Quantitative autonome Parameter beim Idiopathischen … · TRS trigonometric regressive spectral...
Transcript of Quantitative autonome Parameter beim Idiopathischen … · TRS trigonometric regressive spectral...
1
Aus dem Zentrum für Neurologie der Universität Tübingen
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt
neurodegenerative Erkrankungen
Ärztlicher Direktor: Professor Dr. T. Gasser
Quantitative autonome Parameter beim Idiopathischen Parkinsonsyndrom: Potential für Verlaufsdarstellung
Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Medizin
der Medizinischen Fakultät der Eberhard Karls Universität
zu Tübingen
vorgelegt von
Marie Karam
aus
Straßburg (Frankreich)
2012
2
Dekan: Professor Dr. Ingo B. Autenrieth 1. Berichterstatter: Privatdozent Dr. Walter Maetzler 2. Berichterstatter:
3
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ................................................................................................................. 7
1.1 Idiopathisches Parkinsonsyndrom (IPS) ............................................................. 7
1.1.1 Definition und Epidemiologie ...................................................................... 7
1.1.2 Symptome ................................................................................................. 8
1.1.2.1 Motorische Symptome ........................................................................... 8
1.1.2.2 Nicht-motorische Symptome ............................................................... 10
1.1.2 Pathophysiologie und Neuropathologie des IPS ........................................ 11
1.1.4 Therapeutische Optionen und Biomarkersuche ............................................. 13
1.2 ANS ................................................................................................................... 13
1.2.1 Sympathisches Nervensystem .................................................................... 14
1.2.2 Parasympathisches Nervensystem .............................................................. 15
1.2.3 Enterisches Nervensystem (ENS) ............................................................... 16
1.2.4 Neuropathologie des ANS beim IPS ............................................................ 16
1.2.5 Klinische Zeichen der autonomen Dysfunktionen beim IPS...................... 17
1.3 Messmethoden: Autonome Funktionsdiagnostik .............................................. 20
1.3.5 Kardiovaskuläres System ........................................................................... 20
1.3.6 Sudomotorisches System ............................................................................ 22
1.4 Fragestellung ..................................................................................................... 23
2 Material und Methoden ........................................................................................ 24
2.1 Studienplan ........................................................................................................ 24
2.1.1 Ziele ............................................................................................................ 24
2.1.2 Patienten- und Kontrollkollektiv ................................................................ 24
2.1.3 Demographische und klinische Parameter der Probanden ......................... 25
2.1.4 Aufklärung, Einverständnis, Datenschutz .................................................. 27
2.2 Methoden ........................................................................................................... 27
2.2.1 Studienablauf .............................................................................................. 27
2.2.1.1 Anamnese und Untersuchung .............................................................. 27
2.2.1.2 Beurteilung von Kognition und Grundstimmung ................................ 28
4
2.2.1.3 Kinematische Analyse, Testung des Sehvermögens, der Stimm-
Modulation und Sprechfähigkeit .......................................................................... 29
2.2.2 Autonome Testung – Untersuchungsablauf HRV und SSR ....................... 30
2.2.2.1 HRV ..................................................................................................... 30
2.2.2.2 SSR ...................................................................................................... 30
2.2.3 Datenbearbeitung- und auswertung ............................................................ 31
2.2.3.1 HRV ..................................................................................................... 31
2.2.3.2 SSR ...................................................................................................... 34
2.2.4 Statistische Analyse .................................................................................... 35
3 Ergebnisse .............................................................................................................. 35
3.1 Autonome Parameter bei Kontrollen und IPS-Patienten im Vergleich............. 35
3.2 Autonome Parameter in Bezug auf die Erkrankungsdauer ............................... 36
3.3 Korrelation autonomer Parameter und klinischer Skalen bei IPS-Patienten ..... 39
4 Diskussion ............................................................................................................... 40
4.1 IPS gegen Kontrollen ........................................................................................ 41
4.2 Veränderungen der autonomen Parameter im Zusammenhang mit der Dauer des
IPS-Syndroms ............................................................................................................. 45
4.3 Vergleich der autonomen Parameter mit klinischen Skalen ............................. 47
5 Zusammenfassung ................................................................................................. 48
6 Literaturverzeichnis .............................................................................................. 50
7 Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... 53
8 Tabellenverzeichnis ............................................................................................... 53
9 Danksagung ............................................................................................................ 54
10 Lebenslauf .............................................................................................................. 55
5
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ACh Acetylcholin
ANS Autonomes Nervensystem
AV Atrioventrikular
BDI Beck Depression Inventory
BMI body mass index
bzw. beziehungsweise
CAMCOG Cambridge cognitive examination
E/I-Quotient Exspirations-Inspirations-Verhältnis
EKG Elektrokardiogramm
ENS Enterisches Nervensystem
GIT Gastrointestinaltrakt
HF Hochfrequenz
HRV Heart rate variability
HY Hoehn & Yahr
IPS Idiopathisches Parkinsonsyndrom
L-Dopa Levodopa
Min. Minute
mmHg Millimeter-Quecksilbersäule,
MMSE Mini-mental state examination
MoCA Montreal Cognitive Assessment
MODEP Modeling Epidemiological Data to study Parkinson
disease progression
ms Millisekunde
mV Millivolt
µV Mikrovolt
N Anzahl
NF Niederfrequenz-Anteil
NNI normal-to-normal interval
NR nicht relevant
6
PANDA Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment
pNN50 Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung
vom vorausgehenden Intervall
PNS Peripheres Nervensystem
RBD Rapid eye movement sleep behaviour disorder
REM Rapid eye movement
RHA respiratorische Herzarrythmie
RMSSD Root mean square of successive differences
RRI R-R Intervall
s Sekunde
SDNN standard deviation of NNI
SSR sympathetic skin response
TMT Trail-making Test
TRS trigonometric regressive spectral analysis
u.a. unter anderem
UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
VK Variationskoeffizient
VNS Vegetatives Nervensystem
z.B. zum Beispiel
ZNS Zentrales Nervensystem
7
1 Einleitung
1.1 Idiopathisches Parkinsonsyndrom (IPS)
1.1.1 Definition und Epidemiologie
Das IPS ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-
Erkrankung. Die Prävalenz des IPS liegt bei 0,15% und steigt mit zunehmendem Alter
(Mattle 2010). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei etwa 60 Jahren. Selten
sind Patienten jünger als 40 Jahre (Masuhr 2007). Männer sind etwas häufiger als
Frauen betroffen. Aufgrund der Zunahme der allgemeinen Lebenserwartung in den
Industrieländern ist daher mit einer steigenden Prävalenz des IPS zu rechnen. Erstmals
wurde die Erkrankung von James Parkinson, einem englischen Arzt, im Jahre 1817 in
der Monographie „An Essay on the Shaking Palsy“ („Eine Abhandlung über die
Schüttellähmung“) beschrieben, in der er die wichtigsten Symptome der später nach
ihm benannten Krankheit beschrieb und bereits schon auf das langsame Fortschreiten
der Erkrankung hinwies.
Es ist ein hyperton-hypokinetisches Syndrom. Neben der obligat vorhandenen Akinese
zeigt sich mindestens eines der folgenden Kardinalsymptome: Rigor, Ruhetremor
und/oder posturale Instabilität (Mattle 2010). Sehr häufig sind diese motorischen
Symptome begleitet von sogenannten nicht-motorischen Symptomen, z.B. sensorischen
Symptomen (Dysästhesien und Schmerzen), kognitiven und psychischen Symptomen
(Depression, Störung der Frontallappenfunktion, Demenz im fortgeschrittenen
Stadium), sowie autonomen Störungen (kardiovaskuläres System, Thermoregulation,
urogenitale Störungen) (Ziemssen T. 2006). Die Beurteilung der letztgenannten
Störungen im Verlauf der IPS-Erkrankung stellt den Fokus dieser Arbeit dar.
Schon James Parkinson erwähnte die autonomen Regulationsstörungen und wies auf
einen möglichen Zusammenhang der Erkrankung mit dem autonomen Nervensystem
(ANS) hin (Ziemssen T. 2006). Später wurden auch Veränderungen des ANS von Lewy
als Parkinson-typisch eingestuft (Lewy 1913).
Autonome Störungen können einerseits durch Schädigung von Strukturkomponenten
des ANS auftreten, andererseits auch durch Begleiterkrankungen (z.B. Diabetes
mellitus) verursacht sein. Desweiteren können unerwünschte Arzneimittelwirkungen
8
(u.a. von Psychopharmaka mit ihren anticholinergen bzw. antiadrenergen Effekten
sowie von dopaminergen Medikamenten welche zur Standardtherapie des IPS gehören)
autonome Symptome auslösen und/oder verstärken (Ziemssen T. 2006; Masuhr 2007;
Mattle 2010).
1.1.2 Symptome
1.1.2.1 Motorische Symptome
Beim IPS wird üblicherweise aufgrund der Ausprägung der drei genannten motorischen
Hauptsymptome (Akinese, Rigor, Tremor) zwischen drei Typen unterschieden. Beim
Äquivalenztyp sind alle drei Symptome ähnlich stark ausgeprägt. Der akinetisch-rigide
Typ ist durch das Dominieren von Akinese und Rigor gekennzeichnet wohingegen beim
Tremordominanztyp der (Ruhe-)Tremor am stärksten ausgebildet ist. Der Tremor wird
auch oft als das auffälligste Symptom wahrgenommen. Er tritt bei ca. 70% der IPS-
Patienten auf, beginnt meist einseitig und bleibt auch im weiteren Verlauf meist
seitenbetont. Es handelt sich um eine unwillkürliche, sich rhythmisch wiederholende
Kontraktion einander entgegenwirkender Muskelgruppen (Agonisten-Antagonisten-
Tremor), welche bei willkürlicher Muskelaktivität und Initiationsbewegungen (meist)
sistiert. Der Rigor macht sich oft erstmals bemerkbar durch Muskelschmerzen vor allem
der Nacken- und Schulterregion. Es liegt eine Erhöhung des Muskeltonus vor, die durch
die zentral gesteuerte gleichzeitige Aktivierung von Muskeln und ihren Gegenspielern
(Agonisten-Antagonisten-Koaktivierung) zustande kommt. Im späteren Verlauf fällt
dann die gebundene Haltung und Ungeschicklichkeit auf, z.B. beim Knöpfen eines
Hemdes (Störung der Feinmotorik). Durch die Hypokinese sind physiologische
Mitbewegungen, wie das Armschwingen beim Gehen vermindert oder können sogar
ganz ausfallen. Der Bewegungsablauf ist verlangsamt, die Schrittlänge wird kürzer und
die Drehung auf der Stelle ist verzögert. Auch unwillkürliche Bewegungen sind
vermindert. Heftige Affekte können die Hypo- bzw. Akinese durchbrechen, man spricht
dann von „paradoxic kinesis“. Ein häufiges Symptom ist die plötzlich auftretende und
sekundenlang anhaltende Bewegungsblockade. Diese unterbricht den Bewegungsablauf
und die Motilität ist dementsprechend „wie eingefroren“ („freezing“).
9
Die Haltung verändert sich ebenfalls. Der Patient geht meist leicht vornübergebeugt, mit
ebenfalls nach vorne gebeugtem Kopf.
Eine weitere, häufig auftretende starke Beeinträchtigung ist die posturale Instabilität.
Hierbei kommt es zu erhöhter Fallneigung durch mangelnde Stabilität der aufrechten
Körperhaltung. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind Stellreflexe gestört, und
können notwendige rasche Ausgleichsbewegungen nicht adäquat ermöglichen. Im
Durchschnitt treten zehn Jahre nach Krankheitsbeginn rezidivierende Stürze auf, welche
zu starker Behinderung führen können. Vor allem durch das schlechte Ansprechen auf
dopaminerge Medikation ist die posturale Instabilität prognostisch ungünstig und kann
die Lebensqualität der IPS-Patienten erheblich reduzieren (Bloem, Grimbergen et al.
2001; Wood, Bilclough et al. 2002).
Bei 80% der IPS-Patienten entwickelt sich, meist im sehr späten Verlauf, eine
Sprechstörung mit Beeinträchtigung der Artikulation und der Phonation
(Dysarthrophonie). Die Atmung wird flacher, die Lautstärke der Stimme nimmt zum
Ende des Satzes hin ab (Mikrophonie) und das Sprechen wird zunehmend monoton.
Diese Beeinträchtigungen schränken die Kommunikationsfähigkeit oft stark ein, die
durch zunehmende Schreibstörung (Mikrographie), Hypomimie und Verarmen der
Gestik noch weiter verstärkt werden kann (Masuhr 2007; Mattle 2010).
Abbildung 1: Typische Haltung bzw. Gangbild eines IPS-Patienten (Gowers 1886) Zusammengefasst werden in dieser Zeichnung die Kardinalsymptome des IPS, die Akinese, der Ruhetremor sowie der Rigor. Sehr deutlich zu erkennen ist die leicht nach vorne gebeugte Haltung mit gebeugten Armen, die beim Gehen vermindert mitgeschwungen werden sowie das kleinschrittige Gangbild.
10
1.1.2.2 Nicht-motorische Symptome Viele IPS-Patienten weisen schon mehrere Jahre vor der Diagnose nicht-motorische
Symptome auf. Diese können Zeichen für eine beginnende Neurodegeneration sein, die
aber, wie schon erwähnt, noch nicht stark genug ausgeprägt ist um die motorische
Symptomatik auszulösen (Berg 2008; Postuma, Gagnon et al. 2010). Diese Symptome
können aber auch erst im (späten) Verlauf des IPS, oder gar nie auftreten. Im späten
Verlauf der Erkrankung sind sie sogar oft so stark ausgeprägt, dass sie mehr als die
motorischen Symptome für die krankheitsbedingte Einschränkung der Lebensqualität
verantwortlich zeichnen. Abgesehen von autonomen Funktionsstörungen (siehe 1.2.5)
findet man häufig folgende nicht-motorische Beeinträchtigungen:
Olfaktorische Dysfunktion
Mehr als 50 % der IPS-Patienten weisen dieses Symptom bereits vor der
Krankheitsdiagnose auf. Es ist ebenfalls ein präklinischer Marker für Demenz, vor
allem der Lewykörper-Demenz (Postuma, Gagnon et al. 2010), und der Alzheimer-
Krankheit (Postuma, Gagnon et al. 2010). Betroffen sind die Riechschwelle, die
Identifikation und Diskrimination von Gerüchen.
