Radioimmuntherapie (131J-MAK BW 431/26) und systemischer...

Aus der Medizinischen Kernklinik und Poliklinikdes Universitätskrankenhauses Hamburg - Eppendorf

Direktor Prof. Dr. med. H. Greten

Therapie von Xenotransplantaten humaner gastrointestinaler

Karzinome mit einer Kombination von intratumoraler

Radioimmuntherapie (131J-MAK BW 431/26) und systemischer

Chemotherapie (Mitomycin C)

D i s s e r t a t i o n

zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin

dem Fachbereich Medizin der Universität Hamburg vorgelegt von

Gabriele Pohlmannaus Kassel

Hamburg, 2000

Angenommen von dem Fachbereich Medizin der Universität Hamburg am: 10.April 2001

Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereiches Medizin der Universität Hamburg:

Dekan: Prof. Dr. H.-P. Leichtweiß

Referent: Prof. Dr. R. Klapdor

Korreferent: Prof. Dr. M. Clausen

Inhaltsverzeichnis

Liste der verwendeteten Abkürzungen.................................................................... 4

1. Einleitung.............................................................................................51.1 Allgemeines.......................................................................................................51.2 Allgemeine Vorbemerkungen............................................................................ 7

1.2.1 Mitomycin C.........................................................................................71.2.2 Radioimmunszintigraphie.................................................................... 91.2.3 Radioimmuntherapie........................................................................... 91.2.4 Intratumorale Therapien.................................................................... 111.2.4.1 Alkohol intratumoral........................................................................... 121.2.4.2 Radioimmuntherapie intratumoral......................................................141.2.5 CEA................................................................................................... 161.2.6 Nacktmausmodell.............................................................................. 17

2. Material und Methode....................................................................... 192.1 Tiere ................................................................................................................192.2 Karzinome........................................................................................................ 192.3 Transplantation................................................................................................202.4 Nacktmausmodell im Experiment.................................................................... 212.5 .Verwendete Substanzen................................................................................. 232.6 Experimentelles Design...................................................................................23

2.6.1 Kurzzeitexperimente.......................................................................... 232.6.2 Langzeitexperiment........................................................................... 242.6.3 Szintigraphie...................................................................................... 242.6.4 Pathologische Anatomie.................................................................... 25

2.7 Auswertung......................................................................................................262.7.1 Körpergewichts- und Volumenbestimmung ...................................... 262.7.2 Auswertung der szintigraphischen Daten.......................................... 282.7.3 Tumor/Blut und Tumor/Organ - Relationen....................................... 32

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3. Ergebnisse.........................................................................................333.1 Tumorsensitivität (Parameter Tumorvolumen) von intraperitonealer

Gabe von Mitomycin C im Vergleich zu einmaliger intratumoraler 131J-MAK BW 431/26 Applikation im Kurzzeitexperiment............................... 34

3.2 Tumorsensitivität (Parameter Tumorvolumen) nach einmaliger intraperitonealer Gabe von Mitomycin C im Vergleich zu einmaliger intratumoraler 131J-MAK BW 431/26 Applikation im Langzeitexperiment........38

3.3 Tumorsensitivität (Parameter Tumorvolumen) von dreimaliger intraperitonealer Gabe von Mitomycin C im Vergleich zu dreimaliger intratumoraler 131J-MAK BW 431/26 Applikation im Langzeitexperiment........40

3.4 Toxizität der eingesetzten Substanzen (Parameter KG)................................. 423.5 Kinetik des einmalig intratumoral applizierten 131J-MAK BW 431/26.............. 443.6 Tumor/Blut;Tumor/Leber, Tumor/Darm Relation als Parameter für

die Antikörperbindung......................................................................................453.7 Vergleich der noch im Tumor vorhandenen Radioaktivität zu

möglicher Tumorregression.............................................................................483.8 Einfluß von Mitomycinapplikation vor bzw. nach intratumoraler

Antikörperapplikation ...................................................................................... 48

4. Diskussion......................................................................................... 49

5. Zusammenfassung........................................................................... 64

6. Literaturverzeichnis...........................................................................65

7. Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen.................................... 79

8. Danksagung.......................................................................................80

9. Lebenslauf......................................................................................... 81

10. Erklärung.......................................................................................... 82

11. Anhang ...........................................................................................83

11.1 Anhang A Körpergewichtsveränderung und Volumenindex...........................84

11.2 Anhang B Zeitlicher Verlauf der intratumoral appliizierten Aktivität............. 166

11.3 Anhang C Tumor / Blut / Organrelationen....................................................177

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Liste der in dieser Arbeit verwendeten Abkürzungen

E EINHEITEN

I.P INTRAPERITONEAL

I.T. INTRATUMORAL

KG KÖRPERGEWICHT

ROI REGION OF INTEREST

RWR RELATIVE WACHSTUMSRATE

SD STANDARD DEVIATION / STANDARDABWEICHUNG

SEM STANDARD ERROR OF MEAN / STANDARDFEHLER DES MITTELS

TAA TUMORASSOZIIERTES ANTIGEN

TDZ TUMORVERDOPPLUNGSZEIT

CEA CARCINOEMBRYONALES ANTIGEN

MAK MONOKLONALER ANTIKÖRPER

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1. Einleitung

1.1 Allgemeines

Gastrointestinale Karzinome gehören zu den häufigsten malignen Erkrankungen. Kolo-

rektale Karzinome nehmen in dieser Gruppe die Spitzenstellung ein, gefolgt von Ma-

gen- und Pankreaskarzinomen. Zwar konnten in den letzten 20 Jahren erhebliche Fort-

schritte in der Diagnostik der malignen gastrointestinalen Tumorerkrankungen erzielt

werden, leider sind bislang jedoch nicht die erhofften therapeutischen Fortschritte zu

verzeichnen. Wesentliche Gründe für die häufig spät diagnostizierte Tumorerkrankung

sind das Fehlen spezifischer Frühsymptome sowie die untere Nachweisgrenze von Tu-

moren für die invasiven und nicht invasiven Untersuchungsverfahren wie Lapraskopie

und Computertomographie, die nach wie vor bei 1,5 bis 2 cm liegt. Zum Zeitpunkt der

Erstdiagnostik zeigen fast die Hälfte aller Pankreaskarzinome Lebermetastasen, ca.

60 % aller kolorektalen Karzinome werden als T 3 Tumor klassifiziert [12]. Sogar Früh-

karzinome des Pankreas (pT1a, UICC 1993) von weniger als 2 cm Größe, die auf das

Pankreas beschränkt sind, weisen in 50% paraaortale Lymphknotenmetastasen auf.

[Sektionsstudie Nagai 68].

Histologisch handelt es sich in der Regel bei diesen Tumoridentitäten um Adenokarzi-

nome. Die gastrointestinalen Adenokarzinome [12] haben, verglichen mit anderen Tu-

moridentitäten niedrige Proliferationsraten mit verhältnismäßig langer Tumorverdopp-

lungszeit. Dies gilt insbesondere für den Primärtumor, so daß sich diese Karzinome

nicht selten zuerst in Form von Metastasen präsentieren.

Diese Problematik gilt insbesondere für das Pankreaskarzinom mit steigender Inzidenz.

Die vierthäufigste Todesursache (25.000/Jahr) in den USA stellt das Pankreaskarzinom

mit annähernd 28.000 Neuerkrankungen/Jahr dar, [95] mit nach wie vor schlechter Pro-

gnose (5 Jahres Überlebensrate 5-18 % nach Resektion), nicht nur durch die häufig zu

spät erfolgte Diagnose, sondern auch bedingt durch das Fehlen effektiver Therapie-

maßnahmen.

Häufig werden zum Zeitpunkt der Erstdiagnostik eines gastrointestinalen Karzinoms

Metastasen, insbesondere in der Leber, festgestellt. Bei Patienten mit der Primär-

5

diagnose eines kolorektalen Karzinoms werden bei ca. 10-20% Lebermetastasen ent-

deckt.

Bei Pankreaskarzinomen liegen bei ca. 50% der Patienten, in fortgeschrittenen Fällen

sogar bis zu 70%, Lebermetastasen vor. Entscheidend ist der Einbruch des Primärtu-

mors in das Gefäßsystem, nicht die Ausbreitung über regionale Lymphknoten [16].

Solide Tumoren der Leber sind in ihrem Wachstum durch systemische Therapie nur

schwer zu beeinflussen, insbesondere primäre Leberkarzinome sowie Metastasen kolo-

rektaler Karzinome (Ansprechraten bis zu 20% ). Bei multiplen Lebermetastasen und

Vorliegen einer Inoperabilität kann durch intraarterielle Infusion, isolierte Perfusion und

Chemoembolisation eine Steigerung der Ansprechraten erzielt werden [11]. Eine we-

sentliche Erhöhung der lokalen Wirksamkeit wird durch Anwendung einer intratumora-

len Therapie, mit deutlich niedrigeren Komplikationsraten und höheren Anwendungs-

möglichkeiten, erzielt. Durch intratumorale Applikation wird eine höhere Konzentration

des Therapeutikums mit Reduktion systemischer Nebenwirkungen erreicht [83]. Bislang

sind für intratumorale Therapieformen die Anwendung von Zytostatika, Cytokinen, mo-

noklonalen Antikörpern, Alkohol sowie radioaktiv markierter monoklonaler Antikörper

beschrieben. In einer, seit 1985 am Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf initi-

ierten, interdisziplinären Studie zur Individualisierung und Effizienzerhöhung der palliati-

ven Therapie von gastrointestinalen Karzinomen, insbesondere des Pankreaskarzi-

noms, konnte in Voruntersuchungen zur Anwendung von radioaktiv markierten mono-

klonalen Antikörpern eine deutlich erhöhte Wirksamkeit, insbesondere durch Kombina-

tionstherapien mit intratumoraler Injektion, erzielt werden.

Die vorliegende Arbeit sollte insbesondere klären, ob eine Kombinationstherapie syste-

mischer Chemotherapie und intratumoraler Radioimmuntherapie einer jeweiligen Mono-

therapie überlegen ist. Dabei wurden folgende Fragenkomplexe bearbeitet:

1. Welche Kinetik findet sich bei intratumoraler Applikation mit 131J-MAK BW 431/26?

Sind Rückschlüsse auf den Wirkungsmechanismus möglich?

2. Kann ein Zytostatikum wie Mitomycin C durch Schädigung der Tumorzellen die Affi-

nität der applizierten Antikörper zur antigenexprimierenden Tumorzelle reduzieren

und eventuell den Therapieeffekt mit 131J-MAK BW 431/26 aufheben?

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3. Inwieweit ist Mitomycin in Kombination mit der intratumoralen Radioimmuntherapie

therapeutisch bei gastrointestinalen Adenokarzinomen wirksam? Lassen sich durch

die Kombinationstherapie additive Effekte erzielen oder werden möglicherweise to-

xische Nebenwirkungen verstärkt?

1.2 Allgemeine Vorbemerkungen

Auf den folgenden Seiten werden allgemeine Vorbemerkungen zu den entsprechend

verwendeten Substanzen und Methoden erörtert.

1.2.1 Mitomycin C

Mitomycin C ist ein hochtoxisch wirksames Antibiotikum und wird zu klinischen

Zwecken seit 1958 benutzt. Durch Isolation, in Form von blauvioletten Kristallen aus der

Fermentatiosbrühe von Streptomyces caespotosus gewonnen, zeigt Mitomycin C so-

wohl antibiotische als auch antitumorale Wirksamkeit.

Mit einem Molekulargewicht von 334 ist es in kristalliner Form für 4 Stunden bei 100°C

stabil, mit geringerer Stabilität in gelöster Form. Als bi- bzw. trifunktionales alkylieren-

des Agens besitzt Mitomycin C drei potentiell aktive Gruppen, eine Chinon- und Ureth-

rangruppe sowie einen Aziridinring. Die Aktivierung setzt allerdings eine Reduktion der

Chinon- und Verlust der Methoxylgruppe voraus. In vivo ist die Aktivierung NADPH ab-

hängig, kann aber auch in einem zellfreien System unter Verwendung von DNA Isola-

ten und Kaliumhydrosulfit stattfinden [17].

Wirkungsmechanismus

In Zellinien zeigt Mitomycin C eine Inhibition der DNA Synthese und Degradation der

hergestellten DNA sowie Kernlyse, wobei primär eine Inhibition der DNA Synthese

stattfindet. Zudem werden cross-links bei einer Vielzahl unterschiedlicher DNA Typen

induziert, wie durch Denaturierung festgestellt werden konnte. Die Inhibition der DNA

Synthese und der mitotischen Aktivität sowie Induktion der chromosomalen Aberratitio-

nen findet in jeder Phase des Zellzyklusses statt, dieser Effekt läßt sich jedoch deutlich

7

steigern, wenn Mitomycin C während der späten G1 bzw. frühen S Phase appliziert

wird. Die chromosomalen Strukturveränderungen unterscheiden sich deutlich von de-

nen, die durch Strahlenanwendung hervorgerufen werden. Mitomycin C ist teratogen

als auch karzinogen wirksam, wie durch tierexperimentelle Untersuchungen gezeigt

werden konnte.

Pharmakologie

Mitomycin C ist nicht nur intravenös und intraperitoneal gegeben wirksam, sondern

auch in oraler Applikationsform, wenn hier auch mit deutlich niedrigerer Wirksamkeit.

Bezüglich der LD 50 Dosis konnten keine Unterschiede zwischen intraperitonealer bzw.

intravenöser Injektion festgestellt werden. Interessanterweise werden bei der klinischen

Anwendung höhere Serumspiegel (3,1 mcg/ml) durch intraperitoneale und intrathoraka-

le Installation als durch intravenöse Gabe (1,7 mcg/ml) erzielt. Mitomycin C ist in allen

Geweben nachweisbar, mit beim Meerschweinchen höchst meßbaren Konzentrationen

in der Niere. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, wobei Struktur und Aktivi-

tät der Metaboliten bislang unbekannt sind. Nach einer Studie von Hartigh [28] wird

Mitomycin C beim Menschen nicht nur renal, sondern auch hepatobiliär eliminiert, es

ließ sich sogar im Aszites nachweisen.

Die LD 50 Rate beträgt bei der Maus bei intraperitonealer Gabe 8,4 mg/kg, bei intrave-

nöser Injektion liegt sie zwischen 4,3 und 6,7 mg/kg Körpergewicht. Chronische Toxizi-

tät zeigt sich in hämatologischen Veränderungen mit Reduktion der Erythrozyten (bei

männlichen Ratten) und Lymphozyten (bei weiblichen Ratten) [61] mit Knochenmarks-

depression sowie in degenerativen Veränderungen in Leber, Niere und Milz.

Anwendung

Mitomycin C ist eines der wenigen gegen kolorektale Karzinome wirksamen Zytostatika.

Als derzeit wirksam bekannte Zytostatika zur Therapie des fortgeschrittenen Pankreas-

karzinoms sind 5-Fluoruracil, Streptozotocin, Adriamycin und Mitomycin C bekannt.

Kombinationstherapien wie 5-Fluoruracil und Mitomycin C können Ansprechraten von

30-43% erzielen [61]. Die übliche Dosis für Mitomycin C in Monotherapie liegt zwischen

2-4 mg/m2 Körperoberfläche i.v. 2 x wöchentlich bis zu einer Gesamtdosis von 20

mg/m2 pro Therapiekurs oder 10-20 mg/m2 Körperoberfläche i.v. alle 6-8 Wochen.

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1.2.2 Radioimmunszintigraphie

Wie in zahlreichen Studien gezeigt werden konnte, ist eine Immunszintigraphie gastro-

intestinaler Karzinome sowohl beim Patienten als auch nach Transplantation auf die

Nacktmaus mit radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern, z.B. gegen CA 19-9,

CEA und CA 125 durchführbar [47]. Bereits in den frühen fünfziger Jahren konnten

Pressman et al. [78] sowie Bale et al. [4] zeigen, daß mit radioaktiv markierten Antikör-

pern sich ein Osteosarkom bzw. ein Sarkom der Ratte spezifisch lokalisieren ließ. Pa-

rallel mit Verbesserungen der Antikörperpräparation und der Aufzeichnungstechnik

konnten Probleme wie z.B. unspezifische Hintergrundaktivität im Laufe der Jahre gelöst

werden, so daß die Immunszintigraphie heute schon fast zur Routineanwendung ge-

hört.

Mögliche Indikationen für eine Immunszintigraphie können Lokalisationsdiagnostik, ins-

besondere von Metastasen gastrointestinaler Karzinome, bei Unsicherheit anderer dia-

gnostischer Methoden, und Verlaufskontrolle unter z.B. palliativer Chemotherapie sowie

als orientierende Voruntersuchung vor einer geplanten Radioimmuntherapie zur Te-

stung z.B. einer ausreichenden Affinität des monoklonalen Antikörpers zum Tumorge-

webe, sein.

Die Darstellbarkeit ist jedoch von unterschiedlichen Parametern abhängig. In früheren

tierexperimentellen Untersuchungen unserer Studiengruppe konnten folgende Faktoren

festgestellt werden: die Affinität des Tumors zu den applizierten Antikörpern (Parameter

war u.a. die Tumor / Blutrelation), die Tumorgröße, die Organlokalisation bzw. die Un-

tergrundaktivität sowie die Injektionsform (intraperitoneal, intravenös oder intratumoral)

und die Zeitdifferenz zwischen den einzelnen Injektionen. Auch andere Parameter, wie

Qualität bzw. eine von Charge zu Charge vielleicht wechselnden Qualität des Labels,

sowie Vaskularisation des Tumors beeinflussen die Szintigraphie.

1.2.3 Radioimmuntherapie

Schon 1900 wurde erstmalig von Ehrlich [19] das Konzept der Immuntherapie speziell

an Tumorzellen beschrieben. Weiterentwickelt wurde sie 1948 von Pressman und Keih-

ley [79] mit der Anwendung von mit 131-Jod gekoppelten Antikörpern. Zahlreiche Experi-

mente mit unterschiedlichsten Kopplungsversuchen, die z. T. auch klinische Anwen-

dung fanden, wie z.B. die 1958 von Mathè et al. [60] beschriebene Anwendung von mit

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Aminophterin gekoppelten Antikörpern zur Therapie der L 1210 Leukämie folgten. Un-

gefähr 20 Jahre später wurde diese Methode wieder aufgegriffen, es gelang Golden-

berg und Mitarbeitern mit Jod-markierten, besonders gereinigten Anti-CEA-Antikörpern

Kolorektal-, Ovarial- und Lungenkarzinome darzustellen [25]. Erst durch die bahnbre-

chenden Arbeiten von Köhler und Milstein [53], die 1984 mit dem Nobelpreis ausge-

zeichnet wurden, gelang nun die Herstellung monoklonaler Antikörper mit hoher Spezi-

fität in ausreichender Menge durch die Hybridom Technik. (Hierbei werden Mäuse mit

antigenem Material immunisiert, die daraufhin Antikörper produzierenden B-Lymphozy-

ten werden aus der Milz entfernt und mit Myelom Zellen verschmolzen. Diese Hybridom

Zellen werden selektioniert.)

Die therapeutische Anwendung monoklonaler Antikörper ist möglich als Immuntherapie

(Mono- und / oder Kombinationstherapie mit Effektorzellen und Mediatoren), Radioim-

muntherapie oder Chemoimmuntherapie.

Multiple gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAA) gerichtete monoklonale Antikörper

wurden bereits Anfang der fünfziger Jahre entwickelt (Tabelle 1). Die Komplexität spie-

gelt insbesondere die Weiterentwicklung von MAK gegen das Tumor assoziierte Anti-

gen CEA wieder.

Tab.1: Auswahl von Tumor-assoziierten Antigenen und ihre monoklonalen Antikörper am Beispiel des Kolonkarzinoms im Zeitraum 1981 bis 1986

Das Glykoprotein CEA und seine Homologien zu Aminosäuresequenzen von kreuzrea-

gierenden Antigenen bewirkten unspezifische Bindungen zahlreicher monoklonaler An-

tikörper (wie z.B: NP1-4, Col1-15 oder 73), mittlerweile existieren spezifische nur gegen

CEA gerichtete Antikörper (wie z.B. MAK 35 oder BW 431/26). Bislang konnten auch

19-9 Glykoprotein (200 KD) Koprowski et al. 1981Herlyn et al. 1982Magnani et al. 1982

17-1A unknown Herlyn et al. 1982Atkinson et al. 1982

NP1-4 CEA (180 KD) Primus et al. 198335;73 CEA (180 KD) Buchegger et al. 1984Col1-15 CEA (180 KD) Muraro et al. 1985BW431/31 selektives CEA Bosslet et al. 1985BW431/26 selektives CEA Bosslet et al. 1985BW250/183 NCA95 Bosslet et al. 1985F4/2E10 Glykoprotein Drewinko et al. 1986

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trotz der komplexen Karbohydratstruktur und in Anbetracht der möglichen Mikrohetero-

genität, hervorgerufen durch die schätzungsweise bis zu 40 vorliegenden Oligosacca-

charidketten, keine tumorspezifischen Epitope von CEA nachgewiesen werden.

Der in diesen Untersuchungen verwendete und 1985 von Bosslet et al. erstmalig ver-

wendete monoklonale Antikörper BW 431/26 bindet an ein CEA spezifisches Epitop,

welches hautsächlich an der Zellmembran exprimiert wird. Die Tumorspezifität des mo-

noklonalen Antikörpers BW 431/26 wird durch die zusätzliche Eigenschaft, nicht im Se-

rum neutralisiert werden zu können (gelöstes CEA reagiert nicht mit BW 431/26), er-

höht [10].

Die Aufnahme des radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers korreliert direkt mit

der Antigendichte der Zelloberfläche, insbesondere mit Subpopulationen mit hoher CEA

Expression.

Markierung mit Radionukleiden

Die radioaktive Markierung darf die Fähigkeit des Antikörpers, tumorspezifisch zu bin-

den, nicht beeinflussen; sie sollte auch möglichst wenig meßbare Strahlenbelastungen

hervorrufen. Die Möglichkeit der Markierung von Proteinen mit 131-Radiojod ist seit län-

gerem bekannt. Der Antikörper wird in Gegenwart eines milden Oxidationsmittels mit

radioaktivem Jodid umgesetzt, der Einbau des Jodids erfolgt dabei in den aromatischen

Anteil der Tyrosine. Die mit 8,02 Tagen beschriebene Halbwertszeit von 131J ist ein ent-

scheidender Vorteil, die für die Szintigraphie nutzbare γ-Strahlung besitzt hingegen ein

relativ hohes Energiepotential (364 keV).

Im Gegensatz zur Immunszintigraphie ist für die Radioimmuntherapie die Kopplung mit

einem Radionukleid mit möglichst niedrigem Strahlenradius, aber mit möglichst hoher

Energie, notwendig. Diese Kriterien werden hauptsächlich durch β-Strahlung mit Strah-

lungsenergien bis zu 2,5 MeV und max. Reichweiten (gemessen im Wasser) bis zu 12

mm erfüllt. Ein anderer Vorteil ist die signifikant homogenere Bestrahlung des Tumors

[32]. Beide oben genannten Kriterien werden von 131J gut erfüllt [75].

1.2.4 Intratumorale Therapien

Zur Reduktion von systemischen Nebenwirkungen und zur Steigerung eines lokalen

Therapieeffektes, werden im folgenden die Anwendung der intratumoralen Alkohol-

bzw. Radioimmuntherapie diskutiert.

11

1.2.4.1 Alkohol intratumoral

In einer im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Versuchreihe wurde die Wirksamkeit

von intratumoral appliziertem Alkohol auf xenotransplantierte humane Pankreaskarzino-

me untersucht. In Vorversuchen konnte festgestellt werden, daß die optimale Dosis zwi-

schen 60-90 µl Alkohol (90%)/100 mm3 Tumor liegt. Höhere Konzentrationen sind sy-

stemisch toxisch wirksam, in Einzelfällen letal.

Die höchste Ansprechrate war bei Tumoren bis zu einer Größe von 100 mm3 zu beob-

achten, vereinzelt kam es zu einer vollständigen Remission bis zu 3 Monaten nach

Therapiebeginn. Eine längere Beobachtungszeit war, bedingt durch die limitierte Le-

benszeit der Mäuse von ca. 4 Monaten, nicht möglich. Makroskopisch ließ sich 3-4 Wo-

chen nach Therapiebeginn eine trockene Tumornekrose beobachten, in Einzelfällen

war kein Tumor mehr nachweisbar. Größere Karzinome (ab 500 mm3) lassen sich in ih-

rem Wachstum durch eine intratumorale Alkoholapplikation in der genannten Dosie-

rung, verglichen mit Kontrolltieren, kaum beeinflussen.

So scheint die intratumorale Injektion von Alkohol, insbesondere bei kleinen Tumorgrö-

ßen sehr erfolgversprechend, da ein vollständiges Ansprechen bislang nur bei dieser

Therapieform beobachtet werden konnte*. Kaminou et al. konnten ebenfalls bei Ratten

nach transportaler Ethanolinjektion eine selektiv segmentale Ablation mit kompletter

Nekrose feststellen [39].

Abb. 1: Dosisabhängige antitumorale Effekte von intratumoral appliziertem Alkohol aufxenotransplantierte humane Pankreaskarzinome

12

* Absoluter Alkohol zerstört Tumorgewebe hauptsächlich durch Dehydratation und Degeneration des Protein-metabolismus, z. T. auch durch thrombembolische Effekte [80].

Diese Ergebnisse können durch Versuche beim Patienten mit hepatocellulärem Karzi-

nom bestätigt werden. Shiina et al. [88] therapierten 410 Patienten mit hepatocellulären

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Nu-120 Sch. I. direkt nach intratumoraler Alkoholinjektion

Nu-120 Sch. I. 24 Tage nach intratumoraler Alkoholinjektion

Karzinomen von maximal 2 cm Größe durch percutane Ethanolinjektion. Nicht nur die

Vorteile einer nur geringgradigen Beeinträchtigung der Leberfunktion, und der einfa-

chen, jederzeit wiederholbaren Anwendung, sondern auch die deutlich verlängerte

Überlebensrate sprechen für die lokoregionäre Behandlung.

Auch bei der Therapie von symptomatischen Nieren- oder Leberzysten ist die lokore-

gionäre Anwendung von Alkohol erfolgversprechend. Nach intrazystischer Applikation

von 98% Ethanol konnte bei 13 Patienten mit durchschnittlich 7,5 cm großen sympto-

matischen Nierenzysten in 90 % eine komplette Remission bis zu 15 Monaten nach

Therapiebeginn beobachtet werden [Pfister et al 76]. Auch der CA 19-9 Spiegel reflek-

tiert bei Leberzysten den Therapieeffekt [Ikeda et al. 33].

1.2.4.2 Radioimmuntherapie intratumoral

In Anbetracht der bisher sehr begrenzten Möglichkeiten einer systemischen oder loko-

regionären Chemotherapie und / oder einer Resektion, wurden die vorliegenden Unter-

suchungen mit der Möglichkeit einer zusätzlichen lokalen Radioimmuntherapie durch-

geführt.

Die Vorteile einer regionalen Anwendung von radioaktiv markierten monoklonalen Anti-

körpern scheint, verglichen mit der systemischen Applikation, insbesondere in den

möglichen, höheren Therapieeffekten und der niedrigeren Toxizität mit den Folgen ei-

ner Reduktion von Nebenwirkungen zu liegen.

Tab. 2: Mögliche Radionukleide für die Radioimmuntherapie

Mögliche Indikationen für eine intratumorale Injektion radioaktiv markierter monoklona-

ler Antikörper [65] sind z.B. solitäre Lebermetastasen / Lokalrezidive bei Vorliegen einer

Radionukleid Halbwertszeit Strahlungsenergien

131J 192,0 h β: 0,6; 0,8 MeV90Y 64,0 h β: 2,3 MeV109Pd 13,4 h β: 1,0 MeV67Cu 62 h β: 1,1 MeV186Re 88,3 h β: 1,1 MeV188Re 17,0 h β: 1,1 MeV111At 7,2 h α: 5,9 MeV212Bi 1,0 h (64%) β: 2,3 MeV -> 212Po (2,3µs)

α: 6,8 MeV(36%) α: 6,0 MeV -> 208Tl (3 min) β: 2,8; 1,4 MeV

255Fm 20,1 h α: 7,0 MeV

14

Operationskontraindikation, wenn eine Leberteilresektion nicht sinnvoll erscheint (z.B.

gleichzeitig bestehende pulmonale Metastasierung), oder bei drohenden regionalen

Komplikationen (z.B. Gallenwegsobstruktion).

Die Möglichkeiten, diese Therapie anhand von Feinnadeltechnik sonographisch oder

auch CT gezielt durchzuführen, minimieren nicht nur die Invasivität, sondern es werden

hiermit auch gezielt Tumorzellen therapiert.

Die intratumorale Applikation bietet, verglichen mit der arteriellen Embolisation, den ent-

scheidenden Vorteil einer selektiven Therapie mit Minimierung von möglichen Neben-

wirkungen. Das Risiko, übertragen auf therapeutische Anwendungen beim Menschen,

dürfte im Bereich der für die Feinnadelbiopsie der Leber üblichen Größenordnung lie-

gen [67]. Insbesondere die Tumorvaskularisation scheint für die therapeutische Wirk-

samkeit von entscheidender Bedeutung. Versuche einer systemischen Radioimmunthe-

rapie mit 131J-anti CA 19-9 und 131J 494/32 bei einem Patienten mit Lokalrezidiv und

ausgedehnter Lebermetastasierung blieben aufgrund geringer Vaskularisierung erfolg-

los. Sogar mittels intraarterieller Infusion nach Blockade und vorheriger Perfusion der A.

hepatica communis mit Kochsalzlösung ließ sich keine höhere Anreicherung des Tra-

cers erzielen. Durch intratumorale Applikation kann hingegen die Tumordosis signifikant

gesteigert werden [45], und es lassen sich die bei intravenöser Injektion entstehenden,

zum Teil erheblichen Nebenwirkungen, vermeiden.

In einer früheren Arbeit konnte gezeigt werden [45], daß durch eine intravenöse Injek-

tion von 5,5 mCi, eine innerhalb von 14 Tagen tödlichen Dosis, die Tumordosis auf nur

1400 rad angehoben werden konnte; hingegen wurde durch intratumorale Applikation

von 161 µCi in einem 198 mm3 großen Tumor die Tumordosis auf 7500 rad ohne nen-

nenswerte Ganzkörperbelastung erhöht.

Die intratumorale Injektion von radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern scheint

durch einen direkt lokal toxischen Strahlungseffekt, eventuell durch eine intensivere An-

tikörperhaftung, wirksam zu sein [65, 50].

Mögliche Probleme der intratumoralen 131J-MAK BW 431/26 Instillation liegen in der

vermutlich inhomogenen Verteilung des Radiojods im Tumor. Bei einer maximalen

Reichweite der Betastrahlung des 131J von wenigen Millimetern, ist auch unter Berück-

sichtigung der Gammastrahlenkomponente anzunehmen, daß Tumorareale verbleiben,

in denen eine wirksame Strahlendosis nicht erreicht werden kann. Ein weiteres Problem

15

sind mögliche Implantations / Impfmetastasen. Um das Auftreten von Impfmetastasen

zu vermeiden, wurde unter anderem in der vorliegenden Arbeit die Kombination von in-

tratumoraler Radioimmuntherapie und systemischer Chemotherapie untersucht.

1.2.5 CEA

Das 1965 erstmalig durch Gold and Freedman beschriebene karzinoembyronale Anti-

gen (CEA) ist mittlerweile ein etablierter Tumormarker für gastrointestinale Karzinome,

insbesondere für die Verlaufskontrolle nach curativen Therapieformen [1].

CEA hat ein Molekulargewicht von ca. 180000 Daltons bei einem 40% Protein- und

60% Kohlehydratanteil und weist neun bisher beschriebene Antigendeterminanten auf.

Die Eliminierung erfolgt hepatisch, es wird intrazellulär lysosomal abgebaut und nur ca.

10% werden über die Galle ausgeschieden. Aus tierexperimentellen und Zellkultur-Un-

tersuchungen gibt es Hinweise, daß CEA (vermutlich durch Induktion hemmender Me-

diatoren von Lymphozyten oder Makrophagen) eine immunsuppressive Wirkung aus-

übt. Dies wäre eine mögliche Erklärung für die häufig schlechte Prognose von Patien-

ten mit hohen CEA-Werten [63]. Zudem hat CEA eine intrazelluläre Adhäsionfunktion

[57].

