Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde: Skelettmuskulatur Muskulatur: quergestreifte (Skelettmuskulatur und Herzmuskulatur) und glatte. Skelettmuskulatur: in Skelettsystem integriert. Funktion: Körperhaltung, willkürliche Bewegungen. Organisation: Generelle Organisation:

• vielkernige Muskelfasern, einige Zentimeter lang, 10-100 µm dick. Aufgebaut aus einkernigen Myoblasten die zu Myotuben fusionieren, die dann zu Muskelfasern differenzieren. Diese enthalten Myofibrillen (ca. 1 µm Durchmesser), Zellkerne, Organellen, Sarkoplasma, und sind von der Plasmamembran (Sarkolemm) umschlossen.

• Querstreifung: dunkle und helle Banden, bestehend aus dicken (Myosin) und dünnen (Aktin) Filamenten. Aktin- und Myosinfilamente bilden den kontraktilen Apparat.

• In polarisiertem Licht: Bündel von Myosinfilamenten (1,6 µm lang) sind stark doppelbrechend (anisotrop) => dunkel, A-Banden gennant (von anisotrop). Bündel von Aktinfilamenten (1,1 µm lang): weniger doppelbrechend (isotrop) => hell, I-Banden.

• Im Zentrum der A-Bande: heller Bereich = H-Zone. Diese ist von der M-Linie in der Mitte geteilt. Hier sind die Myosinfilamente über Strukturproteine (z.B. Myomesin) verankert. Hier ist auch Kreatinkinase assoziiert (für die ATP Regeneration). In der H-Zone fehlen die Aktin-filamente.

• I-Banden sind durch eine dunkle Linie, die Z-Linie (Z-Scheibe) in der Mitte geteilt. Hier sind die Myosinfilamente durch Titinmoleküle verankert.

• Im Überlappungsbereich bilden Myosin- und Aktinfilamente ein hexagonales Gitter: 1 Myosin umgeben von 6 Aktin.

• Abschnitt zwischen zwei Z-Bänden = Sarkomer = morphologische Untereinheit des Skelettmuskels. Länge= 2,2-2,4 µm.

• Querstreifung ganzer Muskeln => wie kommt es?

Myosinfilamente:

• 12 nm Durchmesser, bestehend aus ~300 Moleküle. 1 Molekül = 2 schwere Ketten von 220 kDa (alpha-helikaler Schwanzteil + globulärer Kopf), 4 leichte Ketten von 20 kDa.

• Kopfteile: katalytische Domäne (Aktin-Bindestelle, ATP Hydrolyse); Leichte-Ketten-Domäne (an die die leichten Ketten binden) = Hebelarm; Konverter-Teil (bindet katalytische Domäne und Hebelarm).

• Übereinander gelagert, Myosinköpfe aussen; Köpfe binden an Aktin während Kontraktion.

Aktinfilamente:

• 10 nm Durchmesser, ~400 Moleküle (globulär, G-Aktin, 42 kDa). Doppelsträngige Helix, 2,7 G-Aktin pro Windung = filamentäres F-Aktin.

Regulatorproteine:

• Tropomyosin: filamentös, erstreckt über 7 Aktin Moleküle und bindet einen Troponinkomplex.

• Troponinkomplex: Troponin C (bindet Ca2+), Troponin T (bindet Tropomyosin), Troponin I (inhibitorisch).

Anker-Proteine:

• Alpha-aktinin: verankert Aktin in Z-scheiben. • Titin (siehe oben). • Dystrophin: verankert Aktinfilamente an Sarkoglykanen (Bestandteile des

Sarkolemma) • Merosin: verankert Sarkoglykane an Kollagenfibrillen der extrazellulären Matrix. • => Dystrophin-Mutationen rufen Duchenne-Dystrophie hervor • => Sarkoglykan-Mutationen verursachen Gliedergürtel-Dystrophie • => Merosin-Mutationen führen zu kongenitaler Dystrophie

Kontraktion: Gleitfilamenttheorie: die Länge der Filamente ändert sich nicht, aber die Aktin- und Myosinfilamente gleiten aneinander entlang. Dehnung:

• Dehnung: Aktinfilamente aus den Räumen zwischen Myosinfilamenten herausausgezogen: H und I werden breiter, A bleibt konstant.

• Dehnung über Gleichtgewichtslänge: Titinmoleküle auch elastich gedehnt. Querbrückenzyklus: Zyklische Wechselwirkung zwischen Myosinkopf und Aktinfilament. Schritte:

1) ATP bindet an die katalytische Domäne von Myosin. Der Myosinkopf löst sich vom Aktin.

2) ATP-Spaltung zu ADP+Phosphat => umklappen des Konverters (+ Hebelarms); katalytische Domäne wird in Richtung Z-Linie verschoben.

3) Myosinkopf bindet an Aktin mit niedriger Affinität. 4) Strukturumlagerung im Myosinkopf => Hochaffine Bindung an Aktin. 5) Konverter (+ Hebelarm) wird umorientiert => Aktin und Myosin werden 6-8

nm verschoben. Phosphat dissoziiert ab = Kraftschlag (erster Teil). 6) Weiteres Umklappen von Konverter und Hebelarm => Aktin und Myosin

werden 2-4 nm verschoben = Kraftschlag (zweiter Teil). ADP dissoziiert ab. 1 Kraftschlag => ~1% Reduzierung der Sarkomerlänge.

Myosinkopf ist jetzt Nukleotid-frei, und hochaffin gebunden an Aktin. Nach ~1 ms wird ein neues ATP-Molekül binden und der Zyklus kann neu starten.

Zyklus kann ~5-50 mal pro Sekunde laufen => z.B. 20% Verkürzung der Sarkomerlänge. Totenstarre: Mangel an ATP (wird nicht mehr neu gebildet). Was passiert dann? Rigorkomplex von Aktin und Myosinkopf. Ca2+-Regulierung:

• Aktivität über Ca2+-Konzentration im Sarkolemma reguliert.

• Bei niedrigen Konzentrationen (~100 nM = 10-7 mol/L) verhindern Troponin + Tropomyosin den Schlag, indem sie die hochaffine Bindung von Myosin und Aktin verhindern.

• Höhere Konzentrationen (10-100-mal höher): Troponin C bindet Ca2+, Troponin I wird umgelagert, Troponin T Konformation wird geändert, Tropomyosin wird weggedrückt, Myosinbindungstellen werden freigesetzt.

• Wenn die Ca2+-Konzentration sinkt => umgekehrter Mechanismus, Muskel erschlafft.