Visuelle Dysfunktion
Das visuelle System ist ebenfalls von besonderem Interesse, da auch hier Dopamin in
der Retina als Transmitter fungiert und an dieser Stelle die Konzentration an Dopamin
bei IPS-Patienten signifikant erniedrigt ist (Büttner, Kuhn et al. 1995). Visuelle
Beeinträchtigungen sind relativ häufig beim IPS und können sich durch verminderte
Sehschärfe, gestörtes Farbsehen, und Veränderungen der Okulomotorik
(Sakkaden/Folgebewegungen) manifestieren (Cardoso, Fregni et al. 2010).
Kognitive Störungen, Demenz
Bei der Demenz (ICD-10: F00-F03) handelt es sich um ein Defizit in zumindest zwei
kognitiven Domänen, welches mehr als sechs Monate besteht und zu einer relevanten
Einschränkung der Alltagsfähigkeit führt. Art der Erstsymptome und Verlauf können
stark variieren (Liepelt 2011). Etwa 80% der IPS-Patienten weisen nach acht Jahren
Krankheitsverlauf kognitive Einschränkungen auf, welche mit der Diagnose einer
11
Demenz vereinbar sind (Aarsland, Andersen et al. 2003). Kognitive Dysfunktionen bei
IPS-Patienten gewinnen immer mehr an Bedeutung für die Parkinson-Forschung und –
Behandlung, da sie gegenüber der Normalbevölkerung gehäuft auftreten. (Maetzler,
Liepelt et al. 2009; Dickson, Fujishiro et al. 2009).
REM-Schlaf-Verhaltensstörung = REM sleep behaviour disorder, RBD
Diese Art von Schlafstörung ist durch den Verlust der physiologischen Atonie während
des REM-Schlafes gekennzeichnet. RBD tritt bei etwa einem Drittel der IPS-Patienten
auf, besonders stark betroffen sind Männer. Die Patienten bewegen sich heftig, und
reden oder schreien während Traumphasen (Postuma, Gagnon et al. 2010). Diese
Schlafstörung kann mehrere Jahre vor der IPS-Diagnose auftreten (Postuma, Gagnon et
al. 2010).
Depression
Sie ist die häufigste psychiatrische Störung der IPS-Patienten. Ca. 50% von IPS-
Patienten leiden an einer leichten Depression bzw. Dysthymie, ein weiterer relevanter
Anteil der IPS-Patienten leidet an einer meist behandlungsbedürftigen mittleren, selten
an einer schweren Depression. Die Erkrankung ist somit häufiger als bei anderen
chronischen Erkrankungen, und ist wesentlich für die Beeinträchtigung der
Lebensqualität der Patienten verantwortlich. Eine Traurigkeit ohne Schuldgefühle und
Selbstvorwürfe sind charakteristisch. Die Pathophysiologie der Depression beim IPS ist
komplex. Wahrscheinlich sind mehrere Neurotransmittersysteme (z.B. das serotonerge,
das noradrenerge, und das dopaminerge System) an der Entstehung beteiligt (Postuma,
Gagnon et al. 2010).
1.1.2 Pathophysiologie und Neuropathologie des IPS
Für einen Grossteil der motorischen Symptome wird die Degeneration dopaminerger
Neurone in der Substantia nigra pars compacta verantwortlich gemacht. Es entsteht ein
Dopaminmangel im Projektionsgebiet der Nervenfasern dieser Neurone, den
Basalganglien. Daraus resultiert eine verringerte glutamaterge Erregung des Kortex
durch die Efferenzen der Basalganglien (Globus pallidus internus, Pars reticulata der
Substantia nigra). Kortikale Bewegungsmuster werden nicht verstärkt und die
12
Umsetzung in willkürliche Bewegung ist abgeschwächt. Vor allem automatisierte
Bewegungsmuster können innerhalb der Basalganglien nur mehr eingeschränkt
moduliert und angepasst werden. Aufgrund dieser Einschränkung müssen repetitive und
automatische Bewegungen häufig bewusst „getriggert“ werden (Obeso, Marin et al.
2008). Bei der IPS-Erkrankung handelt es sich um eine progrediente Erkrankung, die
möglicherweise in tief liegenden Regionen des Hirnstamms beginnt und sich im Laufe
der Zeit in höhere Hirnregionen ausdehnt (Maetzler 2011). Die IPS-assoziierte
Pathologie ist die spezifische Neurodegeneration und das Auftreten von Lewy-
Körperchen und Lewy-Neuriten. Es handelt sich hierbei um runde eosinophile
Einschlusskörperchen im Zytoplasma von Nervenzellen. Sie bestehen aus
ubiquitinierten Proteinen, die nicht adäquat abgebaut werden können (wie
beispielsweise α-Synuclein) und werden als Marker für neuronale Degeneration beim
IPS angesehen. Dafür spricht die enge Assoziation von Auftreten von Lewy-Körperchen
und Neuronenverlust in post-mortem Untersuchungen von IPS-Patienten (Wakabayashi
and Takahashi 1997). Die Untersuchungen von Braak und Mitarbeiter zeigten, dass die
Degeneration nicht in der Substantia nigra beginnt, sondern davor schon
Neurodegeneration z.B. im Bereich des Nervus und Bulbus olfactorius nachweisbar ist.
Auch im Gastrointestinaltrakt (GIT) fanden die Autoren Zeichen der IPS-spezifischen
Neurodegeneration. Dies kann die Ursache für Hyposmie und reduzierte
gastrointestinale Motilität bzw. Obstipation sein. Es handelt sich dann um das Braak-
Stadium I von VI, betroffen sind hier Medulla oblongata und der Bulbus olfactorius.
Braak-Stadium II beschreibt IPS-spezifische Neurodegeneration in Teilen des Pons und
der Medulla oblongata. Hierbei werden noradrenerge sowie serotonerge Kerne befallen.
Als klinische Korrelate können z.B. Angst, Depressionen und Schlafstörungen gesehen
werden. Erst im Braak-Stadium III wird die Substantia nigra im Mittelhirn betroffen
und es treten motorische Symptome auf welche die Diagnosestellung ermöglichen
(Gaenslen, Swid et al. 2011). In den terminalen Stadien V und VI werden weitere
Hirnareale befallen, u.a. das Corpus amygdaloideum (Teil des limbischen Systems) und
der Cortex cerebri. Emotionale Verwirrung und Demenz können dann im Vordergrund
stehen (Braak, Del Tredici et al. 2002).
13
1.1.4 Therapeutische Optionen und Biomarkersuche Bislang kann das IPS nicht geheilt werden. Die zur Verfügung stehende Parkinson-
Medikation hat zum Ziel das reduzierte Dopamin zu ersetzen und somit vorrangig die
motorischen Parkinson-assoziierten Beschwerden zu lindern. Vor allem in den ersten
Jahren der Erkrankung ist mithilfe der Parkinson-Medikamente ein weitgehend
normales Leben möglich. Nach einigen Jahren wird die medikamentöse Behandlung
durch die Progredienz der Erkrankung, und das Hinzutreten von nicht-dopaminerg
bedingten Symptomen immer schwieriger.
Der Verlauf des IPS wird derzeit hauptsächlich mit klinischen Skalen (z.B. UPDRS)
gemessen. Dies ist ungenau und ermöglicht keine exakte Verlaufsdarstellung des IPS
wie es z.B. im Rahmen von Studien mit neuroprotektiv wirkenden Medikamenten
notwendig wäre.
Deshalb besteht großes wissenschaftliches und klinisches Interesse, Biomarker für die
Progression von IPS zu definieren. Da beim IPS einerseits Schädigungen des
autonomen Systems vorliegen, und es andererseits zahlreiche Möglichkeiten zur
quantitativen Messung dieses Systems mit intuitiven Geräten gibt, beschäftigt sich diese
Arbeit mit Veränderungen von Parametern im ANS von IPS-Patienten, mit dem Ziel das
Potential derartiger Parameter für die Verlaufskontrolle des IPS zu definieren.
1.2 ANS Das ANS ist in die Steuerung fast jedes Organs des menschlichen Körpers involviert.
Ein großer Unterschied zum motorischen und sensorischen Nervensystem besteht darin,
dass das ANS autonom, d.h. (weitgehend) unwillkürlich arbeitet. Einleitend wird hier
die Funktion des ANS grob dargestellt, und danach noch genauer erläutert:
Autonome Reflexbögen sorgen für die Aufrechterhaltung einer inneren Homöostase des
ANS. Sie agieren wie Regelkreise, bestehend aus afferenten (ankommende
Informationen aus der Peripherie), zentral verarbeitenden sowie efferenten Anteilen
(Reizantwort an die peripheren Zielorgane). Ausgehend von spezialisierten Sensoren
wie z.B. dem Barorezeptor, welcher Veränderungen des Blutdrucks registriert und sie in
Nervenimpulse umwandelt, wird die Afferenz über periphere Nerven oder Hirnnerven
zum ZNS weitergeleitet, wo sie weiterverarbeitet wird. Bestimmte zentralnervöse
14
Zentren senden eine Efferenz zu den jeweiligen Gliedern des Regelkreises (z.B. der
glatten Muskulatur der Blutgefäße).
Dieses Efferenzorgan wird versuchen, den zuvor beobachteten Störzustand zu
korrigieren. Besteht eine Funktionsstörung des ANS, kann dies zu einer Fehlregulation
innerhalb eines Reflexbogens führen. Auslöser können ein Defekt im afferenten,
zentralen oder efferenten Teil des autonomen Reflexbogens sein (Ziemssen 2001).
Folgende, sich antagonisierenden Efferenzen, finden sich beim ANS:
1.2.1 Sympathisches Nervensystem
Der sog. Sympathikus hat eine ergotrope Funktion, d.h. er erhöht die nach außen
gerichtete Handlungsbereitschaft. Nach Aktivierung kommt es u.a. zu:
- Erweiterung der Pupillen
- Herzfrequenz- und Blutdruckanstieg
- Aktivierung des Stoffwechsels und der Glykolyse
- verstärkter Durchblutung
- Tonuserhöhung der Skelettmuskulatur.
Er hemmt andere, für die unmittelbare Aktivität nicht zwingend erforderliche Vorgänge,
wie z. B. die Darmtätigkeit. Nach dem Verlassen des Rückenmarks im Brust- und
Lendenwirbelbereich (Th1 bis L2), werden die sympathischen Nerven in den prä- oder
paravertebralen Ganglien auf das zweite sympathische Neuron umgeschaltet.
Sympathische Ganglien werden in drei Klassen unterteilt:
Paravertebrale Ganglien (Sympathischer Grenzstrang):
Die Axone der postganglionären Neurone versorgen den Kopf, den Stamm und die
Extremitäten.
Prävertebrale Ganglien (autonomer Plexus):
Nervenfasern die keiner Umschaltung in den Grenzstrangganglien unterzogen werden,
werden hier umgeschaltet. Diese Axone bilden den viszeralen autonomen Plexus, der
für die Versorgung thorakaler, abdominaler und pelviner Organe verantwortlich ist und
Motorik, Sekretion und Gefäßtonus modulieren kann. U.a. werden das Herz, die Lunge,
der GIT, die Harnblase und die großen Gefäße über den autonomen Plexus versorgt.
15
Nebennierenmark:
Dieses ist den para- oder prävertebralen Ganglien äquivalent und wird von einigen
präganglionären Neuronen versorgt, welche die Adrenalinfreisetzung regulieren.
An allen präganglionären Nervenendigungen und postganglionär an den Schweißdrüsen
wird Acetylcholin (ACh) freigesetzt. An allen anderen Effektororganen wird
postganglionär Noradrenalin ausgeschüttet.
1.2.2 Parasympathisches Nervensystem
Das parasympathische Nervensystem teilt sich auf in die Pars cephalica, bestehend aus
Nervenfasern die dem Nervus oculomotorius (Hirnnerv III), Nervus facialis (VII),
Nervus glossopharyngeus (IX) und dem Nervus vagus (X) folgen, und in die Pars
sacralis, welche die Harnblase, die Genitalen und den Dickdarm ab dem Cannon-Böhm-
Punkt innerviert. Das parasympathische Nervensystem wird als Ruhe- oder
Erholungssystem bezeichnet, da es dem Stoffwechsel, der Regeneration und dem
Aufbau körpereigener Reserven dient (trophotrope Wirkung).
Hier kommt es nach Aktivierung u.a. zu:
- Anregung der Glykogenbildung
- Steigerung der Verdauung
- Herzfrequenz-Abnahme
- Verengung der Pupillen
- Bronchokonstriktion und erhöhte Schleimsekretion
Präganglionäre Neurone befinden sich im Hirnstamm und im sakralen
Rückenmarksbereich.
Kraniales parasympathisches System:
Kraniale präganglionäre Axone gelangen über Hirnnerven zu den Kopfganglien und
anschließend zu den Effektororganen Augen, Tränen- und Speicheldrüsen. Der dorsale
Vaguskern entsendet präganglionäre parasympathische Nervenfasern zu Ganglien der
Lunge, des Herzens, des Ösophagus und der Viszeralorgane (bis zum Cannon-Böhm-
Punkt) (Dickson, Fujishiro et al. 2009). Kardiale vagale Motoneurone werden im
16
Rahmen des Baroreflexes aktiviert. Dies führt zur Abnahme der Herzfrequenz, der AV-
Überleitung, der Erregbarkeit und Kontraktilität des Herzens
Sakrales parasympathisches System:
Sakrale präganglionäre Neurone verlassen das Rückenmark aus den Segmenten S2 bis
S4 um Blase, Dickdarm ab dem Cannon-Böhm-Punkt und Geschlechtsorgane zu
innervieren. Meist werden sie in lokalen Ganglien innerhalb der Zielorgane auf
postganglionäre Neurone umgeschaltet. Als Neurotransmitter der prä- und
postganglionären Neurone wirkt Ach.
1.2.3 Enterisches Nervensystem (ENS)
Das ENS, welches auch als „abdominal brain“ bezeichnet wird da es auch ohne
Einflussnahme des Gehirns arbeiten kann, besteht aus einem komplexen Geflecht von
Neuronen welches sich im GIT befindet und dort die Verdauung steuert. Als
Neurotransmitter findet man hier z.B. Serotonin und Dopamin.