Bei einer Zellschädigung oder bei neoplastischer Transformation steigt die CEA Pro-

duktion mit immunhistochemisch nachgewiesener Aufhebung des physiologischen in-

trazellulären Verteilungsmusters und Anfärbung des gesamten Zytoplasmas und des

basalen Stromas. Dies scheint eine der wesentlichen Voraussetzungen für den Anstieg

des Serum-CEA`s zu sein. Die intraindividuelle Variabilität der Serumspiegel wird

durch die Syntheserate der Einzelzelle, die Anzahl exprimierender CEA Zellen, die CEA

Freisetzung durch Zellnekrose sowie die Gesamtdurchblutung der jeweiligen Organe

und die Eliminationsgeschwindigkeit verursacht [63].

Klinische Bedeutung

Im klinischen Einsatz hat sich die Kontrolle des Serum-CEA Spiegels bei tumormarker-

positiven Erkrankungen zur Verlaufskontrolle, zur frühzeitigen Erkennung von Rezidi-

ven oder Metastasen und zur prognostischen Beurteilung (hohe prätherapeutische

Werte korrelieren im allgemeinen mit einer eher ungünstigen Prognose) bewährt [49].

Insbesondere für kolorektale Karzinome und nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome ist

16

der CEA Tumormarker der ersten Wahl. Ein langsamer, aber kontinuierlicher Wiederan-

stieg des CEA (CEA Dopplungszeit im Mittel ca. 360 Tage) nach einer potentiell kurati-

ven Therapie eines kolorektalen Karzinomes kann auf ein Lokalrezidiv hinweisen und

rechtfertigt (unter Einbeziehung der klinischen Situation) eine diagnostische Second

Look Operation. Hingegen spricht ein exponentieller Tumormarkeranstieg eher für eine

Fernmetastasierung (Lebermetastasierung: CEA Dopplungszeit im Mittel ca. 50 Tage,

sonstige Fernmetastasierung: CEA Dopplungszeit im Mittel ca. 120 Tage) [63]. Die

Sensitivität des CEA ist auch vom Tumorstadium abhängig.

Lebermetastasen-CEA Exprimierung

Nach einer Studie von Cady et. al sind der präoperative CEA Spiegel sowie die Anzahl

der Lebermetastasen ein signifikanter prognostischer Indikator für die Fünfjahresüberle-

bensrate bei Patienten mit anschließender Leberresektion [15]. CEA zeigt bei Leberme-

tastasen überwiegend kolorektaler Karzinome im Stadium T1 eine 71% Sensitivität, hin-

gegen CA 19-9 nur 29%. Durch die kombinierte Bestimmung beider Parameter steigt

die Sensitivität auf insgesamt 91% [59]. Wie bereits von Klapdor et al. 1983 [41] beim

Pankreaskarzinom beschrieben, läßt sich keine Korrelation zwischen CA 19-9 und CEA

bei Patienten mit Lebermetastasen nachweisen [82].

In der Studie von Cady et al. [15] korrelierte die Höhe des CEA signifikant mit dem Vo-

lumen der resezierten Metastasen, obwohl einige Fälle von ausgedehnter Filiarisierung

ohne Anstieg des Tumormarkers beobachtet wurden, andererseits kleine Metastasen

manchmal erst verspätet durch bildgebende Verfahren nach Anstieg des CEA entdeckt

wurden. Auch hier wurde eine Sensitivität des CEA für Lebermetastasen von 78% fest-

gestellt, in 34% der CEA positiven Fälle ging ein Anstieg des Tumormarkers der Rezi-

divdiagnose durch andere Verfahren voraus, durchschnittlich um 8,5 Monate. Die Fünf-

jahresüberlebensrate nach Leberresektion (11%) erwies sich als unabhängig von der

Höhe des CEA.

1.2.6 Nacktmausmodell

Die Möglichkeit einer Transplantation einer Vielzahl humaner solider Karzinome auf

Nacktmäuse (Nu-Nu- Balb C), ist auf das fehlende funktionierende thymusabängige Im-

munsystem zurückzuführen. (Nu=nude= thymusaplastisch).

17

In zahlreichen Studien, so auch in dieser, kann gezeigt werden, daß die transplantierten

Karzinome den morphologischen, biologischen und biochemischen Eigenschaften des

Originaltumors entsprechen [55]. Die Angehrate liegt bei Pankreaskarzinomen bei ca.

90%. Des weiteren besteht eine Korrelation zwischen Ansprechrate eines humanen Xe-

notransplantates und klinischem Ergebnis, wie in unterschiedlichsten Therapiestudien

festgestellt werden konnte. Die bestehende Kritik, insbesondere von Rygaards, daß auf

Nacktmäuse transplanierte humane Karzinome nicht invasiv wachsen, konnte nicht be-

stätigt werden. Kyriazis [55] beschreibt nicht nur die Infiltration von benachbarten Struk-

turen, Lymph- und Gefäßinfiltration, sondern sogar eine bevorzugte Metastasierung der

an der vorderen lateralen Thoraxwand transplantierten Karzinome in regionale und me-

diastinale Lymphknoten, in Einzelfällen systemisch in submaxilläre, kontalateral axilläre

und inguinale Lymphknoten oder sogar als pulmonale Metastasen. Diese Untersuchun-

gen bestätigen die potentielle Bedeutung des Nacktmausmodelles, mit der Möglichkeit

eines "in vivo Modelles" in der Tumorforschung.

Ein verbessertes palliatives Therapieregime ist durch die Möglichkeit einer prätherapeu-

tischen Testung der Sensitivität des Tumors durch im wesentlichen die Zellkulturen

(Zellkulturlabor, Institut für Pathologie, Prof. Dr. Dietel, Monolayer Proliferationsassay,

Institut für Immunologie, Prof. Dr. Hölzel) und ein Tumormodell an der Nacktmaus (GIH

Labor, Medizinische Klinik, Prof. Dr. Klapdor) gegeben. Im Nacktmausmodell wird das

Wachstum von heterotransplantiertem Karzinomgewebe unter der Gabe der jeweiligen

Testsubstanz untersucht. Dieses "in vivo Modell" bietet im Vergleich mit Zellkulturen

den Vorteil, daß Einflüsse unterschiedlicher Vaskularisation und Biotransformation der

zu testenden Substanzen untersucht werden können.

18

2. Material und Methode

2.1 Tiere

Als Versuchstiere dienten weibliche und kastrierte männliche nu-nu Balb-c Mäuse (be-

zogen von der Fa. Gl. Bomholdgard Ltd., Dänemark-Ry, Fa. Iffa, Frankreich und aus

der Eigenzucht, UKE, Hamburg). Zum Transplantationszeitpunkt, mit einem Körperge-

wicht von 18-22g (Weibchen) und 20-25g (kastrierte Männchen), waren die Tiere 4-8

Wochen alt.

Die Haltung der Mäuse erfolgte in einem durch eine Schleuse abgetrennten Raum bei

Temperaturen von 26 ± 2°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50-60% unter spe-

zifisch aseptischen Bedingungen. Als Einstreu, das mindestens einmal wöchentlich ge-

wechselt wurde, diente Holzgranulat (bezogen von Fa. Hahn, Kronsberg). Die Nackt-

mäuse wurden in speziell staubgeschützten Käfigen gehalten.

Die Ernährung erfolgte mit einer pelletierten Nacktmausdiät 14-10 Altromin, bei Ge-

wichtsverlust ungeklärter Ätiologie zusätzlich mit Mehlfutter 1311. Dem Trinkwasser

(Leitungswasser) aus automatischen Trinkflaschen wurde 2 Tage vor Versuchsbeginn

0,1% Kaliumjodid zur prophylaktischen Schilddrüsenblockade zugesetzt.

In regelmäßigen Abständen wurden Untersuchungen zur Früherkennung von Infek-

tionserkrankungen (wie z.B. Mäusehepatitis, Oxyurenbefall) durchgeführt. Im Falle von

intermittierend auftretenden Diarrhoen wurde über 10 Tage mit einer Antibiotikakombi-

nation von Tharamycin-Neomycin-Chloramphenicol (1 g/l) therapiert.

Die Tierversuche wurden durch das Amt für Gesundheits- und Veterinärwesen der

Freien- und Hansestadt Hamburg zur Untersuchung zur palliativen Therapie des Pan-

kreaskarzinoms im Nacktmausmodell genehmigt.

2.2 Karzinome:

Intraoperativ gewonnene, histologisch gesicherte humane Adenokarzinome des Pan-

kreas und Kolons wurden unter sterilen Bedingungen auf Nacktmäuse transplantiert.

Es wurden humane Xenotransplantate von 5 exkretorischen Adenokarzinomen des

Pankreas sowie ein Adenokarzinom des Kolon zwischen der 4. und 21. Passage getes-

tet. Bei den Karzinomen S.I. stammte das Material aus Lymphknotenmetastasen, bei

Z.I. aus einer Kolonmetastase, ansonsten aus dem Primärtumor (Tabelle 3). Des weite-

ren wurde ein Versuch mit einem Melanom der Iris, primär wurde das Tumormaterial ei-

nem Kaninchen entnommen, durchgeführt.

19

Tab. 3: Übersicht über die morphologische und immunhistochemische Charakterisie-rung der untersuchten Xenotransplantate

Herkunft: Entnahmeort des chirurgischen Resektionsmaterials; Immunhistochemischer Nachweis tumor-assoziierter Antigene in je einem Tumor von einem Tier: 0 = antigen-negativ, 1 = <25% antigen-positiveZellen, 2 = 25 - 49%, 3 = >50%, - = nicht untersucht

Primär wurden Karzinome mit einer immunhistochemischen nachgewiesen CEA Ex-

pression gewählt.

Die histopathologische Charakterisierung der untersuchten Xenotransplantate stimmte

mit Histologie, Grading, Immunhistochemie sowie DNA Zytophotometrie der Ausgangs-

tumore überein. Diese Untersuchungen wurden von Prof. Dr. Dietel und Prof. Dr. Klöp-

pel, Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie, Universitätskrankenhaus Ham-

burg Eppendorf, durchgeführt.

2.3 Transplantation

Bei der Passage von Maus zu Maus wurde ein bis zu 1,5 cm großer, makroskopisch vi-

taler Tumoranteil unter aspetischen Bedingungen explantiert. Nach Entfernung eines

repräsentativen Anteiles für u.a. immunhistochemische Untersuchungen, wurde der Tu-

mor aus vitalen Randbezirken in 2x2x2 cm große Stücke geteilt.

Das Tumormaterial wurde immer sofort nach der Entnahme transplantiert.

Tumor L.E. S.I. Z.I. H.A. O.N.Primärtumor Pankreas Pankreas Pankreas Pankreas KolonHerkunft primär Lymphknoten-

metastaseDarmmetastase primär primär

Grading II III III II II

Tumor assozi-ierte Antigene:

CA19-9 3 3 1 - -CEA 2 2 3 3 3CEA125 0 1 2 - -17-1A - - - 0 1CA50 - - - 2 -BW494/32 - - 0 1 1BW495 - - 1 1 173-3 - - 0 1 -CA19 - - 0 0 0

20

Die Tumortransplantation erfolgte unter einer Kurznarkose mittels intraperitonealer (i.p.)

Injektion von Ketanest (0,3 ml/25 g Körpergewicht einer 10mg/ml Lösung; Parke-Davis,

München) und Rompun (0,1 ml/25g Körpergewicht einer 2 mg/ml Lösung; Bayer, Lever-

kusen).

Nach Hautdesinfektion mit Sterillium erfolgte eine 3-4 mm lange Inzision dorsal der Me-

dianlinie in Höhe der unteren Rippenbögen. Anschließend stumpfe Präparation einer

subcutanen Tasche, so daß Tumoranteile über der seitlichen Thoraxwand plaziert wer-

den konnten. Der Hautverschluß erfolgte generell mittels Gewebeklebung Histoarcyl

blau (Fa. Braun, Melsungen), im Ausnahmefall mittels Intracutannaht (Maxoon 4/0,

Ethicon, Norderstedt, Hamburg). Im Rahmen von Pilotversuchen und zur Erhaltung des

Tumorbestandes erfolgte die Transplantation beidseitig, für Therapiestudien wurde nur

einseitig transplantiert.

2.4 Parameter der Versuchsmodelle

Das fehlende Haarwachstum der Nacktmaus erlaubte die Bestimmung des Tumorvolu-

mens mit Hilfe einer Schublehre auf eine Genauigkeit von 0,1 mm. Hierbei wurde die

Längs- und Querausdehnung des Tumors gemessen und das Volumen wie folgt be-

rechnet:

V = 1/ 6 π * a2 * b

a = kurzer, b = langer Durchmesser der Rotationsachsen eines Ellipsoids

In früheren [44] und der vorliegenden Arbeit kann gezeigt werden, daß diese Formel zur

Abschätzung des Tumorgewichtes in einem Größenbereich von 500-1000 mm3 ge-

eignet ist. Bei kleineren bzw. größeren Tumoren ist die Anzahl von relativen Fehlmes-

sungen relativ hoch, so daß nur Tumorgrößen von 50-1000 mm3 analysiert wurden.

Insbesondere größere Karzinome neigen zu zentraler Nekrose mit möglicher Zystenbil-

dung, dieses wurde bei der Auswahl der Xenotransplantate berücksichtigt.

Die Bestimmung des Tumorvolumens erfolgte vor Beginn und nach Ende der Therapie

einmal, während der Therapie mindestens zweimal wöchentlich. Der Therapiebeginn

wurde abhängig von der Xenotransplantatgröße (mindestens 100 mm3 Ausgangsvolu-

21

men) mit Erreichen der exponentiellen Wachstumsphase ca. 4-6 Wochen nach Trans-

plantation festgelegt. Der Therapietag wurde in der Auswertung als Tag 0 bezeichnet.

Zu diesem Zeitpunkt erfolgte nach Messung des prätherapeutischen Tumorvolumens

die Aufteilung in Therapiegruppen, wobei Mäuse mit vergleichbaren Ausgangstumorvo-

lumina auf die Gruppen gleich verteilt wurden. Tiere, bei denen das Xenotransplantat

nicht angegangen war, oder die unter Gewichtsverlust bzw. Infektionen litten, wurden

ausgeschlossen (maximal 10% pro Transplantationsserie).

Anschließend wurde mit der Therapie begonnen (Tag 0 = 1. Therapietag). Der mit 131J

radioaktiv markierte Antikörper BW 431/26 wurde einmalig intratumoral am Tag 0, das

Zytostatikum Mitomycin C wöchentlich einmal, bis zu 3 Zyklen, verabreicht. Die Injektio-

nen wurden nach Hautdesinfektion mit einer feinen Kanüle (Luer 0,4 x 20 mm) vorge-

nommen. Aufgrund der einfachen Applikationstechnik, und um ein der üblichen syste-

mischen Gabe beim Menschen vergleichbares Modell zu haben, wurde die Chemothe-

rapie intraperitoneal (i.p.) injiziert.

Zur Erfassung eines unspezifischen, aber sensiblen Parameters für die Toxizität der ge-

testeten Substanzen wurden parallel zur Tumorvolumenmessung die Tiere gewogen.

Gesunde Tiere, bei denen das Transplantat nicht angewachsen war, dienten als interne

Referenz zur Differenzierung von therapie- und tumorinduzierter Gewichtsabnahme.

Zur Bestimmung des CEA erfolgte mindestens einmal eine Blutentnahme. Diese wurde

nach einer Diethylätherkurznarkose aus dem retroorbitalem Venenplexus (nach Hal-

pern et al.), unter Verwendung einer Glaskapillare durchgeführt. Bis zu 0,5 ml Blut

konnte ohne gesundheitliche Beeinträchtigung gewonnen werden. Nach anschließen-

der Zentrifugation (10 min bei 5000 U/min) wurden 0,2-0,3 ml Serum für die spätere Be-

stimmung abpipettiert und bei -80°C gelagert.

22

2.5 Verwendete Substanzen

Mitomycin C (Fa. Medac, Hamburg) wurde in Aqua destillata gelöst, entsprechend ver-

dünnt und mit 2,4 mg/kg KG (Körpergewicht) appliziert.

Für die Radioimmuntherapie wurde der mit 131J markierte und gegen CEA gerichtete

monoklonale Antikörper BW 431/26 (Behringwerke, Marburg) verwendet. Die radioaktiv

markierten monoklonalen Antikörper wurden ca. 72 h nach Präparation verwendet. Die

intratumorale Applikation wurde in einer Dosierung von 100 µCi/100 mm3 Tumorvolu-

men durchgeführt.

Bei der Versuchsreiche S.I. II wurde eine Therapiegruppe mit 90Y markiertem BW

431/26 (Behringwerke, Marburg) behandelt. Die Dosierung erfolgte wie oben genannt,

um so vergleichbare Ergebnisse zu der Applikation von 131J - markiertem BW 431/26

zu erhalten.

Zur Erfassung der spezifischen Haftung des radioaktiv markierten Antikörpers wurde für

eine vergleichende Auswertung einer Therapiegruppe freies 131J (Behringwerke, Mar-

burg) appliziert.

2.6 Experimentelles Design

2.6.1 Kurzzeitexperimente:

Diese Experimente wurden an 6 unterschiedlichen, humanen gastrointestinalen Karzi-

nomen durchgeführt.

Dazu wurden die Nacktmäuse ca. 4-6 Wochen nach Transplantation bei einer durch-

schnittlichen Tumorgröße von ca. 100 mm3 in 5 unterschiedliche Gruppen geteilt. Die

Gruppen enthielten im Durchschnitt 4 Mäuse, maximal 10 Tiere.

Gruppe 1 diente als Kontrollgruppe und wurde nicht therapiert. Monotherapien erhielten

Gruppe 2 und Gruppe 3. Gruppe 2 erhielt zu Therapiebeginn (Tag 0) und an Tag 7 und

Tag 14 Mitomycin C intraperitoneal. Am Tag 0 wurde Gruppe 3 einmalig mit einer intra-

tumoralen Injektion von 131J-MAK BW 431/26 therapiert.

Kombinationstherapien wurden in den Gruppen 4 und 5 angewendet, kombiniert wurde

die intratumorale Injektion von 131J-MAK BW 431/26 mit der systemischen Gabe von

Mitomycin C eine halbe Stunde vor, bzw 24 Stunden nach der intratumoralen Applika-

tion.

23

2.6.2 Langzeitexperiment

Bei dem Experiment H.A. II (12. Passage) wurde der Effekt einer dreimaligen Therapie

mit Mitomycin C intraperitoneal (2,4 mg/kg KG) und 131J-MAK BW 431/26 intratumoral

(100µCi/100 mm3 Tumorvolumen), in Abständen von jeweils einer Woche nach Tumor-

transplantation, untersucht. Ein Pankreaskarzinom konnte bis zu sieben Wochen nach

Tumortransplantation beobachtet werden. Die übrige Gruppeneinteilung erfolgte wie bei

den Kurzzeitexperimenten.

2.6.3 Szintigraphie

Vorbereitend auf die Radioimmuntherapie wurde 2-3 Tage vor Versuchsbeginn dem

Trinkwasser 0,1% Kaliumjodid zugesetzt.

Zur Immuntherapie bzw. Szintigraphie wurden jeweils 100 µCi 131J markierter MAK BW

431/26 gegen CEA pro 100 mm3 Tumorvolumen i.T. injiziert.

Entsprechend der kinetischen Analyse von Doullard et al. wurden die Immunszintigra-

phien mittels Gammakamera mit Pinhole Kollimator bei definiertem Objektabstand

(12,5 cm) durchgeführt. Die szintigraphischen Auswertungen erfolgten in den Versuchs-

gruppen, die den 131J-MAK appliziert bekamen, sofort nach intratumoraler Injektion,

nach 24 und 48 Stunden, sowie 4, 6 und 8 Tage nach Applikation.

Zur Erfassung der Kinetik des 131J-MAK wurden statische Aufnahmen mit einer maxi-

malen Meßzeit bis zu 15 Minuten mittels einer Kurznarkose mit Rompun i.p. und Keta-

nest i.p. durchgeführt. Die Tiere wurden hierzu mit der Wirbelsäule dem Kollimator zu-

gewandt. Auf dem digitalen Bildschirm wurden ROI (Regions Of Interest) ausgewählt,

die jeweilige Zählrate, unter Substraktion des Backgrounds, sofort bestimmt und mit ei-

ner Sofortbildkamera erfasst. Als ROI dienten Aktivität der gesamten Maus, Tumor so-

wie Background. Die erfaßten Meßdaten sind im Anhang B aufgeführt.

Nach Abschluß der Therapie wurden alle Tiere mit einer Diäthyläthernarkose getötet, -

mit Ausnahme des Langzeitexpmerimentes, bei dem jeweils drei Mäuse aus jeder The-

rapiegruppe weiter beobachtet wurden - um so Histologie, Grading und Immunhistoche-

mie mit den humanen Karzinomen vergleichend zu analysieren und gleichzeitig bei Tie-

ren, mit intratumoraler radioaktiver Antikörperapplikation, die Tumor / Blut (cpm/g Tu-

mor geteilt durch cpm/Blut), die Tumor / Leber und Tumor / Darm Relation zu bestim-

men. Hierzu wurden Tumor, Blut, Dünndarm sowie Leber entfernt und, bei gleichzeiti-

ger Bestimmung des Gesamtkörpergewichtes, gewogen. Danach wurde die Aktivität

24

der einzelen Organe, ausgedrückt als % der injizierten Dosis unter Berücksichtigung

der Gesamtzeitdauer der Versuchsreihe, durch Messung in einem Counter bestimmt.

Des weiteren wurde der Situs makroskopisch nach pathologischen Veränderungen in-

spiziert, und ggf. histologisch verifiziert. Die Meßdaten sind im Anhang C aufgeführt.

Die Tumoren wurden nach Entnahme und ggf. Bestimmung der applizierten Aktivität für

histologische, immuncytochemische sowie elektronenmikroskopische Analysen ent-

sprechend aufgearbeitet (Formalin, Bouin`sche Lösung, Fixationslösung für Elektronen-

mikroskopie: 1 Teil Glutaraldehyd und 9 Teile Cacodylatpuffer 0,1 molar, pH = 7,2 -

7,4). Der restliche Tumoranteil wurde bei -80°C tiefgefroren.

2.6.4 Pathologische Anatomie

Makroskopisch konnte bei keiner Sektion ein Hinweis auf Metastasierung des trans-

plantierten Karzinomgewebes gefunden werden. Lokal infiltratives Wachstum mit Um-

mauerung der Rippen ohne Übergreifen auf intrathorakale oder intraabdominelle Orga-

ne wurde bei einigen Karzinomen von mehr als 1000 mm3 Größe beobachtet. Zudem

besteht bei Karzinomen von dieser Größe mit rascher Wachstumsprogredienz die Ten-

denz zur zentralen Nekrose, deren typisches Zeichen die Konsistenzminderung bis hin

zur Gewebseinschmelzung mit Pseudozystenbildung ist; sowie eine häufig zu beobach-

tete oberflächliche Hautinfiltration. Histologisch konnten ab einer Tumorgröße von

300 mm3 kleine zentrale Nekrosen festgestellt werden. Interessanterweise waren ca.

50% der Karzinome nach intratumoraler Radioimmuntherapie induriert, z.T. narbenähn-

lich verfestigt.

Wie auch schon in früheren Arbeiten gezeigt werden konnte, wird bei allen Tumoren die

Bildung einer bindegewebigen "Tumorkapsel" induziert.

Ein geringer Prozentsatz der Versuchstiere entwickelte therapieunabhängig ekzematö-

se Hautveränderungen sowie zumeist kleine lokal begrenzte Abzesse. Bei einer Ver-

suchreihe erkrankten alle Tiere 2 Wochen nach Transplantation an einer Diarrhoe un-

geklärter Ätiologie (parasitärer Befall wie z.B. Oxyuren konnte ausgeschlossen wer-

den). Eine daraufhin durchgeführte antibiotische Therapie (3 Wochen) mit Neomycinap-

plikation im Trinkwasser führte zu einer raschen Besserung der klinischen Symtomatik.

25

2.7 Auswertung

Die Auswertung umfaßte drei Abschnitte:

A: Körpergewichts- und Volumenbestimmung

B: Auswertung des szintigraphischen Daten

C: Tumor/Blut und Tumor/Organ - Relationen

Für die Abschnitte A - C wurden die Meßdaten, wie Körpergewicht und Volumen in ei-

nem Laborbuch erfaßt und später für die rechnerische Auswertung in ein Computerpro-

gramm übertragen. Die rechnerische Auswertung und die Erstellung der Graphiken

wurden auf einem Apple Macintosh IIfx Computer und dem Programm RagTime 3.2

der Firma Brüning und Everth durchgeführt.

Das Programm bietet auf Grund seiner Struktur die Möglichkeit, Text, Tabellen, Bilder

und Diagramme in einem Dokument aufzubereiten. Die Tabellenfunktionen erlauben

es, Auswerteformeln zu definieren und die errechneten Ergebnisse direkt an ein Dia-

gramm zu koppeln, so daß sofort auch bei Änderung der Auswertungstheorie oder -

konstanten eine geänderte graphische Darstellung automatisch erzeugt wird (Hot Link

Technik). Die Formeln werden interaktiv graphisch eingegeben, in dem die zu verknüp-

fenden Daten angeklickt werden.

Die "Rohdaten" wurden für jede Versuchsreihe in eine Basistabelle eingegeben. Aus

diesen Basistabellen wurden die nachfolgend (Kap. 2.7.1) aufgeführten Werte wie Kör-

pergewichtsveränderung, relative Körpergewichtsveränderung, Volumenveränderung

und relative Wachstumsrate (RWR) errechnet. Zur Kontrolle erfolgte die Berechnung

über mehrere Teilschritte (Zwischentabellen). Die Endresultate wurden mit Diagramm-

komponenten verbunden, so daß die errechneten Kenndaten sofort graphisch darge-

stellt werden konnten.

Zum Test des Berechnungswerkes wurden Testrohdaten verwendet, deren berechnete

Kenndaten mit den erwarteten Ergebnissen übereinstimmte (Plausibilitätstest).

Im nachfolgenden Abschnitt werden die errechneten Kenndaten und ihre Zwischen-

schritte erläutert.

2.7.1 Körpergewichts- und Volumenbestimmung

Körpergewichtsveränderung KG:

Zum Therapietag t = 0 wurde das gemessene Körpergewicht aller Mäuse auf 100% nor-

26

miert. Für jeden Meßtag und jede Therapiegruppe wurden dann die Mittelwerte und

Standardabweichungen der normierten Körpergewichte errechnet.

KGi (%) = Abweichung des Körpergewichts am Tag der jeweiligen Messung i

in Bezug auf KG0 (Therapietag 0, Abweichung KG0 = 0, Körpergewicht = 100%)

Gewicht i - VolumenI * VolumengewichtKGi = ------------------------------------------------------------------------------ * 100 - 100 Gewicht0 - Volumen0 * Volumengewicht

Die normierte Körpergewichtsveränderung KGi beschreibt die relative Körpergewichts-

veränderung am Therapietag t = i der Nacktmäuse, wobei die Gewichtsveränderung,

die durch den wachsenden bzw. sich verringernden Tumor hervorgerufen werden, von

der gesamten Körpergewichtsveränderung abgezogen wurde. Die KGi -Werte beschrei-

ben also die therapeutischen ganzkörperlichen Nebeneffekte zum Therapietag i, ohne

Berücksichtigung der tumoralen Gewichtsveränderungen.

Volumenindex:

Zum Therapietag t = 0 wurde das gemessene Tumorvolumen aller Versuchstiere auf 1

normiert.

Vn,0 = Volumen ohne Therapie am Tag t=0

Vn,i = Volumen Therapiegruppen am Tag t = i der jeweiligen Therapie

Volumenindexn,i = Vn,i / Vn,0

Der Volumenindex ist ein volumen- und körpergewichtsunabhängiger Parameter, der

die normierte Volumenänderung des Tumors beschreibt. Für Vn,i wurde eine logarithmi-

sche Darstellung gewählt, um so lineare Aussagen über die exponentiellen Wachs-

tumsprozesse zu erhalten.

Um die therapeutischen Effekte bewerten zu können, wurden die oben beschriebenen

Kennwerte der relativen Körpergewichtsveränderungen, bzw. der Volumenindizes der

einzelnen Therapiegruppen, mit den Kennwerten der Kontrollgruppe ins Verhältnis ge-

setzt. Die der Auswertung dieser Arbeit zugrunde liegenden Kenndaten bestimmen sich

wie folgt:

27

Relative Körpergewichtsveränderung im Verhältnis zur Kontrollgruppe

Um die Therapieergebnisse besser veranschaulichen zu können, wurde eine relative

Darstellung der Körpergewichtsveränderung im Verhältnis zur nicht therapierten Kon-

trollgruppe gewählt.

KGrel,i = KGk,i / KGni * 100 (Ergebnis in Prozent)

k = Kontrollgruppe, n = Therapiegruppe n, i = i.ter Therapietag

Relative Wachstumsrate (RWR) im Verhältnis zur Kontrollgruppe

Um die Therapieergebnisse besser veranschaulichen zu können, wurde eine relative

Darstellung der Volumenindexveränderung im Verhältnis zur nicht therapierten Kontroll-

gruppe gewählt.

RWR = Vn,i / Vk,i * 100 (Relative Wachstumsrate in Prozent)

k = Kontrollgruppe, n = Therapiegruppe n, i = i.ter Therapietag

wobei Vk,í der Volumenindex der Kontrollgruppe am Tag t = i und Vn,i der Volumenindex

der Therapiegruppe n am Therapietag t = i ist.

2.7.2 Auswertung der szintigraphischen Daten

Die gemessenen Werte für die Strahlendosis im Tumor, in der Gesamtmaus und der

Hintergrundstrahlung wurden in ein Computerprogramm übernommen. Das Programm

subtrahierte die Hintergrundstrahlung von den gemessenen Werten und normierte die

Meßwerte auf eine Meßzeit von einer Minute. Es wurden dann die Verhältnisse Tumor-

zählrate zu Restmaus gebildet. Die Werte wurden bis zum 8. Tag ausgewertet. Danach

waren die Zählraten auf Grund der kurzen Halbwertszeit t1/2 = 192 h von 131J zu ge-

ring, um noch statistisch nutzbare Ergebnisse zu liefern.

In den Abbildungen auf der folgenden Seite ist deutlich die Verteilung der Aktivität und

damit des radioaktiv markierten Antikörpers über den Körper der Maus zu erkennen.

28

Die Abbildungen zeigen eine Falschfarbendarstellung am Beispiel des Experiments S.I.

NU 1896 der aufgenommenen Szintigraphiefotos. Rote Bereiche markieren hohe Aktivi-

tät, blaue Bereiche niedrige Aktivität. Die Fotos wurden digitalisiert und mit Hilfe eines

Computerprogramms farblich nachbearbeitet.

Da die Aufnahmen mit unterschiedlichen Meßzeiten erstellt wurden, ist die Abnahme

der Aktivität im Verlaufe des Experimentes (Halbwertszeit t1/2=192h) nicht zu erkennen.

Sie hätte bei konstant gehaltener Meßzeit ein "Verblassen" der Farben zur Folge.29

Abb. 3: Szintigraphie der Meßreihe S.I. Nu 1896131J-MAK 431/26 BW i.T.; 24 h später Applikation von Mitomycin C i.p.

sofort nach MAK i.T.

24 h nach MAK i.T.+ 1 h nach Mitomycin C i.p.




Abb.4: Zeitlicher Verlauf der i.t. appl. Aktivität für H.A.I 131J-MAK4331/26 + 24 h

später Mitomycin C

Die obige Abbildung 4 zeigt den zeitlichen Verlauf der relativen Aktivität, d.h. das auf 1

normierte Verhätlnis der Aktivität im Tumor zu der Aktivität des restlichen Körpers der

Maus. Es ist deutlich zu erkennen, daß sich bereits nach 24 Stunden eine stabile Ver-

teilung der Aktivität zwischen Tumor (x) und Restmaus (y) einstellt. Dies ist durch die

Diffusion des intratumoral applizierten Antikörpers in das Gefäßsystem der Maus (y) zu

erklären.

Das Gleichgewicht hat sich genau dann eingestellt, wenn die nicht im Tumor gebunde-

nen monoklonalen Antikörper vollständig in das Gefäßsystem der Restmaus diffundiert

sind. Besteht eine Haftung des monoklonalen Antikörpers im Tumor, so müssen sich

Tumor / Blut - Relationen > 1 ergeben. Dies wurde im Abschnitt C untersucht.

Halbwertszeiten:

Die Abnahme der gemessenen Radioaktivität im Tumor und in der "Restmaus" wird

durch mehrere Faktoren bestimmt:

λp = physikalische Halbwertskonstante von 131J (t1/2 = 192 h)

Tumor x

Maus y

0 1 2 3 4 5 6 7 800

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0

Tage

rel.

Akt

ivitä

t

30

λB = biologische Halbwertskonstante

t1/2 = -ln (0,5) / λ

Die gemessene Zählrate N(t) läßt sich somit wie folgt ausdrücken:

N(t) = N(0) * e-λΒ * e

-λp

Mit dieser Formel läßt sich nun die biologische Halbwertszeit für Tumor und "Rest-

maus" getrennt berechnen. Allerdings ist hierbei nicht das Konzentrationsgefälle des i.t.

applizierten monoklonalen Antikörpers zwischen Tumor und Restmaus berücksichtigt.

Da aber der Ausgleich in weniger als 24 Stunden stattfindet - siehe Abb. 4, S. 30 - wird

für die Berechnung der biologischen Halbwertszeiten die gemessene Zählrate des er-

sten Tages nach der Therapie herangezogen.

Da es sich bei der Berechnung der Halbwertszeiten um eine überdeterminierte Glei-

chung handelt - t = 2,5,8 - wurde je Maus hieraus der Mittelwert berechnet, dieser wur-

den dann wiederum je Therapiegruppe (3,4,5) gemittelt.

Ist die biologische Halbwertszeit wesentlich größer als die physikalische Halbwertszeit,

so wirken sich die statistisch ermittelten Abweichungen wesentlich stärker auf den er-

rechneten Wert der biologischen Halbwertszeit aus, so daß diese nur sehr ungenau aus

den vorhandenen Daten bestimmt werden kann.

31

2.7.3 Tumor/Blut und Tumor/Organ - Relationen

Die gewonnenen Meßdaten für die Restaktivität in Blut, Tumor und Organen am 8. Tag

der Versuchsreihen wurden, wie bereits weiter oben beschrieben, wiederum in Tabellen

zusammengefaßt. Aus den Einzeldaten wurden Mittelwerte je Versuchsreihe, Therapie-

gruppe (3,4,5) und Blut, Tumor bzw. Organ errechnet. Diese wurden dann je Versuchs-

reihe in einem Säulendiagramm (dreifach) graphisch dargestellt. Die Ergebnisse sind

im Anhang C aufgelistet.

Abb. 5 Tumor / Organrelationen für HA II

0.89

2.67

6.72

1.25

3.86

8.78

1.25

3.02

7.42

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tumor/Blut Tumor/Leber Tumor/Dünndarm

131J-431/26 + MitomycinC 24h später

131J-431/26 + MitomycinC 1/2h vorher

131J-431/26

32

3. Ergebnisse

Der folgende Abschnitt gliedert sich im wesentlichen in drei Ergebniskomplexe:

A: Inwieweit ist eine Beeinflussung des Tumorwachstums unter Berücksichtigung der

veränderlichen Toxizität (als Parameter diente das Gewichtsverhalten) mit den an-

gewendeten Substanzen möglich? (Daten und graphische Darstellung im

Anhang A)

B: Von welchen Parametern ist die szintigraphische Darstellung abhängig, insbeson-

dere welchen Einfluß hat die systemische Applikation von Mitomycin C? (Daten im

Anhang B)

C: Wie hoch ist die Spezifität des 131J-Anti-CEA Antikörpers (als Parameter diente die

Tumor/Blut, Tumor/Leber und Tumor/Darm Relation) bei intratumoraler Applikation?

(Daten und graphische Darstellung im Anhang C)

Vorversuche.: a) Intratumorale Kinetik von 131J verglichen mit 131J-BW 431/26

1. Um die spezifische Retention des radioaktiv markierten gegen CEA gerichteten mo-

noklonalen Antikörpers im Tumor zu verifizieren, wurde ein Teil der Karzinome mit

freiem Na131J (Behringwerke, Marburg) therapiert: Bei 5 Karzinomen wurde freies 131J

intratumoral appliziert, die biologische Halbwertszeit wurde hier mit 2,6 ± 0,9 Stunden

errechnet, hingegen ergab sich eine biologische Halbwertszeit von 23,8 ± 9,2 Stunden

bei intratumoraler Applikation des 131J-MAK BW 431/26 (n = 4 Karzinome, x ± s, p =

0,01, zweiseitiger U-Test nach Mann und Whitney [67]).

Bei der Versuchsreihe S.I. II wurde die therapeutische Wirkung von freiem 131J, freiem

Yttrium-90 und dem mit 131J markierten Antikörper untersucht. Deutlich ist in der nach-

folgenden Abbildung die wachstumshemmende Wirkung des Antikörpers zu ersehen.

Freies radioaktives Jod und Yttrium hingegen haben keine Wirkung auf das Tumor-

wachstum.

Der Volumenindex der Kontrollgruppe beträgt am 10. Tag 2.3 (n = 8), der für freies Jod

2.5 (n = 4), der für Yttrium-90 2.0 (n = 6) und für den radioaktiv markierten Antikörper

1.2 (n = 7). Betrachtet man die relative Körpergewichtsänderung, so ist hier in der Grup-

pe, die mit dem 131J markierten Antikörper therapiert wurde, eine deutliche Verringe-

rung des Körpergewichtes um 21% (10. Tag nach Therapie, n = 6) zu verzeichnen, wo-

bei in den anderen Gruppen sich das Körpergewicht zu diesem Zeitpunkt nur geringfü-

gig änderte. Nach diesem Zeitpunkt ist eine drastische Verringerung des Körpergewich-

tes in der mit 90Yttrium behandelten Gruppe zu verzeichnen. 33

Am 21. Tag nach Therapiebeginn sank das Körpergewicht um 35%±17, wobei aller-

dings zu beachten ist, daß die Anzahl der beobachteten Nacktmäuse in dieser Gruppe

von 5 (10. Tag) auf 2 (21. Tag) sank und sich so eine schlechte Statistik ergab. Eine

gesamttoxische Wirkung von 90Yttrium ist allerdings nicht auszuschliessen.

Abb. 6: Volumenindex im Vergleich bei der Versuchsreihe S.I. II

3.1 Tumorsensitivität (Parameter Tumorvolumen) von intraperitonealer Gabe von

Mitomycin C im Vergleich zu einmaliger intratumoraler 131J-431/26 Applika-

tion im Kurzzeitexperiment

Kurzzeitexperiment: Bei denjenigen Versuchsgruppen, die eine einmalige Applikation

von 131J-MAK BW 431/26 i.T. erhielten wurde, unabhängig von der systemischen The-

rapie mit Mitomycin C, die Therapie nach acht Tagen beendet, um u.a. kinetischen Da-

ten wie die Tumor/Blut - Relation zu erfassen.

Signifikant für alle durchgeführten Versuchsreihen ist, daß durch die systemische Gabe

von Mitomycin C das Tumorwachstum wesentlich geringer beeinflußt wird als durch die

1

1.5

2

2.5

3

0 2 5 7 10 14

Tage

S.I. II (PaCa)

4 = 90Yttrium3 = 131J MAK 431 i.T. (100µCi / 100 mm3 Tumor)2 = 131J i.T. (100µCi / 100 mm3 Tumor)1 = Kontrolle

Vo

lum

en

ind

ex

34

intratumorale Applikation von 131J-MAK BW 431/26. Um gleichzeitig Datenmaterial für

die kinetische Analyse der Radioaktivität zu erhalten, wurde ein Großteil der Versuchs-

reihen, die den radioaktiv markierten Antikörper erhalten hatten, am 8. Tag nach Thera-

piebeginn abgebrochen.

Vergleicht man die relativen Wachstumsraten am 6. Tag nach Therapiebeginn bei dem

Versuch S.I. I, so läßt sich für Mitomycin C im Vergleich zur Kontrollgruppe nur eine ge-

ringe Reduzierung der Wachstumsrate feststellen (Relative Wachstumsrate RWR =

94,2%, n = 4, s.a. Def. im Kap. 2.7.1). Hingegen zeigt die intratumorale Radioimmun-

therapie eine RWR von 79,5% (n = 4). Soweit die Fehlergrenzen eine Interpretation zu-

lassen, scheint die zusätzliche Gabe von Mitomycin C den Therapieeffekt des radioak-

tiv markierten Antikörpers geringfügig zu verstärken, wobei die 24 Stunden später appli-

zierte Mitomycin C - Dosis den größten Verstärkungseffekt hat. (Meßreihe 5)

Die errechneten Daten für die relative Wachstumsrate (RWR) sind im Anhang A aufge-

führt.

Abb. 7: Volumenindex für die Versuchsreihe S.I. I

1

1.5

2

0 1 2 3 4 5 6Tage

Volumenindex S.I. I

5 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.4 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h vorher Mitomycin C i.p.3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) 2 = Mitomycin C(2,4 mg/kg KGW) i. p.1 = Kontrolle

35

Bei der Versuchsreihe L.E. III beträgt die RWR für Mitomycin C am 8. Tag nach Thera-

piebeginn 95,7% (n = 9), im Vergleich zu 53,0% für die singuläre i.T. Radioimmunthera-

pie (n = 9). Hier hat also die intratumorale Applikation bereits schon nach acht Tagen

eine Verringerung der Wachstumsrate auf die Hälfte bewirkt.

Wie man aber in der nachfolgenden Abbildung deutlich erkennen kann, setzt eine signi-

fikante Wirkung des applizierten Mitomycin C erst nach dem achten Tag nach Therapie-

beginn ein. Für den 22. Tag wurde eine RWR von 66,6%, für den 59. Tag eine RWR

von 38,2% ermittelt. Auch in dieser Versuchsreihe läßt sich eine geringfügige Verstär-

kung des Therapieeffektes des radioaktiv markierten Antikörpers durch die zusätzliche

Applikation von Mitomycin C feststellen, wobei der Zeitpunkt der Applikation (1/2 h vor-

her oder 24 h später bei dieser Versuchsreihe) nur von untergeordneter Bedeutung zu

sein scheint.

Qualitativ ähnliche Ergebnisse wurden auch bei den anderen Versuchsreihen beobach-

tet.

Abb. 8: Relative Wachstumsrate RWR für Versuchsreihe L.E. III, Wachstumsrate

der therapierten Versuchsgruppen in Relation zur Kontrollgruppe (100%)

40

65

90

0 5 10 15 20Tage

RWR L.E. III

5 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.4 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h vorher Mitomycin C i.p.3 = 131J - MAK - 431/26 (100 µCi/100mm3 i. T.) 2 = Mitomycin C (2,4 mg/kg KG) i. p.

-> r

el. W

achs

tum

srat

e (R

WR

) in

%

36

Die nachfolgende Tabelle listet die errechneten Mittelwerte der relativen Wachstumsra-

ten für alle Versuchsreihen, gemessen am achten Tag nach Therapie, auf. Signifikant

ist, wie schon weiter oben beschrieben, die fast zweifache Verzögerung des Tumor-

wachstums, die sich durch eine Monotherapie mit radioaktiv markierten monoklonalen

Antikörpern erzielen läßt. Synergistische Effekte lassen sich durch eine Kombinations-

therapie, zumindest zu diesem Zeitpunkt, nicht erzielen. Geringgradig additive Effekte

sind vereinzelt sichtbar, wobei tendenziell die 24 Stunden später durchgeführte Applika-

tion der systemischen Chemotherapie einen größeren Therapieeffekt hervorruft.

(MW RWR1/2 h vorher = 58,54% vs. RWR24 h später = 56,90%)

Die singuläre systemische Therapie mit Mitomycin C führt zu einer Verringerung des

Tumorwachstums um ca. 25%, gemessen am achten posttherapeutischen Tag.

Vergleicht man die Versuchsgruppen untereinander, zeigen sich intraindividuelle Unter-

schiede in der Wachstumshemmung. Sowohl L.E. als auch H.A. weisen eine Reduktion

des Tumorwachstums um fast die Hälfte auf, die anderen Tumore hingegen zeigen nur

geringgradige Sensibilität, insbesondere im Vergleich zu singulärer systemischer Che-

motherapie mit Mitomycin C.

Tab. 4: relative Wachstumsrate RWR am 8. Tag nach Therapie, Kontrollgruppe = 100%

*) wurde nicht in die Mittelwertberechnung mit einbezogen

Versuchs-reihe

Mitomycin C

RWR in %

131J-431/26

RWR in %

131J-431/26 +Mitomycin C 1/2 h vorher

RWR in %

131J-431/26 +Mitomycin C 24 h später

RWR in %

Z. I. I 69,60 62,50 58,00 60,80O.N. I 97,6 *) 66,50 58,70L. E. I 56,40 49,10 58,60L.E. II 95,70 53,00 44,90 51,30H. A. I 65,90 62,00 64,10H. A. III 65,20 43,70 46,90 46,40Kaninchen 67,40S. I. I 94,20 79,50 76,40 58,40S.I. II 79,90

MW RWR 74,50 62,14 58,54 56,90SD 16,43 13,30 13,27 6,01

37

3.2 Tumorsensitivität (Parameter: Tumorvolumen) nach einmaliger intraperitone-

aler Gabe von Mitomycin C im Vergleich zu einmaliger intratumoraler 131J-

431/26 Applikation im Langzeitexperiment

Hierbei konnten nach 46 Tagen bei einem Pankreaskarzinom H.A. II (s. Abb.9) nach

Monotherapie mit Mitomycin C i.p. oder 131J-MAK BW 431/26 i. T. und Kombinations-

gabe von Mitomycin i.p. eine halbe Stunde bzw. 24 Stunden nach 131J-MAK BW

431/26 i. T. signifikante Tumorregressionen, verglichen mit der Kontrollgruppe, festge-

stellt werden. Die systemische Chemotherapie mit Mitomycin C (2,4 mg/KG i.p.) zeigt

zwar eine deutliche Wachstumshemmung (RWR=56,3%, Messung 46. Tag, n=4) von

fast 50%, die intratumorale Applikation von 131J-MAK BW 431/26 ist jedoch der syste-

mischen Chemotherapie mit einer mehr als 4 fachen Wachstumsverzögerung

(RWR = 17,3%, n = 3, Messung Tag 46) deutlich überlegen.

Die zusätzliche Gabe von Mitomycin C i.p. zur intratumoralen Applikation von 131J-MAK

BW 431/26 zeigt zwar auch eine bis zu 4 fache Wachstumsreduktion im Vergleich zur

Kontrollgruppe, führt aber zu keinem deutlicheren Effekt als die Monotherapie.

Abb. 9: Volumenindex für Experiment H.A. II, Fehlerbalken in SEM

1

10

0 10 20 30 40

Tage

Volumenindex H.A. II

5 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.4 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h vorher Mitomycin C i.p.3 = 131J - MAK - 431/26 (100 µCi/100mm3 i. T.) 2 = Mitomycin C (2,4 mg/kg KG) i. p.1 = Kontrolle

> V

olum

enin

dex

38

Die zeitlich differente Injektion von Mitomycin C (eine halbe Stunde vor bzw. 24 Stun-

den nach i.T. Antikörperapplikation) zeigt in Hinsicht auf den Parameter Volumindex

bzw. RWR keine signifikant meßbaren Unterschiede (Gruppe 4: RWR 16,6%, SD: 1,4,

n = 2 vs. RWR 13,7%, SD: 0,9, n = 2), wobei auch hier tendenziell die 24 h spätere

Mitomycin C Gabe geringfügig niedrigere relative Tumorwachstumsrate zeigt.

Der maximal erreichbare Hemmeffekt ist bei allen therapierten Gruppen 30-40 Tage

nach Therapiebeginn sichtbar. Unter der intratumoralen Applikation konnte bis zum 18.

posttherapeutischen Tag eine vollständige Wachstumshemmung, bei 3 Tumoren sogar

ein minimaler Regress festgestellt werden.

Abb. 10: relative Wachstumsrate für H.A. II, Fehler in SEM

0

25

50

75

100

0 10 20 30 40Tage

RWR H.A. II


-> r

el. W

achs

tum

srat

e (R

WR

) in

%

39

3.3 Tumorsensitivität (Parameter Tumorvolumen) von dreimaliger intraperitonea-

ler Gabe von Mitomycin C im Vergleich zu dreimaliger intratumoraler 131J-431/26

Applikation im Langzeitexperiment

Zusätzlich zu den vorher beschriebenen Versuchsgruppen erhielt eine Gruppe ( Gruppe

6) nach i.T. 131J-MAK BW 431/26 Applikation dreimalig im Abstand von jeweils einer

Woche Mitomycin C i.p. Eine weitere Gruppe (Gruppe 7) erhielt eine dreimalige Kombi-

nationstherapie, d.h. im Abstand von einer Woche wurde die i.T. Radioimmuntherapie

mit systemischer Mitomycin C Applikation kombiniert. Die Dosierungen der Therapien

wurden wie bei den anderen Experimenten beibehalten.

Abb. 11: relative Wachstumsrate für H.A. III, Fehler in SEM

0

25

50

75

100

0 5 10 15 20 25Tage

RWR H.A. III

7 = 3 x 131J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.6 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.


-> r

el. W

achs

tum

srat

e (R

WR

) in

%

40

Die Kombinationstherapie aus Radioimmuntherapie i.T. und einem vollständigen Che-

motherapiezyklus (i.p. Gabe von Mitomycin C dreimalig im Abstand von 7 Tagen, Grup-

pe 6) zeigt den größten meßbaren Effekt auf das Tumorvolumen mit einer bis zu 10 fa-

chen Verringerung der relativen Wachstumsrate (RWR: 9,9 %, n=3, SD = 0,2) 33 Tage

nach Therapiebeginn. Aufgrund eines kontinuierlichen Gewichtsverlustes unter dieser

Therapieform war ein Beobachtungszeitraum leider nur bis zum 33. posttherapeuti-

schen Tag möglich. Das erweiterte Therapieregime zeigt keine signifikant höhere An-

sprechrate im Vergleich zur Radioimmuntherapie i.T. mit einmaliger systemischer Mito-

mycin C Applikation (Gruppe 4: RWR 33 Tage nach Therapiebeginn: 11,2%, n=3,

SD = 0 ,9).

Interessanterweise führt auch die dreimalige Radioimmuntherapie i.T. kombiniert mit ei-

ner dreimaligen systemischen Chemotherapie zu keinen signifikant meßbaren Verbes-

serungen im Vergleich zur einmaligen Kombinationstherapie. Bei 6 von 8 Versuchstie-

ren zeigten sich großflächige Hämatome sowie vereinzelt Petechien, so daß diese The-

rapieform wahrscheinlich aufgrund von radiotoxischen Effekten zu einer Störung der

Hämostase führt. Da zusätzlich ein erheblicher Gewichtsverlust meßbar war, konnten

die Mäuse nur bis zum 21. posttherapeutischen Tag beobachtet werden.

41

3.4 Toxizität der eingesetzten Substanzen (Parameter KG)

Neben dem Nachweis letaler Effekte ist das Nettokörpergewicht ein unspezifischer,

aber sensibler Parameter für mögliche toxische Effekte einer Sustanz. Als das entschei-

dende Kriterium zur Beurteilung der Toxizität diente daher die Änderung des Gesamt-

körpergewichtes abzüglich des geschätzten Tumorgewichtes.

Bei einem Langzeitversuch H.A. II (Pankreaskarzinom) konnte 46 Tage nach Therapie-

beginn kein signifikanter Unterschied der relativen Gewichtsabnahmen bei Vergleich

der Monotherapie Mitomycin C i.p. bzw. 131J-MAK BW 431/26 mit der Kombinationsthe-

rapie von Mitomycin C i.p. mit 131 J-MAK BW 431/26 gefunden werden.

Abb. 12: Körpergewichtsveränderung in % für H. A. II, Fehler in SEM

-25

-15

-5

5

0 10 20 30 40 50

Tage

KG H.A. II

5 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.4 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h vorher Mitomycin C i.p.3 = 131J - MAK - 431/26 (100 µCi/100mm3 i. T.) 2 = Mitomycin C (2,4 mg/kg KG) i. p.1 = Kontrolle

-> K

örpe

rgew

icht

sver

ände

rung

in %

42

Bei allen Versuchsgruppen konnte, ohne daß sich Unterschiede zwischen den einzel-

nen Therapiegruppen zeigten, eine Gewichtreduktion, mit punctum maximum 14 Tage

nach Therapiebeginn (bis zu 18%, n = 3; Therapie mit 131J-MAK BW 431/26), durch-

schnittlich von 10% festgestellt werden.

Interessanterweise waren auch bei der Kontrollgruppe bis zu drei Wochen nach Thera-

piebeginn Gewichtsreduktionen, wenn auch deutlich niedriger mit maximal 7%, zu ver-

zeichnen. Mögliche Erklärungen hierfür sind Streß und das dem Trinkwasser zugefügte

Kaliumjodid. Jedoch ist nach der dritten Woche bei der Kontrollgruppe eine Gewichts-

zunahme (bis zu 5%) zu verzeichnen.

Tab. 5: Körpergewichtsveränderung am 8. Tag nach Therapie

(negative Zahlen: Abnahme des Körpergewichtes)

Versuchs-reihe

Kontrolle

KG %

Mitomycin C

KG %

131J-431/26

KG %

131J-431/26 +Mitomycin C 1/2 h vorher

KG %

131J-431/26 +Mitomycin C 24 h später

KG %

Z. I. I -3 -7 -14 -9 -12,00O.N. I 4 -15 -19 -7 -1,00L. E. I -1 -10 -11 -3 0,00L.E. II -4 -6 -20 -20 -21,00H. A. I -2 -2 0 -2 -13,00H. A. III -7 -7 -18 -15 -15,00Kaninchen -1 -19S. I. I 2 -7 -5 -9 -10,00S.I. II -6 -11

MW KG -2 -8 -12 -9 -10,29SD 4 4 7 6 7,52

43

3.5 Kinetik des einmalig intratumoral applizierten 131J-MAK BW 431/26

Um die Kinetik der i.T. applizierten Aktivität des 131J-MAK BW 431/26 zu bestimmen,

wurden szintigraphische Messungen sofort nach i.T. Applikation und nach einem, zwei,

fünf und acht Tagen durchgeführt. Hierbei wurde die Aktivität im Tumor und in der restli-

chen Maus szintigraphisch gemessen und mit Hilfe eines Computerprogrammes nor-

miert; die Hintergrundstrahlung wurde subtrahiert und die Meßwerte auf eine Minute

normiert (s. 2.7.2.). Die relative Aktivität, d.h. das auf 1 normierte Verhältnis der Aktivität

im Tumor im Verhältnis zu der Aktivität des restlichen Körpers (unabhängig von den

Gewichtsverhältnissen Tumor/Restmaus), und die daraus resultierenden Mittelwerte

wurden ebenfalls berechnet.

Bei 31 Versuchstieren (insgesamt 5 differente Karzinome) mit singulärer i.t. Therapie

von 131J-BW 431/26 beträgt die mittlere relative Aktivität nach 24 Stunden 0,43 (SEM:

0,15), d.h. die Aktivität im Tumor hat sich auf mehr als die Hälfte reduziert. Vergleicht

Versuchsreihe rel. Aktivität Tag 1 rel. Aktivität Tag 6Gruppe 3H.A. I (n=3) 0,36 0,26L.E. I (n=3) 0,47 0,66L.E. II (n=3) 0,47 0,66L.E. III (n=6) 0,39 0,33O.N. I (n=4) 0,23 0,36S.I. I (n=4) 0,70 0,77Z.I. (n=8) 0,36 0,38Mittelwert 0,43 0,49SD 0,15 0,20

Gruppe 4O.N. I (n=4) 0,21 0,26L.E. II (n=8) 0,49 0,40S.I. I (n=5) 0,34 0,44Mittelwert 0,35 0,37SD 0,14 0,09

Gruppe 5H.A. I (n=4) 0,30 0,24L.E. I (n=3) 0,50 0,88L.E. II (n=9) 0,38 0,27O.N. I (n=4) 0,20 0,26S.I. I (n=5) 0,42 0,48Mittelwert 0,36 0,43SD 0,11 0,27

44

man die Tumore untereinander, so lassen sich hier deutliche Unterschiede erkennen.

Die relative Aktivität beträgt maximal 0,7 bei einem Pankreaskarzinom und minimal

0,23 bei einem Kolonkarzinom. Die bei einzelnen Tumoren variable relative Aktivität,

z.B. 1,65 b.z.w. 0,17 in einer Versuchsreihe (Nu 1861 b.z.w. 1856, S.I., Pankreaskarzi-

nom), läßt sich durch die unterschiedliche Antikörperaffinität bei intraindividueller Tu-

morgefäßversorgung erklären.

Interessanterweise entsteht bereits nach 24 Stunden ein stabiles Verteilungsverhältnis

zwischen Tumor und Restmaus, wobei tendenziell die Restaktivitäten im Tumor in allen

Versuchsgruppen zum 6. Tag hin wiederum leicht ansteigen. (Dies läßt sich durch die

häufig in Tumoren vorhandenen, auch in dieser Studie wurden die Karzinome makro-

skopisch untersucht, zentralen Nekrosen mit reduzierter Vaskularisation erklären.)

Die relative Aktivität zeigt bzgl. der unterschiedlichen Therapieregime (Gruppe 3,4

und 5) keine auf Grund des vorliegenden Datenmaterials qualitativ bewertbaren Unter-

schiede auf. Die erhöhten Aktivitäten der Tumore in der Gruppe 3 (Monoradioimunthe-

rapie), gemessen am 6. Tag nach Therapiebeginn, liegen im Bereich der errechneten

Standardabweichung.

3.6 Tumor/Blut, Tumor/Leber, Tumor/Darm Relation als Parameter für

die Antikörperbindung

Zur Analyse der Antikörperbindung wurde nach Therapieabschluß die in Blut, Leber

und Dünndarm im Vergleich zur im Tumor vorhandenen Restaktivität (cpm/g Tumor/Le-

ber/Blut/Dünndarm), unter Berücksichtigung der Gesamtversuchszeitdauer und des Ge-

samtkörpergewichtes, bestimmt. Aus den gewonnenen Meßdaten für die Restaktivität

wurden Mittelwerte je Versuchsreihe und Therapiegruppe (131

J-MAK BW 431/26 i.T.

(3), 131

J-MAK BW 431/26 i.T. und Mitomycin C i.p. 1/2h vor Antikörperapplikation (4),131

J-MAK BW 431/26 i.T. und Mitomycin C i.p. 24 h nach der Antikörperapplikation (5)

für die Tumor / Blut- und Organrelationen berechnet. Des weiteren wurde die prozentu-

ale Anreicherung in Leber und Dünndarm bzw. der im Blut vorhandenen Radioaktivität

aus dem vorliegenden Datenmaterial berechnet.

Vergleicht man die Anreicherung des 131

J-MAK BW 431/26 8 Tage nach intratumoraler

Injektion zu Blut-, Leber- und Dünndarmaktivität, so sind bei allen Versuchsgruppen die

45

höchsten Konzentrationen intratumoral meßbar. Im Vergleich zur Aktivität im Blut ist

diese durchschnittlich mindestens doppelt so hoch. Die Aktivität des Antikörpers ist im

Tumor deutlich höher als im Blut, bzw. in den anderen hier gemessenen Organen. Die

Mittelwerte der Tumor/Blut-Relationen der einzelnen Versuchsgruppen liegen bei 2,29

±2,08 (Gruppe 3), 3,05 ±1,71 (Gruppe 4) und 2,12 ±1,28 (Gruppe 5). Signifikante Unter-

schiede der Tumor/Blut Relationen zwischen den einzelnen Therapiegruppen lassen

sich nicht feststellen, wenn auch interessanterweise die höchsten Relationen in der

Therapiegruppe 4, die Mitomycin C eine halbe Stunde vor der intratumoralen Injektion

erhielten, festzustellen sind (siehe Tabelle Tumor/Organrelationen: Gesamtauswer-

tung). Dies zeigt sich bei allen in der Studie durchgeführten Organrelationen.

Die Anreicherung in der Leber ist bei allen Gruppen doppelt so hoch wie die im Dünn-

darm (siehe Tabelle Tumor/Organrelationen, Spalte 5 und 6), jedoch auch hier ist eine

deutlich niedrigere Aktivität in den Organen festzustellen, wenn die systemische Che-

motherapie vor der i.T. Radioimmuntherapie durchgeführt wurde.

Die intraindividuellen Unterschiede der Tumor/Blut-Relationen sind möglicherweise

durch Tumorvaskularisation/vitalität bedingt. So zeigt beispielsweise eines der hier un-

tersuchten Pankreaskarzinome L.E. unabhängig von der jeweiligen Therapieform signi-

fikant höhere Anreicherungen im Tumor (T/B-Relationen: 2,63; 4,95; 3,04) als ver-

gleichweise ein Kolonkarzinom O.N. T/B-Relationen: 1,37; 1,22; 1,0). Eine direkte Kor-

relation zu Grading und immunhistochemischem Nachweis der CEA positiven Zellen -

alle untersuchten Karzinome zeigen eine mindestens 25% CEA-Expression - läßt sich

nicht nachweisen.

46

Reihe Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

Leber/Blut Dünndarm/Blut

H.A. I 0,99 2,82 8,99 35,2% 11,0%H.A II 1,25 3,02 7,42 41,4% 16,9%LE. I 2,76 10,49 22,29 26,3% 12,4%L.E.II 2,63 10,09 24,34 26,1% 10,8%O.N. 1,37 5,07 10,31 27,0% 13,3%S.I. 3,73 10,06 23,69 37,1% 15,8%Z.I. 3,26 14,40 40,17 22,7% 8,1%M.Wert 2,29 7,99 19,60 30,8% 12,6%SD 1,08 4,40 11,67 7,0% 3,0%

H.A. IH.A II 1,25 3,86 8,78 32,5% 14,3%LE. IL.E.II 4,95 20,32 42,38 24,4% 11,7%O.N. 1,22 4,77 12,61 25,5% 9,6%S.I. 4,07 25,03 31,20 16,3% 13,1%Z.I. 3,75 18,25 36,29 20,6% 10,3%M.Wert 3,05 14,45 26,25 23,8% 11,8%SD 1,71 9,58 14,81 6,0% 1,9%


Tumor / Organ Relationen: Gesamtauswertung

131J-431/26

131J-431/26 + Mitomycin C 1/2h vorher

131J-431/26 + Mitomycin C 24h später

Tumor/Blut Tumor/Leber Tumor/Dünndarm0

5

10

15

20

25

0

in %

Gru

ppe

5G

rupp

e 4

Gru

ppe

3

47

3.7 Vergleich der noch im Tumor vorhandenen Radioaktivität zu mög-

licher Tumorregression

Interessanterweise ist, gemessen an der mittleren relativen Aktivität, bei allen

Versuchsreihen, die mit i.T. Radioimmuntherapie behandelt wurden, nach 24 Stunden

ein stabiles Verteilungsverhältnis zwischen Tumor und Restmaus eingetreten. Die

Änderungen der mittleren relativen Aktivität sind nach 24 Stunden nur geringfügig und

lassen sich u.a. durch Diffusion des applizierten Antikörpers in das Gefäßsystem

erklären. Nach intratumoraler Injektion bleiben ca. 40% des Antikörpers gebunden. Eine

direkte Korrelation zwischen RWR und Antikörperhaftung - als Parameter dient die

relative Aktivität - läßt sich nicht nachweisen.

3.8. Einfluß von Mitomycinapplikation vor bzw. nach intratumoraler

Antikörperapplikation

Die ermittelten Werte der relativen Wachstumsrate (RWR in %), der relativen Aktivität,

als Parameter für die Kinetik von 131J-MAK BW 431/26, und die szintigraphischen Dar-

stellungen zeigen keine signifikanten Unterschiede im Rahmen der ermittelten

Standardabweichungen zwischen einer vorherigen oder 24 Stunden späteren

Applikation von Mitomycin C auf. Tendenziell finden sich jedoch bei der Therapie-

gruppe, die Mitomycin C 24 Stunden nach der i.T. Applikation von 131J-MAK BW

431/26 erhielten, geringgradig höhere Ansprechraten in Bezug auf die RWR

(Mittelwerte RWR Gruppe 3/4/5: 17,3/16,6/13,7; H.A. II; 46 Tage nach Therapiebeginn).

Interessanterweise sind die höchsten Tumor Blut Relationen in der Gruppe meßbar, die

mit Mitomycin C 1/2 Stunde vor i.T. Applikation des 131J MAK BW 431/26 therapiert

wurden (Mittelwerte Tumor-Blut Relation Gruppe 3/4/5: 2,29/3,05/2,12; 6 bzw. 8 Tage

nach Therapiebeginn; s. bitte auch S. 47).

Diese Ergebnisse bestätigen, daß die intratumorale Antikörperbindung durch eine

zusätzliche intravenöse Injektion von Mitomycin C nicht gestört wird. Möglicherweise

wird durch eine systemische Mitomycin C Applikation vor i.T. Radioimmuntherapie,

durch beispielsweise vorschädigende Effekte, sogar eine intensivere Antikörperbindung

erzielt.

48

4. Diskussion

In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung einer intratumoralen

Radioimmuntherapie in Kombination mit systemischer Chemotherapie auf

Xenotransplantate humaner Pankreas- und Kolonkarzinome der Nacktmaus untersucht.

CEA exprimierende Adenokarzinome gehören zu den häufigsten Karzinomtypen. Aus

diesem Grund wurde hier ein 131J-anti CEA Antikörper (BW 431/26) bei Pankreas- und

Kolonkarzinomen mit sowohl immunhistochemischem CEA Nachweis, als auch im

Serum meßbarer CEA Expression getestet.

Eine Verbesserung der Ergebnisse palliativer Therapiemaßnahmen scheint weiterhin

über eine prätherapeutische Austestung der Sensitivität eines Tumors für die geplante

Therapie möglich. Im wesentlichen stehen hier für sowohl Pankreas- als auch

Kolonkarzinome die Zellkultur und das Tumormodell an der Nacktmaus zur Verfügung.

[42]. Das Nacktmausmodell eignet sich für die in vivo Testung gastrointestinaler

Karzinome [34, 93], da in Serienpassagen die Angehrate nach Transplantation mehr als

90% und die Latenzzeit bis zum meßbaren Tumorwachstum durchschnittlich weniger

als 4 Wochen beträgt [37, 48, 44, 54, 85]. Sensitivitätsmessungen sollten bei

xenotransplantierten Karzinomen erst ab der 2. Passage durchgeführt werden, da die

einzelnen Tumore relativ different wachsen [23]. In diesen Untersuchungen wurden

Tumore zwischen der 4. und 21. Passage unter der Voraussetzung eines stabilen

biologischen Verhaltens verwendet. Wie in früheren Experimenten gezeigt werden

konnte, liegt eine gleichbleibende stabile Sensitivität vor. Nach Fiebig et. al [23] sind der

immunhistochemische Nachweis von CEA sowie die Chemosensitivität bei 12

untersuchten Magen-und Kolonkarzinomen zumindest bis zur 20. Passage konstant.

Von Bülow [14] und Klöppel [52] beobachteten, abgesehen von einer leichten

Verkürzung der Latenz- und Tumorverdopplungszeit während der ersten 4-5 Passagen,

ein gleichbleibendes Muster hinsichtlich der Morphologie und Oberflächenstruktur

sowie des Ploidiegrades bei xenotransplantierten humanen duktalen Pankreaskarzino-

men über mehr als 2 Jahre. Die in diesen Experimenten in verschiedenen Passagen

getesteten Pankreas / Kolonkarzinome erwiesen sich in Bezug auf Morphologie und

Tumorverdopplungsgrad stabil. In der Arbeitsgruppe von Klapdor und Mitarbeitern

49

wurde der humane Ursprung der Tumore durch den regelmäßigen Nachweis

humanspezifischer tumorassoziierter Antigene kontrolliert [43, 54].

Um klinisch relevante Daten zu erzielen, wurden die Transplantate in der

exponentiellen Wachstumsphase therapiert. Im Kontrast zu humanen Karzinomen

metastasieren die Xenotransplantate nur selten, da sie von einer Kapsel von murinem

Bindegewebe umgeben sind [23; vgl. Abschnitt 3.], dies konnte auch bei den hier

durchgeführten Sektionen festgestellt werden. Auffällig bei diesen Transplantaten ist,

daß sie, insbesondere G3 Karzinome, schnell lokal, nicht jedoch infiltrativ destruierend

wachsen. Dieses semimaligne Wachstumsverhalten könnte Ausdruck des noch möglich

vorhandenen Immunsystems der Nacktmaus sein, hauptsächlich der NK -Zellen, und ist

auch abhängig vom Transplantationsort des Tumors [23, 24, 54]. Im Kontrast zu

syngenen murinen Modellen oder intraperitoneal wachsenden Xenotransplantaten

versterben Nacktmäuse nur selten direkt an progredientem Tumorwachstum, so daß

die Überlebenszeit als Kriterium der Therapieeffizienz für Sensitivitätsmessungen

weitgehend ausscheidet.

Insbesondere in Bezug auf die Radioimmuntherapie scheint das Nacktmausmodell für

präklinische Untersuchungen geeignet, da interessanterweise nur minimale Differenzen

zwischen Tiermodell und Vorhersagbarkeit am Patienten, trotz großer Unterschiede

z.B. bezüglich Tumorvolumen, Gewicht und % der aufgenommen Aktivität in Bezug zur

injizierten Aktivität, auftreten [6].

Aufgrund von früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe [31], in denen die

Antikörperakkumulation bei Antikörpergemischen deutlich niedriger meßbar war als bei

der Anwendung von Monosubstanzen, wurde in dieser Arbeit, nach vorheriger

Bestimmung des Serumspiegels des korrespondierenden Antigens und in einigen

Fällen nach immunhistochemischer Auswertung, ein entsprechend singulärer monoklo-

naler Antikörper 131J-MAK BW 431/26 verwendet. Der Einsatz von Cocktails, oder die

konsekutive Injektion verschiedener Antikörper sollten auf die Fälle beschränkt werden,

in denen kein dominantes tumorassoziiertes Antigen (z.B. Rezidivverlaufskontrolle

eines Pankreaskarzinoms mittels SPECT bei immunhistochemisch nachgewiesener

50

differenter Antigenexpression) bzw. kein entsprechender MAK vorliegt, oder ein erster

Versuch mit einem Einzelantikörper kein entsprechendes Ergebnis brachte [31, 44, 50,

64]. Auch Senekowitsch et al. [85] beschreibt, daß aufgrund einer schnelleren

Eliminierung von den bisher in der Diagnostik angewendeten Antikörperfragmenten im

Gegensatz zu intakten Antikörpern geringere Tumorkonzentrationen erreichbar sind.

Der monoklonale Antikörper (Anti CEA) BW 431/26 erkennt ein Epitop auf CEA. Eine

Präinkubation von MAK BW 431/26 mit einem 40 fachen molaren Überschuß von

Serum-CEA inhibiert die Bindung an eine CEA exprimierende Kolonkarzinomzellinie nur

unwesentlich, wohingegen andere Anti CEA-MAK wie z.B. BW 374/14 unter identischen

Blockierungsbedingungen deutlich in ihrer Bindung an die Zellinie gehemmt werden.

Der MAK BW 431/26 scheint als radioimmunszintigraphischer Marker zur

Verlaufskontrolle von kolorektalen Karzinomen und Lebermetastasen, insbesondere bei

unklaren konventionellen Untersuchungsergebnissen, geeignet. Bosslet et al. [10]

beschreibt eine über 90% Sensitivität des MAK BW431/26, gekoppelt mit Tc-99m in der

Immunszintigraphie für kolorektale Primärtumore und Rezidive; ein Tumornachweis ist

bei planaren Aufnahmen 6-24 Stunden, bei Anwendung der SPECT-Technik sogar 4-6

Stunden nach Applikation des Antikörpers möglich. Hach et al. konnten in der

Verlaufskontrolle von 55 Patienten mit kolorektalen Karzinomen eine 77% Sensitivität

und 88% Spezifität von 99m Tc-BW 431/26 für Lokalrezidive feststellen [27]. Aufgrund

der beschriebenen hohen immunszintigraphischen Sensitivität und Spezifität für CEA

exprimierende Karzinome wurde in unseren Untersuchungen 131J-MAK BW 431/26

verwendet.

Bei intravenöser Applikation eines radioaktiv markierten Antikörpers ist die

Anreicherung im Tumor von folgenden Faktoren abhängig: Blutflußrate, Gefäßvolumen,

Gefäßpermeabilität, Konzentration des Serumantigens, Struktur des Antikörpers,

intratumoraler und intrazellulärer Antigenverteilung [5, 35, 45]. Nach Blumenthal et al.

sind vor allem die intratumorale Antigenverteilung als auch die Affinität des radioaktiven

Antikörpers zum subzellulären Antigen die bestimmenden Faktoren für die

Anreicherung [9]. Untersuchungen mit einer intraperitonealen Therapie eines mit90Yttrium gekoppelten monoklonalen Antikörpers (ZCE025) bei humaner

51

Kolonkarzinomatose auf der Nacktmaus bestätigen, daß die Anreicherung eines

radioaktiv markierten MAK`s in direkter Korrelation zur Antigendichte der

Tumorzelloberfläche steht [21].

Im Gegensatz zur intratumoralen Therapie ist insbesondere die Antigenexpression des

Tumors bei systemischer Anwendung ein entscheidender Faktor für die Tumoran-

sprechraten. Die von unserer Arbeitsgruppe ermittelten dosisabhängigen Ansprechra-

ten liegen bei systemischer Gabe erheblich niedriger als bei intratumoraler Applikation.

Diese hingegen erlaubt im Tierexperiment eine Dosiserhöhung auf 100 µCi / 100 mm3

Tumorgewebe. Nach intravenöser Gabe konnten dagegen auch bei den untersuchten

immunhistochemisch positiven Tumoren keine ausreichenden Tumordosen bei ca. 750

µCi applizierter Aktivität erreicht werden, die Ganzkörperdosen mit ca. 200 rad lagen

schon relativ hoch [22, 44]. Eine Steigerung der Gesamtaktivität auf 5 mCi bewirkte

eine Gesamtkörperbelastung von über 1000 rad, eine nach ca. 14 Tagen tödliche Dosis

[44].

Ein weiterer entscheidender limitierender Faktor der systemischen Gabe ist bei

klinischer Anwendung die hohe Strahlenbelastung mit dosisabhängigen

Knochenmarksdepressionen sowie die daraus resultierende Thrombozytopenie, so daß

nur, zumindest nach tierexperimentellen Daten, subtherapeutische Dosen gegeben

werden können [7, 8, 13, 46, 62]. Dies bestätigt auch eine multivariante Analyse bei 99

Patienten mit CEA exprimierenden Karzinomen, die eine systemische

Radioimmuntherapie mit 131J-anti-CEA Antikörpern (NP-4 und MN 14) erhielten. Die

Knochenmarkdosis ist der einzig signifikant limitierende Faktor bezüglich der

hämatologischen Toxizität, gefolgt von peripher meßbarer Leukozytenzahl, Knochen-

und/oder Knochenmarksmetastasen und Chemotherapie 3-6 Monate vor systemischer

Radioimmuntherapie [36, 37]. Die Myelotoxizität wird dabei größtenteils durch den

radioaktiven Anteil, der im Blut durch das Knochenmark zirkuliert, bestimmt [89]. Ein

weiterer Nachteil der systemischen Appilkation von radioaktiv markierten MAK`s ist die

Entwicklung von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA). Eine adjuvante intraperito-

neale Radioimmuntherapie bewirkte eine signifikant erhöhte Zehnjahresüberlebensrate

von 70% bei Patienten mit epithelialen Ovarialkarzinomen (Stadium Ic-IV) im Vergleich

zur Kontrollgruppe mit nur 32% (p=0,003), jedoch konnten im Serum bei allen

therapierten Patienten HAMA`s diagnostiziert werden [70].

52

Ein mathematisches Modell - zugrunde gelegt wurde eine proliferierende Tumorzellpo-

pulation mit exponentiell abnehmenden Bestrahlungsdosen - zeigt, daß der

Therapieeffekt während einer Radioimmuntherapie auch von Tumorgröße und Hetero-

genität der radiobiologischen Faktoren (wie z.B., Tumorzellproliferationsrate, Anteil der

hypoxischen Zellen) abhängt. Deshalb sind insbesondere bei der systemischen

Anwendung Mikrometastasen sowie cold spots mögliche Rezidivursachen [73].

Um die zuvor beschriebenen Nebenwirkungen zu minimieren und einen möglichst

höheren Therapieeffekt zu erzielen, wurde u.a. bei dieser Untersuchung die

intratumorale Applikationsform getestet, die sich insbesondere für umschriebene

Karzinomherde, wie z.B. bei singulären Lebermetastasen gastrointestinaler Karzinome

oder hepatozellulären Frühkarzinomen, anbieten könnte [92]. (s.b. auch 2.4.1.)

Die spezifische Retention bei intratumoraler Injektion des in dieser Studie verwendeten

radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers 131J-MAK BW 431/26, als Parameter

diente die biologische Halbwertszeit, zeigt sich in durchschnittlich 23,8 9,2 Stunden (n=

4 Karzinome, x s; p= 0,01, zweiseitiger U-Test nach Mann und Whitney). Vergleicht

man diese mit der von freiem Na 131J, mit einer biologische Halbwertszeit von 2,6

Stunden 0,9 Stunden (n= 5 Karzinome, x s) so wird durch die Kopplung an den

monoklonalen Antikörper eine bis zu 10 mal längere spezifische Retention erreicht. Die

hohe spezifische Retention von 131J-MAK BW 431/26 bedingt

Tumorwachstumsverzögerungen bis zu 50% (VI: 1,2), im Vergleich zu der

Kontrollgruppe und den Gruppen, denen i.T. Na131J b.z.w. 90 Yttrium appliziert wurde.

Intratumorale Applikation von radioaktivem 131J und 90Yttrium zeigt ohne Kopplung an

einen spezifischen monoklonalen Antikörper eine biologische Halbwertszeit von

durchschnittlich 3 Stunden, hauptsächlich durch Parameter, wie Tumorvaskularisation

und Nekrosenanteil bedingt, so daß sich keine therapeutische Wirksamkeit messen

läßt (VI: Na-131J= 2,5; 90Yttrium= 2,0; Kontrollgruppe= 2,5). Die hochgradige

Gewichtsreduktion mit Beginn am 10. posttherapeutischen Tag und Abnahmen bis zu

35%, in der Gruppe, die 90Yttrium i.T. erhielt, ist möglicherweise bedingt durch eine

Erhöhung der gesamttoxischen Dosis bei unspezifischer Retention ohne gekoppelten

monoklonalen Antikörper. Auch Goldenberg et al. [26] bestätigt, daß die Bindung eines

53

radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers an die Tumorzellmembran eine hohe

lokale Strahlendosis mit konsekutiver Membran- und Zellzerstörung bewirkt. Die

Anwendung eines nicht gelabelten monoklonalen Antikörpers führt ebenso wie nicht

gelabelte freie Radioaktivität zu keiner meßbaren Beeinflussung des Tumorwachstums

im Vergleich zur Kontrollgruppe [7, 20, 26, 86, 87]. Bereits eine Stunde nach

intratumoraler Injektion von ca. 15 MBq 57Co-Bleomycin konnte bei 11 Patienten mit

Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle keine Radioaktivität im Tumor mehr

nachgewiesen werden [29].

Hingegen beschreibt Zalcberg et al. [96] eine geringgradige Tumorinhibition nach der

Anwendung eines nichtgelabelten monoklonalen Antikörpers (250-30.6), gerichtet

gegen sowohl benigne als auch maligne gastrointestinale Epithelzellen. Dies könnte

durch direkte Zytotoxizität -komplementvermittelt-hervorgerufen sein, da es sich bei

diesem Antikörper um eine IgG2b Subklasse handelt. Auch hier führt die Verwendung

des gelabelten MAK`s (250-30.6) zu einer signifikanten Beeinflussung des Tumor-

wachstums.

Die Ergebnisse zeigen, daß eine intratumorale Therapie von radioaktiv markierten

monoklonalen Antikörpern - hier wurde ein Anti-CEA Antikörper (131J-MAK BW 431/26)

verwendet - zu einer signifikanten Wachstumsverzögerung von xenotransplantierten

humanen Pankreas- und Kolonkarzinomen führen kann. Dieses Ergebnis konnte bei

einer klinischen Pilotstudie bei zwei Patienten mit solitären CEA exprimierenden

Lebermetastasen von gastrointestinalen Karzinomen, die ebenfalls diese Radioimmun-

therapie mit i.T. Applikation des 131 J MAK BW 431/26 erhielten, bestätigt werden [67].

Bei einer Tumorverdopplungszeit von 0,9 bis 1,5 Monaten vor Therapie mit 131J-MAK

BW 431/26 i.T., verhielt sich die Größe der Metastasen nach Therapie bis zu 3,5

Monaten konstant; auch die durch den Tumor erhöhte CEA Expression im Serum sank

auf 66% b.z.w. 58% des Ausgangswertes. Die spezifische Retention radioaktiv

markierter monoklonaler Antikörper bei intratumoraler Injektion, wie auch in dieser

Studie durch die gewonnenen tierexperimentellen Daten bestätigt, bewirkt eine hohe

lokale Strahlendosis (intratumoral bis zu 700 mSv). Bei den zwei Patienten betrug die

auf das Gesamttumorvolumen berechnete Strahlendosis 385 Sv bzw. 762 Sv, die

54

Ganzkörperdosis mit 87 mSv bzw. 39 mSv lag in einer tolerablen Größenordnung. Die

effektive Halbwertszeit von ca. 30% der applizierten 131J-Aktivität wurde mit 2,8 bzw.

4.1 Tagen berechnet. Die proliferationshemmende Wirkung des i.T. instillierten 131J

MAK BW 431/26 und die bei diesem Verfahren minimalen Komplikationsrisiken (im

Bereich der für eine Feinnadelpunktion der Leber üblichen Größenordnung) bietet den

Vorteil einer selektiven Therapie mit Reduktion systemischer Nebenwirkungen [67].

Insbesondere die verhältnismäßig möglich höhere Applikationsdosis im Vergleich zur

systemischen Radioimmuntherapie ist hierfür ausschlaggebend [56, 58].

Auch Kaimero et al. konnte in einer Studie mit Fab Fragmenten eines monoklonalen

Antifibrin, mit 90Yttrium gekoppelt, bei einer intratumoralen Therapie von

xenotransplantierten humanen Ovarialkarzinomen, im Vergleich zu intraperitonealer

und vor allem intravenöser Therapie, signifikant längere Überlebenszeiten feststellen.

Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug bei der Gruppe, die i.T. therapiert wurde,

11 Tage, im Gegensatz dazu überlebten bei intravenöser bzw. bei intraperitonealer

Applikation die Mäuse nur 5 bzw. 8 Tage [38]. Ebenso führt die gleichzeitige intratumo-

rale Injektion eines auf Kollagenbasis entwickelten Gels und 90Y-NR-LU-10 bei

xenotransplantierten humanen Kolonkarzinomen zu gesteigerter intratumoraler

Retention des Radioisotopes, einer erhöhten antitumoralen Wirksamkeit und einer

verminderten systemischen Toxizität, verglichen mit der systemischen Injektion des

radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers [71]. Auch die i.T. Administration von131J-Antitenascin Antikörpern zeigt bei 23 Patienten mit Glioblastomen hohe Ansprech-

raten bei 4 Patienten sogar komplette Remissionen. Des weiteren konnten keine

systemischen Nebenwirkungen beobachtet werden, wo hingegen die mittlere

Tumorstrahlendosis mit 25.000 cGy/Zyklus als hoch anzusehen ist [81].

Eine entsprechende Antigenexpression des zu behandelnden Karzinomes ist

unabdingbare Voraussetzung für die dementsprechende Verweildauer des i.T.

applizierten monoklonalen Antikörpers, wie in früheren Untersuchungen unserer

Arbeitsgruppe gezeigt werden konnte [46]. Aber auch bei nur mäßiger Affinität des

Antikörpers zu den exprimierenden Tumorantigenen läßt sich allein durch die

intratumorale Applikation eine therapeutisch wirksame Strahlendosis erzielen [30, 48].

Ebenso verliert die Tumorvaskularisation an entscheidender Bedeutung für die primäre

55

Anreicherung des Radionuklides [67]. Die Verweildauer des radioaktiv markierten

Antikörpers im Tumor bleibt dagegen auch bei intratumoraler Injektion von der

Vaskularisation abhängig. So konnten wir bei unseren Untersuchungen deutliche

Unterschiede in der Eliminationskinetik auch bei vergleichbaren Tumorausgangs-

größen erkennen. So beträgt z.B. 24 Stunden nach intratumoraler Antikörperapplikation

bei einem Pankreaskarzinom die mittlere relative Aktivität 0,7, wo hingegen sich bei

einem Kolonkarzinom nur eine mittlere relative Aktivität von 0,23 messen läßt. Die

mittlere relative Aktivität im Tumor reduziert sich um mehr als 50% in allen

Versuchsgruppen 24 Stunden nach i.T. Applikation des 131J-MAK BW431/26.

Interessanterweise entsteht bereits nach 24 Stunden ein stabiles Verteilungsverhältnis

zwischen Karzinom und restlicher Maus. Am 6. Tag nach i.T. Applikation des

radioaktiven Antikörpers sind tendenziell sogar leicht ansteigende relative Aktivitätswer-

te meßbar. Eine mögliche Erklärung hierfür könnten die häufig beobachteten

posttherapeutisch entstandenen ausgeprägten zentralen Nekrosen (makroskopisch

sichtbar) mit reduzierter Vaskularisation, und damit auch verhältnismäßig verminderter

Freisetzung des radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers sein. Zwar reduziert

sich die relative Aktivität um fast die Hälfte der Ausgangsaktivität innerhalb von 24

Stunden, doch auch 6 bzw. 8 Tage nach i.T. Instillation sind vergleichbare relative

Aktivitätswerte wie 24 Stunden nach i.T. Applikation vorhanden. Diese Untersuchungs-

ergebnisse werden in den szintigraphischen Abbildungen widergespiegelt. Auch nach 6

bzw. 8 Tagen nach Therapiebeginn stellt sich im Szintigramm im wesentlichen nur der

therapierte Tumor dar (Abbildung S.29).

Des weiteren konnte gezeigt werden, daß ein heterogenes Verhalten bei unterschiedli-

chen Tumoren bezüglich der Antikörperaffinität besteht; dieses stellt ein

grundsätzliches Problem der Radioimmuntherapie dar [77]. Diese, sowie die differente

Freisetzung aus dem Tumor, und die Dejodierung der freigesetzten Antikörpern in die

Leber, sind mögliche Ursachen für die unterschiedliche Eliminationskinetik des i.T.

applizierten 131J-MAK BW 431/26.

In den hier durchgeführten Versuchen kann die Gesamtauswertung der Tumor-Blut

Relation bestätigen, daß die i.T. Injektion zu einer signifikant höheren Anreicherung

des radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers auch über einen längeren Zeitraum

56

(hier durchschnittlich 8 Tage nach Versuchsbeginn) führt. Die i.T. Aktivität ist

mindestens doppelt so hoch wie die im Blut meßbare Anreicherung. Interessanterweise

sind die höchsten Tumor/Blut Relationen in der Gruppe meßbar, die systemisch

Mitomycin C eine halbe Stunde vor i.T. Injektion des 131J MAK BW 431/26 erhielt. Die

durchschnittlichen Tumor-Blut Relationen liegen hier bei 3,05 (SD: 1,71), bei einem

Pankreaskarzinom (L.E. II) werden sogar Mittelwerte von 4,95 erreicht. Die signifikant

niedrigeren Mittelwerte der Tumor-Blut Relationen (2,12 bzw. 2,29), der Gruppen, die

24 Stunden nach i.T. Injektion Mitomycin C erhielten bzw. nur mit dem radioaktiv

markierten monoklonalen Antikörper therapiert wurden, lassen sich möglicherweise

dadurch erklären, daß die systemische Mitomycin C Applikation vor der i.T.

Radioimmuntherapie zu vorschädigenden Effekten (z.B. erhöhte kurzzeitige

Tumorvaskularisation) führt, und dadurch eine erhöhte Antikörperhaftung ermöglicht.

Auch die Tumor/Leber bzw. Tumor/Dünndarm Relationen reflektieren diesen auffälligen

Effekt, mit deutlich niedrigeren Aktivitätsraten, wenn die systemische Chemotherapie

vor i.T. Applikation erfolgt. Identisch ist bei allen Versuchsgruppen das

Verteilungsmuster mit höchster intratumoraler Anreicherung, gefolgt von der im Blut

und Leber, mit Leber/Blut Raten von durchschnittlich 30%, und niedrigster

Anreicherung im Dünndarm. Die intraindividuellen Unterschiede der Tumor/Blut

Relationen - bei der hier durchgeführten Untersuchung zeigt beispielsweise eines der

untersuchten Pankreaskarzinome (L.E.) unabhängig von der Therapiemodalität im

Vergleich zu den anderen Karzinomen höhere Relationen - sind möglicherweise durch

Tumorvaskularisation/vitalität und Anteil der Tumornekrosen bedingt. Eine direkte

Korrelation von Grading und immunhistochemischem Nachweis der CEA positiven

Zellen - bei allen untersuchten Karzinomen ließ sich in mindestens 25% der Zellen

immunhistochemisch eine CEA Expression nachweisen - ist nicht vorhanden.

Ebenfalls kann keine direkte Korrelation von hoher Tumor/Blut Relation, hier

insbesondere bei den Therapiegruppen, die Mitomycin C eine halbe Stunde vor i.T.

Applikation des 131J MAK BW 431/26 erhielten, und daraus möglicherweise folgender

niedriger RWR, festgestellt werden. Mögliche Erklärungen hierfür sind einerseits eine

inhomogene Antikörperverteilung im Tumor, sowie die auch relativ geringe Strahlen-

weite von 131Jod; dies ist insbesondere bei größeren Karzinomen bedeutsam. Bei

größeren Tumoren können auch bei i.T. Applikation von 131Jod Areale verbleiben, in

57

denen, bedingt durch die maximale Reichweite von nur wenigen Millimetern (maximal

2,4 mm) der Betastrahlung, eine wirksame Strahlendosis nicht erzielt werden kann [75].

Sato et al. beschreibt, daß kleine Metastasen eine höhere Aufnahme von radioaktiv

markierten MAK`s im Vergleich zu großen primären Karzinomen zeigen, hier auch

durch die niedrigere Vaskularisation bedingt [84]. Auch Behr et al. zeigt, daß eine

inverse Relation zwischen Tumorgröße und Aufnahme von radioaktiv markierten

monoklonalen Antikörpern existiert [6].

Die in dieser Untersuchung deutlich sichtbaren intraindividuellen Differenzen, vor allem

in Bezug auf die relative Wachstumsrate, sind auch bedingt durch die Variabilität von

radiobiologischen Faktoren wie Radiosensitivität, Anteil von hypoxischen Zellen und

Tumorzellproliferationsrate [73].

Obwohl sich chirurgische Fortschritte im Management des Primärtumores verzeichnen

lassen - dies gilt insbesondere für kolorektale Karzinome - stellt nach wie vor die

Metastasierung den limitierenden Faktor für eine effiziente Therapie dar [8]. Auch

Pankreaskarzinome entwickeln, nach vermeintlich kurativer Resektion, häufig Lokalrezi-

dive oder Lebermetastasen, so daß die durchschnittliche Fünfjahreüberlebensrate nur

1-15% beträgt [69, 90].

Um eine möglichst hohe Tumortoxizität zu erzielen, sowie gleichzeitig prophylaktisch,

beispielsweise nach Anwendung einer intratumoralen Therapie, Impfmetastasen zu

vermeiden, könnte eine systemische Zytostatikatherapie, wie z.B. Mitomycin C

angedacht bzw. eingesetzt werden. Mitomycin C ist, wie in früheren Untersuchungen

gezeigt werden konnte, nicht nur intraperitoneal gegeben wirksam, sondern entfaltet

v.a. gegen gastrointestinale Karzinome antitumorale Wirkamkeit. In einer Untersuchung

von An et al. [2], die bei Nacktmäusen orthotopisch eine Zellinie eines humanen

Pankreasadenokarzinoms (PAN-12) implantierten, führt die dreimalig wöchentliche

intravenöse Applikation von Mitomycin C zu einer vollständigen Suppression des

Tumorwachstums als auch der Metastasierung. Auch Tomikawa [90] bestätigt die

antitumorale Wirksamkeit von Mitomycin-C bei einer niedrig differenzierten

Pankreasadenokarzinomzellinie (PAN-3-JCK und PAN-12-JCK), die subkutan auf

Nacktmäuse transplantiert wurde. Zudem können Chemotherapeuthika wie Mitomycin

C den antitumorösen Effekt auf radioresistente Zellen verstärken [40]. Während

58

Mitomycin C nach intratumoraler Injektion nicht im Tumor verbleibt, führte die i.T. Gabe

von Mitomycin-Dextran Konjugaten zu deutlich längerer Verweildauer bei

Karzinosarkomen, transplantiert auf Ratten. Interessanterweise konnten Untersu-

chungen von Nomura et al. zeigen, daß Mitomycin C in niedriger Konzentration vor

allem hypoxische Zellen schädigt [72]. In der hier durchgeführten Studie liegt die durch-

schnittliche relative Wachstumsrate (RWR) bei 75% am 8. Tag nach Therapiebeginn,

es zeigt sich also eine Verringerung des Tumorwachstums um ca. 25% im Vergleich

zur Kontrollgruppe. Auch hier sind intraindividuelle Unterschiede bezüglich der

antitumoralen Wirksamkeit sichtbar. Zwei Karzinome (L.E. und H.A.) zeigen ein fast

50% Ansprechen in Bezug auf die relative Wachstumsrate (RWR). Dies könnte

möglicherweise damit zusammenhängen, daß die Effektivität von Mitomycin C mit dem

Wachstumsanteil bei humanen xenotransplantierten Karzinomen korreliert. In der G0

Phase ist die Wirksamkeit niedriger als in den anderen Phasen des Zellzyklusses [3,

74, 97]. Eine signifikante Wirkung von Mitomycin C setzt bei den hier durchgeführten

Untersuchungen durchschnittlich jedoch erst 8 Tage nach Therapiebeginn ein, mit einer

RWR in Relation zur Kontrollgruppe von 66% am 22. Tag bzw. einer RWR von 38% am

59. Tag.

Die i.T. Radioimmuntherapie mit 131J-MAK BW 431/26 zeigte nach 8 Tagen ein

signifikant besseres Ergebnis bei unserer Versuchsanordnung bzgl. der RWR mit 62,14

(SD: 13,30) im Vergleich zur systemischen Chemotherapie. Insbesondere im

Langzeitversuch, mit Messungen bis zu 46 Tagen nach Therapiebeginn, werden diese

Effekte deutlich sichtbar. Hier werden bis zu mehr als vierfache Tumorwachstumsverzö-

gerungen durch die singuläre i.T. Radioimmuntherapie sichtbar (RWR=17,3). Die

systemische Chemotherapie hingegen erreicht hingegen nur eine RWR von 56,3.

Auch in einer klinischen Phase I-II Studie, bei primär nicht resezierbaren hepatozellulä-

ren Karzinomen, zeigt eine intraarterielle Radioimmuntherapie (via A. hepatica) mit

einem monoklonalen 131J-anti HCC Antikörper (Hepama-1 MAK) signifikant höhere

Fünfjahreüberlebensraten (28,1%) bei 32 Patienten und damit eine deutliche Über-

legenheit im Vergleich zu einer intraarteriellen Chemotherapie mit 5-Fluorouracil sowie

Cisplatin oder in Kombination mit Doxorubicin. Hier liegt die Fünfjahreüberlebensrate

bei 33 Patienten nur bei 9,1% (P 0,05) [97].

Der maximal erreichbare wachstumshemmende Effekt der Kombinationstherapie ist

59

30-40 Tage nach Therapiebeginn sichtbar. Die zusätzliche Gabe von Mitomycin C zur

i.T. Radioimmuntherapie führt zu geringfügig besseren Ansprechraten als die singuläre

Radioimmuntherapie (RWR Gruppe 3/4/5: 17,3/16,6/13,7), geringgradig additive Effekte

sind vereinzelt sichtbar, eine synergistische Wirksamkeit ist jedoch nicht zu

verzeichnen.

Mitomycin C scheint, auch bei zytotoxischer Wirkung, die Antikörperbindung an den

Tumor nicht negativ zu beeinflussen, dieses spiegelt sich auch in den Tumor-Blut

Relationen, als Parameter für Antikörperaffinität, wieder. Diese waren in der Gruppe,

die Mitomycin C vor i.T. Injektion des monoklonalen Antikörpers erhielten, sogar

deutlich höher meßbar.

Die unterschiedlich zeitliche Applikation der Mitomycin C Injektion zeigt keine

signifikanten Unterschiede bezüglich der relativen Wachstumsraten, wenn auch

tendenziell die Mitomycin C Applikation 24 Stunden nach Gabe des i.T. 131J-MAK

BW431/26 geringgradig höhere Ansprechraten in Bezug auf die relative Wachstumsrate

(RWR24 h später

: 56,9 % vs. RWR 1/2 h Stunde vorher

: 58,5 %, 8. post-therapeutischer Tag)

zeigt. Dieser Effekt ist auch bei einem Karzinom H.A. 46 Tage nach Therapiebeginn

sichtbar (RWR24 h später

: 13,7 % vs. RWR 1/2 h Stunde vorher

: 16,6%). Möglicherweise

erzielt Mitomycin C größere Therapieeffekte bei Karzinomzellen, die durch Strahlung

vorgeschädigt sind, als daß es die Sensitivität von Tumorzellen für eine

Radioimmuntherapie stimuliert. Vergleichbare Effekte beschreibt Moriai et al. [66] in

einer Studie, bei der xenotransplantierte Pankreaskarzinomen mit intratumoraler

Injektion von Mitomycin C in Kombination mit externer Radiotherapie (50 Gy), entweder

einen Tag vor oder nach Mitomycin C i.T., therapiert wurden. Auch hier sind signifikant

höhere Tumoransprechraten in der Gruppe zu verzeichnen, die Mitomycin C i.T. nach

der Strahlentherapie erhielten, dies wurde durch histologische Untersuchungen

verifiziert. Während in der Gruppe, die einen Tag vor der i.T. Mitomycin C Gabe

bestrahlt wurde, noch 45% von Karzinomzellen vorhanden waren, zeigt sich in der

Gruppe, die einen Tag nach der i.T. Mitomycin Applikation bestrahlt wurde, nur noch

ein Tumorzellanteil von 25%.

In einer Studie von Desrues et al. wurde der Effekt einer zusätzlichen Gabe von

Doxorubicin auf die i.T. Anreicherung von systemisch appliziertem monoklonalen

Antikörper Po66 auf xenotransplantierte kleinzellige Bronchialkarzinome untersucht

60

[18]. Nach diesen Untersuchungsergebnissen scheint eine kombinierte systemische

Chemotherapie und Radioimmuntherapie die i.T. Anreicherung des Antikörpers zu

fördern und eine mehr homogene Verteilung des radioaktiv markierten Antikörpers zu

bewirken, und damit die Anzahl der verbleibenden Chemotherapie resistenten

Tumorzellen zu verringern. Ebenso zeigte eine Kombination aus systemischer Chemo-

und Radioimmuntherapie (Fluorouracil und 131J-MAK A33) signifikant antitumoröse

Effekte bei xenotransplantierten Kolonkarzinomen [91].

Auch die kombinierte Anwendung einer lokoregionalen und systemischen

Chemotherapie mit Mitomycin-C und Gemcitabine bei lokal fortgeschrittenen/metasta-

sierten Pankreaskarzinomen zeigt Ansprechraten mit einer Teilremissionsrate von 46%,

einschließlich einer kompletten Remission, die sowohl durch bildgebende Verfahren als

auch durch den Tumormarkerverlauf kontrolliert wurden [51].

Die Kombination von einmaliger i.T. Radioimmuntherapie mit dreimaliger

Chemotherapie (i.p. Applikation von Mitomycin C dreimalig im Abstand von 7 Tagen)

zeigt bei den hier durchgeführten Untersuchungen den größten meßbaren Effekt auf

das Tumorwachstum; die relative Tumorwachstumsrate beträgt im Vergleich zur

Kontrollgruppe nur 10% (Mittelwert RWR: 9,9%, SD: 0,2). Diese Therapieform führt

allerdings zu auch höheren Gewichtsverlusten, so daß Messungen des Tumorvolumens

nur bis zum 33. posttherapeutischen Tag möglich waren. Vergleicht man diese

Ergebnisse jedoch mit denen der Kombination von einmaliger i.T. Radioimmuntherapie

mit einmaliger Mitomycin C Applikation, (Mittelwert der RWR 11,2%, SD: 0,9, 33 Tage

nach Therapiebeginn), zeigt das erweiterte Therapieregime keine signifikant höhere

Ansprechrate. Auch eine dreimalige i.T. Radioimmuntherapie in Kombination mit

einer dreimaligen i.p. Chemotherapie führt zu erheblichen Gewichtsverlusten und

vermehrt aufgetretenen radiotoxischen Nebenwirkungen, die eine Messung des

Tumorwachstums nur bis zum 21. posttherapeutischen Tag möglich machten. Die

zuvor beschriebenen radiotoxischen Effekte auf das Knochenmark zeigten sich in Form

von Gerinnungsstörungen; makroskopisch sichtbar in Form von Hämatomen und

vereinzelten Petechien. Da zusätzlich erhebliche Gewichtsverluste zu beobachten

waren, zeigt auch dieses Therapieregime keine Vorteile gegenüber der einmaligen

Kombinationstherapie.

Bei hämatologischen Malignomen scheint die Radioimmuntherapie, in Kombination mit

Chemotherapie und Strahlentherapie, eine weitere Therapiemodalität zu werden. Die

61

höchsten kompletten Ansprechraten (mehr als 50%) konnten bisher bei Patienten mit

B-Zell Non-Hodgkin Lymphomen nachgewiesen werden [94]. Die Schlüsselinformation

für die Anwendung von Radioimmuntherapie bei soliden Tumoren ist die

Aktivitätsmessung, die zunehmend durch die Verbreitung der Positron Emissions

Tomographie (PET) auch für die klinische Anwendung interessant wird.

Die der Untersuchung vorangestellten Fragenkomplexe lassen sich wie folgt

beantworten:

1) Die biologische Halbwertszeit, als Parameter für die spezifische Retention von 131J-

MAK BW 431/26, beträgt bei intratumoraler Applikation durchschnittlich 24 Stunden

und zeigt damit eine bis zu 10 mal längere spezifische Retention, als dies mit freiem

Na131J möglich ist. Auch die mittlere relative Aktivität zeigt bei allen

Versuchsgruppen nach 24 Stunden ein stabiles Verteilungsverhältnis zwischen

Karzinom und Restmaus; diese bleibt bis zu 6 bzw. 8 Tage nach i.T. Injektion des

MAK konstant. Die ebenfalls parallel durchgeführten Szintigraphien, mit einer

deutlichen Tumordarstellung bis zu 8 Tagen nach Therapiebeginn, und die

verhältnismäßig hohen Tumor-Blut Relationen reflektieren die hohe spezifische

Bindung des 131J-MAK BW 431/26 an Tumorzellen gastrointestinaler Karzinome bei

intratumoraler Injektion.

2) Die zusätzliche systemische Applikation von Mitomycin C eine halbe Stunde vor der

intratumoralen Injektion von 131J MAK BW 431/26 führt zu vergleichsweise höheren

Tumor-Blut-Relationen, als Parameter für die Affinität des monoklonalen Antikörpers

zur antigenexprimierenden Tumorzelle, als in den Therapiegruppen, die eine

Monotherapie mit 131J MAK BW 431/26 i.T. bzw. 24 Stunden nach der Therapie mit131J MAK BW 431/26 Mitomycin C erhielten. Möglicherweise hat Mitomycin C eine

vorschädigende Wirkung auf die Karzinomzellen (durch z.B. kurzzeitig erhöhte

Tumorvaskularisierung) und ermöglicht dadurch eine intensivere Antikörperbindung.

3) Die Wirksamkeit der intratumoralen Radioimmuntherapie wird durch die systemische

Applikation von Mitomycin C nicht beeinträchtigt. Indes führt die zusätzliche

Applikation von Mitomycin C vereinzelt zu additiven Effekten, wenn auch

synergistische Wirkungen nicht zu verzeichnen sind. Interessanterweise führt

tendenziell die Mitomycin C Applikation 24 Stunden nach i.T. Radioimmuntherapie

62

zu höheren Ansprechraten des Tumorwachstums. Möglicherweise ist die Wirkung

von Mitomycin C auf durch Radioimmuntherapie vorgeschädigte Karzinomzellen

intensiver, als daß es die Sensitivität von Tumorzellen für eine nachfolgende

Radioimmuntherapie stimuliert.

63

5. Zusammenfassung

Bei gastrointestinalen Karzinomen finden sich häufig schon bei der Primärdiagnose

Metastasen, insbesondere in der Leber. Patienten mit kolorektalen Karzinomen haben

bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zu 10-25% Lebermetastasen, mit

Pankreaskarzinomen sogar zu 50%. In fortgeschrittenen Stadium metastasieren die

Karzinome zu 70% in die Leber.

Daher gab es in den letzten Jahren zahlreiche Bemühungen, diese ungünstige

Prognose mit systemischer (Chemo-, Hormon-, sowie Immuntherapie) und/oder

lokoregionärer Therapie (intraarterielle Embolisation, Perfusion) und/oder den

Interventionsmöglichkeiten der Chirurgie, die auch nur bei wenigen Metastasen sowie

gegebener Operabilität indiziert ist, zu verbessern. Dieses gilt auch für radioaktiv

markierte monoklonale Antikörper seit ihrer Einführung in die invasive Diagnostik und

die invasive Therapie.

Nach zahlreichen Ergebnissen zu Monotherapien von Zytostatika und radioaktiv

markierten monoklonalen Antikörpern stellte sich die Frage, ob durch kombinierte

Anwendung von systemischer Chemotherapie mit intratumoraler Radioimmuntherapie

sich die oben beschriebene ungünstige Prognose, insbesondere von Lebermetastasen,

verbessern läßt.

Ziel war es festzustellen, ob eine derartige lokale Therapie mit einer systemischen

Chemotherapie kombiniert werden kann, ohne z.B. die Antikörperbindung an die

Tumorzelle durch vorherige Gabe des Zytostatikums aufzuheben. Darüberhinaus galt

es festzustellen, inwieweit diese Kombinationstherapie der Monotherapie überlegen ist.

Eine mögliche Indikation für eine Kombinationstherapie von Lebermetastasen ist z.B.

eine lokale Inoperabilität bei drohenden regionalen Komplikationen unter gleichzeitiger

Vermeidung von möglicherweise entstehenden Impfmetastasen.

Die Untersuchungen zeigen, daß eine systemische Chemotherapie mit Mitomycin C die

Wirkung von intratumoral applizierten radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern

(131J MAK BW431/26) nicht abschwächt.

Daher ist eine kombinierte Anwendung möglich, die auch zu gesteigerter antitumoraler

Wirksamkeit führen kann.

So mag, außer einer vielleicht zukünftig verbesserten Biopsie- und Installationstechnik,

sowie der Verwendung von Nukliden mit höherer Strahlungsenergie, gerade auch

deren Kombination mit systemischer Zytostatikatherapie bedeutsam werden.

64

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78

7. Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen

Tab.1: Auswahl von Tumor-assoziierten Antigenen und ihre monoklonalen Antikörper am Beispiel des Kolonkarzinoms (1981 bis 1986)....................... 10

Tab. 2: Mögliche Radionukleide für die Radioimmuntherapie................................... 14

Tab. 3: Übersicht über die morphologische und immunhistochemische Charakterisierung der untersuchten Xenotransplantate................................ 20

Tab. 4: relative Wachstumsrate RWR am 8. Tag nach Therapie.............................. 37

Tab. 5: Körpergewichtsveränderung am 8. Tag nach Therapie................................ 43

Tab. 6: Kinetik des einmalig intratumoral applizierten 131J-MAK BW 431/26............ 44

Tab. 7: Tumor/Blut - Tumor/Organ Relationen (Gesamtauswertung)........................47

Abb. 1: Dosisabhängige antitumorale Effekte von intratumoral applizierten Alkohol auf xenotransplantierte humane Pankreaskarzinome...................... 12

Abb. 2: Experiment Nu-120 Sch. I. nach intratumoraler Alkoholinjektion.................. 13

Abb. 3: Szintigraphie der Meßreihe S.I. Nu 1896...................................................... 29

Abb. 4: Zeitlicher Verlauf der i.T. appl. Aktivität für H.A. I 131J-MAK BW 431/26 in Kombination mit Mitomycin 24 h später..................30

Abb. 5 Tumor / Organrelationen für HA II, u. A.........................................................32

Abb. 6: Volumenindex im Vergleich, Versuchsreihe S.I. II.........................................34

Abb. 7: Volumenindex Versuchsreihe S.I. I.............................................................. 35

Abb. 8: Relative Wachstumsrate RWR für Versuchsreihe L.E. III............................. 36

Abb. 9: Volumenindex für Experiment H.A. II, Fehlerbalken......................................38

Abb. 10: relative Wachstumsrate für H.A. II.................................................................39

Abb. 11: relative Wachstumsrate für H.A. III................................................................40

Abb. 12: Körpergewichtsveränderung in % für H. A. II................................................ 42

Abb. 13: Tumor/Blut - Tumor/Organ Relationen (Gesamtauswertung)........................47

79

8. Danksagung

Herrn Prof. Dr. med. R. Klapdor danke ich sehr herzlich für die Überlassung des

Themas der Doktorarbeit, für die Unterstützung bei der Organisation und Durchführung

der Arbeiten sowie für die Möglichkeit, an mehreren wissenschaftlichen Veranstaltun-

gen teilnehmen zu können.

Den Mitarbeitern des gastroenterologischen Labors, insbesondere Frau M. Bahlo sowie

Herrn D. Strüven, gilt mein Dank für die Durchführung der Tumormarkerbestimmungen

sowie für die stets freundliche und kompetente Beratung während unserer Zusammen-

arbeit.

Herrn Dr. med. vet. J. Dimigen und den Pflegern der Tierhaltung des Universitätskran-

kenhauses Hamburg-Eppendorf danke ich für die hilfreiche Unterstützung während der

Durchführung der tierexperimentellen Arbeiten.

Herrn Prof. Dr. med. J. Berger möchte ich für die Beratung bei der statistischen

Auswertung des Datenmaterials danken.

Herrn Dipl. Phys. R. Riem überließ mir ein Computersystem Apple Macintosh mit

umfangreicher Software für die statistischen Auswertungen, dafür schulde ich auch ihm

Dank.

Darüberhinaus gilt mein ganz besonderer Dank meinen Eltern, die mir durch ideelle Un-

terstützung mein Studium und diese Arbeit ermöglicht haben.

80

9. Lebenslauf

Persönliche Daten

Geburtsdatum/-ort: 17.09.64/Kassel

Familienstand: ledig

Staatsangehörigkeit deutsch

Konfession evangelisch

Eltern: Bernhard Pohlmann

Ehefrau Ellen-Annele, geb. Schauberer

Schulbildung

Grundschule: 1969-1973 Wedel/Holstein und Hannover

Gymnasium: 1973-1976 Staatliches Gymnasium Koblenz

1976-1983 Gymnasium Athenaeum Stade

Studium

10/1983 - 9/1984 Philologie

Johannes-Gutenberg Universität Mainz

10/1984 - 9/1985 Humanmedizin

Johannes-Gutenberg Universität Mainz

ab 10/1985 Humanmedizin Universität Hamburg

Physikum: 8/1986

1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung: 8/1987



Arzt im Praktikum

5/1991 - 11/1992 I. Chirurgische Abteilung, Prof. Dr. E. Gross

Allgemeines Lehrkrankenhaus Barmbek, Hamburg

Assistenzarzt

1/1993 - 4/1994 Tumorzentrum München im Institut für Pathologie

Prof. Dr. H. Höfler, Klinikum rechts der Isar

Technische Universität München

5/1994 - 5/1996 Chirurgische Klinik und Poliklinik,

Prof. Dr. J.R. Siewert, Klinikum rechts der Isar

Technische Universität München

6/1996 -12/1996 Chirurgische Abteilung (onkologische Chirurgie)

Prof. Dr.K.R. Aigner, Asklepios Paulinen Klinik,

Wiesbaden

seit 4/1997 Notarzteinsätze (ASB Wiesbaden) und

Rückholtransporte (ADAC)

81

10. Erklärung

Ich versichere ausdrücklich, daß ich die Arbeit selbständig und ohne

fremde Hilfe verfaßt, andere als die von mir angegebenen Quellen und

Hilfsmittel nicht benutzt und die aus den benutzten Werken wörtlich oder

inhaltlich entnommenen Stellen einzeln nach Ausgabe (Auflage und Jahr

des Erscheinens), Band und Seite des benutzten Werkes kenntlich

gemacht habe, und daß ich die Dissertation bisher nicht einem

Fachvertreter an einer anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt

oder mich anderweitig um Zulassung zur Promotion beworben habe.

.....................................................

82

11.1 Anhang A

Körpergewichtsveränderung und Volumenindex

(*PaCa = Pankreaskarzinom; CoCa = Kolonkarzinom)

Meßreihe S.I. I (PaCa) ..............................................................................84

Meßreihe S.I. II (PaCa) .............................................................................92

Meßreihe O.N. I (CoCa) ......................................................................... 100

Meßreihe H.A. I (PaCa) .......................................................................... 108

Meßreihe H.A. II (PaCa) ......................................................................... 116

Meßreihe H.A. III (PaCa) ........................................................................ 124

Meßreihe Z.I. I (PaCa) ............................................................................134

Meßreihe L.E. I (PaCa) ...........................................................................142

Meßreihe L.E. III (PaCa) .........................................................................150

Meßreihe Melanom (Kaninchen) I .......................................................... 158

Tag

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,663

1 = Kontrolle 2 = Mitomycin C(2,4 mg/kg KG) i. p.

3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. +1/2 h vorher Mitomycin C i.p.

5 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.

gemessene Werte für S.I. I (PaCa)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

Tag

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2

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12

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3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


5 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.

gemessene Werte für S.I. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol =Tumorvolumen

00

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3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



errechnete Werte für S.I. I (PaCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



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14

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47

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1,7

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18

69

18

50

18

51

18

55

18

57

errechnete Werte für S.I. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

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-28

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KG

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KG

KG

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KG

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KG

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60

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0

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : S.I. I (PaCa)


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



Körpergewichtsveränderung in %

1 = Kontrolle

2 = Mitomycin C(2,4 mg/kg KG) i. p.

3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)

4 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h vorher Mitomycin C i.p.


0 2 4 6 8 10 12 14 16 180

0

5

10

0

-5

-10

Tage

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0,9

0,92

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1

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

S.I. I (PaCa)

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Ta

g0

-28

-26

-19

-12

-7-5

03

61

01

41

82

22

42

83

03

23

43

74

14

44

74

95

15

35

5

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

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Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

12

48

0,4

1,8

2,2

1,0

1,1

1,8

2,4

3,3

4,2

5,1

6,3

7,5

10

,9

SD

.1

38

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0,4

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0,1

0,5

1,0

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4,9

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22

30

0,5

1,6

2,3

1,0

1,3

1,7

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1,3

1,0

0,9

0,9

0,8

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0,9

1,0

1,1

1,5

2,0

2,2

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3,1

3,5

SD

.9

90

,40

,50

,70

,30

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,30

,20

,10

,10

,20

,30

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,91

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,93

,03

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R1

27

,28

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8,9

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11

5,4

94

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3,7

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,89

,1

31

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1,8

2,4

1,0

1,3

1,4

SD

.1

21

0,1

0,4

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0,2

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RW

R9

4,4

99

,51

10

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,01

13

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9,5

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04

0,3

1,4

1,8

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1,2

1,4

SD

.1

48

0,8

0,9

0,3

0,6

RW

R8

5,3

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,48

4,7

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0,0

10

3,6

76

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52

26

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0,9

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1,0

1,2

1,0

SD

.1

11

0,6

0,5

0,2

0,3

RW

R1

40

,65

2,1

71

,21

00

,01

03

,65

8,4

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: S.I. I (PaCa)


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



rel. Volumenindex im Verhältnis zur Kontrollgruppe

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0

20

40

60

80

100

120

0

Tage

rel.

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umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 180

1

10

1

0,1

Tage

Vol

umen

inde

x

S.I. I (PaCa)

91

Tag

0-3

3-2

5-1

8-1

4-1

1-5

-20

25

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eK

GW

0V

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eK

GW

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KG

WV

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eK

GW

Vol

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KG

WV

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eK

GW

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KG

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eK

GW

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KG

WV

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eK

GW

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KG

WV

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,711

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,921

,224

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621

,716

226

,971

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,774

726

,711

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,680

27,4

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926

,911

4725

,324

26,5

26,6

138

26,3

254

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657

27,3

668

26,9

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28,6

696

28,4

803

141

26,7

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23,4

26,5

26,3

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25,7

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227

,685

026

,712

4925

,913

2326

,713

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125

,187

525

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162

25,4

235

2638

326

550

25,1

875

26,6

1210

26,5

1560

133

26,7

1031

25,5

24,8

26,6

27,1

134

2813

628

,352

230

,579

326

,710

3127

,214

4927

,221

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726

,467

225

,525

,926

,826

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726

,121

126

,962

726

,766

726

,467

225

,289

625

,289

6

121

27,4

113

27,4

27,9

29,2

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27,4

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5928

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329

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,719

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228

,430

227

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28,2

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235

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285

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528

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31,1

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,858

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,879

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425

,846

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,125

,426

,326

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134

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28,5

28,5

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,631

430

,134

730

,163

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8121

,711

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774

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718

123

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29,8

27,5

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2928

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30,3

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31,6

169

28,9

177

138

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357

23,1

23,6

23,6

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,395

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229

25,1

234

25,9

357

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439

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298

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30,4

30,6

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,762

323

,320

,825

,526

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927

280

27,5

430

27,4

557

25,7

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126

27,4

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499

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1132

150

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399

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155

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27,5

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125

28,8

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,633

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,852

628

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231

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,726

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,860

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,815

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,353

228

,863

128

,165

227

,160

727

,476

3

1 = Kontrolle 2=1 3 1J i.T.

(100µCi/100mm3 Tumor)

3 = 1 3 1J - MAK - 431 i.T.


4 = 90Yttr ium

gemessene Werte für S. I. II (PaCa)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

92

Tag

71

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41

82

12

52

83

13

53

94

2

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WV

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GW

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KG

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13

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74

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14

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15

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32

41

37

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5,5

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12

12

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53

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71

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12

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32

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28

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22

,64

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11

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22

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10

23



3 = 1 3 1J - MAK - 431 i.T.


4 = 90Yttr ium

gemessene Werte für S. I. II (PaCa) (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

93

00

-33

-33

-25

-25

-18

-18

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-14

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55

77

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14

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68

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,10

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-6,6

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69

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12

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0,9

0,0

1,0

4,2

1,2

1,4

1,4

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,91

,8

12

60

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67

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,73

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,70

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,0-2

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0,9

-11

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,9

14

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29

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,5-7

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,9-5

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,0-9

,31

,7-1

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2,1

-20

,62

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15

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44

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,9-1

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,90

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,0-0

,31

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,2-1

,71

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13

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,02

46

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,9-1

6,1

-7,4

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0,2

-9,9

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1,1

0,6

0,7

0,6

0,0

1,0

2,1

1,2

2,4

1,6

0,0

1,8

12

50

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26

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,9-4

,9-2

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,70

,2-1

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,6-0

,00

,60

,01

,0-0

,31

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,71

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,7

14

20

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04

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3,1

-20

,5-1

7,6

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,1-9

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,2-1

,70

,6-1

,50

,60

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,00

,31

,0-2

,01

,0-4

,31

,7

13

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,04

20

,0-5

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,2-3

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,6-2

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14

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,01

,0-3

,50

,9-3

,01

,2-7

,51

,4



3 = 1 3 1J - MAK - 431 i.T.


4 = 90Yttr ium

errechnete Werte für S.I. II (PaCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

94



3 = 1 3 1J - MAK - 431 i.T.


4 = 90Yttr ium

57

71

01

01

41

41

81

82

12

12

52

52

82

83

13

13

53

53

93

94

24

24

54

54

5

Co

de

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lK

GV

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KG

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lK

GV

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KG

Vo

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GV

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KG

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lK

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lK

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lK

GV

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KG

Vo

lK

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13

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,52

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16

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,01

6,8

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17

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22

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-2,7

14

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13

11

,5-1

1,3

2,6

-18

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14

41

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4,8

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,12

,9-1

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31

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4,2

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-13

,11

,1-1

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-6,9

1,2

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1,0

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-6,8

0,6

-5,5

0,5

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81

,5-6

,51

,5-2

0,8

1,6

-12

,01

,3-2

5,4

1,1

-25

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,2-1

5,7

1,2

-13

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1,9

1,7

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,80

,90

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1,9

1,8

-24

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,4-3

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1,3

12

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1,1

0,9

-23

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,9-2

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0,9

-14

,60

,7-1

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0,7

-36

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,8

14

62

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2,8

-27

,11

,8

15

01

,2-1

,71

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13

91

,60

,01

,80

,82

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6,9

2,1

-25

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,6-2

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12

51

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14

21

,0-4

,31

,7-1

7,3

2,0

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-41

,91

,9

13

01

,32

,51

,8

14

81

,2-7

,51

,4-5

,01

,6

errechnete Werte für S.I. II (PaCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

95

Ta

g0

-33

-25

-18

-14

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-5-2

02

57

10

14

18

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25

28

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35

39

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45

54

61

68

75

KG

0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

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30

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35

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41

22

62

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88

88

88

88

88

85

32

22

22

22

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20

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1-6

-2-5

11

0-2

-8-8

-11

-15

-11

-16

-13

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71

21

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61

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44

44

44

44

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11

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20

,90

0,9

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70

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20

,96

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61

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1,0

11

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1

30

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-0-2

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10

1-9

-11

-21

-18

-15

-16

-15

-7-6

-8-5

-3-1

-0-0

-1-1

-4

SD

.0

61

41

14

54

40

66

64

10

88

15

66

22

23

32

34

3

An

z.6

66

66

66

66

66

66

54

44

33

33

33

33

33

3

rel.

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00

,94

0,9

70

,96

0,9

60

,98

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70

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00

,98

0,9

10

,95

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40

,85

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20

,82

0,8

10

,89

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10

,93

0,9

70

,99

1,0

0

40

-7-8

-4-5

-5-1

-00

10

-2-4

-23

-31

-35

SD

.0

49

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41

20

32

38

65

10

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66

66

66

66

66

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40

,95

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,04

1,0

20

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70

,63

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50

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11

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1,0

1

5

SD

.

An

z.

rel.

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71

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60

,97

0,9

50

,96

0,9

61

,01

1,0

11

,02

1,0

1

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : S.I. II (PaCa)



3 = 1 3 1J - MAK - 431 i.T.


4 = 90Yttr ium

96


1 = Kontrolle

2=131J i.T. (100µCi/100mm3 Tumor)

3 = 131J - MAK - 431 i.T.(100µCi/100mm3 Tumor)

4 = 90Yttrium

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0

5

0

-5

-10

-15

-20

-25

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

0,8

0,85

0,9

0,95

1

1,05

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

S.I. II (PaCa)

97

Ta

g0

-33

-25

-18

-14

-11

-5-2

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57

10

14

18

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28

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45

45

54

61

68

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l0V

ol

Vo

lV

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Vo

lV

ol

Vo

lV

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Vo

lV

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Vo

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Vo

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ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

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lV

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Vo

lV

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Vo

lV

18

16

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0,7

1,0

1,1

1,4

2,0

2,4

2,8

3,8

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6,4

7,9

11

,31

2,6

15

,41

7,5

18

,8

SD

.4

20

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0,1

0,2

0,2

0,0

0,5

0,7

0,6

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1,7

1,6

2,3

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4,9

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0,0

26

01

0,2

0,2

0,7

0,8

1,0

1,0

1,4

2,0

2,5

2,5

2,9

4,4

5,1

SD

.1

34

0,1

0,1

0,2

0,3

0,0

0,3

0,1

0,8

0,9

RW

R9

4,7

89

,71

04

,41

02

,11

00

,09

0,8

10

4,7

10

1,5

10

5,8

89

,57

8,4

92

,17

9,1

34

86

0,2

0,3

0,7

0,8

1,0

1,3

1,3

1,6

1,2

1,1

1,0

1,0

1,0

1,3

1,3

1,3

0,8

0,8

0,6

0,3

0,9

1,9

2,8

SD

.2

08

0,0

0,1

0,1

0,1

0,0

0,2

0,5

0,7

0,4

0,2

0,2

0,2

0,2

0,3

0,3

0,4

0,3

0,3

0,1

0,2

0,4

0,8

1,2

RW

R1

01

,81

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,21

09

,51

00

,01

18

,39

5,3

79

,95

2,4

41

,12

7,3

20

,91

6,2

17

,01

1,7

10

,25

,54

,43

,1

44

82

0,2

0,3

0,7

0,8

1,0

1,1

1,3

1,7

2,0

2,4

2,3

2,0

SD

.1

46

0,1

0,1

0,1

0,2

0,0

0,1

0,2

0,2

0,3

0,7

0,8

0,0

RW

R1

19

,01

11

,91

06

,71

01

,71

00

,01

04

,39

2,0

86

,18

4,5

86

,26

0,6

41

,0

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: S.I. II (PaCa)



3 = 1 3 1J - MAK - 431 i.T.


4 = 90Yttr ium

98


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

0

20

40

60

80

100

120

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle

2=131J i.T. (100µCi/100mm3 Tumor)

3 = 131J - MAK - 431 i.T.(100µCi/100mm3 Tumor)

4 = 90Yttrium

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

11

Tage

Vol

umen

inde

x

S.I. II (PaCa)

99

Tag

0-4

9-4

6-4

1-3

4-3

2-2

7-2

0-1

3-6

-4C

ode

KG

W0

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

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KG

WV

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eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

1934

23,9

1539

17,4

17,8

20,4

20,7

6321

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1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

3 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T.+ 1/2 h vorher Mitomycin C

i.p.


gemessene Werte für O.N. I (CoCa)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

100

Tag

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1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



gemessene Werte für O.N. I (CoCa) (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

101

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1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


i.p.


errechnete Werte für O.N. I (CoCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

102

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


i.p.

4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. +

24 h später Mitomycin C i.p.

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0,0

1,0

1,0

1,0

-10

,81

,0-1

2,6

1,0

-14

,80

,9-2

8,7

0,8

errechnete Werte für O.N. I (CoCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

103

Ta

g0

-49

-46

-41

-34

-32

-27

-20

-13

-6-4

02

57

10

12

15

17

19

21

24

25

28

31

35

40

43

KG

0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

0

-0-2

44

33

21

-0-3

-5-1

-1

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.0

0

38

22

32

54

66

02

3

An

z4

4

44

33

33

33

33

22

2

20

-18

-17

-13

-8-9

-5-1

-1-2

01

-12

-15

-14

-10

SD

.0

64

42

43

33

40

25

86

2

An

z.4

44

44

44

44

44

44

44

3

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1,0

0

1,0

01

,01

0,9

00

,83

0,8

20

,88

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80

,98

0,9

91

,00

1,0

31

,05

1,0

11

,01

30

-20

-18

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07

21

02

-15

-19

-20

-20

SD

.0

24

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11

91

21

35

40

22

22

20

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z.4

44

44

44

44

44

44

44

2

rel.

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0

1,0

01

,02

0,8

70

,78

0,7

70

,77

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80

,98

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91

,00

1,0

31

,05

1,0

11

,01

40

-12

-12

-7-6

-5-4

11

20

1-8

-7-9

-16

SD

.0

44

56

12

62

44

03

29

10

15

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z.4

44

44

44

44

44

44

33

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rel.

1,0

0

1,0

01

,02

0,9

40

,90

0,8

80

,82

0,9

80

,98

0,9

91

,00

1,0

31

,05

1,0

11

,01

50

-24

-19

-14

-13

-13

-10

-43

50

0-3

-1-4

-1-0

-01

-01

-9-7

-5-8

-10

-11

SD

.0

68

75

88

12

41

30

18

75

55

67

98

An

z.4

44

44

44

44

44

44

44

44

44

44

11

11

11

rel.

1,0

0

1,0

01

,01

0,9

90

,96

0,9

20

,96

0,9

70

,98

0,9

91

,00

1,0

40

,96

0,9

30

,96

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : O.N. I (CoCa)

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. +

24 h später Mitomycin C i.p. 104


1 = Kontrolle

2 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0

5

0

-5

-10

-15

-20

-25

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0,8

0,85

0,9

0,95

1

1,05

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

O.N. I (CoCa)

105

Ta

g0

-49

-46

-41

-34

-32

-27

-20

-13

-6-4

02

57

10

12

15

17

19

21

24

25

28

31

35

40

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

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Vo

lV

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Vo

lV

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Vo

lV

19

62

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0,1

0,2

0,3

1,0

1,2

1,4

1,5

1,7

2,1

2,1

2,4

2,3

2,7

3,1

3,0

3,1

3,1

SD

.4

86

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0,0

0,0

0,0

0,1

0,2

0,2

0,2

0,3

0,1

0,3

0,2

0,5

0,4

0,4

0,1

0,1

25

98

0,0

0,0

0,1

0,2

0,3

0,6

0,8

1,0

1,2

1,5

1,7

1,6

2,0

SD

.2

78

NU

M!

0,0

0,0

0,0

0,1

0,0

0,1

0,1

0,1

0,2

0,6

0,5

RW

R8

5,6

80

,41

05

,31

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,2

1

00

,01

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,51

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,71

13

,99

7,6

94

,9

35

95

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0,0

0,1

0,2

0,6

0,8

1,0

1,1

1,4

1,3

1,1

1,1

SD

.1

81

NU

M!

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0,1

0,1

0,3

0,3

0,2

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RW

R2

5,9

35

,86

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73

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1

00

,09

6,7

99

,98

5,3

66

,55

4,2

45

96

0,0

0,0

0,1

0,2

0,3

0,6

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1,0

1,1

1,2

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1,0

0,9

SD

.1

71

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M!

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0,1

RW

R6

5,7

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,6

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,09

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,36

7,2

58

,74

4,0

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: O.N. I (CoCa)

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. +

24 h später Mitomycin C i.p.

106


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0

20

40

60

80

100

120

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle

2 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

1

10

1

0,1

Tage

Vol

umen

inde

x

O.N. I (CoCa)

107

Tag

0-5

5-4

9-4

3-3

6-3

0-2

2-1

5-1

2-8

-5C

ode

KG

WV

olum

eK

GW

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KG

WV

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KG

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KG

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Vol

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KG

WV

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2024

,711

5018

,519

,920

,121

,422

,136

21,2

126

22,7

234

2324

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,446

823

,874

121

2125

,513

0820

,321

,521

,823

2379

23,4

185

24,4

415

24,9

555

26,2

708

26,1

999

2130

26,4

1185

20,2

21,9

2323

,423

,918

224

,618

425

,533

725

,652

925

,570

325

,371

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4021

,610

7518

18,9

18,7

2020

,410

020

120

20,9

294

21,9

415

22,2

492

2267

621

4120

,912

6418

,319

,519

,320

,320

,491

2114

122

394

22,3

449

22,9

716

20,7

791

2142

25,2

1061

19,9

22,1

21,6

23,3

23,7

141

23,3

177

24,8

337

2550

125

,671

424

,672

0

2136

20,3

118

16,3

17,3

17,7

20,3

19,3

2519

,426

20,2

4620

,378

20,5

9120

,696

2128

2218

019

,521

,221

,321

,621

,919

21,6

2622

,780

22,9

8523

,111

323

,511

821

3521

,540

117

,219

,119

,718

,620

,275

20,6

120

21,8

155

21,5

211

22,4

229

22,3

273

2125

25,6

639

19,3

721

21,9

2222

,152

22,6

6623

,711

123

,415

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,821

624

,935

0

2133

25,4

131

2121

,822

,123

,924

,711

24,7

1226

,336

24,9

4425

,146

25,7

4721

2224

,616

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,422

,122

22,4

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2435

24,6

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,174

24,6

9624

,199

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19,5

191

13,7

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1718

,419

,424

19,3

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,951

2065

19,8

7920

,195

2124

26,3

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23,4

22,6

2424

,825

,124

25,1

102

26,1

179

26,7

197

25,9

210

26,5

328

2139

24,7

106

2122

,822

,223

,323

,922

23,5

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,437

24,2

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,157

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2722

,515

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,320

,220

,520

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8021

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,518

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2323

,323

,530

22,6

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25,9

103

25,7

111

23,7

152


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

4= 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.

gemessene Werte für H.A. I (PaCa)KG = Körpergewicht, Tumorvolumen

108

Tag

02

58

11

18

25

32

39

43

Co

de

KG

WV

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GW

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WV

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nK

GW

Vo

lum

en

21

20

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,51

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23

36

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,61

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32

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23

21

36

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,31

18

20

,31

84

19

,41

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16

,81

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22

18

02

3,2

19

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23

42

2,8

21

12

1,6

23

52

2,2

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12

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,95

29

19

,34

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35

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,54

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22

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20

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25

,66

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,93

01

27

,12

29


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


gemessene Werte für H.A. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

109

00

-55

-55

-49

-49

-43

-43

-36

-36

-30

-30

-22

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-15

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-8-8

-5-5

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Co

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KG

0V

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GV

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11

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,3-0

,60

,4-1

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,6-2

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,60

,01

,0

21

40

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10

75

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2,3

-7,9

-8,9

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-1,1

0,1

-3,1

0,1

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0,3

4,7

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0,0

1,0

21

41

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12

64

,0-6

,8-0

,7-1

,73

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,16

,20

,11

0,0

0,3

11

,30

,41

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0,6

1,4

0,6

0,0

1,0

21

42

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10

61

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7,6

-8,4

-10

,5-3

,5-2

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,21

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,31

,50

,53

,10

,7-1

,10

,70

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,0

21

36

0,0

11

8,0

-19

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4,3

-12

,30

,6-4

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,2-4

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,10

,40

,20

,71

,10

,81

,60

,80

,01

,0

21

28

0,0

18

0,0

-10

,6-2

,8-2

,4-1

,00

,30

,1-1

,10

,13

,70

,44

,60

,55

,30

,67

,20

,70

,01

,0

21

35

0,0

40

1,0

-18

,5-9

,5-6

,6-1

1,8

-4,6

0,2

-2,9

0,3

2,6

0,4

0,9

0,5

5,1

0,6

4,4

0,7

0,0

1,0

21

25

0,0

63

9,0

-22

,4-1

5,9

-12

,3-1

1,9

-11

,70

,1-9

,70

,1-5

,50

,2-6

,90

,2-1

,50

,3-1

,60

,50

,01

,0

21

33

0,0

13

1,0

-16

,9-1

3,7

-12

,5-5

,4-2

,30

,1-2

,30

,13

,90

,3-1

,60

,3-0

,90

,41

,50

,40

,01

,0

21

22

0,0

16

9,0

-16

,5-9

,5-1

0,0

-8,3

-1,8

0,1

-1,9

0,2

0,4

0,4

-1,7

0,4

0,3

0,6

-1,8

0,6

0,0

1,0

21

38

0,0

19

1,0

-29

,0-1

4,5

-12

,0-4

,70

,30

,1-0

,20

,22

,80

,33

,20

,32

,10

,43

,60

,50

,01

,0

21

24

0,0

52

3,0

-9,2

-12

,3-6

,9-3

,8-2

,70

,0-3

,00

,20

,60

,32

,80

,4-0

,30

,41

,50

,60

,01

,0

21

39

0,0

10

6,0

-14

,6-7

,3-9

,7-5

,3-2

,90

,2-4

,50

,2-0

,90

,3-1

,80

,4-2

,20

,5-1

,40

,60

,01

,0

21

27

0,0

15

4,0

-18

,1-9

,6-8

,3-6

,5-4

,30

,00

,90

,4-0

,90

,4-1

,00

,4-1

,00

,5-2

,40

,50

,01

,0

21

34

0,0

18

5,0

-21

,9-1

2,8

-5,4

-4,2

-3,5

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-7,2

0,2

-0,8

0,5

6,1

0,6

5,2

0,6

-3,2

0,8

0,0

1,0


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


errechnete Werte für H.A. I (PaCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

110


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


-50

02

25

58

81

11

11

81

82

52

53

23

23

93

94

34

3

Co

de

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lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

G

21

20

0,6

0,0

1,0

-2,1

1,5

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21

21

0,8

0,0

1,0

-0,0

1,2

-2,2

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21

30

0,6

0,0

1,0

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1,3

-2,3

1,7

-1,1

2,8

21

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0,6

0,0

1,0

-1,1

1,3

-5,4

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-4,8

2,0

-9,1

2,4

21

41

0,6

0,0

1,0

-3,7

1,7

21

42

0,7

0,0

1,0

3,1

1,0

-0,1

1,5

1,3

1,6

0,2

2,5

21

36

0,8

0,0

1,0

-0,3

1,6

-4,8

1,6

-17

,71

,5

21

28

0,7

0,0

1,0

5,4

1,1

7,9

1,4

6,2

1,3

3,5

1,2

-2,1

1,3

0,4

1,6

-10

,72

,9-1

1,2

2,9

-13

,82

,8

21

35

0,7

0,0

1,0

5,1

1,1

-3,6

1,1

3,4

1,2

6,1

1,3

7,2

1,2

10

,61

,91

,11

,9-9

,02

,0

21

25

0,5

0,0

1,0

2,0

1,3

-4,2

1,6

1,2

1,6

2,3

2,1

-10

,42

,7

21

33

0,4

0,0

1,0

6,7

1,1

-0,2

0,6

1,0

0,5

-6,1

0,5

21

22

0,6

0,0

1,0

2,0

1,0

-2,3

1,3

3,6

1,7

-15

,82

,0

21

38

0,5

0,0

1,0

6,1

1,6

0,2

1,8

-6,5

1,8

-11

,01

,7

21

24

0,6

0,0

1,0

4,1

1,3

-0,2

1,3

3,2

1,3

-14

,01

,2

21

39

0,6

0,0

1,0

3,2

1,0

0,2

1,5

7,0

0,9

6,2

0,8

21

27

0,5

0,0

1,0

-2,0

1,4

-6,0

1,9

-6,7

1,6

-10

,11

,3

21

34

0,8

0,0

1,0

8,3

1,4

6,3

1,9

5,3

1,6

10

,51

,2

errechnete Werte für H.A. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

111

Ta

g0

-55

-49

-43

-36

-30

-22

-15

-12

-8-5

02

58

11

18

25

32

39

43

KG

0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

-16

-9-9

-4-3

-31

24

10

0-3

-2-4

SD

.0

55

44

45

55

63

03

23

7

An

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66

66

66

66

66

66

53

2

20

-18

-11

-8-6

-5-4

0-0

33

03

-1-2

4-2

5-5

-10

-14

SD

.0

56

57

54

45

34

03

61

12

97

82

An

z.4

44

44

44

44

44

44

44

33

22

21

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,98

0,9

91

,01

0,9

80

,98

0,9

90

,99

0,9

70

,99

1,0

21

,00

1,0

31

,02

1,0

01

,09

30

-18

-13

-10

-6-2

-22

10

10

5-1

0-1

2

SD

.0

82

32

11

23

12

02

15

4

An

z.4

44

44

44

44

44

44

44

4

rel.

1,0

00

,97

0,9

70

,99

0,9

81

,01

1,0

11

,01

0,9

80

,97

1,0

11

,00

1,0

51

,02

1,0

20

,92

40

-18

-10

-8-5

-4-4

-11

1-2

03

02

2

SD

.0

43

21

14

04

41

05

67

11

An

z.3

33

33

33

33

33

33

33

3

rel.

1,0

00

,97

1,0

01

,01

0,9

90

,99

0,9

90

,98

0,9

90

,97

0,9

71

,00

1,0

31

,03

1,0

31

,07

5D

IV/0

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rel.

1,0

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IV/0

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IV/0

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IV/0

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IV/0

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IV/0

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IV/0

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IV/0

!1

,00

1,0

01

,03

1,0

21

,05

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : H.A. I (PaCa)


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


113


1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)

4= 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110

0

5

0

-5

-10

-15

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110

0,8

0,85

0,9

0,95

1

1,05

1,1

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

H.A. I (PaCa)

112

Ta

g0

-55

-49

-43

-36

-30

-22

-15

-12

-8-5

02

58

11

18

25

32

39

43

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

11

17

40

,10

,10

,30

,40

,50

,71

,01

,31

,72

,12

,4

SD

.9

90

,00

,00

,00

,10

,10

,10

,00

,20

,20

,60

,1

23

35

0,1

0,1

0,2

0,3

0,5

0,6

0,7

1,0

1,3

1,4

1,4

1,5

1,7

1,8

2,4

2,5

2,8

SD

.2

37

NU

M!

0,1

0,1

0,1

0,2

0,2

0,1

0,0

0,2

0,2

0,2

0,5

0,8

0,2

0,7

0,7

0,0

RW

R1

61

,81

44

,51

22

,51

23

,81

06

,91

02

,61

00

,09

2,8

84

,06

5,9

62

,9

32

54

0,1

0,1

0,2

0,3

0,4

0,4

0,5

1,0

1,2

1,3

1,3

1,3

SD

.1

81

NU

M!

0,0

0,1

0,1

0,0

0,1

0,1

0,0

0,3

0,5

0,6

0,7

RW

R9

8,3

12

9,5

11

5,6

97

,28

0,3

78

,71

00

,09

2,5

73

,36

2,0

55

,5

41

48

0,1

0,1

0,3

0,4

0,5

0,6

0,6

1,0

1,3

1,8

1,4

1,1

SD

.4

0N

UM

!0

,10

,10

,10

,10

,00

,20

,00

,20

,30

,40

,3

RW

R1

48

,12

11

,21

40

,71

22

,01

01

,99

6,7

10

0,0

93

,21

02

,66

4,1

46

,7

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: H.A. I (PaCa)


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


114


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)

4= 131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11011

Tage

Vol

umen

inde

x

H.A. I (PaCa)

115

Tag

350

511

1825

2832

3539

41C

ode

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

e19

18,8

5815

,815

,316

,718

,218

,214

18,3

2020

,827

18,8

5817

,978

17,6

124

2719

,329

19,1

19,1

20,7

20,8

21,4

1921

,123

22,1

2419

,329

20,7

6021

,469

3320

,117

919

,919

,821

,522

,721

,988

20,9

143

2116

320

,117

920

,223

621

,246

758

22,9

408

20,5

21,3

22,4

22,2

24,1

120

22,4

168

22,8

314

22,9

408

21,3

649

21,4

678

5619

,186

218

,519

,520

,920

,922

,622

121

,647

720

,870

019

,186

218

,110

9817

,511

1023

20,7

155

19,4

19,5

20,5

21,6

21,3

6621

,176

21,6

100

20,7

155

19,8

299

18,9

310

2920

,388

18,9

18,7

2021

,821

,543

23,1

6322

8720

,388

20,5

200

19,5

251

2120

,514

418

,218

19,4

19,9

20,2

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3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



errechnete Werte für H. A. II (PaCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

118


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



68

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21

21

41

41

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12

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33

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34

34

64

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GV

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GV

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Vo

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-4,4

1,4

-0,9

1,5

-1,0

1,6

0,8

1,8

2,2

1,9

-8,5

2,7

-11

,33

,6

49

1,2

-12

,11

,0-9

,01

,1-9

,91

,0-1

2,7

1,1

-8,5

1,1

-8,1

1,1

-9,6

1,3

-10

,31

,4-5

,11

,42

,71

,63

,92

,23

,73

,3

34

1,6

-25

,21

,5-2

5,8

1,1

-25

,21

,0-3

2,8

0,9

73

0,8

-22

,50

,9

17

0,9

-16

,10

,9

55

1,0

-18

,81

,0

59

1,5

-23

,91

,4

67

1,5

-22

,41

,2

41

1,2

-12

,91

,1-1

3,6

1,3

-25

,91

,3-2

4,9

1,3

-21

,01

,3-2

4,4

1,3

-22

,01

,4-3

3,6

0,4

42

1,0

-5,7

1,1

-9,8

1,2

-9,9

1,3

5,6

1,3

11

,61

,82

,11

,82

,41

,94

,22

,18

,72

,16

,72

,55

,22

,9-4

,04

,3

43

1,5

-19

,91

,5-2

4,8

1,0

-20

,50

,8-2

,90

,92

,01

,0-6

,31

,2-7

,71

,1-3

,01

,0-9

,71

,0-3

,11

,0-6

,01

,4-9

,22

,3

63

1,1

-21

,71

,1

31

0,7

-13

,50

,7

46

0,6

-22

,31

,0

40

1,2

-19

,61

,2

57

2,1

-14

,72

,2

30

1,3

-20

,71

,3-1

9,7

1,7

-12

,81

,7-1

7,2

1,6

-17

,11

,6-1

9,3

1,8

-17

,62

,0-8

,02

,1-9

,92

,4-8

,72

,7-1

1,6

2,7

-13

,43

,4

50

0,9

-16

,40

,9-1

5,3

1,1

-19

,01

,1-1

2,4

1,0

-11

,70

,8-1

5,9

0,9

-11

,51

,0-5

,21

,1-5

,91

,2-7

,31

,3-7

,61

,4-6

,82

,1

54

1,1

-16

,71

,1-2

0,1

1,0

-37

,71

,0

61

1,1

-29

,51

,0

errechnete Werte für H. A. II (PaCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

119

Ta

g0

-35

-30

-24

-17

-10

-7-3

04

68

12

14

18

21

26

30

33

36

40

43

46

KG

0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

-5-4

24

76

70

-2-4

-7-7

-6-1

-51

13

56

75

SD

.0

57

78

87

40

56

48

87

91

11

31

71

62

02

02

3

An

z1

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

08

87

33

22

22

2

20

-10

-10

-2-1

11

00

-5-8

-7-9

-7-1

1-1

2-1

0-7

-8-9

-8-7

-10

SD

.0

34

34

55

60

44

41

08

66

77

88

98

6

An

z.9

99

99

99

99

99

99

99

75

55

54

44

rel.

1,0

00

,95

0,9

40

,96

0,9

60

,95

0,9

50

,94

1,0

00

,97

0,9

51

,00

0,9

80

,98

0,9

10

,93

0,8

90

,92

0,8

90

,87

0,8

70

,87

0,8

6

30

-8-7

24

64

20

-13

-13

-18

-15

-16

-18

-4-6

-5-6

-22

-2-4

SD

.0

10

91

08

98

30

23

69

81

36

36

74

09

11

An

z.8

88

88

88

88

88

83

33

22

22

22

22

rel.

1,0

00

,97

0,9

81

,00

1,0

00

,99

0,9

90

,96

1,0

00

,88

0,9

00

,89

0,9

10

,89

0,8

31

,01

0,9

20

,94

0,9

10

,94

0,9

70

,91

0,9

2

40

-11

-10

-2-2

22

-00

-15

-15

-18

-16

-19

-7-2

-10

-9-1

1-0

2-0

-7

SD

.0

66

55

65

70

26

68

81

61

71

41

22

01

37

84

An

z.8

88

88

88

88

88

83

33

33

33

22

22

rel.

1,0

00

,94

0,9

40

,96

0,9

50

,96

0,9

70

,93

1,0

00

,87

0,8

80

,88

0,9

10

,86

0,9

41

,02

0,8

90

,90

0,8

60

,95

0,9

60

,93

0,8

9

50

-9-6

-04

85

40

-17

-15

-19

-18

-23

-15

-14

-18

-15

-7-8

-8-1

0-1

0

SD

.0

46

66

76

40

85

53

13

34

24

23

13

5

An

z.8

88

88

88

88

88

83

32

22

22

22

22

rel.

1,0

00

,96

0,9

80

,98

1,0

11

,01

0,9

90

,98

1,0

00

,84

0,8

80

,87

0,8

80

,82

0,8

60

,90

0,8

10

,85

0,9

10

,88

0,8

70

,84

0,8

6


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : H. A. II (PaCa)

120


1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 460

0

5

10

0

-5

-10

-15

-20

-25

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 460

0,8

0,85

0,9

0,95

1

1,05

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

H. A. II (PaCa)

121

Ta

g0

-35

-30

-24

-17

-10

-7-3

04

68

12

14

18

21

26

30

33

36

40

43

46

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

12

62

0,4

0,6

0,8

1,0

1,7

2,0

2,5

2,9

3,5

4,5

6,4

6,6

9,9

10

,41

0,9

12

,01

6,2

19

,9

SD

.2

50

0,1

0,2

0,2

0,0

0,4

0,5

0,7

1,2

1,3

1,8

2,6

1,0

2,8

4,2

4,6

5,0

5,7

7,4

22

73

0,4

0,4

0,6

0,8

1,0

1,4

1,5

1,7

1,9

2,2

2,3

2,4

3,7

4,2

4,9

5,7

8,1

9,3

11

,2

SD

.1

88

NU

M!

0,2

0,2

0,2

0,0

0,4

0,3

0,5

0,6

0,8

1,1

1,3

1,8

1,9

2,4

3,3

4,9

5,1

6,4

RW

R9

9,9

99

,39

4,5

10

0,0

81

,97

4,0

65

,26

6,9

62

,25

0,6

37

,15

6,2

42

,04

6,6

52

,56

6,9

57

,35

6,3

33

14

0,4

0,4

0,5

0,7

1,0

1,1

1,1

1,1

1,1

1,0

1,0

1,3

1,3

1,4

1,5

1,6

1,7

2,5

3,4

SD

.1

78

NU

M!

0,1

0,2

0,1

0,0

0,3

0,3

0,2

0,0

0,0

0,1

0,3

0,2

0,1

0,1

0,2

0,2

0,4

0,2

RW

R9

1,0

85

,89

1,2

10

0,0

63

,75

2,6

43

,73

7,3

29

,52

3,1

19

,91

9,4

13

,71

4,4

14

,61

4,4

15

,31

7,3

43

11

0,4

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,2

1,2

1,2

1,1

1,2

1,4

1,4

1,4

1,2

1,6

1,8

2,1

3,3

SD

.1

52

NU

M!

0,1

0,2

0,1

0,0

0,2

0,3

0,2

0,1

0,3

0,3

0,4

0,3

0,4

0,9

0,8

1,1

1,1

1,4

RW

R8

4,4

89

,39

4,7

10

0,0

69

,16

0,1

46

,94

0,4

32

,42

5,7

21

,22

1,2

14

,61

1,2

14

,51

4,7

13

,21

6,6

53

50

0,4

0,5

0,7

1,0

1,0

1,1

1,2

1,3

1,2

1,3

1,2

1,3

1,5

1,6

1,8

2,0

2,1

2,7

SD

.2

49

0,1

0,1

0,1

0,0

0,3

0,5

0,5

0,4

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,7

0,9

1,0

0,9

0,9

RW

R8

1,3

82

,08

4,2

10

0,0

60

,35

5,1

46

,44

3,7

36

,02

9,1

18

,72

0,1

15

,51

5,2

16

,81

6,6

12

,81

3,7


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



Mittelwerte Volumenindex mit SD für: H. A. II (PaCa)

122


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 460

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 4601

10

1

Tage

Vol

umen

inde

x

H. A. II (PaCa)

123

Tag

00

46

812

1418

2126

30C

ode

KG

W0

Vol

0K

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

e19

18,8

5818

,858

17,9

7817

,612

417

,212

617

,513

117

,518

718

,520

018

,427

617

,632

517

,740

927

19,3

2919

,329

20,7

6021

,469

20,1

100

2211

621

,812

421

,816

221

,720

322

,221

822

,636

833

20,1

179

20,1

179

20,2

236

21,2

467

19,7

572

19,3

641

20,2

805

19,8

894

18,4

1506

5822

,940

822

,940

821

,364

921

,467

821

,467

920

,370

320

,671

220

,679

319

,910

9456

19,1

862

19,1

862

18,1

1098

17,5

1110

17,3

1176

17,4

1272

2320

,715

520

,715

519

,829

918

,931

019

,132

719

,231

618

,534

220

,571

020

,194

529

20,3

8820

,388

20,5

200

19,5

251

18,4

317

18,1

478

18,6

493

20,7

716

20,8

942

2120

,514

420

,514

420

,829

619

,630

219

,635

918

,939

618

,547

121

567

20,8

745

20,9

976

20,7

1427

3521

,328

021

,328

022

426

20,9

444

20,4

663

20,8

798

21,1

831

2210

0069

21,1

414

21,1

414

20,5

632

20,4

649

19,8

1214

1912

4222

2088

2088

19,4

7719

,479

18,9

8319

,711

620

,110

518

,691

18,2

7324

24,3

9624

,396

24,3

207

23,6

190

2424

524

301

24,4

302

22,8

317

22,4

325

22,3

459

2358

945

21,1

155

21,1

155

2124

120

284

20,3

294

20,5

302

21,1

309

20,8

317

2031

721

458

20,9

477

3819

,226

219

,226

218

,243

317

440

17,2

389

17,3

443

17,2

566

16,4

582

15,9

629

1668

817

728

6622

,249

922

,249

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,562

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gemessene Werte für H.A. III (PaCa) (Fortsetzung Gruppe 6 und 7)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

Tag

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gemessene Werte für H.A. III (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

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1,0

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2,4

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,70

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1,0

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1,1

-29

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3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


5 = 131J - MAK - 43124 h später Mitomyc

errechnete Werte für H.A. IIIKG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

127

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11

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0,0

1,0

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61

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33

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86

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1,0

-25

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21

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1,0

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17

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6,6

0,4

6 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.

7 = 3 x 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.

errechnete Werte für H.A. III (Fortsetzung Gruppe 6 und 7)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumovolumenänderung zum Therapiebeginn

00

00

44

66

88

12

12

14

14

18

18

21

21

26

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30

30

33

33

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0V

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KG

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lK

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lK

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KG

Vo

l

128


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



30

33

33

36

36

40

40

43

43

46

46

Co

de

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lK

GV

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Vo

lK

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-5,0

5,8

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2,1

6,7

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4,3

43

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1,0

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-3,1

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1,4

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63

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46

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57

30

2,0

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2,1

-9,9

2,4

-8,7

2,7

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,62

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3,4

50

1,0

-5,2

1,1

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1,2

-7,3

1,3

-7,6

1,4

-6,8

2,1

54

61

errechnete Werte für H.A. III (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

129

Ta

g0

04

68

12

14

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21

26

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33

36

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43

46

KG

0K

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

GK

G

10

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01

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.0

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.0

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,71

0,8

40

,99

0,9

90

,97

0,9

60

,95

0,9

30

,95

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : H.A. III


3 = 131J - MAK -431/26

(100µCi/100mm3 i.

4 = 1 3 1J - MAK -431/26 i.T. + 1/2 h

vorher Mitomycin Ci.p.

5 = 131J - MAK -431/26 i.T. +

24 h später Mitomy-cin C i p

6 = 1 3 1J - MAK -431/26 i.T. +

3 x Mitomycin C i.p.

7 = 3 x 1 3 1J - MAK -431/26 i.T. +

3 x Mitomycin C i.p. 130


1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



6 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.

7 = 3 x 131J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

00

-5

-10

-15

-20

-25

-30

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0,8

0,85

0,9

0,95

1

1,05

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

H.A. III

131

Ta

g0

04

68

12

14

18

21

26

30

33

36

40

43

46

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

12

62

1,0

1,7

2,0

2,5

2,9

3,5

4,5

6,4

6,6

9,9

10

,41

0,9

12

,01

6,2

19

,9

SD

.2

50

0,0

0,4

0,5

0,7

1,2

1,3

1,8

2,6

1,0

2,8

4,2

4,6

5,0

5,7

7,4

22

73

1,0

1,4

1,5

1,7

1,9

2,2

2,3

2,4

3,7

4,2

4,9

5,7

8,1

9,3

11

,2

SD

.1

88

0,0

0,4

0,3

0,5

0,6

0,8

1,1

1,3

1,8

1,9

2,4

3,3

4,9

5,1

6,4

RW

R1

00

,08

1,9

74

,06

5,2

66

,96

2,2

50

,63

7,1

56

,24

2,0

46

,65

2,5

66

,95

7,3

56

,3

33

14

1,0

1,1

1,1

1,1

1,1

1,0

1,0

1,3

1,3

1,4

1,5

1,6

1,7

2,5

3,4

SD

.1

78

0,0

0,3

0,3

0,2

0,0

0,0

0,1

0,3

0,2

0,1

0,1

0,2

0,2

0,4

0,2

RW

R1

00

,06

3,7

52

,64

3,7

37

,32

9,5

23

,11

9,9

19

,41

3,7

14

,41

4,6

14

,41

5,3

17

,3

43

11

1,0

1,2

1,2

1,2

1,2

1,1

1,2

1,4

1,4

1,4

1,2

1,6

1,8

2,1

3,3

SD

.1

52

0,0

0,2

0,3

0,2

0,1

0,3

0,3

0,4

0,3

0,4

0,9

0,8

1,1

1,1

1,4

RW

R1

00

,06

9,1

60

,14

6,9

40

,43

2,4

25

,72

1,2

21

,21

4,6

11

,21

4,5

14

,71

3,2

16

,6

53

50

1,0

1,0

1,1

1,2

1,3

1,2

1,3

1,2

1,3

1,5

1,6

1,8

2,0

2,1

2,7

SD

.2

49

0,0

0,3

0,5

0,5

0,4

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,7

0,9

1,0

0,9

0,9

RW

R1

00

,06

0,3

55

,14

6,4

43

,73

6,0

29

,11

8,7

20

,11

5,5

15

,21

6,8

16

,61

2,8

13

,7

63

54

1,0

1,1

1,1

1,1

1,0

0,9

0,8

0,9

0,9

1,0

1,0

SD

.2

43

0,0

0,2

0,3

0,3

0,2

0,1

0,1

0,1

0,1

0,2

0,2

RW

R1

00

,06

2,7

54

,54

4,8

33

,22

5,2

17

,81

4,0

13

,09

,89

,9

73

27

1,0

1,0

0,9

0,8

0,8

1,0

0,8

1,2

SD

.1

72

0,0

0,3

0,3

0,3

0,3

0,3

0,4

RW

R1

00

,06

2,0

46

,03

2,7

26

,82

8,9

17

,61

8,0

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: H.A. III


3 = 131J - MAK -431/26

(100µCi/100mm3 i.T.)

4 = 1 3 1J - MAK -431/26 i.T. + 1/2 h

vorher Mitomycin Ci.p.

5 = 131J - MAK -431/26 i.T. +

24 h später Mitomy-cin C i.p.

6 = 1 3 1J - MAK -431/26 i.T. +

3 x Mitomycin Ci.p.

7 = 3 x 1 3 1J - MAK- 431/26 i.T. +

3 x Mitomycin Ci.p. 132


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



6 = 131J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.

7 = 3 x 131J - MAK - 431/26 i.T. + 3 x Mitomycin C i.p.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

11

Tage

Vol

umen

inde

x

H.A. III

133

Tag

0-3

430

-24

-16

-9-5

-20

47

Cod

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

8924

,499

322

,122

23,4

23,1

24,5

252

24,3

485

23,6

519

24,4

993

22,8

1229

24,6

1515

6222

,538

621

,121

,620

,320

,322

,739

521

,738

422

,938

122

,538

622

364

2355

671

27,9

211

24,7

2526

26,4

28,3

3628

,252

28,9

155

27,9

211

29,1

354

28,6

354

6824

834

2221

,622

,922

,624

,533

023

,857

424

,375

724

834

2315

3922

,719

3510

524

,630

320

,221

,121

,921

,623

,682

24,2

167

24,1

239

24,6

303

24,2

365

25,9

403

7723

,217

121

,123

,520

,317

,322

,363

22,8

9223

,911

823

,217

120

,362

918

,771

497

25,1

167

23,1

23,6

24,4

24,2

26,1

2428

,535

25,8

7825

,116

722

,428

521

317

9222

,647

520

,621

,322

,222

,123

,118

022

,529

422

,832

122

,647

523

,568

024

,278

8

7222

,417

019

,222

,718

,918

,922

,312

422

156

22,5

157

22,4

170

2215

621

,316

098

23,2

523

2120

,317

,815

,121

,814

022

,828

822

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523

,252

324

,850

023

,920

610

323

,132

115

1619

,520

,222

,177

2215

722

204

23,1

321

22,8

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22,3

455

9624

,911

119

,521

,322

,521

,424

,644

25,3

6225

,177

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111

23,7

174

20,9

146

6422

,995

021

,319

20,4

2125

,815

124

,647

823

,449

422

,995

022

,216

1122

,714

4184

23,6

734

19,8

21,2

21,6

21,7

2315

622

,731

022

,833

723

,673

423

,298

122

,810

1379

24,8

291

20,1

19,5

21,4

18,4

22,9

8422

,710

424

,414

624

,829

123

,723

823

,726

380

27,4

228

25,3

26,3

26,5

26,4

27,5

5226

,792

26,8

127

27,4

228

27,4

258

27,6

750

9325

,962

423

,323

,524

,423

,326

,118

326

,534

725

,537

025

,962

424

,672

222

,754

770

24,2

327

21,4

21,1

23,6

2425

,766

24,5

8124

,213

024

,232

722

,938

620

391

9924

,348

019

20,8

2323

,223

,316

024

,344

624

,146

524

,348

023

,358

010

023

,975

418

,218

,621

,121

,525

,127

924

,438

225

686

23,9

754

25,9

1249

21,1

1151

9023

,911

522

,222

,823

,321

,923

,768

23,6

8123

,687

23,9

115

23,3

275

22,7

238

102

28,2

227

24,9

2627

,527

,128

,175

28,4

9828

127

28,2

227

28,6

202

27,7

237

8624

,317

319

,720

,322

,422

,323

,551

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106

24,4

109

24,3

173

24,2

152

21,1

139

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,749

723

,423

,824

24,6

26,4

276

26,6

315

26,8

399

26,7

497

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925

,960

778

24,7

317

22,2

22,6

23,5

23,2

24,7

106

24,4

107

25,1

183

24,7

317

23,3

276

20,1

247

7620

,624

424

,723

,724

,624

,527

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,217

723

213

20,6

244

22,2

463

9521

,427

320

,219

,520

,921

,120

,560

19,4

128

20,7

142

21,4

273

2134

418

,533

210

123

,379

317

,518

21,1

20,7

22,8

315

22,7

403

22,6

411

23,3

793

22,9

935

19,8

560

7422

,226

223

,122

,423

,823

,324

,110

523

,115

522

,925

222

,226

223

,138

323

,637

682

27,5

285

2424

,924

,723

,426

,671

26,7

176

26,7

185

27,5

285

25,9

375

24,5

335

8827

,819

823

,324

,425

24,6

26,5

8426

,217

727

,818

727

,819

825

,930

325

,231

7

8726

,775

819

,920

,322

,523

24,7

225

24,8

251

25,7

581

26,7

758

26,4

850

21,8

816

6125

,546

121

,823

24,3

24,3

24,6

5926

,219

025

,633

125

,546

126

601

23,4

662

6324

,523

520

,722

,221

,621

,121

,296

24,4

114

24,5

157

24,5

235

24,1

407

23,9

323

6926

,930

122

,622

,718

,716

,922

,564

24,7

106

25,8

202

26,9

301

23,7

345

24,1

323

6525

,315

123

,223

,725

,124

,926

,452

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6725

,871

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151

25,1

139

23,9

146

8126

,628

424

,223

,425

25,3

25,8

5225

,890

25,3

162

26,6

284

25,3

348

23,5

392

9425

,538

422

,622

,624

,123

,425

5824

,822

324

,623

025

,538

423

,936

520

,730

183

23,5

679

19,1

20,9

21,1

21,9

23,4

195

22,8

455

22,8

479

23,5

679

22,3

790

18,7

775

104

26,4

197

24,5

23,8

21,5

2226

3227

,610

027

134

26,4

197

26,3

266

25,2

339


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



gemessene Werte für Z.I. I (PaCa)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

134

Ta

g9

12

14

16

19

21

27

30

34

37

40

Co

de

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

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3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



gemessene Werte für Z.I. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

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0,0

46

1,0

-12

,9-8

,1-3

,0-3

,0-2

,00

,13

,90

,40

,90

,70

,01

,01

,41

,3-9

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,4-9

,91

,8

63

0,0

23

5,0

-14

,7-8

,5-1

1,0

-13

,0-1

3,0

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0,1

0,5

0,3

0,7

0,0

1,0

-2,4

1,7

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1,4

-5,5

1,2

69

0,0

30

1,0

-15

,0-1

4,7

-29

,7-3

6,5

-15

,70

,2-7

,50

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,80

,70

,01

,0-1

2,2

1,1

-10

,61

,1-1

2,7

1,2

65

0,0

15

1,0

-7,7

-5,8

-0,2

-1,0

4,8

0,3

2,7

0,4

2,3

0,5

0,0

1,0

-0,7

0,9

-5,5

1,0

-5,0

0,8

81

0,0

28

4,0

-8,0

-11

,1-5

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,9-2

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,2-2

,30

,3-4

,50

,60

,01

,0-5

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,2-1

2,2

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-19

,31

,7

94

0,0

38

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-10

,0-1

0,0

-4,0

-6,8

-0,7

0,2

-2,1

0,6

-3,0

0,6

0,0

1,0

-6,3

1,0

-18

,80

,8-1

9,5

0,7

83

0,0

67

9,0

-16

,3-8

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,70

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,7-2

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,0-5

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1,1

-22

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,2

10

40

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97

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7,9

-16

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,90

,24

,90

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,70

,01

,0-0

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,4-5

,11

,7-1

4,9

2,5


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



errechnete Werte für Z.I. IKG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

136


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



79

91

21

21

41

41

61

61

91

92

12

12

72

73

03

03

43

43

73

74

04

04

44

44

8

Co

de

Vo

lK

GV

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KG

Vo

lK

GV

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KG

Vo

lK

GV

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KG

Vo

lK

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KG

Vo

lK

GV

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KG

Vo

lK

GV

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KG

Vo

lK

G

89

1,5

-5,3

1,5

-11

,41

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62

1,4

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1,5

4,6

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4,4

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2,1

3,7

2,5

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3,9

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4,0

2,3

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1,9

4,6

-4,7

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,2

71

1,7

1,1

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2,7

-2,5

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-9,7

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-12

,24

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2,9

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72

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-15

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,4-1

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,72

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5,9

2,9

-24

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,0-2

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,13

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8,5

3,4

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6,1

5,6

-18

,96

,3-1

7,5

98

0,4

1,9

0,4

0,2

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0,1

0,4

-0,1

0,3

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,20

,5-4

,00

,4-3

,50

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1,9

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,6-8

,71

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1,8

-7,8

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-3,5

1,5

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1,0

-11

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84

1,4

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,51

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-10

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1,8

-18

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,1

86

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-13

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,9-7

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3,2

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,9-1

3,5

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0,7

67

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1,3

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1,2

78

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,32

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76

95

1,2

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,2-3

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-22

,21

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10

10

,7-1

5,2

0,5

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0,0

0,7

-11

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7,9

0,6

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,20

,5

74

1,4

4,5

1,4

13

,11

,51

4,9

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1,6

3,9

1,6

5,9

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82

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2,6

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2,7

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1,6

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1,8

-12

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,8-8

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-24

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-19

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6,1

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63

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-5,5

1,2

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1,6

-10

,82

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3,2

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3,2

69

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-12

,71

,2-2

3,8

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-28

,21

,4-2

9,4

1,4

-26

,51

,2-2

7,9

1,1

65

1,0

-5,0

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-8,6

0,8

-15

,30

,6-1

7,0

0,9

-5,4

0,8

-5,0

0,7

81

1,4

-19

,31

,7-1

7,1

1,7

-15

,61

,7-2

2,3

1,9

-25

,81

,6-2

6,7

1,1

94

0,8

-19

,50

,7-1

9,1

0,7

-21

,10

,7-2

6,7

0,8

-24

,30

,8-2

5,5

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83

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,01

,2-2

5,6

1,1

10

41

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4,9

2,5

-20

,92

,4-3

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1,8

-33

,92

,5-3

6,9

2,4

-34

,52

,2

errechnete Werte für Z.I. I (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

137

Ta

g0

-34

-30

-24

-16

-9-5

-20

47

91

21

41

61

92

12

73

03

43

74

04

44

85

15

4K

G0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

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22

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0-2

4

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.0

45

58

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81

4

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88

88

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88

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33

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2-9

-9-1

6

SD

.0

10

10

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74

56

66

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z.8

88

88

88

88

88

88

88

88

86

55

54

43

3

rel.

1,0

00

,93

0,9

30

,94

0,9

30

,99

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80

,98

1,0

01

,03

1,0

00

,95

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0,9

10

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,95

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11

,19

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-14

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21

10

-2-1

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4-1

3-1

3-1

6-1

5-1

5

SD

.0

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33

43

20

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16

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77

77

77

77

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66

66

44

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1,0

00

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1,0

21

,00

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,99

1,0

01

,03

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,89

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20

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0,8

60

,86

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01

,07

1,0

71

,07

1,1

21

,31

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43

10

-2-9

-9-5

-5-7

-3-4

SD

.0

14

11

11

11

12

15

50

58

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08

81

4

An

z.8

88

88

88

88

87

77

77

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rel.

1,0

01

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01

,04

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11

,00

1,0

01

,03

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50

,94

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00

,95

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50

,99

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11

,07

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71

,07

1,1

21

,31

50

-13

-11

-10

-11

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-10

-4-1

2-1

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9-2

3-2

2-2

2

SD

.0

55

91

17

43

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67

71

11

2

An

z.9

99

99

99

99

99

99

88

77

rel.

1,0

00

,95

0,9

40

,94

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,95

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80

,97

1,0

01

,01

0,9

30

,88

0,8

60

,81

0,7

80

,80

0,8

21

,07

1,0

71

,07

1,1

21

,31

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : Z.I. I


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



138


1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

00

-5

-10

-15

-20

-25

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0,8

0,85

0,9

0,95

1

1,05

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

Z.I. I

139

Ta

g0

-34

-30

-24

-16

-9-5

-20

47

91

21

41

61

92

12

73

03

43

74

04

44

85

15

4

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

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Vo

lV

14

43

0,4

0,5

0,7

1,0

1,7

2,0

2,1

2,5

3,0

3,0

3,3

4,3

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4,9

6,9

8,6

9,4

SD

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12

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0,2

0,2

0,0

0,8

0,9

1,1

1,0

1,0

1,1

1,1

0,9

1,3

1,1

3,3

2,6

3,1

24

16

0,3

0,3

0,5

0,6

1,0

1,2

1,4

1,4

1,3

1,3

1,4

1,5

1,5

2,1

1,9

2,0

2,5

3,3

4,2

4,8

6,9

7,3

SD

.2

96

NU

M!

0,2

0,2

0,1

0,0

0,3

0,9

0,8

0,5

0,6

0,8

0,9

0,9

1,3

1,1

1,0

1,3

1,5

1,8

2,1

2,3

2,7

RW

R8

3,9

96

,98

5,4

10

0,0

71

,96

9,6

68

,75

3,5

45

,24

8,5

44

,73

5,8

50

,03

9,5

28

,32

8,8

34

,5

33

86

0,3

0,3

0,6

0,7

1,0

1,3

1,3

1,1

1,1

1,1

1,2

1,2

1,2

SD

.2

41

NU

M!

0,1

0,2

0,2

0,0

0,5

0,5

0,4

0,4

0,4

0,5

0,7

0,8

RW

R9

1,8

10

5,1

95

,31

00

,07

8,0

62

,55

4,2

43

,03

7,8

40

,23

7,0

27

,1

43

59

0,4

0,4

0,6

0,7

1,0

1,3

1,2

1,2

1,3

1,3

1,5

1,5

1,4

SD

.1

97

NU

M!

0,1

0,2

0,2

0,0

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,4

0,7

0,7

RW

R9

7,9

11

0,2

10

1,3

10

0,0

77

,25

8,0

56

,05

0,5

44

,45

0,4

44

,63

1,9

53

83

0,2

0,5

0,6

1,0

1,2

1,2

1,4

1,4

1,4

1,6

1,6

1,5

SD

.2

12

0,1

0,1

0,1

0,0

0,2

0,3

0,6

0,5

0,6

0,9

0,9

0,9

RW

R6

4,3

84

,09

0,0

10

0,0

70

,76

0,8

64

,65

4,8

46

,85

4,4

49

,23

4,5

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: Z.I. I


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



140


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2201

10

1

Tage

Vol

umen

inde

x

Z.I. I

141

Tag

0-6

5-6

2-5

5-5

0-4

3-4

1-3

6-2

9-2

2-1

5C

ode

KG

W0

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

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olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

1896

28,4

1411

18,7

18,8

21,3

22,1

23,1

23,2

3623

,352

25,2

6526

128

25,5

206

1898

25,2

6021

,421

,422

,923

,724

,425

,25

26,1

24,6

25,5

2518

9024

,138

21,6

21,9

22,9

23,3

23,3

23,2

523

,224

,224

,224

1889

26,1

2121

,422

,323

24,4

24,1

23,6

523

,223

,825

,325

,7

1903

26,7

1030

21,1

21,8

23,3

2424

,824

,55

7124

,390

24,9

160

25,6

216

25,6

352

1895

27,6

693

20,3

19,8

20,9

22,1

22,7

22,8

22,9

23,8

24,7

24,9

1904

23,2

609

21,9

21,6

23,6

23,7

24,5

24,6

3024

,711

227

,214

325

,930

925

,248

6

1900

25,8

1055

2222

,123

,124

,125

,125

,626

,125

,627

,226

,719

0227

,387

116

17,3

1919

,519

,520

,15

20,8

21,1

3421

,168

22,4

137

1892

27,2

1250

2121

,322

,623

,424

,524

,347

24,1

126

24,8

139

25,3

339

25,8

684

1906

24,6

709

17,4

17,8

1919

,720

,420

,721

21,7

22,8

21,9

1888

29,7

600

19,9

21,4

2222

,724

,123

,85

1023

,620

24,7

3824

6423

,718

519

0123

,441

721

,722

,223

23,5

23,5

23,8

543

24,2

9724

,116

325

,319

724

,530

2

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

3 = Mitomycin C i.p. 4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.

gemessene Werte für L.E. I (PaCa)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

142

Ta

g-1

3-9

-40

46

81

01

21

51

9

Co

de

KG

WV

olu

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nK

GW

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KG

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,14

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15

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27

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35

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29

,82

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34

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,62

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25

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,47

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90

23

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32

3,9

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24

,13

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4,2

59

24

,26

12

3,6

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25

,68

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12

82

4,7

13

2

18

89

26

,32

6,1

22

5,9

72

6,1

21

25

,74

22

56

02

5,6

65

25

,81

04

26

,61

19

26

20

52

7,1

24

3

19

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26

49

42

6,3

59

22

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67

32

6,7

10

30

26

,29

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25

,71

10

92

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12

47

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,11

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8

18

95

24

,82

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25

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69

32

4,6

50

22

4,2

61

02

3,7

39

42

43

46

19

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26

,35

25

27

,96

86

27

,79

42

23

,26

09

21

,96

69

20

,86

20

20

,46

15

20

,96

16

19

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26

26

,32

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10

55

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28

12

3,8

11

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25

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92

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11

10

24

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18

72

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12

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26

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36

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19

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22

,52

52

22

,62

61

23

,33

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27

,38

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,68

56

25

,57

81

26

,86

57

25

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,86

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27

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28

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18

92

26

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62

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12

13

27

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13

75

26

,81

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42

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17

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26

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69

52

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20

39

27

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98

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19

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,92

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3,3

76

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89

42

2,7

91

92

2,3

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18

88

23

,92

44

22

,52

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,54

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29

,76

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,55

23

24

,94

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25

,64

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,64

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19

01

25

,24

23

25

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54

26

,39

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23

,44

17

22

43

32

0,8

49

22

0,8

51

31

9,9

50

2

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


gemessene Werte für L.E. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

143

00

-65

-65

-62

-62

-55

-55

-50

-50

-43

-43

-41

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-36

-36

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-29

-22

-22

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-15

-13

-13

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KG

0V

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Vo

lK

GV

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1,0

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)


errechnete Werte für L.E. I (PaCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

144

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

3 = Mitomycin C i.p. 4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. +

-15

-13

-13

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,01

,0-6

,41

,0-6

,50

,9-1

,10

,8-4

,50

,7-1

,00

,70

,30

,93

,31

,03

,11

,2

18

92

0,5

-1,4

0,6

0,2

0,8

-1,8

1,0

0,0

1,0

-4,7

1,1

-1,7

1,0

-5,6

1,4

-3,6

1,4

-4,2

1,6

-0,5

1,6

-2,7

1,9

-6,7

2,0

19

06

-4,1

-2,9

-2,5

0,0

1,0

-5,7

1,1

-9,1

1,3

-8,8

1,3

-10

,61

,3

18

88

0,3

-18

,70

,4-2

3,7

0,5

-20

,90

,80

,01

,0-1

0,7

0,9

-16

,10

,8-1

3,7

0,8

-17

,10

,8

19

01

0,7

7,8

1,0

9,4

1,6

10

,42

,20

,01

,0-6

,21

,0-1

1,6

1,2

-11

,71

,2-1

5,6

1,2

errechnete Werte für L.E. I (PaCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

145

Ta

g0

-65

-62

-55

-50

-43

-41

-36

-29

-22

-15

-13

-9-4

04

68

10

12

15

19

22

26

29

34

39

45

KG

0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

-18

-17

-12

-8-7

-7-6

-4-1

-2-1

-10

02

-3-1

-21

01

05

31

36

SD

.0

99

77

56

84

33

42

30

53

11

41

24

43

46

4

An

z4

44

44

44

44

44

44

44

44

44

44

44

33

33

3

20

-15

-15

-9-6

-4-4

-42

10

24

50

-6-9

-10

-10

SD

.0

11

11

13

11

12

12

12

16

11

91

11

41

30

44

52

An

z.3

33

33

33

33

33

33

33

33

33

rel.

1,0

01

,04

1,0

21

,03

1,0

21

,04

1,0

31

,02

1,0

61

,03

1,0

21

,02

1,0

51

,05

1,0

00

,92

0,9

40

,91

0,9

20

,99

1,0

00

,99

1,0

00

,95

0,9

70

,99

0,9

70

,94

30

-23

-21

-16

-13

-10

-9-8

-7-5

-4-4

-3-2

0-6

-6-3

-5-4

-10

-3

SD

.0

15

12

11

12

14

14

13

12

15

12

11

11

11

01

32

23

23

5

An

z.3

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

rel.

1,0

00

,94

0,9

50

,95

0,9

50

,97

0,9

70

,98

0,9

70

,96

0,9

80

,97

0,9

70

,98

1,0

00

,92

0,9

80

,98

0,9

60

,95

0,9

91

,00

0,9

70

,95

0,9

70

,99

0,9

70

,94

40

-21

-18

-15

-12

-10

-9-9

-7-4

-7-5

-6-4

0-8

-12

-11

-14

NU

M!

NU

M!

NU

M!

NU

M!

SD

.0

14

13

13

13

11

11

12

10

13

12

13

17

16

03

42

3

An

z.3

33

33

33

33

33

33

33

33

33

rel.

1,0

00

,96

0,9

80

,96

0,9

60

,97

0,9

70

,97

0,9

70

,97

0,9

50

,96

0,9

50

,95

1,0

00

,91

0,9

10

,90

0,8

7N

UM

!N

UM

!N

UM

!N

UM

!0

,95

0,9

70

,99

0,9

70

,94

50

-15

-13

-9-4

-5-4

-3-1

-2-1

0-1

00

1-4

-0-3

-2-2

SD

.0

33

36

75

42

22

22

20

22

21

45

An

z.4

44

44

44

44

44

44

44

44

44

44

rel.

1,0

01

,04

1,0

51

,03

1,0

51

,02

1,0

31

,04

1,0

41

,00

1,0

11

,01

1,0

01

,00

1,0

00

,99

0,9

91

,01

0,9

90

,97

0,9

70

,99

1,0

00

,95

0,9

70

,99

0,9

70

,94

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : L.E. I (PaCa)

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

3 = Mitomycin C i.p. 4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. + 146


1 = Kontrolle

2 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)

3 = Mitomycin C i.p.


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0

5

0

-5

-10

-15

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0,8

0,82

0,84

0,86

0,88

0,9

0,92

0,94

0,96

0,98

1

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

L.E. I (PaCa)

147

Ta

g0

-65

-62

-55

-50

-43

-41

-36

-29

-22

-15

-13

-9-4

04

68

10

12

15

19

22

26

29

34

39

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

13

83

0,0

0,0

0,0

0,1

0,1

0,1

0,1

0,5

1,0

1,4

1,7

1,9

2,5

2,8

4,1

5,0

5,9

8,8

9,1

10

,91

8,1

SD

.6

86

0,1

0,3

0,4

0,8

0,8

1,7

2,0

3,8

4,4

6,1

9,5

9,4

11

,42

2,7

27

77

0,1

0,1

0,2

0,4

0,6

0,7

0,9

1,1

1,0

0,9

1,0

0,9

0,9

SD

.2

23

0,0

0,1

0,1

0,2

0,3

0,3

0,4

0,6

0,0

0,2

0,1

0,3

0,4

RW

R2

31

,63

68

,14

23

,53

95

,23

90

,34

55

,17

14

,72

19

,81

00

,06

5,6

57

,14

9,1

37

,1

31

05

90

,00

,10

,10

,20

,40

,40

,50

,71

,01

,11

,01

,11

,11

,21

,21

,41

,6

SD

.1

90

NU

M!

NU

M!

0,1

0,1

0,3

0,2

0,4

0,4

0,0

0,1

0,1

0,3

0,3

0,5

0,3

0,4

0,4

RW

R1

47

,42

73

,51

63

,11

92

,52

41

,32

90

,24

60

,71

38

,81

00

,07

9,3

57

,35

6,4

42

,54

1,9

29

,52

7,8

26

,7

45

75

0,1

0,1

0,2

0,3

0,5

0,7

1,0

1,5

1,0

1,0

1,1

1,1

1,1

NU

M!

NU

M!

NU

M!

NU

M!

SD

.1

48

0,1

0,1

0,2

0,3

0,3

0,4

0,8

1,0

0,0

0,1

0,2

0,3

0,3

NU

M!

NU

M!

NU

M!

NU

M!

RW

R2

34

,73

60

,84

93

,03

19

,23

53

,64

82

,08

68

,33

01

,61

00

,07

1,9

62

,25

8,6

44

,9N

UM

!N

UM

!N

UM

!N

UM

!

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: L.E. I (PaCa)

1 = Kontrolle 2 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)

3 = Mitomycin C i.p. 4 = 1 3 1J - MAK - 431/26 i.T. +

24 h später Mitomycin C i.p.148


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle

2 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)

3 = Mitomycin C i.p.


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

11

0,1

Tage

Vol

umen

inde

x

L.E. I (PaCa)

149

Tag

0-4

0-3

4-2

7-2

0-1

4-8

-20

36

Cod

eK

GW

0V

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

e78

728

200

22,7

23,4

24,6

25,1

25,8

7326

,910

927

,213

528

200

27,6

232

27,4

242

793

21,8

158

17,9

19,4

23,4

20,8

21,3

7222

,298

21,9

113

21,8

158

22,9

161

22,4

169

794

27,4

105

20,8

22,6

23,9

25,2

25,3

3226

4726

,291

27,4

105

25,9

110

26,2

116

797

2875

23,1

24,6

24,1

25,4

26,3

4926

,850

26,7

6728

7527

,589

27,6

108

756

22,2

8619

,219

,520

,620

,921

,850

22,8

5921

,461

22,2

8622

,810

422

,412

179

821

,516

,917

,320

22,4

21,5

21,8

20,4

21,5

22,5

22,4

759

26,2

2923

,523

,424

,225

,625

,631

26,4

3125

,731

26,2

2926

,446

26,5

5376

630

,895

23,5

22,7

23,6

24,4

24,7

2025

,438

26,5

6830

,895

26,9

104

26,7

138

778

30,3

2122

2222

,323

,923

,917

25,8

1826

1930

,321

26,9

2425

,924

772

29,5

2624

,924

,125

,226

25,7

2226

,824

26,9

2729

,526

27,5

2327

,425

785

30,5

632

2224

,224

26,5

27,7

191

28,4

289

28,4

541

30,5

632

2770

028

,479

177

524

,423

519

,419

,621

21,7

21,9

108

21,4

177

2122

524

,423

519

,622

719

,624

280

121

,517

019

,920

,722

,423

,223

,611

524

,113

721

,518

021

,517

024

,419

824

,421

175

827

,423

824

,824

,425

,126

,326

,222

26,6

3626

,611

327

,423

826

,121

026

,918

878

828

,712

120

,921

21,6

23,1

2434

24,4

5524

,699

28,7

121

24,8

119

24,8

113

773

31,5

301

25,9

25,6

26,5

2827

,744

28,3

102

2813

731

,530

127

,719

527

,317

579

129

,120

924

,426

,126

,427

,927

,988

29,2

145

28,5

213

29,1

209

28,6

221

28,4

304

769

22,4

138

18,8

21,3

20,1

20,7

2110

422

,215

922

,425

422

,413

824

,224

323

,926

677

927

,387

22,5

22,4

23,4

24,3

24,2

3724

,852

24,7

8324

,387

24,3

114

24,5

191

783

28,6

734

2423

,323

,626

,225

,829

727

,148

327

,165

228

,673

423

,264

422

,844

479

225

,857

721

,722

,619

,624

,324

,619

426

297

26,2

451

25,8

577

23,2

541

22,7

500

790

26,2

225

21,6

22,4

2324

24,5

113

2612

926

,521

926

,222

525

,823

522

,922

578

934

,154

923

,425

,326

27,6

27,9

272

29,1

289

30,1

396

34,1

549

29,7

599

2756

578

632

,525

523

23,9

24,4

26,3

2791

28,6

173

28,4

186

32,5

255

31,6

245

25,9

192

800

29,2

379

21,4

23,1

2526

,926

,612

826

,519

128

,130

429

,237

929

,239

225

,221

477

126

,818

122

,423

,224

,225

,124

,869

24,7

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,717

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errechnete Werte für L.E. III (PaCa)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

152


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



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75

70

,8-2

3,2

0,4

75

50

,8-8

,90

,8

76

50

,7-2

3,2

0,6

76

80

,9-1

7,6

0,9

78

00

,7-2

1,1

0,6

77

71

,0-3

6,9

0,9

77

61

,1-2

1,2

1,0

76

30

,8-2

7,6

0,8

75

40

,7-1

6,7

0,4

76

00

,9-2

,40

,8

78

10

,9-2

8,1

0,7

78

20

,8-1

8,9

0,7

79

6

77

00

,7-1

5,0

0,7

errechnete Werte für L.E. III (PaCa) (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

153

Ta

g0

-40

-34

-27

-20

-14

-8-2

03

68

11

15

18

22

25

29

31

36

45

52

59

KG

0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

-19

-17

-11

-9-8

-5-6

0-3

-3-4

-2-1

-1-2

-1-0

-1-5

-1-3

-5

SD

.0

56

10

88

75

06

66

66

66

57

61

17

87

An

z1

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

01

08

88

20

-17

-14

-12

-7-7

-5-7

-1-6

-6-6

-9-6

-9-1

1-8

-5-5

-5-5

-5-5

SD

.0

78

88

78

64

11

10

12

12

12

11

13

12

13

12

11

68

7

An

z.9

99

99

99

99

99

99

99

99

98

88

88

rel.

1,0

01

,02

1,0

31

,00

1,0

11

,02

1,0

00

,99

0,9

90

,97

0,9

80

,98

0,9

20

,95

0,9

30

,91

0,9

30

,95

0,9

61

,00

0,9

70

,98

0,9

9

30

-19

-17

-16

-10

-10

-6-6

0-4

-18

-20

SD

.0

75

65

55

60

85

5

An

z.9

99

99

99

99

99

9

rel.

1,0

00

,99

1,0

00

,95

0,9

90

,98

0,9

91

,00

1,0

00

,98

0,8

50

,83

1,0

21

,01

1,0

11

,02

1,0

11

,00

1,0

11

,06

1,0

11

,03

1,0

5

40

-14

-13

-10

-6-1

-1-1

0-1

6-2

2-2

0

SD

.0

64

54

10

54

06

88

An

z.9

99

99

99

99

77

7

rel.

1,0

01

,05

1,0

41

,02

1,0

31

,08

1,0

41

,05

1,0

00

,87

0,8

00

,83

1,0

21

,01

1,0

11

,02

1,0

11

,00

1,0

11

,06

1,0

11

,03

1,0

5

50

-17

-16

-14

-9-9

-7-6

-3-1

8-2

3-2

1

SD

.0

88

78

78

88

88

10

An

z.9

99

99

99

99

98

8

rel.

1,0

01

,02

1,0

10

,98

1,0

00

,98

0,9

80

,99

0,9

70

,85

0,8

00

,82

1,0

21

,01

1,0

11

,02

1,0

11

,00

1,0

11

,06

1,0

11

,03

1,0

5

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : L.E. III (PaCa)


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



154


1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

00

-5

-10

-15

-20

-25

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0,8

0,82

0,84

0,86

0,88

0,9

0,92

0,94

0,96

0,98

1

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

L.E. III (PaCa)

155

Ta

g0

-40

-34

-27

-20

-14

-8-2

03

68

11

15

18

22

25

29

31

36

45

52

59

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

18

80

,60

,70

,81

,01

,11

,31

,41

,61

,82

,02

,22

,32

,63

,14

,35

,26

,89

,4

SD

.6

10

,30

,20

,10

,00

,20

,30

,30

,40

,50

,60

,60

,60

,81

,21

,01

,31

,82

,3

22

37

0,4

0,4

0,6

0,9

1,0

1,1

1,3

1,4

1,5

1,4

1,5

1,4

1,5

1,6

1,8

2,4

2,7

3,0

3,6

SD

.1

62

0,2

0,3

0,4

0,0

0,3

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

1,0

1,4

1,5

1,7

2,0

RW

R6

7,2

87

,01

11

,21

00

,09

5,6

98

,29

5,7

90

,87

6,7

72

,86

6,6

64

,66

2,7

57

,25

5,7

51

,64

3,6

38

,2

33

98

0,4

0,4

0,6

0,8

1,0

1,0

0,8

0,8

SD

.1

91

0,1

0,1

0,1

0,0

0,1

0,2

0,2

RW

R7

1,1

80

,89

8,2

10

0,0

86

,16

1,7

53

,0

44

03

0,4

0,4

0,6

0,8

1,0

0,9

0,8

0,6

SD

.2

28

0,1

0,1

0,1

0,0

0,1

0,1

0,1

RW

R7

4,0

91

,09

4,4

10

0,0

77

,15

9,4

44

,9

53

62

0,4

0,6

0,9

1,0

1,0

0,8

0,7

SD

.1

68

0,1

0,1

0,1

0,0

0,2

0,1

0,2

RW

R6

0,3

82

,81

02

,61

00

,08

4,0

65

,65

1,3

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: L.E. III (PaCa)


3 = 131J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 i. T.)



156


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle


3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.)



0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 220

1

10

1

0,1

Tage

Vol

umen

inde

x

L.E. III (PaCa)

157

Tag

0-4

1-3

6-3

0-2

2-1

5-7

-30

36

Cod

eK

GW

0V

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

eK

GW

Vol

ume

KG

WV

olum

e23

032

,116

8530

,830

,531

,230

,521

531

,456

932

,711

1133

1691

32,1

1685

32,9

2014

33,6

2629

240

27,7

1115

25,5

25,8

26,4

23,2

9427

,529

726

,736

328

,580

727

,711

1528

,717

4328

,920

7123

828

,715

728

,727

,729

,229

5028

,653

27,3

7929

,313

628

,715

728

,629

128

,341

6

239

31,8

1138

3029

,131

30,3

148

31,1

290

30,4

318

31,5

894

31,8

1138

29,7

1498

32,5

2269

229

26,2

477

26,9

25,9

2726

,288

26,4

241

25,9

350

26,2

398

26,2

477

22,7

600

25,8

1184

226

2854

726

,326

,927

,626

,665

2810

027

,247

727

,850

928

547

23,4

426

22,3

257

233

2937

327

,526

,628

,827

,328

,311

327

,523

928

,833

729

373

25,4

419

26,1

686

225

2743

426

,926

,727

,425

,993

26,8

142

26,8

153

27,7

246

2743

423

,836

523

,741

7

236

2814

2527

,926

,627

,426

148

27,6

547

27,1

662

27,8

1211

2814

2523

426

,247

025

,424

,826

,525

25,9

226

2529

925

,931

326

,247

023

,243

021

,441

523

127

,738

629

,427

,828

,927

,733

2812

927

,723

828

,433

927

,738

626

,737

526

,835

123

728

,137

928

,929

,230

,128

2528

,570

28,7

117

28,6

189

28,1

379

27,6

414

27,5

80

1 = Kontrolle 2 =131J i.T.


3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 Tumor) i.T.

4 = 90Yttrium


gemessene Werte für Melanom (Kaninchen) IKG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

158

Ta

g1

01

41

72

02

93

64

35

05

66

16

9

Co

de

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

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KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

nK

GW

Vo

lum

en

KG

WV

olu

me

n

23

0

24

02

9,7

26

64

30

,33

44

6

23

82

7,9

43

52

9,7

52

82

9,6

76

02

9,5

15

14

23

93

1,6

24

34

33

,12

54

1

22

92

6,4

13

40

26

,91

43

32

7,7

18

31

28

,52

42

9

22

6

23

3

22

5

23

6

23

41

9,2

40

5

23

12

6,8

24

52

5,4

17

32

6,1

14

22

7,5

36

32

7,3

43

72

7,7

54

22

7,4

11

12

27

,41

44

2

23

72

7,1

25

,72

5,6

27

,92

7,4

26

,92

7,1

73

27

,61

65

28

19

62

7,4

17

12

7,2

33

9



3 = 1 3 1J - MAK - 431/26


4 = 90Yttrium


gemessene Werte für Melanom (Kaninchen) I (Fortsetzung)KG = Körpergewicht, Vol = Tumorvolumen

159

00

-41

-41

-36

-36

-30

-30

-22

-22

-15

-15

-7-7

-3-3

00

33

66

10

10

Co

de

KG

0V

ol0

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

l

23

00

,01

68

5,0

1,3

0,3

2,6

-0,4

0,1

1,4

0,3

3,9

0,7

2,9

1,0

0,0

1,0

1,5

1,2

1,8

1,6

24

00

,01

11

5,0

-4,1

-3,0

-0,7

-13

,10

,12

,30

,3-0

,90

,34

,20

,70

,01

,01

,41

,60

,91

,91

,72

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23

80

,01

57

,00

,6-3

,02

,31

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,30

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,3-4

,60

,52

,20

,90

,01

,0-0

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,9-2

,32

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,8

23

90

,01

13

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-2,2

-5,1

1,1

-1,7

0,1

0,5

0,3

-1,9

0,3

-0,2

0,8

0,0

1,0

-8,0

1,3

-1,4

2,0

-4,9

2,1

22

90

,04

77

,04

,60

,75

,01

,50

,21

,70

,5-0

,70

,70

,30

,80

,01

,0-1

4,1

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-4,3

2,5

-2,6

2,8

22

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,05

47

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,2-2

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,5-3

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,60

,2-2

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,60

,90

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6,3

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,5

23

30

,03

73

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,9-7

,10

,6-4

,6-1

,50

,3-4

,80

,6-0

,60

,90

,01

,0-1

2,7

1,1

-11

,21

,8

22

50

,04

34

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,30

,53

,1-2

,90

,20

,30

,30

,30

,43

,30

,60

,01

,0-1

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,41

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23

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,01

42

5,0

5,0

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3,1

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1,8

0,4

-0,5

0,5

0,1

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0,0

1,0

23

40

,04

70

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,3-3

,63

,0-2

,8-0

,20

,5-4

,00

,6-0

,60

,70

,01

,0-1

1,5

0,9

-18

,40

,9-2

7,0

0,9

23

10

,03

86

,07

,61

,85

,81

,30

,12

,00

,30

,50

,62

,70

,90

,01

,0-3

,61

,0-3

,20

,9-2

,80

,6

23

70

,03

79

,04

,35

,38

,60

,90

,12

,60

,23

,10

,32

,50

,50

,01

,0-1

,91

,1-1

,10

,2-2

,2



3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 Tumor)i.T.

4 = 90Yttrium


errechnete Werte für Melanom (Kaninchen) IKG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

160



3 = 1 3 1J - MAK - 431/26

(100µCi/100mm3 Tumor)i T

4 = 90Yttrium


61

01

01

41

41

71

72

02

02

92

93

63

64

34

35

05

05

65

66

16

16

96

9

Co

de

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

GV

ol

KG

Vo

lK

G

23

01

,6

24

01

,91

,72

,41

,03

,1

23

82

,6-3

,82

,82

,23

,41

,04

,8-2

,09

,6

23

92

,0-4

,92

,1-0

,32

,2

22

92

,5-2

,62

,8-1

,03

,00

,63

,81

,45

,1

22

60

,5

23

31

,8

22

51

,0

23

6

23

40

,9-2

7,0

0,9

23

10

,9-2

,80

,6-7

,60

,4-5

,00

,4-0

,60

,9-1

,71

,1-0

,61

,4-3

,82

,9-5

,03

,7

23

70

,2-2

,2-7

,3-7

,70

,6-1

,2-3

,0-2

,50

,2-1

,00

,40

,30

,5-1

,80

,5-3

,10

,9

errechnete Werte für Melanom (Kaninchen) I (Fortsetzung)KG = rel. Körpergewichtsänderung zum Therapiebeginn, Vol = relative Tumorvolumenänderung zum Therapiebeginn

161

Ta

g0

-41

-36

-30

-22

-15

-7-3

03

61

01

41

72

02

93

64

35

05

66

16

9K

G0

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

KG

10

-1-2

1-4

1-1

30

10

-12

1-2

SD

.0

32

28

14

10

12

41

An

z3

33

33

33

33

33

22

11

20

1-2

3-0

1-1

00

-11

-3-4

-11

1

SD

.0

54

32

11

00

42

20

An

z.2

22

22

22

22

22

22

11

rel.

1,0

01

,02

1,0

01

,02

1,0

41

,00

0,9

90

,97

1,0

00

,88

0,9

70

,97

0,9

81

,00

1,0

3

30

-2-3

1-4

0-2

10

-14

-14

SD

.0

34

11

23

20

25

An

z.3

33

33

33

33

33

rel.

1,0

00

,98

0,9

91

,00

1,0

00

,99

0,9

80

,98

1,0

00

,86

0,8

51

,01

0,9

80

,99

1,0

2

40

41

5-1

2-0

10

-6-8

-11

-7-6

-0-1

-2-3

-30

-2-3

SD

.0

44

32

13

20

59

14

02

10

21

3

An

z.4

44

44

44

44

33

32

22

22

22

11

1

rel.

1,0

01

,05

1,0

31

,04

1,0

31

,00

1,0

00

,98

1,0

00

,94

0,9

20

,90

0,9

10

,93

1,0

2

5D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!

SD

.D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!

An

z.D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!

rel.

1,0

0D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!D

IV/0

!1

,00

0,9

91

,00

1,0

10

,98

0,9

91

,02

Mittelwerte rel. Körpergewichtsänderung mit SD für : Melanom (Kaninchen) I



3 = 1 3 1J - MAK - 431/26


4 = 90Yttrium


162


1 = Kontrolle

2 =131J i.T. (100µCi/100mm3 Tumor)

3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 Tumor) i.T.

4 = 90Yttrium (100µCi/100mm3 Tumor)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

0

5

0

-5

-10

-15

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

in %


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

0,8

0,82

0,84

0,86

0,88

0,9

0,92

0,94

0,96

0,98

1

Tage

Gew

icht

sver

ände

rung

sver

hältn

is

Melanom (Kaninchen) I

163

Ta

g0

-41

-36

-30

-22

-15

-7-3

03

61

01

41

72

02

93

64

35

05

66

16

9

Vo

l0V

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

ol

Vo

lV

19

86

0,2

0,3

0,5

0,9

1,0

1,5

2,0

2,6

3,2

4,8

9,6

SD

.7

72

0,1

0,0

0,2

0,1

0,0

0,3

0,6

0,3

0,2

0,0

0,0

28

08

0,2

0,4

0,5

0,8

1,0

1,3

2,2

2,5

2,6

3,8

5,1

SD

.4

67

0,0

0,2

0,3

0,0

0,0

0,0

0,3

0,5

0,0

0,0

RW

R8

9,0

12

1,1

10

2,1

93

,71

00

,08

3,7

11

0,7

95

,98

1,1

79

,35

2,8

34

51

0,2

0,3

0,6

0,8

1,0

0,9

1,1

SD

.8

80

,10

,10

,30

,20

,00

,20

,7

RW

R9

4,2

86

,31

25

,39

2,6

10

0,0

59

,55

3,9

46

65

0,1

0,3

0,5

0,7

1,0

1,0

0,7

0,7

0,4

0,4

0,9

1,1

1,4

1,5

2,1

0,5

0,5

0,9

SD

.5

08

0,0

0,1

0,2

0,2

0,0

0,1

0,4

0,2

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

1,9

2,3

0,0

0,0

0,0

RW

R4

8,1

11

0,2

10

2,1

83

,71

00

,06

4,6

33

,02

9,0

13

,97

,69

,8

Mittelwerte Volumenindex mit SD für: Melanom (Kaninchen) I



3 = 1 3 1J - MAK - 431/26


4 = 90Yttrium


164


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

0

20

40

60

80

100

120

0

Tage

rel.

Vol

umen

inde

x R

WR

Volumenindex

1 = Kontrolle

2 =131J i.T. (100µCi/100mm3 Tumor)

3 = 131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 Tumor) i.T.

4 = 90Yttrium (100µCi/100mm3 Tumor)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140

11

0,1

Tage

Vol

umen

inde

x

Melanom (Kaninchen) I

165

Anhang B

Zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität

(*PaCa = Pankreaskarzinom; CoCa = Kolonkarzinom)

Gesamttabelle ........................................................................................ 167

Meßreihe S.I. I (PaCa) ............................................................................168




Meßreihe L.E. II (PaCa) ..........................................................................174

Meßreihe L.E. III (PaCa) .........................................................................176

166

Versuchsreihe rel. Aktivität. Tag 1 rel. Aktivität. Tag 6Gruppe 3H.A. I (n=3) 0,36 0,26L.E. I (n=3) 0,47 0,66L.E. II (n=3) 0,47 0,66L.E. III (n=6) 0,39 0,33O.N. I (n=4) 0,23 0,36S.I. I (n=4) 0,70 0,77Z.I. (n=8) 0,36 0,38Mittelwert 0,43 0,49SD 0,15 0,20

Grupe 4O.N. I (n=4) 0,21 0,26L.E. II (n=8) 0,49 0,40S.I. I (n=5) 0,34 0,44Mittelwert 0,35 0,37SD 0,14 0,09

Gruppe 5H.A. I (n=4) 0,30 0,24L.E. I (n=3) 0,50 0,88L.E. II (n=9) 0,38 0,27O.N. I (n=4) 0,20 0,26S.I. I (n=5) 0,42 0,48Mittelwert 0,36 0,43SD 0,11 0,27

167

Zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität

Gesamttabel le

Code Tage 0 1 2 4 61856 A.R. 4637 3140 2673 1412 1061

A.T. 3531 414 334 177 139rel. A. 1,00 0,17 0,16 0,16 0,17

1861 A.R. 32981 8125 11253 5655 4025A.T. 8809 3575 2842 1607 1329

rel. A. 1,00 1,65 0,95 1,06 1,24

1863 A.R. 6378 4580 3929 2102 1602A.T. 2794 1315 1005 479 385

rel. A. 1,00 0,66 0,58 0,52 0,55

1865 A.R. 9341 3351 1730 326 170A.T. 3965 452 258 108 82

rel. A. 1,00 0,32 0,35 0,78 1,14

MW rel. A 1,00 0,70 0,51 0,63 0,77SD 0,00 0,66 0,34 0,38 0,50

168

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe S.I. I (PaCA)131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) (A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage 0 1 2 4 61859 A.R. 6703 4496 3891 1885

A.T. 2331 585 545 271rel. A. 1,00 0,37 0,40 0,41

1852 A.R. 23674 4976 12437 6016 4331A.T. 9142 457 4053 2446 2214

rel. A. 1,00 0,24 0,84 1,05 1,32

1864 A.R. 14760 10160 8510 4648 3416A.T. 6427 2622 1913 1173 925

rel. A. 1,00 0,59 0,52 0,58 0,62

1846 A.R. 7667 5036 3972 1854 1302A.T. 4169 624 528 221 191

rel. A. 1,00 0,23 0,24 0,22 0,27

1848 A.R. 3543 2398 1860 849A.T. 1526 253 201 126

rel. A. 1,00 0,24 0,25 0,34

MW rel. A 1,00 0,34 0,45 0,52 0,74SD 0,00 0,16 0,25 0,32 0,54

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe S.I. I (PaCA)131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h früher Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

169

Code Tage 0 1 2 4 61851 A.R. 11300 13682 5578 2414 1717

A.T. 8042 4617 1004 516 361rel. A. 1,00 0,47 0,25 0,30 0,30

1850 A.R. 15714 10615 8475 4180 2926A.T. 5159 1415 1356 851 662

rel. A. 1,00 0,41 0,49 0,62 0,69

1869 A.R. 19424 13733 11732 6143 4549A.T. 11968 4476 3169 2143 1784

rel. A. 1,00 0,53 0,44 0,57 0,64

1855 A.R. 5264 3407 2848 1433 1019A.T. 1462 464 356 216 169

rel. A. 1,00 0,49 0,45 0,54 0,60

1857 A.R. 3138 2034 1612 755 567A.T. 2013 276 157 76 71

rel. A. 1,00 0,21 0,15 0,16 0,20

MW rel. A 1,00 0,42 0,36 0,44 0,48SD 0,00 0,13 0,15 0,20 0,22

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe S.I. I (PaCA)131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage SD 1 2 3 71916 A.R. 42629 26064 11933 6705 1871

A.T. 25705 4333 1836 1021 402rel. A. 1,00 0,28 0,26 0,25 0,36

1914 A.R. 31093 18227 8709 5277A.T. 18923 2447 1253 643

rel. A. 1,00 0,22 0,24 0,20

1936 A.R. 25279 15304 7148 4890A.T. 16135 2059 1098 676

rel. A. 1,00 0,21 0,24 0,22

1930 A.R. 62334 31846A.T. 37184 4374

rel. A. 1,00 0,23

MW rel. A 1,00 0,23 0,24 0,22 0,36Fehler SD 0,03 0,01 0,03

170

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe O.N. I (CoCa)131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) (A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage SD 1 2 3 71932 A.R. 28644 14950 6533 3949

A.T. 18324 2669 1162 794rel. A. 1,00 0,28 0,28 0,31

1918 A.R. 39560 21003 9832 5182 1536A.T. 34022 2409 1343 988 340

rel. A. 1,00 0,13 0,16 0,22 0,26

1913 A.R. 34096 18243 8200 4545 1093A.T. 22719 3234 1415 826 192

rel. A. 1,00 0,27 0,26 0,27 0,26

1924 A.R. 55350 32565 16206 8453 2143A.T. 36219 3686 2917 1937 378

rel. A. 1,00 0,17 0,28 0,35 0,27

MW rel. A 1,00 0,21 0,24 0,29 0,26Fehler SD 0,07 0,06 0,06 0,01

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe O.N. I (CoCa)131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h früher Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

171

Code Tage SD 1 2 3 71926 A.R. 39914 24460 11611,2 7324,8 2586,6

A.T. 28187,7 3710,8 1701,4 1212,8 581rel. A. 1,00 0,21 0,21 0,23 0,32

1922 A.R. 22489 11730,2 5175 3437 812A.T. 15370 1546 699 439 119

rel. A. 1,00 0,19 0,20 0,19 0,21

1935 A.R. 36886 19678 9106 5958A.T. 24167 2894 1180 1135

rel. A. 1,00 0,22 0,20 0,29

1915 A.R. 41870 24656 11512 7491 2425A.T. 30656 2753 1575 1146 423

rel. A. 1,00 0,15 0,19 0,21 0,24

MW rel. A 1,00 0,20 0,20 0,23 0,26Fehler SD 0,03 0,01 0,04 0,05

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe O.N. I (CoCa)131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

172

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe Z.I. I131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) (A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage 0 1 2 4 6 1486 A.R. 10147 8176 6681 4515 2544

A.T. 7138 2080 1491 953 520rel. A. 1,00 0,36 0,32 0,30 0,29

79 A.R. 20385 11834A.T. 13047 2760

rel. A. 1,00 0,36

102 A.R. 12553 10621 8137 5136 2918A.T. 8463 2559 1608 1031 622

rel. A. 1,00 0,36 0,29 0,30 0,32

90 A.R. 17265 14088 11812 5827 5104A.T. 12255 2395 1845 1050 758

rel. A. 1,00 0,24 0,22 0,25 0,21

100 A.R. 46235 30422 20211 11797 6078A.T. 26241 8013 5487 3798 2456

rel. A. 1,00 0,46 0,48 0,57 0,71

99 A.R. 38731 26681A.T. 24428 5480

rel. A. 1,00 0,33

70 A.R. 22836 18846 13746 9190 5339A.T. 15726 3943 2351 1855 1173

rel. A. 1,00 0,30 0,25 0,29 0,32

93 A.R. 46571 32007 19966 11551 6030A.T. 25552 7893 4313 2633 1482

rel. A. 1,00 0,45 0,39 0,42 0,45

MW rel. A 1,00 0,36 0,31 0,35 0,38 0,45SD 0,00 0,07 0,10 0,12 0,18

Code Tage 0 1 2 6 81896 A.R. 38033 7711 18302 5742 3311

A.T. 24181 1756 4597 1684 994rel. A. 1,00 0,36 0,40 0,46 0,47

1904 A.R. 21749 4328 11361 2401A.T. 11279 1234 3623 927

rel. A. 1,00 0,55 0,61 0,74

1903 A.R. 38037 6652 17129 5779 3799A.T. 20475 1844 5040 2080 1550

rel. A. 1,00 0,51 0,55 0,67 0,76

MW rel.A. 1,00 0,47 0,52 0,56 0,66SD 0,00 0,10 0,11 0,15 0,16

173

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe L.E. I131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) (A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage 0 1 2 6 81901 A.R. 22370 4690 6253 4930

A.T. 13364 873 2157 900rel. A. 1,00 0,31 0,58 0,31

1906 A.R. 40534 4843 20649 7376 4513A.T. 12741 1082 5299 1984 1255

rel. A. 1,00 0,71 0,82 0,86 0,88

1888 A.R. 34372 5458 14571 6365 4607A.T. 19975 1503 5598 3094 2345

rel. A. 1,00 0,47 0,66 0,84 0,88

MW rel.A. 1,00 0,50 0,68 0,67 0,88SD 0,00 0,20 0,12 0,31 0,01

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe L.E. I131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage 0 1 2 4 6767 A.R. 7553 17582 13216 6416,28 437,5

A.T. 4028,45 5047,52 3450,773 1464 91,62rel. A. 1,00 0,36 0,40 0,46 0,47

764 A.R. 21749 4328 11361 2401A.T. 11279 1234 3623 927

rel. A. 1,00 0,55 0,61 0,74

1903 A.R. 3956,5 10350 7705,6 4206,2A.T. 2248,8 2460,8 1722,9 916,9

rel. A. 1,00 0,51 0,55 0,67 0,76

MW rel. A 1,00 0,47 0,52 0,56 0,66SD 0,00 0,10 0,11 0,15 0,16

174

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe L.E. II131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) (A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage 0 1 2 4 6784 A.R. 5734 13994 9402 4932 216

A.T. 3051 4361 2909 1661 61rel. A. 1,00 0,59 0,58 0,63 0,53

757 A.R. 4371 10456 7418 4807 280A.T. 2249 2467 1293 776 41

rel. A. 1,00 0,46 0,34 0,31 0,28

755 A.R. 6004 16008 9028 4733 255A.T. 2923 4060 2297 1015 48

rel. A. 1,00 0,52 0,52 0,44 0,39

765 A.R. 5956 16009 11764 10040 399A.T. 2983 4120 2716 2509 76

rel. A. 1,00 0,51 0,46 0,50 0,38

768 A.R. 22370 4690 6253 4930A.T. 13364 873 2157 900

rel. A. 1,00 0,31 0,58 0,31

765 A.R. 22370 4690 6253 4930A.T. 13364 873 2157 900

rel. A. 1,00 0,31 0,58 0,31

768 A.R. 5197 13760 9227 5641A.T. 2341 3401 1967 1043

rel. A. 1,00 0,55 0,47 0,41

780 A.R. 4496 10344 6756 3632 208A.T. 2260 3305 1969 1077 42

rel. A. 1,00 0,64 0,58 0,59 0,40

MW rel. A 1,00 0,49 0,51 0,44 0,40SD 0,00 0,12 0,09 0,13 0,09

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe L.E. II131J - MAK - 431/26 i.T. + 1/2 h früher Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

175

Code Tage 0 1 2 4 6777 A.R. 9411 23173 14979 8736 388

A.T. 2575 5404 3655 2073 83rel. A. 1,00 0,85 0,89 0,87 0,78

776 A.R. 11436 25657 18003 6989 510A.T. 5835 7245 4570 1517 109

rel. A. 1,00 0,55 0,50 0,43 0,42

763 A.R. 5836 7551 3718A.T. 3020 1282 650

rel. A. 1,00 0,33 0,34

754 A.R. 5286 12959 9141 6572 356A.T. 2926 2486 1719 1058 47

rel. A. 1,00 0,35 0,34 0,29 0,24

760 A.R. 3235 9067 6871 4705 279A.T. 1738 2330 1696 947 47

rel. A. 1,00 0,48 0,46 0,37 0,31

781 A.R. 8280 17754 11451 7924 362A.T. 4140 4001 2662 1650 63

rel. A. 1,00 0,45 0,46 0,42 0,35

782 A.R. 5509 12238 8045 5928A.T. 2625 1573 1131 749

rel. A. 1,00 0,27 0,30 0,27

796 A.R. 4368 10632 7563 5418A.T. 2193 2628 1893 1264

rel. A. 1,00 0,49 0,50 0,46

770 A.R. 3759 8395 5793 4553 316A.T. 2251 1193 863 703 36

rel. A. 1,00 0,24 0,25 0,26 0,19

MW rel. A 1,00 0,38 0,38 0,34 0,27SD 0,00 0,11 0,10 0,08 0,07

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe L.E. II131J - MAK - 431/26 i.T. + 24 h später Mitomycin C i.p.(A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

176

zeitlicher Verlauf der intratumoral applizierten Aktivität für Meßreihe L.E. III131J - MAK - 431/26 (100µCi/100mm3 i. T.) (A. T. = Aktivität Tumor, A. R. = Aktivität restliche Maus, rel. A. = relative Aktivität)

Code Tage 0 1 2 4 6790 A.R. 4331 9593 6378 2956 178

A.T. 2137 2013 1241 576 33rel. A. 1,00 0,43 0,39 0,39 0,38

789 A.R. 9880 18888 12633 6006 302A.T. 4587 3487 2346 753 53

rel. A. 1,00 0,40 0,40 0,27 0,38

786 A.R. 4362A.T. 2124

rel. A. 1,00

771 A.R. 3425 6742 4676 2173 104A.T. 1948 978 732 356 12

rel. A. 1,00 0,26 0,28 0,29 0,20

783 A.R. 13700 30873 20491 9351 510A.T. 6938 6493 4067 1357 65

rel. A. 1,00 0,42 0,39 0,29 0,25

792 A.R. 9853 25522 17976 8415 515A.T. 4437 5120 3470 1544 98

rel. A. 1,00 0,45 0,43 0,41 0,42

MW rel. A 1,00 0,39 0,38 0,33 0,33SD 0,00 0,08 0,06 0,07 0,09

Anhang C

Tumor / Blut / Organrelation

Gesamauswertung ................................................................................. 178

Meßreihe S.I. I (PaCa) ............................................................................179


Meßreihe H.A. I (PaCa) .......................................................................... 181

Meßreihe H.A. II (PaCa) ......................................................................... 182



Meßreihe L.E. II (PaCa) ..........................................................................185

177

Tumor / Organ Relationen: Gesamtauswertung

131J-431/26




5

10

15

20

25

0

in %

Reihe Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

Leber/Blut Dünndarm/Blut


H.A. IH.A II 1,25 3,86 8,78 32,5% 14,3%LE. IL.E.II 4,95 20,32 42,38 24,4% 11,7%O.N. 1,22 4,77 12,61 25,5% 9,6%S.I. 4,07 25,03 31,20 16,3% 13,1%Z.I. 3,75 18,25 36,29 20,6% 10,3%M.Wert 3,05 14,45 26,25 23,8% 11,8%SD 1,71 9,58 14,81 6,0% 1,9%


178

Tumor / Blut / Organrelationen: Gesamtauswertung

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

1861 11692134 1934383 1283158 470713 6,04 9,11 24,841865 2016178 31241 12149 5848 64,54 165,95 344,761863 5591682 1493777 381310 170784 3,74 14,66 32,741856 1961788 1390921 306176 145509 1,41 6,41 13,48

MWert 5315446 1212581 495698 198214 3,73 10,06 23,69SD 4577869 822078 548609 195611 2,32 4,21 9,68

1852 7814018 1950876 394656 202725 4,01 19,80 38,541846 23200700 1386678 245506 143179 16,73 94,50 162,041859 6391418 1024216 236503 121697 6,24 27,02 52,521848 1031354 613277 112552 90020 1,68 9,16 11,461864 11413886 2613573 258526 512706 4,37 44,15 22,26

MWert 9970275 1517724 249549 214065 4,07 25,03 31,20SD 8283872 785375 100114 171944 1,87 14,70 18,06

1869 8340523 2527970 725726 295207 3,30 11,49 28,251850 9818988 2773653 584607 314654 3,54 16,80 31,211851 7597431 1372325 292154 201241 5,54 26,00 37,751855 1853057 893042 126730 65753 2,07 14,62 28,181857 2439354 537292 226087 132758 4,54 10,79 18,37

MWert 6009871 1620856 391061 201923 3,80 15,94 28,75SD 3622477 989620 253146 105755 1,31 6,13 6,99

179

Tumor / Blut / Organrelationen: für S.I. I

Tumor / Organ Relationen für S.

131J-431/26




5

10

15

20

25

30

35

0

in %

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

1916 1259892 862097 240481 128072 1,46 5,24 9,841914 944315 917398 286131 122751 1,03 3,30 7,691936 1541715 952645 231076 114944 1,62 6,67 13,41

MWert 1248641 910713 252563 121922 1,37 5,07 10,31SD 298859 45643 29449 6603 0,31 1,69 2,89

1918 1415661 631551 164470 61065 2,24 8,61 23,181913 145837 769519 156828 71487 0,19 0,93 2,04

MWert 780749 700535 160649 66276 1,22 4,77 12,61SD 897901 97558 5404 7369 1,45 5,43 14,95

1922 568438 534401 154114 75456 1,06 3,69 7,531915 1956038 1462121 319159 119700 1,34 6,13 16,341926 733006 1212538 423316 134697 0,60 1,73 5,44

MWert 1344522 1337330 371238 127199 1,00 3,85 9,77SD 864814 176482 73650 10604 0,37 2,20 5,78

180

Tumor / Blut / Organrelationen für O.N. I

Tumor / Organ Relationen für O.

131J-431/26




2

4

6

8

10

12

14

0

in %

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

2124 2936007 307938 1006094 431686 0,95 2,92 6,482138 1455971 1651810 682856 159863 0,88 2,13 9,102122 2905510 1488124 494503 140915 1,75 5,27 18,482133 519977 1321952 540350 275365 0,39 0,96 1,88

MWert 1954366 1192456 680951 251957 0,99 2,82 8,99SD 1179571 604860 231123 133744 0,56 1,82 7,00

2139 1613207 379661 12022 48332 4,24 134,19 33,382127 855789 1618365 700512 247071 0,52 1,22 3,462134 1400957 1872166 595871 256643 0,75 2,35 5,462131 1611096 3806256 1260667 348975 0,42 1,27 4,912119 3732802 5133741 2112446 564022 0,72 1,76 6,61

MWert 1842770 2562038 936304 293009 1,33 1,65 5,76SD 1100900 1890168 792829 187003 1,63 0,53 1,20

181

Tumor / Blut / Organrelationen für H.A. I (PaCa)3 = 131J-431/26, 5 = 131J-431/26 + Mitomycin C 24 h später

Tumor / Organ Relationen für H.A. I

131J-431/26 131J-431/26 + Mitomycin C 24h später


2

4

6

8

10

0

in %

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

73 5324958 6086339 3061983 880767 0,87 1,74 6,0465 3509188 2445610 937139 566910 1,44 3,74 6,1970 4721444 2747060 1007486 478796 1,72 4,68 9,8652 741996 742035 558032 547984 1,00 2,24 10,4844 2176936 1776964 808661 481827 1,22 2,69 4,52

MWert 3294904 2759602 1274660 591257 1,25 3,02 7,42SD 1868773 2012590 1013723 166511 0,34 1,19 2,61

17 2154515 1548467 564635 237209 1,39 3,81 9,0867 4879923 3913774 1175486 659240 1,25 4,15 7,4059 3732232 3280900 1309453 516261 1,14 2,85 7,2355 4257759 3947500 1074374 408257 1,08 3,96 10,4293 4883163 3455447 1076499 500668 1,41 4,54 9,76

MWert 3981518 3229218 1040089 464327 1,25 3,86 8,78SD 1128770 982767 282598 155512 0,15 0,63 1,42

31 1996100 2228724 722142 339947 0,89 2,76 5,8746 1901005 3134429 862306 365512 0,60 2,20 5,2040 2475332 3023109 1008918 383103 0,82 2,45 6,4661 4304185 7276074 2159775 1326178 0,59 1,99 3,2457 2340961 1485708 590718 182767 1,57 3,96 12,81

MWert 2603517 3429609 1068772 519501 0,89 2,67 6,72SD 979811 2251030 629521 457896 0,40 0,78 3,62

182

Tumor / Blut / Organrelationen für H.A. II (PaCa)

Tumor / Organ Relationen für H.A. II

131J-431/26




5

10

0

in %

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

93 2494275 278028 76894 25776 8,97 32,44 96,77102 771389 181292 39978 17597 4,25 19,29 43,8486 832643 248932 56609 20238 3,34 14,70 43,1490 1346872 611252 146226 40156 2,20 9,21 33,54

MWert 1361295 329876 79927 25942 3,26 14,40 40,17SD 798188 191911 46706 10070 1,03 5,05 5,76

82 403709 117115 30663 9126 3,44 13,16 44,2488 702731 135552 53793 9644 5,18 130,64 72,8774 562115 25797 6518 2897 1,74 86,24 194,03

101 1583111 350500 63616 52513 4,52 24,88 30,1478 370909 112322 22187 10752 3,30 16,71 34,5067 941326 88497 33315 12027 10,64 28,25 78,28

MWert 760650 138297 35015 16160 3,75 18,25 36,29SD 454128 110722 20828 18087 0,67 6,01 7,22

81 143060 55152 12724 4596 2,59 11,24 31,1394 3705102 411045 74039 28057 9,01 50,04 132,0661 284787 61237 20128 10002 4,65 14,15 28,4763 891665 182220 27295 14150 4,89 32,67 63,0769 222285 43310 14997 7384 5,13 14,82 30,1065 248006 77977 16640 9395 3,18 14,90 26,39

104 332366 144660 46094 12311 2,29 7,21 26,99

MWert 832467 139372 30274 12271 3,79 15,83 34,36SD 1290658 130298 22378 7626 1,25 8,76 14,18

183

Tumor / Blut / Organrelationen: für Z.I. I (PaCa)

Tumor / Organ Relationen für Z.I. I

131J-431/26




10

20

30

40

0

in %

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

1904 4816530 1382284 430484 210051 3,48 11,19 22,931895 6734067 2420652 572121 272275 2,78 11,77 24,731903 3825577 1891860 448800 199197 2,02 8,52 19,20

MWert 5125391 1898265 483802 227174 2,76 10,49 22,29SD 1355903 734237 100152 43999 0,49 0,41 1,27

1901 3861586 1868000 1010721 377687 2,07 3,82 10,221888 9166601 1290572 373946 223773 7,10 24,51 40,961906 3358251 2422358 896238 460140 1,39 3,74 7,29

MWert 5462146 1860310 760302 353867 3,52 10,69 19,49SD 3218008 565932 339455 119970 3,12 11,97 18,65

184

Tumor / Blut / Organrelationen: für L.E. I (PaCa)

Tumor / Organ Relationen für L.E I

131J-431/26 131J-431/26 + Mitomycin C 24h später


5

10

15

20

25

0

in %

Code cpm/gTumor

cpm/g Blut

cpm/g Leber

cpm/gDünndarm

Tumor/Blut

Tumor/Leber

Tumor/Dünndarm

767 13048978 4385900 1166603 525618 2,97 11,19 24,83771 1447842 1120941 280784 173785 1,30 5,16 8,33800 16185396 4500810 1187958 473241 3,60 13,62 34,20786 17596271 2648285 606408 241072 6,64 29,02 72,99789 3641536 3141920 700875 363979 1,16 5,12 10,00790 1608115 1778173 468694 179629 5,40 20,50 53,49792 10636518 5608978 1216290 421417 1,89 8,75 25,24783 8509215 5496793 1298149 701155 1,55 6,55 12,14764 9146244 2860135 929351 345502 3,20 9,84 26,47

MWert 9091124 3504659 872790 380600 2,63 10,09 24,34SD 5970489 1585437 371157 172544 1,45 5,15 14,94

784 25526031 2693496 365628 196036 9,47 69,81 130,21799 14155552 3440380 867509 415173 4,11 16,31 34,09757 21793843 4546319 1234533 484856 4,79 17,65 44,95780 20589223 1461553 399515 192402 14,08 51,53 107,01755 10562543 2288312 558984 220475 4,61 18,89 47,91765 19210227 6884655 945313 453233 4,95 20,32 42,38768 10484419 3822947 1084361 464325 2,74 9,67 22,58

MWert 17474548 3591095 779406 346643 4,24 16,57 38,38SD 5828807 1773619 341453 136260 0,90 4,13 10,22

770 1194571 2067328 624528 258677 0,58 1,91 4,62796 3810638 2542070 528789 35817 1,50 7,20 106,39781 10767855 2409113 2418869 518575 4,46 4,45 20,76760 15360067 2734067 816890 284796 5,62 18,80 53,93754 11117626 3893822 909720 559687 2,86 12,22 19,86763 6725868 1325325 316264 230996 5,07 21,27 29,12776 9888542 4027372 1014684 433874 2,46 9,75 22,79777 7573172 4263254 932944 436986 1,77 8,12 17,33

MWert 8304792 2907794 945336 344926 3,04 10,47 27,30SD 4472852 1047868 639887 174129 1,82 6,71 13,64

185

Tumor / Blut / Organrelationen: für L.E. II (PaCa)

Tumor / Organ Relationen für L.E. II

131J-431/26




10203040506070

0

in %

Radioimmuntherapie (131J-MAK BW 431/26) und systemischer...

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