Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches...

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Qualitätsrezeptur Qualitätsrezeptur individuelle Arbeitsvorlagen individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn E-Mail: [email protected]

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Qualitätsrezeptur Qualitätsrezeptur ––individuelle Arbeitsvorlagenindividuelle Arbeitsvorlagen

Teil IIITeil III

Holger ReimannPharmazeutisches Laboratorium des NRF, EschbornE-Mail: [email protected]

Grundsätze zur InprozessprüfungenGrundsätze zur Inprozessprüfungen

• keine Herstellung ohne Prüfung

• Inprozessprüfungen wichtiger als abschließende Inaugenscheinnahme

• nur nicht-zerstörende Prüfungen oder Minimalentnahme oder Mehransatz berücksichtigen

• nur sinnvolle Prüfungen

• Unterschiede zu Arzneibuchprüfungen

• Verbindung von Inprozessprüfung und Validierung

• standardisierte, PC-gestützte Ausführung

Beispiele für Inprozessprüfungen in der RezepturBeispiele für Inprozessprüfungen in der Rezeptur

• pH-Tüpfelung (Flüssigkeiten, Gele, Cremes?)• Tropfverhalten (orale Liquida)• Farbe (allgemein)• Klarheit (Liquida, Gele)• Beschaffenheit

(Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele)• Mikroskopische Feinheit/Homogenität

(Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele)• Gleichförmigkeit der Masse (Kapseln, Zäpfchen?)• Masse (Kapseln)• Integrität – Aussehen/Transparenz

(Zäpfchen, Vaginalzäpchen)• Blasendruck (Bakterienfiltration)

Homogenität und Wirkstofffeinheit bei Halbfesten: Weder Mikroskop noch Auge sind ideal zur Prüfung

Ist das Mischverfahren geeignet?

Inprozessprüfungen bei ZäpfchenInprozessprüfungen bei Zäpfchen

Massegleichförmigkeit beiSuspensionzäpfchen keinHinweis auf richtige Dosierung, wichtigersind Lichtundurchlässigkeit in Gießfolieund ausreichender Rest in der Gießschale

Inprozessprüfungen bei HartkapselnInprozessprüfungen bei Hartkapseln

Inprozessprüfungen sind eng verbunden mit der Validierung (Schüttdichte, Kalibriervolumen),Massegleichförmigkeit kann nicht-zerstörend geprüft werden.

Gleichförmigkeit der Masse

< –5 %

–5 % – 0 %

0 % – +5 %

> +5%

Gleichförmigkeit der Masse von Kapseln

„„Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung nach Kapselbrettverteilung? nach Kapselbrettverteilung?

zufällig gezogen gesetzt

Nichtzerstörende Hartkapselprüfung (Standardabweichung) ist in Holland seit Jahrzehnten im Rezepturbetrieb Routine

AB-Test 2.9.40 – Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Gehalt oder Masse)

Der Massetest ist eigentlich ein Test auf Gehaltseinheitlichkeit, bei dem angenommen wird, die Arzneistoffkonzentration im Füllgut sei einheitlich. Aus den damit errechneten Einzelgehalten wird die Standardabweichung s berechnet und geht neben Ist- und Sollgehalt additiv in die Formel ein (Gehaltsabweichung und Streuung verknüpft). Etwas vereinfacht gilt:

AV = Sollgehalt – Istgehalt + k s

Meist gilt:

AV10 = 98,5 – Istgehalt + 2,4 s10

AV30 = 98,5 – Istgehalt + 2,0 s30

Kriterien: Akzeptanzwert AV10 15 (n=30).

Ist AV10 >15, Berechnung des AV30 (n=30) mit kleinerem k; es muss gelten:

AV30 15. Und zugleich: kein relativer Einzelwert xi außerhalb der 75- und

125-%-Grenzen um Sollwert.

