Quantitative autonome Parameter beim Idiopathischen … · TRS trigonometric regressive spectral...

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1 Aus dem Zentrum für Neurologie der Universität Tübingen Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurodegenerative Erkrankungen Ärztlicher Direktor: Professor Dr. T. Gasser Quantitative autonome Parameter beim Idiopathischen Parkinsonsyndrom: Potential für Verlaufsdarstellung Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Eberhard Karls Universität zu Tübingen vorgelegt von Marie Karam aus Straßburg (Frankreich) 2012

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Aus dem Zentrum für Neurologie der Universität Tübingen

Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt

neurodegenerative Erkrankungen

Ärztlicher Direktor: Professor Dr. T. Gasser

Quantitative autonome Parameter beim Idiopathischen Parkinsonsyndrom: Potential für Verlaufsdarstellung

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades

der Medizin

der Medizinischen Fakultät der Eberhard Karls Universität

zu Tübingen

vorgelegt von

Marie Karam

aus

Straßburg (Frankreich)

2012

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Dekan: Professor Dr. Ingo B. Autenrieth 1. Berichterstatter: Privatdozent Dr. Walter Maetzler 2. Berichterstatter:

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Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ................................................................................................................. 7

1.1 Idiopathisches Parkinsonsyndrom (IPS) ............................................................. 7

1.1.1 Definition und Epidemiologie ...................................................................... 7

1.1.2 Symptome ................................................................................................. 8

1.1.2.1 Motorische Symptome ........................................................................... 8

1.1.2.2 Nicht-motorische Symptome ............................................................... 10

1.1.2 Pathophysiologie und Neuropathologie des IPS ........................................ 11

1.1.4 Therapeutische Optionen und Biomarkersuche ............................................. 13

1.2 ANS ................................................................................................................... 13

1.2.1 Sympathisches Nervensystem .................................................................... 14

1.2.2 Parasympathisches Nervensystem .............................................................. 15

1.2.3 Enterisches Nervensystem (ENS) ............................................................... 16

1.2.4 Neuropathologie des ANS beim IPS ............................................................ 16

1.2.5 Klinische Zeichen der autonomen Dysfunktionen beim IPS...................... 17

1.3 Messmethoden: Autonome Funktionsdiagnostik .............................................. 20

1.3.5 Kardiovaskuläres System ........................................................................... 20

1.3.6 Sudomotorisches System ............................................................................ 22

1.4 Fragestellung ..................................................................................................... 23

2 Material und Methoden ........................................................................................ 24

2.1 Studienplan ........................................................................................................ 24

2.1.1 Ziele ............................................................................................................ 24

2.1.2 Patienten- und Kontrollkollektiv ................................................................ 24

2.1.3 Demographische und klinische Parameter der Probanden ......................... 25

2.1.4 Aufklärung, Einverständnis, Datenschutz .................................................. 27

2.2 Methoden ........................................................................................................... 27

2.2.1 Studienablauf .............................................................................................. 27

2.2.1.1 Anamnese und Untersuchung .............................................................. 27

2.2.1.2 Beurteilung von Kognition und Grundstimmung ................................ 28

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2.2.1.3 Kinematische Analyse, Testung des Sehvermögens, der Stimm-

Modulation und Sprechfähigkeit .......................................................................... 29

2.2.2 Autonome Testung – Untersuchungsablauf HRV und SSR ....................... 30

2.2.2.1 HRV ..................................................................................................... 30

2.2.2.2 SSR ...................................................................................................... 30

2.2.3 Datenbearbeitung- und auswertung ............................................................ 31

2.2.3.1 HRV ..................................................................................................... 31

2.2.3.2 SSR ...................................................................................................... 34

2.2.4 Statistische Analyse .................................................................................... 35

3 Ergebnisse .............................................................................................................. 35

3.1 Autonome Parameter bei Kontrollen und IPS-Patienten im Vergleich............. 35

3.2 Autonome Parameter in Bezug auf die Erkrankungsdauer ............................... 36

3.3 Korrelation autonomer Parameter und klinischer Skalen bei IPS-Patienten ..... 39

4 Diskussion ............................................................................................................... 40

4.1 IPS gegen Kontrollen ........................................................................................ 41

4.2 Veränderungen der autonomen Parameter im Zusammenhang mit der Dauer des

IPS-Syndroms ............................................................................................................. 45

4.3 Vergleich der autonomen Parameter mit klinischen Skalen ............................. 47

5 Zusammenfassung ................................................................................................. 48

6 Literaturverzeichnis .............................................................................................. 50

7 Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... 53

8 Tabellenverzeichnis ............................................................................................... 53

9 Danksagung ............................................................................................................ 54

10 Lebenslauf .............................................................................................................. 55

5

Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

ACh Acetylcholin

ANS Autonomes Nervensystem

AV Atrioventrikular

BDI Beck Depression Inventory

BMI body mass index

bzw. beziehungsweise

CAMCOG Cambridge cognitive examination

E/I-Quotient Exspirations-Inspirations-Verhältnis

EKG Elektrokardiogramm

ENS Enterisches Nervensystem

GIT Gastrointestinaltrakt

HF Hochfrequenz

HRV Heart rate variability

HY Hoehn & Yahr

IPS Idiopathisches Parkinsonsyndrom

L-Dopa Levodopa

Min. Minute

mmHg Millimeter-Quecksilbersäule,

MMSE Mini-mental state examination

MoCA Montreal Cognitive Assessment

MODEP Modeling Epidemiological Data to study Parkinson

disease progression

ms Millisekunde

mV Millivolt

µV Mikrovolt

N Anzahl

NF Niederfrequenz-Anteil

NNI normal-to-normal interval

NR nicht relevant

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PANDA Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment

pNN50 Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung

vom vorausgehenden Intervall

PNS Peripheres Nervensystem

RBD Rapid eye movement sleep behaviour disorder

REM Rapid eye movement

RHA respiratorische Herzarrythmie

RMSSD Root mean square of successive differences

RRI R-R Intervall

s Sekunde

SDNN standard deviation of NNI

SSR sympathetic skin response

TMT Trail-making Test

TRS trigonometric regressive spectral analysis

u.a. unter anderem

UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

VK Variationskoeffizient

VNS Vegetatives Nervensystem

z.B. zum Beispiel

ZNS Zentrales Nervensystem

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1 Einleitung

1.1 Idiopathisches Parkinsonsyndrom (IPS)

1.1.1 Definition und Epidemiologie

Das IPS ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-

Erkrankung. Die Prävalenz des IPS liegt bei 0,15% und steigt mit zunehmendem Alter

(Mattle 2010). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei etwa 60 Jahren. Selten

sind Patienten jünger als 40 Jahre (Masuhr 2007). Männer sind etwas häufiger als

Frauen betroffen. Aufgrund der Zunahme der allgemeinen Lebenserwartung in den

Industrieländern ist daher mit einer steigenden Prävalenz des IPS zu rechnen. Erstmals

wurde die Erkrankung von James Parkinson, einem englischen Arzt, im Jahre 1817 in

der Monographie „An Essay on the Shaking Palsy“ („Eine Abhandlung über die

Schüttellähmung“) beschrieben, in der er die wichtigsten Symptome der später nach

ihm benannten Krankheit beschrieb und bereits schon auf das langsame Fortschreiten

der Erkrankung hinwies.

Es ist ein hyperton-hypokinetisches Syndrom. Neben der obligat vorhandenen Akinese

zeigt sich mindestens eines der folgenden Kardinalsymptome: Rigor, Ruhetremor

und/oder posturale Instabilität (Mattle 2010). Sehr häufig sind diese motorischen

Symptome begleitet von sogenannten nicht-motorischen Symptomen, z.B. sensorischen

Symptomen (Dysästhesien und Schmerzen), kognitiven und psychischen Symptomen

(Depression, Störung der Frontallappenfunktion, Demenz im fortgeschrittenen

Stadium), sowie autonomen Störungen (kardiovaskuläres System, Thermoregulation,

urogenitale Störungen) (Ziemssen T. 2006). Die Beurteilung der letztgenannten

Störungen im Verlauf der IPS-Erkrankung stellt den Fokus dieser Arbeit dar.

Schon James Parkinson erwähnte die autonomen Regulationsstörungen und wies auf

einen möglichen Zusammenhang der Erkrankung mit dem autonomen Nervensystem

(ANS) hin (Ziemssen T. 2006). Später wurden auch Veränderungen des ANS von Lewy

als Parkinson-typisch eingestuft (Lewy 1913).

Autonome Störungen können einerseits durch Schädigung von Strukturkomponenten

des ANS auftreten, andererseits auch durch Begleiterkrankungen (z.B. Diabetes

mellitus) verursacht sein. Desweiteren können unerwünschte Arzneimittelwirkungen

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(u.a. von Psychopharmaka mit ihren anticholinergen bzw. antiadrenergen Effekten

sowie von dopaminergen Medikamenten welche zur Standardtherapie des IPS gehören)

autonome Symptome auslösen und/oder verstärken (Ziemssen T. 2006; Masuhr 2007;

Mattle 2010).

1.1.2 Symptome

1.1.2.1 Motorische Symptome

Beim IPS wird üblicherweise aufgrund der Ausprägung der drei genannten motorischen

Hauptsymptome (Akinese, Rigor, Tremor) zwischen drei Typen unterschieden. Beim

Äquivalenztyp sind alle drei Symptome ähnlich stark ausgeprägt. Der akinetisch-rigide

Typ ist durch das Dominieren von Akinese und Rigor gekennzeichnet wohingegen beim

Tremordominanztyp der (Ruhe-)Tremor am stärksten ausgebildet ist. Der Tremor wird

auch oft als das auffälligste Symptom wahrgenommen. Er tritt bei ca. 70% der IPS-

Patienten auf, beginnt meist einseitig und bleibt auch im weiteren Verlauf meist

seitenbetont. Es handelt sich um eine unwillkürliche, sich rhythmisch wiederholende

Kontraktion einander entgegenwirkender Muskelgruppen (Agonisten-Antagonisten-

Tremor), welche bei willkürlicher Muskelaktivität und Initiationsbewegungen (meist)

sistiert. Der Rigor macht sich oft erstmals bemerkbar durch Muskelschmerzen vor allem

der Nacken- und Schulterregion. Es liegt eine Erhöhung des Muskeltonus vor, die durch

die zentral gesteuerte gleichzeitige Aktivierung von Muskeln und ihren Gegenspielern

(Agonisten-Antagonisten-Koaktivierung) zustande kommt. Im späteren Verlauf fällt

dann die gebundene Haltung und Ungeschicklichkeit auf, z.B. beim Knöpfen eines

Hemdes (Störung der Feinmotorik). Durch die Hypokinese sind physiologische

Mitbewegungen, wie das Armschwingen beim Gehen vermindert oder können sogar

ganz ausfallen. Der Bewegungsablauf ist verlangsamt, die Schrittlänge wird kürzer und

die Drehung auf der Stelle ist verzögert. Auch unwillkürliche Bewegungen sind

vermindert. Heftige Affekte können die Hypo- bzw. Akinese durchbrechen, man spricht

dann von „paradoxic kinesis“. Ein häufiges Symptom ist die plötzlich auftretende und

sekundenlang anhaltende Bewegungsblockade. Diese unterbricht den Bewegungsablauf

und die Motilität ist dementsprechend „wie eingefroren“ („freezing“).

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Die Haltung verändert sich ebenfalls. Der Patient geht meist leicht vornübergebeugt, mit

ebenfalls nach vorne gebeugtem Kopf.

Eine weitere, häufig auftretende starke Beeinträchtigung ist die posturale Instabilität.

Hierbei kommt es zu erhöhter Fallneigung durch mangelnde Stabilität der aufrechten

Körperhaltung. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind Stellreflexe gestört, und

können notwendige rasche Ausgleichsbewegungen nicht adäquat ermöglichen. Im

Durchschnitt treten zehn Jahre nach Krankheitsbeginn rezidivierende Stürze auf, welche

zu starker Behinderung führen können. Vor allem durch das schlechte Ansprechen auf

dopaminerge Medikation ist die posturale Instabilität prognostisch ungünstig und kann

die Lebensqualität der IPS-Patienten erheblich reduzieren (Bloem, Grimbergen et al.

2001; Wood, Bilclough et al. 2002).

Bei 80% der IPS-Patienten entwickelt sich, meist im sehr späten Verlauf, eine

Sprechstörung mit Beeinträchtigung der Artikulation und der Phonation

(Dysarthrophonie). Die Atmung wird flacher, die Lautstärke der Stimme nimmt zum

Ende des Satzes hin ab (Mikrophonie) und das Sprechen wird zunehmend monoton.

Diese Beeinträchtigungen schränken die Kommunikationsfähigkeit oft stark ein, die

durch zunehmende Schreibstörung (Mikrographie), Hypomimie und Verarmen der

Gestik noch weiter verstärkt werden kann (Masuhr 2007; Mattle 2010).

 

Abbildung 1: Typische Haltung bzw. Gangbild eines IPS-Patienten (Gowers 1886) Zusammengefasst werden in dieser Zeichnung die Kardinalsymptome des IPS, die Akinese, der Ruhetremor sowie der Rigor. Sehr deutlich zu erkennen ist die leicht nach vorne gebeugte Haltung mit gebeugten Armen, die beim Gehen vermindert mitgeschwungen werden sowie das kleinschrittige Gangbild.