Hauptkomponenten des ENS sind zwei Nervengeflechte, die in der Darmwand
lokalisiert sind: der Plexus myentericus (Auerbachscher Plexus) und der Plexus
submucosus (Meissnerscher Plexus), welche für die Motilität und die Produktion von
Verdauungssäften verantwortlich sind.
1.2.4 Neuropathologie des ANS beim IPS Ein wichtiges diagnostisches Kriterium in der Neuropathologie des ANS ist das
Vorliegen von Lewy-Körperchen. Diese neuropathologischen Veränderungen fanden
sich neben den typischen Prädilektionsstellen (z.B. Substantia nigra) auch im
Hypothalamus, im sympathischen und parasympathischen Nervensystem sowie im
ENS. Ein weiteres diagnostisches Kriterium ist der Neuronenverlust. Passend dazu fand
sich bei IPS-Patienten im Nucleus intermediolateralis des thorakalen Rückenmarks,
dem Ursprung der sympathischen Nervenfasern im Brustbereich, eine verminderte
Anzahl an Neuronen. Auch in den sympathischen Ganglien von IPS-Patienten wurden
Lewy-Körperchen gefunden (Wakabayashi and Takahashi 1997). Da sich derartige
Veränderungen auch bei älteren Personen ohne Hinweis auf Parkinsonerkrankung
17
fanden (Wakabayashi and Takahashi 1997), könnten diese Veränderungen entweder ein
Frühzeichen von IPS darstellen, oder aber, unabhängig von IPS, zu einer
eingeschränkten Funktion des sympathischen Nervensystems führen (Wakabayashi and
Takahashi 1997). Im dorsalen Vaguskern, in welchem sich die meisten präganglionären
parasympathischen Nervenfasern befinden, fand man bei IPS-Patienten sowohl eine
verminderte Anzahl an Neuronen als auch Lewy-Körperchen. Der Nucleus
intermediolateralis sacralis im sakralen Rückenmarksbereich stellt ein weiteres
parasympathisches Zentrum dar. Eine Untersuchung dieser Region zeigte in allen 28
untersuchten IPS-Patienten Vorkommen von Lewy-Körperchen. (Wakabayashi and
Takahashi 1997).
1.2.5 Klinische Zeichen der autonomen Dysfunktionen beim IPS Autonome Funktionsstörungen treten bei 14 bis 80 % der IPS-Patienten auf, meist
schon zu Beginn der Erkrankung. Über die Hälfte der Patienten fühlen sich im Alltag
dadurch beeinträchtigt. Mit Fortschreiten der Erkrankung nehmen diese typischerweise
zu (Ziemssen T. 2006) (siehe auch 1.1.2.1., Nicht-motorische Symptome).
Die folgende Tabelle soll einen Überblick über relevante IPS-assoziierte autonome
Störungen geben:
18
Tabelle 1: Autonome Störungen und ihre Ursachen ANS = autonomes Nervensystem; PNS = peripheres Nervensystem
Autonome Störungen Ursache Blasenentleerungsstörungen
- Imperativer Harndrang - Dranginkontinenz - Nykturie - Pollakisurie
- Hyperaktiver Detrusormuskel
Störungen der Sexualität - Erektile Dysfunktion - Libidoverlust
- Dopaminmangel + krankheitsbedingte
psychische Hemmung
Verdauungsprobleme - Dysphagie - Magenentleerungsstörungen - Obstipation
- Störung im Vaguskerngebiet - Degeneration der dopaminergen Neurone
Orthostatische Hypotension - Schwindelgefühl - Kollapsneigung
- Störungen des ANS und PNS - Volumenmangel - Fehlende Vasokonstriktion
Hyperhidrosis
- Profuses Schwitzen in Kopf- und Nackenbereich
- Nächtliches profuses Schwitzen
- Lewy-Körperchen im Hypothalamus und in
den cholinergen parasympathischen Nervenfasern
Bei vielen IPS-Patienten entwickelt sich eine Detrusorhyperreflexie mit häufigem und
imperativem Harndrang. Ursache hierfür ist eine gestörte Funktion des
Detrusormuskels und parallel eine nicht zeitgerechte Erschlaffung des Blasenbodens.
Eine erektile Dysfunktion zählt ebenfalls zu den auftretenden autonomen
Fehlfunktionen, welche meist aber spät auftritt (Kompetenznetz Parkinson 2001 –
2010).
Veränderungen im Bereich des GIT sind sehr häufig, die Obstipation zählt zu den
häufigsten autonomen Symptomen des IPS und kann schon zehn bis 20 Jahre vor
motorischen Auffälligkeiten auftreten. Betroffen sind etwa 60-70% der IPS-Patienten
(Kompetenznetz Parkinson 2001 – 2010; Ziemssen T. 2006). Die Ursache der
Obstipation und der Magenentleerungsstörungen sind auf eine Degeneration des
dorsalen Vaguskerns und des ENS zurückzuführen (Wolfgang H 2010). Bei bestehender
erektiler Dysfunktion und Obstipation erhöht sich das Risiko für das spätere Auftreten
eines IPS um den Faktor drei (Tolosa, Gaig et al. 2009).
19
Eine Dysphagie kann sich als Sialorrhoe bemerkbar machen, als Ausdruck der
verminderten Schluckhäufigkeit (Ziemssen T. 2006), tritt jedoch insgesamt seltener und
im Verlauf später auf.
Neben Veränderungen im Bereich des GIT treten hauptsächlich Veränderungen des
kardiovaskulären Systems auf, u.a. die orthostatische Hypotension als Hauptsymptom.
Auch Veränderungen der Schweißsekretion stellen ein häufiges Problem des IPS dar.
Im Folgenden soll auf diese autonomen Funktionsstörungen eingegangen werden,
welche für diese Arbeit relevant sind:
Störungen des kardiovaskulären und thermoregulatorischen Systems bei IPS-
Patienten
Eine häufige Störung des kardiovaskulären Systems bei IPS-Patienten stellt die
orthostatische Hypotension dar, d.h. eine abnorme Blutdruckregulation bei
Lageveränderungen (Goldstein, Holmes et al. 2002). Sie fällt oft erst durch spezifische
Tests wie die Kipptischuntersuchung auf und wird in der Frühphase der Erkrankung von
den Patienten oft nicht bemerkt. Verminderte Flüssigkeitsaufnahme, postprandialer
Blutdruckabfall und Medikamentennebenwirkungen (vor allem durch
Dopaminagonisten) können eine orthostatische Hypotension auslösen oder verstärken
(Ziemssen T. 2006). Auch körperliche Belastung kann bei IPS-Patienten Hypotonie-
assoziierte Beschwerden verursachen. Besteht eine hochgradige Funktionsstörung des
ANS, kann zudem im Liegen und in der Nacht ein paradoxer Blutdruckanstieg auftreten
– im Normalfall sinkt der Blutdruck nachtsüber (Ziemssen T. 2006).
Symptome die von ca. 50% der IPS-Patienten angegeben werden sind Schwindel und
Übelkeit beim Aufstehen, Stehen und/oder Gehen. Die medikamentöse Behandlung ist
oft schwierig, nichtmedikamentöse Optionen (ausreichend Flüssigkeitszufuhr,
Stützstrümpfe) sollten zumindest initial bevorzugt werden.
Bei 30 bis 50% der IPS-Patienten liegt eine Dysfunktion des thermoregulatorischen
Systems vor, es handelt sich entweder um eine erhöhte, oder verminderte
Schweißbildung. Bis zu 50% klagen über ein phasenweise auftretendes vermehrtes
Schwitzen ohne Auslöser, vor allem im Bereich des Gesichts und des Oberkörpers. Dies
ist oft in der Nacht besonders stark ausgeprägt.
20
Bei der Mehrheit der Betroffenen tritt die oben genannte Symptomatik in einer
akinetischen Phase auf. Falls es zu starken Schweißbildungsstörungen kommt, können
für die Behandlung Anticholinergika oder aber auch Salbeiextrakte wirksam sein.
Betablocker kommen bei anfallsartigen Hyperhidrosen zum Einsatz (Ziemssen T. 2006;
Postuma, Gagnon et al. 2010).
1.3 Messmethoden: Autonome Funktionsdiagnostik
Die Prüfung des ANS soll helfen, die funktionelle Integrität der autonomen
Reflexbögen zu beurteilen, um Störungen festzustellen und sie besser zu lokalisieren.
Hierzu wird der afferente Schenkel mit einem Stimulus aktiviert. Zur Beurteilung der
efferenten Antwort bedient man sich der Messung von Funktionsparametern der
Effektororgane. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Messung von Parametern des
Sympathikus und des Parasympathikus.
1.3.5 Kardiovaskuläres System
Herzfrequenzvariabilität, Heart rate variability (HRV)
Das kardiovaskuläre System wird am häufigsten untersucht, da Efferenzsignale wie
Herzfrequenz oder Blutdruck leicht messbar sind. Die HRV ist eine nützliche nicht-
invasive Form der Testung autonomer Dysfunktionen bei IPS-Patienten (Krygowska-
Wajs 1997). Die HRV spiegelt die Anpassungsfähigkeit des Herzens bzw. die nervale
Regulierung der Herzfrequenz wider. Je größer die HRV ist, desto höher ist die
Anpassungsfähigkeit des Herzens an Belastungen. Das Herz kann unvorhersehbare
Reize damit besser erfassen und sich schnell darauf einstellen (Rajendra Acharya, Paul
Joseph et al. 2006).
Die HRV wird in der autonomen Funktionsdiagnostik durch kontinuierliche
Elektrokardiogramm (EKG)-Ableitungen bestimmt. Veränderungen der HRV können
helfen, Einflüsse des ANS auf das kardiale System zu untersuchen. Der Abstand
zwischen zwei Herzschlägen unterliegt Schwankungen und ist überwiegend von
extrinsischen Regulationsmechanismen der Herzfrequenz abhängig.
21
Sympathische und parasympathische Efferenzen modulieren jeden Herzschlag durch
zentrale (vasomotorische und respiratorische Zentren des Hirnstamms) und periphere
(Oszillation des arteriellen Blutdrucks und Respiration) Oszillatoren, welche
rhythmische Fluktuationen der efferenten Nervenentladungen generieren. Diese werden
in Kurz- und Langzeitvariabilitäten der Herzfrequenz manifest. Durch die Untersuchung
dieser Herzfrequenzveränderungen lässt sich eine Aussage über den Status und die
Funktion der zentralen Oszillatoren, der sympathischen und parasympathischen
Efferenz, der humoralen Faktoren und des Sinusknotens machen. Sie basiert auf einer
Rhythmusanalyse des EKGs. Die spezifische Beteiligung der beiden autonomen
Gegenspieler bei der HRV ist nicht letztlich geklärt, es ist aber folgende Verteilung
anzunehmen:
Das parasympathische System ist sehr wahrscheinlich für reflektorische Veränderungen
der Herzfrequenz verantwortlich, als Antwort auf Afferenzen aus den arteriellen
Barorezeptoren und des respiratorischen Systems. Die Abhängigkeit der Herzfrequenz
von der Respiration wird als respiratorische Sinusarrhythmie (RSA) bezeichnet. Die
Variabilität der respiratorischen Arrhythmie wird im Allgemeinen als Maß für den
parasympathischen Einfluss auf das kardiovaskuläre System gesehen.
Das sympathische System sorgt für Veränderungen der Herzfrequenz als Reaktion auf
physischen bzw. mentalen Stress.
Physiologisch zeigen sich eine Herzfrequenz-Zunahme während der Inspiration und
eine Herzfrequenz-Abnahme während der Exspiration. Höchstwerte der respiratorisch
bedingten HRV erhält man während der metronomischen Atmung (sechs tiefe
Atemzüge pro Minute) (Ziemssen 2001). Zahlreiche Studien haben sich schon mit der
Untersuchung des kardiovaskulären Systems beschäftigt (Mesec, Šega et al. 1999;
Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001). Eine dieser Studien sei wegen des longitudinalen
Studiendesigns hervorgehoben: In dieser Studie wurden 20 IPS-Patienten und zehn
gleichaltrige Kontrollpersonen, u.a. der metronomischen Atmung und dem Orthostase-
Manöver unterzogen. Die Untersuchungen wurden drei Jahre später wiederholt. Die
Patientengruppe zeigte eine signifikante Verminderung der HRV (p<0.05). Diese
Ergebnisse weisen auf eine Progression der Beeinträchtigung des sympathischen und
parasympathischen Einflusses auf das kardiovaskuläre System bei IPS-Patienten hin
(Mesec, Šega et al. 1999).
22
1.3.6 Sudomotorisches System
Die Thermoregulation ist die wesentliche Funktion der Schweißdrüsen.
Thermorezeptoren registrieren die Temperatur im präoptischen-anterioren
Hypothalamus, der Haut, den Eingeweiden und im Rückenmark. Die Information wird
über Afferenzen dem posterioren Hypothalamus vermittelt, der diese verarbeitet, mit
dem Sollwert vergleicht und daraufhin ein efferentes Signal übermittelt, welches die
cholinergen präganglionären Neurone im Rückenmark erreicht. Hier wird dann Ach in
den Schweißdrüsen freigesetzt, und es erfolgt die postganglionäre Schweißantwort
(Ziemssen 2001).
Es gibt verschiedene Untersuchungsmethoden für das sudomotorische System. Eine
Möglichkeit, die Reaktion der Sympathikusinnervierten Schweißdrüsen nach
Reizsetzung direkt zu messen, stellt folgende Methode dar:
Sympathische Hautantwort (sympathetic skin response, SSR)
Die Messung der SSR ist eine seit mehreren Jahren bekannte, weit verbreitete Methode
(Schattschneider 2006), welche die sudomotorisch mitverursachten Veränderungen der
elektrodermalen Aktivität auf physiologische (Geräusche, Berührungen) oder
elektrische Reize untersucht (Ziemssen 2001). Es wird dabei eine Potentialveränderung
der Hautoberfläche und eine Veränderung des Hautwiderstands gemessen. Zur Messung
der entsprechenden Potentiale werden an Händen (und, in manchen Arbeiten auch an
den Füßen, dies ist in dieser Arbeit nicht der Fall) Oberflächenelektroden angebracht.