Inprozessprüfung, Übung, Validierung bei HartkapselnInprozessprüfung, Übung, Validierung bei Hartkapseln„Neuer“ Gehaltseinheitlichkeitstest 2.9.40 (Ph. Eur. 5.2 ff ):• schwer zu erfüllende Forderung durch Mischparameter aus

– Streuung (Standardabweichung)– Gehalt– Stabilität

• Homogenität gewährleisten (srel < 2 %):Validierung, Lösemethode, sorgfältige Verreibung

• gleichmäßige Befüllung (srel möglichst < 5 %):Schmelzverfahren (Thalidomid, Dronabinol), gut fließfähige Pulver, sorgfältige Verteilung auf dem Kapselbrett, Übung

• Vermeidung von Mindergehalten (möglichst < 5 %): nicht zu kleine Ansätze, Sorgfalt, ggf. keine raue Reibschale, Produktionszuschlag?

• Inprozessprüfung:nicht zerstörend, Einzelwertabweichungen und/oder srel, strenger als Test 2.9.40, EXCEL-Kalkulation (Vorlage)

Freie Individualrezeptur: Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-CremeTriamcinolon-Chlorhexidin-Creme

Triamcinolon0,1 %

Chlorhexidin0,5 %

Nichtionische hydrophileCreme zu 30,0

Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?– Triamcinolonacetonid 0,03 g ?– Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ?

Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?– Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g?– Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g?

DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren?– DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat frisch herstellen, Konservierung überflüssig– Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG?– erst Creme, Aufstockung in Schale?– erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG?– erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec?– erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?

www.abda.de

Rubriken: Themen – Qualitätssicherung

BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: nicht standardisierte Herstellungsvorschrift

... erfordert die genaue Überprüfung auf Plausibilität der Zusammensetzung aller Bestandteile ... Die einzelnen Herstellungsschritte und die individuellen betriebs- und rezepturspezifischen Festlegungen, wie z. B. Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, werden nach Rücksprache mit dem diensttuenden Apotheker festgelegt und in einer Herstellungsanweisung schriftlich fixiert. Im Wiederholungsfall kann auf die schriftliche Herstellungsanweisung zurückgegriffen werden, der Herstellende muss jedoch ... vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen.

Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.

BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: standardisierte Herstellungsvorschrift

Auch wenn die Rezeptur nach standardisierten Herstellungsvorschriften angefertigt wird, sind individuelle betriebs- und rezepturspezifische Festlegungen, z. B. zur Ansatzgröße, Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, zu treffen. Aus diesem Grund muss der Herstellende vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen.

Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.

• Identifikationscode

• Bezeichnung

• Vorschriftenzitat

• Einheitsformel

• Bestandteile mit Qualität/Code

• Ansatzmenge/Sollmenge, Ausbeute

• Soll-/Ist-Einzelmengen

• Visum: Einwaage (Rezeptar)

• Inprozessprüfungen/Schrittkontrolle

• sonstig Bemerkungen

• Verpackung

• Haltbarkeit

• Beschriftung

• Datum/Visum: Ausführung (Rezeptar)

• Datum/Visum:Freigabe (Apotheker)

Weitere mögliche Eintragungen in Protokollvorlagen

• Reihenfolge

• Zeitdauer

• Geräteangabe

• Reihenfolge

• Zeitdauer

• Geräteangabe

• Sterilarbeit, Blutzubereitung etc.

• Taraspeicher/-dokumentation

• Arbeitsschutz

• Waagentyp

• Wägemodus• Geräteangabe• BtM• detaillierter Arbeitsschutz• detaillierte Berechnungen• Plausibilitätskontrolle (Dosis, Funktion der Bestandteile)

Arbeitsschutz in der ApothekeArbeitsschutz in der ApothekeHandlungshilfen der

Bundesapothekerkammer

Umsetzung der Gefahrstoffverordnung in Apotheken

Stand der Revision: 18. April 2007

• keine arbeitssicherheitstechnischen Anweisungen mehr im NRF

• Ansprechpartner für Apotheken:zuständige Landesapothekerkammern

Mängelfestgestellt

Keine Mängelfestgestellt

Keine Mängelfestgestellt

Nachbesserungmöglich

Mängel festgestellt

VIII-1 Abfüllung in dasAbgabebehältnis(§ 13 ApBetrO)

IX Durchführung der Inprozess-und Endproduktkontrollen

Bereithalten der Rezeptur zurAbgabe

Inprozess- undEndproduktkontrollen sind

ohne Mängel?