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1.1.2.2 Nicht-motorische Symptome Viele IPS-Patienten weisen schon mehrere Jahre vor der Diagnose nicht-motorische

Symptome auf. Diese können Zeichen für eine beginnende Neurodegeneration sein, die

aber, wie schon erwähnt, noch nicht stark genug ausgeprägt ist um die motorische

Symptomatik auszulösen (Berg 2008; Postuma, Gagnon et al. 2010). Diese Symptome

können aber auch erst im (späten) Verlauf des IPS, oder gar nie auftreten. Im späten

Verlauf der Erkrankung sind sie sogar oft so stark ausgeprägt, dass sie mehr als die

motorischen Symptome für die krankheitsbedingte Einschränkung der Lebensqualität

verantwortlich zeichnen. Abgesehen von autonomen Funktionsstörungen (siehe 1.2.5)

findet man häufig folgende nicht-motorische Beeinträchtigungen:

Olfaktorische Dysfunktion

Mehr als 50 % der IPS-Patienten weisen dieses Symptom bereits vor der

Krankheitsdiagnose auf. Es ist ebenfalls ein präklinischer Marker für Demenz, vor

allem der Lewykörper-Demenz (Postuma, Gagnon et al. 2010), und der Alzheimer-

Krankheit (Postuma, Gagnon et al. 2010). Betroffen sind die Riechschwelle, die

Identifikation und Diskrimination von Gerüchen.

Visuelle Dysfunktion

Das visuelle System ist ebenfalls von besonderem Interesse, da auch hier Dopamin in

der Retina als Transmitter fungiert und an dieser Stelle die Konzentration an Dopamin

bei IPS-Patienten signifikant erniedrigt ist (Büttner, Kuhn et al. 1995). Visuelle

Beeinträchtigungen sind relativ häufig beim IPS und können sich durch verminderte

Sehschärfe, gestörtes Farbsehen, und Veränderungen der Okulomotorik

(Sakkaden/Folgebewegungen) manifestieren (Cardoso, Fregni et al. 2010).

Kognitive Störungen, Demenz

Bei der Demenz (ICD-10: F00-F03) handelt es sich um ein Defizit in zumindest zwei

kognitiven Domänen, welches mehr als sechs Monate besteht und zu einer relevanten

Einschränkung der Alltagsfähigkeit führt. Art der Erstsymptome und Verlauf können

stark variieren (Liepelt 2011). Etwa 80% der IPS-Patienten weisen nach acht Jahren

Krankheitsverlauf kognitive Einschränkungen auf, welche mit der Diagnose einer

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Demenz vereinbar sind (Aarsland, Andersen et al. 2003). Kognitive Dysfunktionen bei

IPS-Patienten gewinnen immer mehr an Bedeutung für die Parkinson-Forschung und –

Behandlung, da sie gegenüber der Normalbevölkerung gehäuft auftreten. (Maetzler,

Liepelt et al. 2009; Dickson, Fujishiro et al. 2009).

REM-Schlaf-Verhaltensstörung = REM sleep behaviour disorder, RBD

Diese Art von Schlafstörung ist durch den Verlust der physiologischen Atonie während

des REM-Schlafes gekennzeichnet. RBD tritt bei etwa einem Drittel der IPS-Patienten

auf, besonders stark betroffen sind Männer. Die Patienten bewegen sich heftig, und

reden oder schreien während Traumphasen (Postuma, Gagnon et al. 2010). Diese

Schlafstörung kann mehrere Jahre vor der IPS-Diagnose auftreten (Postuma, Gagnon et

al. 2010).

Depression

Sie ist die häufigste psychiatrische Störung der IPS-Patienten. Ca. 50% von IPS-

Patienten leiden an einer leichten Depression bzw. Dysthymie, ein weiterer relevanter

Anteil der IPS-Patienten leidet an einer meist behandlungsbedürftigen mittleren, selten

an einer schweren Depression. Die Erkrankung ist somit häufiger als bei anderen

chronischen Erkrankungen, und ist wesentlich für die Beeinträchtigung der

Lebensqualität der Patienten verantwortlich. Eine Traurigkeit ohne Schuldgefühle und

Selbstvorwürfe sind charakteristisch. Die Pathophysiologie der Depression beim IPS ist

komplex. Wahrscheinlich sind mehrere Neurotransmittersysteme (z.B. das serotonerge,

das noradrenerge, und das dopaminerge System) an der Entstehung beteiligt (Postuma,

Gagnon et al. 2010).

1.1.2 Pathophysiologie und Neuropathologie des IPS

Für einen Grossteil der motorischen Symptome wird die Degeneration dopaminerger

Neurone in der Substantia nigra pars compacta verantwortlich gemacht. Es entsteht ein

Dopaminmangel im Projektionsgebiet der Nervenfasern dieser Neurone, den

Basalganglien. Daraus resultiert eine verringerte glutamaterge Erregung des Kortex

durch die Efferenzen der Basalganglien (Globus pallidus internus, Pars reticulata der

Substantia nigra). Kortikale Bewegungsmuster werden nicht verstärkt und die

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Umsetzung in willkürliche Bewegung ist abgeschwächt. Vor allem automatisierte

Bewegungsmuster können innerhalb der Basalganglien nur mehr eingeschränkt

moduliert und angepasst werden. Aufgrund dieser Einschränkung müssen repetitive und

automatische Bewegungen häufig bewusst „getriggert“ werden (Obeso, Marin et al.

2008). Bei der IPS-Erkrankung handelt es sich um eine progrediente Erkrankung, die

möglicherweise in tief liegenden Regionen des Hirnstamms beginnt und sich im Laufe

der Zeit in höhere Hirnregionen ausdehnt (Maetzler 2011). Die IPS-assoziierte

Pathologie ist die spezifische Neurodegeneration und das Auftreten von Lewy-

Körperchen und Lewy-Neuriten. Es handelt sich hierbei um runde eosinophile

Einschlusskörperchen im Zytoplasma von Nervenzellen. Sie bestehen aus

ubiquitinierten Proteinen, die nicht adäquat abgebaut werden können (wie

beispielsweise α-Synuclein) und werden als Marker für neuronale Degeneration beim

IPS angesehen. Dafür spricht die enge Assoziation von Auftreten von Lewy-Körperchen

und Neuronenverlust in post-mortem Untersuchungen von IPS-Patienten (Wakabayashi

and Takahashi 1997). Die Untersuchungen von Braak und Mitarbeiter zeigten, dass die

Degeneration nicht in der Substantia nigra beginnt, sondern davor schon

Neurodegeneration z.B. im Bereich des Nervus und Bulbus olfactorius nachweisbar ist.

Auch im Gastrointestinaltrakt (GIT) fanden die Autoren Zeichen der IPS-spezifischen

Neurodegeneration. Dies kann die Ursache für Hyposmie und reduzierte

gastrointestinale Motilität bzw. Obstipation sein. Es handelt sich dann um das Braak-

Stadium I von VI, betroffen sind hier Medulla oblongata und der Bulbus olfactorius.

Braak-Stadium II beschreibt IPS-spezifische Neurodegeneration in Teilen des Pons und

der Medulla oblongata. Hierbei werden noradrenerge sowie serotonerge Kerne befallen.

Als klinische Korrelate können z.B. Angst, Depressionen und Schlafstörungen gesehen

werden. Erst im Braak-Stadium III wird die Substantia nigra im Mittelhirn betroffen

und es treten motorische Symptome auf welche die Diagnosestellung ermöglichen

(Gaenslen, Swid et al. 2011). In den terminalen Stadien V und VI werden weitere

Hirnareale befallen, u.a. das Corpus amygdaloideum (Teil des limbischen Systems) und

der Cortex cerebri. Emotionale Verwirrung und Demenz können dann im Vordergrund

stehen (Braak, Del Tredici et al. 2002).

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1.1.4 Therapeutische Optionen und Biomarkersuche Bislang kann das IPS nicht geheilt werden. Die zur Verfügung stehende Parkinson-

Medikation hat zum Ziel das reduzierte Dopamin zu ersetzen und somit vorrangig die

motorischen Parkinson-assoziierten Beschwerden zu lindern. Vor allem in den ersten

Jahren der Erkrankung ist mithilfe der Parkinson-Medikamente ein weitgehend

normales Leben möglich. Nach einigen Jahren wird die medikamentöse Behandlung

durch die Progredienz der Erkrankung, und das Hinzutreten von nicht-dopaminerg

bedingten Symptomen immer schwieriger.

Der Verlauf des IPS wird derzeit hauptsächlich mit klinischen Skalen (z.B. UPDRS)

gemessen. Dies ist ungenau und ermöglicht keine exakte Verlaufsdarstellung des IPS

wie es z.B. im Rahmen von Studien mit neuroprotektiv wirkenden Medikamenten

notwendig wäre.

Deshalb besteht großes wissenschaftliches und klinisches Interesse, Biomarker für die

Progression von IPS zu definieren. Da beim IPS einerseits Schädigungen des

autonomen Systems vorliegen, und es andererseits zahlreiche Möglichkeiten zur

quantitativen Messung dieses Systems mit intuitiven Geräten gibt, beschäftigt sich diese

Arbeit mit Veränderungen von Parametern im ANS von IPS-Patienten, mit dem Ziel das

Potential derartiger Parameter für die Verlaufskontrolle des IPS zu definieren.

1.2 ANS Das ANS ist in die Steuerung fast jedes Organs des menschlichen Körpers involviert.

Ein großer Unterschied zum motorischen und sensorischen Nervensystem besteht darin,

dass das ANS autonom, d.h. (weitgehend) unwillkürlich arbeitet. Einleitend wird hier

die Funktion des ANS grob dargestellt, und danach noch genauer erläutert:

Autonome Reflexbögen sorgen für die Aufrechterhaltung einer inneren Homöostase des

ANS. Sie agieren wie Regelkreise, bestehend aus afferenten (ankommende

Informationen aus der Peripherie), zentral verarbeitenden sowie efferenten Anteilen

(Reizantwort an die peripheren Zielorgane). Ausgehend von spezialisierten Sensoren

wie z.B. dem Barorezeptor, welcher Veränderungen des Blutdrucks registriert und sie in

Nervenimpulse umwandelt, wird die Afferenz über periphere Nerven oder Hirnnerven

zum ZNS weitergeleitet, wo sie weiterverarbeitet wird. Bestimmte zentralnervöse

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Zentren senden eine Efferenz zu den jeweiligen Gliedern des Regelkreises (z.B. der

glatten Muskulatur der Blutgefäße).

Dieses Efferenzorgan wird versuchen, den zuvor beobachteten Störzustand zu

korrigieren. Besteht eine Funktionsstörung des ANS, kann dies zu einer Fehlregulation

innerhalb eines Reflexbogens führen. Auslöser können ein Defekt im afferenten,

zentralen oder efferenten Teil des autonomen Reflexbogens sein (Ziemssen 2001).

Folgende, sich antagonisierenden Efferenzen, finden sich beim ANS:

1.2.1 Sympathisches Nervensystem

Der sog. Sympathikus hat eine ergotrope Funktion, d.h. er erhöht die nach außen

gerichtete Handlungsbereitschaft. Nach Aktivierung kommt es u.a. zu:

- Erweiterung der Pupillen

- Herzfrequenz- und Blutdruckanstieg

- Aktivierung des Stoffwechsels und der Glykolyse

- verstärkter Durchblutung

- Tonuserhöhung der Skelettmuskulatur.

Er hemmt andere, für die unmittelbare Aktivität nicht zwingend erforderliche Vorgänge,

wie z. B. die Darmtätigkeit. Nach dem Verlassen des Rückenmarks im Brust- und

Lendenwirbelbereich (Th1 bis L2), werden die sympathischen Nerven in den prä- oder

paravertebralen Ganglien auf das zweite sympathische Neuron umgeschaltet.

Sympathische Ganglien werden in drei Klassen unterteilt:

Paravertebrale Ganglien (Sympathischer Grenzstrang):

Die Axone der postganglionären Neurone versorgen den Kopf, den Stamm und die

Extremitäten.

Prävertebrale Ganglien (autonomer Plexus):

Nervenfasern die keiner Umschaltung in den Grenzstrangganglien unterzogen werden,

werden hier umgeschaltet. Diese Axone bilden den viszeralen autonomen Plexus, der

für die Versorgung thorakaler, abdominaler und pelviner Organe verantwortlich ist und

Motorik, Sekretion und Gefäßtonus modulieren kann. U.a. werden das Herz, die Lunge,

der GIT, die Harnblase und die großen Gefäße über den autonomen Plexus versorgt.

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Nebennierenmark:

Dieses ist den para- oder prävertebralen Ganglien äquivalent und wird von einigen

präganglionären Neuronen versorgt, welche die Adrenalinfreisetzung regulieren.

An allen präganglionären Nervenendigungen und postganglionär an den Schweißdrüsen

wird Acetylcholin (ACh) freigesetzt. An allen anderen Effektororganen wird

postganglionär Noradrenalin ausgeschüttet.