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung Skelettmuskelfasern werden durch die neuromuskuläre Endplatte erregt (Neuromuscular Junction, NMJ). Muskeln sind efferent innerviert von Motoneuronen. Ein Motoneuron innerviert mehrere Muskelfasern = eine motorische Einheit => bestimmt die Abstufbarkeit der Kräfte (wie?). Wie bereits in frühere Vorlesungen erklärt:

• Aktionspotenziale • über myelinisierte Nervenfasern zu NMJ geleitet • hier sind präsynaptische Endknöpfchen, in Kontakt mit Muskelfasern • Ca2+ steigt in der NMJ (wie?) • Exozytose von Präsynaptischen Vesikeln (wie?) • Acetycholin-Freisetzung an den aktiven Zonen (was sind die?) • ~200 Vesikel freigesetzt pro Endplatte, ~2-7-fach mehr als benötigt für ein

Aktionspotenzial im Muskel. • Diffusion durch den synaptischen Spalt • Bindung an nikotnische Acetlycholinrezeptoren, AChR (im Sarkolemma). Oberfläche

ist an dieser Stelle vergrößert durch subsynaptische Einfaltungen, hohe Rezeptor-Dichte

• Acetlycholinrezeptoren = kationische Kanäle • Depolarisation => Endplattenpotenzial (exzitatorisches postsynaptisches Potenzial,

EPSP, ~40-70 mV), überschwellig. • Aktionspotenzial im Muskel. Depolarisation (Na+), später Repolarisation (K+). • Acetylcholin durch Cholinesterase in Acetat und Cholin transformiert. Cholin wird in

die Präsynapse gepumpt (Na+/Cholin Kotransporter). In Muskelfasern:

• Aktionspotenzial am Sarkolemma: Freigabe des Querbrückenzyklus = elektromechanische Koppelung. AP breitet sich mit 3-5 m/s aus.

• Röhrenformige Einstülpungen des Sarkolemms bringen AP ins Innere der Fasern = Transversale Tubuli (T-Tubuli) => an Grenzen zwischen A- und I- Banden.

• Ein Membransystem tief im Sarkoplasma = sarkoplasmatisches Retikulum = Ca2+-Lager. Besteht aus longitudinalen Röhren, erweiterten Endbezirken (terminale Zisternen).

• Enge Kontakte mit T-Tubuli, an beiden laterale Seiten jedes Sarkomers => Triaden-Strukturen.

• Hier liegen in der T-Tubuli-Membran spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle, Dihydropyridin-Rezeptoren (DHPR).

• DHPRs im engen Kontakt mit Ca2+-Kanälen in der Membran der terminalen Zisternen = Ryanodin-Rezeptoren, RyR (binden Ryanodin, ein Pflanzenalkaloid).

• AP => Umlagerung von DHPR => Öffnung von RyR => Ca2+ strömt in die Zelle ein • Troponin, Tropomyosin-Aktivität (siehe oben, Stunde 1) => Kontraktion. Latenz =10-

15 ms. • Muskelerschlaffung (Relaxation): Ca2+-ATPasen in sarkoplasmatischen Retikulum

pumpen Ca2+ in die longitudinalen Röhren (dort ~1 mM). Dissoziation von Ca2+ von Troponin C, etc. (siehe oben, Stunde 1).

Pharmakologie:

• Tubocurarin: hemmt AchR kompetitiv => Muskelrelaxation

• Bungarotoxin: hemmt AchR nicht-kompetitiv => Schlangengift. • Botulinumtoxine: schneiden SNAREs, Vesikelfusions-Moleküle. Gebildet von

Bakterien (Clostridia) => Lebensmittelvergiftungen (kann tödlich sein). Therapeutisch => gegen überhöhte Muskelspannung.

• Koffein: aktiviert die RyR, eine Kontraktur kann folgen (siehe unten). Störungen:

• Kontraktur: Aktivität ohne APs, z.B. durch lokale Depolarisation • Auto-Antikörper gegen AchR => Abbau von AchRen => Myasthenia gravis. • Mutationen in Na+-Kanälen die zu einer verzögerten Inaktivierung führen = lang-

anhaltende Kontraktionen = Myotonie => verstärkter K+-Verlust = Hyperkaliämie => stärkere Depolarisation => Na+-Kanal-Inaktivierung => Paralyse (familiäre hyperalkaliämische periodische Paralyse).

• Mutationen im Ryanodin-Rezeptor: können bei Narkosen mit Halothan zu massiver Ca2+-Freisetzung führen => Massive Kontraktion => Anstieg der Körpertemperatur.

3. Stunde: Muskelkontraktion – Muskelmechanik – Muskelenergetik Kontraktion:

• Für eine motorische Einheit gilt die Alles-oder-Nichts Regel (warum?). Ein AP => eine Muskelzuckung (Einzelzuckung). Die Amplitude von einer Einzelzuckung ist ~konstant (warum?). Zeitliche Abschnitte: Latenzzeit, Gipfelzeit, Erschlaffungszeit

• Nicht alle Muskelfasern sind identisch: Langsame Muskelfasern (Typ I), reich an Myoglobin („rote Muskeln“), mit langsamen Myosinformen, und einem längeren Kraftbeitrag pro verbrauchtem ATP Molekül. Schnelle Muskelfasern (Typ IIA, IIB): weniger Myoglobin („weiße Muskeln“), schnelle Myosinisoformen, kürzerer Kraftbeitrag pro ATP Molekül,. IIA: geringe Ermüdbarkeit; IIB: starke Ermüdbarkeit.

• IA: meistens tonisch; IIA: phasisch/tonisch; IIB: phasisch. Was bedeutet tonisch/phasisch?

• Wenn der Abstand zwischen zwei Aktionpotenzialen kleiner als die Dauer einer Einzelzuckung ist (1 AP = wenige ms; Einzelzuckung = 50-500 ms) => Überlagerung (Superposition) => große mechanische Antwort. Wenn die Muskelfasern sich noch etwas entspannen zwischen APs => unvollständige tetanische Kontraktionen.

• Wenn der Abstand zwischen APs kleiner als ~1/3 der Dauer einer Einzelzuckug wird (Verschmelzungsfrequenz) => vollständige (glatte) tetanische Kontraktion (glatter Tetanus). Die Kraft im Tetanus ist 3 bis 10-fach größer als bei Einzelzuckungen.

• Bei schnellen, willkürlichen Bewegungen feuern die Motoneuronen APs mit Frequenzen von 6-8 Hz => repetitive Kontraktionen => Kraft erhöht (Tetanus). Durch Aktivierung zusätzlicher motorischer Einheiten (Rekrutierung) kann die Kraft noch mehr erhöht werden.

• Die Aktivität motorischer Einheiten kann durch Elektromyographie untersucht werden.

• Langfristig kann die Kraft durch Hypertrophie bzw. Atrophie moduliert werden. Hypertrophie: die Dicke der Muskelfasern nimmt zu, durch Training (erhöhte Proteinsynthese). Atrophie: erhöhter Proteinabbau; bei Ruhigstellung, Denervierung, Alterung.

