Qualität von Phytopharmaka -...

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Qualität von Phytopharmaka Einführung & Regulatorische Rahmenbedingungen Vorlesung Prof. Dr. Markus Veit 2010

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Dr. Markus Veit

Qualität von Phytopharmaka

Einführung&

Regulatorische Rahmenbedingungen

Vorlesung Prof. Dr. Markus Veit 2010

Dr. Markus Veit

Die Natur als Vorbild- Entwicklung besser wirksamer Arzneimittel -

Weidenrinde Mohn (Opium)

Salicin

AcetylsalicylsäureAspirin®

Morphin

TilidinValoron®

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Taxus sp.- Partialsynthetische Herstellung von Taxoiden -

Taxus brevifolia

Doxetaxel (Taxotere®) Paclitaxel (Taxol®)

Taxus baccata

10-Desacetylbaccatin III

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Lebensmittel HomöopathikaPhytopharmaka

Prävention

Befindlichkeitsstörungen

Rationale Phytotherapie

• Indikationsbezogener Wirksamkeitsnachweis

• Belegte Unbedenklichkeit

TraditionellePhytotherapie

• Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden

aus der tradierten Anwendung abgeleitet

Pflanzenheilkunde• Kein Wirksamkeitsnachweis mit naturwissenschaftlichen

Methoden• Keine Angaben zur

Unbedenklichkeit

Behandlungsbedürftige Erkrankungen

Nach pharmazeutischen Regeln hergestellte Darreichungsformen

Pharmakodynamische Untersuchungen

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Unterschiede zwischen Nahrungsergänzungsmittel-Claims und Indikationsansprüchen pflanzlicher Arzneimittel

Arzneimittel"Krankheit"

heilen, lindern

Kurative Aussagen• "Zur Durchspülungstherapie bei

leichten Harnwegsinfekten"• "Zur Therapie leichter steno-

kardischer Beschwerden beiHerzinsuffizienz entsprechend

Stadium II nach NYHA"• " unterstützende Therapie bei

Durchfällen"• "Bei Obstipation"

Nahrungsergänzungsmittel(Food Supplements)

"Gesundheit"

erhalten, stärken

Aussagen zuProtektion und Prävention

• "Hilft, die Gesundheit der Harnwegezu verbessern"

• "Hilft, kardiovaskuläre Funktionenund ein gesundes Kreislaufsystem

aufrecht zu erhalten"

• "Hilft zur Aufrechterhaltung derDarmflora"

• "Fördert die Verdauung"

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Rationale Phytotherapie

(Allopathie)

Therapierichtung der naturwissenschaftlich begründeten Medizin.

Durch Anwendung von Arzneimitteln wird

versucht, der Krankheit kausal oder symptomatisch

entgegen zu wirken.

Heilung

Es gelten Dosis-Wirkungs-beziehungen: eine höhereDosis hat in der Regel eine

stärkere Wirkung zur Folge.

Klinische Wirksamkeitsnachweise

liegen vor

Therapierichtung mit eigener, nicht

naturwissenschaftlich begründeten Anschauung.

Das homöpathische Arzneimittel ruft beim

Gesunden ein der Krankheit entsprechendes

Krankheitsbild (Arzneimittelbild) hervor.

"Heilung, Unterstützung Linderung, Besserung..."

Wirkungsstärke steigt mit zunehmender Verdünnung

(sog. Dynamisierung)

Wenige klinische Wirksamkeitsnachweise

HomöopathieTraditionelle Phytotherapie

Therapierichtung die sich aus der volksheilkundlich tradierten Anwendung von

Pflanzen ableitet.

Mit der Anwendung von Arzneimitteln wird die

Krankheit entsprechend überlieferter Erfahrungen

behandelt.

"Unterstützung, Besserung, Linderung..."

Es gelten Dosis-Wirkungs-beziehungen: eine höhereDosis hat in der Regel eine

stärkere Wirkung zur Folge.

Klinische Wirksamkeitsnachweise

fehlen meistens

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AMG I (1961)

Erstes einheitliches Arzneimittelgesetz in der Bundesrepublik Deutschland.Neue Arzneimittel werden zentral beim Bundesgesundheitsamt registriert.

AMG II (1976)

Neue Arzneimittel werden im Zulassungsverfahren auf Qualität,Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüft (§ 22-24 AMG).

Die bereits im Verkehr befindlichen (registrierten) Arzneimittel werden imRahmen der sogenannten "Nachzulassung" auf Übereinstimmungen mitAnforderungen des AMG (1976) überprüft (Übergangsbestimmungen).

Arzneimittelgesetz (AMG)

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§ 2 Arzneimittelbegriff

(1) Arzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmtsind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper

1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zuheilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen,...

§ 3 Stoffbegriff

Stoffe im Sinne dieses Gesetzes sind1. Chemische Elemente und chemische Verbindungen sowie deren natürlich vorkommende Gemische und Lösungen,

2. Pflanzen, Pflanzenteile und Pflanzenbestandteile in bearbeitetem oder unbearbeitetem Zustand,...

Definition des Arzneimittelbegriffs

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Das Bundesministerium wird ermächtigt, nach Anhörung von Sachverständigen aus der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24, auch in Verbindung mit § 38 Abs. 2 bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde zu regeln.

Die Vorschriften müssen dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und sind laufend an diesen anzupassen, ...

§ 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

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Verwaltungsvorschrift, tritt durch RechtsVO in Kraft.