Sind die Mängelnachträglich zu

beseitigen?

Mängel beseitigen

Keine Nachbesserungmöglich

XII Kennzeichnung desAbgabebehältnisses

(§ 14 ApBetrO)

Herstellung der Rezeptur - Dokumentation- „Vier-Augen-Prinzip“ beachten

IX Qualitätsprüfung der Rezeptur- und Defektur-arzneimittelVisuelle Prüfung, z. B. auf- Gleichmäßige Beschaffenheit, Homogenität- Physikalische Stabilität- Teilchengröße- Farbe- Geruch

VIII-1 Auswahl des Primärpackmittels- Anwendungsorientierte Auswahl treffen- Beachtung möglicher Inkompatibilitäten zwischen Packmittel und Arzneimittel- Abfüllung wasserhaltiger, halbfester Zubereitungen vorzugsweise in Tuben oder Spenderdosen- Abfüllung unkonservierter, wasserhaltiger, halbfester Zubereitungen ausnahmslos in Aluminiumtuben oder Spenderdosen

XII Kennzeichnung der Rezeptur- § 14 ApBetrO- ggf. Arzneimittelwarnhinweisverordnung (AMWarnV)- ggf. Gefahrstoffverordnung (GefStoffV)- wichtige Gebrauchs- und Warnhinweise- Angabe der Aufbrauchsfrist (Enddatum) nach NRF- Konservierungsstoffe nach Art und Menge

Verweis auf Leitlinie zurQualitätssicherung

- Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel

IX Endkontrolle

Nachbesserungmöglich

Sind die Mängelnachträglich

zu beseitigen?

Mängel beseitigen

KeineNachbesserung

möglich

Endkontrolle ist ohneMängel?

Rezeptur vernichten

IX Qualitätsprüfung der Rezeptur- und Defektur-arzneimittel- Kontrolle jeder Rezeptur durch den Apotheker- Übereinstimmung der Herstellungsdokumentation mit der Rezepturanforderung/Verordnung- Kontrolle der Kennzeichnung

- Bei Mängeln oder Zweifeln Kollegen oder dienst- tuenden Apotheker hinzuziehen

Ansatz vernichten

Vorliegen einer ärztlichenVerordnung oder einer Rezeptur-

anforderung des Patienten

I Prüfung auf Plausibilität undAnwendungsdauer

Bedenken/Unklarheitenbzw. unvollständige

Angaben

Rücksprache mit demPatient/Verordner

VII Ausgangsstoffe- Geprüfte und freigegebene Ausgangsstoffe (§ 11 ApBetrO)- Stammzubereitungen- HerstellungsgeräteVIII Primärpackmittel- Primärpackmittel mit Prüfzertifikat (§ 13 ApBetrO)

Vollständige Angaben,keine Bedenken

Bedenken/Unklarheiten

IV/V Umsetzung in eineHerstellungsanweisung

durch den Apotheker

II/III Hygieneplan undArbeitsschutzmaßnahmen

beachten

IV Standardisierte HerstellungsvorschriftStandardisierte Rezepturen, z. B. NRF- Herstellung entspr. standardisierter Herstellungsanweisung- Festlegung der einzelnen Arbeitsschritte aufgrund individueller Besonderheiten und Bestätigung durch diensttuenden ApothekerV Nicht standardisierte HerstellungsvorschriftNicht standardisierte Rezepturen- Herstellungsschritte festlegen, nach Rücksprache mit diensttuen- dem Apotheker Herstellungsanweisung erstellen- Im Wiederholungsfall auf Herstellungsanweisung zurückgreifen; Festlegung der einzelnen Arbeitsschritte aufgrund individueller Besonderheiten und Bestätigung durch diensttuenden Apotheker

II Hygienemaßnahmen (Hygieneplan)Gestaltung des Arbeitsplatzes- Von mind. drei Seiten raumhoch abgetrennt, aber mind. gegen- über dem Kundenbereich der Offizin- Im Labor Abgrenzung zu analytischen Arbeiten- Leicht zu reinigende Wände, Oberflächen, BödenArbeitsorganisation- Während der Anfertigung der Rezeptur keine fremden Tätigkei- ten, Kunden nicht bedienen- Geschlossene Systeme verwenden, wenn möglich- Abfälle in geeigneten Behältern sammeln und tgl. entleerenHygieneplan für Betriebsräume, Geräte erstellenHygieneplan für Personal erstellenIII Arbeitsschutzmaßnahmen- Gefährdungsbeurteilung- Betriebsanweisung- Unterweisung der Mitarbeiter- Arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchung

I Prüfung auf Plausibilität der Verordnung undAnwendungsdauer des ArzneimittelsPrüfung der Verordnung auf:- Therapiekonzept des Arztes verstanden?- Art der Anwendung, ggf. Angaben zur Anwendungsdauer, Behandlungszeitraum- Applikation sinnvoll möglich; Dosierhilfsmittel erforderlich- Dosierung der Wirkstoffe- Therapeutisch sinnvolle Kombination mehrerer Wirkstoffe- Bedenkliche Arzneimittel (§ 5 AMG)- Stabilität der Zubereitung, Applikationsform- Konservierung- Kompatibilität der Bestandteile- ggf. Gebrauchsanweisung und Anwendungshinweis für den PatientenInformationen für den Herstellenden dokumentieren:- Fertigstellungstermin- Verwendungszweck- Prüfen, ob benötigten Ausgangsstoffe vorrätig sind, ggf. bestellen

Klärung möglich?Bedenken

ausgeräumt?

Ablehnung - NRF-Dokumentationshilfe zur Nutzen-Risiko-Beurteilung zweifel- hafter Rezepturen (NRF I.5)

VII/VIII Bereitstellung derbenötigten Materialien undFestlegung des Packmittels

Bedenken konntenausgeräumt werden

Bedenken konnten nichtausgeräumt werden

Verweis auf Leitliniezur Qualitätssicherung

- Maßnahmen bei Arzneimittel-risiken in der Apotheke

Verweis auf Leitlinien zurQualitätssicherung

- Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe- Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel - Wasser als Ausgangsstoff zur rezeptur- und defekturmäßigen Herstellung

Verweis auf Leitlinie zurQualitätssicherung

- Hygienemanagement

BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel

Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur

Rezepturwaagenach Ablesegenauigkeit und Höchstlast

auswählen, eventuell zusätzliche Hilfswaage

Wägetechnik(Zuwaage-, Tara- oder Differenzmodus) für jeden

Wägeschritt festlegen

Sollwertefür Display der Rezepturwaage für jeden

Wägeschritt notieren

Vier-Augen-Prinzipbefolgen: Arbeitsvorlage von zweiter sachkundiger

Person durchsehen lassen

Ansatzgefäßmasse und Istwertenotieren, Inprozessprüfungen und Endprüfung

während der Anfertigung protokollieren

Freigabenach Inaugenscheinnahme der Rezeptur und Durchsicht der Unterlagen durch Apotheker

Variablender Rezeptur (Ansatzmenge, Stärke,

Konservierung usw.) festlegen

Besonderheiten bestimmter Bestandteile (Faktorisierung, Rezepturkonzentrate, Teilansätze,

Fertiggrundlagen usw.) festlegen

Herstellungstechnik und Packmittel(manuelles oder maschinelles Rühren,

Rolliertechnik usw.) auswählen, Ansatzgefäßmasse schätzen

Reihenfolgefür Verarbeitung und Wägung festlegen

Massenaller Bestandteile berechnen

zulässige Abweichungin Gramm für jeden Bestandteil aus notwendiger

prozentualer Wägegenauigkeit berechnen

Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur

Menge, Stärke, Konservierung

Faktorisierung,

Grundlagen, Konzentrate, Teilansätze

Mischtechnik und Behältnis

zulässige Abweichung (aus prozentualer

Genauigkeit)

Massen aller Bestandteile

Reihenfolge

Rezepturwaage

Wägetechnik

Sollwerte

Freigabe,Protokolldokumentation

herstellungsbegleitendIstwerte und Prüfungen

protokollieren

Arbeitsvorlage für Herstellung,

Vier-Augen-Prinzip

Spezifische individuelle

Arbeitsvorlage nach NRF-Kapitel II

(Vorlagen auf CD-ROM)

in Präzisierung der BAK-Leitlinie

Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF 11.137.Seite 1

Menge [g]: Stärke [%]: Rezeptcode:

Herstellungstechnik und VerpackungVerfahren: Salbenschale und Pistill Tubag-Rollierer anderes:

Behältnis: Alutube Tubag anderes: Qualität:

WaagenGenauigkeitsklasse Modell Höchstlast Max [g] Ablesegenauigkeit, Teilungswert d [g]

I – Feinwaage (Analysenwaage) (F)

II – Präzisionswaage (P)

andere:

Herstellungsplanung (Bemerkungen / Berechnungen)

Arbeitssicherheit: BAK-Rezepturstandard:

fEinwaagekorrektur (Polihexanid-Lsg. 20 %):

Herstellungsdatum: Aufbrauchsfrist Tab. I.4.-3:EnddatumAufbrauchsfrist:

derstandardisierte

(elektronische) Schmier-

zettel als Arbeits-

vorlage in NRF-

Kapitel II

Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF 11.137.Seite 2

Bestandteile Prüf-Nr.Reihen-

folgeMenge

[g]

gef. GenauigkeitWaagen-

TypWäge-modus

Waagenanzeige

[%] [g] Soll [g] Ist [g]

Macrogol 4000

Macrogol 400

Polihexanid-Lösung 20 %

Wasser für Injektionszwecke

Wasser für Injektionszwecke (Verdunstungsverlust)

Masse Ansatzgefäß [g]: Masse Ansatz [g]:

Inprozessprüfungen:

Ausführungsbestätigung Freigabe

Paraphe Rezeptar Datum, Unterschrift Apotheker

derstandardisierte

(elektronische) Schmier-

zettel als Arbeits-

vorlage in NRF-

Kapitel II

Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRFVorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRF

• NRF: Rezepturen (44; 18,3%)

• NRF: Grundlagen und Rezepturkonzentrate (23; 100%)

• NRF: Fertigarzneimittel (1)

• NRF: Standgefäßfertigware (u.a. Methadon-Lösung, Kapseln, Zäpfchen, Dermatika)

• Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, oromucosal, kutan, nasal, rektal, vaginal) (1)

• Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, okular, urethral, vaginal, vulneral)

• Blanko: Rezeptur flüssig/unsteril (aural, inhalativ, oromucosal, kutan, nasal, per os, rektal, vaginal)

• Blanko: Rezeptur flüssig/steril (endodental, intravesikal, okular, urethral, vaginal, vulneral)

• Blanko: Rezeptur Parenteralia

• Blanko: Rezeptur Zäpfchen, Vaginalzäpfchen

• Blanko universal : Rezeptur

• Blanko universal : Fertigarzneimittel-Defektur

• Blanko universal:Standgefäß-Defektur

Stufen der PC-Nutzung im RezepturbetriebStufen der PC-Nutzung im Rezepturbetrieb

PC-gestützt von Hand

gedruckte Vorlage Vorbereitung Protokollierung

Vorlagendruck Vorbereitung Protokollierung

Vorbereitung/Reduktion Vorlagendruck Protokollierung

Vorbereitung/Reduktion

Speicherung Wiederaufruf Vorlagendruck Protokollierung

Vorbereitung/Reduktion (automatische Abfrage/Hilfen: Plausibilitätsprüfung,

Einwaagekorrektur, Überschuss, Waagen) Speichermöglichkeit

Code-Übernahme aus Prüfdaten Waagensteuerung/Wägeprotokoll

Inprozessprüfungen Etikettierung Protokollierung (mit Ausführungs-

und Freigabesignatur) Warenwirtschaft Taxation Statistik

*

* derzeitiger Stand beim NRF 2007