Muskelmechanik:

• Isolierte, nicht erregte Muskeln nehmen ihre Gleichgewichtslänge ein. • Die Gleichgewichtslänge ist etwas kleiner als die Muskellänge im Skelett

(Ruhelänge). • Wird der Muskel über die Gleichgewichtslänge gedehnt => passive Rückstellkräfte

(=> meistens durch Titinmoleküle; wie?). Auftragung von Passiven Kräften vs. Muskellänge = Ruhe-Dehnungs-Kurve.

• Isotonische Kontraktionen: Der Muskel verkürzt sich bei konstanter Kraftentwicklung oder konstanter Belastung. Z.B. beim Anheben eines Gewichtes mit konstanter Geschwindigkeit.

• Isometrische Kontraktionen: Die Kraft ändert sich ohne eine Änderung der Muskellänge – ohne eine Änderung der Sarkomerlänge (=> elastische Verformung des Myosinkopfes, Dehnung der Aktin- und Myosinfilamente). Was wäre hierfür ein Beispiel?

• Auxotonische Kontraktionen: Länge und Kraft ändern sich gleichzeitig (z.B. bei Gelenkbewegungen). Positiv auxotonische Kontraktionen = die Last steigt mit der Verkürzung an; negativ auxotonische Kontraktionen = Gegenteil.

• Unterstützungskontraktionen: zwei Phasen: eine isometrische Phase, und eine isotonische oder auxotonische Phase. Z.B. das Hochheben eines Gegenstands: erste

Phase isometrisch bis die Kraft dem Gewicht des Gegenstandes entspricht, und zweite Phase, das Anheben, isotonisch.

• Anschlagkontraktionen: zwei Phasen: eine isotonische Phase und eine isometrische Phase. Z.B. beim Kauen.

• Kontraktionsformen, bei denen die Muskeln sich verkürzen = konzentrische Kontraktionen.

• Kontraktionsformen, bei denen die Muskeln sich verlängern (sich dehnen) = exzentrische Kontraktionen.

• Die Sarkomerlänge hat einen großen Einfluss auf die isometrische Kraft. Maximale Kraft zwischen 2-2,2 µm. Über 2,2 µm => Kraft sinkt mit abnehmender Überlappung zwischen Myosin und Aktin. Unter 2 µm => Kraft sinkt mit der Doppelüberlappung der Myosinfilamente mit Aktinfilamenten beider Sarkomerhälften und der Kollision der Myosinfilamente mit den Z-Scheiben.

• Muskelarbeit = Last x Hubhöhe / Kraft x Weg. • Mechanische Leistung = Kraft x Verkürzungsgeschwindigkeit. • Muskelarbeit und Leistung sind bei mittlerer Belastung am größten. • Muskelkater: Muskelschmerzen 24-48 Stunden nach ungewohnten Muskelbelastungen

=> Anschwellen in Muskelfasern. Ursache = Mikroläsionen, besonders im Bereich der Z-Scheiben => Autolyse zerstörter Faserstrukturen.

Muskelenergetik:

• ATP: normalerweise bei ~5 mM, kein Absinken wahrend Muskelaktivität. Regeneration durch 3 Mechanismen:

1) Anaerob-alaktazid: Kreatinphosphat + ADP = Kreatin + ATP. Kein Sauerstoffverbrauch, kein Lactat. = Lohmann-Reaktion (geht in beide Richtungen!).

2) Anaerob-laktazid: Glycolyse (Abbau von Glucose, die aus Glykogenabbau kommt). Glykogen zu Glucose bringt 3 Mol ATP pro Mol Glucose; Abbau von Glucose zu Lactat => 2 Mol ATP.

3) Aerob-alaktazid: oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien (in der Atmungskette). Energiequellen: Kolenhydrate, Fettsäuren.

• Wirkungsgrad: unter optimale Bedingungen, 40-50% der chemischen Energie wird in mechanische Arbeit umgewandelt. 50-60% wird als Wärme freigesetzt. Die Regeneration von ATP in der Erholungsphase wird auch zu Wärmeverlusten führen => zusätzliche Verluste, die den Gesamtwirkungsgrad des Muskels um bis zu ~30% senken.

• Muskelermüdung: die Abnahme der Muskelkraft bei anhaltenden Bewegungen. Zentral (Reduktion der Willkürinnervation); Ermüdung der Präsynapse; periphere Ermüdung = Abnahme der Muskelkraft selbst.

4. Stunde: Reflexe Reflexe: stereotype Antworten auf spezifische Reize. Spinale Reflexe: Rückenmark. Rückenmark:

• Geteilt in Substantia grisea (grau; Schmetterlingsform; zentral) und Substantia alba (weiß, am Rand). Substantia grisea wird in zehn Schichten (I-X) unterteilt.

• Hinterhorn: hier treten die sensorichen Afferenzen ein (Primärafferenzen). • Vorderhorn: motorische Ausgänge.

Der Reflexweg:

1) Der Rezeptor: registriert die Reize (= Sensor). 2) Afferenzen: Signalleitung zum ZNS. 3) Verarbeitungssystem (z.B. ZNS) 4) Efferenzen: Signalleitung zum Effektor 5) Effektor: zur Ausführung der Reaktion

Wenn Rezeptor und Effektor in demselben Organ lokalisiert sind, spricht man von Eigenreflexen (z.B. Achillessehnenreflex). Solche Reflexe sind oft monosynaptisch – die Afferenzen sind über eine einzelne Synapse mit den Efferenzen verbunden. Nicht im selben Organ: Fremdreflexe (z.B. Pupillenlichtreflex) – sie sind generell polysynaptisch. Sensoren der spinalen Motorik: Muskelspindeln:

• Dünne, kurze Muskelfasern, von einer spindelförmigen Kapsel umgeben (aus Bindengewebe). Einige mm lang.

• Diese Muskelfasern = intrafusale Fasern (alle anderen = extrafusale Muskelfasern). • Kernkettenfasern: kürzer, dünner, die Kerne sind hintereinander angeordnet • Kernsackfasern: mit Bereichen, in denen die Kerne dicht zusammen gebündelt sind.

Etwa 2-mal langer und größer als Kernekettenfasern. • Beide Arten von Muskelfasern sind primär sensible Endigungen, Ia-Fasern (Ia-

Afferenzen) innerviert. Ia = großer Durchmesser (~15 µm), myelinisiert. Werden Signale schnell oder langsam fortgeleitet?

• Eine weitere afferente Innervation: Gruppe II (Durchmesser ~5-6 µm, myelinisiert) = sekundär sensible Endigungen.

• Efferente Innervation: Axone von Gamma-Motoneuronen (2-8 µm); für extrafusale Muskelfasern, Innervation durch alpha-Motoaxone (12-21 µm). Gamma-Endplatten auch Kernsackfasern, Gamma-Endnetze auf Kernkettenfasern.

• Die Efferenzen modulieren die Schwelle (was ist das?) und die Empfindlichkeit der Muskelspindeln => Erregung durch Gamma-Efferenzen bestimmt den Dehnungszustand und so die Empfindlichkeit.