Arzneimittel dürfen nach § 77 AMG nur zugelassen werden, wenn sie den jeweils gültigen Arzneimittelprüfrichtlinien entsprechen.

§ 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

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CTD verbindlich Alle EU-Leitlinien (EMA), die finalisiert sind, sind verbindlich Ph. Eur. ist verbindlich Für die Herstellung ist die AMWHV für pharmazeutische Unternehmer verbindlich Es müssen alle klinische Studien angegeben werden,

Formal für alle Präparate gültig

§ 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

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The body of European Union legislation in the pharmaceutical sector is compiled in the publications "The Rules governing medicinal products in the European Union ", Volume 1 and Volume 5.

The basic legislation is supported by a series of guidelines that are also published in the following volumes of "The Rules governing medicinal products in the European Union ":

Volume 2 and 6 (Notice to Applicants and regulatory guidelines)

Volume 3 and 7 (scientific guidelines)

Volume 4 (GMP guidelines)

Volume 8 (Maximum Residue Limits)

Volume 9 (Pharmacovigilance guidelines)

Pharmaceutical Legislation - EU

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EU-Guidelines

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Draft: Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework (EMEA/P/24143/04):

- Regulatory Guidelines

- Scientific Guidelines (Quality, Safety and Efficacy)

- GMP Guidelines

- Maximum Residue Limits Guidelines

- Herbal Medicinal Products Guidelines

- EDQM and the European Pharmacopeia

Pharmaceutical Guidelines - EU

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Draft: Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework (EMEA/P/24143/04):

- Public Statements

- Reflection Paper

- Question and Answer Documents

- Compilation of Community Procedures on Inspection and Exchange of Information

Other Documents

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ICH-Prozess

ICH Stering Committee• Europäische Kommission

• European Federation of of Pharmaceutical Industry Association

• Japanisches Ministerium für Gesundheit

• Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association

• FDA

• Pharmaceutical Research and Manufactures of America

und Beobachter

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ICH-Prozess

Step 1: Entwurf durch das ICH Steering Committee (Leitung) und Expertengruppe

Step 2: Weiterleitung zur formalen Konsultation an die drei nationalen Behörden

Step 3: Erneute Diskussion in der Expertengruppe

Step 4: Verabschiedung durch das Steering Committee / Empfehlung an die nationalen Behörden zur Annahme

Step 5: Nationale Umsetzung

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ICH Guidance Documents

Quality Guidelines I Stability Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision) Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q1C Stability Testing for New Dosage Forms Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Products Q1E Evaluation of Stability Data Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV

Analytical Validation Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology

Impurities Q3A(R) Impurities in New Drug Substances (Revised) Q3B(R) Impurities in New Drug Products (Revised)

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ICH Guidance Documents

Quality Guidelines II Pharmacopoeias Q4 Pharmacopoeias Q4A Pharmacopoeial Harmonisation Q4B Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability

Quality of Biotechnological Products Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal OriginQ5B Quality of Biotechnological Products : Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of

r-DNA Derived Protein Products Q5C Quality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological Products Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological

Products Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process

Specifications Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug

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Definitionen I

Characteristic constituents are chemically defined substances or groups of substances that are specific for a medicinal plant and can be used for identification purposes.

Constituents with known therapeutic activity: are chemically defined substances or groups of substances which are generally accepted to contribute substantially to the therapeutic activity of a herbal substance, a herbal preparation or a herbal medicinal product.

Herbal medicinal products: any medicinal product, exclusively containing as active substances one or more herbal substances or one or more herbal preparations, or one or more such herbal substances incombination with one or more such herbal preparations.

Dr. Markus Veit

Definitionen II

Herbal preparations: are obtained by subjecting herbal substances to treatments such as extraction, distillation, expression, fractionation, purification, concentration or fermentation. These include comminuted or powdered herbal substances, tinctures, extracts, essential oils, expressed juices and processed exudates.

Herbal substances: all mainly whole, fragmented or cut plants, plant parts, algae, fungi, lichen in an unprocessed, usually dried form but sometimes fresh. Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal substances. Herbal substances are precisely defined by the plant part used and the botanical name according to the binomial system (genus, species, variety and author).

The term ”herbal substance” should be considered as equivalent to the term ”herbal drug” as defined in the European Pharmacopoeia.

The term ”herbal preparation” should be considered as equivalent to the term ”herbal drug preparation” as defined in the European Pharmacopoeia.

Dr. Markus Veit

Definitionen III

Quantification: means adjusting the herbal substance or herbal preparation to a defined range of constituents (active markers) exclusively achieved by blending different batches of herbal substances.

Standardisation: means adjusting the herbal substance/preparation to a defined content of a constituent or a group of constituents with known therapeutic activity respectively either by adding excipients or by blending batches of the herbal substance and/or herbal preparation (e.g. standardisedextracts).

Dr. Markus Veit

Definitionen IV

Markers: are chemically defined constituents or groups of constituents of a herbal substance, a herbal preparation or a herbal medicinal product which are of interest for control purposes independent of whether they have any therapeutic activity. Markers serve to calculate the quantity of herbal substance(s) or herbal preparation(s) in the herbal medicinal product if the marker has been quantitatively determined in the herbal substance or herbal preparation.

There are two categories of markers: Analytical markers are constituents or groups of constituents that serve solely for analytical purposes. Active markers are constituents or groups of constituents which are generally accepted to contribute to the therapeutic activity.