Bei der Hautantwort handelt es sich um einen hochkomplexen, multisynaptischen
Reflex mit sudomotorischer Aktivität als letztes efferentes Signal, welches durch die
Schweißdrüsen und das umliegende Gewebe erzeugt wird (Ziemssen 2001; Weimer
2010).
In einer Studie welche sich mit der SSR bei IPS-Patienten beschäftigt hat, wurde bei 64
Kontrollen und 46 IPS-Patienten die SSR der Handflächen nach elektrischer
Stimulation des Nervus medianus am Handgelenk gemessen.
Anschließend wurden anhand der aufgezeichneten Kurven Latenzzeit (Zeit von
Stimulationsbeginn bis Auslenkung aus der Grundlinie) und peak-to-peak Amplituden
(Höhe vom tiefsten bzw. höchsten Punkt der ersten Auslenkung aus der Grundlinie bis
zu dem der nächsten Auslenkung) der sympathischen Hautantwort analysiert
23
(Schestatsky, Ehlers et al. 2006; Kucera, Goldenberg et al. 2004). Es zeigte sich, dass
IPS-Patienten mehr fehlende SSR aufwiesen als die Kontrollen. Der Mittelwert der
Amplituden der SSR war bei den IPS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen im
Bereich der oberen und unteren Extremitäten vermindert (p<0.001). Es bestehen
Hinweise in der Literatur, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen veränderter
SSR und IPS, sowie eine umgekehrt proportionale Korrelation der SSR-Werte mit
Schweregrad des IPS und späterem Beginn der Erkrankung bestehen könnte
(Schestatsky, Ehlers et al. 2006). Eine verlängerte Latenz wurde bei IPS-Patienten
ebenfalls beobachtet (Kucera, Goldenberg et al. 2004).
Insgesamt kann deshalb davon ausgegangen werden, dass das IPS mit autonomen
Funktionsstörungen einhergeht, und dass diese anhand der relativ einfachen
Messmethoden der HRV und der SSR (siehe 2.2.2) detektiert werden. Es ist jedoch bis
dato unklar, wann sich spezifische Parameter dieser Funktionen im Verlauf der
Erkrankung verändern.
1.4 Fragestellung
1) Lassen sich die in der Literatur beschriebenen Unterschiede in HRV und SSR in
einer prospektiven Querschnittsstudie mit IPS-Patienten und Kontrollen
bestätigen?
2) Lassen sich unterschiedliche Verläufe der verschiedenen Parameter innerhalb
der HRV und der SSR im Rahmen des IPS abbilden?
3) Wie korrelieren diese Parameter mit klinischen Skalen (motorisch, kognitiv,
behavioral)?
24
2 Material und Methoden
2.1 Studienplan
2.1.1 Ziele
Die „Modeling Epidemiological Data to study Parkinson disease progression“-Studie
(MODEP-Studie) ist eine prospektive longitudinale Beobachtungsstudie über den
Verlauf des IPS. Ziel dieser Studie ist die Identifikation von Markern welche eine
Aussage über den Krankheitsverlauf ermöglichen. Es werden biochemische, genetische
sowie motorische und nicht-motorische Marker über den Verlauf von fünf Jahren alle
sechs Monate mit dem Protokoll wie unter 2.2.1 angeführt untersucht.
Im Rahmen dieser Studie bestand meine Aufgabe darin, die durch das SUEmpathy 100
Programm erhobenen Rohwerte der quantitativen autonomen Testung der
Ausgangsuntersuchung zu kontrollieren, und die ermittelten HRV-Werte der Probanden
(siehe 2.2.3.1) tabellarisch zusammenzufügen, sowie die Werte durch das
Trigonometrisch regressive Spektralanalyse (MTRS)-Programm zu analysieren
(www.ans-consult.de). Für die SSR-Werte habe ich jeweils die Punkte P0 und N1
(siehe 2.2.3.2) bestimmt, sowie die durch das SUEmpathy 100 Programm (www.suess-
medtec.de) berechneten Werte ebenfalls für jeden Patienten in die gleiche Tabelle
eingefügt. Daneben habe ich 700 weitere Erhebungen kontrolliert und ausgewertet
(TREND-Studie Basisuntersuchung; www.trend-studie.de; diese Ergebnisse sind nicht
Teil dieser Arbeit und werden, mit mir als Co-Autorin, gesondert publiziert).
2.1.2 Patienten- und Kontrollkollektiv Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein Kollektiv von 71 Personen im
Querschnitt untersucht. Das Patientenkollektiv bestand aus 45 IPS-Patienten und wurde
in Bezug auf die Erkrankungsdauer empirisch (mit dem Ziel möglichst gleich große
Gruppen zu haben) in vier Gruppen unterteilt:
25
Erkrankungsdauer:
- 1.: 0-12 Monate / 0-1 Jahr
- 2.: 13-36 Monate / 1-3 Jahre
- 3.: 37-72 Monate / 3-6 Jahre
- 4.: >72 Monate / > 6 Jahre
Die IPS-Patienten wurden gemäß der Kriterien nach Hughes (Hughes, Daniel et al.
1992) diagnostiziert (Bradykinese und eines der folgenden Leitsymptome: Ruhetremor,
Rigor, Haltungsinstabilität; kein Vorliegen von Ausschlusskriterien). Außerdem wurden
die Probanden nochmals in Bezug auf die Medikamenteneinnahme unterteilt (Tabelle
2). Als Kontrollen standen 26 Probanden zur Verfügung (12 Frauen, 14 Männer), bei
denen keine Anzeichen einer neurologischen, kardiologischen oder metabolischen
Erkrankung bestand. Die Rekrutierung erfolgte am Zentrum für Neurologie, Abteilung
für Neurodegeneration der Universitätsklinik Tübingen, und am Centro de Estudos Egas
Moniz, Faculdade de Medicina de Lisboa.
2.1.3 Demographische und klinische Parameter der Probanden
Die folgende Tabelle zeigt demographische und klinische Parameter der IPS-Patienten
und Kontrollen. Deutlich wird, dass vor allem Alters- und Geschlechtsverteilung nahezu
identisch sind. Wesentliche Unterschiede ergaben sich, wie zu erwarten, für die
motorischen Mess-Skalen Hoehn & Yahr (HY) (p=0.000) und UPDRS III (p=0.000).
Hinsichtlich der Medikamenteneinnahme zeigte sich nur für L-DOPA (p=0.000) ein
signifikanter Unterschied, wobei die Mehrzahl der IPS-Patienten das Medikament
einnahmen. Der dritte wesentliche Unterschied zwischen Kontrollen und IPS-Patienten
ergab sich bei den Werten des Beck Depression Inventory (BDI). Der Score war bei
Patienten höher als bei Kontrollen (p=0.004).
26
Tabelle 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich demographischer und klinischer Parameter BDI = Beck Depression Inventory; HY = Hoehn & Yahr; MMSE = Mini-mental state examination; N = Anzahl der Personen; bei den Medikamenten beschreibt es die Anzahl von Studienteilnehmern, welche die entsprechenden Medikamente eingenommen haben; NR = nicht relevant; TMT = Trail-making Test; s = Sekunde; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Kontrollen IPS‐Patienten p‐Wert
Personen (weiblich) [N] 26 (12) 45 (20) 1.0
Alter [Jahre] 65.2 (7.4) 65.6 (6.6) 0.81
Erkrankungsalter [Jahre] NR 61.7 (6.6)
Erkrankungsdauer [Monate] NR 45 (32)
HY [1‐5] 0 2.1 (0.8) 0.000
UPDRS III [0‐128] 2 (2) 27 (13) 0.000
MMSE [0‐30] 28.6 (1.1) 28.4 (1.1) 0.53
Delta TMT [s] 95 (76) 106 (79) 0.59
BDI [0‐63] 4 (3) 9 (7) 0.004
Betablocker [N] 5 6 0.52
andere Antihypertensiva [N] 10 25 0.22
Trizyklika [N] 0 4 0.29
Moderne Antidepressiva [N] 4 10 0.55
L‐DOPA [N] 0 43 0.000
Diabetes‐Medikamente [N] 2 5 1.0
Schilddrüsen‐Medikamente [N] 3 7 0.70
27
2.1.4 Aufklärung, Einverständnis, Datenschutz
Die Studienteilnehmer wurden vor Beginn der Untersuchungen in verständlicher Form
über deren Ablauf, mögliche Auswirkungen sowie Risiken und Nebenwirkungen
einiger Untersuchungen aufgeklärt und haben ein schriftliches Einverständnis zur
Durchführung der Studie, als auch zur Datensammlung, -speicherung, -auswertung und
–veröffentlichung der Daten in pseudonymisierter Form gegeben. Die Studie wurde der
Ethikkommission des Universitätsklinikums Tübingen zur Prüfung vorgelegt und
bewilligt (46/2010BO1).
2.2 Methoden
2.2.1 Studienablauf Im Rahmen dieser Studie wurden mehrere unten aufgeführte Untersuchungen innerhalb
einer Untersuchungsrunde an IPS-Patienten und Kontrollprobanden innerhalb von vier
Stunden durchgeführt. Eine Untersuchungsrunde beinhaltete fünf verschiedene
Untersuchungsstationen, welche eine nach der anderen von den Probanden durchlaufen
wurde. Die Folgeuntersuchung (zweite Visite) fand sechs Monate nach der
Ausgangsuntersuchung mit identischem Protokoll statt.
Die im Rahmen der Studie durchgeführten, aber für die Dissertation nicht relevanten
Untersuchungen, welche nicht zur Auswertung bzw. nur teilweise hinzugezogen
wurden, werden nun kurz erläutert, um dann auf die für diese Arbeit relevanten
Untersuchungen im Detail (2.2.2) einzugehen.
2.2.1.1 Anamnese und Untersuchung Initial erfolgte die Befragung/Einschätzung hinsichtlich Zeitpunkt der
Erstmanifestation, Erstdiagnose, Familienanamnese sowie Vorerkrankungen.
Desweiteren wurde nach der dominanten Hand, Familienstand, Kindern,
Schulabschluss, Beruf, Instrumenten, Stimmbildung, Medikamenteneinnahme,
Körpergewicht, Körpergröße, und body mass index (BMI) gefragt.
28
Zur klinischen Erhebung der Parkinson-typischen Bewegungseinschränkungen
unterzogen sich alle Teilnehmer einer klinisch-neurologischen Untersuchung, bestehend
aus einer qualitativen Testung auf allgemein neurologische und auf IPS-typische
Symptome (Verlangsamung, Steifigkeit, Zittern, Gleichgewicht), einschließlich der
Beurteilung von Motorik durch die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
(Fahn 1987). Außerdem wurde ein standardisiertes Protokoll zur Messung motorischer
Einschränkungen und der Purdue Pegboard Test durchgeführt, welcher Feinmotorik
und Koordination prüft. Es erfolgte im Rahmen der Untersuchung auch die
Einschätzung des Erkrankungstyps (akinetisch-rigid, tremordominant, Äquivalenztyp,
links-betont, rechts-betont, seitengleich), Stadium nach HY (Beurteilung des
Fortschreitens der Symptomatik des IPS (Hoehn and Yahr 1967), und von
Wirkungsfluktuationen.
2.2.1.2 Beurteilung von Kognition und Grundstimmung
Verschiedene Screening-Verfahren ermöglichen die Überprüfung des Denkvermögens.
Zur Feststellung globaler kognitiver Defizite wurde der Mini-mental state examination
(MMSE)-Test durchgeführt, mit dem anhand von neun Aufgabenkomplexen zentrale
kognitive Funktionen überprüft werden (zeitliche und räumliche Orientierung, Merk-
und Erinnerungsfähigkeit, Aufmerksamkeit, Sprache und Sprachverständnis, Lesen,
Schreiben, Zeichnen und Rechnen) (Folstein, Folstein et al. 1975). Der Montreal
Cognitive Assessment (MoCA)-Test zielt auf leichte kognitive Störungen ab
(Nasreddine, Phillips et al. 2005). Mit dem Parkinson Neuropsychometric Dementia
Assessment (PANDA)-Test werden hauptsächlich amnestische und exekutive sowie
visuell-räumliche Funktionen erfasst (Gasser, Kalbe et al. 2011). Ein weiterer Test zur
Prüfung der Exekutivfunktionen ist der Trail-making Test (TMT) (Tombaugh 2004).
Dieser besteht aus zwei Teilen. Während der Proband in Teil A zunächst Zahlen in
aufsteigender Reihe verbinden soll, müssen in Teil B alternierend Zahlen (in
aufsteigender Reihenfolge) und Buchstaben (nach Alphabet geordnet) verbunden
werden. Die Differenzbewertung Delta-TMT entspricht der Zeit die zur Bearbeitung
von Teil A benötigt wird, subtrahiert von der Zeit die zur Bearbeitung von Teil B
gebraucht wird.
29
Zur Feststellung von Depressionen wurde bei unseren IPS-Patienten sowie Kontrollen
der BDI (Beck, Ward et al. 1961) durchgeführt. Es handelt sich um ein Depressions-
Screeningverfahren, welches die Schwere depressiver Symptomatik erfasst. Der
Fragebogen besteht aus 21 Fragen mit jeweils vier Aussagen. Der Getestete bestimmt
welche der vier Aussagen hinsichtlich der Stimmung in der vergangenen Woche am
besten zutrifft.
2.2.1.3 Kinematische Analyse, Testung des Sehvermögens, der Stimm-Modulation und Sprechfähigkeit
Kinematische Analyse: Zur Beurteilung von Bewegungsabläufen, wurden mittels einem
kleinen tragbaren Minisensor welcher an einem Gürtel auf Höhe der unteren
Wirbelsäule angebracht wird, verschiedene Bewegungsabläufe aufgezeichnet. Die
Patienten wurden gebeten verschiedene Bewegungsabläufe durchzuführen, wie z.B.
Gehen oder Gleichgewichtsübungen. Anschließend konnte anhand einer Software für
jeden Bewegungsablauf ein Bewegungsmuster dargestellt werden.
Testung des Sehvermögens: Um das Sehvermögen zu beurteilen, wurden alle
Studienteilnehmer aufgefordert 85 in gleichen Abständen angeordnete Farbtöpfe mit
geringgradig unterschiedlichen Farbnuancen welche ungeordnet vorgelegt wurden, in
die richtige Reihenfolge zu bringen, so dass eine reguläre Farbserie entsteht. Zur
Kontrastempfindlichkeitstestung mussten die Probanden, an einer Sehtafel Buchstaben
mit abnehmendem Kontrast zum Hintergrund entziffern.