1.2.2 Parasympathisches Nervensystem

Das parasympathische Nervensystem teilt sich auf in die Pars cephalica, bestehend aus

Nervenfasern die dem Nervus oculomotorius (Hirnnerv III), Nervus facialis (VII),

Nervus glossopharyngeus (IX) und dem Nervus vagus (X) folgen, und in die Pars

sacralis, welche die Harnblase, die Genitalen und den Dickdarm ab dem Cannon-Böhm-

Punkt innerviert. Das parasympathische Nervensystem wird als Ruhe- oder

Erholungssystem bezeichnet, da es dem Stoffwechsel, der Regeneration und dem

Aufbau körpereigener Reserven dient (trophotrope Wirkung).

Hier kommt es nach Aktivierung u.a. zu:

- Anregung der Glykogenbildung

- Steigerung der Verdauung

- Herzfrequenz-Abnahme

- Verengung der Pupillen

- Bronchokonstriktion und erhöhte Schleimsekretion

Präganglionäre Neurone befinden sich im Hirnstamm und im sakralen

Rückenmarksbereich.

Kraniales parasympathisches System:

Kraniale präganglionäre Axone gelangen über Hirnnerven zu den Kopfganglien und

anschließend zu den Effektororganen Augen, Tränen- und Speicheldrüsen. Der dorsale

Vaguskern entsendet präganglionäre parasympathische Nervenfasern zu Ganglien der

Lunge, des Herzens, des Ösophagus und der Viszeralorgane (bis zum Cannon-Böhm-

Punkt) (Dickson, Fujishiro et al. 2009). Kardiale vagale Motoneurone werden im

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Rahmen des Baroreflexes aktiviert. Dies führt zur Abnahme der Herzfrequenz, der AV-

Überleitung, der Erregbarkeit und Kontraktilität des Herzens

Sakrales parasympathisches System:

Sakrale präganglionäre Neurone verlassen das Rückenmark aus den Segmenten S2 bis

S4 um Blase, Dickdarm ab dem Cannon-Böhm-Punkt und Geschlechtsorgane zu

innervieren. Meist werden sie in lokalen Ganglien innerhalb der Zielorgane auf

postganglionäre Neurone umgeschaltet. Als Neurotransmitter der prä- und

postganglionären Neurone wirkt Ach.

1.2.3 Enterisches Nervensystem (ENS)

Das ENS, welches auch als „abdominal brain“ bezeichnet wird da es auch ohne

Einflussnahme des Gehirns arbeiten kann, besteht aus einem komplexen Geflecht von

Neuronen welches sich im GIT befindet und dort die Verdauung steuert. Als

Neurotransmitter findet man hier z.B. Serotonin und Dopamin.

Hauptkomponenten des ENS sind zwei Nervengeflechte, die in der Darmwand

lokalisiert sind: der Plexus myentericus (Auerbachscher Plexus) und der Plexus

submucosus (Meissnerscher Plexus), welche für die Motilität und die Produktion von

Verdauungssäften verantwortlich sind.

1.2.4 Neuropathologie des ANS beim IPS Ein wichtiges diagnostisches Kriterium in der Neuropathologie des ANS ist das

Vorliegen von Lewy-Körperchen. Diese neuropathologischen Veränderungen fanden

sich neben den typischen Prädilektionsstellen (z.B. Substantia nigra) auch im

Hypothalamus, im sympathischen und parasympathischen Nervensystem sowie im

ENS. Ein weiteres diagnostisches Kriterium ist der Neuronenverlust. Passend dazu fand

sich bei IPS-Patienten im Nucleus intermediolateralis des thorakalen Rückenmarks,

dem Ursprung der sympathischen Nervenfasern im Brustbereich, eine verminderte

Anzahl an Neuronen. Auch in den sympathischen Ganglien von IPS-Patienten wurden

Lewy-Körperchen gefunden (Wakabayashi and Takahashi 1997). Da sich derartige

Veränderungen auch bei älteren Personen ohne Hinweis auf Parkinsonerkrankung

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fanden (Wakabayashi and Takahashi 1997), könnten diese Veränderungen entweder ein

Frühzeichen von IPS darstellen, oder aber, unabhängig von IPS, zu einer

eingeschränkten Funktion des sympathischen Nervensystems führen (Wakabayashi and

Takahashi 1997). Im dorsalen Vaguskern, in welchem sich die meisten präganglionären

parasympathischen Nervenfasern befinden, fand man bei IPS-Patienten sowohl eine

verminderte Anzahl an Neuronen als auch Lewy-Körperchen. Der Nucleus

intermediolateralis sacralis im sakralen Rückenmarksbereich stellt ein weiteres

parasympathisches Zentrum dar. Eine Untersuchung dieser Region zeigte in allen 28

untersuchten IPS-Patienten Vorkommen von Lewy-Körperchen. (Wakabayashi and

Takahashi 1997).

1.2.5 Klinische Zeichen der autonomen Dysfunktionen beim IPS Autonome Funktionsstörungen treten bei 14 bis 80 % der IPS-Patienten auf, meist

schon zu Beginn der Erkrankung. Über die Hälfte der Patienten fühlen sich im Alltag

dadurch beeinträchtigt. Mit Fortschreiten der Erkrankung nehmen diese typischerweise

zu (Ziemssen T. 2006) (siehe auch 1.1.2.1., Nicht-motorische Symptome).

Die folgende Tabelle soll einen Überblick über relevante IPS-assoziierte autonome

Störungen geben:

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Tabelle 1: Autonome Störungen und ihre Ursachen ANS = autonomes Nervensystem; PNS = peripheres Nervensystem

Autonome Störungen Ursache Blasenentleerungsstörungen

- Imperativer Harndrang - Dranginkontinenz - Nykturie - Pollakisurie

- Hyperaktiver Detrusormuskel

Störungen der Sexualität - Erektile Dysfunktion - Libidoverlust

- Dopaminmangel + krankheitsbedingte

psychische Hemmung

Verdauungsprobleme - Dysphagie - Magenentleerungsstörungen - Obstipation

- Störung im Vaguskerngebiet - Degeneration der dopaminergen Neurone

Orthostatische Hypotension - Schwindelgefühl - Kollapsneigung

- Störungen des ANS und PNS - Volumenmangel - Fehlende Vasokonstriktion

Hyperhidrosis

- Profuses Schwitzen in Kopf- und Nackenbereich

- Nächtliches profuses Schwitzen

- Lewy-Körperchen im Hypothalamus und in

den cholinergen parasympathischen Nervenfasern

Bei vielen IPS-Patienten entwickelt sich eine Detrusorhyperreflexie mit häufigem und

imperativem Harndrang. Ursache hierfür ist eine gestörte Funktion des

Detrusormuskels und parallel eine nicht zeitgerechte Erschlaffung des Blasenbodens.

Eine erektile Dysfunktion zählt ebenfalls zu den auftretenden autonomen

Fehlfunktionen, welche meist aber spät auftritt (Kompetenznetz Parkinson 2001 –

2010).

Veränderungen im Bereich des GIT sind sehr häufig, die Obstipation zählt zu den

häufigsten autonomen Symptomen des IPS und kann schon zehn bis 20 Jahre vor

motorischen Auffälligkeiten auftreten. Betroffen sind etwa 60-70% der IPS-Patienten

(Kompetenznetz Parkinson 2001 – 2010; Ziemssen T. 2006). Die Ursache der

Obstipation und der Magenentleerungsstörungen sind auf eine Degeneration des

dorsalen Vaguskerns und des ENS zurückzuführen (Wolfgang H 2010). Bei bestehender

erektiler Dysfunktion und Obstipation erhöht sich das Risiko für das spätere Auftreten

eines IPS um den Faktor drei (Tolosa, Gaig et al. 2009).

19

Eine Dysphagie kann sich als Sialorrhoe bemerkbar machen, als Ausdruck der

verminderten Schluckhäufigkeit (Ziemssen T. 2006), tritt jedoch insgesamt seltener und

im Verlauf später auf.

Neben Veränderungen im Bereich des GIT treten hauptsächlich Veränderungen des

kardiovaskulären Systems auf, u.a. die orthostatische Hypotension als Hauptsymptom.

Auch Veränderungen der Schweißsekretion stellen ein häufiges Problem des IPS dar.

Im Folgenden soll auf diese autonomen Funktionsstörungen eingegangen werden,

welche für diese Arbeit relevant sind:

Störungen des kardiovaskulären und thermoregulatorischen Systems bei IPS-

Patienten

Eine häufige Störung des kardiovaskulären Systems bei IPS-Patienten stellt die

orthostatische Hypotension dar, d.h. eine abnorme Blutdruckregulation bei

Lageveränderungen (Goldstein, Holmes et al. 2002). Sie fällt oft erst durch spezifische

Tests wie die Kipptischuntersuchung auf und wird in der Frühphase der Erkrankung von

den Patienten oft nicht bemerkt. Verminderte Flüssigkeitsaufnahme, postprandialer

Blutdruckabfall und Medikamentennebenwirkungen (vor allem durch

Dopaminagonisten) können eine orthostatische Hypotension auslösen oder verstärken

(Ziemssen T. 2006). Auch körperliche Belastung kann bei IPS-Patienten Hypotonie-

assoziierte Beschwerden verursachen. Besteht eine hochgradige Funktionsstörung des

ANS, kann zudem im Liegen und in der Nacht ein paradoxer Blutdruckanstieg auftreten

– im Normalfall sinkt der Blutdruck nachtsüber (Ziemssen T. 2006).

Symptome die von ca. 50% der IPS-Patienten angegeben werden sind Schwindel und

Übelkeit beim Aufstehen, Stehen und/oder Gehen. Die medikamentöse Behandlung ist

oft schwierig, nichtmedikamentöse Optionen (ausreichend Flüssigkeitszufuhr,

Stützstrümpfe) sollten zumindest initial bevorzugt werden.

Bei 30 bis 50% der IPS-Patienten liegt eine Dysfunktion des thermoregulatorischen

Systems vor, es handelt sich entweder um eine erhöhte, oder verminderte

Schweißbildung. Bis zu 50% klagen über ein phasenweise auftretendes vermehrtes

Schwitzen ohne Auslöser, vor allem im Bereich des Gesichts und des Oberkörpers. Dies

ist oft in der Nacht besonders stark ausgeprägt.

20

Bei der Mehrheit der Betroffenen tritt die oben genannte Symptomatik in einer

akinetischen Phase auf. Falls es zu starken Schweißbildungsstörungen kommt, können

für die Behandlung Anticholinergika oder aber auch Salbeiextrakte wirksam sein.

Betablocker kommen bei anfallsartigen Hyperhidrosen zum Einsatz (Ziemssen T. 2006;

Postuma, Gagnon et al. 2010).

1.3 Messmethoden: Autonome Funktionsdiagnostik

Die Prüfung des ANS soll helfen, die funktionelle Integrität der autonomen

Reflexbögen zu beurteilen, um Störungen festzustellen und sie besser zu lokalisieren.

Hierzu wird der afferente Schenkel mit einem Stimulus aktiviert. Zur Beurteilung der

efferenten Antwort bedient man sich der Messung von Funktionsparametern der

Effektororgane. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Messung von Parametern des

Sympathikus und des Parasympathikus.

1.3.5 Kardiovaskuläres System

Herzfrequenzvariabilität, Heart rate variability (HRV)

Das kardiovaskuläre System wird am häufigsten untersucht, da Efferenzsignale wie

Herzfrequenz oder Blutdruck leicht messbar sind. Die HRV ist eine nützliche nicht-

invasive Form der Testung autonomer Dysfunktionen bei IPS-Patienten (Krygowska-

Wajs 1997). Die HRV spiegelt die Anpassungsfähigkeit des Herzens bzw. die nervale

Regulierung der Herzfrequenz wider. Je größer die HRV ist, desto höher ist die

Anpassungsfähigkeit des Herzens an Belastungen. Das Herz kann unvorhersehbare

Reize damit besser erfassen und sich schnell darauf einstellen (Rajendra Acharya, Paul

Joseph et al. 2006).

Die HRV wird in der autonomen Funktionsdiagnostik durch kontinuierliche

Elektrokardiogramm (EKG)-Ableitungen bestimmt. Veränderungen der HRV können

helfen, Einflüsse des ANS auf das kardiale System zu untersuchen. Der Abstand

zwischen zwei Herzschlägen unterliegt Schwankungen und ist überwiegend von

extrinsischen Regulationsmechanismen der Herzfrequenz abhängig.

21

Sympathische und parasympathische Efferenzen modulieren jeden Herzschlag durch

zentrale (vasomotorische und respiratorische Zentren des Hirnstamms) und periphere

(Oszillation des arteriellen Blutdrucks und Respiration) Oszillatoren, welche

rhythmische Fluktuationen der efferenten Nervenentladungen generieren. Diese werden

in Kurz- und Langzeitvariabilitäten der Herzfrequenz manifest. Durch die Untersuchung

dieser Herzfrequenzveränderungen lässt sich eine Aussage über den Status und die

Funktion der zentralen Oszillatoren, der sympathischen und parasympathischen

Efferenz, der humoralen Faktoren und des Sinusknotens machen. Sie basiert auf einer

Rhythmusanalyse des EKGs. Die spezifische Beteiligung der beiden autonomen

Gegenspieler bei der HRV ist nicht letztlich geklärt, es ist aber folgende Verteilung

anzunehmen:

Das parasympathische System ist sehr wahrscheinlich für reflektorische Veränderungen

der Herzfrequenz verantwortlich, als Antwort auf Afferenzen aus den arteriellen

Barorezeptoren und des respiratorischen Systems. Die Abhängigkeit der Herzfrequenz

von der Respiration wird als respiratorische Sinusarrhythmie (RSA) bezeichnet. Die

Variabilität der respiratorischen Arrhythmie wird im Allgemeinen als Maß für den

parasympathischen Einfluss auf das kardiovaskuläre System gesehen.

Das sympathische System sorgt für Veränderungen der Herzfrequenz als Reaktion auf

physischen bzw. mentalen Stress.

Physiologisch zeigen sich eine Herzfrequenz-Zunahme während der Inspiration und

eine Herzfrequenz-Abnahme während der Exspiration. Höchstwerte der respiratorisch

bedingten HRV erhält man während der metronomischen Atmung (sechs tiefe

Atemzüge pro Minute) (Ziemssen 2001). Zahlreiche Studien haben sich schon mit der

Untersuchung des kardiovaskulären Systems beschäftigt (Mesec, Šega et al. 1999;

Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001). Eine dieser Studien sei wegen des longitudinalen

Studiendesigns hervorgehoben: In dieser Studie wurden 20 IPS-Patienten und zehn

gleichaltrige Kontrollpersonen, u.a. der metronomischen Atmung und dem Orthostase-

Manöver unterzogen. Die Untersuchungen wurden drei Jahre später wiederholt. Die

Patientengruppe zeigte eine signifikante Verminderung der HRV (p<0.05). Diese

Ergebnisse weisen auf eine Progression der Beeinträchtigung des sympathischen und

parasympathischen Einflusses auf das kardiovaskuläre System bei IPS-Patienten hin

(Mesec, Šega et al. 1999).

22

1.3.6 Sudomotorisches System

Die Thermoregulation ist die wesentliche Funktion der Schweißdrüsen.

Thermorezeptoren registrieren die Temperatur im präoptischen-anterioren

Hypothalamus, der Haut, den Eingeweiden und im Rückenmark. Die Information wird

über Afferenzen dem posterioren Hypothalamus vermittelt, der diese verarbeitet, mit

dem Sollwert vergleicht und daraufhin ein efferentes Signal übermittelt, welches die

cholinergen präganglionären Neurone im Rückenmark erreicht. Hier wird dann Ach in

den Schweißdrüsen freigesetzt, und es erfolgt die postganglionäre Schweißantwort

(Ziemssen 2001).

Es gibt verschiedene Untersuchungsmethoden für das sudomotorische System. Eine

Möglichkeit, die Reaktion der Sympathikusinnervierten Schweißdrüsen nach

Reizsetzung direkt zu messen, stellt folgende Methode dar:

Sympathische Hautantwort (sympathetic skin response, SSR)

Die Messung der SSR ist eine seit mehreren Jahren bekannte, weit verbreitete Methode

(Schattschneider 2006), welche die sudomotorisch mitverursachten Veränderungen der

elektrodermalen Aktivität auf physiologische (Geräusche, Berührungen) oder

elektrische Reize untersucht (Ziemssen 2001). Es wird dabei eine Potentialveränderung

der Hautoberfläche und eine Veränderung des Hautwiderstands gemessen. Zur Messung

der entsprechenden Potentiale werden an Händen (und, in manchen Arbeiten auch an

den Füßen, dies ist in dieser Arbeit nicht der Fall) Oberflächenelektroden angebracht.

Bei der Hautantwort handelt es sich um einen hochkomplexen, multisynaptischen

Reflex mit sudomotorischer Aktivität als letztes efferentes Signal, welches durch die

Schweißdrüsen und das umliegende Gewebe erzeugt wird (Ziemssen 2001; Weimer

2010).

In einer Studie welche sich mit der SSR bei IPS-Patienten beschäftigt hat, wurde bei 64

Kontrollen und 46 IPS-Patienten die SSR der Handflächen nach elektrischer

Stimulation des Nervus medianus am Handgelenk gemessen.

Anschließend wurden anhand der aufgezeichneten Kurven Latenzzeit (Zeit von

Stimulationsbeginn bis Auslenkung aus der Grundlinie) und peak-to-peak Amplituden

(Höhe vom tiefsten bzw. höchsten Punkt der ersten Auslenkung aus der Grundlinie bis

zu dem der nächsten Auslenkung) der sympathischen Hautantwort analysiert

23

(Schestatsky, Ehlers et al. 2006; Kucera, Goldenberg et al. 2004). Es zeigte sich, dass

IPS-Patienten mehr fehlende SSR aufwiesen als die Kontrollen. Der Mittelwert der

Amplituden der SSR war bei den IPS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen im

Bereich der oberen und unteren Extremitäten vermindert (p<0.001). Es bestehen

Hinweise in der Literatur, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen veränderter

SSR und IPS, sowie eine umgekehrt proportionale Korrelation der SSR-Werte mit

Schweregrad des IPS und späterem Beginn der Erkrankung bestehen könnte

(Schestatsky, Ehlers et al. 2006). Eine verlängerte Latenz wurde bei IPS-Patienten

ebenfalls beobachtet (Kucera, Goldenberg et al. 2004).

Insgesamt kann deshalb davon ausgegangen werden, dass das IPS mit autonomen

Funktionsstörungen einhergeht, und dass diese anhand der relativ einfachen

Messmethoden der HRV und der SSR (siehe 2.2.2) detektiert werden. Es ist jedoch bis

dato unklar, wann sich spezifische Parameter dieser Funktionen im Verlauf der

Erkrankung verändern.

1.4 Fragestellung

1) Lassen sich die in der Literatur beschriebenen Unterschiede in HRV und SSR in

einer prospektiven Querschnittsstudie mit IPS-Patienten und Kontrollen

bestätigen?

2) Lassen sich unterschiedliche Verläufe der verschiedenen Parameter innerhalb

der HRV und der SSR im Rahmen des IPS abbilden?

3) Wie korrelieren diese Parameter mit klinischen Skalen (motorisch, kognitiv,

behavioral)?

24

2 Material und Methoden

2.1 Studienplan

2.1.1 Ziele

Die „Modeling Epidemiological Data to study Parkinson disease progression“-Studie

(MODEP-Studie) ist eine prospektive longitudinale Beobachtungsstudie über den

Verlauf des IPS. Ziel dieser Studie ist die Identifikation von Markern welche eine

Aussage über den Krankheitsverlauf ermöglichen. Es werden biochemische, genetische

sowie motorische und nicht-motorische Marker über den Verlauf von fünf Jahren alle

sechs Monate mit dem Protokoll wie unter 2.2.1 angeführt untersucht.

Im Rahmen dieser Studie bestand meine Aufgabe darin, die durch das SUEmpathy 100

Programm erhobenen Rohwerte der quantitativen autonomen Testung der

Ausgangsuntersuchung zu kontrollieren, und die ermittelten HRV-Werte der Probanden

(siehe 2.2.3.1) tabellarisch zusammenzufügen, sowie die Werte durch das

Trigonometrisch regressive Spektralanalyse (MTRS)-Programm zu analysieren

(www.ans-consult.de). Für die SSR-Werte habe ich jeweils die Punkte P0 und N1

(siehe 2.2.3.2) bestimmt, sowie die durch das SUEmpathy 100 Programm (www.suess-

medtec.de) berechneten Werte ebenfalls für jeden Patienten in die gleiche Tabelle

eingefügt. Daneben habe ich 700 weitere Erhebungen kontrolliert und ausgewertet

(TREND-Studie Basisuntersuchung; www.trend-studie.de; diese Ergebnisse sind nicht

Teil dieser Arbeit und werden, mit mir als Co-Autorin, gesondert publiziert).

2.1.2 Patienten- und Kontrollkollektiv Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein Kollektiv von 71 Personen im

Querschnitt untersucht. Das Patientenkollektiv bestand aus 45 IPS-Patienten und wurde

in Bezug auf die Erkrankungsdauer empirisch (mit dem Ziel möglichst gleich große

Gruppen zu haben) in vier Gruppen unterteilt:

25

Erkrankungsdauer:

- 1.: 0-12 Monate / 0-1 Jahr

- 2.: 13-36 Monate / 1-3 Jahre

- 3.: 37-72 Monate / 3-6 Jahre

- 4.: >72 Monate / > 6 Jahre

Die IPS-Patienten wurden gemäß der Kriterien nach Hughes (Hughes, Daniel et al.

1992) diagnostiziert (Bradykinese und eines der folgenden Leitsymptome: Ruhetremor,

Rigor, Haltungsinstabilität; kein Vorliegen von Ausschlusskriterien). Außerdem wurden

die Probanden nochmals in Bezug auf die Medikamenteneinnahme unterteilt (Tabelle

2). Als Kontrollen standen 26 Probanden zur Verfügung (12 Frauen, 14 Männer), bei

denen keine Anzeichen einer neurologischen, kardiologischen oder metabolischen

Erkrankung bestand. Die Rekrutierung erfolgte am Zentrum für Neurologie, Abteilung

für Neurodegeneration der Universitätsklinik Tübingen, und am Centro de Estudos Egas

Moniz, Faculdade de Medicina de Lisboa.

2.1.3 Demographische und klinische Parameter der Probanden  

Die folgende Tabelle zeigt demographische und klinische Parameter der IPS-Patienten

und Kontrollen. Deutlich wird, dass vor allem Alters- und Geschlechtsverteilung nahezu

identisch sind. Wesentliche Unterschiede ergaben sich, wie zu erwarten, für die

motorischen Mess-Skalen Hoehn & Yahr (HY) (p=0.000) und UPDRS III (p=0.000).

Hinsichtlich der Medikamenteneinnahme zeigte sich nur für L-DOPA (p=0.000) ein

signifikanter Unterschied, wobei die Mehrzahl der IPS-Patienten das Medikament

einnahmen. Der dritte wesentliche Unterschied zwischen Kontrollen und IPS-Patienten

ergab sich bei den Werten des Beck Depression Inventory (BDI). Der Score war bei

Patienten höher als bei Kontrollen (p=0.004).

         

26

Tabelle 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich demographischer und klinischer Parameter BDI = Beck Depression Inventory; HY = Hoehn & Yahr; MMSE = Mini-mental state examination; N = Anzahl der Personen; bei den Medikamenten beschreibt es die Anzahl von Studienteilnehmern, welche die entsprechenden Medikamente eingenommen haben; NR = nicht relevant; TMT = Trail-making Test; s = Sekunde; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

  Kontrollen  IPS‐Patienten  p‐Wert 

Personen (weiblich) [N]  26 (12)  45 (20)   1.0   

Alter [Jahre]  65.2 (7.4)  65.6 (6.6)  0.81 

Erkrankungsalter [Jahre]  NR  61.7 (6.6)   

Erkrankungsdauer [Monate]  NR  45 (32)   

HY [1‐5]  0  2.1 (0.8)  0.000 

UPDRS III [0‐128]  2 (2)  27 (13)  0.000 

MMSE [0‐30]  28.6 (1.1)  28.4 (1.1)  0.53 

Delta TMT [s]  95 (76)  106 (79)  0.59 

BDI [0‐63]  4 (3)  9 (7)  0.004 

Betablocker [N]  5  6  0.52 

andere Antihypertensiva [N]  10  25  0.22 

Trizyklika [N]  0  4  0.29 

Moderne Antidepressiva [N]  4  10  0.55 

L‐DOPA [N]  0  43  0.000  

Diabetes‐Medikamente [N]  2  5  1.0 

Schilddrüsen‐Medikamente [N]  3  7  0.70 

27

2.1.4 Aufklärung, Einverständnis, Datenschutz

Die Studienteilnehmer wurden vor Beginn der Untersuchungen in verständlicher Form

über deren Ablauf, mögliche Auswirkungen sowie Risiken und Nebenwirkungen

einiger Untersuchungen aufgeklärt und haben ein schriftliches Einverständnis zur

Durchführung der Studie, als auch zur Datensammlung, -speicherung, -auswertung und

–veröffentlichung der Daten in pseudonymisierter Form gegeben. Die Studie wurde der

Ethikkommission des Universitätsklinikums Tübingen zur Prüfung vorgelegt und

bewilligt (46/2010BO1).

2.2 Methoden

2.2.1 Studienablauf Im Rahmen dieser Studie wurden mehrere unten aufgeführte Untersuchungen innerhalb

einer Untersuchungsrunde an IPS-Patienten und Kontrollprobanden innerhalb von vier

Stunden durchgeführt. Eine Untersuchungsrunde beinhaltete fünf verschiedene

Untersuchungsstationen, welche eine nach der anderen von den Probanden durchlaufen

wurde. Die Folgeuntersuchung (zweite Visite) fand sechs Monate nach der

Ausgangsuntersuchung mit identischem Protokoll statt.