Dr. Markus Veit

Definitionen V

Specification: A list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which a herbal substance/preparation or herbal medicinal product should conform to be considered acceptable for its intended use. "Conformance to specifications" means that the herbal aubstance/preparation and/or herbal medicinal product, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are binding quality standards that are agreed to between competent regulatory authorities and applicants.

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§ 55 AMG I

(1) Das Arzneibuch ist eine vom Bundesministerium bekannt gemachte Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen. 2Das Arzneibuch enthält auch Regeln für die Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen.

(2) Die Regeln des Arzneibuchs werden von der Deutschen Arzneibuch-Kommission oder der Europäischen Arzneibuch-Kommission beschlossen. 2Die Bekanntmachung der Regeln kann aus rechtlichen oder fachlichen Gründen abgelehnt oder rückgängig gemacht werden.

(3) Die Deutsche Arzneibuch-Kommission hat die Aufgabe, über die Regeln des Arzneibuches zu beschließen und das Bundesministerium bei den Arbeiten im Rahmen des Übereinkommens über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuches zu unterstützen.

Dr. Markus Veit

….(8) Arzneimittel dürfen nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher im Geltungsbereich dieses Gesetzes in den Verkehr gebracht werden, wenn die in ihnen enthaltenen Stoffe und ihre Darreichungsformen den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen. 2Arzneimittel dürfen ferner zur Abgabe an den Verbraucher im Geltungsbereich dieses Gesetzes nur in den Verkehr gebracht werden, wenn ihre Behältnisse und Umhüllungen, soweit sie mit den Arzneimitteln in Berührung kommen, den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen.

§ 55 AMG II

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§ 55 AMG III

Die im Arzneibuch enthaltenen anerkannten Qualitätsregeln bilden Maßstäbe– für die Beurteilung der Arzneimittel nach § 8,– für die Entscheidung über die Zulassung nach § 25 Abs. 2 Nr. 3,– für die Entscheidung über die Registrierung nach § 39 Abs. 2 Nr. 3,– für die amtliche Untersuchung von Arzneimittelproben nach § 64 Abs. 3,– für Maßnahmen der Überwachungsbehörden nach § 69 Abs. 1 Nr. 2,– für die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln nach §§ 5 und 6 PharmBetrV,– für die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln nach § 6 der Apothekenbetriebsordnung,– für die Herstellung und Prüfung der Tierarzneimittel nach § 5 Abs. 1 bzw. § 8 Abs. 2.

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Ph. Eur. 2.8: METHODS IN PHARMACOGNOSY (I)

2.8.1. Ash insoluble in hydrochloric acid

2.8.2. Foreign matter

2.8.3. Stomata and stomatal index

2.8.4. Swelling index

2.8.5. Water in essential oils

2.8.6. Foreign esters in essential oils

2.8.7. Fatty oils and resinified essential oils in essential oils

2.8.8. Odour and taste of essential oils

Dr. Markus Veit

Ph. Eur. 2.8: METHODS IN PHARMACOGNOSY (II)

2.8.9. Residue on evaporation of essential oils

2.8.10. Solubility in alcohol of essential oils

2.8.11. Assay of 1,8-cineole in essential oils

2.8.12. Determination of essential oils in vegetable drugs

2.8.13. Pesticide residues

2.8.14. Determination of tannins in herbal drugs

2.8.15. Bitterness value

2.8.16. Dry residue of extracts

2.8.17. Loss on drying of extracts

Dr. Markus Veit

HERBAL DRUGS Plantae medicinales

DEFINITONHerbal drugs are mainly whole, fragmented, or broken plants, parts of plants, algae, fungi or lichen, in an unprocessed state, usually in dried form but sometimes fresh. Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal drugs. Herbal drugs are precisely defined by the botanical scientific name according to the binominal system (genus, species, variety and author). Whole describes a herbal drug that has not been reduced in size and is presented, dried or undried, as harvested; for example: dog rose, bitter fennel or sweet fennel, Roman chamomile flower..

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

Fragmented describes a herbal drug that has been reduced in size after harvesting to permit ease of handling, drying and/or packaging; for example: cinchona bark, rhubarb, passion flower. Broken describes a herbal drug in which the more-fragile parts of the plant have broken during drying, packaging or transportation; for example: belladonna leaf, matricaria flower, hop strobile. Cut describes a herbal drug that has been reduced in size, other than by powdering, to the extent that the macroscopic description in the monograph of the herbal drug can no longer be applied. When a herbal drug is cut for a specific purpose that results in the cut herbal drug being homogeneous, for example when cut for herbal teas, it is a herbal drug preparation. Certain cut herbal drugs

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

A herbal drug that complies with its monograph and is subsequently cut for extraction shall comply in its cut form, except for its macroscopic description, with the monograph for that herbal drug, unless otherwise justified. The term herbal drug is synonymous with the term herbal substance used in European Community legislation on herbal medicinal products.

Dr. Markus Veit

HERBAL DRUGS Plantae medicinales

PRODUCTIONHerbal drugs are obtained from cultivated or wild plants. Suitable collection, cultivation, harvesting, drying, fragmentation and storage conditions are essential to guarantee the quality of herbal drugs. Herbal drugs are, as far as possible, free from impurities such as soil, dust, dirt and other contaminants such as fungal, insect and other animal contaminations. They are not rotten. If a decontaminating treatment has been used, it is necessary to demonstrate that the constituents of the plant are not affected and that no harmful residues remain. The use of ethylene oxide is prohibited for the decontamination of herbal drugs.

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

IDENTIFICATIONHerbal drugs are identified using their macroscopic and microscopic descriptions and any further tests that may be required (for example, thin-layer chromatography).

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

TESTSForeign matter (2.8.2). Carry out a test for foreign matter, unless otherwise prescribed or justified and authorised. The content of foreign matter is not more than 2 per cent m/m, unless otherwise prescribed or justified and authorised. An appropriate specific test may apply to herbal drugs liable to be adulterated. It may not be possible to perform the test for foreign matter on a herbal drug that is cut, as described under Definition, for either a specific purpose or for extraction. Under these circumstances the cut material is presumed to comply with the test for foreign matter providing that the herbal drug prior to cutting was compliant with this test

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

TESTSLoss on drying (2.2.32). Carry out a test for loss on drying, unless otherwise prescribed or justified and authorised. Water (2.2.13). A determination of water may be carried out instead of a test for loss on drying for herbal drugs with a high essential-oil content. Pesticides (2.8.13). Herbal drugs comply with the requirements for pesticide residues. The requirements take into account the nature of the plant, where necessary the preparation in which the plant might be used, and where available the knowledge of the complete record of treatment of the batch of the plant.

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

TESTSMicrobial contamination. Recommendations on the microbiological quality of herbal medicinal products consisting solely of one or more herbal drugs are given in the text 5.1.4. Microbiological quality of pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use.Heavy metals (2.4.27). Unless otherwise stated in an individual monograph or unless otherwise justified and authorised:— cadmium: maximum 1.0 ppm;— lead: maximum 5.0 ppm;— mercury: maximum 0.1 ppm.Where necessary, limits for other heavy metals may be required.

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

TESTSWhere necessary herbal drugs comply with other tests, such as the following, for example. Total ash (2.4.16).Ash insoluble in hydrochloric acid (2.8.1).Extractable matter.Swelling index (2.8.4).Bitterness value (2.8.15).Aflatoxin B1 (2.8.18). Where necessary, limits for aflatoxins may be required.Ochratoxin A (2.8.22). Where necessary, a limit for ochratoxin A may be required.Radioactive contamination. In some specific circumstances, the risk of radioactive contamination is to be considered.

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HERBAL DRUGS Plantae medicinales

ASSAYUnless otherwise prescribed or justified and authorised, herbal drugs are assayed by an appropriate method.

STORAGEProtected from light.

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EXTRACTS Extracta Definition

DEFINITIONExtracts are preparations of liquid (liquid extracts and tinctures), semi-solid (soft extracts and oleoresins) or solid (dry extracts) consistency, obtained from herbal drugs or animal matter, which are usually in a dry state. Where medicinal products are manufactured using extracts of animal origin, the requirements of chapter 5.1.7. Viral safety apply.Different types of extract may be distinguished. Standardised extracts are adjusted within an acceptable tolerance to a given content of constituents with known therapeutic activity; standardisation is achieved by adjustment of the extract with inert material or by blending batches of extracts. Quantified extracts are adjusted to a defined range of constituents; adjustments are made by blending batches of extracts. Other extracts are essentially defined by their production process (state of the herbal drug or animal matter to be extracted, solvent, extraction conditions) and their specifications.

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EXTRACTS Extracta Production

Extracts are prepared by suitable methods using ethanol or other suitable solvents. Different batches of the herbal drug or animal matter may be blended prior to extraction. The herbal drug or animal matter to be extracted may undergo a preliminary treatment, for example, inactivation of enzymes, grinding or defatting. In addition, unwanted matter may be removed after extraction. Herbal drugs, animal matter and organic solvents used for the preparation of extracts comply with any relevant monograph of the Pharmacopoeia. For soft and dry extracts where the organic solvent is removed by evaporation, recovered or recycled solvent may be used, provided that the recovery procedures are controlled and monitored to ensure that solvents meet appropriate standards before re-use or admixture with other approved materials. Water used for the preparation of extracts is of a suitable quality. Except for the test for bacterial endotoxins, water complying with the section on Purified water in bulk in the monograph on Purified water (0008) is suitable. Potable water may be suitable if it complies with a defined specification that allows the consistent production of a suitable extract.

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EXTRACTS Extracta Production

Where applicable, concentration to the intended consistency is carried out using suitable methods, usually under reduced pressure and at a temperature at which deterioration of the constituents is reduced to a minimum. Essential oils that have been separated during processing may be restored to the extracts at an appropriate stage in the manufacturing process. Suitable excipients may be added at various stages of the manufacturing process, for example to improve technological qualities such as homogeneity or consistency. Suitable stabilisers and antimicrobial preservatives may also be added. Extraction with a given solvent leads to typical proportions of characterised constituents in the extractable matter; during production of standardised and quantified extracts, purification procedures may be applied that increase these proportions with respect to the expected values; such extracts are referred to as ‘refined’

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EXTRACTS Extracta Identification

IDENTIFICATIONExtracts are identified using a suitable method.

TESTSWhere applicable, as a result of analysis of the herbal drug or animal matter used for production and in view of the production process, tests for microbiological quality (5.1.4), heavy metals, aflatoxins, pesticide residues (2.8.13) in the extracts may be necessary.

ASSAYWherever possible, extracts are assayed by a suitable method.

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LIQUID EXTRACTS - Extracta fluida Definition

DEFINITIONLiquid extracts are liquid preparations of which, in general, 1 part by mass or volume is equivalent to 1 part by mass of the dried herbal drug or animal matter. These preparations are adjusted, if necessary, so that they satisfy the requirements for content of solvent, and, where applicable, for constituents.

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LIQUID EXTRACTS Extracta fluida Production

PRODUCTIONLiquid extracts are prepared by using ethanol of suitable concentration or water to extract the herbal drug or animal matter, or by dissolving a soft or dry extract (which has been produced by using the same strength of extraction solvent as is used in preparing the liquid extract by direct extraction) of the herbal drug or animal matter in either ethanol of suitable concentration or water. Liquid extracts may be filtered, if necessary.A slight sediment may form on standing, which is acceptable as long as the composition of the liquid extract is not changed significantly.

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LIQUID EXTRACTS Extracta fluida Tests

TESTSRelative density (2.2.5). Where applicable, the liquid extract complies with the limits prescribed in the monograph.Ethanol (2.9.10) For alcoholic liquid extracts, carry out the determination of ethanol content. The ethanol content complies with that prescribed.Methanol and 2-propanol (2.9.11): maximum 0.05 per cent V/V of methanol and maximum 0.05 per cent V/V of 2-propanol for alcoholic extracts unless otherwise prescribed.Dry residue (2.8.16) Where applicable, the liquid extract complies with the limits prescribed in the monograph, corrected if necessary, taking into account any excipient used.

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Tinctures tincturae Definition and procuction

DEFINITIONTinctures are liquid preparations which are usually obtained using either 1 part of herbal drug or animal matter and 10 parts of extraction solvent or 1 part of herbal drug or animal matter and 5 parts of extraction solvent.PRODUCTIONTinctures are prepared by maceration or percolation (outline methodology is given below) using only ethanol of a suitable concentration for extraction of the herbal drug or animal matter, or by dissolving a soft or dry extract (which has been produced using the same strength of extraction solvent as is used in preparing the tincture by direct extraction) of the herbal drug or animal matter in ethanol of a suitable concentration. Tinctures are filtered, if necessary.Tinctures are usually clear. A slight sediment may form on standing which is acceptable as long as the composition of the tincture is not changed significantly.

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Tinctures tincturae Production

Production by macerationUnless otherwise prescribed, reduce the herbal drug or animal matter to be extracted to pieces of a suitable size, mix thoroughly with the prescribed extraction solvent and allow to stand in a closed container for an appropriate time. The residue is separated from the extraction solvent and, if necessary, pressed out. In the latter case, the 2 liquids obtained are combined.

Production by percolationIf necessary, reduce the herbal drug or animal matter to be extracted to pieces of suitable size. Mix thoroughly with the prescribed extraction solvent and allow to stand for an appropriate time. Transfer to a percolator and allow the percolate to flow at room temperature slowly making sure that the herbal drug or animal matter to be extracted is always covered with the remaining extraction solvent. The residue may be pressed out and the expressed liquid combined with the percolate.

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Tinctures - tincturae Tests and Storage

TESTSRelative density (2.2.5). Where applicable, the tincture complies with the limits prescribed in the monograph.Ethanol (2.9.10). The ethanol content complies with that prescribed.Methanol and 2-propanol (2.9.11): maximum 0.05 per cent V/V of methanol and maximum 0.05 per cent V/V of 2-propanol, unless otherwise prescribed.Dry residue (2.8.16) Where applicable, the tincture complies with the limits prescribed in the monograph, corrected if necessary, taking into account any excipient used.STORAGEProtected from light

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Soft extracts - extracta spissa

DEFINITONSoft extracts are semi-sold preparations obtained by evaporation or partial evaporation of the solvent used for extraction.

TESTSDry residue (2.8.16). The soft extract complies with the limits prescribed in the monograph.Solvents. Where applicable, a monograph on a soft extract prescribes a limit test for the solvent used for extraction.

STORAGEProtected from light.

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Dry extracts - extracta sicca

DEFINITONDry extracts are solid preparations obtained by evaporation of the solvent used for their production. Dry extracts usually have a loss on drying or a water content of not greater than 5 per cent m/m.

TESTSWater (2.8.13). Where applicable, the dry extract complies with the limits prescribed in the monograph.Loss on drying (2.8.17) Where applicable, the dry extract complies with the limits prescribed in the monograph.Solvents. Where applicable, a monograph on a dry extract prescribes a limit test for the solvent used for extraction.

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HERBAL DRUG PREPARATIONS Plantae medicinales praeparatore

DEFINITONHerbal drug preparations are ►homogeneous products obtained by subjecting herbal drugs to treatments such as extraction, distillation, expression, fractionation, purification, concentration or fermentation. Herbal drug preparations include, for example, extracts, essential oils, expressed juices, processed exudates, and herbal drugs that have been subjected to size reduction for specific applications, for example herbal drugs cut for herbal teas or powdered for encapsulation. Herbal teas comply with the monograph Herbal teas (1435).NOTE: the term comminuted used in European Community legislation on herbal medicinal products describes a herbal drug that has been either cut or powdered. The term herbal drug preparation is synonymous with the term herbal preparation used in European Community legislation on herbal medicinal products.◄

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Drogenzubereitungen

Drogenzubereitungen sind Zubereitungen aus Drogen, wie sie unmittelbar nach der technischen Behandlung anfallen.

1. Sie können dabei ausschließlich aus pflanzlichen Bestandteilen bestehen (ohne weiteres inertes Material), d.h. nativ sein, z.B.• Teeschnitte / Drogenpulver• Press-Säfte• native Trockenextrakte (native Sicca)• Oleoresine (ölige Extrakte) ⇒ heute als „Spissa“ (Dickextrakte) bezeichnet

und (neuerdings!)2. auch weitere inerte Bestandteile enthalten, wie z.B.• Maltodextrin, Siliciumdioxid, Lactose, etc. als technische Hilfsmittel/Normierungsmaterial) ⇒ Trockenextrakte• Wasser, Alkohole, pflanzliche Öle, wie z.B. ⇒ Fluid-/Dickextrakte ⇒ Tinkturen ⇒ Ölmazerate

Folie Dr. Gaedcke

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Definition Drogenzubereitung

„Native“ Drogenzubereitungen sind in vielen Fällen wegen

ihrer physikalischen Instabilität nur Intermediärprodukte.

Zur Klarstellung des Begriffs Drogenzubereitung sollte

unterschieden werden in:

⇒ Die native Drogenzubereitung (bisher: Drogenzubereitung)

⇒ Die nicht native Drogenzubereitung (bisher: Extraktzubereitung)

Folie Dr. Gaedcke

Dr. Markus Veit

Nicht native Drogenzubereitungen(bisher: Extraktzubereitungen)

Spissa/Dickextraktezähflüssige Extrakte

Sie enthalten Extraktionsmittel z.B. ⇒ Wasser ⇒ Propylenglykol-/Glycerin-Gemische

Sicca/TrockenextrakteSie enthalten technische Hilfsstoffe/ Normierungsmaterial,z.B. ⇒ Maltodextrin, SiO2, Glucosesiruup (getrocknet)

Fluida/Tincturae/Flüssigextrakte/Tinkturen

Sie enthalten in der Regel: ⇒ Ethanol/Wasser bzw. deren Gemische

„alkoholfreie“, flüssige Extraktzubereitungen

Sie enthalten meist:

⇒ Propylenglykol/Glycerin/Wasser bzw. deren Gemische

Ölmazerate Sie enthalten pflanzliche Öle, z.B.⇒ Rapsöl, Olivenöl

Nicht native Drogenzubereitungen sind native Drogenzubereitungen, die neben den nativen (genuinen) Pflanzeninhaltsstoffen noch weitere inerte Bestandteile enthalten

Folie Dr. Gaedcke

Dr. Markus Veit

Allgemeine Extraktionsmöglichkeiten für pflanzliche Drogen

1. Mazerationen (Gleichgewichtsextraktionen)

Verfahren, die zur Einstellung eines Konzentrationsgleichgewichtes zwichen Eluat und Drogenrückstand führen.

2. Perkolationen (erschöpfende Extraktionen)

Verfahren, bei denen die Droge mit einem definierten Auszugsmittel erschöpfend extrahiert wird, d.h. solange bis die Extraktivstoffe „vollständig“ in das Eluat übergegangen sind.

Folie Dr. Gaedcke

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Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Mazeration (Gleichgewichtsextraktion)Bei Einsatz konstanter Drogenmengen nimmt der Gehalt an extra-hierbaren Inhaltsstoffen mit steigender Auszugsmittelmenge zu.Das Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel ist damit maßgebend für die Effektivität der Extraktion.

Zur Sicherung der Chargenkonformität muss bei Mazerationsver-fahren das Verhältnis Droge zu Auszugsmittel konstant sein.

Angegeben wird ein konstantes Verhältnisz.B. 1 : 5 oder 1 : 10

Folie Dr. Gaedcke

Dr. Markus Veit

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Perkolation (erschöpfende Extraktion)Bei Einsatz einer konstanter Drogenmenge werden bis zur „erschöpfenden“ Extraktion je nach Beschaffenheit der Ausgangs-droge von Charge zu Charge unterschiedliche Auszugsmittelmengen benötigt.

Angegeben wird deshalb die durchschnittlich benötige Masse bzw. das Volumen des Auszugsmittels mit Spanne z.B. Ø 1 : 12 (1 : 10 – 14).

Folie Dr. Gaedcke

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Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Besonderheit bei Tinkturen

Das Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel wird auf der Arznei-mittelpackung von Tinkturen deklariert.

Tinkturen/Tincturae

Definition gemäß DAB/Ph.Eur.Tinkturen werden erhalten durch ausschließliche Verwendung von Ethanol geeigneter Konzentration und üblicherweise aus:1. 1 Teil Droge und 10 Teilen Auszugsmittel (1 : 10) (giftige Drogen) oder2. 1 Teil Droge und 5 Teilen Auszugsmittel (1 : 5)

abgeleitet von der Definition der Arzneibücher

Folie Dr. Gaedcke

Dr. Markus Veit

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Dabei ergibt sich in der Regel bei Tinkturen folgendes:

Nach der Extraktion und ggf. nach dem Abpressen des Ethanol-Wasser-Gemisches aus dem Drogenrückstand wird das Verhältnis Droge zu Tinktur (= Extraktzubereitung) (=final extract) erhalten.

VerhältnisDroge zu

Auszugsmittel

VerhältnisDroge zu Tinktur Dimensionen

1 : 10 1 : 7 - 9 [m/V oder m/m]

1 : 5 1 : 4 - 4,5 [m/V oder m/m]

1 : 3 1 : 2 - 2,5 [m/V oder m/m]

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Dr. Markus Veit

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Gemäß Ph.Eur. Konnte früher auch dasVerhältnis von Droge zu Tinktur (final extract)deklariert werden.

Hinweis: Ein nachträgliches Auffüllen der Tinktur auf das ursprüngliche Verhältnis von 1 : 10 oder 1 : 5 oder 1 : 3 ist nicht arzneibuchgerecht!

Tinkturen:

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Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

Was ist das DEVnativ?

(natives Droge-Extrakt-Verhältnis)

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Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

1. Das DEVnativ ist das Verhältnis der Masse eingesetzter Droge zur Masse des nach der Extraktion erhaltenen nativen, getrockneten Extraktes (= (native) Drogenzubereitung).

2. Das DEV nativ stellt auch die reziproke Angabe des erhaltenen Extraktiv-stoffgehaltes dar

70 % EthanolBeispiel: 400 kg 100 kg Drogenzubereitung (nativer Extrakt) DEVnativ = 4 : 1

DEVnativ = 4 : 1 = 25 % der Extraktstoffausbeute

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Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

4. Das DEVnativ einer Extraktqualität ist bei vorgegebenem Auszugsmittel und Herstellverfahren keine konstante Größe, sondern naturbedingt in gewissen Grenzen variabel. Es wird in seiner natürlichen Schwankungsbreite angegeben., z.B.3 – 6 : 1(= 33 – 17 % Extraktivstoffe).

Beispiel: • Baldrianwurzel-Trockenextrakt (5 : 1) (= 20 % Extraktivstoffe) • Baldrianwurzel-Trockenextrakt (3 : 1) (= 33 % Extraktivstoffe)

3. Hohe DEVs bedeuten grundsätzlich niedrigere und niedrige DEVS höhere Extraktivstoffgehalte.

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Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

5. Das DEVnativ wird bei Sicca auf der Arzneimittelpackung deklariert. Es ist ein charakteristisches Qualitätsmerkmal für den jeweiligen Extrakt (= Wirkstoff).

6. Das DEVnativ wird auch dazu benötigt, die Tagesdosis (TD) an nativem Extrakt von der in der Monographie der Kommission E für die Droge angegebenen Tagesdosis (TD) abzuleiten.

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Vereinfachtes Schema der Extraktherstellung

DROGE(getrockneter

Pflanzenanteil)

Ansatz-gemisch

PflanzlicherAuszug

(Miscella/Eluat)

Dickextrakt(Spissumextrakt)

Trockenextrakt(Siccumextrakt)

Extraktion

Trocknung

EindampfungKonzentrierung

Öl-Mazerat Fluidextrakt (1 : 1)Tinkur (1 : 10)

LÖSUNGSMITTEL(LM)

(Auszugs-/Extraktionsmittel)

Menge Droge

(Extrakteur)

(Verdampfer)

(Sprühturm/Vakuumband)

Menge Spissum- bzw. Siccumextrakt

DEV-Ermittlung überTrockenrückstand0,5 g; 2-3 Std. bei 105°C)

LM = pflanzl. Öl LM = Ethanol/Wasser

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Beispiele für das Verhältnis von Droge zu (nativer) Drogenzubereitung (DEVnativ)

1. Flores Chamomillae

• Auszugsmittel (hydrophil)• Extraktivstoffgehalt• DEVnativ

mathematische Rundungen

Wasser 12 – 18 % 8,3 – 5,6 : 1 6 – 8 : 1

2. Radix Eleutherococci

• Auszugsmittel (mittelpolar)• Extraktivstoffgehalt• DEVnativ

mathematische Rundungen

Ethanol 30% (V/V) 4 – 8 % 25 – 12,5 : 1 13 – 25 : 1

3. Rhizoma Curcumae xanth.

• Auszugsmittel (lilophil)• Extraktivstoffgehalt• DEVnativ

Ethanol 96 % (V/V) 2 – 5 % 20 – 50 : 1

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Verhältnis von Droge zu (nicht nativer) Drogenzubereitung(= Extraktzubereitung)

1. Definition Verhältnis der Masse eingesetzter Droge zur Masse der nach

der Extraktion erhaltenen Extraktzubereitung d.h. der Masse des nativen Extraktes einschließlich des

verbliebenen Extraktionsmittels oder der zugesetzten inerten Hilfsstoffe

2. Besonderheit Das Verhältnis von Droge zu Extraktzubereitung (= final extract)

wurde früher bei Fluida, Spissa und Tincturae auf der Arzneimittelpackung deklariert. Es wurde „per definitionem“ als nativ eingestuft.

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Purification, milling, inspection, blending

Addition of solvent(s)

Starting materials

Extraction

Evaporation

Drying

Liquid extract

Soft extract

Dry extractRefinedExtract

Evaporation

Drying

Separation of toxic compounds

Concentration of active compounds

Preparation of Extracts

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Extrakt-Herstellung gemäß European Pharmacopoeia

3. Bei Dick- und Trockenextrakten, bei denen das organische Lösungsmittel beim Eindampfen entfernt wird, kann das wiedergewonnene Lösungsmittel eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass der Rückgewinnungsprozess kontrolliert und sichergestellt wird, dass das Lösungsmittel geeigneten Standards entspricht.

4. Das eingesetzte Wasser muss von geeigneter Qualität sein. Das kann „Gereinigtes Wasser in bulk“ gemäß Ph.Eur. Sein, aber auch Trinkwasser, das einer definierten Spezifikation entspricht., die eine reproduzierbare Extraktqualität garantiert.

Eur.-Monographie „Wasser für Extraktionszwecke“ ist in Vorbereitung.

Neu:

1. Verschiedene Drogenchargen können vor der Extraktion gemischt werden.

2. Drogen und organische Lösungsmittel, die zur Extraktherstellung eingesetzt werden, müssen den relevanten Arzneibuch-Monographien entsprechen.

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Fluida

Definition gemäß DAB/Ph.Eur.Fluida sind flüssige Zubereitungen, von denen im Allgemeinen 1 Teil einem Teil der ursprünglich eingesetzten Droge entspricht (1 : 1)

Hinweis: Fluida sind auch solche, bei denen 1 Teil Droge 2 Teilen Fluidextrakt entspricht (selten).Beispiel:Extr. Crataegi e fruct. fluid (1:2)Extr. Primulae e rad. fluid. (1:2)

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Möglichkeiten der Herstellung von 1 : 1-Fluida nach Ph.Eur.

Hinweis:

• Beim Fluidextrakt sind Auszugs-/Lösemittel Bestandteil des nativen Extraxtes

• Das DEVnativ bezieht sich gemäß Ph.Eur. Auf die Extraktzubereitung (= final extracts)

Droge

ggf.Einstellung auf DEV 1:1

Fluidextrakt1 : 1

Fluidextrakt 1 : 1

Fluidextrakt

ErschöpfendePerkolation

+ AZM*)

Direkte Perkolation

Eindampfung

Fluidextrakt

+ LM

Filtration

Extrakt-Verluste

Einstellungauf DEV 1 :1

Ausfällungen

Spissum-extrakt nativ

Standzeit

Ca. 1 : 2-3

1 : 1(0,9 - 1,1 : 1)

Ca. 1 : 10-12

z.B. 4 : 1(3 – 6 : 1)

+ LM

Ausfällungen

*) = Ethanol, Ethanol-Wasser, Wasser

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Vorgaben des BfArM bei Fluida

• Das BfArM verlangt neuerdings die Angabe und Deklaration des DEVs bei Fluida als Schwankungsbreite.

z.B. 0,8 – 1,2 : 1 oder 1 : 1 (0,8 – 1,2 : 1) In der Praxis führt dies jedoch zu Missverständnissen, da die

Arzneibuch-Definition aussagt, dass aus 1 Teil Droge 1 Teil Fluidextrakt resultiert.Das Auszugsmittel inkl. evtl. notwendiger Nacheinstellung mit Lösemittel schließt das DEV dabei mit ein.

• In anderen europäischen Ländern wird eine abweichende Deklaration von 1 : 1 oder 1 : 2 nicht verstanden.

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Dr. Markus Veit

Abgrenzung Fluida

Werden andere Auszugsmittel als Ethanol oder Wasser zur Extraktion der Drogen verwendet, handelt es sich gemäß Ph.Eur.-Definition nicht mehr um Fluida.Beispielsweise wurden Fluida, die über Spissa hergestellt werden, historisch bedingt oft mit Methanol- bzw. Methanol-/Wasser-Gemischen hergestellt. Diese müssen zukünftig als ethanolisch-wässrige Auszüge von Dickextrakten deklariert werden. Der Wirkstoff ist damit der Dickextrakt.

Problem: Bei Auflösen des Dickextraktes im entsprechenden Lösemittel kommt es über die Standzeit oft zu nicht unerheblichen Ausfällungen. Das bedeutet, dass der deklarierte Wirkstoff nicht mehr in vollem Umfang im Arzneimittel enthalten ist. Die chargenspezifische Kontrolle kann daher unter Umständen nicht durchführbar sein.

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Dr. Markus Veit

Spezifikation Fluida bei direkter Abfüllung

Aufgrund der unterschiedlichen Übergangsfaktoren der Mischungskomponenten kann nach dem Auszug (Mazeration / Perkolation) i.d.R. nicht auf die Gehalte der Ausgangsdrogen zurückgerechnet werden. Nur teilweise kann über spezifische Inhaltsstoffe auf Größenordnungen von Gehalten geschlossen werden, was jedoch bei Kombinationsprodukten mit vielen Drogen mit außerordentlich hohem analytischem Aufwand verbunden ist und für die Freigabe keinen Erkenntnisgewinn bringt.

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Spezifikation Fluida bei direkter Abfüllung

1. Es sind spezifische Leitsubstanzen für jede Droge zu spezifizieren. Falls dies nicht möglich ist muss dies mit produktspezifischen Daten begründet werden Die Leitsubstanzen müssen in ihrer Identität bekannt sein (Peak "X" ist nicht akzeptabel). In Ausnahmefällen, wenn eine Identifizierung nicht möglich ist, kann auch eine geeignete Charakterisierung bspw. Mittels MS akzeptabel sein. Dies muss jedoch begründet werden (z.B. bei sehr geringen Gehalten der Leitsubstanz bei gleichzeitigem Fehlen einer anderen Leitsubstanz, die höhere Gehalte hat, bzw. identifizierbar ist.)

2. Die Freigabe erfolgt über Leitsubstanzen für jede zum Auszug eingesetzte Droge (nicht chargenbezogen).

3. Für alle Leitsubstanzen sind Ranges (mit Unter- und Obergrenze) zu spezifizieren. Diese Spezifikation muss basierend auf Chargendaten begründet werden. Es können nur solche Ranges spezifiziert werden, die auch validiert wurden (spezifizierte Ranges müssen innerhalb des validierten Ranges liegen).