Radiopharmazie Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

Dr. W. Rutz

Rostock, Sep. 2015

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Agenda

Radiochemie

Nuklide für die Nuklearmedizin

Nukliderzeugung

Radiopharmaka

Physiologische Prozesse

Synthesen

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Chemie radioaktiver Atome

- Grenzwissenschaft zwischen Chemie und Physik

- Grundlage der Nuklearmedizin

Wichtige Parameter von Radionukliden:

für Nuklearmedizin geeignet

Strahlungsart Diagnostik

, Therapie

Halbwertszeit (HWZ) (Sekunden) – Minuten –

Stunden – Tage (Monate) relativ kurz

Strahlungsenergie ... keV- ... (MeV) niedrig, mittel

Radiochemie

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Kernreaktor Zyklotron

Nuklidgeneratoren Beschuss der

neutralen Ausgangsnuklide

mit langsamen Neutronen

führt zu instabilen Kernen

mit Neutronenüberschuss.

Auch Kernspaltung möglich,

deren Spaltprodukte

radioaktiv sind

Beschuss der

Ausgangsnuklide mit

geladenen Teilchen

(Protonen, Deuteronen

-Teilchen) führt zu

Protonenüberschuss.

Energie (mv²/2): 5 ..30 MeV

Ein Mutternuklid zerfällt in sein

Tochternuklid, welches dann

chemisch abgetrennt werden kann.

Das Mutternuklid wird vom

Kernreaktor oder Zyklotron geliefert

11C 13N 15O 18F (110 min) 123I (13 h)

Wichtige, medizinisch genutzte Radionuklide

99mTc (6 h) 68Ga (68 min) 87mSr (2,8 h)

90Y (64 h) 131I (8 d) 133Xe

99Mo (2,8 d)

Mutternuklid

Nukliderzeugung

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Hochfrequenz-spannung zurBeschleunigung derIonen (geladene Teilchen)

Ionenquelle

Protonen-

Strahl

Target

NC

1411

Positronenstrahlerfür PET-Untersuchungen

Magnetfeld von oben nach untendurch dasZyklotron Halbwertszeiten

medizinischer

Positronenstrahler:

11C : 20,3 min 13N : 10,1 min 15O : 2 min 18F : 110 min

Für zentrale Herstellung ist nur Fluor geeignet !

Für die KNuk wird dieses z.Z. aus Berlin geliefert.

Ab Ende 2015 eigenes Zyklotron

Nukliderzeugung im Zyklotron

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Zyklotron der KNuk (ab Dez. 2015)

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Elutionsmittel

Absorber, mit

Mutternuklid (99Mo)

beladen

Filter

Luftkanüle

Eluat mit

Tochternuklid (99mTc)

Abschirmung

Beispiel 99mTc-Generator 99Mo

99mTc

99Tc

2,8 Tage

6 Std.

stabil

Radioaktives

Gleichgewicht

zwischen 99Mo und 99mTc

baut sich

nach jeder Elution neu auf

Nuklidgenerator

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99Molybdän 99mTechnetium 99Technetium 99Ruthenium

2,5 d, 6 h, , 140 keV 105 a, stabil

20

20

100%

100 160 h

99Mo

99mTc

Elutionen

3-4 HWZ des Tochternuklids, bis

Nominalaktivität wieder erreicht ist Radioaktives Gleichgewicht

Zwischen Mutter- und

Tochternuklid

Radionuklidgenerator: 99mTc

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Mo-Tc-Nuklidgeneratoren der KNuk

Generator

Abschirmung

Eluatgefäß-

Abschirmung

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Nuklidgenerator geöffnet für Elution

Elutionsmittelgefäß Eluatgefäßstutzen

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Ga-68-Generator

Gallium-Generator

und

Dotatoc/Dotanoc-

Syntheseeinheit

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Isotop + Pharmakon (mit spezifischer Radiokinetik) Radiopharmakon

R* + Ph ↔ RPh

R* (10-8g, trägerfrei) Ph (großer Überschuss, mg)

Reaktionskinetik: d[R*] / dt = k · [R*] · [Ph]

[R*] ...10-10 mol · l-1

Verträglichkeit und Nebenwirkungen werden durch das

Pharmakon bestimmt!

Tc-Pharmaka:

2 TcO4- + 3 Sn2+ + 12 H+ 2 TcO2+ + 3 Sn4+ + 6 H2O

TcO2+ + MDP TcMDP

Iod-Pharmaka:

I- + Ox. I+

I+ + R-C6H4-OH R-C6H3I-OH + H+

PET-Pharmaka:

Chemische Reaktionen

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Ionenradien: Cl- 181 pm

Br- 195 pm

I- 216 pm

TcO4- 216 pm

Prinzip: gleicher Ionenradius

I- Hormonsynthese in Schilddrüse

123I- Szintigraphie

131I- Therapie

99mTcO4

- Iodtrapping, Szintigraphie

_____________________________________________________

K+ Muskel, Tumore 201Tl+, 99mTc-MIBI Myokard, Nebenschilddrüse, Hirntumore,

Bronchial-Ca

Stoffwechsel

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Tc : : . .

. . O

O

O O I : :

. .

. .

L-Tyroxin

O CH2

COOH

H2N – C – H

– – – –

I I

I I

OH

Ionenradien:

I- : 216 pm

TcO4- : 216 pm

Tc-Pertechnetat

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89Sr2+ ersetzt Ca2+ Therapie von Knochenmetastasen

18F- ersetzt OH- Szintigraphie

99mTc-Diphosphonate ersetzen PO4

3- und Ca2+

Komplex zwischen 99mTc und Diphosphonat, Komplex wird im

Knochen zerlegt und anschließend getrennter Ionenaustausch

Szintigraphie

Prinzip: Ionenaustausch

Apatit: Ca2+, PO43-, OH-

Knochenstoffwechsel

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99mTc-Mikrosphären Lungenperfusion 99mTc-MAA Lungenembolie

Jede 1000. Kapillare wird verstopft, keine hämodynamischen

Auswirkungen.

99mTc-HMPAO pH shift agent

99mTc-EC pH 7,4 lipophil

pH 6,9 hydrophil

“chemische Mikrosphäre”: Hirnperfusion

Leukozytenmarkierung

Prinzip: Kapillarblockade

Perfusion

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Prinzip: Stoffwechselblockade

Glukose: Tumor

Entzündung (Leukozyten)

F-18 FDG: keine vollständige Verstoffwechselung,

Verhält sich zunächst wie ein Zucker, wird aber

dann zu Glukose-6-phosphat

verstoffwechselt und danach Stoffwechselblock

Trapping in Tumoren und Entzündungsherden

Stoffwechsel

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2-[18F] Desoxyglucose (FDG)

Synthese-

reaktion CH2OH

OH

H H H

H

H

HO OH

18F

O

CH2OH

OH

H H H

H

H

HO OH

OH

O

Glucose

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Synthesemodul: HB3

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FDG-Syntheseeinheit: Neptis

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Peptid-Markierungseinheit: Gallelut

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Multi-Synthesemodul: GRP

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PET-Tracer mit GRP-Modul

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GMP-konforme Tracersynthese

Die Herstellung von Radiopharmaka soll unter GMP-

Bedingungen erfolgen. GMP bedeutet:

Good Manufacturing Practice

Herstellung unter GMP erfolgt mit Synthesemodulen nach

SOP.

SOP steht für: Standard Operation Procedure.

Wichtige SOP:

Herstellungsprotokoll

Qualitätskontrollprotokoll

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Arbeit mit Schutzbekleidung

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Minimale Erfordernisse zur Synthese und Herstellung der

Radiopharmaka:

•Qualitätskontrolle:

•HPLC zur Überprüfung der chemischen und

radiochemischen Reinheit

•Gaschromatographie zur Bestimmung der chemischen

Reinheit und Lösungsmittelrückständen

•Radio-Dünnschichtchromatographie zur Bestimmung der

radiochemischen Reinheit

•Bestimmung des pH-Wertes

•Bestimmung des Endotoxin-Gehaltes

•Bestimmung der radiochemischen Identität und

Konzentration

•Bestimmung der spezifischen Aktivität

•Bestimmung der Osmolalität

•Sterilität: Filterintegritätstest (vor Freigabe) und

Bakterienwachstum (nach Freigabe)

•Für den Betrieb eines Cyklotrons und die radiochemischen

Synthesen sind entsprechend ausgebildetes radiochemisches und

technisches Personal erforderlich

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Pertechnetat TcO4- Schilddrüse, Speicheldrüsen,Hirn

Diethylentriaminpentaazetat DTPA Nieren

Imidodiazetat EHIDA Leber, Galle

Imidodiazetat BridatecTM Leber, Milz

Diphosphonate TECEOSTM Skelett

Merkaptoazetyl(glyzin)3 MAG3 Nieren

Dimercaptosuccinicacid DMSA (IV) Nieren

DMSA (V) Tumorsuche

Sestamibi CardioliteTM Herz

MAK Anti-GranulozytTM Immunszintigraphie

MAK Anti-CEATM Immunszintigraphie

MAK CEA-ScanTM Immunszintigraphie

Nanopartikel NanocollTM Leber, Knochenmark

Mikropartikel Albu-ResTM Leber, Milz, Knochenmark,

Entzündungen

Pharmakon Anwendung

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Nuklid Pharmakon Anwendung

32P Na3PO4 Natriumphosphat Skeletttherapie 81mKr Kr Krypton zerebrale Durchblutung,

Perfusion, Herz 90Y Y-Zitrat Yttriumzitrat Radiosynoviorthese 169Er Er-Zitrat Erbiumzitrat Radiosynoviorthese 186Re Re-Sulfid Rheniumsulfid Radiosynoviorthese 131I NaI Natriumiodid Schilddrüse, Diagn.+Therapie 123I NaI Natriumiodid Schilddrüsendiagnostik 123I MIBG Meta-Iodbezylguanidin Tumorlokalisation 131I MIBG Meta-Iodbezylguanidin Tumortherapie 201Tl TICI Thalliumchlorid Herzdiagnostik 224Ra RaCl2 Radiumchlorid Therapie Morbus Bechterew 89Sr SrCl2 Strontiumchlorid Skeletttherapie 177Lu Lu-Dotatoc Lutetiumdotatoc Therapie neuroendokriner Tumoren

Anwendungsgebiete von Radionukliden

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Anwendungsgebiete von PET-Radionukliden

Nuklid Pharmakon Anwendung 18F FDG Fluordesoxyglucose Tumor, Myokard

FET Fluorethyltyrosin Hirntumore

FEC Fluorethylcholin Prostatakarzinom

FLT Fluordesoxythymidin Tumordiagnostik

FMISO Fluormisonidazol Hypoxie von Tumoren

FDOPA Fluordopa Neurologie

NEURACEQ Fluorbetaben Alzheimer

………………………………………………………………. 68Ga DOTATOC 68Ga-Dotatoc neuroendokrine Tumore

DOTANOC 68Ga-Dotanoc neuroendokrine Tumore

DOTATATE 68Ga-Dotatate neuroendokrine Tumore

PSMA 68Ga-PSMA Prostatakarzinom

11C Cholin 11C-Cholin Prostatakarzinom

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,

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

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