Testung der Stimm-Modulation und Sprechfähigkeit: Mittels einer computerunterstützen
akustischen Analyse von standardisierten Sprechproben der Patienten und Kontrollen,
wurde die IPS-typische Sprechstörung objektiviert und quantifiziert, u.a.
Grundfrequenzvariation (Modulationsfähigkeit der Stimme beim Sprechen),
Sprechgeschwindigkeit, und Sprechrhythmus.
Weitere im Rahmen der Studie durchgeführte und für die Dissertation relevante
Untersuchungen, welche zur Auswertung hinzugezogen wurden, sollen nun beschrieben
werden.
30
2.2.2 Autonome Testung – Untersuchungsablauf HRV und SSR
2.2.2.1 HRV Die Testung des Herzrhythmus erfolgte mittels Kurzzeit-EKG–Aufzeichnung,
zusätzlich erfolgte eine kontinuierliche Blutdruck-Ableitung. Am sitzenden Probanden
wurden für das EKG die Elektroden an die rechte Schulter, den unteren linken
Brustkorb und an die linke Schulter angebracht. Am linken Oberarm wurde für die
Blutdruckableitung eine Blutdruckmanschette befestigt und an der linken Arteria
radialis ein Sensor für die kontinuierliche Ableitung angelegt. In Rückenlage wurde der
Proband aufgefordert im selbstgewählten Tempo ruhig und entspannt ein- und aus zu
atmen. Anschließend wurde dem Probanden die Anweisung gegeben, eine Minute lang
tief und gleichmäßig so zu atmen, dass In- und Exspirationsphase jeweils fünf Sekunden
(s) dauerten (metronomische Atmung). Die Anweisung erfolgte über eine Stimme die
über einen Kopfhörer sagte: „Einatmen eins, zwei, drei, vier, Ausatmen eins, zwei, drei,
vier“. Es wurden zwölf konsekutive Atemzüge zur Beurteilung der HRV während der
metronomischen Atmung registriert. Die Kontrolle der regelmäßigen Atmung erfolgte
über einen Drucksensor, welcher mit einem dehnbaren Gurt am unteren Bereich des
Brustkorbes oder im Bereich des Magens (je nach größter sichtbarer Atemexkursion)
angelegt wurde. Da in der ersten Runde der Studie technische Probleme mit der
Blutdruckmessung auftraten, wurden diese Werte für die Dissertation nicht
herangezogen.
2.2.2.2 SSR Zur Ableitung der sympathischen Hautantwort wurden an der rechten und linken Hand
jeweils eine Elektrode in der Hohlhand, eine am Zeigefingerendglied und links
zusätzlich eine Elektrode für die Erdung an den Unterarm geklebt. Anhand eines
dehnbaren Gurtes welcher um den unteren Bereich des Brustkorbes angelegt wurde
konnte der EKG-RESP Verstärker darunter befestigt werden. Nachdem das SSR-Kabel
an der Junction-Box angeschlossen war, wurde dem auf dem Rücken liegenden
Probanden bei geschlossenen Augen ein am Computer angeschlossener Kopfhörer
aufgesetzt und am Computer die Lautstärke auf „maximal“ gesetzt.
31
Beim liegenden, frei von störenden Außenreizen ruhig atmenden Patienten erfolgte zur
Testung der sympathischen Hautantwort fünfmal eine Stimulation mittels kurzem lauten
Ton in den Abständen 15, 30, 45, 75 und 90 s.
2.2.3 Datenbearbeitung- und auswertung Im Folgenden soll im Detail auf die Datenauswertung eingegangen werden, welche
meine Haupttätigkeit im Rahmen dieser Studie darstellte.
2.2.3.1 HRV
Artefakte und Extrasystolen wurden manuell identifiziert und korrigiert um die korrekte
Berechnung der statistischen HRV-Parameter zu gewährleisten. Die statistische
Auswertung der Daten der EKG-Aufzeichnung erfolgte dann mittels Analyse im
Zeitbereich (time-domain-analysis) und im Frequenzbereich (frequency-domain-
analysis).
Analyse im Zeitbereich:
Zwischen den einzelnen Herzschlägen kommt es zu Schwankungen der Herzfrequenz.
Diese drücken sich in einer variablen Länge der R-R-Intervalle (RRI) aus (gemessen in
Millisekunden (ms)), welche alle innerhalb eines festgelegten Zeitraums einzeln
bestimmt werden. Berechnet wurden folgende Werte:
- Mittelwert der Herzfrequenz (Schläge/Minute)
- RMSSD (root mean square of successive differences) (ms):
Der RMSSD steht für die Quadratwurzel des quadratischen Mittelwertes der
Summe aller Differenzen sukzessiver RRI bzw. beschreibt die Variation
aufeinanderfolgender RRI unabhängig von der Anzahl der in die Berechnung
einfließenden Schläge
- VK (Variationskoeffizient):
Dieser Messwert berechnet sich aus der Standardabweichung aller RRI dividiert
durch ihren Mittelwert.
- E/I-Quotient (Exspirations-Inspirations-Verhältnis):
Dieser Wert dient der Beurteilung der HRV bei metronomischer Atmung und ist
stark altersabhängig. Er berechnet sich aus den längsten Herzfrequenz-
32
Intervallen während der Ausatmung zu den kürzesten Intervallen während der
Einatmung (Amino, Orimo et al. 2005; Friedrich, Rüdiger et al. 2008)
- pNN50 (%):
Der pNN50-Wert gibt den Prozentsatz der RRI mit mindestens 50 ms
Abweichung vom vorausgehenden Intervall an.
Analyse im Frequenzbereich:
Neben der Analyse im Zeitbereich kann aufgrund phasischer Veränderungen der Länge
der RRI innerhalb von bestimmten Frequenzbändern eine Analyse im Frequenzbereich
durchgeführt werden. Zur Bestimmung dieser zyklischen Variabilität bzw. zur Analyse
der RRI wurde die Trigonometric regressive spectral analysis (TRS) angewandt
(Ziemssen, Gasch et al. 2008). Bei den RRI handelt es sich um unterschiedlich lange
Zeitintervalle, welche rhythmischen und nicht-rhythmischen Schwankungen
unterworfen sind. Diese Rhythmizität von Schwankungen wird anhand der
Spektralanalyse durch frequenzabhängige Oszillationen dargestellt. Die HRV reflektiert
diese in der Aktivität verschiedener Regelsysteme, welche mit verschiedenen Faktoren
wie z.B. dem Barorezeptor-Reflex und der Atmung assoziiert sind.
Mit Hilfe des Algorithmus der TRS können zeitlich nicht äquidistante Zeitreihen
analysiert werden, im Gegensatz zu anderen Spektralanalysetechniken wie der
Fourieranalyse, welche äquidistant abgetastete Messwerte voraussetzt.
Haupteigenschaften dieser Analysetechnik sind:
Jede Frequenz kann gefunden werden (im Gegensatz zur Fourieranalyse).
Keine Interpolation der nichtäquidistanten RRI notwendig.
Benutzung der realen Zeitpunkte bzw. Intervalllängen der RRI.
EKG-Abtastfrequenz ist bereits ab 100 Hertz ausreichend (Ziemssen, Gasch
et al 2008).
Es wird immer nur eine Frequenz gesucht; Die Länge des Datensegmentes
ist damit in der Größenordnung der Wellenlängen dieser Frequenzen
(maximale LF-Schwingung = 25 s).
Im Gegensatz zu autoregressiven Methoden werden immer alle
Informationen (RRI) benutzt.
33
Die Analyse kurzer Datensegmente ist bereits ab 20 s möglich (stationär
bzw. nicht stationär). Damit können globale Datensegmente von etwa zwei
Minuten statistisch sehr gut untersucht werden.
Infolge der Verschiebung kurzer, lokaler Datensegmente wird automatisch
ein Frequenz – Zeit – Diagramm erzeugt (multiple TRS).
Es werden physiologische Oszillationen (keine mathematischen
Oszillationen wie in der Fourieranalyse) gefunden.
Die meisten RRI-Abweichungen entstehen durch Schwankungen des
parasympathischen und sympathischen Nervensystems welche sich auf das elektrische
Leitungssystem des Herzens auswirken. Die Spektralanalyse liefert anhand von EKG
und kontinuierlicher RRI-Messung Informationen über die Quantität des sympathischen
und parasympathischen Einflusses auf die Herzfrequenz. Das Messspektrum kann in
mehrere Frequenzbänder aufgeteilt werden (Electrophysiology 1996), von denen zwei
hauptsächlich hier von Bedeutung sind: der parasympathisch aber vor allem
sympathisch vermittelte Niederfrequenz-Anteil (NF-Anteil) (NF: 0.04-0.15 Hz),
welcher die Baroreflexmodulation widerspiegelt, und der vermutlich größtenteils
parasympathisch vermittelte Hochfrequenz-Anteil (HF-Anteil) (HF: 0.15 – 0.4 Hz),
welcher sich auf die respiratorische Sinusarhythmie und daher auf den kardiovagalen
Tonus bezieht. D.h. sowohl Amplituden- als auch Atempeak-Abstand innerhalb des
HRV Frequenzspektrums verändern sich mit der Frequenz der Atmung. Anhand des
NF/HF-Quotienten, welcher das sympathovagale Gleichgewicht bzw. die sympathische
Anpassungsfähigkeit widerspiegelt (Electrophysiology 1996), kann indirekt die
Aktivität von Sympathikus und Parasympathikus definiert, und in Zusammenhang
gebracht werden (Frederiks, Swenne et al. 2000).
Berechnet wurden somit für den Frequenzbereich folgende Werte:
- NF-Anteil (%):
niederfrequenter Anteil des Spektralspektrums, vermutlich überwiegend durch
efferente sympathische Aktivität bedingt.
- HF-Anteil (%):
Hochfrequenter Anteil des Spektralspektrums, welcher vermutlich hauptsächlich
efferente vagale Aktivität reflektiert.
34
- NF/HF-Quotient:
spiegelt entsprechend das Verhältnis der Aktivität von Sympathikus und
Parasympathikus wider.
2.2.3.2 SSR Die SSR besteht aus einer triphasischen bzw. biphasischen Kurve (selten
monophasisch) (Kucera, Goldenberg et al. 2004). Die Kurve besteht meist aus einer
kleinen positiven Auslenkung (nach unten) aus der Grundlinie heraus, gefolgt von einer
größeren negativen Auslenkung (nach oben) (Weimer 2010). Die Zeit zwischen
Stimulationsbeginn und der ersten Auslenkung aus der Grundlinie ist die Latenzzeit.
Die Amplitude reicht vom positivsten Punkt der ersten Auslenkung bis zum negativsten
Punkt der folgenden Auslenkung aus der Grundlinie (peak-to-peak), wie in 1.3.2 schon
erwähnt. Nach repetitiver Stimulation beobachtet man meist eine Abnahme der
Amplitude. Dieses Phänomen nennt sich Habituation, d.h. die Reaktion auf den
mehrmals wiederholten Reiz schwächt sich ab.
Es existieren zwei Arten der SSR-Auswertung: eine qualitative und eine quantitative
Methode. Die qualitative Auswertung unterscheidet zwischen Vorhandensein und
Nicht-Vorhandensein einer Amplitude nach Stimulation. Die Grenze liegt dabei bei
einer Amplitude von 50µm. Während die qualitative Auswertung ein Ausbleiben der
SSR als pathologisch ansieht, wird bei der quantitativen Auswertung Latenz und
Amplitude der Kurve bestimmt.
Auch für die vorliegende Studie wurde diese Art der Auswertung angewandt. Für alle
fünf Kurven jedes einzelnen Probanden, entsprechend den gesetzten Reizen, wurden
jeweils die Punkte P0 und N1 beider Handableitungen eingeschätzt, wobei P0 dem
positivsten Punkt der ersten Grundliniendeviation entspricht (Zeitpunkt des Auftretens
der SSR), und N1 dem negativstem Punkt der zweiten Auslenkung aus der Grundlinie
(Höhe der Amplitude).
35
2.2.4 Statistische Analyse Sämtliche Berechnungen erfolgten mit dem Programm JMP, Version 9.0.2 (SAS).
Kalkulationen der demographischen, klinischen und elektrophysiologischen Parameter
wurden hypothesengesteuert (IPS-Patienten stärker betroffen als Kontrollen) mittels
einseitigem Student’s t- (kontinuierliche Daten) bzw. Fisher’s Exakt-Test (dichotome
Daten) durchgeführt. Korrelationen wurden mittels einfacher linearer Regression
berechnet, und der Grad der Korrelation mit klinischen Skalen mit dem
Determinationskoeffizienten R2 dargestellt. P-Werte < 0.05 wurden als signifikant
definiert.
3 Ergebnisse
3.1 Autonome Parameter bei Kontrollen und IPS-Patienten im Vergleich Die Herzfrequenz war bei IPS-Patienten signifikant höher als in der Kontroll-Gruppe,
der Ausgangs-Blutdruckwert war nicht signifikant unterschiedlich. Innerhalb der
Zeitbereichsanalyse war der RMSSD bei den IPS-Patienten niedriger als bei den
Kontrollen. Keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen und IPS-Patienten
fanden sich für den pNN50-Wert sowie den E/I-Quotienten, wobei auffällt, dass diese
Werte in den IPS-Patienten niedriger (und daher „schlechter“) waren als in den
Kontrollen.
In der Spektralanalyse zeigte der NF-Anteil tendenziell bei IPS-Patienten einen
niedrigeren Wert, und der HF-Anteil einen höheren Wert als bei den Kontrollen. Der
NF/HF-Quotient war in IPS-Patienten signifikant niedriger als bei den Kontrollen.
Von den 45 untersuchten IPS-Patienten zeigten 38 an der rechten Hand, und 39 an der
linken Hand eine bewertbare SSR. Von den 26 untersuchten Kontrollen hatten 24 an der
linken Hand, und 22 an der rechten Hand eine bewertbare SSR (Unterschied zwischen
IPS-Patienten und Kontrollen links p=0.73; rechts p=0.47). Die quantitative Analyse
erbrachte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Amplitude und Latenz zwischen
den beiden untersuchten Gruppen, allerdings war die Amplitude in der IPS-Gruppe
tendenziell niedriger als in der Kontrollgruppe. Detaillierte Information findet sich in
Tabelle 3.
36
Tabelle 3: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich autonomer Parameter Es sind die Mittelwerte (Standardfehler) angeführt. E/I-Quotient = Exspirations-Inspirations-Verhältnis; HF = Hochfrequenz-Anteil; IPS = Idiopathisches Parkinson Syndrom; mmHG = Millimeter-Quecksilbersäule; µV = Mikrovolt; NF = Niederfrequenz-Anteil; pNN50 = Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung vom vorausgehenden Intervall; RMSSD = Root mean square of successive differences
Kontrollen IPS‐Patienten p‐Wert
Herzfrequenzanalyse
Herzfrequenz [Schläge/Minute]
Blutdruck [mmHg]
65.7 (8.9)
90 (22)
71.5 (11.7)
97 (18)
0.02
0.45
E‐I‐Quotient 1.24 (0.21) 1.18 (0.18) 0.11
RMSSD [ms] 37.1 (7.0) 20.6 (5.5) 0.04
pNN50 [%] 10.23 (3.17) 5.60 (2.35) 0.13
NF‐Anteil [%] 80.5 (12.9) 76.0 (11.1) 0.07
HF‐Anteil [%] 11.1 (9.9) 14.5 (10.9) 0.095
NF/HF‐Quotient 16.3 (10.5) 11.9 (8.3) 0.026
Sympathische Hautantwort
Latenz [ms] 1.83 (0.09) 1.84 (0.07) 0.48
Amplitude [µV] 1911 (332) 1367 (260) 0.10
3.2 Autonome Parameter in Bezug auf die Erkrankungsdauer Zur deskriptiven Darstellung der Veränderungen der erhobenen autonomen Parameter
im Verlauf der IPS-Erkrankung wurden die Patienten basierend auf die jeweilige
Krankheitsdauer in verschiedene Gruppen eingeteilt (siehe auch Methodenteil; Abb.2).
Betrachtet man die Werte der HRV angesichts der Zeitbereichs- bzw. Spektralanalyse,
so fällt auf, dass sich Werte der Zeitbereichsanalyse, d.h. Herzfrequenz, E/I-Quotient,
RMSSD und pNN50 (lineare Messparameter) schon relativ frühzeitig im
Erkrankungsverlauf verändern, d.h. es zeigen sich zwischen Kontrollen und frühesten
IPS-Erkrankungsstadien bereits Unterschiede, welche über die weiteren Stadien sich
weiter in diese Richtung verändern. Auffallend ist, dass sich meist auch kontinuierliche
„Verschlechterungen“ im Verlauf des IPS zeigen. Jedoch wurde deutlich, dass die
37
Patientengruppe mit der längsten Erkrankungsdauer sich wiederum wie die
Kontrollgruppe verhält. Die Werte der Spektralanalyse verändern sich hingegen erst im
späteren Verlauf der Erkrankung. Die Spektralanalyse, d.h. HF-Anteil, NF-Anteil sowie
NF/HF-Quotient zeigen- eine relativ kontinuierliche Veränderung im Verlauf der IPS-
Erkrankung, jedoch keinen relevanten Unterschied zwischen den sehr frühen IPS-
Patienten und den Kontrollen, was darauf hindeutet, dass es sich um eine spätere
„Verschlechterung“ im Verlauf der Erkrankung handelt.
Die SSR-Amplitude nahm vor allem in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung ab.
Diese Veränderung ist angedeutet auch in der SSR-Latenz zu erkennen. Die Latenz
verhielt sich ähnlich wie die Herzfrequenz: Sie war im Frühstadium der Erkrankung
eher verlängert.
38
Abbildung 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten mit verschiedenen Krankheitsdauern hinsichtlich autonomer Parameter Darstellung der autonomen Parameter der Kontrollen und IPS-Patienten mit verschiedenen Krankheitsdauern (siehe X-Achse) mittels Mittelwerten und Konfidenzintervallen. Die waagerechte unterbrochene rote Linie zeigt jeweils den Mittelwert der Kontrollgruppe. E/I-Quotient = Exspirations-Inspirations Verhältnis; HF = Hochfrequenz-Anteil; IPS = Idiopathisches Parkinson-Syndrom; Ko = Erkrankungsbeginn; NF = Niederfrequenz-Anteil; pNN50 = Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung vom vorausgehenden Intervall; RMSSD = Root mean square of successive differences; SSR = sympathetic skin response
39
3.3 Korrelation autonomer Parameter und klinischer Skalen bei IPS-Patienten Tabelle 4: Korrelation zwischen autonomen Parametern und klinischen Skalen bei IPS-Patienten Korrelationen wurden mittels einfacher linearer Regression berechnet. Der Grad der Korrelation ist mit dem Determinationskoeffizienten R2 dargestellt, welcher ein Maß des Zusammenhangs zwischen der abhängigen und der unabhängigen Variablen ist. Signifikante Korrelationen (unkorrigiertes p<0.05) sind mit „*“ markiert. BDI = Beck Depression Inventory; E/I-Quotient = Exspirations-Inspirations Verhältnis; HF = Hochfrequenz-Anteil; NF = Niederfrequenz-Anteil; pNN50 = Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung vom vorausgehenden Intervall; RMSSD = Root mean square of successive differences; TMT = Trail-making Test; RMSSD = Root mean square of successive differences; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
UPDRS III Delta TMT BDI
Herzfrequenzanalyse
Herzfrequenz 0.04 0.00 0.01
E‐I‐Quotient 0.01 0.08* 0.00
RMSSD 0.01 0.02 0.01
pNN50 0.00 0.02 0.03
NF‐Anteil 0.08* 0.01 0.05
HF‐Anteil 0.09* 0.01 0.06
NF/HF‐Quotient 0.09* 0.02 0.04
Sympathische Hautantwort
Latenz 0.03 0.01 0.01
Amplitude 0.02 0.03 0.00
Bei der IPS-Erkrankung finden sich, neben autonomen Auffälligkeiten, typischerweise
Einschränkungen des motorischen, des kognitiven und des behavioralen Systems. Zur
Einschätzung dieser klinischen Einschränkungen wurden jeweils repräsentative
semiquantitative Tests / Fragebögen herangezogen.
Die Ergebnisse der hier vorgestellten Korrelationsanalyse weisen darauf hin, dass das
Ausmaß der HF- und NF-Spektralanteile der Herzfrequenz, sowie deren Quotient mit
der Ausprägung der motorischen Symptome bei der IPS-Erkrankung schwach, aber
signifikant korrelieren (UPDRS III Score). Dieser Befund scheint aufgrund der
40
Konsistenz durch alle drei Variablen echt. Zusätzlich zeigt sich ebenfalls eine
schwache, aber signifikante Korrelation zwischen dem E/I-Quotienten und dem Delta
TMT. Es zeigen sich keine relevanten Korrelationen zwischen autonomen Parametern
und dem BDI.
4 Diskussion Das Ziel dieser Arbeit war, potentielle quantitative autonome Parameter zu erfassen,
welche es erlauben IPS von Kontrollen zu trennen, und den Verlauf des IPS
darzustellen. Man geht davon aus, dass sich diese Symptome des IPS kontinuierlich
verschlechtern. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass manche dieser Parameter
bereits im Anfangsstadium der Erkrankung verändert sind, andere wiederum eher im
(späten) Verlauf der Erkrankung zunehmen. Es ist bekannt dass bestimmte nicht-
motorische Merkmale sowie Veränderungen des ANS beim IPS schon vor der
motorischen Beeinträchtigung auftreten (Berg 2008). Es gibt noch keine ausreichende
Information darüber, wann welche Schädigung des ANS beim IPS auftritt, welche IPS-
Patienten besonders betroffen sind und wie die Schädigung fortschreitet. Weiter wurde
in dieser Arbeit untersucht, inwieweit die gemessenen autonomen Parameter mit
ausgewählten klinischen Skalen korrelieren.
Es liegt bereits eine ausführliche Literatur zu ANS-Veränderungen beim IPS vor
(Kallio, Haapaniemi et al. 2000; Haegele-Link, Claus et al. 2008; Reimann, Schmidt et
al. 2010). Diese fokussiert vorrangig auf den Unterschied von derartigen Parametern
zwischen IPS-Patienten und Kontrollen, und beschäftigt sich weniger mit Progression
und Vergleich zu anderen IPS-assoziierten Parametern (Maetzler, Liepelt et al. 2009).
Diejenigen Studien die bereits das ANS von IPS-Patienten untersuchten, kamen teils zu
gleichen, teils auch zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die Ergebnisse dieser Arbeit
werden nun im Licht dieser Studien diskutiert.
41
4.1 IPS gegen Kontrollen Aus der Literatur sind eine veränderte Herzfrequenz und eine eingeschränkte HRV beim
IPS bekannt. In der vorliegenden Arbeit konnten diese Ergebnisse prinzipiell bestätigt
werden.
Als erster Parameter soll die mittlere Herzfrequenz betrachtet werden. Bei IPS-Patienten
war sie während der metronomischen Atmung signifikant höher als bei den Kontrollen.
Als Ursache kann die reduzierte körperliche Aktivität der IPS-Patienten im Vergleich
zur Kontrollgruppe eine Rolle spielen. Es ist bekannt, dass IPS-Patienten dazu neigen
sich weniger zu bewegen und damit auch Gefahr laufen, weniger trainiert zu sein, und
einen erhöhten Ruhepuls zu haben (Haensch and Jörg 2006). Umgekehrt kann auch
davon ausgegangen werden, dass autonome Funktionsstörungen teilweise zur
Entstehung dieser verminderten Aktivität beitragen. Durch diese autonomen
Dysfunktionen kann eine kardiale sympathische Denervation getriggert werden
(Haensch and Jörg 2006; Haensch 2011), welche wiederum zu verminderter
Herzfrequenz-Anpassung unter Belastung und Kontraktionsfähigkeit des Herzens führt.
Diese Beeinträchtigungen des Herzens können sich in einer reduzierten
linksventrikulären Auswurffraktion während körperlicher Aktivität widerspiegeln und
sind oft mit Dyspnoe und schneller Erschöpfung assoziiert (Goldstein 2003). Bereits
andere Studien berichteten über eingeschränkte HRV auf verschiedene Stimuli, wie z.B.
metronomische Atmung (Turkka, Suominen et al. 1997). Die Ursache dieses
Mechanismus ist aber noch nicht verstanden.
Die zeitbasierten Parameter dieser Arbeit erbrachten insgesamt auch den Hinweis, dass
die HRV bei IPS eingeschränkt ist, obgleich die Unterschiede nicht sehr groß waren, die
Überlappungen zwischen der IPS- und Kontrollkohorte beträchtlich waren, und nicht
alle Parameter signifikante Unterschiede erbrachten. Ein signifikanter Unterschied
zwischen Kontrollen und IPS-Patienten wurde für den RMSSD ermittelt, der neben dem
pNN50 ein Parameter ist, welcher Alterationen des autonomen Tonus, die vermutlich
vorwiegend vagal vermittelt werden, reflektiert. Der RMSSD liefert eine Aussage über
die Variation aufeinanderfolgender RRI und wird als Arrhythmiemaß bezeichnet
(Ziemssen 2001). Für den pNN50-Wert wurde kein signifikanter Unterschied zwischen
Kontrollen und IPS-Patienten detektiert.
42
Ergebnisse einer anderen Studie welche sich ebenfalls mit der HRV bei IPS-Patienten
beschäftigte, zeigten einen signifikant kleineren pNN50-Wert (p=0.004) der 50
untersuchten IPS-Patienten gegenüber den 55 Kontrollen und keinen signifikanten
Unterschied für den RMSSD. Der Unterschied zwischen den Ergebnissen unserer und
der hier erwähnten Studie ist letztlich nicht sicher zu deuten, jedoch sprechen beide
Studien prinzipiell dafür, dass eine Einschränkung der HRV beim IPS vorliegt. Eine
mögliche Erklärung der oben erwähnten Diskrepanz in den Ergebnissen der beiden
Studien könnten Unterschiede in der Medikamenteneinnahme sein: In unserer Studie
wurden vorrangig bereits mit Parkinsonmedikamenten behandelte IPS-Patienten, in der
anderen Studie wurden nur unbehandelte Patienten eingeschlossen. L-Dopa, welches
von den Kontrollen nicht, jedoch von den meisten IPS-Patienten eingenommen wurde,
kann zu verminderter Reaktivität des autonomen Systems führen (van Dijk, Haan et al.
1993). So reduziert es z.B. die Blutplasmaspiegel von Adrenalin und Noradrenalin
(Bouhaddi, Vuillier et al. 2004). Es wäre also vorstellbar, dass die Einnahme dieses
Medikaments den Prozentsatz der RRI mit mindestens 50 ms Abweichung vom
vorausgehenden Intervall (also den pNN50-Wert) beeinflusst, jedoch nicht die absolute
Variation der aufeinanderfolgenden RRI (also den RMSSD-Wert). Unseres Erachtens
ist somit der RMSSD der stabilere und hinsichtlich einer objektiven Quantifizierung
geeignetere Parameter, und sollte für potentielle Verlaufsstudien bevorzugt verwendet
werden. Diese Hypothese sollte in nachfolgenden Studien geprüft werden.
Für den E/I-Quotienten wurden in dieser Studie keine signifikanten Unterschiede
ermittelt. Dies ist vereinbar mit früheren Ergebnissen (Schmidt, Herting et al. 2009).
Dieser Parameter kann daher für zukünftige Verlaufsstudien des IPS welche autonome
Parameter mitberücksichtigt, nicht empfohlen werden.
Die frequenzbasierten Parameter zeigten, ähnlich den zeitbasierten Parametern,
insgesamt einen Unterschied zwischen der Kontroll- und IPS-Kohorte, die
Überlappungen zwischen den Gruppen waren allerdings ebenfalls beträchtlich. Der
tendenziell niedrigere NF-Anteil bei IPS-Patienten spricht dafür, dass im Rahmen dieser
Krankheit eine eingeschränkte sympathische Funktion auftreten kann.
Unsere Ergebnisse bestätigen die Resultate bereits vorliegender Studien welche 50 bzw.
60 IPS-Patienten und 55 bzw. 47 Kontrollen eingeschlossen haben (Kallio, Haapaniemi
et al. 2000; Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001).
43
Wir fanden einen tendenziell höheren HF-Anteil in der Frequenzanalyse der HRV bei
den IPS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen. Dieses Ergebnis ist nicht im
Einklang mit bereits vorliegenden Studien (Kallio, Haapaniemi et al. 2000; Haapaniemi,
Pursiainen et al. 2001), welche auch für den HF-Anteil niedrigere Werte bei den
Patienten im Gegensatz zu den Kontrollen ermittelten.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass beim IPS eine Erhöhung der
parasympathischen Aktivität vorliegen dürfte. Der NF/HF-Quotient war bei IPS-
Patienten in der hier vorliegenden Studie signifikant niedriger als bei Kontrollen. Dieser
Parameter scheint daher für potentielle IPS-Verlaufs- oder Therapiestudien besser
geeignet als die reinen NF- und HF-Werte. Dies ist auch aus biologischer Sicht logisch
da in diesen Parameter keine interindividuellen Schwankungen eingehen.
Diese Erkenntnisse lieferte bereits eine andere Studie. Friedrich und Kollegen
(Friedrich, Rüdiger et al. 2010), untersuchten 46 IPS-Patienten und 27 Kontrollen, und
fanden dass der NF/HF-Quotient bei den IPS-Patienten geringer als bei den Kontrollen
war. Ähnliche Ergebnisse fanden auch Niwa und Kollegen bei der Untersuchung von 27
IPS-Patienten und 30 Kontrollen (Niwa, Kuriyama et al. 2011).
Die HRV nimmt mit steigendem Alter ab. Dies reflektiert den „normalen“
Alterungsprozess, welcher mit einem Leistungsverlust von Organen bzw. von
kardiovaskulären Funktionen assoziiert ist. Eine Abnahme der Zeitbereichsparameter
der HRV mit steigendem Alter wurde bereits in früheren Studien festgestellt (z.B.
(Haegele-Link, Claus et al. 2008)). Andere Studien ermittelten eine Abnahme der
frequenzbasierten Werte mit steigendem Alter (Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001). In
einer weiteren Studie wurde gefunden, dass das erhöhte Alter der IPS-Patienten die
meisten Veränderungen der HRV erklärt (van Dijk, Haan et al. 1993). Wir haben in
unserer Studie für den Faktor Alter nicht korrigiert da das durchschnittliche Alter der
IPS- und Kontrollkohorte praktisch identisch war. Dieser Parameter muss allerdings in
Verlaufsstudien und bei der individuellen Beurteilung der Parameter berücksichtigt
werden.
Für das zweite autonome System welches innerhalb dieser Studie untersucht wurde, die
SSR, zeigten sich für die Latenz keine signifikanten Unterschiede zwischen IPS-
Erkrankten und Kontrollen. Dies bestätigt die Ergebnisse einer früheren Studie, welche
keine signifikanten Unterschiede der Latenz der SSR zwischen 44 IPS-Patienten und 33
44
Kontrollen fand (Choi, Bang et al. 1998).
In unserer Arbeit fand sich eine Tendenz zu erniedrigten Amplituden bei IPS-Patienten
im Vergleich zu Kontrollen. Dies ist prinzipiell vereinbar mit den Ergebnissen von
anderen Studien. So untersuchten Schestatsky und Kollegen (Schestatsky, Ehlers et al.
2006) die SSR nach elektrischer Stimulation des Nervus medianus bei 46 IPS-Patienten
und 64 Kontrollen, und berichteten über eine signifikant erniedrigte Amplitude bei den
IPS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen. Möglicherweise kann durch Stimulation
eines Nervs ein reliableres Signal generiert werden als mit auditorischer Stimulation,
was die „besseren“ Ergebnisse in jener im Vergleich zu unserer Studie erklären könnte.
Die Ergebnisse einer weiteren Studie erhärten nämlich die prinzipielle Annahme, dass
IPS-Patienten tatsächlich eine erniedrigte SSR-Amplitude haben: Haapaniemi und
Kollegen fanden bei elektrischer Stimulation des Nervus medianus sowie bei
auditorischer Stimulation ebenfalls signifikant kleinere SSR-Amplituden bei 58 IPS-
Patienten und 20 Kontrollen (Haapaniemi, Korpelainen et al. 2000).
Auch das SSR Signal ist durch Alter beeinflusst (Schestatsky, Ehlers et al. 2006). Wir
haben in unserer Studie für diesen Faktor aufgrund der praktisch gleichen
Durchschnittsalter der Gruppen nicht korrigiert. Aber auch dieser Parameter muss bei
der individuellen Beurteilung eines Patienten entsprechend berücksichtigt werden.
Auffallend an unseren Ergebnissen ist sicher, dass wir bei ähnlich vielen IPS-Patienten
(87%) wie Kontrollen (92%) ein SSR-Signal nachweisen konnten. Dieser Wert liegt
über jenen von vorhergehenden Studien: So konnten z.B. in einer anderen Studie bei
59% von 37 IPS-Patienten keine SSR nach Stimulation des Nervus medianus
nachgewiesen werden (Choi, Bang et al. 1998). Wir führen dies auf die Verwendung
von neuen, sehr effektiven (Klebe-) Elektroden (Kendall ARBO Elektroden von Tyco
Healthcare) zurück. Dadurch liessen sich nicht nur stabilere, sondern auch mehr positive
Ergebnisse erzielen als mit der initial vom Vertreiber des Gerätes empfohlenen
Haftpasten-Methode.
45
4.2 Veränderungen der autonomen Parameter im Zusammenhang mit der Dauer des IPS-Syndroms
Zusammenfassend waren alle zeitbasierten Parameter (inklusive der SSR-Latenz)
bereits bei IPS-Patienten mit kurzer Krankheitsdauer unterschiedlich zu Kontrollen, um
sich dann bei den IPS-Subgruppen mit längerem Krankheitsverlauf durchschnittlich
wenig oder nicht mehr zu verändern (Abb. 2). Auffallend war jedoch dass die Gruppe
mit der längsten Krankheitsdauer (über sechs Jahre Dauer) im Durchschnitt wiederum
niedrige, Kontroll-ähnliche, Werte aufwies. Dieses Phänomen findet sich noch bei
weiteren, nachfolgend diskutierten (zeitbasierten) Parametern, und soll daher an dieser
Stelle ausführlicher diskutiert werden:
Ein Grund hierfür könnte sein, dass es mit Fortschreiten der Erkrankung zu einem
„Einpendeln“ der beiden Gegenspieler Parasympathikus und Sympathikus, allerdings
auf einem niedrigeren Niveau, kommen könnte. Eine alternative Erklärung könnte die
Gruppenzusammensetzung sein. Möglicherweise melden sich für eine derartig
konzipierte Studie vorrangig IPS-Patienten mit langer Krankheitsdauer welche eine
relativ geringe Krankheitsausprägung haben. IPS-Patienten mit rascherem
Krankheitsverlauf könnten in diesem Stadium Mühe haben, die Anfahrt und die relativ
lange Untersuchungsdauer auf sich zu nehmen bzw. notwendige Begleitpersonen dafür
zu gewinnen. Diese Selektion findet sich bei den noch selbstständigen früherkrankten
IPS-Patienten nicht. Ein weiterer Grund könnte sein, dass durch die (bewusste)
Anpassung des Durchschnittsalters beider Gruppen (IPS und Kontrollen) die IPS-
Patienten mit der längsten Krankheitsdauer gezwungenermaßen auch früher erkrankt
sein müssen als die IPS-Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer. Da das Alter des IPS-
Patienten bei Beginn der Erkrankung bekanntermaßen einen wesentlichen Einfluss auf
den Erkrankungsverlauf hat (je früher erkrankt, desto milderer Verlauf), ist auch
vorstellbar dass wir in der erwähnten Subgruppe einen relativ hohen Anteil von IPS-
Patienten mit mildem Verlauf haben. Dies bestätigt sich zwar nicht beim Vergleich der
motorischen Parameter (diese Gruppe hat die „schlechtesten“ Werte im UPDRS III),
jedoch bei Betrachtung der kognitiven Parameter: So bewältigen die langerkrankten
IPS-Patienten den Delta TMT in 94 s was vergleichbar ist mit den Kontrollen (95 s),
und deutlich besser als die drei anderen IPS-Gruppen (jeweils zumindest 10 s
langsamer). Was auch immer der Grund für dieses Phänomen ist, es muss
46
zusammenfassend angenommen werden dass die zeitbasierten Parameter einerseits den
Verlauf des IPS wenig verlässlich abbilden, andererseits aber potentiell interessante
Parameter für die frühe Detektion des IPS, und die Detektion von Subtypen des IPS sein
könnten. Dies sollte in Folgeuntersuchungen weiter geklärt werden.
Die Werte der Spektralanalyse hingegen waren relativ ähnlich zwischen Kontrollen und
ganz frühen IPS-Patienten, und veränderten sich dann relativ kontinuierlich im Verlauf
der Erkrankung, und bildeten somit den Verlauf der IPS-Erkrankung „objektiver“ ab als
die lineare Analyse (Zeitbereichsanalyse). Die Gruppe der langerkrankten IPS-Patienten
„passte“ sich dabei gut dem Verlauf der anderen IPS-Gruppen „an“. Die
frequenzbasierten Parameter scheinen also für die Verlaufsdarstellung „unabhängiger“
von körperlicher bzw. konditioneller Verfassung, bzw. dem Subtyp des IPS zu sein,
scheinen aber möglicherweise ganz frühe Veränderungen des ANS nicht so sensitiv zu
detektieren wie Parameter der Zeitbereichsanalyse.
Der HF-Anteil stieg innerhalb unserer IPS-Kohorte kontinuierlich an. Der NF-Anteil
verhielt sich umgekehrt. Hiermit handelt es sich wahrscheinlich einerseits um eine
Erhöhung der parasympathischen Aktivität und andererseits um eine Verminderung der
sympathischen Aktivität. Auch für den NF/HF-Quotienten bezogen auf die
Erkrankungsdauer gilt, dass in der frühen Phase der IPS-Erkrankung kaum ein
Unterschied zu den Kontrollen zu erkennen ist, jedoch beim Vergleich der früh- und
später Erkrankten eine signifikante Abnahme des NF/HF-Quotienten mit der
Erkrankungsdauer festgestellt werden konnte.
Die SSR-Amplitude verhielt sich eher wie die Parameter der Spektralanalyse, d.h. sie
nahm erst in fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung vermehrt ab. Auffallend war,
dass sich das größte Ausmaß an Veränderung zwischen der IPS-Gruppe mit der
zweitlängsten (37-72 Monate) und der längsten Krankheitsdauer (>72 Monate) zeigte.
Dies könnte als Hinweis genommen werden, dass die SSR als Parameter für
Veränderungen des autonomen Systems vor allem in weiter fortgeschrittenen Stadien
der IPS-Erkrankung dienen könnte.
Dies ist vereinbar mit den Ergebnissen einer anderen Studie welche acht IPS-Patienten
mit über zehn Jahre Krankheitsdauer mit 42 IPS-Patienten mit kürzerem
47
Krankheitsverlauf verglich, und dabei fand dass die Amplituden der Langerkrankten
niedriger waren als jene der kürzer Erkrankten (Braune, Korchounov et al. 1997). Auch
eine weitere Studie welche 46 IPS-Patienten und 64 Kontrollen untersuchte, fand eine
Assoziation zwischen der Funktionseinschränkung der SSR und der Dauer der
Erkrankung (Schestatsky, Ehlers et al. 2006).
4.3 Vergleich der autonomen Parameter mit klinischen Skalen Die autonomen Parameter wurden mit Skalen für die semiquantitative Messung von
motorischen, kognitiven und behavioralen Defiziten verglichen. Es fand sich eine
schwache aber signifikante Korrelation zwischen der motorischen Beeinträchtigung
(UPDRS III-Score) und den Parametern der Spektralanalyse bei IPS-Patienten. Es
handelt sich hierbei sehr wahrscheinlich um einen echten Befund, da die Korrelation
sowohl für die HF, die NF und den HF/NF-Quotienten nachweisbar war. Eine frühere
Studie kam grundsätzlich zu einem ähnlichen Schluss:
Haapaniemi und Kollegen fanden eine negative Korrelation zwischen dem UPDRS III-
Score und dem NF-Anteil der HRV (Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001).
In einer weiteren Studie mit 67 IPS-Patienten wurde deutlich, dass höhere HY Stadien
mit verminderter autonomer Funktion (gemessen anhand der HRV) assoziiert waren
(van Dijk, Haan et al. 1993).
Auch für die Zeitbereichsanalyse fand sich eine signifikante Korrelation: Der E/I-
Quotient korrelierte signifikant mit dem Delta TMT. Dieser Befund ist vermutlich
artifiziell da sich eine ähnliche Korrelation nicht beim (von der Aussage her ähnlichen)
RMSSD und dem pNN50-Wert nachweisen ließ. Zwischen dem BDI und den
autonomen Parametern fanden sich keine signifikanten Korrelationen. Es ist
zusammenfassend anzunehmen, dass sich die Veränderungen der frequenzbasierten
autonomen Parameter beim IPS ansatzweise ähnlich wie jene der motorischen
Symptome verhalten. Es besteht allerdings auch hier nur eine geringe Überlappung in
der Progression der Parameter was sich am niedrigen Korrelationskoeffizienten (8-9%)
zeigt. Zusammen mit den Beobachtungen mit den anderen Parametern (kognitiv,
Depression) deuten unsere Daten daher darauf hin, dass die Veränderungen des ANS im
48
Rahmen des IPS relativ unabhängig von den anderen Systemen verlaufen, und daher in
zukünftigen Verlaufs- und Therapiestudien sowohl bei Früh- (hier vor allem die
zeitbasierten Parameter) wie auch länger Erkrankten (hier vorrangig frequenzbasierte
Parameter) als vielversprechende, relativ eigenständige Messparameter in das
Assessment eingeschlossen werden sollten.
5 Zusammenfassung
Das IPS ist eine chronisch progrediente Erkrankung, gekennzeichnet durch einen
jahrelangen degenerativen Prozess, welcher sich in der HRV und dem SSR zumindest
teilweise widerspiegeln kann. Beide Parameter können relativ einfach quantitativ und
wiederholt gemessen werden, was einen großen Vorteil für Verlaufs- und
Therapiestudien darstellt.
In dieser Arbeit wurden zu diesem Zweck bei 45 IPS-Patienten sowie 26
Kontrollpersonen autonome Funktionsmessungen vorgenommen. Es wurde die HRV
mittels EKG und metronomischer Atmung und die SSR mittels auditorischer Reizung
aufgezeichnet. Es wurde insbesondere bei Betrachtung der Parameter der
Zeitbereichsanalyse deutlich, dass die HRV bei IPS-Patienten verändert ist. Damit
wurden Ergebnisse bisheriger Studien bestätigt. Reflektiert wurden die autonomen
Beeinträchtigungen, z.B. durch eine erhöhte Herzfrequenz bei den IPS-Patienten, sowie
erniedrigten RMSSD. Außerdem wurde durch den signifikant verminderten NF/HF-
Quotienten deutlich, dass es sich vermutlich um eine Zunahme der parasympathischen
Anteile, sowie eine Abnahme der sympathischen Anteile des ANS handelt.
Der Vergleich der Parameter innerhalb von IPS-Subgruppen mit verschieden langer
Erkrankungsdauer machte deutlich, dass insbesondere die frequenzbasierten Parameter
gut geeignet sein dürften, die Progredienz der autonomen Mitbeteiligung beim IPS
abzubilden.
In Bezug auf die Ergebnisse der SSR fiel auf, dass sich der Großteil an Veränderungen
eher nach längerer Erkrankungsdauer zeigte, und zwar zwischen den IPS-Patienten mit
der zweit- (37-72 Monate) und denjenigen IPS-Patienten mit der längsten
Erkrankungszeit (>72 Monate). SSR-Beeinträchtigungen dürften daher vor allem in
relativ späten Phasen der Erkrankung auftreten.
49
Der Vergleich des ANS mit Skalen welche motorische, kognitive und behaviorale
Veränderungen beim IPS abbilden, lässt annehmen, dass insgesamt kaum Korrelationen
zwischen den Veränderungen des autonomen und der anderen beim IPS regelhaft
beteiligten Systeme bestehen.
Die Bestimmung von unterschiedlichen ANS-Anteilen (HRV, SSR) mit
unterschiedlichen Methoden (Zeitbereichs-, Spektralanalyse) scheint somit zusätzliche
und komplementäre Information über den Verlauf der IPS-Erkrankung zu liefern.
50
6 Literaturverzeichnis
Aarsland, D., K. Andersen, et al. (2003). "Prevalence and Characteristics of Dementia in Parkinson Disease: An 8-Year Prospective Study." Arch Neurol 60(3): 387-392.
Amino, T., S. Orimo, et al. (2005). "Profound Cardiac Sympathetic Denervation Occurs in Parkinson Disease." Brain Pathology 15(1): 29-34.
Beck, A. T., C. H. Ward, et al. (1961). "An Inventory for Measuring Depression." Archives of General Psychiatry 4(6): 561-571.
Berg, D. (2008). "Biomarkers for the Early Detection of Parkinson’s and Alzheimer’s Disease." Neurodegenerative Diseases 5(3-4): 133-136.
Bloem, B. R., Y. A. M. Grimbergen, et al. (2001). "Prospective assessment of falls in Parkinson's disease." Journal of Neurology 248(11): 950-958.
Bouhaddi, M., F. Vuillier, et al. (2004). "Impaired cardiovascular autonomic control in newly and long-term-treated patients with Parkinson's disease: involvement of l-dopa therapy." Autonomic Neuroscience 116(1–2): 30-38.
Braak, H., K. Del Tredici, et al. (2002). "Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages)." Journal of Neurology 249(0).
Braune, H. J., A. M. Korchounov, et al. (1997). "Autonomic dysfunction in Parkinson's disease assessed by sympathetic skin response: a prospective clinical and neurophysiological trial on 50 patients." Acta Neurologica Scandinavica 95(5): 293-297.
Büttner, T., W. Kuhn, et al. (1995). "Distorted color discrimination in ‘de nova’ parkinsonian patients." Neurology 45(2): 386-387.
Cardoso, E. F., F. Fregni, et al. (2010). "Abnormal visual activation in Parkinson's disease patients." Movement Disorders 25(11): 1590-1596.
Choi, B. O., O. Y. Bang, et al. (1998). "Sympathetic skin response and cardiovascular autonomic function tests in Parkinson's disease." Yonsei Med J 39(5): 439-445.
Dickson, D. W., H. Fujishiro, et al. (2009). "Neuropathology of non-motor features of Parkinson disease." Parkinsonism & Related Disorders 15, Supplement 3(0): S1-S5.
Electrophysiology, T. F. o. t. E. S. o. C. t. N. A. S. o. P. (1996). "Heart Rate Variability : Standards of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use." Circulation 93(5): 1043-1065.
Fahn, S., Elton, R.L., Members of the UPDRS Development Committee (1987). "Unified Parkinson's Disease Rating Scale." 2: 153-163.
Folstein, M. F., S. E. Folstein, et al. (1975). "“Mini-mental state”: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician." Journal of Psychiatric Research 12(3): 189-198.
Frederiks, J., C. A. Swenne, et al. (2000). "The importance of high-frequency paced breathing in spectral baroreflex sensitivity assessment." Journal of Hypertension 18(11): 1635-1644.
Friedrich, C., H. Rüdiger, et al. (2008). "Baroreflex sensitivity and power spectral analysis in different extrapyramidal syndromes." Journal of Neural Transmission 115(11): 1527-1536.
Friedrich, C., H. Rüdiger, et al. (2010). "Baroreflex sensitivity and power spectral analysis during autonomic testing in different extrapyramidal syndromes." Movement Disorders 25(3): 315-324.
Gaenslen, A., I. Swid, et al. (2011). "The patients' perception of prodromal symptoms before the initial diagnosis of Parkinson's disease." Movement Disorders 26(4): 653-658.
Gasser, A.-I., E. Kalbe, et al. (2011). "French translation and normation of the Parkinson neuropsychometric dementia assessment (PANDA)." Journal of the Neurological Sciences 310(1-2): 189-193.
51
Goldstein, D. S. (2003). "Dysautonomia in Parkinson's disease: neurocardiological abnormalities." The Lancet Neurology 2(11): 669-676.
Goldstein, D. S., C. S. Holmes, et al. (2002). "Orthostatic hypotension from sympathetic denervation in Parkinson’s disease." Neurology 58(8): 1247-1255.
Gowers, W. R. (1886). A Manual of Diseases of the Nervous System: Diseases of the spinal cord and nerves, P. Blakiston, son & Company.
Haapaniemi, T. H., V. Pursiainen, et al. (2001). "Ambulatory ECG and analysis of heart rate variability in Parkinson's disease." Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 70(3): 305-310.
Haegele-Link, S., D. Claus, et al. (2008). "Evaluation of the autonomic nervous system using the FAN device -- range of normal and examples of abnormal." The open neurology journal 2: 12-19.
Haensch, C.-A. and J. Jörg (2006). "Beat-to-beat blood pressure analysis after premature ventricular contraction indicates sensitive baroreceptor dysfunction in Parkinson's disease." Movement Disorders 21(4): 486-491.
Haensch, C. A. (2011). "Heart trouble comes early in Parkinson’s disease before blood pressure falls." European Journal of Neurology 18(2): 201-202.
Hoehn, M. M. and M. D. Yahr (1967). "Parkinsonism." Neurology 17(5): 427.
Hughes, A. J., S. E. Daniel, et al. (1992). "Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases." Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 55(3): 181-184.
Kallio, M., T. Haapaniemi, et al. (2000). "Heart rate variability in patients with untreated Parkinson’s disease." European Journal of Neurology 7(6): 667-672.
Krygowska-Wajs, H. G.-M., S Tabor, J Sobocki, A Szczudlik, P Thor (1997). "Autonomic nervous system dysfunction in Parkinson's disease evaluated by the heart rhythm variability test." Folia Medica Cracoviensia 38(3-4): 47-52.
Kucera, P., Z. Goldenberg, et al. (2004). "Sympathetic skin response: review of the method and its clinical use." Bratisl Lek Listy 105(3): 108-116.
Lewy, F. H. (1913). "Zur pathologischen Anatomie der Paralysis agitans." Dtsch Z Nervenheilk 50: 50-55.
Liepelt, I. (2011). "Parkinson's Disease."
Maetzler, W. (2011). "Die Prodromalphase des idiopathischen Parkinson-Syndroms." Schweizer Zeitschrift für Psychiatrie & Neurologie 3: 13-15.
Maetzler, W., I. Liepelt, et al. (2009). "Progression of Parkinson's disease in the clinical phase: potential markers." The Lancet Neurology 8(12): 1158-1171.
Masuhr, K. F., Ed. (2007). Neurologie.
Mattle, H., Ed. (2010). Kurzlehrbuch Neurologie
Mesec, A., S. Šega, et al. (1999). "The deterioration of cardiovascular reflexes in Parkinson's disease." Acta Neurologica Scandinavica 100(5): 296-299.
Nasreddine, Z. S., N. A. Phillips, et al. (2005). "The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment." Journal of the American Geriatrics Society 53(4): 695-699.
Niwa, F., N. Kuriyama, et al. (2011). "Circadian rhythm of rest activity and autonomic nervous system activity at different stages in Parkinson's disease." Autonomic Neuroscience 165(2): 195-200.
Obeso, J. A., C. Marin, et al. (2008). "The basal ganglia in Parkinson's disease: Current concepts and unexplained observations." Annals of Neurology 64(S2): S30-S46.
Postuma, R. B., J. F. Gagnon, et al. (2010). "Clinical prediction of Parkinson's disease: planning for the age of neuroprotection." Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 81(9): 1008-1013.
Rajendra Acharya, U., K. Paul Joseph, et al. (2006). "Heart rate variability: a review." Medical and Biological Engineering and Computing 44(12): 1031-1051.
52
Reimann, M., C. Schmidt, et al. (2010). "Comprehensive autonomic assessment does not differentiate between Parkinson’s disease, multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy." Journal of Neural Transmission 117(1): 69-76.
Schattschneider, J. B., R. (2006). "Small-fiber-Neuropathien " Akt Neurol 33: 564-577.
Schestatsky, P., J. A. Ehlers, et al. (2006). "Evaluation of sympathetic skin response in Parkinson's disease." Parkinsonism & Related Disorders 12(8): 486-491.
Schmidt, C., B. Herting, et al. (2009). "Valsalva manoeuvre in patients with different Parkinsonian disorders." Journal of Neural Transmission 116(7): 875-880.
Tolosa, E., C. Gaig, et al. (2009). "Diagnosis and the premotor phase of Parkinson disease." Neurology 72(7 Supplement 2): S12-S20.
Tombaugh, T. N. (2004). "Trail Making Test A and B: Normative data stratified by age and education." Archives of Clinical Neuropsychology 19(2): 203-214.
Turkka, J., K. Suominen, et al. (1997). "Selegiline diminishes cardiovascular autonomic responses in Parkinson's disease." Neurology 48(3): 662-667.
van Dijk, J. G., J. Haan, et al. (1993). "Autonomic nervous system dysfunction in Parkinson's disease: relationships with age, medication, duration, and severity." Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 56(10): 1090-1095.
Wakabayashi, K. and H. Takahashi (1997). "Neuropathology of Autonomic Nervous System in Parkinson's Disease." European Neurology 38(Suppl. 2): 2-7.
Weimer, L. H. (2010). "Autonomic testing: common techniques and clinical applications." The neurologist 16(4): 215-222.
Wolfgang H, J. (2010). "Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's Disease." Journal of the Neurological Sciences 289(1–2): 69-73.
Wood, B. H., J. A. Bilclough, et al. (2002). "Incidence and prediction of falls in Parkinson's disease: a prospective multidisciplinary study." Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 72(6): 721-725.
Ziemssen, T. (2001). "Funktionsdiagnostik des autonomen Nervensystems."
Ziemssen, T., J. Gasch, et al. (2008). "Influence of ECG Sampling Frequency on Spectral Analysis of RR Intervals and Baroreflex Sensitivity Using the EUROBAVAR Data set." Journal of Clinical Monitoring and Computing 22(2): 159-168.
Ziemssen T., C. S., B. Herting, H. Reichmann (2006). "Autonome Dysfunktion beim idiopathischen Parkinson-Syndrom und der Multisystematrophie" Akt Neurol 33: 385-393.
53
7 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Typische Haltung bzw. Gangbild eines IPS-Patienten ..................................................... 9
Abbildung 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten mit verschiedenen Krankheitsdauern
hinsichtlich autonomer Parameter .......................................................................................................... 38
8 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Autonome Störungen und ihre Ursachen ............................................................................. 18
Tabelle 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich demographischer und
klinischer Parameter ................................................................................................................................ 26
Tabelle 3: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich autonomer Parameter ............ 36
Tabelle 4: Korrelation zwischen autonomen Parametern und klinischen Skalen bei IPS-Patienten…………………………………………………………………………………………….40
54
9 Danksagung Mein ganz herzlicher Dank gilt meinem Doktorvater PD Dr. med. Walter Maetzler, der
mir stets mit Rat und Tat zur Seite stand und mich zu jeder Zeit bei der Fertigstellung
dieser Arbeit unterstützte.
Außerdem möchte ich Frau Corina Maetzler ebenso ganz herzlich danken, da auch sie
mir sehr viel ihrer Zeit gewidmet hat und auch sonst immer ein offenes Ohr für mich
hatte.
Darüber hinaus bedanke ich mich bei allen, vor allem aber bei meiner Familie, die mir
ihre tatkräftige Unterstützung boten, die für das Gelingen dieser Arbeit nötig war.
55
10 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name, Vorname: Karam, Marie
Staatsangehörigkeit Französisch
Geburtsdatum: 08.09.1985
Geburtstort: Straßburg (Frankreich)
Schulbildung
1991 – 1993 Stadtschule Rotenburg an der Wümme
1993 – 1995 Kolpingschule Aschaffenburg
1995 – 2004 Friedrich-Dessauer-Gymnasium Aschaffenburg
Hochschulstudium
2004 – 2005 Université Louis Pasteur Strasbourg
– Faculté de Médecine
2005 – 2006 Université Louis Pasteur Strasbourg
– Faculté des Sciences de la Vie
2006 – 2012 Eberhard Karls Universität Tübingen
Studium der Humanmedizin
27. August 2008 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung