Qualifizierung einer mobilen Produktionsstätte bei Boehringer IngelheimHerausforderungen im Rahmen der Umsetzung eines Ultra Fast Track Projektes

Ramona Komoll /Heinrich Bienia

Agenda

• Vorstellung

• Projektvorstellung Mobile Produktionsstätte

• Qualifizierungsstrategie

• Lessons Learned

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Unsere Vorstellung

Heinrich BieniaEngineer for Automation (1995)MBA (2003)

1995 – 2003 Project Engineer / Project leader for Bayer AG

In BI since: 2003

2003 - 2008 Operating (plant) engineer PWB (API) / Air cleaning plant

2008 – 2015 Operating (plant) engineer Alkaloide (API)

Head of Engineering Solids (since 2015)

Responsibility:- Technical Support for production- and packaging

equipment of Solids launch Ingelheim - Technical Support for production an packaging equipment

of oncological products Solids Launch Ingelheim - Validation manager for all equipments

Ramona KomollQualification engineer Testo Industrial Services GmbH

2009-2012 B.Sc Biotechnologie HS Anhalt

2012 -2015 M.Sc Biotechnologie ESBS Straßburg

In TIS since: 2016

Since 2016 Qualification engineer for Boehringer Ingelheim Solids Engineering

Responsibility:- Deviation Management for technical deviations.- Change Control Management- Qualification support Solids production

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Unternehmen im Überblick• Pharmaunternehmen in

Familienbesitz

• 1885 in Ingelheim am Rhein gegründet

• Unternehmensschwerpunkte: Humanpharmazeutika, Tiergesundheit und biopharmazeutische Auftragsproduktion

• Mitarbeiter weltweit rund 50.000

• Weltweit vier F&E-Standorte für Humanpharmazeutika

• 16 Produktionsstandorte für Humanpharma in 11 Ländern

• Tochterunternehmen der TestoAG

• 1999 in Lenzkirch gegründet

• Unternehmensschwerpunkte auf Dienstleistung im Bereich Kalibrierung, Prüfmittelmanagement, Qualifizierung und Validierung

• Über 1000 Mitarbeiter, davon 43 Mitarbeiter am Standort Ingelheim

• 11 Standorte für Service & Logistik in Deutschland

• 4 weitere Tochterunternehmen: Schweiz, Spanien, Frankreich, Österreich

Projektvorstellung Mobile Produktionsstätte

Investitionsschwerpunkte in 2017: Standort Ingelheim

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• Standardisierte, mobile Produktionsanlage für Diabetes-Portfolio (SYNJARDY®* und JENTADUETO®*)

• Gesamtinvestition rund 29 Mio. EUR• Fertigstellung: Juli 2017

*In Zusammenarbeit mit Eli Lilly and Company

MobileFabrik für

Diabetes-Portfolio

Projektauftrag

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Prio: Zeit > Transferierbarkeit > Kosten

Unabhängiges Gebäude • Einfach, schnell erbaubar aber GMP-konform• Zentrale Einwaage, Zentrale Behälter Reinigung, Verpackung• Nutzungsdauer 2 Jahre – dann Umzug Equipment

• 2 Produkte, dediziertes Equipment + Gebäude• Produktion 3 Schicht, 5 Tage/Woche• Reinraumklasse D / ISO 8

Gebäudedimension: 54 m x 30 m x 11 m

Schnellstmögliche Planung, Errichtung, Inbetriebnahme und Qualifizierung einer Solida-Fabrik für Antidiabetisprodukte – Feb. 2016 bis Juni 2017

Gebäudekonzept

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Erdgeschoss

ZwischendeckeTechnikebene

Layout

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Dimensionen: 54 x 30 m, Gebäudehöhe: ca. 10 m, Deckenhöhen 3 m + 4,5 m BGF: 1.713 m² EG 3.200 m² EG + OG, NF: 1.090 m², BRI: 19.021 m³

Hauptprozessschritte

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Fluid Bed GranulatorGlatt FBG 300~10 months

Free Fall Mixer900 l / 3.000 l

Tablet PressFette FE 55

CoaterBohle BFC 400~ 9 months

• Keine Perfektion / 100%-Lösungen möglich• Ständige Priorisierung / Reaktion auf Unvorhergesehenes zu erwarten

• Kompromisse notwendig zur Erreichung Termine• Orientierung auf Nutzungsdauer 2 Jahre• Abweichung von internen Standards• Keine Kostenoptimierung – aber Kontrolle!

• Vertrauen / Nutzen Erfahrung des Projektteams

• Frühzeitig Einplanen von inhaltlichen Reserven für Unvorhergesehenes (z.B. Platz in Layout)

• Keine Zeitreserven auf kritischem Pfad• Bei Verzögerung Meilenstein Gefährdung Gesamtterminplan

Grundleitlinien

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28.09.2017 12

Laufzeit Projektphasen

Phase Dauer KommentarPre-Feasibility

5 Wochen Konzept und Machbarkeit integriertFeasibility

Technical Planning ~ 5 Monate Kein formeller Abschluss durch parallele Vergaben

Implementation(Bau, Montage, IBN, Qualifizierung)

~ 11 MonateBaubeginn bis Abschluss Raumqualifizierung und OQ Prozesstechnik

PQ und Evaluierungs-chargen

~1 Monat Keine vollständigeProzessvalidierung

GESAMT-LAUFZEIT 17 Monate

Start Konzept bis Abschluss Evaluierung (ohne Behördenaudit)

Grobübersicht Projektphasen

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Montage

Machbar-keitsstudie

Bau

Gebäudetechnik / ReinmedienProzesstechnik

Planung

Montage IBN

IBN

2016 2017Feb Mrz Apr Mai Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dez Jan Feb Mrz Apr Mai Jun Jul

Projektbegleitung Planung/Kontrolle/Bauleitung

QualiOQ / PQ

QualiOQ/PQ

Freigabe-inspektio

n Behörde

StartProduktion

100% Projektlaufzeit 100% Bau-/Montagezeit Entwurfsplanung,Vergabe Rohbau

Detail-/ Ausführungsplanung,

Auftragsvergaben

Rohbau Innenausbau

Qualifizierungsstrategie

Qualifizierung nach aktuellem Stand der Technik

028-OCS-00182: „Validierung von Equipment“ Beschreibung der Anforderungen

für die Validierung von Equipment und ihren zugeordneten Computer Systems

004-002335: „Leitplan zur Validierung“ Beschreibung von

Validierungsgrundsätze Verweis auf die Notwendigkeit

der zuvor durchzuführenden Qualifizierung.

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Qualifizierungs-Ablauf (V-Model)

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Projektstart

User Requirementspecification

Functional Specification (FS, HDS, SDS)

Design-qualifizierung (DQ)

FAT

Bau des Equipments

Installations-qualifizierung (IQ)

Funktions-qualifizierung

(OQ)

Leistungs-qualifizierung

(PQ)

SAT

Projektabschluss/ Start System Life

Cycle

Bestellung

Des

ign

Qua

lific

atio

n

Qualifizierungs-Ablauf (ISS)

User Requirement / Specificationbasiert auf bestehenden

Dokumenten

Design Review / Freigaben

Installation Qualification

Functional Qualification

Performance Qualification / Prozessvalidierung

Extended FAT / (Software FAT im

Vorfeld)

Angebot des Herstellers

Des

ign

Qua

lific

atio

n

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SAT

Bestellung

Prüfung des Angebotes, technische Abstimmung

mit dem Hersteller

Functional Specification (FS, HDS, SDS) auf Basis abgestimmter

Dokumentation

Calibration / Intern und durch den Hersteller (nach BI

Vorgaben)

Projektstart

Bau des Equipments

Projektabschluss/ Start System Life

Cycle

User Requirement Specification (URS)

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Dokumentierte Planungsphase einschließlich der Entscheidungsfindung„Eine Reihe von Anforderungen seitens des Eigners, Anwenders und der Technik, die erforderlich und ausreichend sind, um ein realisierbares Design zu schaffen, das den vorgesehenen Zweck des Systems erfüllt. “ [EU-GMP-Leitfaden, Annex 15]

Herausforderungen:• Schnelle Bestellung der

Anlagen, da lange Fertigungsdauer

• Keine Bestellung ohne URS, da Anforderungen eingehalten werden müssen

Strategie:• Orientierung an

bestehendem Equipment• Überprüfung von

Abweichungen und Änderungen an Bestandsequipment

• Hersteller gezielt nach Optimierungen /Stand der Technik fragen

Designqualifizierung: HDS, SDS

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Gemäß Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens für alle computerisierten Systeme gefordert!

HDS = Hardware Design Spezifikation• Detaillierte Beschreibung der eingesetzten Hardware (Computer, Steuerung, evtl.

Verdrahtung)

SDS = Software Design Spezifikation• Destaillierte Beschreibung aller Applikationen jeder programmierbaren Hardware

(Firmware sollte erwähnt werden)• Funktionsabläufe• Beschreibung der Visualisierung

Design Review

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Dokumentierte Planungsphase einschließlich der Entscheidungsfindung„Eine dokumentierte Verifizierung, dass das für Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung vorgesehene Design für den entsprechenden Verwendungszweck geeignet ist.“ [EU-GMP-Leitfaden, Annex 15]

Herausforderungen:• Tracebility zwischen den

festgelegten Anforderungen und dem Angebot bzw. Planungsdokumenten

• DQ aus Zeitgründen erst nach der Bestellung

Strategie:• Enge Zusammenarbeit mit

dem Anlagenhersteller

Risikoanalyse

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Systematische Untersuchung einer Ausrüstung inkl. Hardware und Software zur Identifikation von Risiken

Kann bereits in früher Projektphase zur Orientierung dienen Festlegung des Inhalts und des Umfangs der Qualifizierungsmaßnahmen Inhalte:

• Überprüfung des Designs• Ermittlung und Bewertung von qualitätsrelevanten Messstellen• Zusammenstellung kritischer Prozessfaktoren• Ermittlung von Instandhaltungs- und Monitoringmaßnahmen• Bewertung der Funktionalität des Automatisierungssystems

Festlegung der Risiken durch:Fachingenieure, Qualifizierung, Pharmazeut, Prozesstechnologe, QA

Installationsqualifizierung - IQ

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Dokumentierte Installation einer Anlage und dokumentierte Prüfung der Dokumentation„Eine dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie installiert oder modifiziert wurden, mit dem genehmigten Design und den Empfehlungen des Herstellers übereinstimmen.“ [EU-GMP-Leitfaden, Annex 15]

Herausforderungen:• Alle Equipments „zeitgleich“

bereit zur IQ • GMP= Große Menge

Papier• Schnelle Freigabe

erforderlich, um mit OQ starten zu können

Strategie:• Anforderung in URS:

Herstellerdokumentation 4 Wochen vor FAT

• Projektmeetings zur gemeinsamen Durchsprache der Dokumente mit anschließendem Unterschriftenumlauf.

Funktionsqualifizierung OQ

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Dokumentierte Sicherstellung für die ordnungsgemäße Funktion über die gesamte Spannweite der prozesskritischen Parameter„Eine dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie installiert oder modifiziert wurden, im Rahmen der vorgesehenen Betriebsbereiche den Erwartungen gemäß funktioniert.“ [EU-GMP-Leitfaden, Annex

15]

Herausforderungen:• Know How aller

Projektmitglieder erforderlich

• Realitätsnahe Überprüfung der Parameter und Grenzen

Strategie:• Erfahrenes Projektteam

und vorherige gemeinsame Entwicklung des Prüfplans

• Schwerpunkt auf kritischen Alarmen, Parametern und Funktionen

Leistungsqualifizierung - PQ

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Dokumentierte Überprüfung des Zusammenspiels der bereits geprüften Einzelbestandteile in größeren Einheiten

„Eine dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie miteinander verbunden wurden, auf der Grundlage der genehmigten Prozessmethoden und Produktspezifikation effektiv und reproduzierbar

funktionieren.“ [EU-GMP-Leitfaden, Annex 15]

Herausforderungen:• Dokumentation der PQ-

Randbedingung (z.B. Raum- und Medienqualifizierung…)

• IPC-Überprüfung

Strategie:• Qualifizierung der Räume

und Medien vor der PQ• Qualifizierung der IPC-

Geräte spätestens parallel zu IQ und OQ.

• URS ist die Basis aller oben genannten inspektionsrelevanten Dokumente • Nur was in der URS definiert wurde, wird auch überprüft• Umfang der Qualifizierung ist risikobasiert !

Daraus ergibt sich:• Nicht vollständige URS führen zu einer unvollständigen Qualifizierung• Non GMP-Punkte werden bereits im Rahmen der RA bewertet, somit GxP (z.B.

GEP) relevant• GMP-Punkte werden über alle Phasen der Qualifizierung weiterverfolgt und

vollständig bewertet• Die Traceability aller definierten Punkte ist von der URS bis in die finalen

Protokolle gegeben

Fazit

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System life Cycle

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Qualifizierung

Validierung

Kalibrierung/ Justieren

Change Control

Abw.

CAPA

Wartung

PeriodicReview

Außerbetriebnahme

Anlagen life-Cycle

Lessons Learned

Gutes Personal

Kommunikation

Gute Ressourcenplanung

Definierte Zuständigkeiten

Erfolgsfaktoren

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erfahren

zuverlässigengagiert

Konfliktlösung

Informationsaustausch

Effektivitätssteigerung

rechtzeitige Behördenkommunikation

rechtzeitige Abstimmung

Optimierungspotential

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Projektstart

Technische Spezifikation (Lastenheft)

Technische Spezifikation (Pflichtenheft)

Bestellung

RA (GEP)

Design Review

URS

RA (GMP)

DQ

FAT Lieferung/ Installation

IQ

OQ

PQ

SAT

Projektabschluss/ Start System Life

Cycle

Kommunikation mit Hersteller

Stärkere Fokussierung auf die Aspekte der Data Intergrity

Prüfen und dokumentieren

Anlagenreaktion bei Signalen < 3,6 mA und >

22,4 mA

Neue V-Modell-Variante: Separate

Betrachtung von Good

Engineering Practice (GEP)

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Weitere Fragen?

Vielen Dank!