Die im Rahmen der Studie durchgeführten, aber für die Dissertation nicht relevanten

Untersuchungen, welche nicht zur Auswertung bzw. nur teilweise hinzugezogen

wurden, werden nun kurz erläutert, um dann auf die für diese Arbeit relevanten

Untersuchungen im Detail (2.2.2) einzugehen.

2.2.1.1 Anamnese und Untersuchung Initial erfolgte die Befragung/Einschätzung hinsichtlich Zeitpunkt der

Erstmanifestation, Erstdiagnose, Familienanamnese sowie Vorerkrankungen.

Desweiteren wurde nach der dominanten Hand, Familienstand, Kindern,

Schulabschluss, Beruf, Instrumenten, Stimmbildung, Medikamenteneinnahme,

Körpergewicht, Körpergröße, und body mass index (BMI) gefragt.

28

Zur klinischen Erhebung der Parkinson-typischen Bewegungseinschränkungen

unterzogen sich alle Teilnehmer einer klinisch-neurologischen Untersuchung, bestehend

aus einer qualitativen Testung auf allgemein neurologische und auf IPS-typische

Symptome (Verlangsamung, Steifigkeit, Zittern, Gleichgewicht), einschließlich der

Beurteilung von Motorik durch die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)

(Fahn 1987). Außerdem wurde ein standardisiertes Protokoll zur Messung motorischer

Einschränkungen und der Purdue Pegboard Test durchgeführt, welcher Feinmotorik

und Koordination prüft. Es erfolgte im Rahmen der Untersuchung auch die

Einschätzung des Erkrankungstyps (akinetisch-rigid, tremordominant, Äquivalenztyp,

links-betont, rechts-betont, seitengleich), Stadium nach HY (Beurteilung des

Fortschreitens der Symptomatik des IPS (Hoehn and Yahr 1967), und von

Wirkungsfluktuationen.

2.2.1.2 Beurteilung von Kognition und Grundstimmung

Verschiedene Screening-Verfahren ermöglichen die Überprüfung des Denkvermögens.

Zur Feststellung globaler kognitiver Defizite wurde der Mini-mental state examination

(MMSE)-Test durchgeführt, mit dem anhand von neun Aufgabenkomplexen zentrale

kognitive Funktionen überprüft werden (zeitliche und räumliche Orientierung, Merk-

und Erinnerungsfähigkeit, Aufmerksamkeit, Sprache und Sprachverständnis, Lesen,

Schreiben, Zeichnen und Rechnen) (Folstein, Folstein et al. 1975). Der Montreal

Cognitive Assessment (MoCA)-Test zielt auf leichte kognitive Störungen ab

(Nasreddine, Phillips et al. 2005). Mit dem Parkinson Neuropsychometric Dementia

Assessment (PANDA)-Test werden hauptsächlich amnestische und exekutive sowie

visuell-räumliche Funktionen erfasst (Gasser, Kalbe et al. 2011). Ein weiterer Test zur

Prüfung der Exekutivfunktionen ist der Trail-making Test (TMT) (Tombaugh 2004).

Dieser besteht aus zwei Teilen. Während der Proband in Teil A zunächst Zahlen in

aufsteigender Reihe verbinden soll, müssen in Teil B alternierend Zahlen (in

aufsteigender Reihenfolge) und Buchstaben (nach Alphabet geordnet) verbunden

werden. Die Differenzbewertung Delta-TMT entspricht der Zeit die zur Bearbeitung

von Teil A benötigt wird, subtrahiert von der Zeit die zur Bearbeitung von Teil B

gebraucht wird.

29

Zur Feststellung von Depressionen wurde bei unseren IPS-Patienten sowie Kontrollen

der BDI (Beck, Ward et al. 1961) durchgeführt. Es handelt sich um ein Depressions-

Screeningverfahren, welches die Schwere depressiver Symptomatik erfasst. Der

Fragebogen besteht aus 21 Fragen mit jeweils vier Aussagen. Der Getestete bestimmt

welche der vier Aussagen hinsichtlich der Stimmung in der vergangenen Woche am

besten zutrifft.

2.2.1.3 Kinematische Analyse, Testung des Sehvermögens, der Stimm-Modulation und Sprechfähigkeit

Kinematische Analyse: Zur Beurteilung von Bewegungsabläufen, wurden mittels einem

kleinen tragbaren Minisensor welcher an einem Gürtel auf Höhe der unteren

Wirbelsäule angebracht wird, verschiedene Bewegungsabläufe aufgezeichnet. Die

Patienten wurden gebeten verschiedene Bewegungsabläufe durchzuführen, wie z.B.

Gehen oder Gleichgewichtsübungen. Anschließend konnte anhand einer Software für

jeden Bewegungsablauf ein Bewegungsmuster dargestellt werden.

Testung des Sehvermögens: Um das Sehvermögen zu beurteilen, wurden alle

Studienteilnehmer aufgefordert 85 in gleichen Abständen angeordnete Farbtöpfe mit

geringgradig unterschiedlichen Farbnuancen welche ungeordnet vorgelegt wurden, in

die richtige Reihenfolge zu bringen, so dass eine reguläre Farbserie entsteht. Zur

Kontrastempfindlichkeitstestung mussten die Probanden, an einer Sehtafel Buchstaben

mit abnehmendem Kontrast zum Hintergrund entziffern.

Testung der Stimm-Modulation und Sprechfähigkeit: Mittels einer computerunterstützen

akustischen Analyse von standardisierten Sprechproben der Patienten und Kontrollen,

wurde die IPS-typische Sprechstörung objektiviert und quantifiziert, u.a.

Grundfrequenzvariation (Modulationsfähigkeit der Stimme beim Sprechen),

Sprechgeschwindigkeit, und Sprechrhythmus.

Weitere im Rahmen der Studie durchgeführte und für die Dissertation relevante

Untersuchungen, welche zur Auswertung hinzugezogen wurden, sollen nun beschrieben

werden.

30

2.2.2 Autonome Testung – Untersuchungsablauf HRV und SSR

2.2.2.1 HRV Die Testung des Herzrhythmus erfolgte mittels Kurzzeit-EKG–Aufzeichnung,

zusätzlich erfolgte eine kontinuierliche Blutdruck-Ableitung. Am sitzenden Probanden

wurden für das EKG die Elektroden an die rechte Schulter, den unteren linken

Brustkorb und an die linke Schulter angebracht. Am linken Oberarm wurde für die

Blutdruckableitung eine Blutdruckmanschette befestigt und an der linken Arteria

radialis ein Sensor für die kontinuierliche Ableitung angelegt. In Rückenlage wurde der

Proband aufgefordert im selbstgewählten Tempo ruhig und entspannt ein- und aus zu

atmen. Anschließend wurde dem Probanden die Anweisung gegeben, eine Minute lang

tief und gleichmäßig so zu atmen, dass In- und Exspirationsphase jeweils fünf Sekunden

(s) dauerten (metronomische Atmung). Die Anweisung erfolgte über eine Stimme die

über einen Kopfhörer sagte: „Einatmen eins, zwei, drei, vier, Ausatmen eins, zwei, drei,

vier“. Es wurden zwölf konsekutive Atemzüge zur Beurteilung der HRV während der

metronomischen Atmung registriert. Die Kontrolle der regelmäßigen Atmung erfolgte

über einen Drucksensor, welcher mit einem dehnbaren Gurt am unteren Bereich des

Brustkorbes oder im Bereich des Magens (je nach größter sichtbarer Atemexkursion)

angelegt wurde. Da in der ersten Runde der Studie technische Probleme mit der

Blutdruckmessung auftraten, wurden diese Werte für die Dissertation nicht

herangezogen.

2.2.2.2 SSR Zur Ableitung der sympathischen Hautantwort wurden an der rechten und linken Hand

jeweils eine Elektrode in der Hohlhand, eine am Zeigefingerendglied und links

zusätzlich eine Elektrode für die Erdung an den Unterarm geklebt. Anhand eines

dehnbaren Gurtes welcher um den unteren Bereich des Brustkorbes angelegt wurde

konnte der EKG-RESP Verstärker darunter befestigt werden. Nachdem das SSR-Kabel

an der Junction-Box angeschlossen war, wurde dem auf dem Rücken liegenden

Probanden bei geschlossenen Augen ein am Computer angeschlossener Kopfhörer

aufgesetzt und am Computer die Lautstärke auf „maximal“ gesetzt.

31

Beim liegenden, frei von störenden Außenreizen ruhig atmenden Patienten erfolgte zur

Testung der sympathischen Hautantwort fünfmal eine Stimulation mittels kurzem lauten

Ton in den Abständen 15, 30, 45, 75 und 90 s.

2.2.3 Datenbearbeitung- und auswertung Im Folgenden soll im Detail auf die Datenauswertung eingegangen werden, welche

meine Haupttätigkeit im Rahmen dieser Studie darstellte.

2.2.3.1 HRV

Artefakte und Extrasystolen wurden manuell identifiziert und korrigiert um die korrekte

Berechnung der statistischen HRV-Parameter zu gewährleisten. Die statistische

Auswertung der Daten der EKG-Aufzeichnung erfolgte dann mittels Analyse im

Zeitbereich (time-domain-analysis) und im Frequenzbereich (frequency-domain-

analysis).

Analyse im Zeitbereich:

Zwischen den einzelnen Herzschlägen kommt es zu Schwankungen der Herzfrequenz.

Diese drücken sich in einer variablen Länge der R-R-Intervalle (RRI) aus (gemessen in

Millisekunden (ms)), welche alle innerhalb eines festgelegten Zeitraums einzeln

bestimmt werden. Berechnet wurden folgende Werte:

- Mittelwert der Herzfrequenz (Schläge/Minute)

- RMSSD (root mean square of successive differences) (ms):

Der RMSSD steht für die Quadratwurzel des quadratischen Mittelwertes der

Summe aller Differenzen sukzessiver RRI bzw. beschreibt die Variation

aufeinanderfolgender RRI unabhängig von der Anzahl der in die Berechnung

einfließenden Schläge

- VK (Variationskoeffizient):

Dieser Messwert berechnet sich aus der Standardabweichung aller RRI dividiert

durch ihren Mittelwert.

- E/I-Quotient (Exspirations-Inspirations-Verhältnis):

Dieser Wert dient der Beurteilung der HRV bei metronomischer Atmung und ist

stark altersabhängig. Er berechnet sich aus den längsten Herzfrequenz-

32

Intervallen während der Ausatmung zu den kürzesten Intervallen während der

Einatmung (Amino, Orimo et al. 2005; Friedrich, Rüdiger et al. 2008)

- pNN50 (%):

Der pNN50-Wert gibt den Prozentsatz der RRI mit mindestens 50 ms

Abweichung vom vorausgehenden Intervall an.

Analyse im Frequenzbereich:

Neben der Analyse im Zeitbereich kann aufgrund phasischer Veränderungen der Länge

der RRI innerhalb von bestimmten Frequenzbändern eine Analyse im Frequenzbereich

durchgeführt werden. Zur Bestimmung dieser zyklischen Variabilität bzw. zur Analyse

der RRI wurde die Trigonometric regressive spectral analysis (TRS) angewandt

(Ziemssen, Gasch et al. 2008). Bei den RRI handelt es sich um unterschiedlich lange

Zeitintervalle, welche rhythmischen und nicht-rhythmischen Schwankungen

unterworfen sind. Diese Rhythmizität von Schwankungen wird anhand der

Spektralanalyse durch frequenzabhängige Oszillationen dargestellt. Die HRV reflektiert

diese in der Aktivität verschiedener Regelsysteme, welche mit verschiedenen Faktoren

wie z.B. dem Barorezeptor-Reflex und der Atmung assoziiert sind.

Mit Hilfe des Algorithmus der TRS können zeitlich nicht äquidistante Zeitreihen

analysiert werden, im Gegensatz zu anderen Spektralanalysetechniken wie der

Fourieranalyse, welche äquidistant abgetastete Messwerte voraussetzt.

Haupteigenschaften dieser Analysetechnik sind:

Jede Frequenz kann gefunden werden (im Gegensatz zur Fourieranalyse).

Keine Interpolation der nichtäquidistanten RRI notwendig.

Benutzung der realen Zeitpunkte bzw. Intervalllängen der RRI.

EKG-Abtastfrequenz ist bereits ab 100 Hertz ausreichend (Ziemssen, Gasch

et al 2008).

Es wird immer nur eine Frequenz gesucht; Die Länge des Datensegmentes

ist damit in der Größenordnung der Wellenlängen dieser Frequenzen

(maximale LF-Schwingung = 25 s).

Im Gegensatz zu autoregressiven Methoden werden immer alle

Informationen (RRI) benutzt.

33

Die Analyse kurzer Datensegmente ist bereits ab 20 s möglich (stationär

bzw. nicht stationär). Damit können globale Datensegmente von etwa zwei

Minuten statistisch sehr gut untersucht werden.

Infolge der Verschiebung kurzer, lokaler Datensegmente wird automatisch

ein Frequenz – Zeit – Diagramm erzeugt (multiple TRS).

Es werden physiologische Oszillationen (keine mathematischen

Oszillationen wie in der Fourieranalyse) gefunden.

Die meisten RRI-Abweichungen entstehen durch Schwankungen des

parasympathischen und sympathischen Nervensystems welche sich auf das elektrische

Leitungssystem des Herzens auswirken. Die Spektralanalyse liefert anhand von EKG

und kontinuierlicher RRI-Messung Informationen über die Quantität des sympathischen

und parasympathischen Einflusses auf die Herzfrequenz. Das Messspektrum kann in

mehrere Frequenzbänder aufgeteilt werden (Electrophysiology 1996), von denen zwei

hauptsächlich hier von Bedeutung sind: der parasympathisch aber vor allem

sympathisch vermittelte Niederfrequenz-Anteil (NF-Anteil) (NF: 0.04-0.15 Hz),

welcher die Baroreflexmodulation widerspiegelt, und der vermutlich größtenteils

parasympathisch vermittelte Hochfrequenz-Anteil (HF-Anteil) (HF: 0.15 – 0.4 Hz),

welcher sich auf die respiratorische Sinusarhythmie und daher auf den kardiovagalen

Tonus bezieht. D.h. sowohl Amplituden- als auch Atempeak-Abstand innerhalb des

HRV Frequenzspektrums verändern sich mit der Frequenz der Atmung. Anhand des

NF/HF-Quotienten, welcher das sympathovagale Gleichgewicht bzw. die sympathische

Anpassungsfähigkeit widerspiegelt (Electrophysiology 1996), kann indirekt die

Aktivität von Sympathikus und Parasympathikus definiert, und in Zusammenhang

gebracht werden (Frederiks, Swenne et al. 2000).

Berechnet wurden somit für den Frequenzbereich folgende Werte:

- NF-Anteil (%):

niederfrequenter Anteil des Spektralspektrums, vermutlich überwiegend durch

efferente sympathische Aktivität bedingt.

- HF-Anteil (%):

Hochfrequenter Anteil des Spektralspektrums, welcher vermutlich hauptsächlich

efferente vagale Aktivität reflektiert.

34

- NF/HF-Quotient:

spiegelt entsprechend das Verhältnis der Aktivität von Sympathikus und

Parasympathikus wider.

2.2.3.2 SSR Die SSR besteht aus einer triphasischen bzw. biphasischen Kurve (selten

monophasisch) (Kucera, Goldenberg et al. 2004). Die Kurve besteht meist aus einer

kleinen positiven Auslenkung (nach unten) aus der Grundlinie heraus, gefolgt von einer

größeren negativen Auslenkung (nach oben) (Weimer 2010). Die Zeit zwischen

Stimulationsbeginn und der ersten Auslenkung aus der Grundlinie ist die Latenzzeit.

Die Amplitude reicht vom positivsten Punkt der ersten Auslenkung bis zum negativsten

Punkt der folgenden Auslenkung aus der Grundlinie (peak-to-peak), wie in 1.3.2 schon

erwähnt. Nach repetitiver Stimulation beobachtet man meist eine Abnahme der

Amplitude. Dieses Phänomen nennt sich Habituation, d.h. die Reaktion auf den

mehrmals wiederholten Reiz schwächt sich ab.

Es existieren zwei Arten der SSR-Auswertung: eine qualitative und eine quantitative

Methode. Die qualitative Auswertung unterscheidet zwischen Vorhandensein und

Nicht-Vorhandensein einer Amplitude nach Stimulation. Die Grenze liegt dabei bei

einer Amplitude von 50µm. Während die qualitative Auswertung ein Ausbleiben der

SSR als pathologisch ansieht, wird bei der quantitativen Auswertung Latenz und

Amplitude der Kurve bestimmt.

Auch für die vorliegende Studie wurde diese Art der Auswertung angewandt. Für alle

fünf Kurven jedes einzelnen Probanden, entsprechend den gesetzten Reizen, wurden

jeweils die Punkte P0 und N1 beider Handableitungen eingeschätzt, wobei P0 dem

positivsten Punkt der ersten Grundliniendeviation entspricht (Zeitpunkt des Auftretens

der SSR), und N1 dem negativstem Punkt der zweiten Auslenkung aus der Grundlinie

(Höhe der Amplitude).

35

2.2.4 Statistische Analyse Sämtliche Berechnungen erfolgten mit dem Programm JMP, Version 9.0.2 (SAS).

Kalkulationen der demographischen, klinischen und elektrophysiologischen Parameter

wurden hypothesengesteuert (IPS-Patienten stärker betroffen als Kontrollen) mittels

einseitigem Student’s t- (kontinuierliche Daten) bzw. Fisher’s Exakt-Test (dichotome

Daten) durchgeführt. Korrelationen wurden mittels einfacher linearer Regression

berechnet, und der Grad der Korrelation mit klinischen Skalen mit dem

Determinationskoeffizienten R2 dargestellt. P-Werte < 0.05 wurden als signifikant

definiert.

3 Ergebnisse

3.1 Autonome Parameter bei Kontrollen und IPS-Patienten im Vergleich Die Herzfrequenz war bei IPS-Patienten signifikant höher als in der Kontroll-Gruppe,

der Ausgangs-Blutdruckwert war nicht signifikant unterschiedlich. Innerhalb der

Zeitbereichsanalyse war der RMSSD bei den IPS-Patienten niedriger als bei den

Kontrollen. Keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen und IPS-Patienten

fanden sich für den pNN50-Wert sowie den E/I-Quotienten, wobei auffällt, dass diese

Werte in den IPS-Patienten niedriger (und daher „schlechter“) waren als in den

Kontrollen.

In der Spektralanalyse zeigte der NF-Anteil tendenziell bei IPS-Patienten einen

niedrigeren Wert, und der HF-Anteil einen höheren Wert als bei den Kontrollen. Der

NF/HF-Quotient war in IPS-Patienten signifikant niedriger als bei den Kontrollen.

Von den 45 untersuchten IPS-Patienten zeigten 38 an der rechten Hand, und 39 an der

linken Hand eine bewertbare SSR. Von den 26 untersuchten Kontrollen hatten 24 an der

linken Hand, und 22 an der rechten Hand eine bewertbare SSR (Unterschied zwischen

IPS-Patienten und Kontrollen links p=0.73; rechts p=0.47). Die quantitative Analyse

erbrachte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Amplitude und Latenz zwischen

den beiden untersuchten Gruppen, allerdings war die Amplitude in der IPS-Gruppe

tendenziell niedriger als in der Kontrollgruppe. Detaillierte Information findet sich in

Tabelle 3.

36

Tabelle 3: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich autonomer Parameter Es sind die Mittelwerte (Standardfehler) angeführt. E/I-Quotient = Exspirations-Inspirations-Verhältnis; HF = Hochfrequenz-Anteil; IPS = Idiopathisches Parkinson Syndrom; mmHG = Millimeter-Quecksilbersäule; µV = Mikrovolt; NF = Niederfrequenz-Anteil; pNN50 = Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung vom vorausgehenden Intervall; RMSSD = Root mean square of successive differences

  Kontrollen  IPS‐Patienten  p‐Wert 

Herzfrequenzanalyse       

Herzfrequenz [Schläge/Minute] 

Blutdruck [mmHg] 

65.7 (8.9) 

90 (22) 

71.5 (11.7) 

97 (18) 

0.02 

0.45 

E‐I‐Quotient  1.24 (0.21)  1.18 (0.18)  0.11 

RMSSD [ms]  37.1 (7.0)  20.6 (5.5)  0.04 

pNN50 [%]  10.23 (3.17)  5.60 (2.35)  0.13 

NF‐Anteil [%]  80.5 (12.9)  76.0 (11.1)  0.07 

HF‐Anteil [%]  11.1 (9.9)  14.5 (10.9)  0.095 

NF/HF‐Quotient  16.3 (10.5)  11.9 (8.3)  0.026 

Sympathische Hautantwort       

Latenz [ms]  1.83 (0.09)  1.84 (0.07)  0.48 

Amplitude [µV]  1911 (332)  1367 (260)  0.10 

3.2 Autonome Parameter in Bezug auf die Erkrankungsdauer Zur deskriptiven Darstellung der Veränderungen der erhobenen autonomen Parameter

im Verlauf der IPS-Erkrankung wurden die Patienten basierend auf die jeweilige

Krankheitsdauer in verschiedene Gruppen eingeteilt (siehe auch Methodenteil; Abb.2).

Betrachtet man die Werte der HRV angesichts der Zeitbereichs- bzw. Spektralanalyse,

so fällt auf, dass sich Werte der Zeitbereichsanalyse, d.h. Herzfrequenz, E/I-Quotient,

RMSSD und pNN50 (lineare Messparameter) schon relativ frühzeitig im

Erkrankungsverlauf verändern, d.h. es zeigen sich zwischen Kontrollen und frühesten

IPS-Erkrankungsstadien bereits Unterschiede, welche über die weiteren Stadien sich

weiter in diese Richtung verändern. Auffallend ist, dass sich meist auch kontinuierliche

„Verschlechterungen“ im Verlauf des IPS zeigen. Jedoch wurde deutlich, dass die

37

Patientengruppe mit der längsten Erkrankungsdauer sich wiederum wie die

Kontrollgruppe verhält. Die Werte der Spektralanalyse verändern sich hingegen erst im

späteren Verlauf der Erkrankung. Die Spektralanalyse, d.h. HF-Anteil, NF-Anteil sowie

NF/HF-Quotient zeigen- eine relativ kontinuierliche Veränderung im Verlauf der IPS-

Erkrankung, jedoch keinen relevanten Unterschied zwischen den sehr frühen IPS-

Patienten und den Kontrollen, was darauf hindeutet, dass es sich um eine spätere

„Verschlechterung“ im Verlauf der Erkrankung handelt.

Die SSR-Amplitude nahm vor allem in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung ab.

Diese Veränderung ist angedeutet auch in der SSR-Latenz zu erkennen. Die Latenz

verhielt sich ähnlich wie die Herzfrequenz: Sie war im Frühstadium der Erkrankung

eher verlängert.

38

Abbildung 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten mit verschiedenen Krankheitsdauern hinsichtlich autonomer Parameter Darstellung der autonomen Parameter der Kontrollen und IPS-Patienten mit verschiedenen Krankheitsdauern (siehe X-Achse) mittels Mittelwerten und Konfidenzintervallen. Die waagerechte unterbrochene rote Linie zeigt jeweils den Mittelwert der Kontrollgruppe. E/I-Quotient = Exspirations-Inspirations Verhältnis; HF = Hochfrequenz-Anteil; IPS = Idiopathisches Parkinson-Syndrom; Ko = Erkrankungsbeginn; NF = Niederfrequenz-Anteil; pNN50 = Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung vom vorausgehenden Intervall; RMSSD = Root mean square of successive differences; SSR = sympathetic skin response

39

3.3 Korrelation autonomer Parameter und klinischer Skalen bei IPS-Patienten   Tabelle 4: Korrelation zwischen autonomen Parametern und klinischen Skalen bei IPS-Patienten Korrelationen wurden mittels einfacher linearer Regression berechnet. Der Grad der Korrelation ist mit dem Determinationskoeffizienten R2 dargestellt, welcher ein Maß des Zusammenhangs zwischen der abhängigen und der unabhängigen Variablen ist. Signifikante Korrelationen (unkorrigiertes p<0.05) sind mit „*“ markiert. BDI = Beck Depression Inventory; E/I-Quotient = Exspirations-Inspirations Verhältnis; HF = Hochfrequenz-Anteil; NF = Niederfrequenz-Anteil; pNN50 = Prozentsatz der RRI mit mindestens 50ms Abweichung vom vorausgehenden Intervall; RMSSD = Root mean square of successive differences; TMT = Trail-making Test; RMSSD = Root mean square of successive differences; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

  UPDRS III  Delta TMT  BDI 

Herzfrequenzanalyse       

Herzfrequenz  0.04  0.00  0.01 

E‐I‐Quotient  0.01  0.08*  0.00 

RMSSD  0.01  0.02  0.01 

pNN50  0.00  0.02  0.03 

NF‐Anteil  0.08*  0.01  0.05 

HF‐Anteil  0.09*  0.01  0.06 

NF/HF‐Quotient  0.09*  0.02  0.04 

Sympathische Hautantwort       

Latenz  0.03  0.01  0.01 

Amplitude  0.02  0.03  0.00 

Bei der IPS-Erkrankung finden sich, neben autonomen Auffälligkeiten, typischerweise

Einschränkungen des motorischen, des kognitiven und des behavioralen Systems. Zur

Einschätzung dieser klinischen Einschränkungen wurden jeweils repräsentative

semiquantitative Tests / Fragebögen herangezogen.

Die Ergebnisse der hier vorgestellten Korrelationsanalyse weisen darauf hin, dass das

Ausmaß der HF- und NF-Spektralanteile der Herzfrequenz, sowie deren Quotient mit

der Ausprägung der motorischen Symptome bei der IPS-Erkrankung schwach, aber

signifikant korrelieren (UPDRS III Score). Dieser Befund scheint aufgrund der

40

Konsistenz durch alle drei Variablen echt. Zusätzlich zeigt sich ebenfalls eine

schwache, aber signifikante Korrelation zwischen dem E/I-Quotienten und dem Delta

TMT. Es zeigen sich keine relevanten Korrelationen zwischen autonomen Parametern

und dem BDI.

4 Diskussion Das Ziel dieser Arbeit war, potentielle quantitative autonome Parameter zu erfassen,

welche es erlauben IPS von Kontrollen zu trennen, und den Verlauf des IPS

darzustellen. Man geht davon aus, dass sich diese Symptome des IPS kontinuierlich

verschlechtern. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass manche dieser Parameter

bereits im Anfangsstadium der Erkrankung verändert sind, andere wiederum eher im

(späten) Verlauf der Erkrankung zunehmen. Es ist bekannt dass bestimmte nicht-

motorische Merkmale sowie Veränderungen des ANS beim IPS schon vor der

motorischen Beeinträchtigung auftreten (Berg 2008). Es gibt noch keine ausreichende

Information darüber, wann welche Schädigung des ANS beim IPS auftritt, welche IPS-

Patienten besonders betroffen sind und wie die Schädigung fortschreitet. Weiter wurde

in dieser Arbeit untersucht, inwieweit die gemessenen autonomen Parameter mit

ausgewählten klinischen Skalen korrelieren.

Es liegt bereits eine ausführliche Literatur zu ANS-Veränderungen beim IPS vor

(Kallio, Haapaniemi et al. 2000; Haegele-Link, Claus et al. 2008; Reimann, Schmidt et

al. 2010). Diese fokussiert vorrangig auf den Unterschied von derartigen Parametern

zwischen IPS-Patienten und Kontrollen, und beschäftigt sich weniger mit Progression

und Vergleich zu anderen IPS-assoziierten Parametern (Maetzler, Liepelt et al. 2009).

Diejenigen Studien die bereits das ANS von IPS-Patienten untersuchten, kamen teils zu

gleichen, teils auch zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die Ergebnisse dieser Arbeit

werden nun im Licht dieser Studien diskutiert.

41

4.1 IPS gegen Kontrollen Aus der Literatur sind eine veränderte Herzfrequenz und eine eingeschränkte HRV beim

IPS bekannt. In der vorliegenden Arbeit konnten diese Ergebnisse prinzipiell bestätigt

werden.

Als erster Parameter soll die mittlere Herzfrequenz betrachtet werden. Bei IPS-Patienten

war sie während der metronomischen Atmung signifikant höher als bei den Kontrollen.

Als Ursache kann die reduzierte körperliche Aktivität der IPS-Patienten im Vergleich

zur Kontrollgruppe eine Rolle spielen. Es ist bekannt, dass IPS-Patienten dazu neigen

sich weniger zu bewegen und damit auch Gefahr laufen, weniger trainiert zu sein, und

einen erhöhten Ruhepuls zu haben (Haensch and Jörg 2006). Umgekehrt kann auch

davon ausgegangen werden, dass autonome Funktionsstörungen teilweise zur

Entstehung dieser verminderten Aktivität beitragen. Durch diese autonomen

Dysfunktionen kann eine kardiale sympathische Denervation getriggert werden

(Haensch and Jörg 2006; Haensch 2011), welche wiederum zu verminderter

Herzfrequenz-Anpassung unter Belastung und Kontraktionsfähigkeit des Herzens führt.

Diese Beeinträchtigungen des Herzens können sich in einer reduzierten

linksventrikulären Auswurffraktion während körperlicher Aktivität widerspiegeln und

sind oft mit Dyspnoe und schneller Erschöpfung assoziiert (Goldstein 2003). Bereits

andere Studien berichteten über eingeschränkte HRV auf verschiedene Stimuli, wie z.B.

metronomische Atmung (Turkka, Suominen et al. 1997). Die Ursache dieses

Mechanismus ist aber noch nicht verstanden.

Die zeitbasierten Parameter dieser Arbeit erbrachten insgesamt auch den Hinweis, dass

die HRV bei IPS eingeschränkt ist, obgleich die Unterschiede nicht sehr groß waren, die

Überlappungen zwischen der IPS- und Kontrollkohorte beträchtlich waren, und nicht

alle Parameter signifikante Unterschiede erbrachten. Ein signifikanter Unterschied

zwischen Kontrollen und IPS-Patienten wurde für den RMSSD ermittelt, der neben dem

pNN50 ein Parameter ist, welcher Alterationen des autonomen Tonus, die vermutlich

vorwiegend vagal vermittelt werden, reflektiert. Der RMSSD liefert eine Aussage über

die Variation aufeinanderfolgender RRI und wird als Arrhythmiemaß bezeichnet

(Ziemssen 2001). Für den pNN50-Wert wurde kein signifikanter Unterschied zwischen

Kontrollen und IPS-Patienten detektiert.

42

Ergebnisse einer anderen Studie welche sich ebenfalls mit der HRV bei IPS-Patienten

beschäftigte, zeigten einen signifikant kleineren pNN50-Wert (p=0.004) der 50

untersuchten IPS-Patienten gegenüber den 55 Kontrollen und keinen signifikanten

Unterschied für den RMSSD. Der Unterschied zwischen den Ergebnissen unserer und

der hier erwähnten Studie ist letztlich nicht sicher zu deuten, jedoch sprechen beide

Studien prinzipiell dafür, dass eine Einschränkung der HRV beim IPS vorliegt. Eine

mögliche Erklärung der oben erwähnten Diskrepanz in den Ergebnissen der beiden

Studien könnten Unterschiede in der Medikamenteneinnahme sein: In unserer Studie

wurden vorrangig bereits mit Parkinsonmedikamenten behandelte IPS-Patienten, in der

anderen Studie wurden nur unbehandelte Patienten eingeschlossen. L-Dopa, welches

von den Kontrollen nicht, jedoch von den meisten IPS-Patienten eingenommen wurde,

kann zu verminderter Reaktivität des autonomen Systems führen (van Dijk, Haan et al.

1993). So reduziert es z.B. die Blutplasmaspiegel von Adrenalin und Noradrenalin

(Bouhaddi, Vuillier et al. 2004). Es wäre also vorstellbar, dass die Einnahme dieses

Medikaments den Prozentsatz der RRI mit mindestens 50 ms Abweichung vom

vorausgehenden Intervall (also den pNN50-Wert) beeinflusst, jedoch nicht die absolute

Variation der aufeinanderfolgenden RRI (also den RMSSD-Wert). Unseres Erachtens

ist somit der RMSSD der stabilere und hinsichtlich einer objektiven Quantifizierung

geeignetere Parameter, und sollte für potentielle Verlaufsstudien bevorzugt verwendet

werden. Diese Hypothese sollte in nachfolgenden Studien geprüft werden.

Für den E/I-Quotienten wurden in dieser Studie keine signifikanten Unterschiede

ermittelt. Dies ist vereinbar mit früheren Ergebnissen (Schmidt, Herting et al. 2009).

Dieser Parameter kann daher für zukünftige Verlaufsstudien des IPS welche autonome

Parameter mitberücksichtigt, nicht empfohlen werden.

Die frequenzbasierten Parameter zeigten, ähnlich den zeitbasierten Parametern,

insgesamt einen Unterschied zwischen der Kontroll- und IPS-Kohorte, die

Überlappungen zwischen den Gruppen waren allerdings ebenfalls beträchtlich. Der

tendenziell niedrigere NF-Anteil bei IPS-Patienten spricht dafür, dass im Rahmen dieser

Krankheit eine eingeschränkte sympathische Funktion auftreten kann.

Unsere Ergebnisse bestätigen die Resultate bereits vorliegender Studien welche 50 bzw.

60 IPS-Patienten und 55 bzw. 47 Kontrollen eingeschlossen haben (Kallio, Haapaniemi

et al. 2000; Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001).

43

Wir fanden einen tendenziell höheren HF-Anteil in der Frequenzanalyse der HRV bei

den IPS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen. Dieses Ergebnis ist nicht im

Einklang mit bereits vorliegenden Studien (Kallio, Haapaniemi et al. 2000; Haapaniemi,

Pursiainen et al. 2001), welche auch für den HF-Anteil niedrigere Werte bei den

Patienten im Gegensatz zu den Kontrollen ermittelten.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass beim IPS eine Erhöhung der

parasympathischen Aktivität vorliegen dürfte. Der NF/HF-Quotient war bei IPS-

Patienten in der hier vorliegenden Studie signifikant niedriger als bei Kontrollen. Dieser

Parameter scheint daher für potentielle IPS-Verlaufs- oder Therapiestudien besser

geeignet als die reinen NF- und HF-Werte. Dies ist auch aus biologischer Sicht logisch

da in diesen Parameter keine interindividuellen Schwankungen eingehen.

Diese Erkenntnisse lieferte bereits eine andere Studie. Friedrich und Kollegen

(Friedrich, Rüdiger et al. 2010), untersuchten 46 IPS-Patienten und 27 Kontrollen, und

fanden dass der NF/HF-Quotient bei den IPS-Patienten geringer als bei den Kontrollen

war. Ähnliche Ergebnisse fanden auch Niwa und Kollegen bei der Untersuchung von 27

IPS-Patienten und 30 Kontrollen (Niwa, Kuriyama et al. 2011).

Die HRV nimmt mit steigendem Alter ab. Dies reflektiert den „normalen“

Alterungsprozess, welcher mit einem Leistungsverlust von Organen bzw. von

kardiovaskulären Funktionen assoziiert ist. Eine Abnahme der Zeitbereichsparameter

der HRV mit steigendem Alter wurde bereits in früheren Studien festgestellt (z.B.

(Haegele-Link, Claus et al. 2008)). Andere Studien ermittelten eine Abnahme der

frequenzbasierten Werte mit steigendem Alter (Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001). In

einer weiteren Studie wurde gefunden, dass das erhöhte Alter der IPS-Patienten die

meisten Veränderungen der HRV erklärt (van Dijk, Haan et al. 1993). Wir haben in

unserer Studie für den Faktor Alter nicht korrigiert da das durchschnittliche Alter der

IPS- und Kontrollkohorte praktisch identisch war. Dieser Parameter muss allerdings in

Verlaufsstudien und bei der individuellen Beurteilung der Parameter berücksichtigt

werden.

Für das zweite autonome System welches innerhalb dieser Studie untersucht wurde, die

SSR, zeigten sich für die Latenz keine signifikanten Unterschiede zwischen IPS-

Erkrankten und Kontrollen. Dies bestätigt die Ergebnisse einer früheren Studie, welche

keine signifikanten Unterschiede der Latenz der SSR zwischen 44 IPS-Patienten und 33

44

Kontrollen fand (Choi, Bang et al. 1998).

In unserer Arbeit fand sich eine Tendenz zu erniedrigten Amplituden bei IPS-Patienten

im Vergleich zu Kontrollen. Dies ist prinzipiell vereinbar mit den Ergebnissen von

anderen Studien. So untersuchten Schestatsky und Kollegen (Schestatsky, Ehlers et al.

2006) die SSR nach elektrischer Stimulation des Nervus medianus bei 46 IPS-Patienten

und 64 Kontrollen, und berichteten über eine signifikant erniedrigte Amplitude bei den

IPS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen. Möglicherweise kann durch Stimulation

eines Nervs ein reliableres Signal generiert werden als mit auditorischer Stimulation,

was die „besseren“ Ergebnisse in jener im Vergleich zu unserer Studie erklären könnte.

Die Ergebnisse einer weiteren Studie erhärten nämlich die prinzipielle Annahme, dass

IPS-Patienten tatsächlich eine erniedrigte SSR-Amplitude haben: Haapaniemi und

Kollegen fanden bei elektrischer Stimulation des Nervus medianus sowie bei

auditorischer Stimulation ebenfalls signifikant kleinere SSR-Amplituden bei 58 IPS-

Patienten und 20 Kontrollen (Haapaniemi, Korpelainen et al. 2000).

Auch das SSR Signal ist durch Alter beeinflusst (Schestatsky, Ehlers et al. 2006). Wir

haben in unserer Studie für diesen Faktor aufgrund der praktisch gleichen

Durchschnittsalter der Gruppen nicht korrigiert. Aber auch dieser Parameter muss bei

der individuellen Beurteilung eines Patienten entsprechend berücksichtigt werden.

Auffallend an unseren Ergebnissen ist sicher, dass wir bei ähnlich vielen IPS-Patienten

(87%) wie Kontrollen (92%) ein SSR-Signal nachweisen konnten. Dieser Wert liegt

über jenen von vorhergehenden Studien: So konnten z.B. in einer anderen Studie bei

59% von 37 IPS-Patienten keine SSR nach Stimulation des Nervus medianus

nachgewiesen werden (Choi, Bang et al. 1998). Wir führen dies auf die Verwendung

von neuen, sehr effektiven (Klebe-) Elektroden (Kendall ARBO Elektroden von Tyco

Healthcare) zurück. Dadurch liessen sich nicht nur stabilere, sondern auch mehr positive

Ergebnisse erzielen als mit der initial vom Vertreiber des Gerätes empfohlenen

Haftpasten-Methode.

45

4.2 Veränderungen der autonomen Parameter im Zusammenhang mit der Dauer des IPS-Syndroms

Zusammenfassend waren alle zeitbasierten Parameter (inklusive der SSR-Latenz)

bereits bei IPS-Patienten mit kurzer Krankheitsdauer unterschiedlich zu Kontrollen, um

sich dann bei den IPS-Subgruppen mit längerem Krankheitsverlauf durchschnittlich

wenig oder nicht mehr zu verändern (Abb. 2). Auffallend war jedoch dass die Gruppe

mit der längsten Krankheitsdauer (über sechs Jahre Dauer) im Durchschnitt wiederum

niedrige, Kontroll-ähnliche, Werte aufwies. Dieses Phänomen findet sich noch bei

weiteren, nachfolgend diskutierten (zeitbasierten) Parametern, und soll daher an dieser

Stelle ausführlicher diskutiert werden:

Ein Grund hierfür könnte sein, dass es mit Fortschreiten der Erkrankung zu einem

„Einpendeln“ der beiden Gegenspieler Parasympathikus und Sympathikus, allerdings

auf einem niedrigeren Niveau, kommen könnte. Eine alternative Erklärung könnte die

Gruppenzusammensetzung sein. Möglicherweise melden sich für eine derartig

konzipierte Studie vorrangig IPS-Patienten mit langer Krankheitsdauer welche eine

relativ geringe Krankheitsausprägung haben. IPS-Patienten mit rascherem

Krankheitsverlauf könnten in diesem Stadium Mühe haben, die Anfahrt und die relativ

lange Untersuchungsdauer auf sich zu nehmen bzw. notwendige Begleitpersonen dafür

zu gewinnen. Diese Selektion findet sich bei den noch selbstständigen früherkrankten

IPS-Patienten nicht. Ein weiterer Grund könnte sein, dass durch die (bewusste)

Anpassung des Durchschnittsalters beider Gruppen (IPS und Kontrollen) die IPS-

Patienten mit der längsten Krankheitsdauer gezwungenermaßen auch früher erkrankt

sein müssen als die IPS-Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer. Da das Alter des IPS-

Patienten bei Beginn der Erkrankung bekanntermaßen einen wesentlichen Einfluss auf

den Erkrankungsverlauf hat (je früher erkrankt, desto milderer Verlauf), ist auch

vorstellbar dass wir in der erwähnten Subgruppe einen relativ hohen Anteil von IPS-

Patienten mit mildem Verlauf haben. Dies bestätigt sich zwar nicht beim Vergleich der

motorischen Parameter (diese Gruppe hat die „schlechtesten“ Werte im UPDRS III),

jedoch bei Betrachtung der kognitiven Parameter: So bewältigen die langerkrankten

IPS-Patienten den Delta TMT in 94 s was vergleichbar ist mit den Kontrollen (95 s),

und deutlich besser als die drei anderen IPS-Gruppen (jeweils zumindest 10 s

langsamer). Was auch immer der Grund für dieses Phänomen ist, es muss

46

zusammenfassend angenommen werden dass die zeitbasierten Parameter einerseits den

Verlauf des IPS wenig verlässlich abbilden, andererseits aber potentiell interessante

Parameter für die frühe Detektion des IPS, und die Detektion von Subtypen des IPS sein

könnten. Dies sollte in Folgeuntersuchungen weiter geklärt werden.

Die Werte der Spektralanalyse hingegen waren relativ ähnlich zwischen Kontrollen und

ganz frühen IPS-Patienten, und veränderten sich dann relativ kontinuierlich im Verlauf

der Erkrankung, und bildeten somit den Verlauf der IPS-Erkrankung „objektiver“ ab als

die lineare Analyse (Zeitbereichsanalyse). Die Gruppe der langerkrankten IPS-Patienten

„passte“ sich dabei gut dem Verlauf der anderen IPS-Gruppen „an“. Die

frequenzbasierten Parameter scheinen also für die Verlaufsdarstellung „unabhängiger“

von körperlicher bzw. konditioneller Verfassung, bzw. dem Subtyp des IPS zu sein,

scheinen aber möglicherweise ganz frühe Veränderungen des ANS nicht so sensitiv zu

detektieren wie Parameter der Zeitbereichsanalyse.

Der HF-Anteil stieg innerhalb unserer IPS-Kohorte kontinuierlich an. Der NF-Anteil

verhielt sich umgekehrt. Hiermit handelt es sich wahrscheinlich einerseits um eine

Erhöhung der parasympathischen Aktivität und andererseits um eine Verminderung der

sympathischen Aktivität. Auch für den NF/HF-Quotienten bezogen auf die

Erkrankungsdauer gilt, dass in der frühen Phase der IPS-Erkrankung kaum ein

Unterschied zu den Kontrollen zu erkennen ist, jedoch beim Vergleich der früh- und

später Erkrankten eine signifikante Abnahme des NF/HF-Quotienten mit der

Erkrankungsdauer festgestellt werden konnte.

Die SSR-Amplitude verhielt sich eher wie die Parameter der Spektralanalyse, d.h. sie

nahm erst in fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung vermehrt ab. Auffallend war,

dass sich das größte Ausmaß an Veränderung zwischen der IPS-Gruppe mit der

zweitlängsten (37-72 Monate) und der längsten Krankheitsdauer (>72 Monate) zeigte.

Dies könnte als Hinweis genommen werden, dass die SSR als Parameter für

Veränderungen des autonomen Systems vor allem in weiter fortgeschrittenen Stadien

der IPS-Erkrankung dienen könnte.

Dies ist vereinbar mit den Ergebnissen einer anderen Studie welche acht IPS-Patienten

mit über zehn Jahre Krankheitsdauer mit 42 IPS-Patienten mit kürzerem

47

Krankheitsverlauf verglich, und dabei fand dass die Amplituden der Langerkrankten

niedriger waren als jene der kürzer Erkrankten (Braune, Korchounov et al. 1997). Auch

eine weitere Studie welche 46 IPS-Patienten und 64 Kontrollen untersuchte, fand eine

Assoziation zwischen der Funktionseinschränkung der SSR und der Dauer der

Erkrankung (Schestatsky, Ehlers et al. 2006).

4.3 Vergleich der autonomen Parameter mit klinischen Skalen Die autonomen Parameter wurden mit Skalen für die semiquantitative Messung von

motorischen, kognitiven und behavioralen Defiziten verglichen. Es fand sich eine

schwache aber signifikante Korrelation zwischen der motorischen Beeinträchtigung

(UPDRS III-Score) und den Parametern der Spektralanalyse bei IPS-Patienten. Es

handelt sich hierbei sehr wahrscheinlich um einen echten Befund, da die Korrelation

sowohl für die HF, die NF und den HF/NF-Quotienten nachweisbar war. Eine frühere

Studie kam grundsätzlich zu einem ähnlichen Schluss:

Haapaniemi und Kollegen fanden eine negative Korrelation zwischen dem UPDRS III-

Score und dem NF-Anteil der HRV (Haapaniemi, Pursiainen et al. 2001).

In einer weiteren Studie mit 67 IPS-Patienten wurde deutlich, dass höhere HY Stadien

mit verminderter autonomer Funktion (gemessen anhand der HRV) assoziiert waren

(van Dijk, Haan et al. 1993).

Auch für die Zeitbereichsanalyse fand sich eine signifikante Korrelation: Der E/I-

Quotient korrelierte signifikant mit dem Delta TMT. Dieser Befund ist vermutlich

artifiziell da sich eine ähnliche Korrelation nicht beim (von der Aussage her ähnlichen)

RMSSD und dem pNN50-Wert nachweisen ließ. Zwischen dem BDI und den

autonomen Parametern fanden sich keine signifikanten Korrelationen. Es ist

zusammenfassend anzunehmen, dass sich die Veränderungen der frequenzbasierten

autonomen Parameter beim IPS ansatzweise ähnlich wie jene der motorischen

Symptome verhalten. Es besteht allerdings auch hier nur eine geringe Überlappung in

der Progression der Parameter was sich am niedrigen Korrelationskoeffizienten (8-9%)

zeigt. Zusammen mit den Beobachtungen mit den anderen Parametern (kognitiv,

Depression) deuten unsere Daten daher darauf hin, dass die Veränderungen des ANS im

48

Rahmen des IPS relativ unabhängig von den anderen Systemen verlaufen, und daher in

zukünftigen Verlaufs- und Therapiestudien sowohl bei Früh- (hier vor allem die

zeitbasierten Parameter) wie auch länger Erkrankten (hier vorrangig frequenzbasierte

Parameter) als vielversprechende, relativ eigenständige Messparameter in das

Assessment eingeschlossen werden sollten.

5 Zusammenfassung

Das IPS ist eine chronisch progrediente Erkrankung, gekennzeichnet durch einen

jahrelangen degenerativen Prozess, welcher sich in der HRV und dem SSR zumindest

teilweise widerspiegeln kann. Beide Parameter können relativ einfach quantitativ und

wiederholt gemessen werden, was einen großen Vorteil für Verlaufs- und

Therapiestudien darstellt.

In dieser Arbeit wurden zu diesem Zweck bei 45 IPS-Patienten sowie 26

Kontrollpersonen autonome Funktionsmessungen vorgenommen. Es wurde die HRV

mittels EKG und metronomischer Atmung und die SSR mittels auditorischer Reizung

aufgezeichnet. Es wurde insbesondere bei Betrachtung der Parameter der

Zeitbereichsanalyse deutlich, dass die HRV bei IPS-Patienten verändert ist. Damit

wurden Ergebnisse bisheriger Studien bestätigt. Reflektiert wurden die autonomen

Beeinträchtigungen, z.B. durch eine erhöhte Herzfrequenz bei den IPS-Patienten, sowie

erniedrigten RMSSD. Außerdem wurde durch den signifikant verminderten NF/HF-

Quotienten deutlich, dass es sich vermutlich um eine Zunahme der parasympathischen

Anteile, sowie eine Abnahme der sympathischen Anteile des ANS handelt.

Der Vergleich der Parameter innerhalb von IPS-Subgruppen mit verschieden langer

Erkrankungsdauer machte deutlich, dass insbesondere die frequenzbasierten Parameter

gut geeignet sein dürften, die Progredienz der autonomen Mitbeteiligung beim IPS

abzubilden.

In Bezug auf die Ergebnisse der SSR fiel auf, dass sich der Großteil an Veränderungen

eher nach längerer Erkrankungsdauer zeigte, und zwar zwischen den IPS-Patienten mit

der zweit- (37-72 Monate) und denjenigen IPS-Patienten mit der längsten

Erkrankungszeit (>72 Monate). SSR-Beeinträchtigungen dürften daher vor allem in

relativ späten Phasen der Erkrankung auftreten.

49

Der Vergleich des ANS mit Skalen welche motorische, kognitive und behaviorale

Veränderungen beim IPS abbilden, lässt annehmen, dass insgesamt kaum Korrelationen

zwischen den Veränderungen des autonomen und der anderen beim IPS regelhaft

beteiligten Systeme bestehen.

Die Bestimmung von unterschiedlichen ANS-Anteilen (HRV, SSR) mit

unterschiedlichen Methoden (Zeitbereichs-, Spektralanalyse) scheint somit zusätzliche

und komplementäre Information über den Verlauf der IPS-Erkrankung zu liefern.

50

6 Literaturverzeichnis

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7 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Typische Haltung bzw. Gangbild eines IPS-Patienten ..................................................... 9

Abbildung 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten mit verschiedenen Krankheitsdauern

hinsichtlich autonomer Parameter .......................................................................................................... 38

8 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Autonome Störungen und ihre Ursachen ............................................................................. 18

Tabelle 2: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich demographischer und

klinischer Parameter ................................................................................................................................ 26

Tabelle 3: Vergleich von Kontrollen und IPS-Patienten hinsichtlich autonomer Parameter ............ 36

Tabelle 4: Korrelation zwischen autonomen Parametern und klinischen Skalen bei IPS-Patienten…………………………………………………………………………………………….40

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9 Danksagung Mein ganz herzlicher Dank gilt meinem Doktorvater PD Dr. med. Walter Maetzler, der

mir stets mit Rat und Tat zur Seite stand und mich zu jeder Zeit bei der Fertigstellung

dieser Arbeit unterstützte.

Außerdem möchte ich Frau Corina Maetzler ebenso ganz herzlich danken, da auch sie

mir sehr viel ihrer Zeit gewidmet hat und auch sonst immer ein offenes Ohr für mich

hatte.

Darüber hinaus bedanke ich mich bei allen, vor allem aber bei meiner Familie, die mir

ihre tatkräftige Unterstützung boten, die für das Gelingen dieser Arbeit nötig war.

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10 Lebenslauf

Persönliche Daten

Name, Vorname: Karam, Marie

Staatsangehörigkeit Französisch

Geburtsdatum: 08.09.1985

Geburtstort: Straßburg (Frankreich)

Schulbildung

1991 – 1993 Stadtschule Rotenburg an der Wümme

1993 – 1995 Kolpingschule Aschaffenburg

1995 – 2004 Friedrich-Dessauer-Gymnasium Aschaffenburg

Hochschulstudium

2004 – 2005 Université Louis Pasteur Strasbourg

– Faculté de Médecine

2005 – 2006 Université Louis Pasteur Strasbourg

– Faculté des Sciences de la Vie

2006 – 2012 Eberhard Karls Universität Tübingen

Studium der Humanmedizin

27. August 2008 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung