Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches...
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Qualitätsrezeptur Qualitätsrezeptur ––individuelle Arbeitsvorlagenindividuelle Arbeitsvorlagen
Teil IIITeil III
Holger ReimannPharmazeutisches Laboratorium des NRF, EschbornE-Mail: [email protected]
Grundsätze zur InprozessprüfungenGrundsätze zur Inprozessprüfungen
• keine Herstellung ohne Prüfung
• Inprozessprüfungen wichtiger als abschließende Inaugenscheinnahme
• nur nicht-zerstörende Prüfungen oder Minimalentnahme oder Mehransatz berücksichtigen
• nur sinnvolle Prüfungen
• Unterschiede zu Arzneibuchprüfungen
• Verbindung von Inprozessprüfung und Validierung
• standardisierte, PC-gestützte Ausführung
Beispiele für Inprozessprüfungen in der RezepturBeispiele für Inprozessprüfungen in der Rezeptur
• pH-Tüpfelung (Flüssigkeiten, Gele, Cremes?)• Tropfverhalten (orale Liquida)• Farbe (allgemein)• Klarheit (Liquida, Gele)• Beschaffenheit
(Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele)• Mikroskopische Feinheit/Homogenität
(Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele)• Gleichförmigkeit der Masse (Kapseln, Zäpfchen?)• Masse (Kapseln)• Integrität – Aussehen/Transparenz
(Zäpfchen, Vaginalzäpchen)• Blasendruck (Bakterienfiltration)
Inprozessprüfungen bei ZäpfchenInprozessprüfungen bei Zäpfchen
Massegleichförmigkeit beiSuspensionzäpfchen keinHinweis auf richtige Dosierung, wichtigersind Lichtundurchlässigkeit in Gießfolieund ausreichender Rest in der Gießschale
Inprozessprüfungen bei HartkapselnInprozessprüfungen bei Hartkapseln
Inprozessprüfungen sind eng verbunden mit der Validierung (Schüttdichte, Kalibriervolumen),Massegleichförmigkeit kann nicht-zerstörend geprüft werden.
„„Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung nach Kapselbrettverteilung? nach Kapselbrettverteilung?
zufällig gezogen gesetzt
Nichtzerstörende Hartkapselprüfung (Standardabweichung) ist in Holland seit Jahrzehnten im Rezepturbetrieb Routine
AB-Test 2.9.40 – Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Gehalt oder Masse)
Der Massetest ist eigentlich ein Test auf Gehaltseinheitlichkeit, bei dem angenommen wird, die Arzneistoffkonzentration im Füllgut sei einheitlich. Aus den damit errechneten Einzelgehalten wird die Standardabweichung s berechnet und geht neben Ist- und Sollgehalt additiv in die Formel ein (Gehaltsabweichung und Streuung verknüpft). Etwas vereinfacht gilt:
AV = Sollgehalt – Istgehalt + k s
Meist gilt:
AV10 = 98,5 – Istgehalt + 2,4 s10
AV30 = 98,5 – Istgehalt + 2,0 s30
Kriterien: Akzeptanzwert AV10 15 (n=30).
Ist AV10 >15, Berechnung des AV30 (n=30) mit kleinerem k; es muss gelten:
AV30 15. Und zugleich: kein relativer Einzelwert xi außerhalb der 75- und
125-%-Grenzen um Sollwert.
Inprozessprüfung, Übung, Validierung bei HartkapselnInprozessprüfung, Übung, Validierung bei Hartkapseln„Neuer“ Gehaltseinheitlichkeitstest 2.9.40 (Ph. Eur. 5.2 ff ):• schwer zu erfüllende Forderung durch Mischparameter aus
– Streuung (Standardabweichung)– Gehalt– Stabilität
• Homogenität gewährleisten (srel < 2 %):Validierung, Lösemethode, sorgfältige Verreibung
• gleichmäßige Befüllung (srel möglichst < 5 %):Schmelzverfahren (Thalidomid, Dronabinol), gut fließfähige Pulver, sorgfältige Verteilung auf dem Kapselbrett, Übung
• Vermeidung von Mindergehalten (möglichst < 5 %): nicht zu kleine Ansätze, Sorgfalt, ggf. keine raue Reibschale, Produktionszuschlag?
• Inprozessprüfung:nicht zerstörend, Einzelwertabweichungen und/oder srel, strenger als Test 2.9.40, EXCEL-Kalkulation (Vorlage)
Freie Individualrezeptur: Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-CremeTriamcinolon-Chlorhexidin-Creme
Triamcinolon0,1 %
Chlorhexidin0,5 %
Nichtionische hydrophileCreme zu 30,0
Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?– Triamcinolonacetonid 0,03 g ?– Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ?
Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?– Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g?– Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g?
DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren?– DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat frisch herstellen, Konservierung überflüssig– Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG?– erst Creme, Aufstockung in Schale?– erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG?– erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec?– erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?
BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: nicht standardisierte Herstellungsvorschrift
... erfordert die genaue Überprüfung auf Plausibilität der Zusammensetzung aller Bestandteile ... Die einzelnen Herstellungsschritte und die individuellen betriebs- und rezepturspezifischen Festlegungen, wie z. B. Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, werden nach Rücksprache mit dem diensttuenden Apotheker festgelegt und in einer Herstellungsanweisung schriftlich fixiert. Im Wiederholungsfall kann auf die schriftliche Herstellungsanweisung zurückgegriffen werden, der Herstellende muss jedoch ... vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen.
Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.
BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: standardisierte Herstellungsvorschrift
Auch wenn die Rezeptur nach standardisierten Herstellungsvorschriften angefertigt wird, sind individuelle betriebs- und rezepturspezifische Festlegungen, z. B. zur Ansatzgröße, Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, zu treffen. Aus diesem Grund muss der Herstellende vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen.
Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.
• Identifikationscode
• Bezeichnung
• Vorschriftenzitat
• Einheitsformel
• Bestandteile mit Qualität/Code
• Ansatzmenge/Sollmenge, Ausbeute
• Soll-/Ist-Einzelmengen
• Visum: Einwaage (Rezeptar)
• Inprozessprüfungen/Schrittkontrolle
• sonstig Bemerkungen
• Verpackung
• Haltbarkeit
• Beschriftung
• Datum/Visum: Ausführung (Rezeptar)
• Datum/Visum:Freigabe (Apotheker)
Weitere mögliche Eintragungen in Protokollvorlagen
• Reihenfolge
• Zeitdauer
• Geräteangabe
• Reihenfolge
• Zeitdauer
• Geräteangabe
• Sterilarbeit, Blutzubereitung etc.
• Taraspeicher/-dokumentation
• Arbeitsschutz
• Waagentyp
• Wägemodus• Geräteangabe• BtM• detaillierter Arbeitsschutz• detaillierte Berechnungen• Plausibilitätskontrolle (Dosis, Funktion der Bestandteile)
Arbeitsschutz in der ApothekeArbeitsschutz in der ApothekeHandlungshilfen der
Bundesapothekerkammer
Umsetzung der Gefahrstoffverordnung in Apotheken
Stand der Revision: 18. April 2007
• keine arbeitssicherheitstechnischen Anweisungen mehr im NRF
• Ansprechpartner für Apotheken:zuständige Landesapothekerkammern
Mängelfestgestellt
Keine Mängelfestgestellt
Keine Mängelfestgestellt
Nachbesserungmöglich
Mängel festgestellt
VIII-1 Abfüllung in dasAbgabebehältnis(§ 13 ApBetrO)
IX Durchführung der Inprozess-und Endproduktkontrollen
Bereithalten der Rezeptur zurAbgabe
Inprozess- undEndproduktkontrollen sind
ohne Mängel?
Sind die Mängelnachträglich zu
beseitigen?
Mängel beseitigen
Keine Nachbesserungmöglich
XII Kennzeichnung desAbgabebehältnisses
(§ 14 ApBetrO)
Herstellung der Rezeptur - Dokumentation- „Vier-Augen-Prinzip“ beachten
IX Qualitätsprüfung der Rezeptur- und Defektur-arzneimittelVisuelle Prüfung, z. B. auf- Gleichmäßige Beschaffenheit, Homogenität- Physikalische Stabilität- Teilchengröße- Farbe- Geruch
VIII-1 Auswahl des Primärpackmittels- Anwendungsorientierte Auswahl treffen- Beachtung möglicher Inkompatibilitäten zwischen Packmittel und Arzneimittel- Abfüllung wasserhaltiger, halbfester Zubereitungen vorzugsweise in Tuben oder Spenderdosen- Abfüllung unkonservierter, wasserhaltiger, halbfester Zubereitungen ausnahmslos in Aluminiumtuben oder Spenderdosen
XII Kennzeichnung der Rezeptur- § 14 ApBetrO- ggf. Arzneimittelwarnhinweisverordnung (AMWarnV)- ggf. Gefahrstoffverordnung (GefStoffV)- wichtige Gebrauchs- und Warnhinweise- Angabe der Aufbrauchsfrist (Enddatum) nach NRF- Konservierungsstoffe nach Art und Menge
Verweis auf Leitlinie zurQualitätssicherung
- Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel
IX Endkontrolle
Nachbesserungmöglich
Sind die Mängelnachträglich
zu beseitigen?
Mängel beseitigen
KeineNachbesserung
möglich
Endkontrolle ist ohneMängel?
Rezeptur vernichten
IX Qualitätsprüfung der Rezeptur- und Defektur-arzneimittel- Kontrolle jeder Rezeptur durch den Apotheker- Übereinstimmung der Herstellungsdokumentation mit der Rezepturanforderung/Verordnung- Kontrolle der Kennzeichnung
- Bei Mängeln oder Zweifeln Kollegen oder dienst- tuenden Apotheker hinzuziehen
Ansatz vernichten
Vorliegen einer ärztlichenVerordnung oder einer Rezeptur-
anforderung des Patienten
I Prüfung auf Plausibilität undAnwendungsdauer
Bedenken/Unklarheitenbzw. unvollständige
Angaben
Rücksprache mit demPatient/Verordner
VII Ausgangsstoffe- Geprüfte und freigegebene Ausgangsstoffe (§ 11 ApBetrO)- Stammzubereitungen- HerstellungsgeräteVIII Primärpackmittel- Primärpackmittel mit Prüfzertifikat (§ 13 ApBetrO)
Vollständige Angaben,keine Bedenken
Bedenken/Unklarheiten
IV/V Umsetzung in eineHerstellungsanweisung
durch den Apotheker
II/III Hygieneplan undArbeitsschutzmaßnahmen
beachten
IV Standardisierte HerstellungsvorschriftStandardisierte Rezepturen, z. B. NRF- Herstellung entspr. standardisierter Herstellungsanweisung- Festlegung der einzelnen Arbeitsschritte aufgrund individueller Besonderheiten und Bestätigung durch diensttuenden ApothekerV Nicht standardisierte HerstellungsvorschriftNicht standardisierte Rezepturen- Herstellungsschritte festlegen, nach Rücksprache mit diensttuen- dem Apotheker Herstellungsanweisung erstellen- Im Wiederholungsfall auf Herstellungsanweisung zurückgreifen; Festlegung der einzelnen Arbeitsschritte aufgrund individueller Besonderheiten und Bestätigung durch diensttuenden Apotheker
II Hygienemaßnahmen (Hygieneplan)Gestaltung des Arbeitsplatzes- Von mind. drei Seiten raumhoch abgetrennt, aber mind. gegen- über dem Kundenbereich der Offizin- Im Labor Abgrenzung zu analytischen Arbeiten- Leicht zu reinigende Wände, Oberflächen, BödenArbeitsorganisation- Während der Anfertigung der Rezeptur keine fremden Tätigkei- ten, Kunden nicht bedienen- Geschlossene Systeme verwenden, wenn möglich- Abfälle in geeigneten Behältern sammeln und tgl. entleerenHygieneplan für Betriebsräume, Geräte erstellenHygieneplan für Personal erstellenIII Arbeitsschutzmaßnahmen- Gefährdungsbeurteilung- Betriebsanweisung- Unterweisung der Mitarbeiter- Arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchung
I Prüfung auf Plausibilität der Verordnung undAnwendungsdauer des ArzneimittelsPrüfung der Verordnung auf:- Therapiekonzept des Arztes verstanden?- Art der Anwendung, ggf. Angaben zur Anwendungsdauer, Behandlungszeitraum- Applikation sinnvoll möglich; Dosierhilfsmittel erforderlich- Dosierung der Wirkstoffe- Therapeutisch sinnvolle Kombination mehrerer Wirkstoffe- Bedenkliche Arzneimittel (§ 5 AMG)- Stabilität der Zubereitung, Applikationsform- Konservierung- Kompatibilität der Bestandteile- ggf. Gebrauchsanweisung und Anwendungshinweis für den PatientenInformationen für den Herstellenden dokumentieren:- Fertigstellungstermin- Verwendungszweck- Prüfen, ob benötigten Ausgangsstoffe vorrätig sind, ggf. bestellen
Klärung möglich?Bedenken
ausgeräumt?
Ablehnung - NRF-Dokumentationshilfe zur Nutzen-Risiko-Beurteilung zweifel- hafter Rezepturen (NRF I.5)
VII/VIII Bereitstellung derbenötigten Materialien undFestlegung des Packmittels
Bedenken konntenausgeräumt werden
Bedenken konnten nichtausgeräumt werden
Verweis auf Leitliniezur Qualitätssicherung
- Maßnahmen bei Arzneimittel-risiken in der Apotheke
Verweis auf Leitlinien zurQualitätssicherung
- Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe- Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel - Wasser als Ausgangsstoff zur rezeptur- und defekturmäßigen Herstellung
Verweis auf Leitlinie zurQualitätssicherung
- Hygienemanagement
BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel
Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur
Rezepturwaagenach Ablesegenauigkeit und Höchstlast
auswählen, eventuell zusätzliche Hilfswaage
Wägetechnik(Zuwaage-, Tara- oder Differenzmodus) für jeden
Wägeschritt festlegen
Sollwertefür Display der Rezepturwaage für jeden
Wägeschritt notieren
Vier-Augen-Prinzipbefolgen: Arbeitsvorlage von zweiter sachkundiger
Person durchsehen lassen
Ansatzgefäßmasse und Istwertenotieren, Inprozessprüfungen und Endprüfung
während der Anfertigung protokollieren
Freigabenach Inaugenscheinnahme der Rezeptur und Durchsicht der Unterlagen durch Apotheker
Variablender Rezeptur (Ansatzmenge, Stärke,
Konservierung usw.) festlegen
Besonderheiten bestimmter Bestandteile (Faktorisierung, Rezepturkonzentrate, Teilansätze,
Fertiggrundlagen usw.) festlegen
Herstellungstechnik und Packmittel(manuelles oder maschinelles Rühren,
Rolliertechnik usw.) auswählen, Ansatzgefäßmasse schätzen
Reihenfolgefür Verarbeitung und Wägung festlegen
Massenaller Bestandteile berechnen
zulässige Abweichungin Gramm für jeden Bestandteil aus notwendiger
prozentualer Wägegenauigkeit berechnen
Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur
Menge, Stärke, Konservierung
Faktorisierung,
Grundlagen, Konzentrate, Teilansätze
Mischtechnik und Behältnis
zulässige Abweichung (aus prozentualer
Genauigkeit)
Massen aller Bestandteile
Reihenfolge
Rezepturwaage
Wägetechnik
Sollwerte
Freigabe,Protokolldokumentation
herstellungsbegleitendIstwerte und Prüfungen
protokollieren
Arbeitsvorlage für Herstellung,
Vier-Augen-Prinzip
Spezifische individuelle
Arbeitsvorlage nach NRF-Kapitel II
(Vorlagen auf CD-ROM)
in Präzisierung der BAK-Leitlinie
Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF 11.137.Seite 1
Menge [g]: Stärke [%]: Rezeptcode:
Herstellungstechnik und VerpackungVerfahren: Salbenschale und Pistill Tubag-Rollierer anderes:
Behältnis: Alutube Tubag anderes: Qualität:
WaagenGenauigkeitsklasse Modell Höchstlast Max [g] Ablesegenauigkeit, Teilungswert d [g]
I – Feinwaage (Analysenwaage) (F)
II – Präzisionswaage (P)
andere:
Herstellungsplanung (Bemerkungen / Berechnungen)
Arbeitssicherheit: BAK-Rezepturstandard:
fEinwaagekorrektur (Polihexanid-Lsg. 20 %):
Herstellungsdatum: Aufbrauchsfrist Tab. I.4.-3:EnddatumAufbrauchsfrist:
derstandardisierte
(elektronische) Schmier-
zettel als Arbeits-
vorlage in NRF-
Kapitel II
Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF 11.137.Seite 2
Bestandteile Prüf-Nr.Reihen-
folgeMenge
[g]
gef. GenauigkeitWaagen-
TypWäge-modus
Waagenanzeige
[%] [g] Soll [g] Ist [g]
Macrogol 4000
Macrogol 400
Polihexanid-Lösung 20 %
Wasser für Injektionszwecke
Wasser für Injektionszwecke (Verdunstungsverlust)
Masse Ansatzgefäß [g]: Masse Ansatz [g]:
Inprozessprüfungen:
Ausführungsbestätigung Freigabe
Paraphe Rezeptar Datum, Unterschrift Apotheker
derstandardisierte
(elektronische) Schmier-
zettel als Arbeits-
vorlage in NRF-
Kapitel II
Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRFVorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRF
• NRF: Rezepturen (44; 18,3%)
• NRF: Grundlagen und Rezepturkonzentrate (23; 100%)
• NRF: Fertigarzneimittel (1)
• NRF: Standgefäßfertigware (u.a. Methadon-Lösung, Kapseln, Zäpfchen, Dermatika)
• Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, oromucosal, kutan, nasal, rektal, vaginal) (1)
• Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, okular, urethral, vaginal, vulneral)
• Blanko: Rezeptur flüssig/unsteril (aural, inhalativ, oromucosal, kutan, nasal, per os, rektal, vaginal)
• Blanko: Rezeptur flüssig/steril (endodental, intravesikal, okular, urethral, vaginal, vulneral)
• Blanko: Rezeptur Parenteralia
• Blanko: Rezeptur Zäpfchen, Vaginalzäpfchen
• Blanko universal : Rezeptur
• Blanko universal : Fertigarzneimittel-Defektur
• Blanko universal:Standgefäß-Defektur
Stufen der PC-Nutzung im RezepturbetriebStufen der PC-Nutzung im Rezepturbetrieb
PC-gestützt von Hand
gedruckte Vorlage Vorbereitung Protokollierung
Vorlagendruck Vorbereitung Protokollierung
Vorbereitung/Reduktion Vorlagendruck Protokollierung
Vorbereitung/Reduktion
Speicherung Wiederaufruf Vorlagendruck Protokollierung
Vorbereitung/Reduktion (automatische Abfrage/Hilfen: Plausibilitätsprüfung,
Einwaagekorrektur, Überschuss, Waagen) Speichermöglichkeit
Code-Übernahme aus Prüfdaten Waagensteuerung/Wägeprotokoll
Inprozessprüfungen Etikettierung Protokollierung (mit Ausführungs-
und Freigabesignatur) Warenwirtschaft Taxation Statistik
*
* derzeitiger Stand beim NRF 2007