• Die Aktivierung von Gamma-Motoneurone kann zu einer intrafusalen Kontraktion führen, die die Länge und Spannung des Muskels nicht ändert, aber die Sensoren aktiviert.

• Liegen parallel zur Muskulatur. • Messen die Länge und Längenänderung des Muskels

Sehnenorgane:

• Verzweigte, myelin-lose Nervendigungen, in den Sehnen. Umhüllt durch eine Kapsel (~1 mm lang).

• Wenn die Muskeln kontrahieren, quetschen die Sehnenstränge die Nervendigungen => Aktivierung.

• Die Nervendigungen => zu myelinisierte Nervenfasern, 10-20 µm Durchmesser = Ib-Fasern.

• Liegen in Serie zur Muskulatur. • Registrieren die Spannung im Muskel.

Muskeldehnungsreflexe:

• Eigenreflexe, zur Köperstabilisirung. Die einfachsten spinalen Reflexe. • Phasischer Dehnungsreflex: Afferenzen der Ia-Fasern (von der Spindel) etablieren

synaptische Kontakte mit alpha-Motoneuronen => monosynaptisch. Wenn die Spindelafferenzen synchron gereizt werden, elektrisch oder durch eine aufgezwungene Muskeldehnung, wie bei einem Schlag mit dem Reflexhammer, führt der Reflex zu einer Verkürzung des Muskels = T-Reflex.

• Tonischer Dehnungsreflex: => von Kernkettenfasern => Afferenzen zu Interneuronen (erste Synapse) => die verschalten auf alpha-Motoneuronen (zweite Synapse) = ein disynaptischer Reflex. Dient zur Stabilisierung der Muskellänge.

Modulation und Quantifizierung von Dehnungsreflexen:

• Latenz ist konstant (warum?), Intensität ist modulierbar • Intensität ist abhängig von: 1) Reizstärke, die die Zahl der aktivierten Muskelspindeln

bestimmt; 2) Aktivität von Gamma-Motoneuronen; 3) Hemmung der Alpha-oder Gamma- Motoneurone; 4) Vordehnung der Muskels; 5) Stärke der Vorinnevation

Klinisch-relevante Messungen:

• Die Schwelle für die Auslösung sollte gleich sein, und in einem Normalbereich liegen. Reflexe ausgelöst durch Reflexhammer.

• Um den Einfluss der Vorinnervation zu messen, misst man die Verstärkung der Reflexantworten nach einem kraftvollen Verhaken und Auseinanderziehen der Hände (Jendrassik-Handgriff), oder auf-die-Zähne-Beißen => die Erregbarkeit der motorischen Einheiten rückt näher zum Schwellenwert.

• Es ist schwierig, Reflexe zu standardisieren mit einem Reflexhammer => für neurophysiologische Zwecke ist es einfacher einen elektrischen Reiz zu nutzen => H-Reflexe, nach dem Physiologen Paul Hoffman. Bei niedrigen Reizen werden die Ia-Afferenzen selektiv erreicht, und nicht die Alpha-Efferenzen. Ein Muskelspindel-bedingter Reflex folgt.

• H-Reflexe => im EMG sind eine H-Welle (Reflex-bedingt, Latenzzeit 30-40 ms) und eine M-Welle (Latenzzeit 5-10 ms) zu sehen.

• Die H-Welle folgt dder synaptischen Erregung der Alpha-Motoneurone, nach direkter elektrischer Aktivierung von Ia-Afferenzen. Die M-Welle = direkte Aktivierung von Alpha-Axonen. Warum ist die Latenz unterschiedlich?

Fremdreflexe:

• Interneurone sind zwischen Afferenzen und Efferenzen geschaltet. • Dienen zum Körperschutz (Lidschlussreflexe, Fluchtreflexe, etc). • Latenzzeit, Dauer, Amplitude sind alle variabel (warum?) • Habituation • Flexorreflex: schmerzhafte Reizung führt zu einem Wegziehen der betroffenen

Extremität durch Gelenkenbeugung (Flexion). Z.B. Fussohlenreflex.

• Afferenzen: Keine homogene Fasergruppe: kutane Nozizeptoren, hochschwellige Afferenzen der Tiefensensibilität, sekundäre Muskelspindelafferenzen (II).

• Die ipsilateralen Extensoren werden gleichzeitig gehemmt.

5. Stunde: Hemmung Mechanismen Reziproke antagonistische Hemmung:

• Ia-Afferenzen (von Muskelspindeln) bilden hemmende Verbindungen zu antagonistischen Alpha-Motoneuronen

• Bedeutung: die Aktivierung des Agonisten führt in wenigen Zehnteln von Millisekunden zu einer Hemmung der ipsilateralen Antagonisten

• Hemmung in Antagonisten => die Spindeln in diesen Muskeln werden entdehnt, sodass sie die Antagonisten nicht mehr erregen und die Agonisten nicht mehr hemmen.

• Das Wegfallen der Hemmung (z.B. hier in den Agonisten) = Disinhibition. • Wofür könnte die antagonistische Hemmung gut sein? Längenkontrollsystem.

Autogene Hemmung:

• Golgi-Sehnenorgane hemmen die homonymen Alpha-Motoneurone (über Interneurone), und aktivieren gleichzeitig Alpha-Motoneurone der Antagonisten.

• Aktive Kontraktion => die lösen APs aus, über Ib-Afferenzen. Synapsen mit Alpha-Motoneuronen von Antagonisten und mit inhibitorischen Ib-Interneuronen.

• Die Interneurone bilden Synapsen mit Alpha-Motoneuronen des Agonisten => Hemmung der agonistischen Aktivität.

• Die autogene Hemmung wird die Muskelspannung konstant halten. • Die Interneuronen stehen unter starker Kontrolle der supraspinalen motorischen

Zentren. • Interneuronen sind durch absteigende Bahnen moduliert: Bahnung (Fazilitation) und

Hemmung (Disfazilitation) • Im Interneuronverband => multimodale Integration der verschiedenen Afferenzen

(welche?) Rekurrrente (rücklaufenbde) Hemmung (Renshaw-Hemmung):

• Rückwärtshemmung (antagonistische, autogene = Vorwärtshemmungsarten) • Rekurrente Axonkollateralen von Alpha-Motoneuronen aktivieren hemmende

Interneuronen (Renshaw-Zellen) die dann auf die Motoneurone zurückprojizieren • Funktion: überschießende Antworten von Muskeln verhindern

Präsynaptische Hemmung:

• Die Motorik wird vom ZNS gezielt beeinflusst. • Absteigende Bahnen innervieren die präsynaptischen Endigungen der Ia-Fasern. • GABA wird freigesetzt und führt zu einer primär afferenten Depolarisation • Wie könnte eine Depolarisation hier entstehen? Warum ist das ungewöhnlich? • Die synaptischen Eingänge von Ia-Fasern sind inhibiert • Worin liegen die Unterschiede zur autogenen Hemmung? • Status von Alpha-Motoneuronen?

Innervationsstille (silent period):

• Es ist keine „klassische“ Art von Hemmung • Nach Ablauf eines monosynaptischen Reflexes (z.B. T-Reflex) ist die Erregbarkeit der

Motoneurone für 100-500 ms vermindert.

• Verschiedene Faktoren: • Kontraktion führt zu einer Entlastung der Muskelspindeln => Erregung durch Ia-

Fasern wird vermindert • Aktivierung von Golgi-Sehnenorganen => Hemmung (welche Art?) • Aktivierung von Alpha-Motoneuronen wird eine bestimmte Art von Hemmung

bringen… • In den Motoneuronen kommt es zu einer Hyperpolarisationsphase. Warum?

6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion Stützmotorik:

• Regelkreise (nicht nur Hirnstamm oder Mark) ermöglichen die aufrechte Körperhaltung:

• Normalerweise keine willkurlichen Bewegungen benötigt. • Motorische Hirnstammzentren: lateral gelegenes motorische Kerngebiet der Formatio

reticularis in der Medulla oblongata; medial gelegene motorische Kerngebiret der Formatio Reticularis; Nucleus vestibularis lateralis (Deiters); Nucleus ruber im Mittelhirn.

• Zwei Klassen von Efferenzen: 1) Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Flexoren erregen und dieExtensoren hemmen; 2) Tractus vestibulospinalis und Tractus reticulospinalis medialis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Extensoren erregen und dieFlexoren hemmen.

Haltereflexe = Stehreflexe.

• Bewahren das Gleichgewicht. • Sie nutzen Informationen über die Position, die durch die vestibulären und visuellen

Systeme vermittelt werden. • Zusätlich, auch Informationen von Rezeptoren der Halsmuskulatur => Position des

Köpfes gegenüber der Wirbelsäule. • Änderung der Kopfstellung relativ zur Körperstellung => Korrektur der

Tonusverteilung der Körpermuskulatur = tonische Halsreflexe. • Zerstörung höherer motorischer Zentren => diese Hirnstammreflexe werden

chronisch enthemmt. Stellreflexe:

• Sensorische Information von Labyrinth, Halssensoren und Auge induzieren Stellreflexe

• Körper richtet sich auf (liegende Stellung zu normaler Körperstellung) • Als Labyrinth-Stellreflexe bezeichnet • Analog oben => Hals-Stellreflexe

Lokomotion: Rhythmusgenerator

• Viel komplexer, mehr als nur einfache Reflexe. • Bewegung erfolgt durch komplexe Abfolgen von Kontraktionen der Beinmuskulatur. • Die rhythmische Aktivität wurde 1911 von Graham Brown entdeckt. • Spinale Rhythmusgeneratoren: für rhythmisches Gehen, Laufen oder Schwimmen. • Zentraler Muskelgenerator (Central pattern generator, CPG) genannt • Die einfachsten CPGs enhalten Neurone, die spontan APs auslösen. Andere können

Depolarisationen weit über den anfänglichen Aktivitäts-„Burst“ aufrechterhalten (Plateau Potenziale), wobei diese Aktivität stärker kontrolliert ist als bei einem einfachen Burst; wieder andere CPGs enthalten Interneurone – z.B. können zwei Neurone, die sich gegenseitig inhibieren, ein oszillierendes System bilden, wenn jedes die Eigenschaft eines postinhibitorischen Rebounds hat (was könnte das sein?).

• Lösen auf äußere Reize hin eine komplexe Muskelaktivierung aus: z.B.Berührung der Fußsohlen bei Neugeborenen => Schreitbewegungen

• Funktion kann durch absteigende monoaminerge Systeme des Hirnstamms moduliert werden

• Die Bewegung erfordert eine Aktivierung bestimmter Muskelklassen, während andere inhibiert warden – siehe beispielsweise Neunauge (Lamprey)

• Solche Aktivitäts-Bursts können im zentralen Rhythmusgenerator generiert werden. Dazu ist keine sensorische Signalverarbeitung erforderlich.

• Propriozeption reguliert den zeitlichen Ablauf und die Amplitude der Schrittfolgen. Mit anderen Worten gesagt: Muskelspindeln und Golgisehnenorgane sind an der Bewegungskoordination beteiligt.

• Lokomotion kann durch elektrische Reizung im Mittelhirn (lokomotorisches Zentrum) ausgelöst werden

• Schließlich wird die Bewegung von höheren Zentren kontrolliert, wobei es auch zur Koordination mit den sensorischen Sytemen kommt.

7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex Die Mechanismen von Stützmotorik und Lokomotion sind primär im Rückenmark angelegt. Moduliert via absteigender supraspinaler Signale, durch Interneuronen (siehe oben). Hier werden multiple Signale summiert => z.B. multisensorische Konvergenz (siehe Sensorik Vorlesungen). Aufsteigende motorische Bahnen ziehen zum Kleinhirn und zur Retikulärformation. Bei zielmotorischen Bewegungen wird der Kortex eingeschaltet:

• Eine Idee über potentielle Bewegung (z.B. von den subkortikalen Motivationsarealen). • Zuerst wird ein Bewegungsplan in den assoziativen Arealen des Kortex

zusammengesetzt (posterior parietaler Kortex und präfrontaler Kortex). Beginnt ~0.8 Sekunden vor der Bewegung. Mittels EEG gemessen = Bereitschaftspotenzial.

• Danach wird ein Bewegungsprogramm in Teilen von Assoziationsarealen, Basalganglien und Kleinhirn entwickelt. Etwa 0.1 ms vor dem Bewegung = Prämotorpotenzial.

• Bewegungskommando, vom primären motorischen Kortex, ~50 ms vor Bewegungsbeginn = Motorpotenzial.

• Bewegung => Ausführung von Hirnstamm/Kleinhirn überwacht. Kortex: Aufbau:

• Brodmann, 1909, Artikel „Vergleichende Lokalisationslehre der Großhirnrinde in ihren Prinzipien dargestellt auf Grund des Zellenbaues“. Regional spezifische histologische Merkmale ermöglichen eine Untergliederung in 52 zytoarchitektonische Areale, als „Brodmann-Areale“ bezeichnet.

• Areale: Primär sensorische Kortexareale (reagieren auf eine Sinnesmodalität). • Primär motorische Kortexareale (steuern die Willkürmotorik). • Sekundär (unimodeale) sensorische bzw. motorische Kortexareale (reagieren auf

unterschiedliche Sinnesmodalitäten und kognitive Reize). • Polymodale Assoziationskortizes (mit höheren kognitiven Funktionen befasst).

• Die kortikalen Areale besitzen eine Reihe von Gemeinsamkeiten: • Aufbau aus Schichten (Laminae), parallel zur Oberfläche • Neuronale Verbindungen in vertikaler Achse, innerhalb funtioneller Säulen

(Kolumnen) • Neuronale Verbindungen in horizontaler Achse (verbinden funktionelle Säulen) • Eingangs- und Ausgangsstationen (= primären Quellen und Ziele der afferenten und

efferenten Verbindungen) • Neokortex (auch Isokortex gennant): 6 Schichten (Laminae): Von außen nach innen: • Lamina I (Stratum moleculare): Zellarm; hauptsächlich Fasern und vereinzelte

Interneurone • Lamina II (Stratum granulosum externum): Kleinere bedornte Sternzellen • Lamina III (Stratum pyramidale externum): Kleinere Pyramidenzellen • Lamina IV (Stratum granulosum internum): Größere primärafferente bedornte

Sternzellen, die Projektionen aus anderen Hirnarealen enthalten. • Lamina V (Stratum pyramidale internum): Große Pyramidenzellen, die aus der

Hirnrinde herausprojizieren • Lamina VI (Stratum multiforme): Verschiedene Pyramiden- und bedornte Sternzellen

sowie Interneurone.

• Neurone des Kortex: Erregende Pyramidenzellen + hemmende (inhibitorische) oder erregende Interneuronen.

• Pyramidenzellen: 80% aller Neurone; lokal durch Axonkollaterale miteinander

verbunden; Axone laufen zu anderen kortikalen Regionen- als Assoziationsfasern (ipsilateral) und Kommissurenfasern (zur kontralateralen Hemisphäre)- oder (<10%) zu anderen Bereichen (z.B. motorische Zentren im Hirnstamm). Axone der Pyramidenzellen = einzige Verbindungen, die den Kortex verlassen!

• Sternzellen: Dendritenreiche Interneurone, eingebaut in lokale Schaltkreise. Motorischer Kortex:

• Primärer motorischer Kortex (Area 4, M1) in der vorderen Wand des Sulcus centralis. Hier wird das Bewegungsprogramm durchgeführt.

• Supplementär-motorische Rinde (supplementary motor area, SMA) (Area 6). Bewegungen werden hier initiiert und geplant.

• PrämotorischeRinde (Premotor area, PMA) (auch Area 6). Bewegungsprogramm wird hier erstellt.

• Area 8 (frontales Augenfeld) für die äußeren Augenmuskeln. • Motorische Assoziationsareale: posteriorer Parietalkortex (Area 5 und 7) und

präfrontaler Kortex. Verarbeitung + Integration von Informationen. • Schichten: wie oben, für andere kortikale Areale. Schicht IV ist wenig ausgeprägt.

Größe Pyramidenzellen in Schicht V, die Betz’schen Pyramidenzellen (~100 µm Durchmesser), deren Axonen bilden Tractus corticospinalis => Hauptausgangssystem aus dem motorischen Kortex, kommt hauptsächlich aus Areas 4 und 6.

• Tractus corticospinalis lateralis, 75-90% der Fasern • Tractus corticospinalis medialis (ventralis) • Beide innervieren Interneurone in der Pars Intermedia des Rückenmarks • Nur ~2% der Axone des Tractus corticospinalis enden an Alpha-Motoneuronen! • Dieser direkte corticospinale Weg zur Bewegung ist auf Handbewegungen

ausgerichtet => Präzisionsgriff • Ein indirekter Weg: Kollaterale zu Neuronen des Nucleus ruber und der

Retikulärformation. Für zielmotorische Bewegungen (z.B. Klettern). Der primäre motorische Kortex:

• Der motorische Homunkulus • Maßgebend für den Umfang der Repräsentation ist die Zahl der Neurone, nicht die

Größe des Körperteils • Organisation in funktionelle Säulen • Läsionen führen zu motorischen Lähmungen (Paresen) auf der Gegenseite (warum

diese Seite?). Lähmungen der Extremitäten (Hemiplegie, Hemiparese), faziale Parese. • Ursache – z.B. Hirninfarkt. • Zur Untersuchung: transkranielle Magnetstimulation. • Die Motoneuronen in M1 sind 50-150 ms vor einer Bewegung aktiviert => eine

Kontraktion wird folgen. Wenn der Bewegungsablauf behindert wird => über sensorische Bahnen wird der Kortex informiert => mit einer Latenz von 20-35 ms werden M2- und M3-Antworten kommen = „long-loop-Reflexe“. Dienen der Kontrolle won Bewegungen.

Prämotorische Rindenfelder:

• Area 6, M2; SMA, PMA (siehe oben). Erstellen Bewegungsprogramme

• Läsionen führen zu Defiziten in der Ausführung erlernter Bewegungen (Apraxien) • Broca-Areal (Sprachproduktion) und das frontale Augenfeld sind auch in der PMA

Projektionen aus dem motorischen Kortex:

• Tractus corticospinalis • Läsion: Babinski-Reflex (Dorsalbewegung der Großzehe und Spreizen der anderen

Zehen beim Entlangstreichen an der lateralen Fußsohle, normalerweise gehemmt) • Läsion: Störungen der motorischen Geschicklichkeit, Lähmung. • Spastik => wahrscheinlich ein Wegfallen thalamokortikaler Verbindungen, nicht

Tractus corticospinalis Afferenzen zum Motorkortex:

• Thalamokortikaler Eingang => Informationen von Kleinhirn, Basalganglien, medial-lemniskalen System

• Kortiko-kortikale Eingänge, über Assoziationsfasern • Aufsteigende extrathalamische Fasersysteme

8. Stunde: Basalganglien Die Basalganglien = Kerngebiete des Striatum, des Thalamus und des Mittelhirns, bilateral unter Kortex, parallel zum Kortex geschaltet.

• Massive neokortikale Eingänge, hauptsächlich vom Assoziationskortex. • Efferenzen über motorischen Thalamus zu den motorischen Abschnitten des Kortex. • Hemmende Funktion • Funktion bei Initiierung und Terminierung komplexer Bewegungen => welche Art

von Bewegung einer gegebenen Situation oder Aufgabe angemessen ist. • Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen

Handlungsmustern Verschiedene Transmittersysteme:

• Glutamat (erregend) • GABA (hemmend) • Dopamin (über D1-Rezeptoren erregend, im direkten Weg; über D2-Rezeptoren

hemmend, im indirekten Weg, siehe unten). • Acetylcholin (hemmend)

Anatomie:

• 4 Kerne • Striatum = Eingangsstation zu den Basalganglien. Geformt von Nucleus caudatus,

Putamen, Nucleus Accumbens. Striatum = parallel somatotop angeordnetes System (was ist das?). 95% der Neurone = GABA-erg. Andere = Neuropeptide.

• Globus pallidus. Teil des Thalamus. • Substantia nigra, im Mittelhirn lokalisiert. Hoher Gehalt an Melanin. Pars compacta

(Dopamin), Pars reticulata (GABA). • Nucleus subthalamicus.

Eingänge/Ausgänge

• Die Meisten in das Striatum • Aus nahezu dem gesamten Kortex, erregend (Glutamat). • Erregende Eingänge vom Thalamus, heterogene Eingänge von der Substantia nigra

pars compacta • Ausgänge von hemmenden Neuronen des Globus pallidus pars interna (GABA) und

der Substantia nigra pars reticulata (GABA), zum Thalamus. Von Thalamus => erregende Projektion in den Kortex (z.B. frontaler Kortex).

• => Kortiko-thalamo-Kortikale Rückkoppelungsschleife (loop) Zwei parallele synaptische Verschaltungswege:

• Direkter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars interna und zur Substantia nigra pars reticulata => von beiden zum motorischen Thalamus.

• Hier sind zwei hemmende Systeme hintereinander geschaltet • So wird die Aktivität in Striatum zu einer Disinhibition im Thalamus führen =>

Aktivierung in Thalamus und Kortex. Die Disinhibition aktiviert die Neuronen nicht, aber macht sie aktivierbar.

• Die Neurone im Globus pallidus sind tonisch aktiv, und werden (wenn nicht inhibiert) GABA freisetzen

• Indirekter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars externa, dann zum Nucleus subthalamicus. Von hier aktivieren Neurone denGlobus pallidus pars interna und die Substantia nigra pars reticulata => Inaktivierung in Thalamus und Kortex.

• Ein zusätliches System, interner Weg: GABAerge Projektionen aus dem Striatum in Substantia nigra pars compacta + eine hemmende dopaminerge Rückprojektion von Substantia nigra pars compacta zum Striatum.

• Direkter Weg ist bewegungsfördernd, indirekter Weg funktioniert als Bremse Vier funktionelle Rückkoppelungsschleifen (loops):

• Skelettmotorische Schleife (Körpermotorik) • Okulomotorische Schleife • Kognitive (präfrontale) Schleife (Beteiligung an kognitiven Funktionen) • Limbische Schleife (Ausdrucksmotorik – Mimik, etc.)

Pathologie:

• Dopaminmangel: die Aktivierbarkeit der thalamokortikalen Strukturen wird herabgesetzt. Mangel an Dopamin wird mittels L-Dopa ausgeglichen.

• Hypokinetische Bewegungsstörungen • Parkinson-Erkrankung (Parkinson’s Disease, 1817): verlangsamte Bewegungen

(Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Zittern in Ruhe (Ruhetremor, 3-5/s), veränderte haltungsbezogene Reflexe => Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. Ursachen = Stress, Umweltgifte, Pestizide, alpha-Synuclein Überproduktion. Auch MPTP, ein Verunreinigungsprodukt bei der Heroinsynthese, das durch Dopamin-Transporter im Zellen kommt, und toxisch ist.

• Parkinson’s Disease => verstärkte Hemmung des motorischen Thalamus. Verschiedene Therapie-Methoden: Stammzelltherapie, Tiefe Hirnstimulation, Hirnschrittmacher

• Hyperkinetische Bewegungsstörungen: 1872, Huntington, 1:20,000 Personen. Verlust von GABA/Enkephalin Neuronen im Striatum => erhöhte Hemmung des Nucleus subthalamicus => disinhibiert den Thalamus. Keine Therapie (außer, z.B., Schutz vor oxidativem Stress – Vitaminen, etc).

• Ballismus: Schädigung des Nucleus Subthalamicus; Bewegungen ähnlich zu Wurfbewegungen. Hemmende Neuronen des Globus pallidus pars interna sind nicht mehr aktiviert => Thalamus wird disinhibiert.

• Dystonien => Steigerung des Muskeltonus, abnormale Bewegungen, z.B. Torticollis. • Athetosen => unwillkürliche, langsame wurm- oder schraubenförmige Bewegungen

von Gliedmassen. Schädigung des Striatums.

9: Stunde: Kleinhirn

• Teil von Metencephalon (Hinterhirn) • 10% des Gehirnvolumens, aber 50% der Neurone • Steuerung der Motorik: Koordination, Feinabstimmung, unbewusste Planung,

motorisches Lernen Anatomie:

• Eine kortikale Schicht (Kleinhirnrinde), Fasern innen (weiße Substanz) • Ansammlungen von Nervenzellen in der weißen Substanz = Kleinhirnkerne =>

Nucleus fastigii, Nucleus interpositus, Nucleus dentatus • Grobe Anatomie: Lobus anterior cerebelli (Vorderlappen), Lobus posterior cerebelli

(Hinterlappen), und ein kleiner Lobus flocculonodularis (Flöcken-Knötchen-Lappen) • Zentrale Streife = Vermis cerebelli (Wurm) • Hemisphären: ein großer lateraler Teil und eine schmale interne Pars intermedia.

Funktionelle Anatomie:

• Vestibulozerebellum (~Lobus flocculonodularis) erhält Eingänge vom Vestibularsystem (Axone von N. VIII und Vestibulariskernen), projiziert zu den Vestibulariskernen. Kontrolliert Augenbewegungen, Gleichgewicht.

• Spinozerebellum (~Vermis + Pars intermedia): Afferenzen von Rückenmark und Großhirnrinde, projiziert auf Nucleus fastigii und Nucleus interpositus. Kontrolle von Bewegungskommandos und der Lage von Extremitäten; Mimik.

• Zerebrozerebellum: der größte Teil des Kleinhirns; Afferenzen vom Großhirn (prämotorischer Kortex und supplementärmotorisches Areal) über pontine Kerne, projiziert auf Thalamus. Grobe Bewegungsentwürfe.

Kleinhirnrinde:

• Regelmäßiger Aufbau: 3 Schichten, 5 verschiedene Neuronentypen • Molekularschicht (Stratum moleculare, außen), mit hemmenden Neuronen (GABA) =

Stern- und Korbzellen. • Darunter die Purkinjezellschicht (Stratum ganglionare), mit Purkinjezellen (GABA).

Diese stellen den einzigen Ausgang der Kleinhirnrinde dar => Axonen zu den zerebellären Kernen und dem lateralen Vestibulariskern (Nucleus deiters).

• Körnerzellschicht (Stratum granulosum). Körnerzellen (erregend, Glutamat), sehr viele (50 Milliarden). Auch hier Golgizellen (GABA), inhibieren die Körnerzellen.

• Eingänge: • 1) Kletterfasern, von der Oliva inferior (Tractus olivocerebralis). Synapsen mit

Dendriten von Purkinje-Zellen, erregend, niederfrequent (1-3 Hz). 1 Faser = ungefähr 200 Synapsen pro Purkinje-Zelle => einzelne APs von Kletterfaser werden die Purkinje-Zellen fast immer erregen.

• 2) Moosfasern, von Hirnstamm, Rückenmark; Information aus der Peripherie und Großhirnrinde (Tractus cortico-ponto-cerebellaris), hochfrequent (50-100Hz); aktivieren die Körnerzellen, die dann die Purkinje-Zellen erregen durch ihre Axonen, die Parallelfasern. 1 Parallelfaser => 1 Synapse mit Purkinje-Zelle. Einzelne APs konnen die Purkinje-Zellen nicht alleine erregen => Summation benötigt.

• 3) Modulierende Afferenzen aus den Raphekernen (Serotonin) und Locus coeruleus (Noradrenalin)

• Moosfasern + Parallelfasern => Purkinjezellen werden zuerst erregt und dann durch Korb- und Sternzellen gehemmt => Zeitmuster! Das wird als Hemmung/Disinhibition weitergeleitet zu den Kleinhirnkernen => dann zu spinaler Ebene.

• So werden Purkinje-Zellen die überschwängliche Motorik hemmen. Die Purkinje-Zellen mussen gehemmt sein, um Bewegungen zu produzieren.

Funktion:

• Vermis => Stützmotorik. Kontrolliert Körperhaltung, Muskeltonus, stützmotorische Bewegungen. Zusammen mit den Vestibulozerebellum (siehe oben) => Gleichgewicht, Okulomotorik, Augen-Kopf-Koordination.

• Pars intermedia => erhält vom Motorkortex eine „Kopie“ des Bewegungsprogramms (Efferenzkopie), und vom spinozerebellaren Trakt die Information über die Durchführung der Bewegung. Differenzen werden erkannt => Korrekturen!

• Laterale Hemisphären => Verbindungen zwischen assoziativen Kortexarealen und Motorkortex. Benötigt für korrekte, schnelle, ballistische Zielbewegungen, die keinen zeitlichen Spielraum für Rückkopplungen bieten.

Motorisches Lernen

• Bewegungen werden schneller und gleichmäßiger • Klavierspielen, Skifahren, etc. • Zelluläre Mechanismen? • Long-term-depression • Beispiel: Lidschlussreflex (Lidschluss durch akustischen Reix ausgelöst)

Störungen:

• Läsionen: Rumpf-, Stand- und Gangataxie (gestörtes Zusammenspiel von Muskelgruppen)

• Dysmetrie (fehlende Zielgenauigkeit) • Intentionstremor • Dysarthrie (Sprechstörung) • Nystagmus • Störungen im Muskeltonus, Myperreflexie

10: Stunde: Erkrankungen der motorischen Einheit

• Neuronal bedingte (neurogene) oder muskulär bedingte (myopathische) Krankheiten • Hauptsymptom: Skelettmuskelschwäche • Andere Symptome: Unfähigkeit, die Muskeln zu entspannen (Myotonie) • Krämpfe, Schmerz (Myalgie) • Myoglobin wird mit Urin ausgescheiden (Myoglobinuria))

Diagnose:

• EMG-Antworten • Messung der Muskelenzym-Aktivität im Serum • Untersuchung der NervenleitfähigkeitNerve conduction studies • Muskelbiopsie • DNA-Analyse (warum?)

Erkrankungen der Motoneurone: typischerweise akut oder chronisch: amyotrope Lateralsklerose (ALS). Es handelt sich um eine Motoneuronerkrankung, die zum Absterben der Neurone führt.

• Muskelschwäche und Atrophie • Symptome beginnen mit schmerzloser Schwäche von Armen und Beinen, kann auch

die Atmungsmuskeln betreffen • Faszikulation (sichtbare Zuckungen), möglicherweise durch unkontrollierte ACh-

Ausschüttung; es ist unklar, wie die Ausschüttung koordiniert wird, sodass es zu sichtbaren Zuckungen kommt.Fasciculation (visible twitches), possibly due to uncontrolled Ach release; unknown how the release are coordinated to generate visible twitches.

• Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen), ausgelöst durch spontane Aktivität der Muskelfasern. In einigen Fällen kommt es zu Einbau zusätzlicher spannungs-gesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität

• Oft kommt es zu Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen, die charakteristisch für Erkrankungen der oberen Motoneurone.

• Dysarthria • Dysphagia • Keine Therapiemöglichkeit bekannt • Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der

Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert. Erkrankungen der peripheren Nerven: auch akut oder chronisch: Akut: Guillain-Barré Syndrom:

• Häufig Atemwegsinfektionen, aber nicht alle • Autoimmunantwort, die die peripherewn Nerven angreift durch (im Blut?)

zirkulierende Antikörper • Behandlung: Plasmapherese • Rückkehr zu Normalzustand möglich

Chronisch: • Genetisch: Charcot-Marie-Tooth • Metabolisch: Diabetes, Vitamin B12-Mangel, Thiamin-Mangel • Vergiftung: Blei, Alkohol • Karzinom • Immunerkrankungen

Diese Erkrankungen sind entweder demyelinisierend oder axonal. Erkrankungen der Skelettmuskulatur: entweder erblich bedingt oder erworben: Muskeldystrophien (erblich bedingt):

• Duchenne: nur bei Männern (X-chromosomal rezessiv), beginnt in den Beinen, Tod im Alter von 30-40 Jahren.

• Facioscapulohumeral: autosomal dominant, bei Männern und Frauen, beginnt in der Pubertät, Schulter und Gesicht als erstes betroffen. Fast normale Lebenserwartung.

• Myotonische Muskeldystrophie: starke spontane Kontraktionen, halten an nach Kurarisierung, die Gehirnnerven sind daran beteiligt .

Maligne Hyperthermie:

• Mutation in den Ryanodinrezeptoren der SR-Membran => unter Narkose steigt Ca2+ unkontrollierbar an (siehe oben). Starke Kontraktionen, Wärmebildung. Kann zu Tod führen.

Muskelkrämpfe:

• Krämpfe, Spasmen der Muskulatur: APs mit hoher Frequenz • Auslösbar durch kurze, normale Willkürinnervation • Therapie: Magnesium

11: Stunde: Pathologie II Reflex-Krankheiten:

• Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen.

• Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen

• Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen • Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark

Disinhibition:

• Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt.

• Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig.

Querschnittslähmung:

• Muskel caudal von Läsion sind glähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen).

Schädigungen des Kleinhirns:

• Generell: siehe oben • Charcot-Trias Syndrom: Diplopie (Doppelbilder), Ataxie (Gleichgewichts- oder

Koordinationsstörungen), Dysarthrie (Sprechstörungen, Löwenstimme), Dysdiadochokinese (Unfähigkeit schnelle hintereinanderfolgende Bewegungen durchzuführen)

• Passiert bei akuter Alkoholintoxikation, bei Multipler Sklerose Morbus Parkinson:

• Siehe oben • Die letzten Arten von Parkinson-Forschung in Göttingen

12: Stunde: Technologie Verschiedene Methoden, die für die Forschung eingesetzt werden:

• Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) • Fluoreszenzmikroskopie (z.B. FM dyes) • Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie • Elektroenzephalogramm (EEG) • Bildgebende Verfahren für das Gehirn • Klinische Untersuchungen • Kraftmessungen