Randomisierte doppelblinde Vergleichs-untersuchung eines...

Universität Hamburg

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften

Fachbereich Chemie, Abteilung Biochemie und Molekularbiologie

Heike Buntrock-Döpke

Randomisierte doppelblinde Vergleichs-untersuchung eines monophasischen versus eines biphasischen Hyaluronsäure-fillers zur Korrektur der Nasolabialfalten Dissertation

Heike Buntrock-Döpke 23.03.2016

Heike Buntrock-Döpke

2016

Dissertation

Zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor philosophiae (Dr. phil.)

an der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften,

Fachbereich Chemie, Abteilung Biochemie und Molekularbiologie

der Universität Hamburg

vorgelegt von Heike Buntrock-Döpke

am 23.03.2016

Erstgutachter: Prof. Dr. Martina Kerscher

Zweitgutachter: Prof. Dr. Bernward Bisping

Tag der Disputation: 27.05.2016

„Die Schönheit der Dinge existiert im Geist dessen, der sie anschaut.“

David Hume

http://www.sasserlone.de/autor/93/david.hume/

Inhalt

Abkürzungen ............................................................................................................................................... I

Studiendaten .............................................................................................................................................. II

Kurzfassung ............................................................................................................................................... III

Abstract ...................................................................................................................................................... V

1 EINLEITUNG .......................................................................................................................... 1

1.1 Grundlagen und aktueller Wissensstand ........................................................................................... 3

1.1.1 Themenbezogene Anatomie und Physiologie der Haut ................................................................. 3

1.1.1.1 Epidermis: Äußeres Erscheinungsbild der Haut .................................................................... 4

1.1.1.2 Dermis: Mechanische Eigenschaften der Haut ..................................................................... 4

1.1.1.3 Subkutis: Volumenverlust der alternden Haut ..................................................................... 7

1.1.1.4 Eigenschaften der Haut: Hautdicke und -elastizität ............................................................. 7

1.1.1.5 Hautalterung ......................................................................................................................... 9

1.1.1.6 Nasolabialfalten (NLF) ......................................................................................................... 12

1.1.2 Hyaluronsäure (HA) ...................................................................................................................... 14

1.1.2.1 Chemische Struktur und Eigenschaften von Hyaluronsäure............................................... 14

1.1.2.2 Hyaluronsäure als körpereigene Substanz .......................................................................... 17

1.1.2.3 Funktionen von Hyaluronsäure in der Haut ........................................................................ 18

1.1.3 Hyaluronsäure in der ästhetischen Medizin ................................................................................. 21

1.1.3.1 Injizierbare Hyaluronsäurepräparate .................................................................................. 21

1.1.3.1.1 Biphasische Dermalfiller ................................................................................................. 22

1.1.3.1.2 Monophasische Dermalfiller .......................................................................................... 23

1.1.3.1.3 Sicherheit der HA-Dermalfiller ....................................................................................... 27

1.2 Fragestellung ................................................................................................................................... 30

2 MATERIAL UND METHODEN ........................................................................................ 32

2.1 Ethische und gesetzliche Aspekte .................................................................................................... 32

2.2 Studiendesign .................................................................................................................................. 33

2.3 Patientenkollektiv ........................................................................................................................... 36

2.4 Ein-, Ausschluss- und Abbruchkriterien ............................................................................................ 37

2.4.1 Einschlusskriterien ........................................................................................................................ 37

2.4.2 Ausschlusskriterien ....................................................................................................................... 38

2.4.2.1 Allgemeine Ausschlusskriterien ........................................................................................... 38

2.4.2.2 Studienspezifische Ausschlusskriterien ............................................................................... 39

2.4.2.3 Ausschlusskriterien im Studienverlauf ................................................................................ 39

2.4.3 Abbruchkriterien ........................................................................................................................... 40

2.5 Prüfprodukte ................................................................................................................................... 41

2.6 Wirksamkeits- und Sicherheitparameter .......................................................................................... 44

2.6.1 Klinische Scores ............................................................................................................................. 44

2.6.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) ................................................................................. 44

2.6.1.2 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) ....................................................................... 46

2.6.1.3 Patientenfragebogen ........................................................................................................... 48

2.6.1.3.1 Injektionsschmerz ........................................................................................................... 48

2.6.1.3.2 Patientenzufriedenheit ................................................................................................... 50

2.6.1.3.3 Patientenselbstbeurteilung zur Faltentiefe, Weichheit und Elastizität .......................... 51

2.6.1.3.4 Patientenselbsteinschätzung zum Behandlungserfolg ................................................... 51

2.6.2 Standardisierte Fotodokumentation............................................................................................. 52

2.6.3 Biophysikalische Messmethoden .................................................................................................. 54

2.6.3.1 Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS) .............................................................................. 55

2.6.3.1.1 PRIMOS-Messdatenaufnahme........................................................................................ 56

2.6.3.1.2 PRIMOS-Messdatenauswertung (Faltenanalyse) ........................................................... 57

2.6.3.1.3 Auswertung der vorliegenden PRIMOS-Studiendaten ................................................... 59

2.6.3.2 Cutometrie .......................................................................................................................... 60

2.6.3.2.1 Cutometrie-Messdatenaufnahme .................................................................................. 60

2.6.3.2.2 Cutometrie-Messdatenauswertung (Parameter Messmodus 1) .................................... 63

2.6.3.2.3 Auswertung der vorliegenden Cutometer-Studiendaten ............................................... 65

2.6.3.3 Sonographie......................................................................................................................... 66

2.6.3.3.1 Sonographie-Messdatenaufnahme ................................................................................ 66

2.6.3.3.2 Sonographie-Messdatenauswertung (Hautdicke und –dichte) ...................................... 69

2.6.3.3.3 Auswertung der vorliegenden Sonographie-Studiendaten ............................................ 71

2.6.4 Sicherheitsparameter.................................................................................................................... 72

2.6.4.1 Patiententagebuch .............................................................................................................. 74

2.6.5 Statistik ......................................................................................................................................... 76

3 ERGEBNISSE ....................................................................................................................... 81

3.1 Klinische Scores ................................................................................................................................ 81

3.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) .......................................................................................... 81

3.1.1.1 Patienten live-rating ........................................................................................................... 82

3.1.1.2 Prüfarzt live-rating .............................................................................................................. 84

3.1.1.3 Independent Rater .............................................................................................................. 87

3.1.2 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) ................................................................................ 89

3.1.2.1 Patientenrating ................................................................................................................... 89

3.1.2.2 Prüfarztrating ...................................................................................................................... 92

3.1.3 Patientenfragebogen .................................................................................................................... 95

3.1.3.1 Injektionsschmerz ............................................................................................................... 95

3.1.3.2 Patientenzufriedenheit ....................................................................................................... 96

3.1.3.3 Patientenselbstbeurteilung zur Faltentiefe, Weichheit und Elastizität .............................. 98

3.1.3.4 Patientenselbsteinschätzung zum Behandlungserfolg ..................................................... 101

3.2 Standardisierte Fotodokumentation .............................................................................................. 102

3.3 Biophysikalische Messmethoden ................................................................................................... 103

3.3.1 Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS) ..................................................................................... 103

3.3.2 Cutometrie ................................................................................................................................. 108

3.3.2.1 Absoluter Parameter R0 (Uf) ............................................................................................ 108

3.3.2.2 Absoluter Parameter R8 (Ua) ............................................................................................ 110

3.3.2.3 Absoluter Parameter Uv ................................................................................................... 112

3.3.2.4 Absoluter Parameter Ue ................................................................................................... 114

3.3.2.5 Relativer Parameter R2 (Ua/Uf) ........................................................................................ 116

3.3.2.6 Relativer Parameter R6 (Uv/Ue) ....................................................................................... 118

3.3.3 Sonographie ............................................................................................................................... 120

3.4 Sicherheit ...................................................................................................................................... 124

4 DISKUSSION ..................................................................................................................... 127

4.1 Faltentiefe ..................................................................................................................................... 128

4.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) ........................................................................................ 128

4.1.2 Patientenfragebogen: Patientenselbstbeurteilung zur Faltentiefe ............................................ 131

4.1.3 Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS) ..................................................................................... 131

4.2 Ästhetische Verbesserung, Patientenzufriedenheit, Behandlungserfolg und Injektionsschmerz.... 134

4.2.1 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) .............................................................................. 134

4.2.2 Patientenfragebogen: Patientenzufriedenheit, Patientenselbstbeurteilung zur Weichheit, zum

Behandlungserfolg und zum Injektionsschmerz ........................................................................ 135

4.3 Hautelastizität ................................................................................................................................ 139

4.3.1 Cutometrie .................................................................................................................................. 139

4.3.2 Patientenfragebogen: Patiententenselbstbeurteilung zur Elastizität ......................................... 144

4.4 Hautdicke und –dichte ................................................................................................................... 145

4.4.1 Sonographie ................................................................................................................................ 145

4.5 Sofort- und Langzeiteffekte ............................................................................................................ 149

4.6 Sicherheit ....................................................................................................................................... 154

5 FAZIT ................................................................................................................................. 157

Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................................. 161

Tabellenverzeichnis ................................................................................................................................. 165

Literaturverzeichnis................................................................................................................................. 166

Danksagung.................................................................................................................................................. I

Veröffentlichungen, die aus dieser Dissertation hervorgingen ................................................................... III

Eidesstattliche Versicherung ..................................................................................................................... IV

Erklärung über frühere Promotionsversuche............................................................................................. IV

Anlagen ...................................................................................................................................................... V

Votum der Ethik-Kommission der Ärztekammer Hamburg ......................................................................... V

Patienteninformation ................................................................................................................................... V

Patienteneinverständniserklärung............................................................................................................... V

Randomplan .................................................................................................................................................. V

Patientenfragebogen ................................................................................................................................... V

Patiententagebuch ....................................................................................................................................... V

Statistik……………………………………………………………………………………………………………………………………………………V

Heike Buntrock-Döpke | Randomisierte doppelblinde Vergleichsstudie eines monophasischen und

2016 eines biphasischen Hyaluronsäurefillers zur Korrektur der Nasolabialfalten

I

Abkürzungen

Abb. Abbildung mg Milligramm AMG Arzneimittelgestz MHz Megahertz A-Scan Amplituden-Scan mind. mindestens BDDE 1,4-Butandiol-Diglycidyl-Ether mm Millimeter BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte MMPs MPG

Matrix-Metalloproteinasen Medizinproduktegesetz

BMI B-Scan

Body-mass-Index Brightness-Scan

MPSV Medizinprodukte Sicherheitsplan-verordnung

bzw. beziehungsweise ms Millisekunde ca. circa nm Nanometer Ca Calcium M-Scan Motion-Scan CCD Charge-Coupled Device N Stichprobenumfang / Fallzahl CPMHA Cohesive Polydensified Matrix

Hyaluronic Acid NASHA Non Animal Stabilized Hyaluronic

Acid CRF Case Report Form Na Natrium C-Scan Computed-Scan NLF Nasolabialfalte Da Dalton o. g. oben genannt DEO d.h.

1,8-Diepoxyoctane das heißt

p statistische Irrtumswahrscheinlich-keit

DHEA Dehydroepiandrosteron PG Proteoglykane DIN Deutsches Institut für Normung Q Quartil DMD DNS

Digital Micromirror Devices Desoxyribonukleinsäure

RHAMM Receptor for Hyaluronan Mediated Motility

DVS EN

Divinylsulfon Europäische Norm

PRIMOS Phaseshift Rapid In-vivo Measure-ment of Skin

et al. etc.

et alia et cetera

PubMed/PMC Meta-Datenbank Bio-Medizinischer Publikationen

EU/mg Endotoxin units/mg ROS Reactive Oxygen Species EZM Extrazellularmatrix R-Parameter Elastizitätsparameter FDA Food and Drug Administration SD Standardfehler GAG Glykosaminoglykane s Standadrabweichung GAIS Global Aesthetic Improvement

Scale sign. s. o. / s. u.

signifikant siehe oben / unten

GCP GH

Good Clinical Practice Growth Hormone

SUE Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis

GlcA D-Glucuronsäure Tab. Tabelle GlcNA N-Acetyl-D-Glucosamin TIMP Tissue Inibitors of MMPs g/mol Gramm / Mol u. a. unter anderem, und andere h Stunde UDP Uridindiphosphat H Wasserstoff UE Unerwünschtes Ereignis HA Hyaluronic Acid (Hyaluronsäure,

Hyaluronan) U-Parameter vs.

Elastizitätsparameter versus

HAS Hyaluronsäuresynthase V0 Visite 0 (baseline) HT Hautfototyp V1 Visite 1 (nach 2 Wochen) ICH International Conference on Har-

monization V2 V3

Visite 2 (nach 24 Wochen) Visite 3 (nach 48 Wochen)

IGF-I Insulin-like Growth Factors WMA World Medical Association IQR Interquartile Range WSRS Wrinkle Severity Raing Scale ISO International Organization for Stan-

dardization z. B z. T.

zum Beispiel zum Teil

IVR Interactive Voice Response 3 D dreidimensional kDa Kilodalton α Signifikanzniveau kg Kilogramm ɛ Teststärke max. maximal µ Mittelwert mbar Millibar µm Mikrometer Δ Effektgröße

http://de.wikipedia.org/wiki/Bundesinstitut_f%C3%BCr_Arzneimittel_und_Medizinprodukte


http://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0CCMQFjAA&url=http%3A%2F%2Fde.wikipedia.org%2Fwiki%2FEt_cetera&ei=AjhbVPrbC8muPL3wgLAJ&usg=AFQjCNFD90-g1-NERdJMdHP3vKgQGUhAXA&bvm=bv.78677474,d.ZWU

http://de.wikipedia.org/wiki/World_Medical_Association



II

Studiendaten

Testlabor: Hautfunktionslabor Universität Hamburg Kosmetikwissenschaft Papendamm 21, 20146 Hamburg Studienzeitraum: November 2009 – März 2011 Studiendauer: 12 Monate (je Patient) Studiendesign: monozentrische Studie

randomisierter, doppelblinder Halbseitenvergleich Patienten: 21 freiwillige, hautgesunde Patienten mit Zeichen der Hautal-

terung und ausgeprägtem Wunsch nach einer Korrektur der Nasolabialfalten, Alter: 35 – 65

Testareal: Nasolabialfalte (Seite je nach Randomisierung) Kontrollareal: kontralaterale Nasolabialfalte

Prüfprodukte: Restylane Perlane (Galderma Laboratorium, Düsseldorf, Deutschland)

Belotero® Intense (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt am Main, Deutschland)

Produktanwendung: einmalige dermale Injektion (keine Touch-ups) Parameter: Klinische Scores (WSRS, GAIS) Patientenselbsteinschätzung Fotodokumentation Hauttopographie (Faltentiefe) Hautelastizität Hautdicke und -dichte Prüftage: V0 (vor Injektion) V1 (2 Wochen/14 Tage nach Injektion) V2 (24 Wochen/182 Tage nach Injektion) V3 (48 Wochen/365 Tage nach Injektion) Primärer Endpunkt: Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) for nasolabial folds Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) Sekundäre Endpunkte: Injektionsschmerz, Hauttopographie (Faltentiefe) Hautelastizität, Hautdicke und -dichte



III

Kurzfassung

Hyaluronsäure (HA) hat sich in der ästhetischen Medizin zum "Goldstandard" der injizierbaren Filler

entwickelt, sodass ihre intradermale Injektion aktuell zu den am häufigsten eingesetzten minimal-

invasiven Verfahren zur Augmentation von Falten, insbesondere der Nasolabialfalten (NLF), zählt.

Es gibt jedoch eine große Anzahl an verschiedenen Produkten, die wesentliche Unterschiede im

Herstellungsprozess, den damit verbundenen Eigenschaften (z.B. Partikelgröße, Quervernetzungs-

grad, Molekulargewicht und HA-Konzentration) sowie ihrem rheologischen und histologischen Ver-

halten aufweisen. In Abhängigkeit vom Herstellungsprozess werden monophasische und biphasi-

sche HA-Filler unterschieden.

Während die ausgezeichnete Wirksamkeit und Verträglichkeit von biphasischer NASHATM (Non

Animal Stabilized Hyaluronic Acid) hinlänglich bekannt sind, gibt es nur wenige klinische Studien

zum Vergleich von biphasischer NASHA und monophasischer CPM®HA (Cohesive Polydensified

Matrix). Deshalb war das Ziel der vorliegenden Arbeit, die intraindividuelle in vivo Evaluierung der

Langzeiteffekte eines monophasischen CPMHA-Fillers mit denen eines biphasischen NASHA-Fillers

auf die Hautphysiologie, Patientenwahrnehmung und Verträglichkeit über 12 Monate darzustellen.

In den randomisierten, doppelblinden Halbseitenvergleich wurden 20 Patienten im Alter von 35 bis

65 Jahren mit einer symmetrischen Ausprägung der Nasolabialfalten (WSRS für NLF Grad 3-4) ein-

geschlossen. Die Patienten wurden einmalig mit einem monophasischen CPMHA-Filler und einem

biphasischen NASHA-Filler zu gleichen Injektionsvolumina behandelt; Touch-ups waren nicht er-

laubt. Mittels validierter Scores, einem Patientenfragebogen und biophysikalischer Messmethoden

wurden 2, 24 und 48 Wochen nach Studienbeginn die Faltentiefe (WSRS, Patientenfragebogen,

PRIMOS®) und die ästhetische Verbesserung (GAIS, Patientenfrageboden), der Injektionsschmerz

und die Patientenzufriedenheit sowie die Hautelastizität (Cutometrie, Patientenfragebogen) als auch

die Hautdicke- und -dichte (Sonographie) erhoben. Zudem wurde die Faltenausprägung (WSRS)

anhand standardisierter, verblindeter Fotos durch einen unabhängigen Rater beurteilt. Die Sicherheit

der Behandlung wurde durch die Dokumentation unerwünschter und schwerwiegender unerwünsch-

ter Ereignisse (UE, SUE) sowie anhand eines Patiententagebuchs erfasst.

Die Daten von 20 Patienten (52±5,6 Jahre) dokumentierten eine signifikant geringere Schmerzemp-

findung bei Injektion des monophasischen CPMHA-Fillers. Ferner rateten die Patienten als auch der

Prüfarzt für beide Prüfprodukte zu allen Untersuchungsterminen im Vergleich zum Ausgangswert

eine signifikant verminderte Faltenausprägung (WSRS) und damit einhergehend eine signifikante



IV

ästhetische Verbesserung der NLF (GAIS). Selbst die vom Independent Rater mittels WSRS ge-

scorte Ausprägung der NLF zeigte eine signifikant verringerte Faltentiefe mit beiden HA-Fillern bis zu

48 Wochen. Erstmals konnten diese vorteilhaften WSRS-Ergebnisse mit Hilfe der biophysikalischen

Messmethode PRIMOS® über einen Zeitraum von 12 Monaten bestätigt werden.

Nach 2 Wochen konnten gemäß GAIS und WSRS signifikante Unterschiede bzw. laut PRIMOS® ein

Trend zugunsten der monophasischen CPMHA festgestellt werden. Dieser Soforteffekt bestätigte

sich auch langfristig: Die von den Patienten und dem Independent Rater gescorten WSRS-

Ergebnisse zeigten selbst 12 Monate nach Injektion der Prüfprodukte noch eine signifikant bessere

Faltenreduktion mit dem CPMHA-Filler.

Signifikant verbesserte Elastizitätswerte erreichten relevante Cutometrie-Parameter nach 24 Wo-

chen (z.B. Hautfestigkeit) und 48 Wochen (z.B. Rückbildungsfähigkeit der Haut nach vorangegange-

ner Dehnung). Darüber hinaus zeichnete sich ein Trend zugunsten der monophasischen CPMHA ab.

Die Auswertung der Hautdicke und –dichte ergab, vermutlich infolge studienspezifischer Faktoren,

keine signifikanten Prüfergebnisse.

Eine signifikante Zunahme der Patientenzufriedenheit zeigte sich mit beiden HA-Produkten bis zu 48

Wochen, jedoch ergaben sich signifikante Unterschiede zugunsten des monophasischen CPMHA-

Fillers nach 24 und 48 Wochen. Beide Prüfprodukte wiesen eine hohe Verträglichkeit auf. Es traten

weder UEs auf, die zum Studienabbruch führten, noch SUEs.

Zusammenfassend konnte die einmalige dermale Injektion eines mono- und eines biphasischen HA-

Fillers im randomisierten, doppelblinden Halbseitenvergleich signifikante Verbesserungen mit beiden

Prüfprodukten über 12 Monate zeigen und eine hohe Verträglichkeit dokumentieren. Signifikante

Unterschiede erwiesen sich jedoch bzgl. Injektionsschmerz, Faltenausprägung, ästhetischer Verbes-

serung und Patientenzufriedenheit zugunsten des monophasischen CPMHA-Fillers. Größer angeleg-

te, kontrollierte klinische Studien wären wünschenswert, um die Effektivität, Sicherheit und Wir-

kungsdauer unterschiedlicher HA-Dermalfiller zu verifizieren.



V

Abstract

Hyaluronic acid (HA) has become the "gold standard" for fillers in aesthetic medicine. Its intradermal

injection is currently the criterion standard to reduce the appearance of nasolabial folds (NLF). How-

ever, there are various HA fillers available that have important differences in their manufacturing

process and the related properties. Therefore, they differ mainly in particle size, molecular weight,

HA concentration and cross-linking level, which results in different rheological properties and histo-

logic behavior of the products.

Basically two groups of non-permanent HA fillers can be distinguished: monophasic and biphasic.

While the excellent efficacy and tolerability of biphasic NASHATM (Non Animal Stabilized Hyaluronic

Acid) are well known, to date, there are few clinical studies comparing biphasic NASHA with mo-

nophasic CPM®HA (Cohesive Polydensified Matrix). Therefore, aim of this study was the compara-

tive evaluation of the long-term effects of a monophasic CPMHA-filler with those of a biphasic

NASHA-filler for treatment of NLFs on skin physiology, patient satisfaction and tolerability over a 12

month period.

A randomised, double-blind, half-side comparison study was conducted with 20 subjects aged 35 –

65 years and symmetric NLF grade 3 – 4. The subjects were randomized to receive a single intra-

dermal injection of the monophasic CPMHA-filler in one NLF and of the biphasic NASHA-filler in the

contralateral NLF. Each subject received the same amount of HA and touch-ups weren’t allowed.

Efficacy was assessed 2, 24 and 48 weeks after baseline using standardized clinical scores (GAIS,

WSRS), biophysical measurements (PRIMOS®, Cutometry, Sonography) and subject questionnaire

(wrinkle severity, skin elasticity, aesthetic improvement, injection pain and patient satisfaction). In

addition, the wrinkle severity (WSRS) was assessed by an Independent Rater using standardized,

blinded photographs. Safety was evaluated by adverse events and serious adverse events reporting

(AE, SAE) as well as subjects diaries.

Data from 20 subjects (52±5,6 years) recorded a significantly less injection pain for the monophasic

CPMHA-filler. Subjects and investigator rated WSRS and GAIS improved significantly with both fill-

ers up to 48 weeks. Even the Independent Rater scored WSRS reached significant improvements

with both HA-fillers up to 48 weeks. For the first time, the beneficial WSRS-results were confirmed by

the biophysical measurement method PRIMOS® over a period of 12 months.

WSRS and GAIS showed significantly more improvement with the CPMHA filler after 2 weeks, while

the evaluation of PRIMOS® revealed a trend in favour of the CPMHA. This short-term effect was



VI

confirmed after 12 month: Subjects and Independent Rater scored WSRS showed significantly more

improvement with the monophasic CPMHA.

Cutometry showed significant improvements in most elasticity parameters after 24 weeks (e.g. skin

firmness) and 48 weeks (e.g. maximum recovery after stretching) as well as a trend in favour of the

monophasic CPMHA. The evaluation of skin thickness and -density revealed no significant differ-

ences; presumably due to study-specific factors.

Significantly improved patient satisfaction was confirmed with both HA-products up to 48 weeks,

however, there was a significant difference after 24 and 48 weeks in favour of the monophasic

CPMHA-filler. No SAE was observed and no subject withdrew from the study due to an AE. Both

dermal HA-fillers were well tolerated.

In summary, the single intradermal injection of a mono- and a biphasic HA-filler in a randomized,

double-blind, half-side comparison study showed a significant improvement with both products up to

12 month and was well-tolerated. However, there was a significant difference in injection comfort,

wrinkle severity, aesthetic improvements and patient satisfaction in favour of the monophasic

CPMHA-filler. Nevertheless, more randomized controlled trials on larger patients’ series are manda-

tory to further evaluate efficacy, safety and longevity of different HA-dermalfiller.

http://www.dict.cc/englisch-deutsch/nevertheless.html



1

1 Einleitung

Falten stellen in unserer heutigen westlichen Gesellschaft eine häufige Indikation ärztlicher Interven-

tionen dar [1], obwohl das Altern keine Krankheit sondern ein biologischer Prozess ist, der im Orga-

nismus in allen Geweben gleichmäßig stattfindet. Zweifellos nimmt die Haut jedoch eine Sonderstel-

lung ein, denn sie ist das Organ, welches kontinuierlich Umwelteinflüssen exponiert ist und an dem

der Alterungsvorgang am deutlichsten sichtbar wird [2–5]. Das Hauptaugenmerk liegt hierbei auf

dem Gesicht, das beständig den Blicken anderer ausgesetzt ist. In ihm spiegeln sich die Zeichen der

Zeit in Form von Falten, aber auch der Gemüts- und der gesundheitliche Allgemeinzustand wider [6].

Verschiedene Studien belegen, dass die physische Attraktivität des Gesichtes und das damit ver-

bundene Selbstbewusstsein wesentlich die Interaktion und Positionierung im sozialen sowie berufli-

chen Umfeld mitbestimmen [7–11]. Dementsprechend unterliegen Attraktivität und Jugendlichkeit in

der heutigen westlichen Welt einer so engen Verknüpfung mit dem privaten und beruflichen Erfolg,

dass immer mehr Menschen alt werden wollen, ohne alt auszusehen [1; 7; 12].

Hautalterungserscheinungen wie Falten, Hauttrockenheit, Elastizitätsverlust und eine Verdünnung

der Haut stehen dabei im klaren Widerspruch zum heute angestrebten Schönheitsideal, zu dem

neben Attraktivität und Jugendlichkeit auch Makellosigkeit und Vollkommenheit gehören [13–15]. Im

Zeitalter der Perfektion ist schon Normalität ein Makel [16; 17]. So beruht der Reiz schöner Haut

nicht nur auf Faltenfreiheit sondern auch auf jugendlicher Frische, einem zarten Erscheinungsbild mit

rosigem bis leicht gebräuntem Teint und einem speziellen Glow. Um diesem Idealbild gerecht zu

werden, greifen schon faltenfreie junge Frauen zu Anti-Aging Cremes. Wenn diese nicht mehr hel-

fen, werden ärztliche Interventionen wie nicht-operative (z.B. Dermabrasion) und operative ästheti-

sche Eingriffe (z.B. Augenlidstraffung), mit denen der Hautalterungsprozess verzögert werden soll,

immer häufiger nachgefragt und wahrgenommen [1; 15; 18; 19]. Auf diese Weise schraubt sich die

Spirale der verschönernden Maßnahmen nach oben; nicht zuletzt auch in Anbetracht der steigenden

Lebenserwartung und demographischen Verschiebung in Deutschland [20; 21]. Bei guter Konstituti-

on und aktiver Lebensweise fühlen sich ältere Menschen durchschnittlich zehn Jahre jünger als sie

sind [22] und sehen sich mit einer Diskrepanz zwischen jünger erlebtem Lebensgefühl und altern-

dem Gesicht konfrontiert.

Unter dem Zauberwort „Anti-Aging“ geht der gegenwärtige Trend der medizinischen Maßnahmen zur

Reduzierung sichtbarer Zeichen der Hautalterung hin zu den sanfteren, nicht-operativen Methoden



2

[23; 24]. Neben der stetig steigenden Zahl wissenschaftlicher Publikationen zu minimalinvasiven

Verfahren [25; 26], wächst auch das Produktangebot (mehr als 160 Dermalfiller allein in Deutschland

[27]) sowie die Nachfrage nach Filler- und Botulinumtoxin A-Behandlungen zur Faltenkorrektur [1].

Sie werden ambulant durchgeführt, erfordern aufgrund der geringen Traumatisierung keine lange

Auszeit und die Nebenwirkungen sind begrenzt [2]. Seit dem Jahr 2004 stehen beide Verfahren in

der Top 5 der nichtoperativen kosmetischen Behandlungen [1].

Injizierbare Dermalfiller auf der Basis von Hyaluronsäure (HA) wurden 1996 in Europa marktgängig

und gelten als „gold standard“ der injizierbaren Filler [28; 29]. Sie standen im Jahr 2013 mit

1.872.172 Anwendungen hinter Botulinumtoxin A auf Platz 2 der minimalinvasiven kosmetischen

Behandlungen allein in den USA. Im Vergleich zum Vorjahr nahmen sie um 31,5% zu und im Jahr

2014 um 9,4% ab. Patienten der Altersgruppe 30-50 Jahre haben daran den größten Anteil; zu 92%

Frauen und 8% Männer [1].

Bezugnehmend auf die systematischen Reviews von Rohrich et al. und Cohen et al. wurden von den

betrachteten Studien zu injizierbaren Dermalfillern die meisten mit HA-basierten Fillern durchgeführt

und die Mehrheit dieser Studien evaluierte die Korrektur der Nasolabialfalten (NLF) [25; 26; 30]. Die

von den Nasenflügeln zu den Mundwinkeln verlaufenden Falten werden im Volksmund auch als

„Klammern des Gesichtes“ oder als „Kummerfalten“ bezeichnet, da sie einen verhärmten, strengen

und unzufriedenen Gesamteindruck vermitteln und damit wesentlich zum alternden Gesichtsaus-

druck beitragen. Die Korrektur der NLF mit einem HA-Filler zählt zu den häufig nachgefragten Be-

handlungen in der ästhetischen Medizin. Zur Verfügung stehen zahlreiche auf dem Markt angebote-

ne injizierbare HA-Dermalfiller [27], die sich in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften

und folglich in ihrer klinischen Leistungsfähigkeit (Wirksamkeit und Sicherheit) unterscheiden können

[31–35].

Die in dieser Dissertation vorgestellte randomisierte doppelblinde Studie vergleicht zwei HA-basierte

Dermalfiller unterschiedlicher Fertigungstechnologien, die biphasische NASHATM (Non Animal Stabi-

lized Hyaluronic Acid) und die sogenannte monophasische CPM®HA (Cohesive Polydensified Mat-

rix) zur Korrektur der NLF, hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit.



3

1.1 Grundlagen und aktueller Wissensstand

Die Eigenschaften der Haut und ihre Alterungsprozesse resultieren sowohl aus den nachfolgend

beschriebenen Hautschichten und ihren Gewebskomponenten (u.a. Elastin, Kollagen) impliziten

elastischen und viskoelastischen Faktoren als auch aus den strukturellen und funktionellen Aufgaben

der körpereigenen Hyaluronsäure im Gewebe. Im Zuge der nachstehend erläuterten Hautalterungs-

prozesse entstehen im Laufe des Lebens permanente Nasolabialfalten. Aus ästhetischen Gründen

können sie mit den im Anschluss dargestellten injizierbaren Hyaluronsäurepräparaten, die sich auf-

grund verschiedener Fertigungstechnologien in Effektivität, Wirkdauer und Verträglichkeit unter-

scheiden können, korrigiert werden.

1.1.1 Themenbezogene Anatomie und Physiologie der Haut

Die Haut ist mit 1,5 bis 2 m² Fläche das größte Organ des Menschen und die äußere Begrenzung

des Körpers zur Umwelt. Sie besteht aus drei Schichten (Epidermis, Dermis, Subkutis) und kann

durch ihren komplexen Aufbau (Abb. 1 ) u. a. dem Schutz vor mechanischen Einflüssen, vor ultravio-

letter Strahlung und vor Verdunstung und Austrocknung dienen. Als funktionell vielseitiges Organ

dient sie aber nicht nur als Schutzhülle, sondern ist auch für verschiedene Sinnesempfindungen

(z.B. Tastsinn, Temperatur- und Schmerzempfinden), die Thermoregulation, Repräsentation und

soziale Kommunikation von Bedeutung.

Abb. 1: Schematischer Hautaufbau [36]

http://de.wikipedia.org/wiki/Organ_%28Biologie%29



4

Ferner ist die Haut das Organ, an dem Alterungsvorgänge direkt zu beobachten und zu untersuchen

sind, da nirgendwo am Organismus das Altern deutlicher sichtbar wird, als an ihr. Die Geschwindig-

keit und Qualität der Hautalterung wird durch unterschiedliche intrinsische und extrinsische Einflüsse

bestimmt. Sowohl natürlich als auch vorzeitig gealterte Haut geht mit Elastizitätsverlust und Falten-

bildung einher. Deren klinische Ausprägung unterscheidet sich jedoch bedeutend [3; 5].

1.1.1.1 Epidermis: Äußeres Erscheinungsbild der Haut

Die oberste Schicht der Haut ist ein gefäßloses, verhornendes Plattenepithel, das zu mehr als 95%

aus Keratinozyten besteht und auf einer Basallamina aufsitzt. Auf dieser liegen von innen nach au-

ßen die vier horizontalen Zelllagen der Epidermis: Stratum basale, Stratum spinosum, Stratum gra-

nulosum, Stratum corneum. Jede dieser Lagen hat spezielle morphologische und funktionelle Cha-

rakteristika. So befinden sich z.B. im Stratum basale und im Stratum spinosum die mit den Kera-

tinozyten symbiotisch lebenden Melanozyten, Langerhans-Zellen und Merkelzellen. Die Epidermis ist

einer ständigen Erneuerung unterworfen, während der die Korneozyten im Stratum basale entstehen

und im Laufe ihrer Differenzierung alle epidermalen Schichten durchwandern, um schließlich die

Hautoberfläche zu erreichen. Dort bilden die flachen, ziegelartig in lipophile Interzellularsubstanz

geschichteten Korneozyten die äußerste Begrenzung der Haut (Stratum corneum) und werden als

tote Hornzellen abgestoßen. So verleiht die Epidermis der menschlichen Haut ihr typisches Erschei-

nungsbild [3].

Der physiologische pH-Wert der Hautoberfläche wird als „sauer“ bezeichnet (Säureschutzmantel)

und ist, in Abhängigkeit von verschiedenen Parametern, im Bereich pH 4 - 7 angesiedelt. Im Gegen-

satz zur allgemeinen Annahme, dass er im Durchschnitt bei 5,5 liegt, soll der "natürliche" Hautober-

flächen-pH-Wert laut Lambers et al. im Mittel 4,7 betragen. Messungen biophysikalischer Parameter

der Barrierefunktion zeigten zudem einen besseren Hautzustand bei pH-Werten unter 5,0 als über

5,0 [37].

1.1.1.2 Dermis: Mechanische Eigenschaften der Haut

Die Grenzzone zwischen der Epidermis und der Dermis weist eine hoch spezialisierte Basalmemb-

ranstruktur auf und wird als dermo-epidermale Junktionszone bezeichnet. Diese sägezahnartige

Verbindung beruht auf den ineinander greifenden Ausstülpungen der Epidermis in die Dermis (Rete-

zapfen) und den dazwischen liegenden Vorwölbungen der Dermis (dermale Papillen). Die mecha-

nisch besonders beanspruchte Junktionszone vermittelt die mechanische Verbindung zwischen den



5

sehr unterschiedlichen Gewebetypen Epidermis und Dermis und dient so der Verbesserung der

mechanischen Widerstandskraft und als Reserve bei Dehnung [3].

Die Dermis ist ein sehr reißfestes und elastisches Gewebe, das hauptsächlich aus Bindegewebszel-

len (Fibrozyten, Fibroblasten) und Bindegewebsfasern (Kollagen, Elastin) besteht. Sie liegen einge-

bettet in eine gelartige Grundsubstanz, welche außerdem Mastzellen, Lymphozyten, Leukozyten,

Makrophagen u.a. Zellarten beherbergt. Die gelartige Grundsubstanz wird zusammen mit den Bin-

degewebsfasern als extrazelluläre Matrix (Extrazellularmatrix, EZM) bezeichnet. Sie ist u.a. für die

Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, des Gewebeturgors und der viskoelasti-

schen Eigenschaften der Haut verantwortlich und erfüllt wichtige Aufgaben bei der Zellmigration und

-differenzierung sowie bei der Wundheilung. Die Grundsubstanz besteht vor allem aus Glykosami-

noglykanen (GAG; lange, unverzweigte Disaccharidketten; siehe Absatz 1.1.2.1 Chemische Struktur

und Eigenschaften von Hyaluronsäure) und Proteoglykanen (PG; an Proteinkern gebundene GAG)

[38–40]. Die aus repetitiven Disaccharid-Einheiten aufgebauten GAG können bis zum 1000-fachen

ihres Eigenvolumens Wasser binden [41–43], sodass die Hydratation der Haut stark von Gehalt und

Verteilung der GAG abhängt. Zu den wichtigsten Glykosaminoglykanen der Dermis zählen die nicht-

sulfatierte HA (siehe Absatz 1.1.2.3 Funktionen von Hyaluronsäure in der Haut) und sulfatierte GAG

wie Chondroitin-, Heparan-, Keratan- und Dermatansulfat [39]. Eine wichtige Rolle bei der Synthese

der EZM spielen die Fibroblasten. Sie liegen zwischen den Maschen des dermalen Fasernetzes

vereinzelt in der Grundsubstanz und synthetisieren neben Kollagen, Elastin und Matrixproteinen

auch Enzyme wie Kollagenase und Stromelysin (s.u.). Da es sich bei Fibroblasten und Fibrozyten

um den gleichen Zelltyp mit unterschiedlichem Aktivitätszustand bzgl. der EZM-Synthese handelt,

werden Fibrozyten auch als ruhende Fibroblasten bezeichnet [38].

Kollagen bildet mit einem Anteil von bis zu 30% an der Gesamtproteinmasse des menschlichen

Körpers das Hauptstrukturelement der EZM [40]. Fibrillen bildende Kollagene bestehen aus drei

linksgängigen α-Polypeptidketten, die umeinander gewunden und untereinander durch Wasserstoff-

brücken stabilisiert, eine rechtsgängige Tripelhelix formen (Tropokollagen). Die Tripelhelixes setzen

sich, abhängig vom Kollagentyp, entweder aus identischen oder unterschiedlichen Ketten zusam-

men. Sie bestehen zu einem Drittel aus Glyzin, sind prolinreich und enthalten zudem Hydroxyprolin

oder -lysin (häufige Aminosäuresequenz: Glyzin-Prolin-Hydroxyprolin). Durch konvalente Bindungen,

parallele Ausrichtung und periodische Versetzung zwischen fünf oder mehr Tripelhelixes entstehen

die charakteristisch gebänderten Kollagenfibrillen. Sie bündeln sich schließlich zu scherengitterartig

vernetzten Kollagenfasern, die in der oberen Dermis (Stratum papillare) lockerer gewebt sind als in

der tiefen Dermis (Stratum reticulare) [3; 38]. Somit machen diese unlöslichen Kollagenfaserbündel

http://flexikon.doccheck.com/de/Repetitiv

http://flexikon.doccheck.com/de/Disaccharid

http://flexikon.doccheck.com/de/Hyalurons%C3%A4ure

http://flexikon.doccheck.com/de/Interzellularsubstanz

http://de.wikipedia.org/wiki/Wasserstoffbr%C3%BCcke

http://de.wikipedia.org/wiki/Wasserstoffbr%C3%BCcke

http://de.wikipedia.org/wiki/Glycin

http://de.wikipedia.org/wiki/Prolin

http://de.wikipedia.org/wiki/Hydroxyprolin



6

etwa zu 90% die EZM der menschlichen Dermis aus und sind für die enorme Zugfestigkeit und Sta-

bilität der Haut verantwortlich [40; 44; 45]. Bisher wurden 28 verschiedene Kollagentypen identifi-

ziert, von denen mindestens die Hälfte in der Haut nachgewiesen wurden [46]. Die beiden häufigs-

ten und für die mechanischen Eigenschaften der Haut besonders wichtigen Kollagensubtypen sind

die fibrillären Kollagene vom Typ I und III. Kollagen I findet sich mit einem Anteil von etwa 80% der

EZM in der gesamten Breite der Dermis und formt größere Bündel als Kollagen III, welches mit etwa

10% der EZM hauptsächlich in einer dünnen Schicht um Blutgefäße und Hautanhangsgebilde sowie

unmittelbar unter der Epidermis vorkommt. Weitere wichtige Kollagentypen der Dermis sind die

nicht-fibrillären Kollagene vom Typ IV, VI und VII [3; 44]. So verleiht etwa Kollage IV der Basallamina

ihre mechanische Stabilität und Kollagen VII verankert sie mittels Ankerfibrillen an das unmittelbar

darunterliegende Bindegewebe [3; 38].

Elastinfasern stellen mit etwa 2% nur einen geringen Anteil an der EZM dar, sind jedoch für die

Elastizität der Haut besonders bedeutsam. Sie bestehen hauptsächlich aus dem Protein Elastin und

Mikrofibrillen. Zunächst werden die Mikrofibrillen synthetisiert, dann das Elastin. Die Mikrofibrillen,

deren Hauptbestandteil Fibrilline (Glykoproteine) sind, wirken als Gerüst der elastischen Fasern.

Elastin wird, ähnlich dem Kollagen, über die Vorstufe Tropoelastin geformt. Dabei bildet eine Po-

lypeptidkette den molekularen Baustein des Elastins. Die Kette ist reich an Glyzin und Prolin, enthält

jedoch nur wenig Hydroxyprolin und kein Hydroxylysin (häufige Aminosäuresequenz: Glyzin-Valin-

Prolin-Glzcin). Lysinreste sorgen für die Quervernetzung benachbarter Polypeptidketten, sogenannte

Cross-links (Desmosine). So findet im Extrazellularraum nicht nur die gummiartige Vernetzung statt

sondern auch die Assoziation der Polypeptidketten mit den Mikrofibrillen zu Elastinfasern [3; 47].

Diese kommen, im Gegensatz zu den nur im reifen Zustand anzutreffenden Kollagenfasern, in ver-

schiedenen Reifegraden in der Dermis vor. Finden sich in den tieferen Schichten der Dermis nur

reife Elastinfasern, so sind in den oberen Lagen auch unreife Fasern nachzuweisen. Ihr Reifegrad

ergibt sich aus der Anzahl an Quervernetzungen, die die Löslichkeit herabsetzen. Reife Elastinfasern

bestehen zu 90% aus Elastin und sind ultrastrukturell so aufgebaut, dass ihr amorpher Elastinkern

von Mikrofibrillen umgeben ist. Ungleich den unreifen Fasern, liegen sie horizontal im untersten Be-

reich der retikulären Dermis [48].

Neben den dermalen Gewebsfasern und -zellen beherbergt die Dermis Blut- und Lymphgefäße,

Nerven und Hautanhangsgebilde (z.B. Haarfollikel und Drüsen). Überdies ist sie für das makroskopi-

sche Erscheinungsbild der menschlichen Haut von zentraler Bedeutung, da sich für die Alterungs-

prozesse entscheidende Veränderungen in dieser Hautschicht abspielen [3].

http://de.wikipedia.org/wiki/Glycin

http://de.wikipedia.org/wiki/Prolin

http://de.wikipedia.org/wiki/Hydroxyprolin



7

1.1.1.3 Subkutis: Volumenverlust der alternden Haut

Die tiefste Schicht der Haut ist die Subkutis. Sie besteht aus läppchenartig aufgebautem Fettgewe-

be, das durch lockeres Bindegewebe unterteilt ist. Dieses trägt die Gefäß- und Nervenversorgung

und stellt das Grundgerüst der Fettläppchen dar. Die Subkutis grenzt in der Tiefe an die allgemeine

Körperfaszie und fungiert u. a. als mechanisches Schutzpolster und Wärmeisolierung. Außerdem ist

sie von Bedeutung für die regional unterschiedlich gute Beweglichkeit der Haut.

Kommt es im Alter zum Abbau bzw. zur Umverteilung von subkutanem Fettgewebe, wird damit ein

Merkmal für das typische Erscheinungsbild älterer Menschen ausgelöst [3].

1.1.1.4 Eigenschaften der Haut: Hautdicke und -elastizität

Die menschliche Haut kann mehrere Zentimeter dick werden. Dies ist abhängig von der Stärke der

Epidermis und Subkutis, welche je nach Körperregion und allgemeinem Ernährungsstatus unter-

schiedlich stark ausgebildet sein können. So kann die Leistenhaut der Handinnenflächen oder Fuß-

sohlen ohne Subkutis bis zu 8-9 mm dick werden und die Subkutis in manchen Körperregionen (z.B.

Abdomen) mehrere Zentimeter betragen [49]. Zwar bildet die Haut eine funktionelle Einheit (Epider-

mis, Dermis, Subkutis), doch während die Dermis und die Subkutis makroskopisch gut voneinander

zu unterscheiden sind, ist die Epidermis ohne optische Hilfsmittel nur schwer von der Dermis abzu-

grenzen [3]. Dementsprechend wird die Dicke der Epidermis und Dermis zusammen (Kutis), oft als

„Hautdicke“ bezeichnet [50]. Sie variiert interindividuell, etwa in Abhängigkeit von Alter, Körperregi-

on, Endokrinen- oder Umwelteinflüssen, und intraindividuell, z.B. in Bezug auf das Geschlecht, er-

heblich. Je nach Region soll bei einer Epidermisdicke von ca. 0,1 mm, die Dicke der Kutis 1,5 bis 4

mm betragen. Die Felderhaut der Unterarminnenseite und des Gesichtes gehören zu den dünnsten

Hautregionen [3].

Trotz ihrer geringen Stärke zeichnet sich menschliche Haut durch hohe Elastizität und Reißfestigkeit

aus. Diese sind fast ausschließlich den Eigenschaften der retikulären Dermis zu verdanken. Sie

resultieren aus verschiedenen Gewebskomponenten (Elastin, Kollagen, Grundsubstanz) und archi-

tektonisch physikalischen Faktoren. Besitzt die Haut im Normalzustand einen sehr geringen Elastizi-

tätsmodul, steigt dieser mit zunehmender Anspannung steil an. Dies ist damit zu erklären, dass die

ersten Phasen der Dehnung durch architektonische Umformungen bewältigt werden und erst in der

zweiten Phase die Dehnung der einzelnen Bestandteile erfolgt [3].

Die Kollagenfasern bilden in der Dermis ein lockeres, scherengitterartiges Netzwerk (siehe Absatz

1.1.1.2 Dermis / Kollagen). Werden sie in ihrem netzartig lockeren Normalzustand einer Dehnung

ausgesetzt, tritt zunächst ihre Straffung und Parallelausrichtung ein. Je stärker der Zug wird, desto



8

mehr Fasern werden rekrutiert und desto stärker wird auch der Dehnungswiderstand. Sein Maximum

ist erreicht, wenn alle beteiligten Fasern geordnet und völlig angespannt sind. Hält der Zug weiter an,

kommt es zum „Fließen“ der versetzt parallel liegenden Fasern und einer irreversiblen Dehnung der

Haut. Im Gegensatz zu Kollagen ist Elastin elastisch dehnbar. Während Zugfestigkeit, Stabilität und

Dehnbarkeit der Haut also Funktionen der Kollagenfasern sind, ist die Elastizität (z.B. das Rück-

schnellen einer abgehobenen Hautfalte in ihre Ausgangslage) Aufgabe der elastischen Fasern [3].

Da die menschliche Haut zudem ein viskoelastisches Gewebe ist, resultiert ihre Elastizität aus elas-

tischen und viskoelastischen Eigenschaften. Die Viskoelastizität etwa ist durch ein teilweise elasti-

sches und teilweise viskoses Verhalten geprägt. So gibt es beim Dehnen und Rückbilden der Haut

einen spontanelastischen Teil der Verformung, welcher sich direkt auf die Haut auswirkt (z.B. beim

Rückschnellen), und es gibt einen viskoelastischen Teil der Verformung, bei dem die Haut nach-

kriecht und erst zeitlich verzögert ihre maximale Ausdehnung bzw. ihr Ausgangsniveau erreicht (sie-

he Absatz 1.1.2.1 Chemische Struktur und Eigenschaften von Hyaluronsäure) [51].

Die Elastizität der Haut ist also einerseits Resultat architektonischer Umformungen ihrer kollagenen

Fasern, andererseits ist sie Folge ihrer elastischen und viskoelastischen Eigenschaften, die gemein-

schaftlich dazu führen, dass sich die Haut dehnen lässt und anschließend wieder in ihre ursprüngli-

che Form zurückzieht. Mit zunehmendem Alter lassen jedoch die Elastizität und Reißfestigkeit der

Haut nach [3; 5; 52–54].

http://de.wikipedia.org/wiki/Elastizit%C3%A4t_%28Mechanik%29



9

1.1.1.5 Hautalterung

Hautalterung ist ein vielschichtiger Prozess, der von intrinsischen und extrinsischen Faktoren beein-

flusst wird. Beide Einflüsse laufen gewöhnlich parallel, wenngleich die intrinsische Hautalterung auch

von der extrinsischen überlagert werden kann. Während die intrinsische Hautalterung (auch geneti-

sche, endogene, chronologische oder physiologische Hautalterung genannt) kontinuierlich im Laufe

der Zeit entsteht, handelt es sich bei der extrinsischen bzw. umweltbedingten Hautalterung um einen

vorzeitigen Alterungsprozess. Er kann das chronologische Alter deutlich übertreffen, ist aber im Ge-

gensatz zur intrinsischen Hautalterung bei entsprechendem Verhalten verzögerbar.

Die intrinsische Hautalterung, bedingt durch genetische Veranlagung und innere Faktoren wie

etwa hormonelle Einflüsse, ist u.a. durch Elastizitätsverlust, Fältchenbildung und Verdünnung der

Haut gekennzeichnet. Bereits ab der Mitte des 3. Lebensjahrzehnts nimmt die Produktion von Sexu-

alhormonen schrittweise ab [55]. Bei Frauen vermindert sich die Sekretion von 17β-Östradiol, De-

hydroepiandrosteron (DHEA), Progesteron, Wachstumshormon (GH) und des Wachstumsfaktors I

(IGF-I) signifikant mit steigendem Alter [56]. Eine rapide Reduktion der Östrogenproduktion findet in

der Postmenopause und bis etwa zum 60. Lebensjahr statt, danach zeigt sich ein konstant niedriges

Niveau. Parallel nimmt in der Menopause auch Progesteron ab [57]. Bei Männern zeigt sich die Se-

rumkonzentrationen von GH und IGF-I deutlich verringert, während sich 17β-Östradiol nur leicht

vermindert. Ab dem 60. Lebensjahr fällt der Testosteronspiegel bei 20-30% der Männer unter den

normalen Grenzwert [56]. Die hormonellen Veränderungen führen zu Veränderungen in der Epider-

mis als auch der Dermis. So zeigten histologische Studien etwa eine Reduktion und falsche Vernet-

zung der Elastinfasern und eine sinkende HA-Synthese mit verminderter Wasserbindung. Die verrin-

gerte Anzahl und Aktivität der Fibroblasten führt in den ersten 4 Jahren der Menopause zu einer um

30% reduzierten Kollagensynthese und Abnahme des dermalen Kollagens I und III. Es kommt zu

einer Ausdünnung und Horizontalisierung der Kollagenfasern und das abgebaute Kollagen wird z.T.

durch Kollagenfragmente ersetzt [57].

Die extrinsische Hautalterung wird neben klimatischen Faktoren (z.B. Hitze, Kälte, Wind) [58],

Umweltnoxen (z.B. Feinstäube, Ozon, Stickoxide) [59; 60] und individuellem Lebensstil (z.B. Rau-

chen, Stress, nutritive Faktoren) [61–64] in erster Linie durch UV-Strahlung verursacht („Photo-

aging“) [3; 65–67]. So belegen etwa Flament et al. die These, dass ca. 80 Prozent der Hautalterung

im Gesicht auf Sonnenexposition zurückzuführen ist [68; 69]. Dafür verantwortlich sind u.a. reaktive

Sauerstoffverbindungen (Reactive Oxygen Species, ROS), die Moleküle leicht oxidieren und in ho-

her Konzentration oxidativen Stress auslösen [68; 70; 71]. Zudem können sie nach aktuellen Studien

zu einer vermehrten Bildung von mitochondrialen DNS-Mutationen in dermalen Fibroblasten führen



10

[65; 72; 73]. Zu den ROS gehört neben so genannten freien Radikalen u.a. Singulett-Sauerstoff, der

die UV-induzierte Generierung von mitochondrialen DNS-Mutationen und Matrixmetalloproteinase-1

(MMP-1) in dermalen Fibroblasten fördert [65; 74]. Freie Radikale könnten in der Haut zwar durch

enzymatische und nicht-enzymatische Antioxidantien (z.B. Hyaluronsäure) neutralisiert werden, doch

chronische UV-Exposition führt zu deren Verminderung und verursacht oxidative Schäden, wie etwa

die Proteinoxidation [3; 65; 75].

Veränderungen zeigen sich insbesondere im dermalen Bereich [73]. Hier wird die EZM von Enzy-

men der Gruppe Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) konstant um- bzw. abgebaut. Zu einer Induktion

der MMPs können externe Einflüsse führen. So zeigt UV-exponierte Haut u.a. eine erhöhte Kon-

zentration und Aktivität von Kollagenase, Stromelysine und Gelatinase [3; 76]. Während Kollagenase

(MMP-1) hauptsächlich Kollagenfasern, Stromelysine (MMP-3) Elastinfasern und Gelatinase-A

(MMP-2) bzw. Gelatinase-B (MMP-9) weitere Matrixproteine degradiert, ist Hyaluronidase für den

Abbau der gelartigen Grundsubstanz verantwortlich [3; 76]. Hyaluronsäure etwa wird schnell gespal-

ten, sodass sie in der Haut nur eine Halbwertzeit von ca. 24 Stunden hat [77] (siehe Absatz 1.1.2.2

Hyaluronsäure als körpereigene Substanz).

Zudem zeigt sich neben der Überexpression von MMPs eine verminderte TIMP-Expression (Tissue

Inibitors of MMPs) [73; 76]. Das deutlich veränderte Genexpressionsmuster, welches entsprechend

aktueller Theorien insbesondere dermale Fibroblasten mit erhöhter mitochondrialer DNS-

Mutagenese zeigen, führt zu einem Umbau der EZM mit einem beschleunigten und vermehrten Ab-

bau von Kollagenfasern [73; 78]. Laut Varani et al. kann die Anhäufung von Kollagenfragmenten die

Kollagenneusynthese in den Fibroblasten inhibieren [79; 80] sowie die Bildung von HA hemmen [73].

Überdies kommt es durch die funktionsveränderten Fibroblasten zu einer vermehrten Expression

von Genen, die für die Bildung eines entzündlichen Infiltrates wichtig sind [73]. Es wird angenom-

men, dass die lichtgealterte Haut chronisch entzündet ist [65].

Die klinischen Konsequenzen der beschriebenen molekularen Veränderungen sind in einer durch

dauerhafte Umweltnoxen vorzeitig gealterten Haut zu sehen, die neben Elastizitätsverlust und star-

ker Faltenbildung auch durch grobe Furchen, Schlaffheit („Sagging“) und eine lederartig verdickte

Beschaffenheit geprägt ist [5; 69; 73; 81].

Während die Zeichen der intrinsischen Hautalterung gut in lichtgeschützten Hautarealen älterer

Menschen zu erkennen sind (z.B. Gluteal), lässt sich im Gesichtsbereich eine Mischform der intrinsi-

schen und extrinsischen Hautalterung beobachten, da diese Region ein Leben lang den Umweltein-

flüssen ausgesetzt war [82]. Darüber hinaus ist der faziale Alterungsprozess so komplex, dass nicht



11

nur die Hautoberfläche, sondern die gesamte Gesichtsform sichtbaren Veränderungen unterworfen

ist. Zunächst ähnelt ein junges Gesicht mit vollen Wangen sowie einer schmalen und gut definierten

Unterkieferkontur in seinen Proportionen einem „V“, da das Gesicht oben breiter ist und zum

schmalsten Punkt am Kinn zusammenläuft. Mit nachlassendem Volumen und herabsinkender Wan-

genpartie zeigt sich eine für das alternde Gesicht typische Veränderung, die Ausprägung der umge-

kehrten V-Struktur. Die Wangen werden flacher, die Mundwinkel und NLF weisen verstärkt nach

unten, die Unterkieferkontur erschlafft und das Gesicht wirkt nach unten breiter [83–85] (Abb. 2).

Abb. 2: “Triangle of youth” bzw. “V”-Struktur der jugendlichen Gesichtsform und umgekehrte “V”-Struktur des alternden

Gesichts nach Swift A. [84]



12

1.1.1.6 Nasolabialfalten (NLF)

Die senkrechten, links und rechts vom oberen lateralen Anteil des Nasenflügels hinunter zu den

Mundwinkeln reichenden Falten werden als Nasolabialfalten (NLF) bezeichnet. Sie stellen die Ver-

bindung von mittlerem und unterem Gesichtsdrittel dar und können individuell unterschiedlich stark

ausgeprägt sein; vom Nichtvorhandensein bis hin zu extrem tiefen Falten (siehe Absatz 2.6.1.1

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS)). Sie entwickeln sich in den späten Jahren des zweiten Le-

bensjahrzehnts und vertiefen sich im Alter [83].

Neben den oben genannten Einflüssen auf den Hautalterungsprozess sind für den alternden Ge-

sichtsausdruck auch strukturelle Veränderungen der Knochen (z.B. Abflachung der Jochbeine durch

knöchernen Abbau), das subkutane bzw. malare Fettgewebe sowie die mimische Muskulatur und

ihre modellierenden Einflüsse auf die Haut verantwortlich [86]. So wird die NLF insbesondere durch

den M. zygomaticus major und minor sowie den M. risorius moduliert [83]. Die so genannten Lach-

muskeln befinden sich direkt unter der Haut und ihre Kontraktion bewegt die Mundwinkel nach oben-

lateral bzw. zur Seite [87; 88]. Weitere Muskeln, die auf die NLF einwirken, sind M. levator labi supe-

rioris, M. levator labii superioris alaeque nasi und M. levator anguli oris [89] (Abb. 3 a). Hillebrand et

al. und Fujimura et al. konnten nachweisen, dass die Mimik zur Faltenbildung führen kann, sowohl

im dynamischen als auch im statischen Zustand. D.h. die beständige Kontraktion bestimmter mimi-

scher Muskeln und die damit einhergehende dynamische Fältelung prägt sich dauerhaft in die Haut

[90; 91]. Owsley et al. diskutierten in diesem Zusammenhang Gosains Beobachtung, dass die Ver-

kürzung der Zygomaticus- und Levator-Muskelgruppe bei andauernder Kontraktion (Lächeln, La-

chen) über die Lebensjahre zu einer Dehnung der Septen innerhalb des malaren Fettkörpers führt

(Querschnittdarstellung in Abb. 3 a). Dabei soll der Halt für das Wangenfett verloren gehen, sodass

sich die ausgedehnte Haut mit gravitativ abgesacktem Fett füllt und in einer permanenten NLF resul-

tiert [92–94].

Neben den dynamischen, muskulär bedingten Ursachen, wirkt demzufolge auch Ptosis bzw. Sag-

ging auf die Entstehung der NLF ein [89]. Einerseits beginnt im Zuge des Alterungsprozesses unter

Einfluss der Schwerkraft der malare Fettkörper herabzusinken [83; 92; 93; 95], andererseits kann

auch die altersbedingte Verminderung des subkutanen Fettgewebes zu einer schlaffen Haut führen

[85]. Lambros ist der Ansicht, dass die NLF nur aufgrund des Volumenverlustes mit anschließendem

Absinken des schlaffen Gewebes entstehen; nicht als Folge der Schwerkraft [96]. Auch Ezure et al.

konstatieren, dass es sich bei den NLF um keine klassischen Hautfalten, sondern eher durch Sag-

ging, in Verbindung mit Elastizitätsverlust, Fettkörper und Mimik, verursachte Falten handelt. Aller-

dings konnten sie durch eine horizontale Positionierung der Probanden (Rückenlage) ein gravitati-



13

onsbedingtes Absinken der Wange in Kinnrichtung verhindern und somit die Tiefe der NLF drastisch

reduzieren [97]. Auch wenn über die zugrundeliegenden Mechanismen und Zusammenhänge zwi-

schen Weichteilgewebeveränderungen und NLF-Pathogenese noch Uneinigkeit herrscht, so ist doch

der Wangenfettkörper als Einheit zu betrachten und auch in seiner Gesamtheit den Prozessen der

Gravitation und Volumenreduktion unterworfen [95]. Aller Wahrscheinlichkeit nach können beide

Faktoren in Verbindung mit der Mimik die Ausprägung der NLF fördern [85] (Abb. 3 b).

Laut Funk wird durch die fortschreitende Erschlaffung der Wangen bzw. der gravitativen Anhäufung

des Wangenfettes oberhalb der fest verankerten NLF zunächst nur der Eindruck einer vertieften und

verlängerten NLF verstärkt [83]. Im Zuge des fortschreitenden Alterungsprozesses entwickelt sich

allerdings eine statisch permanente NLF, die eine gute Indikation für eine Injektionsbehandlung mit

HA darstellt [28; 98–103].

Abb. 3a, b: a) Malarer Fettkörper (Querschnitt nach Owsley et al. [92] und Muskeln, die auf die NLF einwirken;

b) Ausprägung der NLF durch herabsinkende Wangenpartie



14

1.1.2 Hyaluronsäure (HA)

Hyaluronsäure wurde erstmals 1934 von dem deutschen Biochemiker Karl Meyer und seinem Kol-

legen John Palmer an der Columbia University in New York City aus dem Kammerwasser von Rin-

deraugen isoliert [104; 105]. Sie leiteten den Namen Hyaluronsäure von dem griechischen Wort

„hyaloid“ und dem Bestandteil Glucuronsäure ab. Hyaloid steht hierbei für die Eigenschaft „glä-

sern“, die sich auf ihr transparentes, glasartiges Aussehen bzw. ihr Vorkommen im Glaskörper des

Auges bezieht [106; 107]. Inzwischen wurde Hyaluronsäure (nach neuerer Nomenklatur Hyaluronan,

engl. hyaluronic acid, HA) von zahlreichen Arbeitsgruppen in verschiedenen Spezies nachgewiesen

sowie ihre Struktur, Eigenschaften, Synthese und ihr Abbau erforscht. Demnach kommt sie in che-

misch identischer Form in den Geweben und Körperflüssigkeiten aller Wirbeltiere vor, wird aber auch

von bestimmten Mikroorganismen wie Bakterien (z.B. Streptokokken) synthetisiert und konnte sogar

in einer Muschel als Vertreter der Weichtiere nachgewiesen werden [77; 106]. Sie ist ein grundle-

gender Bestandteil der menschlichen Haut und von großer Relevanz für deren physiologische Vor-

gänge.

1.1.2.1 Chemische Struktur und Eigenschaften von Hyaluronsäure

Hyaluronsäure (C14H21O11N) ist ein langes, unverzweigtes, nicht sulfatiertes Glycosaminoglycan,

dessen Grundstruktur auf einem Disaccharid basiert, das aus den Zuckern N-Acetyl-D-glucosamin

und D-Glucuronsäure besteht, welche β(1→3)-glykosidisch aneinander gebunden sind. Jede dieser

Disaccharideinheiten ist ihrerseits wieder durch eine ß(1→4)-glycosidische Bindung mit der nächs-

ten verknüpft [106; 108].

Abb. 4 zeigt die molekulare Struktur von HA, die sich aus wiederholenden Disaccharideinheiten zu

einem linearen sauren Polysaccharid zusammensetzt [77; 108]. Dabei hängen die Länge der Kette

und ihre molekulare Masse von der Anzahl der miteinander verbundenen Disaccharideinheiten ab,

welche in Abhängigkeit von der Spezies und dem Gewebezustand variiert (bakterielle HA ist in der

Regel kürzer als tierische HA) [109; 110]. So kann die Anzahl der Disaccharideinheiten in einem

vollständigen HA-Molekül mehr als 10.000 erreichen, eine Länge von ca. 10 µm erlangen (bei Ø

10.000 Disaccharideinheiten/je 1 nm) und eine Molekülmasse (früher Molekulargewicht) von etwa 4

Millionen Dalton (=4000 kDa) hervorbringen (bei Ø 400 Da je Disaccharideinheit) [43; 106; 109; 111].

Statt die Masse einer Disaccharidkette in Dalton anzugeben, könnte sie auch als Molmasse in g/mol

angeführt werden. Ihr Zahlenwert bleibt gleich [111].



15

Abb. 4: Strukturformel der Hyaluronsäure (zwei Disaccharideinheiten). HA besteht aus sich wiederholenden Einheiten

von N-Acetyl-D-glucosamin und D-Glucuronsäure, welche β(1→3)-glykosidisch aneinander gebunden sind (blau). Die

Disaccharid-Einheiten sind durch eine β(1→4)-Bindung verbunden (rot). GlcA: D-Glucuronsäure; GlcNAc: N-Acetyl-D-

Glucosamin. nach Jiang et al. [112]

Aufgrund ihrer chemischen Struktur verfügt HA mit ihrem ausgeprägten polyanionischen Charakter

über eine hohe Affinität zu Wasser. D.h., die HA-Molekülketten sind so geformt, dass jeweils drei

Disaccharideinheiten die Windung einer Helix bilden und die nach außen gerichteten, zahlreichen

freien Carboxylgruppen der Glucuronsäure-Reste negative Ladungen tragen (COO-) [77; 106; 113].

Unter physiologischen pH-Bedingungen (pH-Wert intrazellulärer 7,2 und extrazellulärer 7,4 [114])

werden diese Carboxylanionen durch Kationen wie z.B. H+, Na+ oder Ca2+ neutralisiert [106; 109;

113] und sind in der Lage sehr große Mengen Wasser zu binden (bis zum 1000-fachen) [43]. Dar-

über hinaus tragen die vielfachen Hydroxylgruppen (-OH) des Kettenmoleküls zur Wasserbindungs-

kapazität bei [77; 115]. So ist HA in jedem Verhältnis mit Wasser homogen mischbar bzw. wasser-

löslich [77] und gemäß Müller et al. vermag eine 2%-ige HA-Lösung unter Ausbildung eines dickflüs-

sigen Gels 98% Wasser zu binden [106].

Bei dem „Gel“ handelt es sich um eine mukoide Lösung, die weder der klassischen Verhaltensweise

von Flüssigkeiten (Viskosität) noch der von Festkörpern (Elastizität) folgt, sondern die jeweiligen

Eigenschaften in sich vereint. Das bedeutet, HA ist nicht viskos und nicht elastisch, stattdessen ist

sie unter physiologischen Bedingungen beides: viskoelastisch [77; 106]. Zudem weist sie ein pseu-

doplastisches Verhalten auf, wodurch sie im Ruhezustand zähflüssig erscheint, bei zunehmender

Bewegung jedoch an Viskosität verliert und damit flüssiger und fließfähiger wird.



16

Diese rheologischen Eigenschaften der HA sind auf die chemische Struktur der spiralförmigen Mole-

külketten zurückzuführen. Durch Wasserstoffbrückenbindungen und gleichzeitige Abstoßung der

nahe beieinander liegenden, negativ geladenen Kettenabschnitte treten versteifte Molekülabschnitte

auf. Ferner entsteht durch Verknotungen und Verschlingungen der Konformeren ein ausgedehntes

dreidimensionales Netzwerk (Abb. 6 a) [106; 116]. Im Ruhezustand tragen die helikale Konformation,

das große hydrodynamische Volumen der Ketten und das Strukturphänomen der Knotenbildung zur

Viskosität der HA bei, doch mit zunehmender Scherkraft entknäulen sich die Molekülketten und

nehmen somit an Viskosität ab (Abb. 5) [106]. Dieser pseudoplastische Effekt zeigt sich z.B. wäh-

rend der Injektion von Hyaluronsäure durch einen anfänglich wahrnehmbaren Widerstand, der sich

im weiteren Verlauf deutlich verringert [117]. Eine inkonsistente Gelstruktur der HA-Filler im vorde-

ren, mittleren und hinteren Teil der Spritzen kann laut mikroskopischer Untersuchungen durch Flynn

et al. ausgeschlossen werden. Bemerkenswert ist, dass die ultrastrukturell-morphologischen Unter-

suchungen zeigten, dass dieser Effekt bzw. der Injektionsdruck keinen dauerhaften Einfluss auf die

Gelstruktur hat [118].

Die herausragenden physiologischen Eigenschaften der HA, insbesondere das hohe Wasserbin-

dungsvermögen und das rheologische Verhalten, stehen in engem Bezug zu ihrem heutigen Einsatz

in unterschiedlichsten medizinischen, pharmazeutischen und kosmetischen Anwendungen, speziell

in der ästhetischen Medizin [77; 106].

Abb. 5: Molekülanordnung in Abhängigkeit von der Bewegung [119]



17

1.1.2.2 Hyaluronsäure als körpereigene Substanz

Hyaluronsäure kommt in freier gelöster und in chemisch gebundener Form im menschlichen Körper

ubiquitär vor [106; 120]. Gemäß Kablik et al. enthält ein durchschnittlicher menschlicher Körper mit

einem Gewicht von etwa 70 kg ungefähr 15 g HA (ca. 200 mg/kg) [33], die in den verschiedenen

Gewebetypen unterschiedlich konzentriert vorkommt (Tab. 1). Sehr hohe Konzentrationen wurden

u.a. im Kammerwasser des Auges (0,1-0,4 mg/g), in der Gelenkflüssigkeit (3-4 mg/ml) und in der

Nabelschnur (4 mg/g) festgestellt [110]. Die größte Menge an HA befindet sich jedoch in der Haut,

die mit 7-8 g HA etwa 50-56% der gesamten HA eines durchschnittlichen erwachsenen Menschen

aufweist [33; 108; 110]. Sie ist ein wesentlicher Bestandteil der EZM und zu hohen Anteilen in der

Epidermis und Dermis vertreten. In der epidermalen Basalschicht und der angrenzenden papillaren

Dermis ist ein besonders hohes Vorkommen an HA festzustellen, während in Richtung der re-

tikluären Dermis ein Konzentrationsabfall zu verzeichnen ist. So soll entsprechend Huschka et al. in

den epidermalen zellulären Zwischenräumen mit ca. 2-4 mg/g etwa 10-fach mehr HA als in der Der-

mis vorhanden sein [43].

Gewebe HA-Konzentration

Menschlicher Körper (ca. 70kg) 15 g (ca. 200 mg/kg)

Haut 7-8 g (ca. 50-56% der HA-Gesamtmenge im

Körper)

Zelluläre Zwischenräume der Epidermis 2-4 mg/g

Kammerwasser des Auges 0,1-0,4 mg/g

Gelenkflüssigkeit 3-4 mg/ml

Nabelschnur 4 mg/g

Tab. 1: Vorkommen der Hyaluronsäure [33; 43; 108; 110]

Täglich wird ein Drittel des gesamten HA-Körperbestandes umgesetzt (synthetisiert und degradiert)

[33; 110; 121]. Dabei wird besonders viel HA von den dermalen Fibroblasten und epidermalen Kera-

tinozyten gebildet [106]. Sie wird unter Einfluss der membranständigen, katalytisch wirkenden En-

zyme Hyaluronsäuresynthase 1, 2 und 3 (HAS 1-3) durch Verknüpfen von UDP-Glucuronsäure und

UDP-N-Acetylglucosamin an der Innenseite der Zellmembran synthetisiert. Im Unterschied zu ande-

ren GAGs wird die HA-Molekülkette ohne spezifische Proteinbindungen unmittelbar durch sich bil-



18

dende Membranporen in den Extrazellularraum ausgeschleust [43; 77; 106]. Bei geringer Zelldichte

sind die HA-Syntheseleistung sowie die Beweglichkeit und Proliferationsrate der Zellen stark ausge-

prägt, während sie bei hoher Zelldichte gering ausfallen [43].

Neben den hyaluronsäureaufbauenden Enzymen (HAS 1-3) sind am Hyaluronsäuremetabolismus

auch hyaluronsäureabbauende Enzyme, die Hyaluronidasen, beteiligt. HA wird relativ schnell wieder

in Monosaccharide gespalten und verstoffwechselt [43; 108]. Ihre Halbwertzeit, also die Zeit, in der

die HA-Konzentration auf die Hälfte absinkt, ist sowohl organabhängig als auch an die molare Masse

gebunden und soll laut Tammi et al. unter physiologischen Hautbedingungen für die Epidermis als

auch die Dermis ca. 24 Stunden betragen [43; 77; 122–124].

Ein stabiler Hyaluronsäureturnover mit einer fortwährenden HA-Neubildung und entsprechenden

Beseitigung von Hyaluronsäureabbauprodukten ist zur Sicherstellung der vielfältigen Funktionen der

HA im Gewebe erforderlich [108].

1.1.2.3 Funktionen von Hyaluronsäure in der Haut

In der menschlichen Haut ist HA ein wesentlicher stabilisierender Bestandteil der EZM, welcher mit-

tels der auf Zelloberflächen befindlichen HA-bindenden Proteine zum Aufbau eines mechanisch

belastbaren, dreidimensionalen Netzwerkes zwischen Zellen und Kollagenfasern beiträgt [77; 106;

125–127]. Darüber hinaus zeigt HA ihre Bedeutung als Struktursubstanz in ihrem hohen Wasserbin-

dungsvermögen zur Aufrechterhaltung des extrazellulären osmotischen Gleichgewichts (Homöosta-

se) [106; 108]. Laut Balazs et al. neigt sie dazu, in einem abgeschlossenen Raum mit einer semi-

permeablen Membran, so lange Wasser aufzunehmen, bis sich ein entsprechender Gegendruck

aufgebaut hat. Im Gewebe wird der Gegendruck als Gewebespannung bzw. -turgor wirksam [106;

128; 129]. So dient die HA aufgrund ihres großen hydrodynamischen Volumens sowohl der Struktur-

stabilität und Hydratation des Gewebes als auch im Bindegewebe als raumfüllende Substanz [108].

HA ist aber nicht nur ein struktureller sondern auch ein wichtiger funktioneller Gewebebestandteil.

Eine ihrer grundlegenden Aufgaben besteht im extrazellulären Stofftransport, da durch die Hydratati-

on des Gewebes die Diffusion von Stoffen aufrechterhalten wird [77; 130]. Das Wasser und in ihm

gelöste Elektrolyte z.B. Na+, K+, Ca2+ oder Mg2+) werden in der EZM gebunden, wodurch der Elekt-

rolythaushalt reguliert wird [106]. Es werden Nährstoffe zu den Zellen hin- und Abbauprodukten des

zellulären Stoffwechsels abtransportiert [43]. Darüber hinaus steht auch die Aktivität des Immunsys-

tems im Zusammenhang mit dem Hydratationszustand der EZM. Durch ihren Quellungsgrad kann

HA einerseits die Migration immunologisch aktiver Zellen erleichtern [43] und andererseits als Diffu-

http://www.openthesaurus.de/synonyme/entsprechend

http://www.openthesaurus.de/synonyme/dar%C3%BCber+hinaus



19

sionsbarriere (hohe Viskosität) wirken, über die der Transport von Krankheitserregern beeinträchtigt

und so das Gewebe vor lokalen Infektionen geschützt wird [106; 108; 131].

Die Rolle der HA bei der Beeinflussung grundlegender zellulärer Prozesse, wie Proliferation, Diffe-

renzierung und Migration, war besonders im letzten Jahrzehnt von großem wissenschaftlichem Inte-

resse [106; 108; 132]. Als Hauptbestandteil der EZM umhüllt sie die Zellen, um sie zu trennen und

gleichzeitig miteinander zu verbinden. Um sich dabei jedoch an zellulären Signalübertragungen be-

teiligen und somit Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen beeinflussen zu können, ist HA auf

die Anwesenheit spezifischer Zellrezeptoren angewiesen [43; 106; 133]. Entsprechend Reinmüller

sind bereits mehrere, z.T. gewebespezifische Rezeptoren membrangebunden an den Zelloberflä-

chen und intrazellulär beschrieben worden, die durch ihre Interaktion mit HA zur Auslösung von int-

razellulären Signalkaskaden führen und so an den o.g. zellulären Prozessen beteiligt sind [43; 77].

Die grundlegenden HA-bindenden Rezeptoren der Epidermiszellen sind unter den Bezeichnungen

CD44 und RHAMM bekannt. Der Rezeptor für HA-vermittelte Motilität (Receptor for Hyaluronan Me-

diated Motility, RHAMM) [132] bindet kleine Mengen HA und reguliert sowohl Beweglichkeit, Wachs-

tum und Reifung der Epidermiszellen [43] als auch die Mobilität der Bindegewebszellen [77; 134].

Der Membranrezeptor CD44 ist auf den Keratinozyten, anderen epidermalen Zellen und ebenso den

Fibroblasten der Dermis lokalisiert [43]. Er hat neben seiner hohen Bindungsfähigkeit für HA vielfäl-

tige physiologische Funktionen, wie etwa die Beeinflussung der Syntheseleistung von Bindegewebs-

zellen [77; 134] und die Regulation der epidermalen Differenzierung [43; 135; 136]. So kann sich

nach Huschka et al. HA via Interaktion mit CD44 in das Wachstum und die Umbauvorgänge vom

basalen Keratinozyten bis hin zum enddifferenzierten Korneozyten einschalten, indem sie die Diffe-

renzierung der Zellen verlangsamt oder beschleunigt. Diesbezüglich lässt sich auch die unter HA

verbesserte Wundheilung erklären. So soll etwa nach Verbrennungen die HA-Konzentration im Ge-

webe stark ansteigen und den Heilungsprozess entsprechend begünstigen [43]. Außerdem ist HA

über die Wechselwirkung mit Zellrezeptoren an weiteren komplexen Ereignissen wie Entzündungen,

Tumorpathogenese, Metastasierung oder Angiogenese (Gefäßneubildung) beteiligt [43; 106; 108;

131] (siehe Absatz 1.1.1.1 Epidermis und 1.1.1.2 Dermis).

Somit erfüllt HA eine breite funktionelle Vielfalt im Gewebe, die laut verschiedener Studien neben

regenerativen Aufgaben auch zellschützende Eigenschaften gegen externe Noxen (z.B. UV-

Strahlung) aufweist [77; 137]. Es wird diskutiert, ob HA selbst die Funktion als Radikalfänger zur

Inaktivierung von ROS wahrnimmt [43] oder ob sie bei ihrer nachweislichen Reaktion mit freien Ra-

dikalen [138] durch diese angegriffen und zerstört wird [77; 137–140]. Ferner könnte zur hauteige-

http://www.openthesaurus.de/synonyme/au%C3%9Ferdem



20

nen Schutzwirkung auch der aktive Hyaluronsäuremetabolismus beitragen, indem nicht nur HA son-

dern auch toxische Substanzen abgebaut werden [43].

Nicht zuletzt erfüllt HA eine Schlüsselfunktion bei der Ausprägung des individuellen Erscheinungsbil-

des der Haut [43]. Mit zunehmendem Lebensalter und nachlassender Fibroblastenaktivität nimmt die

Konzentration an HA in der Haut ab. Longas et al. konnten belegen, dass im Vergleich zu Neun-

zehnjährigen, 60-jährige Frauen eine um 50% und 75-jährige Frauen eine um 77% verringerte HA-

Konzentration aufweisen [141]. Die Folge ist eine Einschränkung der beschriebenen physiologischen

Funktionen von HA im Gewebe, sodass die gealterte Haut u.a. durch Trockenheit, den Verlust von

Gewebespannung und Elastizität, Faltenbildung sowie einer Verdünnung der Haut gekennzeichnet

ist (siehe Absatz 1.1.1.5 Hautalterung). Daher ist der Einsatz von HA als Wirkstoff gegen Hautalte-

rungserscheinungen wie z.B. Falten ein zentrales Anliegen der ästhetischen Medizin.



21

1.1.3 Hyaluronsäure in der ästhetischen Medizin

Neben der kontroversen oralen Aufnahme von HA in Form von Nahrungsergänzungsmitteln (Substi-

tution), welche durch die vermutete Resorption im Dünndarm endogene HA-Pools der Gewebe auf-

füllen sollen [106], wird HA auch topisch appliziert. Die dermatokosmetischen HA-Formulierungen

sollen bei intrinsisch und extrinsisch gealterter Haut als Feuchthaltesubstanz das Hydratationsver-

mögen des Stratum corneums positiv beeinflussen [3; 106; 142] und laut Trommer et al. gegen

schädigende oxidative Einflüsse protektiv wirksam werden [143; 144]. So soll HA mit geringer Mol-

masse bzw. HA-Fragmente (laut Essendoubi et al. bis zu 300 kDa) eine bessere Penetrationsfähig-

keit des Stratum corneum aufweisen als hochmolekulare HA (1000-1400 kDa) [145] und entspre-

chend Brown et al. in der Lage sein, als Transportvehikel Wirkstoffe über einen Gleitschieneneffekt

in tiefere Hautschichten zu schleusen [106; 146] sowie die Keratinozytenproliferation zu stimulieren

[147; 148]. Dementsprechend konnten Pavicic et al. belegen, dass die zweimal tägliche Applikation,

einer Creme mit 0,1% HA über acht Wochen die Hauthydratation und -elastizität signifikant verbes-

serte und besonders niedrigmolekulare HA-Fragmente (50-130 kDa) eine signifikante Verringerung

der Hautrauigkeit bewirkten [142]. Jegasothy et al. beschrieben kürzlich die Penetration einer nie-

dermolekularen HA bis in die tiefe Dermis und eine daraus resultierende signifikante Verbesserung

der Faltentiefe, der Hauthydratation, -elastizität und –festigkeit sowie eine signifikante Verringerung

der Hautrauigkeit nach ebenfalls 8-wöchiger, zweimal täglicher Applikation der Testprodukte (Nano-

HA-haltige Cream, Serum und Lotion) [149].

1.1.3.1 Injizierbare Hyaluronsäurepräparate

Die Indikationen für den Einsatz von HA zur intrakutanen Injektion sind ebenso vielfältig wie die auf

dem Markt erhältlichen HA-basierten Präparate. Bei deren Entwicklung sollen die herausragenden

Eigenschaften der nativen HA (siehe Absatz 1.1.2.1 Chemische Struktur und Eigenschaften von

Hyaluronsäure) weitgehend aufrechterhalten, dabei aber ihre Verweildauer im Gewebe erhöht wer-

den. Da die natürliche Hyaluronsäure aufgrund ihrer geringen Halbwertszeit (ca. 24 h, siehe Absatz

1.1.2.2 Hyaluronsäure als körpereigene Substanz) nach der Injektion schnell abgebaut wird [124],

muss sie durch chemische Quervernetzung modifiziert werden (Abb. 6 a). Bereits 1964 gelang es

Laurent et al., native wasserlösliche HA zu einem stabilen Hydrogel zu vernetzen [77; 150]. Das

chemisch vernetzte, wasserunlösliche HA-Hydrogel wirkt als eine Einheit, die eine chemische und

physikalische Barriere gegen den enzymatischen Metabolismus und den Abbau durch ROS bietet

[32; 109]. So werden die verschiedenen HA-Präparate entsprechend des Behandlungsziels u.a. in



22

unterschiedlichen Vernetzungsgraden angeboten. Während unvernetzte native HA bzw. wenig stabi-

lisierte Präparate zur Revitalisierung der Haut flächenhaft in die oberen Dermisschichten injiziert

werden und durch eine Stimulation von Fibroblasten mit resultierender Neosynthese von Kollagen,

Elastin und endogener HA zu einer Verbesserung des Turgors und der Elastizität führen sollen [77;

151–153], erfolgt die Gewebeaugmentation bzw. Volumensubstitution (z.B. Lippen-, Narben- oder

Faltenunterspritzung) mit sogenannten Fillern. Die HA wird bei dieser Anwendung mittels verschie-

dener Technologien unterschiedlich stark quervernetzt, partikuliert und suspensiert.

1.1.3.1.1 Biphasische Dermalfiller

Seit der ersten chemischen Quervernetzung 1964 [150] vergingen noch viele Jahre bis Balazs et al.

1989 HA zur Gewebeaugmentation beschrieben [154; 155] und 1996 der erste Dermalfiller auf HA-

Basis unter dem Handelsnamen Hylaform® in Europa vertrieben wurde. Die HA dieser ersten Gene-

ration wurde aus Hahnenkämmen gewonnen und als Vernetzungsmittel Divinylsulfon (DVS) einge-

setzt. Da die resultierende wasserunlösliche HA-Gelphase aufgrund ihrer Stabilität (große dreidi-

mensionale Gelmasse) nicht durch englumige Kanülen appliziert werden kann, wird sie in Partikel

von ca. 700 µm zerkleinert und mit einer flüssigen Phase (Wasser oder gelöste HA) vermischt. Auf-

grund dieser zwei suspendierten Phasen werden diese partikulierten Filler auch als biphasische

Filler bezeichnet [77] (Abb. 6 a, d, f).

Ebenfalls im Jahr 1996 wurde der erste HA-Filler nichttierischen Urspungs in Europa unter dem

Handelsnamen Restylane® marktgängig und ist laut Reinmüller als Filler der zweiten Generation zu

betrachten. Die HA wird biotechnologisch durch Fermentation aus Bakterienkulturen von Streptococ-

cus equi gewonnen und als Vernetzungsmittel 1,4-Butanediol-Diglycidylether (BDDE) verwendet. Die

Gelpartikel dieses biphasischen Fillers weisen eine mittlere Größe von ca. 600 µm auf [77]. Diese

nicht-animalische, stabilisierte HA (NASHATM) erhielt 2003 als erste HA-basierte Füllsubstanz für

ästhetische Behandlungen die Zulassung der amerikanischen FDA-Zulassungsbehörde (Food and

Drug Administration) [28; 30; 107].

Eine dritte Generation biphasischer Filler wurde im Jahr 2001 unter dem Handelsnamen Puragen®

eingeführt. Die HA wird ebenfalls von Streptokokken gewonnen, mit 1,8-Diepoxyoctane (DEO) che-

misch quervernetzt und in kleine Gelpartikel von ca. 250 µm fragmentiert [77].



23

1.1.3.1.2 Monophasische Dermalfiller

Im Jahr 2004 wurden mit der vierten Generation HA-basierter Dermalfiller die sogenannten mo-

nophasischen Filler etabliert. Auffällig ist, dass zunächst überwiegend deutschsprachige Wissen-

schaftler die Bezeichnungen „monophasische bzw. biphasische Filler“ verwendeten. So zeigt eine

eigens durchgeführte PubMed/PMC-Recherche (Meta-Datenbank Bio-Medizinischer Publikationen),

dass die fachsprachlichen Begriffe anfänglich offenbar in deutschsprachigen Reviews etwa von

Monheit (2006), Gold (2007) und Reinmüller (2008) angewendet wurden [77; 156; 157]. Laut Eds-

man et al. gibt es jedoch kaum Publikationen, die eine wissenschaftlich fundierte Begründung für die

Begriffe darlegen können. Sie nehmen an, dass die Bezeichnungen darauf zurückzuführen sind,

dass Hersteller ihre Dermalfiller durch diese Begriffe zu differenzieren versuchten. Von den Wissen-

schaftlern und Anwendern wurden sie so gut angenommen und häufig verwendet, um die verschie-

denen HA-Filler zu kategorisieren, dass sie inzwischen in zahlreichen Publikationen auch internatio-

nal Verbreitung fanden [35; 158–166]. Öhrlund et al. bezeichnen die Kategorisierung in „monphasi-

sche“ und „biphasische“ Filler, die vermutlich auf einer Fehlinterpretationen des Begriffs

"Phase" basiert, als inkorrekt [167]. Sundaram et al. verstehen die Bezeichnung „monophasisch“ als

einen Versuch, die Kohäsivität des Gels zu beschreiben, stufen ihn aber ebenfalls als wissenschaft-

lich nicht korrekt ein, da ein Gel per Definition aus mindestens zwei Phasen bestehen muss. Auf

einer Tagung schlugen sie 2013 vor, die biphasische NASHATM als triphasisch sowie die monopha-

sische CPM® (siehe unten) als biphasisch zu bezeichnen und stimmten darin laut eigener Angaben

mit den Diskussionsteilnehmern der beteiligten Unternehmen (z.B. den Herstellern von Restylane®

und Belotero®) überein [31]. Da in der aktuellen Literatur jedoch keine Umbenennung stattgefunden

hat, werden in der vorliegenden Arbeit die etablierten Bezeichnungen „mono- und biphasisch“ beibe-

halten.

Die HA besagter monophasischer Filler stammt aus streptogener Quelle und wird mit BDDE ver-

netzt. Im Gegensatz zu biphasischen Fillern ist das quervernetzte, wasserunlösliche, monophasi-

sche Gel aufgrund spezieller Fertigungstechniken jedoch so fließfähig, dass es auch ohne gleich-

mäßige Partikulierung durch englumige Kanülen injiziert werden kann [77]. In Abhängigkeit vom

Herstellungsprozess unterscheiden Flynn et al. monophasisch monodensifizierte von monophasisch

polydensifizierten HA-Fillern. Zur erstgenannten Kategorie gehört der im Jahr 2006 durch die FDA

zugelassene Dermalfiller JuvedermTM. Er wird in einem als HyalcrossTM-Technologie bezeichneten

Herstellungsverfahren gefertigt. Dabei entsteht in einem einstufigen Vernetzungsprozess eine

gleichmäßig dichte, viskose Gelmatrix [160; 168]. Monophasisch polydensifizierte Filler hingegen

werden in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt. Das im ersten Schritt durch klassische Quer-



24

vernetzung mit BDDE erzeugte monophasische Gel wird zwischenzeitlich entfaltet. D.h., die ver-

knäulten Hyaluronsäureketten werden linear ausgerichtet und durch Zugabe unvernetzter HA und

einem zweiten Vernetzungsvorgang mit BDDE ausgebaut. So entsteht ein zusammenhängendes,

monophasisches Gel mit unterschiedlichen Dichtezonen und deutlich geringerer Viskosität, eine

sogenannte kohäsive polydense Matrix (Cohesive Polydensified Matrix, CPM®-Technologie) (Abb. 6

c, e, g). Die niedrig verdichteten Zonen ermöglichen den Durchfluss der dichten Bereiche durch die

Kanüle [77; 160; 169]. Der erste monophasische Filler dieser Kategorie wurde 2004 unter dem Han-

delsnamen Belotero® eingeführt und 2011 durch die FDA zugelassen [30; 77; 101].

Noch im Jahr 2008 beschrieb u.a. Reinmüller den monophasischen HA-Filler als kohäsives Gel ohne

Partikulierung, das statt Partikel die CPMatrix enthalte, und im Kontrast dazu den biphasischen,

partikulierten HA-Filler [77]. Inzwischen stimmen in der aktuellen Literatur die Wissenschaftler weit-

gehend überein, dass alle HA-Filler auf dem Markt aus Partikeln bestehen. Zwar zerfallen nur die

biphasischen Gele in ihre Bestandteile, d. h. in sichtbare Partikel, wenn sie gefärbt, mit Wasser ge-

mischt und in der Petrischale geschwenkt (Abb. 6 f-g) [77] oder in steriles Wasser gespritzt und

gleichmäßig gerührt werden [170; 171], doch auch in monophasischen Gelen konnten unter dem

Mikroskop HA-Partikel nachgewiesen werden [31; 167; 172]. Während das monophasische CPMHA-

Gel bei o.g. Versuchen kohäsiv bleibt und die weichen, farblosen und transparenten HA-Gelpartikel

nicht wahrnehmbar sind, konnten sie jedoch bei etwa 10x Vergrößerung sichtbar gemacht werden

[167; 172]. Laut Stocks et al. und Öhrlund et al. bestehen unter dem Mikroskop erhebliche Unter-

schiede in der Partikelgröße und –verteilung zwischen den Fillern, die vermutlich in den unterschied-

lichen Fertigungstechnologien begründet sind (z.B. rotierende Messer vs. Gitternetz- oder Sieb-

Fragmentierung). Entsprechend ihrer mikroskopischen Untersuchungen sollen biphasische HA-Filler

aufgrund des Siebens aus einheitlichen Partikeln gewünschter Größe bestehen [31; 167; 172]. Flynn

et al. sahen in ihren biphasischen NASHA-Proben hingegen viele, stark unregelmäßige Partikel und

dokumentieren monophasischen HA-Filler als weitgehend partikelfrei [118]. Sundaram et al. be-

schrieben die ungesiebten monophasischen HA-Filler einerseits als weitgehend partikelfrei und an-

dererseits als ein homogenes Gel aus vernetzter HA mit Partikeln unterschiedlicher Form und Größe

[31; 171].

Nichtsdestotrotz herrscht Konsens darüber, dass die monophasische CPMHA ein kohäsives Gel mit

geringer Viskosität und die biphasische NASHA ein partikuliertes Gel mittlerer Partikelgröße mit ho-

her Viskosität darstellt.



25

Abb. 6a-i: a) aus natürlichen Verknotungen und Verschlingungen sowie chemischer Quervernetzung gebildetes dreidi-

mensionales Netzwerk nach Edsman et al. [35]; b, c) HA-Vernetzung durch BDDE; d) biphasisches Gel mit zerkleinerten

HA-Partikeln in flüssiger Phase (NASHATM); e) monophasisch polydensifiziertes Gel mit unterschiedlichen Dichtezonen

(CPM®); f) biphasisches Gel geschüttelt in 1 ml Wasser: einzelne HA-Partikel in unzusammenhängendem Gel erkenn-

bar; g) monophasisches Gel geschüttelt in 1 ml Wasser: stabil zusammenhängendes Gel erkennbar [77]; h) histologi-

sche Aufnahme eines biphasischen HA-Fillers (Restylane®) und (i) eines monophasisch polydensifizierten HA-Fillers

(Esthelis® Basic) direkt nach der Injektion: h) HA als grobschollige Ablagerung, i) homogene Verteilung der HA im Gewe-

be [160] (a und b nach Edsman et al. [35] sowie c und e nach Merz Pharmaceuticals GmbH [169])



26

Mittlerweile ist eine große Anzahl von HA-basierten Fillern auf dem Markt [27], die sich fertigungsbe-

dingt bzw. hinsichtlich Zusammensetzung und Formulierung, in ihrer HA-Gewinnung und Konzentra-

tion, Molmasse und Quellfähigkeit, Quervernetzungstechnologie, dem Vernetzungsmittel und Ver-

netzungsgrad, der Menge an nicht-vernetzter HA, der Zugabe von Lidocain, der Partikelgröße und

ihrer Gelhärte bzw. Zähflüssigkeit (Viskosität) unterscheiden. Diese Spezifikationen haben Auswir-

kungen sowohl auf die empfohlene Injektionstiefe, Injizierbarkeit, den Injektionsschmerz, die Vertei-

lung im Gewebe als auch auf die Effektivität, Wirkdauer und Verträglichkeit des Dermalfillers [31–35;

109]. Laut Bingöl et al. beeinflussen insbesondere folgende Eigenschaften die klinische Leistungsfä-

higkeit der HA-Filler: HA-Konzentration, Vernetzungsgrad, Verhältnis zwischen unvernetzter

und vernetzter HA, Dauer des Fülleffekts im Weichteilgewebe, Injizierbarkeit (Kolbenkraft) und

Elastizitätsmodul (G´) [32] bzw. Viskositätsmodul (G´´).

Sundaram et al. und Flynn et al. sind der Meinung, dass zudem das Ausgangsmolekulargewicht

von großer Bedeutung für den Langzeiteffekt eines Fillers sein kann [31; 124] und entsprechend

Reinmüller sowie Monheit et al. stellen auch die Partikelgröße und die Viskoelastizität eines HA-

Gels entscheidende Faktoren für deren Effektivität und Haltbarkeit dar. So wird u.a. angenommen,

dass eine geringe Partikelgröße, eine niedrige Viskosität und ein geringes Elastizitätsmodul (G´) eine

Ausbreitung des Gels im Gewebe bedingen [32; 77; 156; 171]. Als Hauptcharakteristik der HA-Filler

wurde laut Sundaram et al. kürzlich die Kohäsivität eines Gels identifiziert, ihre Messbarkeit disku-

tiert und nach Borrell et al. ein Zusammenhang zwischen geringem G´, hoher Kohäsivität und star-

kem Lifting-Effekt hergestellt [35; 170–174]. Bingöl sieht insbesondere die Konzentration der ver-

netzten HA für eine gute Leistungsfähigkeit und Langlebigkeit im Gewebe als entscheidend an, da

kleine Partikel bzw. nicht-vernetzte HA bekanntlich innerhalb kurzer Zeit im Körper abgebaut wer-

den. Trotz der verschiedensten Theorien, herrscht im Allgemeinen aber Einvernehmen darüber,

dass ein hoher Vernetzungsgrad zu einer hohen Viskosität des HA-Gels führt [32].



27

1.1.3.1.3 Sicherheit der HA-Dermalfiller

Aufgrund ihrer ubiquitären Verteilung im menschlichen Körper und da HA in den Geweben sowie

Körperflüssigkeiten aller Spezies chemisch identisch vorkommt, wurde anfänglich davon ausgegan-

gen, dass HA-Behandlungen nebenwirkungsfrei sind [175]. HA gilt als biokompatibel ohne signifikan-

te Immunogenität [32], daher als sehr gut verträglich und vollständig biologisch abbaubar, sodass

eine prätherapeutische Testung im Allgemeinen nicht vorgesehen ist [101; 176]. Nichtsdestotrotz

erfordern die Präparate der medizinisch nicht indizierten Wunschleistungen hinsichtlich Sicherheit

und Verträglichkeit einen hohen Standard. Während Dermalfiller in Europa einer vereinfachten Zerti-

fizierung für Medizinprodukte unterliegen, müssen sie in den USA wie Arzneimittel von der FDA zu-

gelassen werden. Demzufolge stellt eine FDA-Zulassung ein hohes Qualitätskriterium dar [30]. Ne-

ben den FDA-Zulassungsstudien für Restylane PerlaneTM und Belotero® wurden zahlreiche klinische

und histologische Studien erhoben, um die Sicherheit und Effektivität HA-basierter Dermalfiller zu

prüfen [160; 163; 164; 177]. Tatsächlich wurden gemäß einer Metaanalyse zu injizierbaren Füllmate-

rialen von Rohrich et al. derzeit sogar die meisten Untersuchungen mit HA-Fillern durchgeführt [26].

Seit ihrer Einführung 1996 wurden weltweit mehr als 10 Millionen HA-Behandlungen durchgeführt.

Allein im Jahr 2013 stand HA mit 1.872.172 Injektionen an zweiter Stelle auf der Top 5 der minimal-

invasiven kosmetischen Behandlungen [1].

Zwar ist das Risiko von allergischen Nebenwirkungen oder Fremdkörperreaktionen sehr gering, doch

können Produktverunreinigungen (z.B. Proteine oder Rückstände vom Quervernetzungsmittel) zu

akuten oder verzögerten unerwünschten Reaktionen führen [109; 176]). Laut Beasley et al. können

chemische Vernetzungsmittel die Haut irritieren [178]. Selbst nach dem Wasch- bzw. Reinigungs-

vorgang der HA können Reste von unvernetztem BDDE, dem aktuell am häufigsten verwendeten

Quervernetzer, in sehr geringen Mengen im HA-Filler enthalten sein [160]. So könnten sehr hohe

Vernetzungsgrade die Biokompatibilität des Produktes beeinträchtigen und eine Immunreaktion des

Körpers gegen das injizierte HA-Gel auslösen. Anstatt das Gel zu metabolisieren, könnte der Körper

es ablehnen und unerwünschte Reaktionen einleiten [109]. Nach Andre treten 50% aller HA-

ausgelösten allergischen Reaktionen akut ein und bilden sich innerhalb von drei Wochen zurück

[176]. Verzögerte allergische Hautreaktionen hingegen zeigen sich klinisch meist nach 6-8 Wochen,

können aber auch erst nach Monaten oder Jahren durch Rötung, Juckreiz, Schwellung und Knoten-

bildung bzw. histologisch durch entzündliche granulomatöse Fremdkörperreaktionen auftreten und

konnten gemäß Worret in einer großangelegten Studie an 0,42% der Patienten festgestellt werden

[175; 179].



28

Mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind das größte Risiko einer Behandlung mit Hyaluronsäu-

repräparaten [26], sollen jedoch herstellerunabhängig sein [175]. So konnte Micheels in einer Studie

mit Restylane® Produkten in 3% der Patienten einen spezifischen Antikörper gegen die applizierte

Hyaluronsäure im Serum nachweisen [175; 180] als auch Narins et al. in einer Belotero®-basierten

Studie. Sie dokumentierten 8 Monate nach der Injektion an 3 Patienten (3,8%) positive Anti-HA-Titer.

Bei zwei dieser Patienten war er jedoch im Vergleich zum Ausgangswert gesunken, sodass letztlich

nur wenig Potenzial für immunogene Reaktionen nachgewiesen werden konnte [101]. Tran et al., die

in einer Studie mit 15 Probanden sowohl biphasische NASHA als auch monophasische CPMHA und

isotonische Kochsalzlösung intradermal in die Beckenregion injizierten, konnten nach 8 und 114

Tagen anhand von Hautbiopsien keine Immunreaktion feststellen [164]. Trotzdem sind die Hersteller

gefordert, mögliche Ursachen für allergische Reaktionen zu erkennen und zu beheben, z.B. indem

auf ein gutes Gleichgewicht zwischen dem für die Haltbarkeit im Gewebe notwendigen Quervernet-

zungsgrad und der Produktsicherheit geachtet wird [109; 110; 179]. Um die Sicherheit und Verträg-

lichkeit von quervernetzten HA-Fillern gewährleisten zu können, sollte zudem die Reinheit der sterili-

sierten Endprodukte hinsichtlich Endotoxingehalt (Anteil an Verunreinigungen kleiner als 0,05

EU/mg), Eiweißgehalt, Nukleinsäure und etwaigen Schwermetallen geprüft werden [181]. Laut Beas-

ley et al. sollte in Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Streptokokken oder gram-

positiven Bakterien keine Filler aus bakterieller Fermentation verwendet werden, da sie Spuren von

bakteriellen Proteinen enthalten könnten [110; 178].

Nebenwirkungen werden in häufige und seltene sowie akute und verzögerte eingeteilt und sollten

nach § 29 MPG in Deutschland im Medizinprodukte-Beobachtungs- und Meldesystem des Bundes-

institutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldet werden [179; 182]. Allerdings gene-

riert das Spontanerfassungssystem entsprechend Heinz et al. mit rund 28,6 Meldungen pro Jahr nur

wenige Vorkommnismeldungen, sodass leider keine statistisch fundierte Aussage über Inzidenzraten

unerwünschter HA-Filler Reaktionen getroffen werden kann [182]. Weltweit gibt es jedoch verschie-

dene Register und Datenbanken zur Erfassung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit HA-

Dermalfillern [26]. So erhielt z.B. die FDA zwischen 2003 und 2008 insgesamt 930 Berichte über

unerwünschte Ereignisse (UE), 823 wurden als schwere Reaktionen bewertet und 638 erforderten

eine medizinische Behandlung mit Nachkontrolle [26; 29]. Dabei war das am häufigsten gemeldete

Injektionsareal die NLF [26]. Bezüglich der Art von Nebenwirkungen konnte in einer retrospektiven

Untersuchung aller im Jahr 2000 weltweit gemeldeten Unverträglichkeiten auf Restylane® und Perla-

ne® verdeutlicht werden, dass sich in 0,06% der Fälle nichtallergische, injektionsbedingte Reaktio-

http://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved=0CC0QFjAB&url=http%3A%2F%2Fde.wikipedia.org%2Fwiki%2F%25C2%25A7_175&ei=GZ30U6H5HuHg4QTO24HABw&usg=AFQjCNEogqEosxVHVxyGcrJwwWtDx1aNzQ&bvm=bv.73373277,d.bGE





29

nen wie lokale Empfindlichkeit, Einstichstellen mit punktueller Blutung, Schmerz, Erythem, Ödem,

Hämatom, Pruritus, bakterielle Infektion, Granulom, Abszess, akneiforme oder zystische Läsionen

zeigten und in 0,02% allergische Reaktionen auftraten [25; 29; 175]. Während die meisten UEs in

weniger als einer Woche rückläufig sind, zählen zu den schweren Reaktionen u.a. die allergische

Reaktion, bakterielle Infektion, Granulom- oder Knotenbildung, Nekrosis, Embolie, arterielle vaskulä-

re Komplikation und der sogenannte Tyndall Effekt [107; 178; 183; 184].

Beim Tyndall Effekt (auch „blue lines“) kommt es, meist nach zu oberflächlicher Injektion eines HA-

Fillers und in Abhängigkeit vom Lichteinfall, zu einer bläulichen Hautverfärbung [179; 183; 184].

Hierbei sowie bei HA-verursachten Knoten sollte eine Therapie mit Hyaluronidase erfolgen, um

schnellstmöglich den natürlichen Abbauprozess der HA herbeizuführen. Auch bei selten auftreten-

den vaskulären Injektionen mit arterieller Okklusion, die sich durch schnell auftretende, starke

Schmerzen und einer weißlichen Verfärbung im Bereich des injizierten Areals (meistens im Nasen-

flügelbereich) offenbaren, sollte umgehend eine Injektion von Hyaluronidase 150 I.E. aufgelöst in

1 ml NaCl erfolgen [178; 179].

Dermalfiller auf HA-Basis sollen gemäß Gebrauchsinformation zwischen 2 °C und 25 °C aufbewahrt,

vor Licht und Frost sowie vor mechanischer Erschütterung geschützt werden [185; 186], da HA,

besonders in gelöstem Zustand, ein relativ empfindliches Polymer ist. So können mechanische Be-

lastungen wie Rühren, Pumpen oder Schütteln zum Entknäulen, zu Kettenbrüchen und damit zu

einer Verringerung der Molmasse und zur Viskositätsabnahme führen. Weitere Einflussgrößen, die

zur Destruktion des Produktes führen können, sind Gamma-Strahlung, Ultraschall, ein alkalischer

pH-Wert, Überschreitung des Verfalldatums und UV-Licht bzw. ROS [106; 187]. Nach einer HA-

Injektion sollte das behandelte Areal keiner UV-Strahlung, weder intensiver Hitze (z.B. Sauna, Sola-

rium) noch extremer Kälte ausgesetzt werden [185; 186].

http://www.openthesaurus.de/synonyme/Destruktion



30

1.2 Fragestellung

HA-basierte Dermalfiller zur Faltenaugmentation gelten mittlerweile als „gold standard“ der injizierba-

ren Filler [28; 29] und werden in klinischen Filler-Studien überwiegend zur Korrektur der NLF einge-

setzt [25; 26; 30]. Sie unterscheiden sich abhängig von ihrer Fertigungstechnologie und hinsichtlich

ihrer Formulierung in HA-Konzentration, Partikelgröße, Quervernetzungstechnologie, Vernetzungs-

grad, dem Verhältnis von unvernetzter zu vernetzter HA sowie in ihrem Elastizitäts- bzw. Viskosi-

tätsmodul etc. [32]. Die verschiedenen chemischen und physikalischen Eigenschaften können Aus-

wirkungen auf die Injizierbarkeit, den Injektionsschmerz, die Verteilung im Gewebe als auch auf die

Effektivität, Wirkdauer und Verträglichkeit des Dermalfillers haben [31–35; 109].

Derzeit stehen auf dem Markt zahlreiche HA-Dermalfiller zur Verfügung [27], die sich in Abhängigkeit

vom Herstellungsprozess in biphasische und monophasische (monodensifizierte sowie polydensifi-

zierte) Filler der neueren Generation einteilen lassen. Obwohl die Wirksamkeit injizierbarer HA-Filler

zur Faltenreduktion anhand zahlreicher klinischer Studien belegt ist [28; 98; 100; 101] und sich laut

Dirting et al. eine Überlegenheit der monophasischen gegenüber den biphasischen HA-Fillern an-

deutet [188], wurde bis zum Beginn der dargestellten Studie noch kein Vergleich mono- und biphasi-

scher Filler hinsichtlich ihrer klinischen Leistungsfähigkeit (Wirksamkeit und Sicherheit) evaluiert.

Histologische Untersuchungen zeigten bis dato zwar Unterschiede in der Gewebeintegration und

Immunreaktion zugunsten der monophasischen Dermalfiller (Abb. 6 h, i) [27; 160; 164], laut Flynn et

al. blieben jedoch Fragen zur klinischen Vergleichbarkeit offen; z.B.: Ist einer der besagten Filler

bzgl. Faltenreduktion und/oder Wirkdauer leistungsfähiger als der andere? [160] Um diese Frage zu

beantworten, wurden u.a. von Dirting, Narins und Flynn et al. direkte Vergleichsstudien gefordert

[101; 160; 188] und die vorliegende Studie initiiert.

Ihr Ziel versteht sich in der in vivo Evaluierung der Effekte von zwei zugelassenen HA-basierten

Dermalfillern unterschiedlicher Produktionsverfahren auf die Physiologie der gealterten Haut (NLF)

mit Hilfe von international standardisierten klinischen Scores und nicht-invasiven, biophysikalischen

Messmethoden. Um die Wirksamkeit und Sicherheit der HA-Filler zu untersuchen, wurde entspre-

chend der Randomisierung in eine NLF die biphasische NASHATM (Non Animal Stabilized Hyaluro-

nic Acid) injiziert und in die kontralaterale NLF die sogenannte monophasische polydensifizierte

CPM®HA (Cohesive Polydensified Matrix). Die einmalige dermale Injektion der Prüfprodukte erfolgte

am ersten Studientag. Über 12 Monate wurden sowohl primäre Zielparameter, der Wrinkle Severity

Rating Scale (WSRS) for NLF und die Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS), als auch sekun-



31

däre Zielparameter wie Injektionsschmerz, Faltentiefe, Hautelastizität, Hautdicke und -dichte objekti-

viert. Ferner wurde die Sicherheit der HA-Behandlung zur NLF-Korrektur durch den Prüfarzt mittels

Prüfbogen (CRF), UE- und SUE-Bogen (Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse) sowie durch

die Patienten mittels Patiententagebuch dokumentiert.



32

2 Material und Methoden

2.1 Ethische und gesetzliche Aspekte

Studien mit Medizinprodukten unterliegen in Deutschland dem Medizinproduktegesetz (MPG). Es

regelt den Verkehr mit Medizinprodukten und soll dadurch für die Sicherheit, Eignung und Leistung

der Medizinprodukte sowie die Gesundheit und den erforderlichen Schutz der Patienten, Anwender

und Dritte sorgen. Das MPG und dem Gesetz nachgeordnete Verordnungen (z.B. Medizinprodukte-

Sicherheitsplanverordnung, MPSV) dienen der Umsetzung europäischen Rechts in nationales

Recht, enthalten aber auch eine Reihe rein nationaler Vorschriften. Zudem spiegeln sich im MPG die

Grundprinzipien der DIN EN ISO 14155 und der ICH GCP wider. Beide Normen stellen globale Qua-

litätsstandards zur Durchführung klinischer Studien dar: DIN EN ISO 14155 bei Medizinproduktestu-

dien, ICH GCP bei klinischen Studien am Menschen. Die DIN EN ISO 14155 legt die formellen An-

forderungen an die Durchführung von klinischen Prüfungen bei Medizinprodukten auf internationaler

Ebene fest. Die Norm dient dem Schutz von Probanden und soll einen Beitrag zu wissenschaftlich

haltbaren Ergebnissen der Prüfung leisten. Die ICH-GCP-Guideline E6 für gute klinische Praxis

(Good Clinical Practice - GCP) wurde im Zuge der Harmonisierung zwischen den USA, Europa und

Japan im Rahmen der ICH (International Conference on Harmonization) fertiggestellt und als euro-

päische Leitlinie verabschiedet. Sie stellt einen internationalen ethischen und wissenschaftlichen

Standard zur Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung von klinischen Prüfun-

gen am Menschen dar und beruht auf der „Deklaration von Helsinki“ (Ethische Grundsätze für die

medizinische Forschung am Menschen) [189–194].

Hinsichtlich der Datensicherheit unterliegen die im Rahmen einer Studie erhobenen patientenbezo-

genen Daten und Angaben der ärztlichen Schweigepflicht und den datenschutzgesetzlichen Best-

immungen.

Vor Studienbeginn muss eine unabhängige Ethikkommission anhand der vollständig eingereichten

Studiendokumente (z.B. Prüfplan, Prüferqualifikation, Patienteninformation und –einverständnis-

erklärung, Prüfbogen/Case Report Form – CRF) bewerten, ob nach ethischen und rechtlichen Ge-

sichtspunkten alle allgemeinen und besonderen Voraussetzungen der klinischen Prüfung vorliegen

und eine Genehmigung erteilt werden kann (u.a. MPG § 20, 21, 22) [190–194].

http://de.wikipedia.org/wiki/International_Conference_on_Harmonisation_of_Technical_Requirements_for_Registration_of_Pharmaceuticals_for_Human_Use



33

2.2 Studiendesign

Der Begriff „Studiendesign“ wird in der wissenschaftlichen Literatur uneinheitlich verwendet [195]. In

der vorliegenden Arbeit wird er umfassend verstanden und stellt das Gesamtkonzept der klinischen

Prüfung dar.

Der Qualitätsaspekt einer klinischen Studie beginnt laut GCP bereits in der Planung. Daher wurde

die vorliegende klinische Prüfung als monozentrischer, randomisierter, doppelblinder Halbseitenver-

gleich designt und nach den Grundsätzen der ICH GCP-Leitlinie durchgeführt. Sie umfasste 21 frei-

willige Patienten/-innen (im Folgenden Patienten genannt) und erstreckte sich über 12 Monate. Der

Studienzeitraum beinhaltete ein Screening, eine Behandlung (V0 am Tag 0) und vier Untersu-

chungstermine (V0 am Tag 0, V1 am Tag 14, V2 am Tag 182 und V3 am Tag 365).

Vor Studienbeginn erfolgte ein Screening durch den Prüfarzt, bei dem mittels gründlicher Anamnese

und klinisch-dermatologischer Untersuchung die Eignung der Patienten zur Studienteilnahme gemäß

Ein- und Ausschlusskriterien (siehe Absatz 2.4 Ein-, Ausschluss- und Abbruchkriterien) festgestellt

bzw. abgelehnt wurde. Zudem wurden alle Patienten eingehend über die Ziele, Dauer, Ablauf, Nut-

zen, Risiken und mögliche Nebenwirkungen der Studie aufgeklärt und bekamen eine schriftliche

Patienteninformation ausgehändigt (Patienteninformation siehe Anhang). Nach ausführlicher Aufklä-

rung und Beantwortung aller Fragen durch den verantwortlichen Prüfarzt sowie angemessener Be-

denkzeit erklärten die ausgewählten Patienten durch eigenhändige Unterschrift Ihr Einverständnis

zur Teilnahme an der klinischen Prüfung und wurden somit in die Studie eingeschlossen (Patienten-

einverständniserklärung siehe Anhang).

Traten bis zur Visite 0 keine Änderungen bzgl. der Ein- und Ausschlusskriterien ein, erfolgte die Be-

handlung. Beide Prüfprodukte wurden durch Abkleben des Produktnamens sowohl für die Prüfer als

auch die Patienten unkenntlich gemacht (Tab. 5). Bei der einmaligen dermalen Injektion wurde mit-

tels serieller Punkttechnik oder linearer Tunneltechnik mit den beiliegenden 27 GG Kanülen je 1 ml

Restylane Perlane in die eine NLF und Belotero® Intense in die kontralaterale NLF implantiert

(Abb. 7). Die Auswahl erfolgte gemäß einem Radomplan (Randomplan siehe Anhang). Die sorgfälti-

ge kutane Desinfektion des Behandlungsareals wurde mit einer handelsüblichen Hautdesinfektions-

lösung durchgeführt. Nach der Injektion wurde das Areal mit Cool-pads vorsichtig gekühlt, um mögli-

che injektionsbedingte Reaktionen (z.B. Schwellung, Rötung, Hämatom) an der Injektionsstelle zu

vermeiden bzw. zu mildern. Nachbehandlungen (sog. Touch-ups) waren nicht erlaubt.



34

Abb. 7 a-c: a) Injektionsschema NLF; b) Lineare Injektionstechnik; c) Mittlere und tiefe Dermis bei ca. 30° Injektionswin-

kel [196]

Die Evaluation hautphysiologischer und klinischer Effekte erfolgte vor der Behandlung (V0), nach 14

Tagen (V1), nach 182 Tagen (V2) und abschließend nach 365 Tagen (V3) mittels klinischer Scores:

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) und Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS), einem Pa-

tientenfragebogen sowie standardisierter Fotodokumentation und biophysikalischer Messmethoden:

Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS), Cutometrie und Sonographie (Tab. 2). Zur Erfassung der

Sicherheitsparameter führten die Studienteilnehmer ein Patiententagebuch. Zusätzlich wurden sie

bei jeder Visite nach unerwünschten Wirkungen, Verträglichkeit und Nebenwirkungen der Behand-

lung gefragt und einer klinisch-dermatologischen Untersuchung durch den Prüfarzt unterzogen (sie-

he Absatz 2.6.4 Sicherheitsparameter).

In die Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit, in das Datenmanagement und die statistische

Auswertung waren je nach Sachverhalt und Untersuchungsmethode der Prüfarzt, das Studienperso-

nal, die Patienten oder der Independent Rater involviert (siehe Absatz 2.6 Wirksamkeits). Dazu wur-

de für jeden Patienten ein Prüfbogen geführt, in dem alle erhobenen Messergebnisse etc. erfasst

wurden. Diese Form der Datenerhebung sowie die Datenauswertung und -nutzung erfolgten in

pseudonymisierter Form. Sämtliche Studienunterlagen, sei es in Papierform oder auf Datenträgern,

wurden vor Zugriffen Dritter geschützt und verbleiben für die Dauer von 10 Jahren innerhalb des

Prüfzentrums. Zugang zu allen personenbezogenen Daten und dem „Schlüssel“, der eine persönli-

che Zuordnung der Daten des Studienteilnehmers ermöglicht, hat nur der Prüfarzt. Sobald der For-

schungszweck es zulässt, wird der Schlüssel gelöscht und die erhobenen Daten damit anonymisiert.

Für die im Rahmen der Studie erhobenen persönlichen Patientendaten und -angaben besteht neben

dem Datenschutz auch eine Schweigepflicht [190–194; 197].

a b c



35

Die zustimmende Bewertung zur vorliegenden klinischen Prüfung erteilte die Ethikkommission Ham-

burg (Votum siehe Anhang). Nach Erlangen des positiven Votums wurde eine Probandenversiche-

rung abgeschlossen. Die Deckungssumme betrug pro Patient 500 000 Euro.

Screening Visite 0 Visite 1 Visite 2 Visite 3

Zeitraum ≤ 2 Wochen vor Visite 0

Tag 0 Tag 14 Tag 182 Tag 365

Anamneseerhebung X

Klinisch-dermatologische Untersu-chung

X X X X X

Ein- und Ausschlusskriterien X X

Patienteneinverständniserklärung X

Injektionsbehandlung X

Aushändigung der Patiententagebücher

X

Einsammeln der Patiententagebü-cher

X

Sicherheitsparameter X X X X X

WSRS X X X X

GAIS X X X

Patientenfragebogen X X X X

Standardisierte Fotodokumentation X X X X

Streifenprojektionsverfahren (PRI-MOS)

X X X X

Cutometrie X X X X

Sonographie X X X X

Independent Rating X

Tab. 2: Übersicht zum Studienablauf



36

2.3 Patientenkollektiv

Entsprechend der Fallzahlplanung (siehe Absatz 2.6.5 Statistik) wurde für die vorliegende Studie ein

Gesamtstichprobenumfang von N=42 bzw. im Falle eines Halbseitenvergleichs ein Stichprobenum-

fang von 21 Patienten pro Gruppe angestrebt. Demzufolge wurden vom verantwortlichen Prüfarzt 30

Studieninteressenten zwischen 35 und 65 Jahren gescreent und daraus 21 hautgesunde Patienten

gemäß Ein- und Ausschlusskriterien für studiengeeignet befunden (siehe Absatz 2.4 Ein-, Aus-

schluss- und Abbruchkriterien).

Neben der Anamnese, der klinisch-dermatologischen Untersuchung und Dokumentation wurden alle

Patienten in einem ausführlichen Prüfarztgespräch über die Studie aufgeklärt und erhielten zudem

eine detaillierte schriftliche Patienteninformation (Patienteninformation und -einverständniserklärung

siehe Anhang). Die Aufklärung beinhaltete Informationen zum Hintergrund der Studie, zum Studien-

ablauf, zu den Ein- und Ausschlusskriterien, den Risiken bzw. möglichen unerwünschten Wirkungen

sowie Hinweise über ein angebrachtes Patientenverhalten während der Studie. Dazu gehörte u.a.

die genaue Erklärung, dass die Studienteilnehmer während der gesamten Studiendauer ihre ge-

wohnten Hautpflege- und Hautreinigungsgewohnheiten beizubehalten hatten. Die Verwendung von

neuen Hautpflege- bzw. Hautreinigungsprodukten war nicht erlaubt. Außerdem wurden die Patienten

darüber informiert, dass am Morgen der vier Untersuchungstermine das Behandlungsareal nicht

gewaschen oder eingecremt werden durfte. Die letzte Durchführung von Hautpflege- und Hautreini-

gungsmaßnahmen war jeweils 12 Stunden vor den Untersuchungsterminen erlaubt.

Ferner wurde den Patienten erläutert, dass sie auch nach ihrer schriftlichen Einwilligung jederzeit die

Möglichkeit haben, diese ohne Angabe von Gründen zurückzunehmen, ohne dass ihnen daraus ein

Nachteil entsteht. Nach ausführlicher Aufklärung, Beantwortung aller Fragen und angemessener

Bedenkzeit erklärten 21 Patienten ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie durch eigenhändi-

ge Unterschrift.

Somit wurden 21 hautgesunde Patienten mit deutlichen Zeichen der Hautalterung (siehe Absatz

2.4.1 Einschlusskriterien) und Wunsch nach Korrektur der NLF in den randomisierten, doppelblinden

Halbseitenvergleich eingeschlossen.



37

2.4 Ein-, Ausschluss- und Abbruchkriterien

Vor dem Einschließen eines Patienten in die Studie erfolgten eine ausführliche Anamnese, eine

klinisch-dermatologische Ausgangsuntersuchung und eine eingehende Patientenaufklärung durch

den verantwortlichen Prüfarzt, um die Ein- und Ausschlusskriterien zu überprüfen. Die zur Studie

zugelassenen Patienten mussten alle nachfolgend aufgelisteten Einschlusskriterien erfüllen bzw.

konnten nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eines oder mehrere der unten genannten

allgemeinen oder studienspezifischen Ausschlusskriterien auf sie zutrafen.

2.4.1 Einschlusskriterien

Voraussetzung zur Studienteilnahme war die Aufklärung der 35- bis 65-jährigen Patienten über den

Versuchsablauf, die Risiken und potentiellen Nebenwirkungen der Behandlung sowie ihre schriftliche

Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie. Des Weiteren gehörte zu den Einschlusskrite-

rien, dass die Patienten mit Hauttyp I-IV nach Fitzpatrick Klassifikation (Tab. 3) [198] eine symmetri-

sche Ausprägung der NLF gemäß 5-stufiger Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) Grad 3-4 (mäßig

bis stark) (siehe Absatz 2.6.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) aufwiesen.

HT Phänotyp

I z. B. Irischer/keltischer Typ

Auffallend helle („porzellanfarbene“) Haut mit Sommersprossen, rote/rotblonde Haare, blaue/grüne

oder hellgraue Augen

II z. B. Nordeuropäischer Typ

Helle Hautfarbe, blonde Haare, blaue/graue oder grüne Augen

III z. B. Mitteleuropäischer Typ

Hellbrauner Teint, brünette/braune oder dunkelblonde Haare, blaue/ graue oder grüne Augen

IV z. B. Mediterraner Typ

Olivfarbenes/hellbraunes Hautkolorit, dunkelbraune/schwarze Haare, braune Augen

Tab. 3: Hautfototypen I-IV (HT) nach Fitzpatrick [198]



38

2.4.2 Ausschlusskriterien

Patienten konnten nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eines oder mehrere der in Tab. 4

aufgelisteten allgemeinen oder studienspezifischen Ausschlusskriterien auf sie zutrafen.

Eine vorzeitige Beendigung der Studie für den einzelnen Patienten konnte erfolgen, sobald die erfor-

derlichen Einschlusskriterien nicht mehr erfüllt wurden (z.B. bei Eintreten einer Schwangerschaft)

bzw. wenn im Laufe der Studie ein oder mehrere allgemeine oder studienspezifische Ausschlusskri-

terien auftraten. Zudem konnte der verantwortliche Prüfarzt nach Abwägung des Nutzen/Risiko-

Verhältnisses die Teilnahme eines Patienten an der Studie vorzeitig abbrechen, sollte einer der in

Tab. 4 erfassten Kontraindikationen auftreten (Ausschlusskriterium im Studienverlauf).

Die Patienten konnten die Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne

jeglichen Nachteil beenden. Im Falle von neuen Erkenntnissen zur Veränderungen der Risikolage,

die die Bereitschaft zum Verbleib in der Studie betreffen konnten, sollten die Patienten informiert

werden. Die Vermittlung dieser Informationen sollte dokumentiert, d.h. die schriftliche Patientenin-

formation aktualisiert und mit Zustimmung der Ethikkommission an die Patienten ausgehändigt wer-

den. Die Patienten sollten ihr mögliches Einverständnis zum Verbleib in der Studie schriftlich erteilen

und Kopien von der Neufassung der unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung und der

schriftlichen Patienteninformation erhalten.

2.4.2.1 Allgemeine Ausschlusskriterien

Tatsächliche oder vermutete Unfähigkeit, Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie zu verste-

hen und ihren Willen hiernach zu bestimmen;

Alkoholismus, Tabletten- oder Drogenabhängigkeit;

Gleichzeitige Teilnahme an einer weiteren klinischen Prüfung oder Teilnahme an einer anderen

Prüfung innerhalb der letzten 30 Tage;

Vorherige Teilnahme an dieser Studie;

Psychische Erkrankung oder Suizidgefahr;

Minderjährigkeit oder verminderte Geschäftsfähigkeit;

Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung;

Gravidität;

Stillzeit



39

2.4.2.2 Studienspezifische Ausschlusskriterien

Behandlung mit permanenten oder semi-permanenten Füllmaterialien im Implantationsbereich in

der Vergangenheit

Behandlung mit nicht-permanenten Füllmaterialien (z.B. Hyaluronsäure, Kollagen) oder injizierba-

ren Revitalisierungspräparaten (z.B. Hyal System®, Restylane Vital) außerhalb des Behand-

lungsareals (z.B. an den Lippen, in den Marionettenlinien) in den letzten 6 Monaten

Behandlung mit nicht-permanenten Füllmaterialien (z.B. Hyaluronsäure, Kollagen) oder injizierba-

ren Revitalisierungspräparaten (z.B. Hyal System®, Restylane Vital) im Behandlungsareal in

den letzten 18 Monaten

Behandlung mit Botulinumtoxin, Chemical Peeling oder Laser in den letzten 6 Monaten

Operationen im Behandlungsareal in den letzten 24 Monaten (z.B. chirurgisches Face-Lift)

Gleichzeitige Anwendung von topischen oder systemischen Wirkstoffen gegen Hautalterung (z.B.

Retinoide)

Therapie mit Zytostatika, Immunsuppressiva, Kortikoiden

Aktive Hauterkrankung (z.B. Infektionen einschließlich Herpes simplex, Ekzeme, Akne, Rosazea,

Psoriasis)

Neigung zu Keloiden oder hypertrophen Narben

Autoimmunerkrankungen

Neoplastische Erkrankungen, Präkanzerosen

Epilepsie

Dekompensierte Herzinsuffizienz

Unrealistische Erwartungshaltung bezüglich der ästhetischen Ergebnisse der Behandlung

Mangelnde Complience

Bekannte Sensibilisierung gegen Hyaluronsäure oder einem anderen Bestandteil der Prüfprodukte

Bekannte Sensibilisierung gegen einen Bestandteil von Emla-Creme®

Vermehrte Blutungsneigung (hereditär oder erworben)

Bei klinisch relevanten Blutgerinnungsstörungen oder Antikoagulationstherapie (z.B. Aspirin®,

ASS®, Macumar®)

2.4.2.3 Ausschlusskriterien im Studienverlauf

Gesundheitliche Störungen oder unerwünschte Ereignisse, insbesondere neu auftretende Sensibi-

lisierung;

Notwendigkeit zur Anwendung einer unter den Ausschlusskriterien genannten Medikation (z.B.

Thrombozytenaggregationshemmer);



40

Mangelnde Compliance;

Praktische Gründe (z.B. Einweisung in ein Krankenhaus, Wegzug des Probanden);

Wenn sich im Nachhinein erweist, dass die erforderlichen Einschlusskriterien nicht zutreffen bzw.

ein oder mehrere Ausschlusskriterien zutreffen;

Eintretende Schwangerschaft;

Widerruf der Patienteneinwilligung zur Studienteilnahme.

Tab. 4: Allgemeine Ausschlusskriterien, Studienspezifische Ausschlusskriterien und Ausschlusskriterien im Studienver-

lauf

2.4.3 Abbruchkriterien

Die gesamte Studie konnte jederzeit von der Ethikkommission oder dem verantwortlichen Prüfarzt

abgebrochen werden, wenn neue toxikologische, pharmakologische oder ähnliche Befunde oder das

Vorkommen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse das Verhältnis von Nutzen und Risiko für

die Fortsetzung der Studie unvorteilhaft erscheinen ließen oder andere gewichtige Gründe auftraten,

die vorstehend nicht aufgeführt sind.



41

2.5 Prüfprodukte

Restylane Perlane

Hergestellt von: Q-Med AB, Uppsala, Schweden Vertrieb durch: Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Deutschland

20 mg/ml Hyaluronsäure

Natriumchlorid Lösung

Belotero® Intense

Hergestellt von: Anteis S.A., Genf, Schweiz Vertrieb durch: Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt am Main, Deutschland

Vernetztes Natrium-Hyaluronat: 25,5 mg/ml

Phosphatpuffer pH 7 Menge ausreichend für 1 ml

Die verwendeten Prüfprodukte Restylane Perlane, und Belotero® Intense

wurden durch Abkleben des Produktnamens sowohl für die Prüfer als auch die

Patienten unkenntlich gemacht (doppelblind).

Tab. 5: Inhaltsstoffe der verwendeten Prüfprodukte laut Herstellerangaben

Bei den Prüfprodukten handelte es sich um hochgereinigte, sterile, farblose, biokompatible (d.h. bisher

ohne sign. Immunantwort, allergische oder Entzündungsreaktion [30; 32]) sowie pyrogenfreie HA-

Präparate nicht-tierischen Ursprungs, die biotechnologisch durch Fermentation aus Bakterienkultu-

ren (Streptococcus equi) gewonnen werden. Beide HA-Filler erhalten ihre Stabilität durch 1-20%

chemische Quervernetzung [181; 199] mit dem Vernetzungsmittel 1,4-Butandiol-Diglycidylether

(BDDE) und sind frei von Lokalanästhetika (z.B. Lidocain) [77]. Laut Herstellerangaben beträgt die

HA-Konzentration von Restylane Perlane 20 mg/ml (Restylane Perlane, Galderma Laboratori-

um, Düsseldorf, Deutschland), die von Belotero® Intense 25,5 mg/ml (Belotero® Intense, Merz Phar-

maceuticals, Frankfurt am Main, Deutschland) (Tab. 5). Weitere Angaben, z.B. zum Verhältnis von

unvernetzter-niedermolekularer zu vernetzter-hochmolekularer HA, liegen in der Tab. 6 vor.



42

Restylane Perlane Belotero® Intense

HA-Fillergeneration 2. Generation [77] 4. Generation [77]

Typ Biphasischer Filler Monophasisch (polydensifizierter) Filler

Fertigungstechnologie NASHA (Non-Animal Stabilized HA) CPM® (Cohesive Polydensified Matrix)

FDA-Zulassung Restylane® 2003 [28]

Perlane 2007 [100]

Belotero ® Balance 2011 [101]

HA-Gewinnung Streptogene Bakterienkulturen (Strep-

tococcus equi)

Streptogene Bakterienkulturen (Strep-

tococcus equi)

HA-Konzentration 20 mg/ml 25,5 mg/ml

Hoch- und niedermoleku-

lare HA-Anteile

hochmolekulare Polymere: 35%

niedermolekulare Polymere: 65%

[124]

hochmolekulare Polymere: 56%

niedermolekulare Polymere: 44%

bei Belotero® Balance [124]

Molmasse vor dem Vernetzungsprozess :

ca. 200 - 300 kDa [31]

vor dem Vernetzungsprozess :

ca. 800 kDa [31]

Vernetzungsmittel 1,4-Butandiol-Diglycidylether (BDDE) 1,4-Butandiol-Diglycidylether (BDDE)

Vernetzungsgrad 1-20% [181; 199]

laut Kablik et al. 3% [33]

1-20% [181; 199]

Keine genaueren Angaben

(monophasisch monodensifizierter

Filler z.B. 10% [33])

Partikelgröße Angaben variieren zwischen 550 und

1090 µm bei etwa 8-10 000 Gel-

partikeln / ml [154; 160; 178]

weitgehend partikelfreies, kohäsives

Gel (z.T. Partikel unterschiedlicher

Form und Größe) [31; 118; 167; 171;

172]

Quellfähigkeit (bzgl. Was-

serbindungsvermögen)

Max. Quellfähigkeit vor Trennung der

Phasen: 50% [33]

Keine Angaben

Elastizitätsmodul (G´) 541 [31] Keine Angaben zu Belotero® Intense

Belotero® Balance: 39 [31]

Viskositätsmodul (G´´) 86 [31] Keine Angaben zu Belotero® Intense

Belotero® Balance: 24 [31]

Kohäsivität gemäß GS-

Cohesivity Scale (1-5)

Grad 1

(1 = vollständig aufgelöst) [170]

Grad 5

(5 = vollständig kohäsiv) [170]

Zugabe von Lidocain nein nein

Tab. 6: Spezifikation der verwendeten Prüfprodukte (Angaben entsprechend Hersteller oder aus o.g. wissenschaftlichen

Publikationen)



43

Während Restylane Perlane, ein Präparat der 2. Generation HA-basierter Filler, mittels NASHA

Technologie (Non-Animal Stabilized Hyaluronic Acid) gefertigt wird, betrachtet Reinmüller das Prä-

parat Belotero® Intense als Produkt der 4. HA-Fillergeneration, das mit Hilfe der CPM® Technologie

(Cohesive Polydensified Matrix) produziert wird [77].

Der sogenannte biphasische Filler Restylane Perlane besteht aus HA (ca. 200 to 300 kDa [31]),

die quervernetzt, zu Partikeln fragmentiert und in einer Mischung aus nicht-vernetzter HA sowie phy-

sioloscher Kochsalzlösung (NaCl-Lösung) suspendiert ist. Es handelt sich um dasselbe Material wie

bei Restylane®, jedoch mit größeren Gelpartikeln für eine bessere Hebekraft [30; 160]. Da die Parti-

kelgröße nur aus wissenschaftlichen Publikationen und nicht aus Angaben der Hersteller entnom-

men werden kann, variieren die entsprechenden Angaben [77]. So geben Flynn et al. eine mittlere

Partikelgröße von ca. 550 µm und Beasley et al. von ca. 940-1090 µm bei etwa 8-10000 Gelparti-

keln/ml an [107; 154; 160; 178].

Der als monophasisch polydensifiziert [160]) bezeichnete Filler Belotero® Intense beinhaltet HA mit

einer Molmasse von ca. 800 kDa [31], die in einem mehrstufigen Vernetzungsprozess zu einem weit-

gehend partikelfreien (z.T. Gelpartikel verschiedener Form und Größe), kohäsiven Gel mit unter-

schiedlichen Dichtezonen geformt wird [31; 77; 118; 167; 171; 172]. Aufgrund seiner geringeren Visko-

sität soll es einen geringeren Injektionsdruck (Injizierbarkeit) [3; 30; 200] und Injektionsschmerz ver-

ursachen [158].

Beide Prüfprodukte sind durch die amerikanische FDA zur kosmetischen Verbesserung der NLF

zugelassen [25], Perlane im Jahr 2007 [100; 107] sowie Belotero® im Jahr 2011 [30; 101], werden

in Europa vertrieben und sind in etlichen Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit dokumen-

tiert (siehe Absatz 1.1.3.1 Injizierbare Hyaluronsäurepräparate). (Tab. 6)



44

2.6 Wirksamkeits- und Sicherheitparameter

Für die Evaluation hautphysiologischer und klinischer Effekte wurden vor der Behandlung (V0), nach

14 Tagen (V1), nach 182 Tagen (V2) und abschließend nach 365 Tagen (V3) klinische Scores und

biophysikalische Messmethoden eingesetzt.

2.6.1 Klinische Scores

Um die sichtbaren klinischen Effekte verschiedener Dermalfiller evidenzbasiert zu evaluieren, sollten

für patientenbezogene Endpunkte objektive und quantitative Methoden eingesetzt werden [201].

Daher haben sich in der ästhetischen Dermatologie klinische Scores zur Objektivierung und Quanti-

fizierung der subjektiven Einschätzungen des Behandlungserfolgs bewährt [12; 28; 201; 202]. Die

klinische Bewertung der Hautqualität nach der Behandlung im Vergleich zum Ausgangszustand ist

sowohl für Ärzte als auch Patienten von großer Bedeutung, da das ästhetische Ergebnis maßgeblich

zum Behandlungserfolg und somit zur Patientenzufriedenheit beiträgt. Entsprechend der mit Hilfe

von Scores durchgeführten aktuellen Attraktivitätsforschung kann sich eine sichtbare Faltenreduktion

im Gesicht positiv auf den ersten Eindruck als auch auf die Alterswahrnehmung, auf die Attraktivität

und die damit verbundenen sozialen Wahrnehmungen auswirken [12; 203] und die Patientenzufrie-

denheit steigern.

2.6.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS)

Die international standardisierte Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) wurde im Jahr 2003 von

Narins et al. als Foto-basiertes klinisches Scoring-System für die Quantifizierung von Gesichtsfalten

beschrieben und im Jahr 2004 von Day et al. anhand in Abb. 8 gezeigter Fotos für Beurteilung der

NLF-Ausprägung als reliabel, valide und objektiv getestet [28; 201]. Der fotografisch-basierte, fünf-

stufige klinische Score beruht auf anatomischen Kriterien zur Faltenausprägung, wobei Stufe 1 einer

Hautqualität ohne Falten und Stufe 5 mit extremen Falten entspricht. Seit ihrer Einführung hat sich

die WSRS weltweit als zuverlässiges Scoring-System zur Evaluation klinischer Effekte nach Hyalur-

onsäureinjektionen etablieren können [98; 103; 159; 188; 204–207].



45

Abb. 8: Foto-basierte Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) nach Day et al. [188]

In der vorliegenden Studie wurde mit dem WSRS sowohl ein blinded Live-Rating als auch ein blin-

ded Independent-Rating durchgeführt. Im Live-Rating wurde jeweils die Ausprägung der linken und

der rechten NLF sowohl von den verblindeten Patienten mittels Spiegel als auch vom verblindeten

Prüfarzt anhand der fotobasierten WSRS bewertet (Abb. 8, Tab. 7). Das Live-Rating erfolgte vor der

Injektion bzw. vor den biophysikalischen Messmethoden an den Tagen V0, V1, V2 und V3.

Zur klinischen Beurteilung der NLF durch einen unabhängigen, verblindeten Experten (Independent

Rater) wurden die NLF mit dem FotoFinder mediscope (FotoFinder® Systems, Bad Birnbach) digi-

tal fotografiert (siehe Absatz 2.6.2 Standardisierte Fotodokumentation). Nach Abschluss der Daten-

erhebung wurden die definierten Detailbilder der linken Gesichtsseite gespiegelt, sodass alle Fotos

einheitlich rechtsseitig dargestellt sind. Sie wurden verblindet und in einem Durchgang durch den

geschulten Experten anhand der fotobasierten WSRS jeweils halbseitig bewerte (Abb. 8, Tab. 7).

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) für Nasolabialfalten LINKS RECHTS

1 keine Falten

2 milde Falten

3 mäßige Falten

4 starke Falten

5 extreme Falten

Tab. 7: Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) im CRF



46

2.6.1.2 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Die international standardisierte Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) ist ein im Jahr 2003

von Narins et al. beschriebenes klinisches Scoring-System, das zur Klassifizierung der ästhetischen

Verbesserung bzw. Veränderung nach ästhetischen Behandlungen dient. Narins et al. bewerteten in

einem randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Vergleich anhand der GAIS die klinische

Wirksamkeit eines hyaluronsäure- und eines kollagenhaltigen Fillers (Restylane® vs. Zyplast®) zur

Behandlung der NLF. Laut Narins et al. ist die GAIS im Gegensatz zur WSRS eine relative statt eine

absolute Skala. Bewertet wird die Veränderung der NLF durch den Vergleich der Hautqualität bei

Follow-up gegen ein hochauflösendes Foto, das vor der Behandlung aufgenommen wurde [28]. Die

GAIS beruht auf einer fünfstufigen Skala (Verschlechterung, Keine Veränderung, Verbesserung,

Starke Verbesserung, Erhebliche Verbesserung; Tab. 8 [28]) und ist eine in der ästhetischen Medizin

weit verbreitete Methode, die sich besonders im minimalinvasiven Bereich durchgesetzt hat [159;

204; 207–212].

In der vorliegenden Studie wurde die Bewertung der ästhetischen Veränderung der NLF gegenüber

dem Erscheinungsbild vor der Behandlung anhand des GAIS vorgenommen. Zur Objektivierung und

Quantifizierung der subjektiven Einschätzungen der Hautqualität wurden der fünfstufigen Skala defi-

nierte Punktwerte zugeordnet („Verschlechterung“ = 1, „Keine Veränderung“ = 2, „Verbesserung“ =

3, „Starke Verbesserung“ = 4, „Erhebliche Verbesserung“ = 5; Tab. 8).

Die NLF wurden vor der Injektion bzw. vor den biophysikalischen Messmethoden am Tag V0 mit

dem FotoFinder mediscope (FotoFinder® Systems, Bad Birnbach) digital fotografiert (siehe Absatz

2.6.2, Standardisierte Fotodokumentation). An den Tagen V1, V2 und V3 erfolgte vor den biophysi-

kalischen Messmethoden die Beurteilung der ästhetischen Veränderung der linken und der rechten

NLF anhand der fotografischen Dokumentation mittels fünfstufiger GAIS sowohl durch die verblinde-

ten Patienten als auch den verblindeten Prüfarzt (Tab. 8).



47

Score Kosmetisches Ergebnis der Behandlung (GAIS)

LINKS RECHTS

5 Erhebliche

Verbesserung

Optimales kosmetisches Behandlungsergebnis

4 Starke

Verbesserung

Deutliche Verbesserung des Erscheinungsbildes

gegenüber dem Ausgangszustand, jedoch nicht

in jeder Hinsicht optimal

3 Verbesserung

Offensichtliche Verbesserung des Erschei-

nungsbildes gegenüber dem Ausgangszustand

2 Keine

Veränderung

Das Erscheinungsbild entspricht im Wesentli-

chen dem Ausgangszustand

1 Verschlechterung Das Erscheinungsbild ist schlechter als der

Ausgangszustand

Tab. 8: Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) im CRF (gemäß Narins et al. [28])



48

2.6.1.3 Patientenfragebogen

An definierten Zeitpunkten im Studienverlauf wurden die Patienten dazu aufgefordert, einen Patien-

tenfragebogen zum Injektionsschmerz, zur Zufriedenheit mit dem Erscheinungsbild ihrer NLF, zur

Veränderung der NLF (Faltentiefe, Weichheit, Elastizität) und zum Behandlungserfolg auszufüllen.

Alle Beurteilungen wurden sowohl an der linken, als auch an der rechten NLF durchgeführt.

2.6.1.3.1 Injektionsschmerz

Injektionsschmerz ist eine häufige Beanstandung von Patienten mit Fillerbehandlungen [213; 214].

Daher sind Schmerzevaluation und Schmerzmanagement wichtige Bestandteile der ästhetischen

Dermatologie. Bei der Erfassung von Schmerz stellt sich jedoch das prinzipielle Problem der Subjek-

tivität der Schmerzerfahrung. Zudem können kognitive und emotionale Faktoren die Schmerzbeurtei-

lung verzerren. Um eine intra- und interindividuelle Vergleichbarkeit zu sichern, sollten deshalb bei

der Objektivierung und Quantifizierung des Schmerzes die kognitiven Fähigkeiten die emotionale

Verfassung und das Alter der Patienten berücksichtigt werden [215]. Da sich aus besagten Gründen

nicht jede Methode der Schmerzerfassung gleich gut für jede klinische Situation eignet, gibt es ver-

schiedene Skalen zum Messen der Schmerzintensität, wie z.B. die Visuelle Analog-Skala (VAS) und

die Numerische Rating-Skala (NRS) (Abb. 9) [216; 217].

Abb. 9: Visuelle Analog-Skala (VAS), Numerische Rating-Skala (NRS).



49

Neben ihrer Reliabilität und Validität gelten der VAS und der NRS wegen ihrer Ähnlichkeit als ver-

gleichbare Instrumente [216; 217]. So beschrieben Ekblom et al. eine gute und Kremer et al. eine

signifikante Korrelation zwischen der visuellen Analog- und der numerischen Rating-Skala [215;

218]. Trotz ihrer ähnlichen Informationen über Schmerzen ist eine direkte Umrechnung zwischen der

einen und der anderen Skala aber nicht möglich [217].

Patienten und Ärzte sollen die NRS gegenüber der VAS bevorzugen, da laut Williamson et al. und

Breivik et al. die VAS ohne umfangreiche Erläuterungen für Patienten schwer zu verstehen ist und

daher die höchste Misserfolgsquote hat [216; 217]. So dokumentierten Kremer et a. eine NRS-

Ausfallrate von 2% und eine VAS-Ausfallrate von 11%, ohne dass die Präferenz einer Schmerzskala

Einfluss auf die Bewertung der Schmerzintensität gehabt haben soll. Kremer et al. fanden heraus,

dass es einen signifikanten Altersunterschied zwischen den Patienten gab, die in der Lage waren,

ihre Schmerzintensität mittels VAS zu bewerten und denjenigen, die dazu nicht fähig waren. Sie

erklärten dies mit einem verschlechterten Abstraktionsvermögen mit zunehmendem Alter [215].

Dennoch zeigt sich in der internationalen Literatur die VAS als gebräuchlichste Schmerzskala bei

Hyaluronsäureinjektionen der NLF [158; 219–222].

Für die vorliegende Studie wurde eine Skala erstellt, die den Vorteil der VAS (Sensibilität) mit dem

der NRS (Einfachheit) verknüpft [217]. Bei dieser Schmerzskala handelt es sich um eine horizontale,

10 cm lange Linie mit vertikalen Strichen im Abstand von jeweils 1 cm und den korrespondierenden

Zahlenwerten 0, 5 und 10. Die Endpunkte stellen extreme Zustände dar: 0 = „Kein Schmerz“ / 10 =

„Starker Schmerz“ (Abb. 10). Am Studientag V0 kreuzten die Patienten direkt nach der Injektion an,

wie stark sie den Injektionsschmerz empfanden.

Abb. 10: Auszug aus dem Patientenfragebogen zur Selbstbeurteilung: Injektionsschmerz



50

2.6.1.3.2 Patientenzufriedenheit

Patienten, die sich einer Fillerbehandlung unterziehen, haben meist konkrete Vorstellungen über das

Ergebnis der Behandlung. Werden die Patientenerwartungen erfüllt, ist der Patient zufrieden. Diese

Patientenzufriedenheit ist der zentrale Wert des Behandlungserfolgs aller ästhetischen Verfahren.

Um den Behandlungserfolg aus Sicht der Patienten zu evaluieren, können die Patienten gebeten

werden, Fragen über die Erwartungen, das Behandlungsergebnis und die Zufriedenheit mit dem

Ergebnis der Behandlung zu beantworten [99; 177; 223–226].

Ebenso wie die Schmerzevaluation ist auch die Bewertung der Patientenzufriedenheit durch eine

Selbstbeurteilung des Patienten mit Hilfe eines Scores möglich. Daher wurde in der vorliegenden

Studie die oben beschriebene (Schmerz-)Skala ebenfalls zur Erfassung der Patientenzufriedenheit

an den Tagen V0, V1, V2 und V3 eingesetzt (0 = „überhaupt nicht zufrieden“, 10 = „sehr zufrieden“).

Die Patienten unterschieden dabei zwischen dem linken und rechten Behandlungsareal (Abb. 11).

Abb. 11: Auszug aus dem Patientenfragebogen zur Selbstbeurteilung: Patientenzufriedenheit



51

2.6.1.3.3 Patientenselbstbeurteilung zur Faltentiefe, Weichheit und Elastizität

Die Veränderung der NLF bzgl. Faltentiefe, Weichheit und Elastizität schätzten die Patienten an den

Untersuchungstagen V1, V2 und V3 beidseitig anhand eines 4-stufigen Scores ein. Die Ausprä-

gungsstufen gliedern sich von „Viel besser“ = 1, „Etwas besser“ = 2, „Unverändert“ = 3 bis „Schlech-

ter“ = 4 (Tab. 9).

LINKE NLF

RECHTE NLF

Viel bes-

ser

Etwas

besser

Unver-

ändert

Schlech-

ter

Viel bes-

ser

Etwas

besser

Unver-

ändert

Schlech-

ter

Falten-

tiefe

Weich-

heit

Elastizi-

tät

Tab. 9: Auszug aus dem Patientenfragebogen zur Selbstbeurteilung: Veränderung der NLF bzgl. Faltentiefe, Weichheit,

Elastizität

2.6.1.3.4 Patientenselbsteinschätzung zum Behandlungserfolg

Am letzten Studientag V3 erfolgte die Selbsteinschätzung hinsichtlich der Patientenerwartungen

anhand der Fragestellung: „Hat die Behandlung Ihre Erwartungen erfüllt?“. Hier konnten die Patien-

ten „JA“, „NEIN“ oder „Ich hatte keine Erwartungen“ ankreuzen und bei Bedarf erläuternde Anmer-

kungen einfügen (Tab. 10).

Hat die Behandlung Ihre Erwartungen erfüllt? LINKE NLF RECHTE NLF

Ja

Nein

Ich hatte keine Erwartungen

Tab. 10: Auszug aus der Patientenselbstbeurteilung: Behandlungserfolg



52

2.6.2 Standardisierte Fotodokumentation

Die standardisierte Fotografie dient der Dokumentation sichtbarer Veränderungen der Haut , ist in-

tegraler Bestandteil verschiedener Scores [28; 201] und Grundlage des blinded Independent-Ratings

(siehe Absatz 2.6.1 Klinische Scores) [227; 228]. Die standardisierte Fotografie ist ein anerkanntes

Instrument, um den Verlauf einer dermatologischen Behandlung zu verfolgen und in der ästheti-

schen Dermatologie (u.a. bei Fillerbehandlungen) zu einer weit verbreiteten Methode avanciert [99;

151; 188; 229] . Entsprechend einer Studie von Kaliyadin können die standardisierten Verlaufsbilder

das Patientenverständnis bzw. die Patientenzufriedenheit mit dem Behandlungsfortschritt signifikant

verbessern [227].

Abb. 12: Fotodokumentation mit FotoFinder mediscope der Firma FotoFinder® Systems [230]

In der vorliegenden Studie wurde die standardisierte Fotodokumentation mit dem FotoFinder medi-

scope der Firma FotoFinder® Systems, Bad Birnbach durchgeführt. Die Anordnung umfasst eine

Spiegelreflexkamera, ein Portraitstativ und einen PC mit der mediscope Software. Das schwenkbare

Portraitstativ ist auf der höhenverstellbaren Arbeitsplatte fixiert, verfügt über eine Kinnstütze und

ermöglicht standardisierte Gesichtsfotos aus 9 verschiedenen Winkeln. Die Canon PowerShot G6

Digitalkamera (7,1 Mega Pixel) ist auf dem Stativ befestigt und über eine Steuerleitung permanent

mit dem Computer verbunden, sodass alle Kameraeinstellungen wie Zoom, Blitz, Belichtung etc. via

CamControl automatisch von der Software vorgenommen werden. Das Bild wird sofort in voller Auf-

lösung auf dem Bildschirm dargestellt und im Patientenarchiv gespeichert. Die Parameter der Kame-

raeinstellung werden in der Erstaufnahme verschlüsselt und bei Folgeaufnahmen erneut aufgerufen.

So kontrolliert die Software zum einen alle wichtigen Einstellungen der Digitalkamera und speichert

zum anderen alle Daten und Fotos patientenbezogen in der Patientendatenbank [228] (Abb. 12).



53

Zur Erstellung exakter „Vorher/Nachher-Fotos“ steht in der Software die sog. Ghost-Funktion für

standardisierte Verlaufsbilder zur Verfügung. Dabei werden auf dem Bildschirm die Umrisse der

letzten Aufnahme transparent im Hintergrund des Livebildes gezeigt und der zu fotografierende Pati-

ent kann millimetergenau ausrichtet werden. Zusätzlich zur Gerätekonstruktion und -software tragen

auch standardisierte Raumbedingungen (siehe Absatz 2.6.3 Biophysikalische Messmethoden) und

Lichtverhältnissen zur Reproduzierbarkeit der Fotografien bei [228].

In der vorliegenden Studie beinhaltete die Patientenvorbereitung bei jeder Fotodokumentation das

Umlegen eines schwarzen Umhangs um die Schultern, das Anlegen eines Stirnbandes und das

Ablegen von Schmuck, um irrelevante Informationen wie z.B. Hemdkrägen, Stoffmuster oder Haare

auszublenden. Nach Einstellung des Aufnahmewinkels legte der Patient sein Kinn in die Kinnstütze

und mit Hilfe der Ghost-Funktion wurde bei Folgeaufnahmen für eine standardisierte Patientenpositi-

onierung gesorgt. An jedem der vier Untersuchungstermine V0, V1, V2 und V3 wurden von allen

Patienten jeweils drei digitale Fotos aufgenommen (Tab. 11).

Kopfhaltung Gesichtsareal Aufnahmewinkel

Porträt linke und rechte NLF 0°

Halbprofil links linke NLF 22,5°

Halbprofil rechts rechte NLF 22,5°

Tab. 11: Dispositionen der standardisierten Fotografie



54

2.6.3 Biophysikalische Messmethoden

Die präzise Erfassung der hautphysiologischen Behandlungseffekte erfolgte mit Hilfe der in Tab. 12

aufgeführten biophysikalischen Messmethoden. Alle eingesetzten biopysikalischen in vivo Messun-

gen sind nicht–invasiv, rasch durchzuführen, haben keine Nebenwirkungen und sind für den Pro-

banden vollkommen schmerzfrei. Da die Ergebnisse hautphysiologischer Messungen von äußeren

Faktoren abhängig sind, wurden die Messungen unter standardisierten Bedingungen und in einem

klimatisierten Raum durchgeführt. Mindestens 12 Stunden vor jedem Messtermin durfte das Unter-

suchungsareal durch die Patienten nicht gewaschen oder gecremt werden, um die Hautphysiologie

nicht zu beeinflussen. Im Anschluss an eine 30-minütige Akklimatisierungsphase, unter standardi-

sierten Raumbedingungen (20-21° C, 40-50% Luftfeuchtigkeit, konstante Lichtverhältnisse), erfolgte

die Untersuchung des Hautzustandes der NLF im Hautfunktionslabor des Fachbereichs Chemie,

Studiengang Kosmetikwissenschaft der Universität Hamburg. Die Messungen der Hautelastizität,

Hautdicke- und dichte wurden als letzte Untersuchungsverfahren (nach den klinischen Scores) an-

gewendet, da diese Methoden durch die Verwendung des Suktionsverfahrens mit entsprechender

Hautdehnung (Cutometerie) bzw. mit Wasser (Sonographie) zu Irritationen der Haut und somit zu

einer Verfälschung der Ergebnisse anderer Parameter führen könnten.

Tab. 12: Parameter und Messmethoden

Parameter Gerät / Methode

Messung der Faltentiefe 3D Hautmessgerät

(PRIMOS®, LMI Technologies GmbH, Berlin )

Messung der Hautelastizität Cutometer®

(MPA 580, Courage und Khazaka, Köln)

Messung von Hautdicke 20 MHz Ultraschall

(DUB 20, Taberna pro medicum, Lüneburg)

Messung von Hautdichte 20 MHz Ultraschall

(DUB 20, Taberna pro medicum, Lüneburg)



55

2.6.3.1 Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS)

Die Bestimmung der mittleren Faltentiefe erfolgte unter Verwendung des rechnergestützten opti-

schen 3D-in-vivo-Hautmessgerätes PRIMOS® 5.6 (Phaseshift Rapid In vivo Measurement Of Skin)

der Firma LMI Technologies GmbH, Berlin (vormals GFMesstechnik GmbH, Berlin).

Die dreidimensionale Erfassung der Hautoberfläche erlaubt die Berechnung und Beurteilung unter-

schiedlicher Falten- und Rauheitsparameter auf Grundlage verschiedener 2D- und 3D-

Auswertemechanismen (z.B. Faltenanalyse, Linien-, Stern- oder Flächenrauheit). In der Literatur

wird über eine Vielzahl von klinischen Studien berichtet, bei denen das PRIMOS-Hautmesssystem

zum Einsatz kam, um z.B. die Wirksamkeit und Effektivität von Kosmetikprodukten zu testen, kosme-

tische und medizinische Behandlungsfortschritte zu beurteilen und Behandlungsmethoden in der

Dermatologie zu vergleichen [158; 231–236]. In den Studien konnte die menschliche Hauttopogra-

phie (Rauigkeit, Falten, Narben) berührungsfrei, schnell und objektiv gemessen und die praktische

Handhabbarkeit gut gezeigt werden [237–240]. Die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse und die

Möglichkeit, die Auswertung der Messdaten großer Patientenzahlen im Datenbankmodus für viele

Datensätze gleichzeitig durchzuführen, erwiesen sich hierbei als Vorteil des PRIMOS-Systems. Ein

direkter Vergleich mit verwandten Techniken stellte sich in der Literatur jedoch als schwierig dar, da

die unterschiedlichen Verfahren zur dreidimensionalen Erfassung der Hautoberflächenstruktur durch

ihre besonderen Eigenschaften verschiedenartige Informationen liefern bzw. einige Parameter ein-

zigartig für nur eine Messmethode sind [241–243].

Abb. 13: Schematische Darstellung des Streifenprojektionsverfahrens nach LMI Technologies GmbH und Patientin mit

Streifenprokejtion [244]



56

2.6.3.1.1 PRIMOS-Messdatenaufnahme

Als optische Messmethode kommt das digitale Streifenprojektionsverfahren mit Mikrospiegelprojek-

toren (DMDTM: Digital Micromirror Devices) zur Anwendung. Die Projektionseinheit erzeugt auf dem

zu vermessenden Hautareal ein paralleles Streifenmuster mit definiertem Einfallswinkel, das von

einer im abweichenden Winkel platzierten CCD-Aufnahmekamera (Charge-coupled Device) aufge-

zeichnet wird. Ist die Hautoberfläche eben, wird das Streifenmuster unverändert aufgenommen, ist

sie durch Unebenheiten (z.B. Falten) geprägt, werden die projizierten Streifen ausgelenkt und es

kommt zu einer Verzerrung des Musters. Durch die Analyse der Streifenverzerrung sind Aussagen

zur dreidimensionalen Struktur des Messareals, z.B. zur Faltentiefe, möglich (Abb. 13).

Zur Gewährleistung präziser, reproduzierbarer Wiederholungsmessungen, sind in das Gerät die

Projektions- und Aufnahmeoptik samt Weißlichtquelle, DMD-Projektor sowie CCD-Kamera integriert

und mit einem um 150° drehbaren Spezialstativ kombiniert (Abb. 13, Abb. 14 a). Nach Einstellung

des Messwinkels legt der Patient sein Kinn in die Kinnstütze und drückt seine Stirn gegen die dafür

vorgesehene Halterung. Um einen exakten Vergleich von Hautarealen vor, während und nach einer

Behandlung zu gewährleisten, kann die sog. Overlay-Funktion bei der Arealwiederfindung genutzt

werden. Dabei wird das gespeicherte Kamerabild der Referenzmessung automatisch im halbtrans-

parenten Hintergrund des Kamera-Livebildes eingeblendet und ermöglicht einen genauen Positions-

abgleich von 1/10 Pixel bzw. 3 µm [245]. Ein projiziertes Kreuzraster stellt den korrekten Fokus zum

Messobjekt sicher (Abb. 14 b).

Abb. 14a, b: a) Hautmessgerät PRIMOS® 5.6 der Firma LMI Technologies GmbH [246] und b) Overlayfunktion mit

Kreuzraster [247]

a b



57

Ist die Positionierung des Untersuchungsareals abgeschlossen, kann zwischen Einzel- und Seri-

enmessung gewählt werden. Der Vorteil der Serienmessung gegenüber der Einzelmessung liegt in

der höheren statistischen Sicherheit, die mehrere Aufnahmen des gleichen Behandlungszustandes

ermöglichen. Zusätzlich können die Anzahl der Bilder und die Zeitabstände zwischen den einzel-

nen Messungen (Verzögerung) festgelegt werden. Die Kürze der Messdatenaufnahme von weniger

als 0,1 Sekunde (<70 ms/3D-Bild) garantiert, dass unwillkürliche Bewegungen des Patienten kaum

einen Einfluss auf das Messergebnis haben und ermöglicht somit eine high-resolution von 1µm

[239]. Das Messergebnis erscheint sogleich in Form eines farbcodiertes Höhenbildes auf dem Bild-

schirm und beinhaltet alle 3D-Informationen des Messareals (Makrostruktur: Form/Welligkeit und

Mikroprofil: Hautstruktur/Falten).

2.6.3.1.2 PRIMOS-Messdatenauswertung (Faltenanalyse)

Präzise und reproduzierbare Aufnahmen von zwei oder mehreren Datensätzen zu unterschiedlichen

Messzeitpunkten sind die optimale Grundlage, um den Behandlungsverlauf zu dokumentieren und

intraindividuelle Vorher/Nachher-Unterschiede festzustellen. Für den direkten Vergleich einzelner

Strukturen im Messareal ist in der Auswertesoftware die Matchingfunktion zur Feinabstimmung

vorgesehen.

Voraussetzungen für das 3D-Matching sind Höhenbilder in gleicher Abmessung und Auflösung, die

eine charakteristische Mikrostruktur und ausreichende Überlappungsbereiche aufweisen. Stimmen

mindestens 60% der Bildfläche mit dem Referenzdatensatz überein, wird das Areal wiedergefunden

und automatisch so ausgerichtet, dass Wiederholungsmessungen exakt referenziert und verglichen

werden können. Eine manuelle Vorausrichtung der dreidimensionalen Bilder ist nicht notwendig,

denn für die Ausrichtung wird die Mikrostruktur der Höhenbilder beim Matching automatisch in allen

Freiheitsgraden analysiert (Verschiebung entlang aller 3 Achsen, Drehung um die Z-Achse, kleine

Verkippungen in der X-Y-Ebene). Auch Dehnungen und Deformationen können erkannt und berück-

sichtigt werden (Abb. 15 a).

Bei einigen Höhenbildern kann das 3D-Matching einen inhaltslosen Randbereich verursachen, da

nicht überlappende Bereiche des Bildes keine Informationen enthalten und nach dem Matching

schwarz dargestellt werden. Diese Bereiche können anschließend mit Daten der Referenzdatei

aufgefüllt oder das maximale Rechteck kann bestimmt und freistellt werden. Dabei wird der maxi-

male in allen Bildern vorhandene Bereich automatisch ermittelt und ausgeschnitten.

Zur weiteren Bearbeitung der 3D-Höhenbilder sind verschiedene Filter vorgesehen, wovon bei Ver-



58

gleichsuntersuchungen immer dieselbe Filtereinstellung zu verwenden ist. Zwar geht mit jeder Filte-

rung ein Informationsverlust einher, größtenteils werden die Ergebnisse jedoch verbessert oder de-

ren Analyse sogar erst möglich. So stehen zur Trennung der dreidimensionalen Mikro- und Makro-

struktur sowohl der Polynomfilter als auch der robuste Hochpassfilter zur Verfügung. Um das

Höhenbild von der groben Form des Messareals zu bereinigen bzw. die Feinstruktur der Haut her-

auszufiltern, wird die robuste Hochpassfilterung angewendet. Das Ergebnis zeigt deutlich erkennba-

re Falten, die nachfolgend vermessen werden können (Abb. 15 b).

Abb. 15a, b: a) Matchingfunktion und b) robuster Hochpassfilter [246]

2.6.3.1.2.1 PRIMOS-Faltenanalyse

Die entsprechende Berechnung der Falten ist nicht in der Standardsoftware möglich. Hierfür ist eine

spezielle Auswertesoftware, die Faltenanalyse, vorgesehen. Um die Faltenstruktur der Haut über

einen bestimmten Zeitraum zu untersuchen, können mit Hilfe der Faltenanalyse sowohl einzelne

Höhenbilder als auch die Datensätze ganzer Messserien auswertet werden. Die Software erlaubt

die Berechnung verschiedener Parameter wie z.B. die Faltenanzahl und die mittlere Faltentiefe.

Zu Beginn der Analyse wird die markierte Datei nach Falten durchsucht. Dazu können vorab die

Parameter zur Klassifizierung, die minimale Tiefe und Größe der Falten gewählt werden. Runde

Vertiefungen mit einem Formfaktor <1,03 (2:1 Struktur), wie beispielsweise Poren, werden nicht als

Falten wahrgenommen. Die gefundenen Falten werden zunächst grün dargestellt. Alle Falten, die

zur Auswertung verwendet werden sollen, werden nun in drei Schritten selektiert (Falten trennen,

verbinden, löschen). So können z.B. zwei Falten durch eine Schnittlinie getrennt oder Vertiefungen,

die zu einer Falte gehören, miteinander verbunden werden. Ausgewählte Falten können deaktiviert

und somit aus der Analyse genommen werden. Sie werden nicht restlos gelöscht, sondern wechseln

von grün auf rot und könnten somit erneut aktiviert werden (Abb. 16 a-c).

a b



59

In die anschließende Analyse werden nur markierte Dateien aufgenommen, die einen Überlap-

pungsbereich von > 1% mit den ausgewählten Falten des Referenzbildes aufweisen. Die Ergebnisse

der Faltenanalyse aller ausgewerteten Höhenbilder werden in einer Text-Datei und einem Protokoll

mit Grafiken zusammengefasst [248].

Abb. 16a-c: Faltenselektion in drei Schritten: a) Falten trennen, b) Falten verbinden, c) Falten löschen [246]

2.6.3.1.3 Auswertung der vorliegenden PRIMOS-Studiendaten

In der vorliegenden Studie wurden zur Berechnung und zum Vergleich der mittleren NLF-Faltentiefe

PRIMOS-Hautoberflächenmessungen mittels Overlay-Funktion und Kreuzraster durchgeführt. Ferner

wurde ein Messwinkel von 25° sowie die Serienmessung mit einer Anzahl von drei Bildern und einer

Verzögerung von 70 ms genutzt. Zur Auswertung der gewonnenen Datensätze wurde die Matching-

funktion angewendet, das maximale Rechteck bestimmt und freigestellt und der robuste Hochpassfil-

ter eingesetzt. Die so gewonnenen Bilder wurden für weitere Auswertungsschritte mittels Faltenana-

lyse verwendet. Um die Auswertung von Datensätze ganzer Messserien gleichzeitig durchführen zu

können, wurden zunächst die Parameter zur Klassifizierung, die minimale Tiefe und Größe der Fal-

ten (min. 100 µm) eingegeben und dann die NLF des Referenzbildes in drei Schritten selektiert.

Abgesehen von einer Analyse von altersabhängigen Veränderungen auf die NLF von Jang et al.

[249] und einer Studie zur Behandlung der NLF mit einem nichtinvasiven Radiofrequenz-Gerät von

Jacobson et al. [250], wurde aktuell nur in einem prospektiven, randomisierten, doppelblinden, klini-

schen Vergleich die Korrektur der NLF mit dem PRIMOS® evaluiert [158]. In der Literatur wurde bis

auf die vorgenannte Studie von Prager et al. bislang über keine klinische Studie berichtet, bei der

eine dreidimensionale Hautoberflächenmessung in Form der PRIMOS-Messtechnik zur Bestimmung

der mittleren Faltentiefe zum Einsatz kam. Während der Großteil der in der Literatur zu findenden

Studien zur Dokumentation und Bewertung der Hauttopographie auf die Rauigkeitsparameter zu-

rückgreifen, nutzten Prager et al., ebenso wie die hier vorliegende Studie, die mittlere Faltentiefe zur

Beurteilung des Behandlungsverlaufs nach einer HA-Fillerinjektion.

c b a



60

2.6.3.2 Cutometrie

Zur Quantifizierung der elastischen und viskoelastischen Eigenschaften der Haut wurde das Cuto-

meter® MPA 580 der Firma Courage & Khazaka electronic GmbH, Köln, eingesetzt.

Das Messprinzip dieses Gerätes beruht auf dem Suktionsverfahren, bei dem ein zeitlich begrenzter

und definierter Unterdruck auf das zu messende Hautareal wirkt und die resultierende Dehnung und

Rückbildung der Haut mittels optischem Verfahren erfasst. Die Cutometrie ermöglicht die Feststel-

lung verschiedener Elastizitätsparameter der Haut (z.B. Rückbildungsfähigkeit, Brutto- und Netto-

elastizität) und ist in der Dermatologie und Kosmetologie eine weit verbreitete Messmethode zur

Bestimmung der mechanischen Hauteigenschaften. Damit befähigt sie nicht nur zur Erforschung von

elastizitätsbedingten Hautalterungserscheinungen, etwa dem Einfluss von Alter, Körperregion, Ge-

schlecht und Hautdicke auf die Hautelastizität [52–54; 97; 251–259], sondern macht auch Wirksam-

keitsnachweise von Kosmetika [260–262] und minimalinvasiven Verfahren (z.B. HA-Fillern) [50; 151;

152; 263; 264] möglich. Etliche Studien konnten die Zuverlässigkeit, Handlichkeit und Genauigkeit

(±3%) dieser Messmethode zeigen [51; 53; 252; 265–267] und im direkten Vergleich mit einem Ge-

rät ähnlichen Messprinzips die bessere Sensibilität des Cutometer® belegen [251].

Abb. 17a, b: a) Cutometer MPA 580 der Firma Courage & Khazaka electronic GmbH und b) Cutometrie-Messung [51]

2.6.3.2.1 Cutometrie-Messdatenaufnahme

Das Cutometer® besteht aus einem Gerät mit integrierter Vakuumbox und einer Messsonde. Sie ist

durch eine Kombination aus Luftschlauch und elektrischem Kabel mit dem Gerät verbunden und an

den PC angeschlossen. In der Messsonde befinden sich eine Lichtquelle und eine Empfängerdiode

sowie zwei Prismengläser. Diese Spiegelprismen liegen sich in der Messöffnung gegenüber und

leiten den Lichtstrahl von der Quelle zum Empfänger.

a b



61

Sobald der gewünschte Druck aufgebaut ist, wird die Messsonde auf das zu vermessende Hautareal

aufgesetzt (Abb. 17 b). Sollte die Haut bereits vor dem Ansaugen etwas in die Sondenöffnung ein-

dringen, nimmt die Gerätesoftware diese Eindringtiefe als Nullpunkt an und der Messvorgang startet.

Da die richtige Handhabung der Messsonde eine wichtige Voraussetzung für präzise und reprodu-

zierbare Messungen ist, sorgt während des Messvorgangs eine Feder im Messkopf für einen kon-

stant geringen Druck auf der Haut. Durch den erzeugten Unterdruck wird die Haut in die Öffnung der

Messsonde eingesogen (Ansaugphase) und mit Wegfall des Drucks wieder herausgelassen (Re-

laxationsphase). Die gedehnte Haut kann sich nun bis zu einem gewissen Grad in ihren Ausgangs-

zustand zurückbilden. Je nach Eindringtiefe der Haut in die Sonde (Dehnung) variiert die von der

Diode empfangene Lichtintensität, sodass aus der Differenz zwischen projiziertem und eintreffendem

Licht die Tiefe und Geschwindigkeit des Eindringens und Zurückbildens der Haut erfasst werden

kann (Abb. 18 a).

Abb. 18a, b: a) Messprinzip des Cutometer MPA 580 und b) Kurvendarstellung von einem begonnenen (blau) und zwei

abgeschlossenen Messvorgängen (rot, grün) mit Dehnungs- und Rückbildungskurven 10-facher Wiederholung (Eindring-

tiefe in mm/Zeit) [51]

Der Messung entsprechende Dehnungs- und Rückbildungskurven festgelegter Wiederholung wer-

den in einem Koordinatensystem (Eindringtiefe in mm/Zeit) auf dem Bildschirm in Echtzeit darge-

stellt. Bei erneuten Messvorgängen können bis zu vier Kurven übereinander auf dem Bildschirm

angezeigt und daraus eine Vielzahl verschiedener Elastizitätsparameter (R- Parameter) berechnet

werden (Abb. 18 b).

Um reproduzierbare Messungen zu gewährleisten, können in der Gerätesoftware bestimmte

Messparametereinstellungen abgespeichert werden. So kann etwa der Unterdruck zwischen 20 und

500 mbar gewählt, die Ansaug- und Relaxationszeit zwischen 0,1 und 60 Sekunden eingestellt und

die Anzahl der Wiederholungen festgelegt werden. Die gesamte Messzeit darf 320 Sekunden jedoch

a b



62

nicht überschreiten. Zudem bietet das Cutometer® vier verschiede Messarten an (Messmodus 1-4).

Während im Messmodus 1 mit konstantem Unterdruck gemessen wird, werden in Messmodi 2-4

ansteigender und abfallender Unterdruck unterschiedlich kombiniert.

2.6.3.2.1.1 Messmodus 1 (Messung mit konstantem Unterdruck)

Im Messmodus 1 wird die Haut zunächst mit konstantem Unterdruck in die Messsonde eingesogen.

Anschließend wird der Druck wieder normalisiert, d.h. der Unterdruck fällt spontan weg, und die Haut

kann in ihren Ausgangszustand zurückkehren.

Die Kurvendarstellung vom Eindringen der Haut in die Messsonde (Ansaugphase) und ihrer Rückbil-

dung während der Relaxationszeit (Relaxationsphase) verdeutlicht die viskoelastischen Eigenschaf-

ten der Haut besonders gut. Sie besteht sowohl in der Ansaug- als auch in der Relaxationsphase

aus zwei Teilen.

Ansaugphase:

Die Dehnungskurve zeigt zunächst einen steilen Anstieg, der allmählich flacher wird und am Ende

der Ansaugphase die maximale Ausdehnung (Uf) erreicht. Der fast senkrecht ansteigende erste Teil

der Kurve stellt den elastischen Anteil (Ue) und der abflachende zweite Teil der Kurve den viskoelas-

tischen Anteil der Haut (Uv) dar. Die maximale Amplitude der Kurve (Uf) setzt sich also aus dem

elastischen und dem viskoelastischen Anteil der Kurve zusammen (Uf = Ue + Uv).

Relaxationsphase:

Nach Beenden der Ansaugphase und dem Abschalten des Unterdrucks beginnt die Relaxationspha-

se, welche sich wieder durch eine zweiteilige Kurve (Ua) darstellt. Durch die Rückbildungskraft der

Haut kommt es zunächst zu einem steilen Abfall der Rückbildungskurve, die dann wiederum allmäh-

lich flacher wird und langsam ihr Ausgangsniveau erreicht. Der fast senkrecht abfallende erste Teil

der Kurve steht dabei erneut für den elastischen Anteil (Ur) und der sich gegen Null abflachende

zweite Teil der Kurve für den viskoelastischen Anteil der Haut (Ua - Ur). Die gesamte Eigenkraft der

Haut zur Rückbildung wird durch Uf - Ua wiedergegeben.



63

Abb. 19: Cutometrie-Parameter des Messmodus 1 [51]

2.6.3.2.2 Cutometrie-Messdatenauswertung (Parameter Messmodus 1)

Die entstandenen Messkurven ermöglichen der Gerätesoftware die Berechnung verschiedener Elas-

tizitätsparameter (R-Parameter). Bei Studien zum Einfluss von Alterung auf die mechanischen Ei-

genschaften der Haut wurden u.a. die Parameter R0, R6 und R8 sowie der laut Herstellerangaben

sehr wichtige Parameter R2 verwendet [53; 256; 257; 266; 268]. Auch Krüger et al. sowie Lübber-

ding et al. konnten in aktuellen Studien einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Alter und

den Parametern R0, R2, R8, Ue und Uv nachweisen. Sie bestätigten damit die Ergebnisse o.g. Stu-

dien und zeigten zudem Parameter auf, die sich zur Bewertung viskoelastischer Veränderungen

eignen könnten [265; 267]. Allerdings wird die Herstellerbezeichnung „R-Parameter“ in der internati-

onalen Literatur selten verwendet, weshalb im Folgenden sowohl die Herstellerbezeichnungen als

auch die international üblichen „U-Parameter“ gebraucht werden.

Absolute Parameter:

Absolute Parameter (Tab. 13) sind einzelne Streckenabschnitte im Kurvenverlauf, wie z.B. die gesamte

Dehnungsphase Uf sowei deren elastischer und viskoelastischer Anteil (Ue und Uv). Sie werden in

Millimeter (mm) angegeben und sind von der Hautdicke abhängig [252; 256; 268–270].



64

Parameter Uf=Ue+Uv (R0) - Hautfestigkeit

Die Maximalamplitude R0 (Uf) zeigt die maximale Ausdehnung der Haut während der Ansaugpha-se und ermöglicht Aussagen über die Hautfestigkeit. Je niedriger die Amplitude ist, desto fester ist die Haut.

Parameter Ua (R8) - Rückbildungsfähigkeit

Die entsprechende Minimalamplitude R8 (Ua) lässt Rückschüsse auf die Rückbildungsfähigkeit der Haut zu. Je näher der Wert an 0 ist, desto höher ist die Rückbildungsfähigkeit der Haut.

Parameter Ue - Elastischer Anteil

Der fast senkrecht ansteigende erste Teil der Dehnungskurve stellt den elastischen Anteil (Ue) der Haut dar. Je größer der Wert ist, desto elastischer ist die Haut.

Parameter Uv - Viskoelastischer Anteil

Der abflachende zweite Teil der Dehnungskurve zeigt den viskoelastischen Anteil (Uv) der Haut. Je kleiner der Wert ist, desto elastischer ist die Haut.

Tab. 13: Absolute Parameter Uf (R0),Ua (R8), Ue und Uv der Cutometrie-Messdatenauswertung [51]

Relative Parameter:

Relative Parameter (Tab. 14) werden aus dem Verhältnis von zwei Streckenabschnitten berechnet

und geben Informationen über die Relation von Dehnung und Rückbildung sowie elastischen und

viskoelastischen Anteilen. Sie werden in Prozent (%) angegeben und sind unabhängig von der

Hautdicke [256; 269].

Parameter Ua/Uf (R2) - Bruttoelastizität

R2 stellt das Verhältnis zwischen maximaler Ausdehnung der Haut (Maximalamplitude Uf) und Rückbildungsfähigkeit der Haut (Minimalamplitude Ua) dar und errechnet sich aus Ua / Uf. Laut In-formation und Gebrauchsanweisung zum Cutometer® handelt es sich um einen sehr relevanten Parameter, da er die Brutto- bzw. Gesamtelastizität der Haut angibt. Je näher er an 1 ist (100% Rückstellung), desto elastischer ist die Haut.

Parameter Uv/Ue (R6) - Viskoelastischer Anteil an der Bruttoelastizität

R6 stellt den Anteil der Viskoelastizität am elastischen Teil der Kurve dar. Die Ralation von viskoelastischem (Uv) zu elastischem (Ue) Anteil der Dehnung wird durch Uv / Ue ausgedrückt. Je kleiner der Wert ist, desto höher ist die Elastizität der Haut.

Tab. 14: Relative Parameter Ua/Uf (R2) und Uv/Ue (R6) der Cutometrie-Messdatenauswertung [51]



65

2.6.3.2.3 Auswertung der vorliegenden Cutometer-Studiendaten

In der vorliegenden Studie wurde das Cutometer® MPA 580 zur Elastizitätsmessung der NLF mit

einem Sondenöffnungsdurchmesser von 2 mm angewendet. Der gewählte Unterdruck betrug 450

mbar, die Ansaug- und Relaxationszeit je zwei Sekunden bei fünf Wiederholungen, sodass die ge-

samte Messdauer pro Lokalisation 20 Sekunden betrug. Die Messung im Modus 1 (Messung mit

konstantem Unterdruck) gilt gemeinhin als die wichtigste der vier verschiedenen Messmodi und wur-

de aus diesem Grund für die vorliegende Studie eingesetzt. Im Gegensatz zu Messmodi 2, 3 und 4,

die bisher keinerlei wissenschaftliche Bedeutung fanden, hat sich Modus 1 in der wissenschaftlichen

Praxis als üblicher Messmodus durchgesetzt [51]. Hinsichtlich der verschiedenen R- bzw. U-

Parameter, wurden die in der Literatur befürworteten und häufig verwendeten Parameter R0 (Uf), R2

(Ua/Uf), R6 (Uv/Ue), R8 (Ua) sowie Ue und Uv genutzt, um die elastischen und besonders die

viskoelastischen Hauteigenschaften in Bezug auf die HA-Injektionen zu bestimmen. Da die absolu-

ten Parameter R0, R8, Ue und Uv von der Hautdicke abhängig sind [252; 256; 268–270], wurde eine

Hautdickennormierung durchgeführt. Dazu wurden die absoluten Cutometrie-Parameter im Verhält-

nis zu der am jeweiligen Untersuchungstag gemessenen Hautdicke (siehe Absatz 3.3.3 Sonogra-

phie) ausgewertet.

In der Literatur zeigt sich die Cutometrie als fest integriertes Verfahren zur Evaluation altersbedingter

Hautveränderungen wie Elastizitätsverlust und Faltenbildung. Während eine Vielzahl der Studien die

Haut an den Wangen als Testregion nutzt [53; 253; 255; 257; 259; 266], konnte bisher in drei aktuel-

len klinischen Studien die Elastizität der NLF gemessen und erfolgreich ausgewertet werden [97;

249; 271].



66

2.6.3.3 Sonographie

Für die Messung der Hautdicke und -dichte wurde das 20MHz Ultraschallgerät DUB® 20 der Firma

taberna pro medicum (tpm), Lüneburg, verwendet.

Die hochfrequente Hautsonographie beruht auf dem Impuls-Echo-Prinzip und ist in der Dermatologie

ein fest integriertes, diagnostisches Mittel zur Beurteilung der Haut. Das bildgebende Verfahren

ermöglicht eine zuverlässige Darstellung kutaner und subkutaner Strukturen und eine genaue Be-

stimmung der Dicke einzelner Hautschichten. Die nicht-invasiven Messungen sind sowohl zur Haut-

dicken- und Dichtebestimmung als auch zur 3D-Rekonstruktion mit Volumenberechnung und zur

Darstellung eines Querschnittbildes der Haut geeignet [272–274]. So findet die reproduzierbare

Hochfrequenzultraschall-Diagnostik nicht nur in der Tumordiagnostik und der Verlaufskontrolle von

Dermatosen Anwendung, sondern ist auch ein Instrument der wissenschaftlichen Forschung. Sie

wurde bereits ausgiebig bei kosmetisch-ästhetischen Fragestellungen genutzt [274], etwa um alters-

bedingte Hautveränderungen zu bewerten [267; 275–278], Implantate aufzuspüren [279; 280] oder

die Wirksamkeit und Effektivität von Kosmetikprodukten [281] und Dermalfillern (z.B. Hyaluronsäure)

[50; 263; 282–285] zu testen. Dabei konnte sich die 20 MHz Sonographie, im Speziellen das DUB®

20 sowie vergleichbare Geräte, als nebenwirkungsfreie, objektive, reproduzierbare und valide

Messmethode in der Dermatologie etablieren [272–274; 286]. Im Vergleich zu anderen Messmetho-

den, etwa der Magnetresonanztomographie (MRT) [287] oder der Transmissionselektronenmikro-

skopie (TEM), hat die Hochfrequenzsonographie den Vorteil, dass sowohl die Hautdicke als auch die

Hautdichte ausgewertet werden können und sie zudem nicht invasiv, ohne Probenvorbereitung und

beliebig wiederholbar ist [288].

2.6.3.3.1 Sonographie-Messdatenaufnahme

Das Ultraschallgerät DUB® 20 besitzt einen Schallkopf (Ultraschallsonde), in dem ein 20 MHz

Transducer auf einem Motorsystem befestigt ist, um ihn über eine Distanz von 12,8 mm parallel zur

Hautoberfläche zu bewegen. Der Transducer wird von der Pulser/Receiver-Einheit mit hochfrequen-

ten elektrischen Signalen versorgt, die er in mechanische Wellen umwandelt. Hierbei wird piezoe-

lektrischen Kristallen eine Wechselspannung angelegt, sodass es zu rhythmischen Dickenverände-

rungen der Kristalle kommt. Der Ultraschallwandler beginnt durch die oszillierende Wechselspan-

nung zu schwingen, d.h. elektrische wird in mechanische bzw. akustische Energie umgewandelt. Die

erzeugten Schallwellen breiten sich bei guter Ankopplung in dem zu untersuchenden Gewebe aus.

http://www.springerlink.com/openurl.asp?id=doi:10.1007/s001050050542

http://www.dict.cc/deutsch-englisch/Transmissionselektronenmikroskopie.html

http://www.dict.cc/deutsch-englisch/Transmissionselektronenmikroskopie.html



67

Um eine optimale Übertragung der Ultraschallwellen vom Transducer in die Haut zu gewährleisten,

dient Wasser als Kopplungsmedium [272; 274; 289].

Die Durchführung der Messungen erfolgt unter standardisierten Untersuchungsbedingungen am

liegenden Patienten, da eine unterschiedliche Hautspannung zu unterschiedlicher Echodichte des

Gewebes führen kann [290]. So nimmt etwa die Hautdichte vom Liegen zum Stehen ab, die Hautdi-

cke nimmt zu [289]. Der Schallkopf wird mit seinem Eigengewicht möglichst senkrecht zur Körper-

oberfläche direkt auf das zu untersuchende Hautareal aufgelegt, um die Hautspannung und den

Eintrittswinkel konstant zu halten. In dieser Position wird das Gehäuse des Schallkopfes mit destil-

liertem Wasser gefüllt, unter Umständen ist die Kombination mit Ultraschallkontaktgel erforderlich

[272; 273; 289; 290].

Abb. 20a, b: a) Ultraschallgerät DUB® 20 der Firma taberna pro medicum (tpm) [272] und b) Sonographie-Mess-

datenaufnahme

Die erzeugten Schallwellen unterliegen z.T. den Gesetzen der Lichtoptik, d.h. auf ihrem Weg durch

das Gewebe sind sie den Phänomenen der Absorption, Reflexion und Streuung ausgesetzt [272;

274; 289]. Durch Absorption kommt es aufgrund von innerer Reibung, Streuung und Kompression

zu einer von der Frequenz bzw. Eindringtiefe abhängigen Abschwächung der Schallwellen [274]. Die

Schallenergie wird dabei in Wärme umgewandelt. Die Menge der erzeugten Wärme ist abhängig von

der absorbierten Schallintensität und der Frequenz. Mit steigender Frequenz nehmen Absorption,

Intensitätsverlust, Wärme und auch die erreichbare Ausflösung der Hautbestandteile zu, jedoch wird

die Eindringtiefe in die Haut geringer. Da sich Eindringtiefe und Auflösung beim Ultraschall also um-

gekehrt proportional verhalten, wird bei einer Frequenz von 20 MHz nur eine Eindringtiefe von 8 mm,

jedoch eine relativ hohe Auflösung von Hautstrukturen erzeugt [272; 274; 289] (Abb. 21) .

a b



68

Streuung und Reflexion treten auf, wenn Ultraschallwellen auf dem Weg durch das zu untersuchen-

de Gewebe auf Grenzschichten mit unterschiedlichem akustischem Widerstand (Impedanz) treffen

und winkelabhängig abgelenkt werden. Durch Streuung werden die Schallwellen aus ihrer ursprüng-

lichen Richtung abgeleitet und diffus verteilt. Absorption und Streuung zusammen werden als

Schallschwächung bezeichnet. Reflexionen hingegen sind Ablenkungen, die zum Transducer zu-

rückkehren können. Die von den verschiedenen Gewebeanteilen unterschiedlich stark reflektierten

Ultraschallwellen sind die eigentlichen Ultraschallechos und werden im Transducer durch die me-

chanischen Verformungen der Kristalle empfangen. Die Verformungen der Kristalle werden in elekt-

rische Impulse umgewandelt und durch elektronische Verarbeitung im Rechnersystem zur Genera-

tion eines digitalen Bildes des untersuchten Gewebes verwendet [272; 274; 289].

Abb. 21: Frequenz in MHz, Eindringtiefe in mm und axiale Auflösung in µm nach tpm-taberna pro medicum GmbH und

Korting HC et al. [272; 291]

Die reflektierten Schallwellen können auf dem Bildschirm in verschiedenen Modi dargestellt werden.

Dabei sind Abbildungen im A-Scan, B-Scan, C-Scan und M-Scan zu unterscheiden. Als erster Schritt

der Bildaufnahme wird jedoch immer die B-Scan Funktion gewählt, welche nach der Bildaufnahme in

den verschiedenen Modi dargestellt werden kann [272; 273; 289].



69

2.6.3.3.2 Sonographie-Messdatenauswertung (Hautdicke und –dichte)

Im A-Scan (Amplituden-Mode) wird das reflektierte Echosignal graphisch als lineare Oszillations-

kurve (Anzeige des zeitlichen Verlaufs von Signalen) in einem Koordinatensystem abgebildet. D.h.

durch die Messung der Laufzeit des Signals kann bei bekannter Schallgeschwindigkeit in einem

Gewebe (Mittelwert für Weichteilgewebe 1540 m/s) die Tiefe des Echos im Gewebe berechnet wer-

den [274; 289]. Daher erlaubt die eindimensionale Darstellung durch das Verschieben von angezeig-

ten Volllinien die Dickenmessung von Hautstrukturen. Wenngleich die Epidermis mit der 20 MHz-

Sonographie nicht separat aufgelöst und dargestellt werden kann [273; 289], so lässt sich die Breite

der gesamten echoreichen Zone, also die Dicke der Epidermis und Dermis, oft als „Hautdicke“ be-

zeichnet, hingegen genau messen [50]. Neben der Hautdickenbestimmung ist die Hautdichte (Densi-

tometrie) ein wichtiger sonographischer Parameter, der aus der mittleren Schallreflexion berechnet

wird. Dazu wird jedem einzelnen Bildpixel entsprechend seiner Echointensität ein Wert auf einer

Farbscala von 0-255 zugewiesen und die entsprechende Hautdichte abgeleitet. Echoreiche Areale

weisen dementsprechend hohe Werte, echoarme Areale niedrige Werte auf [50; 272; 290].

Beim B-Scan (Brightness-Mode) werden durch laterale Verschiebung des Transducers über 12,8

mm parallel zur Hautoberfläche multiple A-Scan-Amplituden aufgenommen und elektronisch durch

Grau- oder Falschfarbkodierung ersetzt. Bei der Aneinanderreihung dieser helligkeitsmodulierten

multiplen A-Scans entsteht ein zweidimensionales B-Bild [272–274; 289; 292]. Das dargestellte Ult-

raschall-Schnittbild des zu untersuchenden Hautareals entspricht einer lateralen Ausdehnung von

12,8 mm und einer axialen Ausdehnung von 8 mm (bei 20 MHz) [272].

Der C-Scan (Computed-Mode) zeigt ein topographisch horizontales Schnittbild des Hautareals

[272; 273], der M-Scan (Motion-Mode) ortskonstante zeitliche Veränderungen eines A-Scans im B-

Bild [273; 289] und aus der Summe von 126 A-Scans wird ein Durchschnitts-A-Bild des zu vermes-

senden Untersuchungsareals, der Summen-A-Scan, dargestellt [272].

Bei der Beurteilung der Sonogramme (Abb. 22) wird zwischen echoreichen und echoarmen Struktu-

ren unterschieden. Dazu wird die Dermis als interner Standard herangezogen. Echoarme Strukturen

weisen weniger Echos als die Dermis auf, echoreiche Strukturen zeigen ebenso viel oder mehr

Echogenität als die Dermis [289; 290]. Um feinere Gewebestrukturen besser auflösen zu können,

wird bei der 20 MHz Ultraschall-Diagnostik mit einer Falschfarbkodierung statt mit einer Graukodie-

rung gearbeitet [290]. Echoleere Strukturen repräsentieren sich als schwarze und echoreiche Struk-

turen als weiße Bildpunkte. Die Farben Blau, Grün, Rot und Gelb liegen mit zunehmender Echogeni-

tät dazwischen (Farbscala von 0-255) [274; 277]. Zunächst zeigt sich ein starkes Eingangsecho,



70

welches durch den Impedanzsprung vom Wasser zur Epidermis und durch leichte Reflexionen in der

Epidermis hervorgerufen wird. Die echoarme Epidermis kann, wie oben erwähnt, mit der 20 MHz-

Sonographie nicht separat dargestellt werden, sondern wird durch das Eintrittsecho überstrahlt. Es

ist zu beachten, dass das Eintrittsecho nicht der Dicke der Epidermis entspricht, sondern dicker er-

scheint. Darunter zeigt sich die deutlich abgrenzbare, jedoch ebenfalls echoreiche Dermis. Die hohe

Schallreflexion des dermalen Gewebes ist in der räumlichen Anordnung, der Struktur, Dichte und

Spannung des netzförmig verwobenen kollagenen Bindegewebes innerhalb der Dermis begründet.

Hierbei ist zu beachten, dass die Echogenität der Dermis mit der Dicke der Hautschichten an ver-

schiedenen Körperregionen variiert. So zeigen etwa dickere Hautareale eine starke Echoverminde-

rung im unteren Koriumsanteil und eine undeutliche Abgrenzung zur Subcutis. Während sich die

Subcutis, abgesehen von vereinzelten echoreichen Bindegewebssträngen, echoarm darstellt,

kommt es im Bereich der darunter liegenden Muskelfaszie zu Schallreflexionen, die als parallele

echoreiche Bänder zu erkennen sind. Adnexorgane wie die Haarfollikel-Talgdrüseneinheit der echo-

reichen Dermis zeigen sich im Hochfrequenzultraschall als echolose und scharf begrenzte Struktu-

ren, die schräg nach unten ziehen [272–274].

Abb. 22: Hautaufbau am Beispiel eines B-Scan mit Summen-A-Scan und markierter Region of Interest mittels DUB-

SkinScanner und nach Korting HC et al. [272]



71

2.6.3.3.3 Auswertung der vorliegenden Sonographie-Studiendaten

In der vorliegenden Studie wurde die hochauflösende 20 MHz Hautsonographie (DUB® 20) einge-

setzt, um eine mögliche Hautveränderung infolge der Fillerbehandlung sonographisch darzustellen.

Da die Hautdicke und -dichte von vielen Parametern beeinflusst werden (z.B. Umgebungstempera-

tur, Position), wurden bei der Verlaufskontrolle über 12 Monate sowohl standardisierte Untersu-

chungsbedingungen (siehe Absatz 2.6.3 Biophysikalische Messmethoden) als auch standardisierte

Geräteeinstellungen gewählt und beibehalten. Bei einer Frequenz von 20 MHz betrug die maximale

Auflösung 79 µm und die Eindringtiefe bis zu 8 mm. Damit entspricht das dargestellte Ultraschall-

Schnittbild des zu untersuchenden Hautareals einer lateralen Ausdehnung von 12,8 mm und einer

axialen Ausdehnung von 8 mm (Scanbreite 12,8 mm linear / ca. 100 µm Schrittweite) [272]. Die

Untersuchung der Patienten erfolgte in Rückenlage. Zur Ankopplung des Schallsignals an die Haut

wurde Wasser verwendet und der Schallkopf mit seinem Eigengewicht möglichst senkrecht auf die

NLF aufgesetzt. Da der Amplituden-Modus (A-Scan) als alleiniges Verfahren heute kaum noch eine

Bedeutung in der sonographischen Diagnostik hat [274; 292], wurden pro Untersuchungsareal je drei

Messungen in der Funktion B-Scan durchgeführt und die Bildaufnahme im Modus B-Scan mit Sum-

men-A-Scan visualisiert (Abb. 22). In den so gewonnenen Bildern wurde zur Auswertung der Hautdi-

cke (in mm) die Region of Interest durch das Verschieben der angezeigten Volllinien festgelegt.

Hierzu wurden anhand der Summen-A-Kurve die Peaks (Spitzenwerte der Schallintensität) als

Messpunkte für die Dickenmessung genutzt. Dabei entspricht das starke Eingangsecho, welches

durch den Impedanzsprung vom Wasser zur Epidermis entsteht, dem ersten Peak und die Grenze

zur Dermis dem zweiten Intensitätspeak. Die abfallende, jedoch ebenfalls schallintensive Kurve der

Dermis resultiert im dritten Peak, der als weiterer Impedanzsprung die Grenze zur echoarmen Sub-

kutis aufzeigt. Der Abstand zwischen dem ersten und dritten Peak misst demnach die Hautdicke. Als

oberer Messpunkt wurde die untere Grenze des Eintrittsechos, d.h. des ersten Peaks, definiert. Als

unterer Messpunkt diente die Grenzschicht zwischen der echoreichen Dermis und der echoarmen

Subkutis, der dritte Peak (Abb. 22). Für weitere Auswertungsschritte wurde mit Hilfe der firmenspezi-

fischen Software die Hautdichte, und zwar die Anzahl der Bildpixel innerhalb der Region, berechnet.

Internationale Studien präsentieren die 20 MHz Hautsonographie als festen Bestandteil der Derma-

tologie. Bis dato evaluierte eine Vielzahl klinischer Studien die Auswirkungen der Hautdicke und –

dichte sowie der Körperregion und des Alters auf die biomechanischen Eigenschaften der Haut [251;

275–277; 293]. Auch Unterschiede in der Gesichtshautdicke und -echogenität entsprechend des

Hautareals und Alters gehörten zu den wissenschaftlichen Fragestellungen [294]. Bezogen auf die



72

Korrektur der NLF, untersuchten bereits verschiedene Studien die Hautveränderungen nach HA-

Injektionen mittels Hochfrequenzultraschall [280; 295; 296].

2.6.4 Sicherheitsparameter

Gemäß ICH GCP und DIN EN ISO 14155 (siehe Absatz 2.1 Ethische und gesetzliche Aspekte) wird

jedes nachteilige medizinische Vorkommnis bei Patienten, denen ein Prüfpräparat verabreicht wur-

de, als sogenanntes unerwünschtes Ereignis (UE] definiert, unabhängig davon, ob ein ursächli-

cher Zusammenhang mit dem Prüfprodukt besteht oder nicht. Nebenwirkungen hingegen werden

als schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf ein bestimmtes Prüfprodukt verstanden und als

unerwartete Nebenwirkungen bezeichnet, sobald sie nach Art, Schweregrad oder Ergebnis nicht

mit der vorliegenden Fachinformation des Präparates übereinstimmen (AMG: §4, ICH GCP: §3)

[192; 197].

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) bzw. eine schwerwiegende Nebenwir-

kung ist jedes unerwünschte Ereignis bzw. jede Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist

(AMG: §4, ICH GCP: §3, MPSV: §2, DIN EN ISO 14155), zu einer schwerwiegenden Verschlechte-

rung des Gesundheitszustands führt (MPSV: §2), eine stationäre Behandlung oder deren Verlänge-

rung erforderlich macht, die sowohl zu bleibender als auch schwerwiegender Behinderung oder

Invalidität führt, eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat (AMG: §4, ICH

GCP: §3), zur Schädigung eines Feten oder zum Fetaltod, zu einer dauernden Beeinträchtigung

einer Körperstruktur/-funktion oder zu einem medizinischen oder chirurgischen Eingriff führte, um

diese zu verhindern (DIN EN ISO 14155) [190–193; 197].

In der vorliegenden Studie wurden die Patienten vor Studienbeginn eingehend über die Risiken bzw.

mögliche unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen der Behandlung aufgeklärt und bekamen

eine schriftliche Patienteninformation ausgehändigt (siehe Absatz 2.2 Studiendesign, Patientenin-

formation siehe Anhang). Bei Studieneinschluss konnten sie die Teilnahme an der Studie jederzeit

ohne Angabe von Gründen und ohne jeglichen Nachteil beenden.

Zur Erfassung der Sicherheitsparameter erfolgte an jedem Studientermin (Screening, V0 am Tag 0,

V1 am Tag 14, V2 am Tag 182 und V3 am Tag 365) eine klinisch-dermatologische Untersuchung

und eingehende Befragung der Patienten durch den Prüfarzt. Um das Auftreten, die Dauer und Aus-

prägung unerwünschter Wirkungen und Nebenwirkungen zu dokumentieren, wurden die Patienten



73

außerdem dazu aufgefordert, innerhalb der ersten 10 Tage nach Injektion eventuell auftretende

Hämatome, Rötungen, Schwellungen, Schmerzen (einschließlich Brennen), Empfindlichkeit und

Juckreiz im Behandlungsareal in einem ausgehändigten Patiententagebuch zu erfassen (siehe Ab-

satz 2.6.4.1 Patiententagebuch). Ferner wurden alle Patienten mündlich wie auch schriftlich darüber

aufgeklärt (Patienteninformation siehe Anhang), dass sie bei Auftreten unerwünschter Ereignisse

oder anderer studienrelevanter Probleme umgehend Kontakt mit dem Prüfzentrum aufzunehmen

haben.

Die erhobenen Sicherheitsparameter (einschließlich dem Patiententagebuch) wurden dokumentiert

und unterliegen bezüglich der Datensicherheit sowohl der ärztlichen Schweigepflicht als auch den

datenschutzgesetzlichen Bestimmungen (siehe Absatz 2.1 Ethische und gesetzliche Aspekte). Der

verantwortliche Prüfarzt beurteilte die Ereignisse nach ihrer Kausalität als auch Intensität und bewer-

tete, ob es sich um erwartete oder unerwartete Ereignisse handelte. Sämtliche Vorkommnisse wur-

den entsprechend dokumentiert (z.B. Prüfbogen/CRF, SUE-Bogen) und die erforderlichen Maßnah-

men getroffen. So sollten, z.B. bei neuen Erkenntnissen zur Veränderungen der Risikolage, die Pati-

enten informiert werden (siehe Absatz 2.4.2.3 Ausschlusskriterien im Studienverlauf). Unter Voraus-

setzung dieser neuen Informationen, die die Sicherheit der Patienten oder die Durchführung der

Studie nachteilig beeinflussen konnten, waren die Ethikkommission und das BfArM zu informieren.

Genauso im Falle von unerwünschten Reaktionen auf das Prüfprodukt; sowohl schwerwiegende als

auch unerwartete (Deklaration von Helsinki, MPSV § 3) [193; 194].

Der verantwortliche Prüfarzt konnte nach Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses die Teilnahme

eines Patienten an der Studie beenden (siehe Absatz 2.4.2.3 Ausschlusskriterien im Studienverlauf).

Ferner konnte die gesamte Studie jederzeit von der Ethikkommission oder dem verantwortlichen

Prüfarzt abgebrochen werden (siehe Absatz 2.4.2.3 Ausschlusskriterien im Studienverlauf).



74

2.6.4.1 Patiententagebuch

Ein Patiententagebuch ist ein Evaluationsinstrument zur leichteren Erfassung der Patientenerfahrung

und Kontrolle des Behandlungsverlaufs. Es kann einen objektiven Überblick über die Symptome, die

Patientencompliance oder eventuelle Nebenwirkungen (z.B. Schmerz) unter ihren Verlaufsaspekten

liefern. Patiententagebücher werden in drei verschiedenen Techniken in ca. 25% der klinischen Stu-

dien eingesetzt [297]. Entweder dokumentieren die Patienten ihre Erfahrungen traditionell auf dem

Papier, per IVR-Sprachdialogsystem am Telefon (Interactive Voice Response) oder mit einem trag-

baren, elektronischen Gerät, dem sogenannten Handheld (z.B. Smartphone). Der Vorteil dieser im

Alltag geführten Tagebücher ist, dass eventuell auftretende Nebenwirkungen in ihrer Ausprägung

dokumentiert und somit beim nächsten Arztgespräch nicht vergessen oder verzerrt dargestellt wer-

den können. Da dem Prüfarzt nur eine begrenzte Zeit für jeden Patienten zur Verfügung steht, kann

die Erfassung der persönlichen Patientenerfahrung zu festgelegten Zeiten zwischen den Untersu-

chungsterminen viele wichtige Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung

ergänzen [297]. Angesichts der Bedeutung von Patiententagebüchern in der klinischen Forschung,

belegen auch verschiedene HA-Studien ihren erfolgreichen Einsatz zur Evaluation der lokalen Ver-

träglichkeit von Fillerbehandlungen [298–302].

Da Patiententagebücher reichhaltige Möglichkeiten zur individuellen Gestaltung und Durchführung

bieten, wurde für die vorliegende Studie ein syndromspezifisches Tagebuch [303] entwickelt, d.h. der

Inhalt wurde speziell auf Patienten mit Hyaluronsäureinjektionen zugeschnitten. Am Injektionstag

(V0) wurde das Patiententagebuch in Papierform ausgehändigt, um von den Patienten das Auftre-

ten, die Dauer und die Ausprägung unerwünschter Wirkungen, Unverträglichkeiten und Nebenwir-

kungen dokumentieren zu lassen. Die Patienten wurden dazu aufgefordert, innerhalb der ersten 10

Tage nach Injektion eventuell auftretende Hämatome, Rötungen, Schwellungen, Schmerzen (ein-

schließlich Brennen), Empfindlichkeit und Juckreiz im Behandlungsareal zu erfassen. Bei der tägli-

chen Bewertung unterschieden sie zwischen dem linken und rechten Behandlungsareal und beurteil-

ten o.g. unerwünschte Wirkungen, Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen anhand eines 4-

stufigen Scores. Die Ausprägungsstufen gliedern sich von „Keine Reaktion“ = 0, „Leicht“ = 1, „Mäßig“

= 2 bis „Stark“ = 3 (Tab. 15). Zusätzlich wurde im Patientenfragebogen Raum für ergänzende und

beschreibende Anmerkungen in Form eines Fließtextes gegeben. Die Patienten wurden gebeten, die

Tagebücher zur folgenden Visite (V1 nach 14 Tagen) ausgefüllt mitzubringen und abzugeben.



75

Tab. 15: Auszug aus dem Patiententagebuch

Woche: ___/___-09 bis ___/___-09 Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7 Tag 8 Tag 9 Tag 10

li re li re li re li re li re li re li re li re li re li re

Hämatom 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Rötung 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Schwellung 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Schmerz 0 keine Reaktion

(einschließlich Brennen) 1 leicht

2 mäßig

3 stark

Empfindlichkeit 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Jucken 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark



76

2.6.5 Statistik

Unterschiede zwischen Variablen bzw. Gruppen werden in der Statistik als signifikant bezeichnet,

wenn die Wahrscheinlichkeit, dass sie zufällig zustande kamen, nicht über einer zuvor festgelegten

Schwelle liegt (z.B. 5%). Diese maximal zulässige Irrtumswahrscheinlichkeit wird als Signifikanzni-

veau α bezeichnet. Vor Studienbeginn wurde das wissenschaftlich international anerkannte Signifi-

kanzniveau auf α=0,05 festgelegt.

Da vier Einflussgrößen des Signifikanztests (Signifikanzniveau α, Teststärke ɛ, Effektgröße Δ und

Stichprobenumfang N) wechselseitig voneinander abhängen, kann N berechnet werden, sobald drei

dieser Einflussgrößen feststehen [304]. Für die Fallzahlplanung wurden ein α-Fehlerrisiko (Feh-

ler/Risiko 1. Art) von α=0,05 (5%) und ein β-Fehlerrisiko (Fehler/Risiko 2. Art) von β=0,2 (20%) zu-

grunde gelegt, da Cohen für klinische Studien vorschlägt, dass das β-Fehlerrisiko 4-mal so groß wie

das konventionelle Signifikanzniveau α sein sollte [305]. Die Teststärke (Power) wurde durch ɛ=1-β

auf ɛ=0,8 (80%) festgelegt. Obwohl es nach Bortz et al. für die Festlegung der Teststärke klini-

scherseits keine verbindlichen Normen gibt, gilt in der klinischen Forschung eine Teststärke von

ɛ=0,8 als allgemein angemessen und üblich [304]. Damit liegt die Wahrscheinlichkeit, signifikante

Ergebnisse aufzuzeigen bei 80% bzw. den vorhandenen Unterschied zu übersehen bei 20% [306].

Bei der Festlegung der Effektgröße Δ wurde auf die von Cohen vorgeschlagene Dreiteilung der Ef-

fektgrößen (kleine, mittlere und große Effekte) zurückgegriffen [305] und nach Bortz et al. ein großer

Effekt von Δ=0,8 angestrebt. Abgesichert mit α=0,05 und ɛ=0,8 ergibt sich entsprechend Bortz et al.

ein Stichprobenumfang von etwa 20 Patienten pro Gruppe [304] bzw. laut der Fallzahlberechnung

mit dem Programm G*Power 3.1 ein Gesamtstichprobenumfang von N=42 [307] (Abb. 23, Abb. 24).

Demzufolge wurden jeweils 21 Patienten pro Gruppe benötigt.

Abb. 23: Fallzahlberechnung mit G*Power 3.1 [307]

http://de.wikipedia.org/wiki/Mathematische_Statistik

http://de.wikipedia.org/wiki/Wahrscheinlichkeit



77

Abb. 24: Je größer die gewünschte Power, umso höher die erforderliche Fallzahl ( G*Power 3.1) [307]

Die erhobenen Daten wurden als digitaler Datensatz gespeichert und mit Hilfe des Programmes IBM

SPSS Statistics 18 deskriptiv und induktiv statistisch ausgewertet. Im Rahmen der Datenaufberei-

tung wurden die Datensätze nach Schendera auf unvollständige, uneinheitliche, doppelte oder nicht

auswertbare Datensätze überprüft [308]. Fehlende Werte, sogenannte Missings, sind laut Schendera

weit verbreitet und gelten, rein quantitativ gesehen, bis zu 1% als trivial [308], bis zu 5% als gering

bzw. handhabbar [309]. Für einen angemessenen Umgang mit fehlenden Werten sollten Ursachen

und Muster untersucht werden. Liegen keine konkreten Ursachen vor, die eine Erklärung für Mis-

sings aufzeigen, könnten Muster in den Daten indirekte Hinweise geben. Zufällige Missings, die kei-

nem regelmäßigen Muster folgen, werden unspezifische Missingness genannt. Sie sind durch ein

reduziertes N, jedoch nicht durch zusätzliche Bias (statistische Verzerrung) gekennzeichnet [308].

Fehlende Daten mit einem Ausmaß von unter 1% und negativer Prüfung auf Kausalität wurden in

SPSS als systemdefinierte fehlende Werte automatisch mit einem Punkt markiert und als ungültige

Werte behandelt.

Extreme Werte wurden mittels explorativer Datenanalyse identifiziert und entfernt. Sie werden in

einem Boxplot dargestellt, der die Lage und die Streuung einer Verteilung abbildet. Er besteht aus

einer vom ersten (Q1) und dritten (Q3) Quartil (25 bzw. 75%-Perzentil) begrenzten Box, deren innere

Linie den Median (Q2) angibt. Die Länge der Box entspricht dem Interquartilsbereich (interquartile

range, IQR) und umfasst die Werte zwischen dem 25%- und dem 75%-Perzentil, also die mittleren

50% der Datenwerte. Die von der Box nach oben und unten ausgehenden T-Linien (Whisker) betra-

gen maximal das 1,5-fache des IQR und enden am maximalen und minimalen Wert, sofern diese

keine Ausreißer oder extremen Werte sind. Die sogenannten Ausreißer und extremen Werte liegen

außerhalb der Whisker. Werte, deren Abstand vom Q1 bzw. Q3 zwischen anderthalb und drei IQR

http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=IBM_SPSS_Statistics&action=edit&redlink=1




78

liegen, werden als Ausreißer klassifiziert und mit einem Kreis markiert. Extremwerte, deren Abstand

mehr als drei IQR betragen, werden mit einem Stern angezeigt [308; 310] (Abb. 25).

Abb. 25: Boxplot-Beispiel nach IBM SPSS Statistics 18

Nach Goerke bestehen für einen verantwortlichen Umgang mit Ausreißern und extremen Werten

keine verbindlichen Richtlinien. Daher gibt es diesbezüglich kein eindeutiges Richtig oder Falsch und

es muss fallbezogen entschieden werden, welche Maßnahmen zu treffen sind [311]. Da extreme

Werte eine Datenanalyse substanziell beeinflussen können und nur einige wenige Werte die Ergeb-

nisse völlig verzerren können, wurden die ermittelten Extremwerte nach einer negativen Prüfung auf

Kausalität gelöscht [308; 311]. Laut Schendera wird durch das ausnahmslose Löschen von fehler-

haften Werten auch ihr Einfluss völlig eliminiert [308]. Dieses Vorgehen ist in der Forschung weit

verbreitet [311].

Die deskriptive Statistik umfasste für alle erhobenen und abgeleiteten Variablen die Stichprobengrö-

ße, Mittelwert, Minimum, Maximum und die Standardabweichung. Diese univariaten Auswertungs-

statistiken hatten zum Ziel, die erhobenen Daten in übersichtlicher tabellarischer Darstellung zu

strukturieren.




79

Die Prüfung der verhältnisskalierten Variablen auf Normalverteilung erfolgte durch den Kolmogorov-

Smirnov-Anpassungstest bei einer Stichprobe (K-S-Test). Eine Normalverteilung der Daten wird bei

einer Reihe von parametrischen Tests vorausgesetzt. Sie ist eine Verteilung, bei der sich die meis-

ten Daten um den Mittelwert gruppieren, während die Häufigkeiten nach beiden Seiten hin gleich-

mäßig abfallen [310]. Bei einer Normalverteilung wird erwartet, dass im Boxplot etwa 95 Prozent der

Daten innerhalb der Whisker liegen bzw. dass 68,3% der Daten innerhalb einer Standardabwei-

chung (s) vom Mittelwert, 95,5% innerhalb von zwei Standardabweichungen und 99,7% innerhalb

von drei Standardabweichungen liegen (Abb. 26). Der K-S-Test berechnet die maximale Differenz

zwischen den kumulierten Häufigkeiten beider Stichproben, welcher ein z-Wert zugeordnet wird. Aus

diesem ergibt sich die Irrtumswahrscheinlichkeit p [310]. Sobald das Ergebnis des K-S-Tests p ≥

0,05 beträgt, liegt eine Normalverteilung vor.

Abb. 26: Normalverteilung entsprechend der gaußchen Glockenkurve (Mittelwert: µ=8, Standardabweichung: s=2)

Für die anschließende Überprüfung auf signifikante Unterschiede zwischen den Variablen bzw.

Gruppen wurde bei normalverteilten Daten der parametrische T-Test für gepaarte Stichproben an-

gewendet. Dabei werden jeweils die Mittelwerte zweier Variablen miteinander verglichen, indem ihre

Differenz berechnet und geprüft wird, ob der Durchschnitt von 0 abweicht. Sind die Daten nicht nor-

malverteilt, sollte der T-Tests nach Student nicht durchgeführt werden. Zwar weisen Bortz et al.

darauf hin, dass der T-Test auch bei Verletzung der Voraussetzungen robust reagiert, sind jedoch

Stichprobenumfänge und Varianzen ungleich, so kann es vermehrt zu Fehlentscheidungen kommen



80

[312]. Im Zweifelsfall sollte daher der Wilcoxon-Test verwendet werden, insbesondere da dieser

dann die höhere Teststärke (Power) aufweist [313]. In diesem Fall und im Fall der ordinalskalierten

Variablen wurde der nichtparametrische Wilcoxon-Test für zwei verbundene Stichproben verwendet.

Der Wilcoxon-Test berechnet die Differenzen zwischen zwei Variablen und klassifiziert sie in positi-

ve, negative oder Nulldifferenzen (verbundene), die sogenannten Ränge. Sind beide Variablen ähn-

lich verteilt, so unterscheidet sich die Zahl der positiven und negativen Differenzen nicht signifikant

[310; 312; 314].

Da vor Beginn der Studie das Signifikanzniveau α=0,05 festgelegt wurde, ist bei der Auswertung

statistischer Tests ein Ergebnis dann signifikant, wenn der Signifikanzwert p≤0,05 ist. Liegt die

Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei signifikanten Ergebnissen dieser Stichprobe um einen Zufalls-

befund handelt, bei höchstens 5%, lassen sich Aussagen in Bezug auf die Grundgesamtheit treffen.

Das heißt, dass die Resultate der Stichprobe mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% auch für die

Grundgesamtheit gelten. Bei 1 von 20 Fällen (5%) besteht jedoch die Restchance, dass der geprüfte

Zusammenhang dem Zufall geschuldet ist.

Die im Ergebnisteil dargestellten Diagramme wurden mit Hilfe der Standardsoftware Microsoft Excel

erstellt und zeigen gerundete Mittelwerte. Statistische Signifikanzen wurden mit farblich unterschied-

lichen Stern-Zeichen (*) markiert, sodass aus den Diagrammen signifikante Veränderungen zwi-

schen den einzelnen Untersuchungstagen sowie zwischen den Prüfprodukten ersichtlich sind. Den

Konventionen entsprechend wurden Werte p≤0,05 mit einem Stern (*), Werte p≤0,01 mit zwei Ster-

nen (**) und Werte p≤0,001 mit drei Sternen (***) gekennzeichnet (monophasische CPMHA: rot,

biphasische NASHA: blau, sign. Unterschied zwischen den Prüfprodukten: schwarz).

Ziel der Prüfung war es, statistisch relevante Unterschiede zwischen den verschieden behandelten

NLF und den Messzeitpunkten V0, V1, V2 und V3 festzustellen.

http://de.statista.com/statistik/lexikon/definition/122/signifikanz/statistik/lexikon/definition/142/wahrscheinlichkeit-/



81

3 Ergebnisse

Für die vorliegende Studie wurden ≤ 2 Wochen vor den Baseline-Messungen und der Injektionsbe-

handlung (V0) 30 Studieninteressenten zwischen 35 und 65 Jahren gescreent und daraus 21 haut-

gesunde Patienten vom verantwortlichen Prüfarzt gemäß Ein- und Ausschlusskriterien für studien-

geeignet befunden (siehe Absatz 2.3 Patientenkollektiv). Von den 21 eingeschlossenen Patienten

konnten in die statistische Auswertung die Daten von 20 Patienten (18 Patientinnen, 2 Patienten) im

Alter von 35 bis 65 Jahren (52±5,6) eingehen. Eine Patientin wurde aufgrund fehlender Compliance

bereits vor der Visite 0 aus der Studie ausgeschlossen.

3.1 Klinische Scores

Über einen Zeitraum von 12 Monaten wurden die Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) for NLF

und die Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) evaluiert. Ferner wurde mittels Patientenfrage-

bogen der Injektionsschmerz, die Patientenzufriedenheit sowie die Selbstbeurteilung zur Faltentiefe,

Weichheit, Elastizität und zum Behandlungserfolg ermittelt, statistisch ausgewertet und graphisch

dargestellt (siehe Material und Methoden: Absatz 2.6.1 Klinische Scores und Absatz 2.6.5 Statistik).

3.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS)

Die WSRS for NLF wurde sowohl von den Patienten als auch vom Prüfarzt an jedem der vier Unter-

suchungstermine V0 (Tag 0), V1 (Tag 14), V2 (Tag 182) und V3 (Tag 365) gewertet. Zusätzlich

scorte der unabhängige, geschulte Experte (Independent Rater) die verblindeten, standardisierten

Fotografien anhand der WSRS for NLF in einem Durchgang nach Studienende.



82

3.1.1.1 Patienten live-rating

Die mittels WSRS durch die Patienten gescorte Ausprägung der NLF veränderte sich sowohl nach

der Behandlung mit biphasischer NASHA als auch nach der Injektion von monophasischer CPMHA

signifikant von V0 zu V1 (p=0,000), von V0 zu V2 (p=0,001) und von V0 zu V3 (biphasische NASHA:

p=0,008, monophasische CPMHA: p=0,004).

Am Untersuchungstag 14 zeigte sich im Verhältnis zum Ausgangswert ein signifikanter Unterschied

zwischen den Prüfprodukten zugunsten der monophasischen CPMHA (V1: p=0,006, Abb. 28). Wäh-

rend die Patienten zur Ausgangsuntersuchung (V0) ihre NLF noch als „stark“ bewerteten, schätzten

sie diese 14 Tage nach der Behandlung mit biphasischer NASHA eher als „mäßig“ ausgeprägt und

nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA als „mild“ ein. So nahm die gescorte Ausprägung

der NLF nach Injektion der biphasischen NASHA von 3,8 (V0) auf 2,5 (V1) um 36% ab und nach der

Behandlung mit monophasischer CPMHA von 3,9 (V0) auf 2,0 (V1) um 49%. (Abb. 27, Abb. 28)

Die Auswertung der Responder (Patienten, die mind. 1 Grad Verbesserung gegenüber dem Aus-

gangswert V0 scorten) zeigte 14 Tage nach der Behandlung (V1) 100% Responder für die mo-

nophasische CPMHA und 90% für die biphasischer NASHA. Zur Abschlussuntersuchung nach 365

Tagen (V3) scorten noch 65% (monophasische CPMHA) bzw. 50% (biphasischer NASHA) der Pati-

enten mit mind. 1 Grad Verbesserung. (Abb. 29)

Abb. 27: Verlauf des WSRS (Patient) in absoluten Zahlen (1 = keine Falten, 2 = milde Falten, 3 = mäßige Falten, 4 =

starke Falten, 5 = extreme Falten). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001



83

Abb. 28: Veränderung des WSRS (Patient) bezogen auf den Ausgangswert. ** p≤0,01

Abb. 29: Responderrate des WSRS (Patient) in Prozent.



84

3.1.1.2 Prüfarzt live-rating

Die mittels WSRS vom Prüfarzt gescorte Ausprägung der NLF veränderte sich mit beiden Produkten

signifikant von V0 zu V1 (p=0,000), von V0 zu V2 (p=0,000) und von V0 zu V3 (p=0,000). Es konn-

ten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Prüfprodukten festgestellt werden.

Während die NLF zur Ausgangsuntersuchung (V0) durchschnittlich als „stark“ bewertetet wurden,

wurden sie 14 Tage nach der Behandlung als „mild“ beurteilt. Das macht eine 41-prozentige (bipha-

sischer NASHA) bzw. 48-prozentige (monophasischen CPMHA) Verringerung der NLF nach 14 Ta-

gen (V1) aus. Der Unterschied zwischen den Prüfprodukten betrug sowohl nach 14 als auch nach

182 Tagen 0,3 Stufen und nach 365 Tagen 0,1 Ausprägungsstufe zugunsten der monophasischen

CPMHA. (Abb. 30, Abb. 31)

Die Evaluation der Responder ergab für beide Prüfprodukte, dass am Untersuchungstag 14 (V1)

100% der NLF und am Tag 182 (V2) 90% der NLF mit mind. 1 Grad Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert (V0) gescort wurden. Die Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3) zeigte 85%

Responder für die biphasischer NASHA (3-Grad Verbesserung: 5%, 2-Grad: 20%, 1-Grad: 60%) und

80% für die monophasische CPMHA (3-Grad Verbesserung: 5%, 2-Grad: 45%, 1-Grad: 30%). (Abb.

32, Abb. 33)

Abb. 30: Verlauf des WSRS live-ratings (Prüfarzt) in absoluten Zahlen (1 = keine Falten, 2 = milde Falten, 3 = mäßige

Falten, 4 = starke Falten, 5 = extreme Falten). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001



85

Abb. 31: Veränderung des WSRS live-ratings (Prüfarzt) bezogen auf den Ausgangswert.

Abb. 32: Responderrate des WSRS live-ratings (Prüfarzt) in Prozent.



86

Abb. 33: Responderrate: WSRS-Grad der Verbesserung am Tag 365 des WSRS live-ratings (Prüfarzt) in Prozent.



87

3.1.1.3 Independent Rater

Die mittels WSRS vom Independent Rater (Dr. med. Welf Prager, Dermatologikum Hamburg) ge-

scorte Ausprägung der NLF veränderte sich mit beiden Prüfprodukten zu allen Untersuchungszeit-

punkten signifikant.

Nach Behandlung mit der biphasischen NASHA verringerte sich die Ausprägung der NLF signifikant

von V0 zu V1 um 38% (p=0,004), von V0 zu V2 um 20% (p=0,048) und von V0 zu V3 um 18%

(p=0,046). Nach Injektion der monophasischen CPMHA nahm die NLF-Ausprägung entsprechend

des WSRS signifikant von V0 zu V1 um 51% (p=0,000), von V0 zu V2 um 26% (p=0,002) und von

V0 zu V3 um 29% (p=0,001) ab. An den Untersuchungstagen 14 (V1) und 365 (V3) konnten in Rela-

tion zum Ausgangswert signifikante Unterschiede zwischen den Prüfprodukten zugunsten der mo-

nophasischen CPMHA festgestellt werden (V1: p=0,017, V3: p=0,035). (Abb. 34, Abb. 35)

Der Independent Rater scorte am Untersuchungstag 14 (V1) 85% und am Tag 182 sowie 365 (V2

und V3) 75% der mit monophasischer CPMHA behandelten NLF mit mind. 1 Grad Verbesserung

gegenüber dem Ausgangswert (V0). Die mit biphasischer NASHA injizierten NLF zeigten am Unter-

suchungstag 14 sowie 182 (V0 und V1) 70% und zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3)

50% Responder. (Abb. 36)

Abb. 34: Verlauf des WSRS (Independent Rater) in absoluten Zahlen (1 = keine Falten, 2 = milde Falten, 3 = mäßige

Falten, 4 = starke Falten, 5 = extreme Falten). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001



88

Abb. 35: Veränderung des WSRS (Independent Rater) bezogen auf den Ausgangswert. * p≤0,05

Abb. 36: Responderrate des WSRS (Independent Rater) in Prozent.



89

3.1.2 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Die GAIS wurde sowohl von den Patienten als auch vom Prüfarzt an jedem der vier Untersuchungs-

termine V0 (Tag 0), V1 (Tag 14), V2 (Tag 182) und V3 (Tag 365) gescort.

3.1.2.1 Patientenrating

Am Untersuchungstag 14 (V1) konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Prüfprodukten

(p=0,011) zugunsten der monophasischen CPMHA festgestellt werden (biphasische NASHA: Ø

GAIS Verbesserungsgrad 4,1 entspricht 82% Verbesserung = „starke Verbesserung“, monophasi-

sche CPMHA: Ø GAIS Verbesserungsgrad 4,5 entspricht 90% Verbesserung = „erhebliche Verbes-

serung“). (Abb. 37)

Abb. 37: Verlauf des GAIS (Patient) in absoluten Zahlen (1 = Verschlechterung, 2 = Keine Veränderung, 3 = Verbesse-

rung, 4 = Starke Verbesserung, 5 = Erhebliche Verbesserung). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001



90

Die von den Patienten mittels GAIS gescorte ästhetische Verbesserung der NLF veränderte sich

nach der Behandlung mit biphasischer NASHA signifikant von V1 zu V2 (p=0,015) und von V1 zu V3

(p=0,002). Vierzehn Tage nach der Behandlung (V1) gaben 95% der Patienten eine ästhetische

Verbesserung ihrer NLF an (davon 25% „Verbesserung“, 30% „starke Verbesserung“, 40% „erhebli-

che Verbesserung“), während 5% „keine Veränderung“ feststellten. Nach 182 Tagen (V2) rateten

75% der Patienten eine Verbesserung (davon 35% „Verbesserung“, 35% „starke Verbesserung“, 5%

„erhebliche Verbesserung“), 20% „keine Veränderung“ und 5% eine „Verschlechterung“. Zur Ab-

schlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3) scorten 65% der Patienten eine ästhetische Verbesse-

rung an (davon 40% „Verbesserung“, 25% „starke Verbesserung“ und keine „erhebliche Verbesse-

rung“), 30% „keine Veränderung“ und wieder 5% eine „Verschlechterung“. (Abb. 37, Abb. 38)

Die Injektion von monophasischer CPMHA führte zu einer signifikanten ästhetischen Veränderung

der NLF von V1 zu V2 (p=0,001) und von V1 zu V3 (p=0,000). Am Untersuchungstag 14 (V1) rateten

alle Patienten eine Verbesserung, davon 5% eine „Verbesserung“ gemäß Grad 3 des GAIS, 45%

eine „starke Verbesserung“ und 50% eine „erhebliche Verbesserung“. Nach 182 Tagen (V2) emp-

fanden 90% der Patienten eine „Verbesserung“ (davon 45% „Verbesserung“, 40% „starke Verbesse-

rung“, 5% „erhebliche Verbesserung“) und jeweils 5% „keine Veränderung“ bzw. eine „Verschlechte-

rung“. Zur Abschlussuntersuchung am Tag 365 scorten 60% der Patienten eine Verbesserung (da-

von 25% „Verbesserung“, 35% „starke Verbesserung“ sowie keine „erhebliche Verbesserung“) und

40% „keine Veränderung“. (Abb. 37, Abb. 39)



91

Abb. 38: GAIS Patientenrating bzgl. biphasischer NASHA: Anzahl der Patienten mit ästhetischer Veränderung in Pro-

zent (Verschlechterung, Keine Veränderung, Verbesserung, Starke Verbesserung, Erhebliche Verbesserung)

Abb. 39: GAIS Patientenrating bzgl. monophasischer CPMHA: Anzahl der Patienten mit ästhetischer Veränderung in

Prozent (Verschlechterung, Keine Veränderung, Verbesserung, Starke Verbesserung, Erhebliche Verbesserung)



92

3.1.2.2 Prüfarztrating

Zur Visite 1, nach 14 Tagen, konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Prüfprodukten

(p=0,025) zugunsten der monophasischen CPMHA festgestellt werden (biphasische NASHA: Ø

GAIS Verbesserungsgrad 4,3 entspricht 86% Verbesserung = „starke Verbesserung“, monophasi-

sche CPMHA: Ø GAIS Verbesserungsgrad 4,6 entspricht 92% Verbesserung = „erhebliche Verbes-

serung“). (Abb. 40)

Abb. 40: Verlauf des GAIS (Prüfarzt) in absoluten Zahlen ( 1 = Verschlechterung, 2 = Keine Veränderung, 3 = Verbesse-

rung, 4 = Starke Verbesserung, 5 = Erhebliche Verbesserung). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001



93

Die mittels GAIS vom Prüfarzt gescorte ästhetische Verbesserung der NLF veränderte sich nach

Behandlung mit biphasischer NASHA signifikant von V1 zu V2 (p=0,000) und von V1 zu V3

(p=0,000). Vierzehn Tage (V1) sowie 182 Tage (V2) nach der Injektion wurde allen Patienten eine

ästhetische Verbesserung bescheinigt. Zur V1 ratete der Prüfarzt 70% der Patienten als „stark ver-

bessert“ und 30% als „erheblich verbessert“. Zur V2 ratete er 55% als „verbessert“ gemäß Grad 3

des GAIS, 40% als „stark verbessert“ und 5% als „erheblich verbessert“. Zur Abschlussvisite (V3)

nach 365 Tagen wurden 60% der Patienten als ästhetisch verbessert (davon 30% „Verbesserung“,

30% „starke Verbesserung“ sowie keine „erhebliche Verbesserung“) und 40% als „nicht verändert“

bewertet. (Abb. 40, Abb. 41)

Nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA veränderte sich die ästhetische Veränderung der

NLF gemäß GAIS signifikant von V1 zu V2 (p=0,001) und von V1 zu V3 (p=0,000). Der Prüfarzt

scorte 14 Tage nach der Injektion (V1) 100% der Patienten als ästhetisch verbessert, wobei 45% als

„stark verbessert“ und 55% als „erheblich verbessert“ beurteilt wurden. Am Untersuchungstag 182

(V2) ratete er bei 95% der Patienten eine Verbesserung (davon 40% „Verbesserung“, 40% „starke

Verbesserung“, 15% „erhebliche Verbesserung“) und bei 5% „keine Veränderung“. Zur Abschlussun-

tersuchung (V3) wurden 70% der Patienten als verbessert (davon 40% „Verbesserung“, 30% „starke

Verbesserung“ und keine „erhebliche Verbesserung“) und 30% „ohne Veränderung“ dokumentiert.

(Abb. 40, Abb. 42)



94

Abb. 41: GAIS Prüfarztrating bzgl. biphasischer NASHA: Anzahl der Patienten mit ästhetischer Veränderung in Prozent

(Verschlechterung, Keine Veränderung, Verbesserung, Starke Verbesserung, Erhebliche Verbesserung)

Abb. 42: GAIS Prüfarztrating bzgl. monophasischer CPMHA: Anzahl der Patienten mit ästhetischer Veränderung in

Prozent (Verschlechterung, Keine Veränderung, Verbesserung, Starke Verbesserung, Erhebliche Verbesserung)



95

3.1.3 Patientenfragebogen

An jedem der vier Untersuchungstermine V0 (Tag 0), V1 (Tag 14), V2 (Tag 182) und V3 (Tag 365)

wurden die Patienten dazu aufgefordert, einen Patientenfragebogen mit Skalen und Scores zum

Injektionsschmerz, zur Zufriedenheit mit dem Erscheinungsbild ihrer NLF, zur Veränderung der NLF

(Faltentiefe, Weichheit, Elastizität) und zum Behandlungserfolg auszufüllen.

3.1.3.1 Injektionsschmerz

Die Schmerzevaluation auf einer Skala von 0 (Kein Schmerz) bis 10 (Starker Schmerz) ergab für die

Injektion von biphasischer NASHA einen mittleren Wert von 5,05 und für die Behandlung mit mo-

nophasischer CPMHA einen Durchschnittswert von 3,86. Somit empfanden die Patienten signifikant

weniger Injektionsschmerz bei der Injektion von monophasischen CPMHA (p=0,011). (Abb. 43)

Die Implantation der monophasischen CPMHA wurde von 68% der Patienten als weniger schmerz-

haft eingestuft als die Behandlung mit biphasischer NASHA.

Abb. 43: Patientenselbstbeurteilung: Injektionsschmerz in absoluten Zahlen (0 = kein Schmerz, 10 = starker Schmerz).

** p≤0,01



96

3.1.3.2 Patientenzufriedenheit

Der Patientenfragebogen zeigte zunächst eine signifikant zunehmende Zufriedenheit der Patienten

mit beiden Prüfprodukten, die im weiteren Studienverlauf zwar abnahm, aber bis zur Abschlussun-

tersuchung am Tag 365 signifikant über dem Ausgangswert blieb. An den Untersuchungstagen 182

(V2) und 365 (V3) konnten in Relation zum Ausgangswert signifikante Unterschiede zwischen den

Prüfprodukten zugunsten der monophasischen CPMHA festgestellt werden (V2: p=0,028, V3:

p=0,001, Abb. 45).

Die Patientenzufriedenheit steigerte sich nach der Behandlung mit biphasischer NASHA signifikant

von V0 zu V1 (p=0,000) und von V0 zu V2 (p=0,006). Auf einer Skala von 0-10 (0 = „überhaupt nicht

zufrieden“, 10 = „sehr zufrieden“) stieg die Zufriedenheit von 3,1 (V0) auf 7,7 nach 14 Tagen (V1),

was einer Zunahme um signifikante 148% entspricht (p=0,000). Bis zum Untersuchungstag V2 sank

der Skalenwert auf 5,1 und bis zur Abschlussvisite V3 auf 3,3. Damit lag die Patientenzufriedenheit

aber immer noch um signifikante 65% (V2) bzw. um 6% (V3) über dem Ausgangsniveau.

Nach der Injektion von monophasischer CPMHA nahm die Patientenzufriedenheit signifikant von V0

zu V1 (p=0,000), von V0 zu V2 (p=0,00) und von V0 zu V3 (p=0,03) zu. Vierzehen Tage nach der

Implantation (V1) hatte sich der anfängliche Skalenwert 2,9 um signifikante 172% auf 7,9 erhöht und

war zum Untersuchungszeitpunkt V2 auf 6,2 sowie zur Abschlussvisite V3 auf 4,3 gesunken. Trotz-

dem lag die Patientenzufriedenheit um signifikante 114% (V2) bzw. signifikante 48% (V3) über dem

Ausgangswert. (Abb. 44, Abb. 45)



97

Abb. 44: Verlauf der Patientenzufriedenheit in absoluten Zahlen (0 = überhaupt nicht zufrieden, 10 = sehr zufrieden).

* p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001

Abb. 45: Veränderung der Patientenzufriedenheit bezogen auf den Ausgangswert. * p≤0,05, *** p≤0.001



98

3.1.3.3 Patientenselbstbeurteilung zur Faltentiefe, Weichheit und Elastizität

Die von den Patienten beurteilte Faltentiefe veränderte sich nach Behandlung mit biphasischer

NASHA signifikant von V1 zu V2 (p=0,012) und von V1 zu V3 (p=0,003). VierzehnTage nach der

Behandlung (V1) rateten die Patienten auf einer Skala von 1 bis 4 (1 = viel besser, 2 = etwas besser,

3 = unverändert, 4 = schlechter) mit 1,4 eine „viel bessere“ Faltentiefe und am Untersuchungstag

182 (V2) mit 2,0 sowie zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3) mit 2,3 eine „etwas besse-

re“ Faltentiefe.

Nach Injektion der monophasischen CPMHA veränderte sich die Patientenselbstbeurteilung zur

Faltentiefe signifikant von V1 zu V2 (p=0,001) und von V1 zu V3 (p=0,001). Am Untersuchungstag

14 (V1) rateten die Patienten eine „viel bessere“ Faltentiefe mit einem Skalenwert von 1,1 und am

Tag 182 (V2) mit 1,7 sowie am Tag 365 (V3) mit 2,1 eine „etwas bessere“ Faltentiefe.

Zur Visite 1, nach 14 Tagen, zur Visite 2, nach 182 Tagen und zur Visite 3, nach 365 Tagen konnte

ein signifikanter Unterschied zwischen den Prüfprodukten (p=0,008, p=0,034, p=0,025) zugunsten

der monophasischen CPMHA festgestellt werden. (Abb. 46)

Abb. 46: Patientenselbstbeurteilung: Verlauf der Faltentiefe in absoluten Zahlen (1 = viel besser, 2 = etwas besser, 3 =

unverändert, 4 = schlechter). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001



99

Die Patientenselbstbeurteilung zur Weichheit veränderte sich sowohl nach Behandlung mit biphasi-

scher NASHA signifikant von V1 zu V3 (p=0,022) als auch nach der Injektion von monophasischer

CPMHA signifikant von V1 zu V3 (p=0,010). Die Patienten empfanden bei beiden Prüfprodukten zu

allen Untersuchungsterminen eine „etwas verbesserte“ Weichheit (biphasische NASHA: Skalenwert

V1- 1,9, V2- 2,1, V3- 2,4 sowie monophasische CPMHA: Skalenwert V1- 1,7, V2- 2,0, V3- 2,3).

Am Untersuchungstag 14 konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Prüfprodukten

(p=0,046) zugunsten der monophasischen CPMHA festgestellt werden. (Abb. 47)

Abb. 47: Patientenselbstbeuteilung: Verlauf der Weichheit in absoluten Zahlen (1 = viel besser; 2 = etwas besser, 3 =




100

Die Evaluation der von den Patienten beurteilten Elastizität zeigte eine signifikante Veränderung

sowohl nach der Injektion von biphasischer NASHA von V1 zu V3 (p=0,010) als auch nach Behand-

lung mit monophasischer CPMHA von V1 zu V3 (p=0,007). Während die Patienten am Untersu-

chungstag 14 (V1) und 182 (V2) für beide Prüfprodukte eine „etwas bessere“ Elastizität rateten

(biphasische NASHA: Skalenwert V1- 1,8, V2- 2,0 sowie monophasische CPMHA: Skalenwert V1-

1,7, V2- 1,8), bewerteten sie zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3) die mit monophasi-

scher NASHA injizierte NLF bzgl. Elastizität als „unverändert“ (Skalenwert 2,5) und die Elastizität der

mit monophasischer CPMHA behandelten NLF als „etwas besser“ (Skalenwert 2,4). Dennoch konn-

ten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Prüfprodukten festgestellt werden. (Abb. 48)

Abb. 48: Patientenselbstbeurteilung: Verlauf der Elastizität in absoluten Zahlen (1 = viel besser, 2 = etwas besser, 3 =




101

3.1.3.4 Patientenselbsteinschätzung zum Behandlungserfolg

Zur Fragestellung „Hat die Behandlung Ihre Erwartungen erfüllt?“ konnten keine signifikanten Unter-

schiede zwischen den Prüfprodukten festgestellt werden. Zur Abschlussuntersuchung nach 365

Tagen gaben 65% der mit biphasischer NASHA behandelten Patienten und 80% der mit monophasi-

scher CPMHA injizierten Patienten an, dass ihre Erwartungen erfüllt wurden. Da 10% der Patienten

im Vorfeld der Studie keine Erwartungen hatten, erfüllten sich für 25% (biphasische NASHA) bzw.

10% (monophasische CPMHA) der Patienten ihre Erwartungen nicht. (Abb. 49)

Abb. 49: Patientenselbstbeurteilung: Behandlungserfolg in Prozent.



102

3.2 Standardisierte Fotodokumentation

Die in Abb. 50 a-h dargestellten Verlaufsbilder zeigen beispielhaft das Ergebnis der standardisierten

Fotodokumentation zur Erfassung sichtbarer Veränderungen der Haut über den gesamten Studien-

zeitraum. Während diese Abbildungen die ästhetische Veränderung chronologisch aufzeigen, wur-

den zur klinischen Beurteilung der NLF durch einen unabhängigen, verblindeten Experten (Indepen-

dent Rater), die definierten Detailbilder aller Patienten verblindet angeordnet.

Abb. 50a-h: Patientin 11 (oben) und Patient 18 (unten) mit einmaliger dermaler Injektion von je 1-2 ml Belotero® Intense

(monophasische CPMHA) und Restylane Perlane (biphasische NASHA) in die Nasolabialfalten. Die Fotos der linken

Gesichtsseite wurden zur besseren Vergleichbarkeit gespiegelt.

a-d: Biphasische NASHA – (a) Tag 0 vor der Injektion, (b) Tag 14, (c) Tag 182 und (d) Tag 365 nach Injektion

e-h: Monophasische CPMHA – (e) Tag 0 vor der Injektion, (f) Tag 14, (g) Tag 182 und (h) Tag 365 nach Injektion



103

3.3 Biophysikalische Messmethoden

Die Faltentiefe, Hautelastizität, Hautdicke und -dichte wurden mit Hilfe der nicht–invasiven, biophysi-

kalischen Messmethoden Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS), Cutometrie und Sonographie an

jedem der vier Untersuchungstermine V0 (Tag 0), V1 (Tag 14), V2 (Tag 182) und V3 (Tag 365) er-

fasst, statistisch ausgewertet und graphisch dargestellt. (siehe Material und Methoden: Absatz 2.6.3

Biophysikalische Messmethoden und Absatz 2.6.5 Statistik).

3.3.1 Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS)

Das Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS) zeigte für beide Prüfprodukte zunächst eine signifikant

abnehmende mittlere Faltentiefe, die nach dem zweiten Untersuchungstermin wieder anstieg, im

Vergleich zum Ausgangswert aber zu jedem Messzeitpunkt signifikant niedriger war. Signifikante

Unterschiede zwischen den Prüfprodukten konnten nicht festgestellt werden.

Die mittlere Faltentiefe verringerte sich nach der Behandlung mit biphasischer NASHA signifikant

von V0 zu V1 (p=0,000), von V0 zu V2 (p=0,008) und von V0 zu V3 (p=0,001). Der Ausgangswert

V0 betrug 221,5 µm. Der Messtermin V1 nach 14 Tagen zeigte eine signifikante Reduzierung des

Wertes um 31% auf 152,1 µm, der zum Untersuchungstag V2 auf 177,4 µm und zur Abschlussvisite

V3 auf 184,3 µm anstieg, damit jedoch noch immer signifikant unter dem Ausgangsniveau lag

(p=0,001).

Nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA nahm die mittlere Faltentiefe signifikant von V0

zu V1 (p=0,001), von V0 zu V2 (p=0,007) und von V0 zu V3 (p=0,019) ab. Am ersten Untersu-

chungstag V0 betrug die mittlere Faltentiefe 271,0 µm. Vierzehen Tage nach der Injektion (V1) hatte

sich der Wert signifikant um 36% auf 172,9 µm vermindert und war zum Untersuchungszeitpunkt V2

auf 194,1 µm und zur Abschlussvisite V3 auf 213,2 µm gestiegen. Damit lag die mittlere Faltentiefe

aber immer noch signifikant unter dem Ausgangswert (p=0,019). (Abb. 51, Abb. 52, Tab. 16)



104

Abb. 51: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) der mittleren Faltentiefe in absoluten Zahlen (µm). * p≤0,05, ** p≤0,01, ***

p≤0.001

Abb. 52: Relative Veränderung (%) der mittleren Faltentiefe bezogen auf den Ausgangswert (Tag 14 vs. Tag 0, Tag 182

vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



105

Tab. 16: Mittlere Faltentiefe in absoluten Zahlen (SD – Standardabweichung)

Prüf-

produkt

PRIMOS

Messung

(µm)

Tag 0 (SD)

-V0-

PRIMOS

Messung

(µm)

Tag 14 (SD)

-V1-

PRIMOS

Messung

(µm)

Tag 182 (SD)

-V2-

PRIMOS

Messung

(µm)

Tag 365 (SD)

-V3-

V0 vs.

V1

(µm)

V0 vs.

V2

(µm)

V0 vs.

V3

(µm)

Mono-

phasic

CPMHA

271,0

(163,6)

172,9

(82,8)

194,1

(97,1)

213,2

(115,8)

-98,1

(108,4)

-76,9

(114,0)

-57,8

(100,4)

Bi-

phasic

NASHA

221,5

(87,1)

152,1

(61,2)

177,4

(61,2)

184,3

(78,5)

-69,4

(57,7)

-44,1

(66,7)

-37,2

(42,1)



106

Abb. 53a-h: Patient 18 mit einmaliger dermaler Injektion von je 1-2 ml Belotero® Intense

(monophasische CPMHA) und Restylane Perlane (biphasische NASHA) in die Nasolabialfalten





107







108

3.3.2 Cutometrie

Die absoluten Cutometrie-Parameter R0, R8, Ue und Uv sind einzelne Kurvenstrecken, die von der

Hautdicke beeinflusst werden [252; 256; 268–270]. Daher wurden sie auf die am jeweiligen Untersu-

chungstag gemessene Hautdicke (siehe Absatz 3.3.3 Sonographie) bezogen ausgewertet und, wie

allgemein üblich [152; 265; 267; 315], in ihrer Länge (hier in mm) bzw. in ihrer relativen Veränderung

zum Ausgangswert in Prozent (%) dargestellt. Die relativen Cutometrie-Parameter R2 und R6 bezie-

hen sich auf die Relation unterschiedlicher Kurvenstrecken, sie sind unabhängig von der Hautdicke

[256; 269] und werden in Prozent (%) angegeben.

3.3.2.1 Absoluter Parameter R0 (Uf)

Die Maximalamplitude R0 (Uf=Ue+Uv) zeigt die maximale Ausdehnung der Haut während der An-

saugphase und ermöglicht Aussagen über die Hautfestigkeit. Je niedriger die Amplitude ist, desto

fester bzw. weniger dehnbar ist die Haut. (siehe Absatz 2.6.3.2.1.1 Messmodus 1 (Messung mit

konstantem Unterdruck)).

Die maximale Ausdehnung der Haut während der Ansaugphase zeigte 14 Tage nach Injektion der

Prüfprodukte (V1) kaum eine Veränderung, verringerte sich jedoch mit beiden Prüfprodukten um

signifikante 19% bis zum Untersuchungstag 182 (biphasische NASHA V0 vs. V2: p=0,001, mo-

nophasische CPMHA V0 vs. V2: p=0,008) und nahm bis zur Abschlussvisite am Tag 365 (V3) wie-

der signifikant zu (V2 vs. V3 p=0,000). Damit überstieg sie an V3 das Ausgangsniveau um 9% mit

biphasischer NASHA bzw. um signifikante 17% mit monophasischer CPMHA (V0 vs. V3 p=0,002).

Ein signifikanter Unterschied zwischen den Prüfprodukten konnte nicht festgestellt werden. (Abb. 55,

Abb. 56)



109

Abb. 55: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) der Hautdehnbarkeit R0=Uf in absoluten Zahlen (mm). * p≤0,05, ** p≤0,01,

*** p≤0.001

Abb. 56: Relative Veränderung (%) der Hautdehnbarkeit R0=Uf bezogen auf den Ausgangswert (Tag 14 vs. Tag 0, Tag

182 vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



110

3.3.2.2 Absoluter Parameter R8 (Ua)

Die Minimalamplitude R8 (Ua) zeigt die maximale Rückbildung der Haut während der Relaxations-

phase und lässt Rückschlüsse auf die Rückbildungsfähigkeit der Haut zu. Je näher der Wert an 0

ist, desto höher ist die Rückbildungsfähigkeit der Haut (siehe Absatz 2.6.3.2.1.1 Messmodus 1

(Messung mit konstantem Unterdruck)).

Zwei Wochen nach den HA-Injektionen (V1) erhöhte sich die Minimalamplitude der mit biphasischer

NASHA behandelten NLF um 12%, während sie sich bei der mit monophasischer CPMHA behandel-

ten NLF um 4% reduzierte. Am Untersuchungstag 182 (V2) zeigte sich bei beiden Prüfprodukten

eine signifikante Verringerung (V0 vs. V2: p=0,000), mit biphasischer NASHA um 38% und mit mo-

nophasischer CPMHA um 43%. Die zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3) erfasste Mi-

nimalamplitude zeigte im Vergleich zu V2 eine signifikante Zunahme (biphasische NASHA V2 vs.

V3: p=0,004, monophasische CPMHA V2 vs. V3: p=0,000), die jedoch mit 18% (biphasische NAS-

HA V0 vs. V3: p=0,020) bzw. 22% (monophasische CPMHA V0 vs. V3: p=0,001) weiterhin signifi-

kant unter dem Ausgangswert lag. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Prüf-

produkten festgestellt werden. (Abb. 57, Abb. 58)



111

Abb. 57: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) der maximalen Rückbildungsfähigkeit R8=Ua in absoluten Zahlen (mm).

* p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001

Abb. 58: Relative Veränderung (%) der maximalen Rückbildungsfähigkeit R8=Ua bezogen auf den Ausgangswert (Tag

14 vs. Tag 0, Tag 182 vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



112

3.3.2.3 Absoluter Parameter Uv

Der Parameter Uv zeigt im Verlauf der Messkurve des Messmodus 1 den abflachenden zweiten Teil

der Dehnungskurve und stellt somit den viskoelastischen Anteil der Haut dar. Je kleiner der Wert

ist, desto elastischer ist die Haut (siehe Absatz 2.6.3.2.1.1 Messmodus 1 (Messung mit konstantem

Unterdruck)).

Der viskoelastische Anteil der Haut (Uv) verminderte sich sowohl nach der Behandlung mit biphasi-

scher NASHA als auch nach der Injektion von monophasischer CPMHA signifikant von V0 zu V2

(p=0,000) und von V0 zu V3 (biphasische NASHA: p=0,001, monophasische CPMHA: p=0,000).

Er zeigte sich 14 Tage nach den HA-Behandlungen kaum verändert. Die leichte Verminderung be-

trug mit biphasischer NASHA 2% und mit monophasischer CPMHA 5%. Dieser Trend wurde mit dem

Messtermin V2 nach 182 Tagen signifikant bestätigt: Der Parameter Uv hatte sich im Vergleich zum

Ausgangswert V0 mit biphasischer NASHA um 44% (p=0,000) und mit monophasischer CPMHA um

47% verringert (p=0,000). Auch zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen (V3) lagen die Werte

beider Prüfprodukte signifikant unter dem Ausgangsniveau, mit biphasischer NASHA um 26%

(p=0,001) und mit monophasischer CPMHA um 29% (p=0,000). Der Vergleich von V2 zu V3 ergab

eine signifikante Veränderung mit beiden Prüfprodukten (p=0,000). Ein signifikanter Unterschied

zwischen den Prüfprodukten konnte nicht festgestellt werden. (Abb. 59, Abb. 60)



113

Abb. 59: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) des viskoelastischen Anteils Uv in absoluten Zahlen (mm). * p≤0,05, **

p≤0,01, *** p≤0.001

Abb. 60: Relative Veränderung (%) des viskoelastischen Anteils Uv bezogen auf den Ausgangswert (Tag 14 vs. Tag 0,

Tag 182 vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



114

3.3.2.4 Absoluter Parameter Ue

Der Parameter Ue stellt im Verlauf der Messkurve des Messmodus 1 den fast senkrecht ansteigen-

den ersten Teil der Dehnungskurve dar und präsentiert somit den elastischen Anteil der Haut. Je

größer der Wert ist, desto elastischer ist die Haut (siehe Absatz 2.6.3.2.1.1 Messmodus 1 (Messung

mit konstantem Unterdruck)).

Der elastische Anteil der Haut (Ue) zeigte sich bis zum Untersuchungstag 182 (V2) mit beiden Prüf-

produkten wenig verändert. Der Vergleich von erster Visite (V0) und zweiter Visite nach 14 Tagen

(V1) ergab einen Anstieg mit biphasischer NASHA um 1% sowie mit monophasischer CPMHA um

6%. Die Veränderung von V2 (Tag 182) zum Ausgangswert betrug -6% (biphasische NASHA) bzw. -

4% (monophasische CPMHA). Zur Abschlussvisite (V3) nach 365 Tagen lag der durchschnittliche

Messwert beider Prüfprodukte signifikant über dem Ausgangswert V0. Der ermittelte Anstieg belief

sich auf 27% mit biphasischer NASHA (p=0,004) und 43% mit monophasischer CPMHA (p=0,000).

Der Vergleich von V2 zu V3 ergab eine signifikante Veränderung mit beiden Prüfprodukten (biphasi-

sche NASHA V2 vs. V3: p=0,001, monophasische CPMHA V2 vs. V3: p=0,000). Ein signifikanter

Unterschied zwischen den Prüfprodukten konnte nicht festgestellt werden. (Abb. 61, Abb. 62)



115

Abb. 61: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) des elastischen Anteils Uv in absoluten Zahlen (mm). * p≤0,05, ** p≤0,01, ***

p≤0.001

Abb. 62: Relative Veränderung (%) des elastischen Anteils Uv bezogen auf den Ausgangswert (Tag 14 vs. Tag 0, Tag

182 vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



116

3.3.2.5 Relativer Parameter R2 (Ua/Uf)

Der relative Parameter R2 stellt das Verhältnis zwischen maximaler Ausdehnung der Haut (Maxi-

malamplitude Uf) und Rückbildungsfähigkeit der Haut (Minimalamplitude Ua) dar und errechnet sich

aus Ua / Uf. Er gibt die Brutto- bzw. Gesamtelastizität der Haut an. Je näher er an 1 ist (100 %

Rückstellung), desto elastischer ist die Haut (siehe Absatz 2.6.3.2.1.1 Messmodus 1 (Messung mit

konstantem Unterdruck)).

Die Bruttoelastizität der Haut nahm im Studienverlauf mit beiden Prüfprodukten signifikant ab (V0 vs.

V2: p=0,000, V0 vs. V3: p=0,000). Ein signifikanter Unterschied zwischen den getesteten Hyaluron-

säuren zeigte sich zum Prüftermin V2: Während 182 Tage nach der Injektion von biphasischer

NASHA die Bruttoelastizität auf 58,5% gesunken war, verringerte die Behandlung mit monophasi-

scher CPMHA die Bruttoelastizität auf 53,5% (p=0,046, Abb. 63).

Die mit biphasischer NASHA zu behandelnden NLF wiesen zu Beginn der Studie eine durchschnittli-

che Bruttoelastizität von 74,6% auf, die sich 14 Tage nach der Injektion (V1) mit einer 1-prozentigen

Verringerung auf 73,6% kaum verändert zeigte. Zu den Untersuchungsterminen V2 (Tag 182) und

V3 (Tag 365) war die Bruttoelastizität auf 58,5% beziehungsweise 55,6% gesunken. Die Verringe-

rung zwischen dem Ausganswert V0 und dem Messwert V2 betrug signifikante 22 Prozent

(p=0,000). Der Vergleich von erster (V0) und letzter Visite (V3) ergab einen signifikanten Abfall um

25 Prozent (p=0,000).

Vierzehn Tage nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA (V1) zeigte sich ein 3-prozentiger

Rückgang der Bruttoelastizität von 75,1% auf 72,6%. Zum Prüftermin V2 (Tag 182) reduzierte sich

der Wert signifikant auf 53,5% und war zur Abschlussuntersuchung V3 (Tag 365) weiter auf 50%

gesunken. Die Veränderung zum Ausgangswert betrug signifikante 29 Prozent (V0 vs. V2: p=0,000)

beziehungsweise signifikante 33 Prozent (V0 vs. V3: p=0,000). (Abb. 63, Abb. 64)



117

Abb. 63: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) der Bruttoelastizität R2=Ua/Uf in Prozent (%).* p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001

Abb. 64: Relative Veränderung (%) der Bruttoelastizität R2=Ua/Uf bezogen auf den Ausgangswert (Tag 14 vs. Tag 0,

Tag 182 vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



118

3.3.2.6 Relativer Parameter R6 (Uv/Ue)

Der relative Parameter R6 stellt im Verlauf der Messkurve des Messmodus 1 den Anteil der

Viskoelastizität am elastischen Teil der Kurve dar. Die Relation von viskoelastischem (Uv) zu elas-

tischem (Ue) Anteil der Dehnung wird durch Uv / Ue ausgedrückt. Je kleiner der Wert ist, desto

höher ist die Elastizität der Haut (siehe Absatz 2.6.3.2.1.1 Messmodus 1 (Messung mit konstantem

Unterdruck)).

Der viskoelastische Anteil an der Bruttoelastizität verminderte sich sowohl nach der Behandlung mit

biphasischer NASHA als auch nach der Injektion von monophasischer CPMHA signifikant von V0 zu

V2 (biphasische NASHA: p=0,004, monophasische CPMHA: p=0,002) und von V0 zu V3 (p=0,000).

Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Prüfprodukten festgestellt werden.

Zu Studienbeginn (V0) sowie 14 Tage nach der Behandlung mit biphasischer NASHA (V1) wurde ein

relativer Wert von 54,8% dokumentiert, der sich bis zum Untersuchungstag 182 (V2) um signifikante

34 Prozent (V0 vs. V2 p=0,004) auf einen Wert von 35,9% und bis zum Tag 365 (V3) um signifikante

38 Prozent (V0 vs. V3 p=0,000) auf einen Wert von 33,8% verringerte.

Nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA reduzierte sich der viskoelastische Anteil am

elastischen Teil der Kurve von 56,7% (V0) auf 49,8% (V1), was einer 12-prozentigen Verminderung

entspricht. Bis zum Prüftag 182 (V2) sank der Wert um signifikante 44 Prozent auf 31,8% (V0 vs. V2

p=0,002) und bis zur Abschlussvisite am Tag 365 (V3) um signifikante 49 Prozent auf 28,7%

(p=0,000). (Abb. 65, Abb. 66)



119

Abb. 65: Verlauf (Tag 0, 14, 182 und 365) des viskoelastischen Anteils am elastischen Teil der Kurve R6=Uv/Ue in

Prozent (%). * p≤0,05, ** p≤0,01, *** p≤0.001

Abb. 66: Relative Veränderung (%) des viskoelastischen Anteils am elastischen Teil der Kurve R6=Uv/Ue bezogen auf

den Ausgangswert (Tag 14 vs. Tag 0, Tag 182 vs. Tag 0, Tag 365 vs. Tag 0).



120

3.3.3 Sonographie

Nach der Datenaufnahme wurde das Laborgerät DUB®20 der Firma taberna pro medicum (tpm),

Lüneburg auf DUB-USB umgestellt und ein Software-Update vorgenommen. Die Auswertung der

vorliegenden Sonographie-Studiendaten hinsichtlich Hautdicke und –dichte erfolgte daraufhin mit

dem neuen System.

Die statistische Auswertung der Sonographie-Parameter Hautdicke und Hautdichte ergab zu keinem

Messzeitpunkt einen signifikanten Unterschied im Verhältnis zum Ausgangswert. Im Vergleich der

Prüfprodukte zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied.

Im Studienverlauf konnten dennoch geringe Veränderungen in Bezug auf die Hautdicke festgestellt

werden. Am ersten Untersuchungstag wurde eine durchschnittliche Hautdicke von 2175 µm bzw.

2150 µm ermittelt. Vierzehn Tage nach der Behandlung mit biphasischer NASHA bzw. monophasi-

scher CPMHA zeigte sich eine Abnahme der Hautdicke auf 2121 µm (biphasische NASHA) bzw.

2101 µm (monophasische CPMHA). Dieser leichte Abwärtstrend konnte zur Abschlussuntersuchung

nach 365 Tagen bestätigt werden: Die durchschnittliche Hautdicke lag mit 2118 µm (biphasische

NASHA) bzw. 2117 µm (monophasische CPMHA) unter dem Ausgangsniveau, was einer Reduzie-

rung um 2,6% (biphasische NASHA) bzw. 1,5% (monophasische CPMHA) entspricht. (Abb. 67)

Bezüglich der Hautdichte konnten über den gesamten Studienzeitraum geringfügige Unterschiede

festgestellt werden. Zu Studienbeginn wurde ein Ausgangswert von 11,15 bzw. 11,20 dokumentiert.

Vierzehn Tage nach der Injektion von biphasischer NASHA zeigte sich ein Anstieg des Wertes auf

11,80, der zum Untersuchungstag 182 wieder auf 11,26 absank und zur Abschlussvisite nach 365

Tagen erneut auf 11,42 stieg. Damit lag der Endwert 2,4% über dem Ausgangsniveau. Am Tag 14

nach Injektion der monophasischen CPMHA war die Hautdichte auf 11,90 und am Untersuchungstag

182 auf 12,05 angestiegen. Zur Abschlussvisite nach 365 Tagen betrug die Hautdichte 11,74 und lag

damit 4,8% über dem Ausgangswert. (Abb. 68)



121

Abb. 67: Verlauf der Hautdicke in absoluten Zahlen.

Abb. 68: Verlauf der Hautdichte in absoluten Zahlen.



122







123

Abb. 70a-h: Patientin 14 mit einmaliger dermaler Injektion von je 1-2 ml Belotero® Intense






124

3.4 Sicherheit

Die Evaluation des Auftretens und der Dauer unerwünschter Wirkungen, Unverträglichkeiten und

Nebenwirkungen erfolgte anhand der von den Patienten im Patiententagebuch über 10 Tage festge-

haltenen Daten. Zusätzlich wurden an jedem Studientermin (V1 nach 14 Tagen, V2 nach 182 Tagen

und V3 nach 365 Tagen) die Patienten vom Prüfarzt nach unerwünschten Wirkungen, Verträglichkeit

und Nebenwirkungen der Behandlung befragt.

Injektionsbedingte Reaktionen (Hämatom, Rötung, Schwellung, Schmerzen/Brennen, Empfindlich-

keit und Juckreiz) innerhalb der ersten zehn Tage nach Injektion waren bei beiden Prüfprodukten

ähnlich verteilt, in ihrem Grad der Ausprägung jedoch verschieden. So zeigten sich mit beiden Prüf-

produkten bei 50% der Patienten leichte Nebenwirkungen, die nach der Injektion von monphasischer

CPMHA bis zu 6,2 Tage anhielten und nach der Behandlung mit biphasischen NASHA bis zu 9,5

Tage andauerten. Während bei der biphasischen NASHA 30% der Patienten starke Nebenwirkun-

gen wahrnahmen, dokumentierten bei der monophasischen CPMHA 15% der Patienten starke Ne-

benwirkungen. Nach Einsatz der biphasischen NASHA empfanden 30% der Patienten starke

Schwellungen, 20% starke und 30% mäßige Hämatome sowie 10% eine starke Rötung. Nach An-

wendung der monophasischen CPMHA verspürten 15% der Patienten starke Hämatome, 10% star-

ke sowie 30% mäßige Schwellungen und ebenfalls 10% eine starke Rötung, die jedoch nicht so lang

anhielt. Nach Einschätzung der Patienten sind nach der Injektion der Prüfpräparate Nebenwirkungen

wie Hämatome und Schwellungen am stärksten ausgeprägt und Juckreiz am schwächsten. (Abb. 71

- Abb. 76)

Die Evaluation der Prüfarztgespräche zeigte keine unerwünschten Wirkungen, Unverträglichkeiten

und Nebenwirkungen nach dem zehnten Tag. Es traten keine unerwünschten Ereignisse (UE) auf,

die zum Studienabbruch führten. Zudem traten keine schwerwiegenden UE (SUE) auf.



125

Abb. 71a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Hämatom in Prozent (der Patienten): a) biphasische

NASHA, b) monophasische CPMHA in Prozent der Patienten

Abb. 72 a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Rötung in Prozent (der Patienten): a) biphasische NAS-

HA, b) monophasische CPMHA

Abb. 73a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Schwellung in Prozent (der Patienten): a) biphasische

NASHA, b) monophasische CPMHA

a

a

a b

b

b



126

Abb. 74a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Schmerz / Brennen in Prozent (der Patienten): a) biphasi-

sche NASHA, b) monophasische CPMHA

Abb. 75a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Empfindlichkeit in Prozent (der Patienten): a) biphasische

NASHA, b) monophasische CPMHA

Abb. 76a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Juckreiz in Prozent (der Patienten): a) biphasische NAS-

HA, b) monophasische CPMHA

a

a

a b

b

b



127

4 Diskussion

Wie bereits in der Einleitung beschrieben, nimmt das Thema Alterung und Jungerhaltung kontinuier-

lich an Bedeutung zu. War der Körper lange Schicksal, so wird er zunehmend nicht mehr als etwas

Naturgegebenes angenommen, sondern als etwas, das man selbst modellieren und optimieren

kann. Vor diesem Hintergrund ist die stetig wachsende Schönheitsbranche und steigende Zahl äs-

thetischer Eingriffe nicht verwunderlich. Neben konservativen „Repair-Strategien“ in Form von mo-

dernen Pflegeprodukten geht der derzeitige Trend der medizinischen Verfahren zu sanften Anti-

Aging-Maßnahmen wie minimalinvasive Verfahren.

Aus dem umfangreichen Produktangebot der mehr als 160 in Deutschland angebotenen Dermalfiller

[27] wurden in der vorliegenden randomisierten, doppelblinden Studie ein monophasischer und ein

biphasischer Hyaluronsäurefiller zur Korrektur der Nasolabialfalten an 20 Patienten über 12 Monate

verglichen. Sie unterscheiden sich in Abhängigkeit vom Fertigungsprozess und hinsichtlich ihrer

Formulierung in HA-Konzentration, Partikelgröße, Quervernetzungstechnologie, Vernetzungsgrad,

dem Verhältnis von unvernetzter zu vernetzter HA sowie in ihrem Elastizitäts- bzw. Viskositätsmodul

etc. [32] (siehe Absatz 2.5 Prüfprodukte). Obwohl die Wirksamkeit injizierbarer HA-Filler zur Falten-

reduktion anhand zahlreicher klinischer Studien belegt ist [28; 98; 100; 101] und sich laut Dirting et

al. eine Überlegenheit der monophasichen gegenüber den biphasischen HA-Fillern andeutet [188],

evaluierten bis zum Beginn des vorgestellten Halbseitenvergleichs hauptsächlich histologische Un-

tersuchungen die Unterschiede der besagten HA-Dermalfiller bzgl. ihrer Gewebeintegration. Daten

zur klinischen Vergleichbarkeit eines monophasischen CPMHA- und eines biphasischen NASHA-

Fillers wurden erstmals während der Datenerhebung zur vorliegenden Studie von Prager et al. publi-

ziert und stellen geeignete Referenzwerte dar [99; 158].

Ziel der vorliegenden Studie war die Erfassung der Wirksamkeit (Faltenreduktion und Wirkdauer)

sowie der Verträglichkeit von Belotero® Intense (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt am Main,

Deutschland) im Vergleich zu Restylane PerlaneTM (Galderma Laboratorium, Düsseldorf, Deutsch-

land). Dazu wurden sowohl primäre Zielparameter, der Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) for

NLF und die Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS), als auch sekundäre Zielparameter wie

Injektionsschmerz, Faltentiefe, Hautelastizität, Hautdicke und -dichte objektiviert. Erstmals wurden

die Vergleichsdaten zur Faltentiefe (PRIMOS®), Hautelastizität (Cutometrie) sowie zur Hautdicke und

–dichte (Sonographie) mit Hilfe biophysikalischer Messmethoden über einen Untersuchungszeitraum

von 12 Monaten erhoben und entsprechende Langzeitergebnisse mit den erhobenen klinischen

Scores und Fragebögen verglichen. Ferner wurde die Sicherheit der HA-Behandlung zur NLF-



128

Korrektur durch den Prüfarzt mittels Prüfbogen (CRF), UE- und SUE-Bogen (Schwerwiegende Un-

erwünschte Ereignisse) sowie durch die Patienten mittels Patiententagebuch dokumentiert.

Im Folgenden sollen die Studienergebnisse vor dem Hintergrund vorangegangener Erläuterungen zu

den Hauteigenschaften, den Hautalterungsprozessen und der Bedeutung von Hyaluronsäure für die

Haut unter Berücksichtigung maßgebender wissenschaftlicher Literatur diskutiert und zueinander in

Beziehung gesetzt werden.

4.1 Faltentiefe

Die NLFaltentiefe wurde sowohl mit Hilfe des Klinischen Scores WSRS, der Patientenselbstbeurtei-

lung im Patientenfragebogen als auch mit der biophysikalischen Messmethode PRIMOS objektiviert.

4.1.1 Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS)

Die international standardisierte WSRS ist ein Foto-basiertes klinisches Scoring-System für die

Quantifizierung von Gesichtsfalten [28; 201] und wurde in der vorliegenden Studie als primärer Ziel-

parameter für die Beurteilung der NLF-Ausprägung im blinded Rating eingesetzt. Die Evaluation der

erfassten Daten zeigte, dass sowohl Patienten, Prüfarzt als auch Independent Rater für beide Prüf-

produkte zu allen Untersuchungsterminen im Vergleich zum Ausgangswert eine signifikant vermin-

derte Faltenausprägung scorten. Beide Prüfprodukte führten 14 Tage nach der Injektion zu einer

signifikant geringeren Faltenausprägung, die nach diesem Untersuchungstermin zwar wieder an-

stieg, im Vergleich zum Ausgangswert aber zu jedem Messzeitpunkt signifikant niedriger blieb. Ein

Vergleich mit früheren Publikationen zur Evaluation der WSRS for NLF bei monophasischer CPM-

HA-Injektion zeigt bei einem zur vorgestellten Studie analogem WSRS-Ausgangswert (4 = starke

Falten) nach 2 Wochen ebenfalls eine signifikante Faltenreduktion (-1,7 Grad, vorliegende Studie: -

1,9 Grad). An dem von Pavicic publizierten Prüfarztrating waren 52 niedergelassene Ärzte und 149

Patienten (Altersdurchschnitt: 52,2) über einen Beobachtungszeitraum von 3 Monaten beteiligt [159].

In einer weiteren multizentrischen Studie bzw. deren Erweiterungsstudie über 18 Monate von Narins

et al. (FDA-Zulassungsstudie für Belotero® Balance mit 6 Prüfzentren, 118 Patienten, Altersdurch-

schnitt: 53) wurde nach dem 2-Wochen-Prüftermin die erneute Zunahme der Faltenausprägung

bestätigt. Wie in der vorliegenden Studie ging auch diese im Prüfzeitraum nicht über den Ausgangs-

wert hinaus (-1,6 Grad nach 8 Monaten, -1,2 Grad nach 12 Monaten, vorliegende Studie: -1,6 Grad

nach 6 Monaten, -1,3 Grad nach 12 Monaten) [101; 316]. Abgesehen vom verwendeten Prüfprodukt

(monophasische CPMHA), dem Prüfareal (NLF) und der Prüfmethode (WSRS), entsprechen die o.g.



129

Studien bzgl. ihres Designs zwar nicht dem vorliegenden Halbseitenvergleich (etwa in Patientenzahl,

Touch-up Behandlungen, Prüfterminen), dennoch zeigen sie vergleichbare Ergebnisse. Dies trifft

auch auf die Ergebnisse der Behandlung mit biphasischer NASHA zu. In einer multizentrischen Stu-

die über 6 Monate (6 Prüfzentren, 60 Patienten, Altersdurchschnitt: 52,7) dokumentierten Ascher et

al. ähnliche Ergebnisse im WSRS-Prüfarztrating (-1,7 Grad nach 4 Wochen, -1,3 Grad nach 6 Mona-

ten, vorliegende Studie: -1,6 Grad nach 2 Wochen, -1,3 Grad nach 6 Monaten) [103].

Signifikante Unterschiede zwischen den Prüfprodukten offenbarten sich entsprechend der vorliegen-

den Ergebnisse am Untersuchungstag 14 und 365. Während die Patienten zur Ausgangsuntersu-

chung ihre NLF noch als „stark“ bewertet hatten, schätzten sie diese 14 Tage nach der Behandlung

mit biphasischer NASHA als „mäßig“ ausgeprägt (36-prozentige Verringerung) und nach der Be-

handlung mit monophasischer CPMHA als „mild“ ein (49-prozentige Verringerung). Somit bewerteten

die verblindeten Patienten 14 Tage nach Injektion der Prüfprodukte die mit monophasischer CPMHA

behandelte NLF um signifikante 13% besser als die mit biphasischer NASHA behandelte NLF. Auch

im blinded Independent-Rating zeigte sich der signifikante Unterschied zwischen den Prüfprodukten

zugunsten der monophasischen CPMHA. Auf standardisierten Fotos vom Untersuchungstag 14

ratete der unabhängige, verblindete Experte die mit monophasischer CPMHA-injizierten NLF eben-

falls um signifikante 13% besser als die mit biphasischer NASHA-behandelten NLF und stützt damit

das Ergebnis der WSRS-Patientenevaluation. Auch die fotografierten NLF der Abschlussuntersu-

chung nach 365 Tagen beurteilte der Independent Rater um signifikante 11% geringer, wenn sie mit

CPMHA statt mit NASHA behandelt worden waren. Einzig das WSRS-Prüfarztrating ergab keine

Unterschiede zwischen den Prüfprodukten, dennoch zeigte sich zu allen Untersuchungsterminen im

Vergleich zum Ausgangswert ein prozentual besserer WSRS-Score mit der monophasischen CPM-

HA als mit der biphasischen NASHA (monophasische CPMHA nach 14 Tagen um 7%, nach 182

Tagen um 8% und nach 365 Tagen um 5% geringere Faltenausprägung als mit biphasischer NAS-

HA).

Ebenso ergab die Auswertung der Responder (mind. 1 Grad Verbesserung gegenüber dem Aus-

gangswert), dass sich sowohl beim Patienten- (Tag 14) als auch beim Independent-Rating (Tag 14

und 365) signifikant mehr CPMHA-injizierte NLF um mind. 1 Grad gegenüber dem Ausgangswert

verbessert hatten als NASHA-injizierte NLF. Beim WSRS-Prüfarztrating zeigte sich an den Untersu-

chungstagen 14 und 182 zwar ein ausgeglichenes Responder-Ergebnis zwischen den Prüfprodukten

(Tag 14: jeweils 100%, Tag 182 jeweils 90%), zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen aber

85% Responder für die biphasische NASHA und 80% für die monophasische CPMHA. Eine separa-

te Auswertung dieser Responder zeigte dennoch ein positives Ergebnis für die monophasische



130

CPMHA bzgl. des Verbesserungsgrades: biphasische NASHA (3-Grad Verbesserung: 5%, 2-Grad:

20%, 1-Grad: 60%) und monophasische CPMHA (3-Grad Verbesserung: 5 %, 2-Grad: 45%, 1-Grad:

30%) (Abb. 33).

Eine multizentrische Studie zur klinischen Wirksamkeit eines CPMHA-Fillers bei NLF-Korrektur über

6 Monate (4 Prüfzentren, 109 Patienten, Altersdurchschnitt: 50) von Dirting et al. stützt dieses Er-

gebnis mit entsprechenden WSRS-Responderraten (97% nach 2 Wochen, 79% nach 6 Monaten,

66% nach 9 Monaten, vorliegende Studie: 100% nach 2 Wochen, 75% nach 6 Monaten, 65% nach

12 Monaten im Patientenrating) und kommt gleichfalls zu dem Schluss, dass mit monophasischer

CPMHA nach einmaliger Injektion über mindestens 6 Monate eine höhere Erfolgsrate erreicht wer-

den kann als mit biphasischer NASHA [188]. Die Vergleichsdaten zur biphasischen NASHA wurden

der FDA-Zulassungsstudie für Restylane® von Narins et al. entnommen (6 Prüfzentren, 134 Patien-

ten, Altersdurchschnitt: 54,3). Sie stellen, trotz divergenter Studiendesigns, analoge WSRS-

Responderraten zur vorgestellten Studie dar (jeweils 90% nach 2 Wochen und 70% nach 6 Mona-

ten, Narins et al.: Prüfarztrating, vorliegende Studie: Patientenrating) und bleiben somit hinter denen

der monophasischen CPMHA zurück [28; 188] (Abb. 77).

Abb. 77: Vergleich der WSRS Responderraten mit Daten früherer Publikationen [28; 188].



131

4.1.2 Patientenfragebogen: Patientenselbstbeurteilung zur Faltentiefe

Neben der international standardisierten WSRS bot der Patientenfragebogen eine weitere Möglich-

keit, die Selbstbeurteilung der Faltentiefe zu erheben. Beide Prüfprodukte führten demgemäß zu

allen Untersuchungsterminen im Vergleich zum Ausgangswert zu einer signifikant verbesserten Fal-

tenausprägung mit einem signifikanten Unterschied zwischen den Prüfprodukten zugunsten der

monophasischen CPMHA. Vierzehn Tage nach der Behandlung rateten die Patienten eine „viel bes-

sere“ Faltentiefe und am Untersuchungstag 182 sowie 365 eine „etwas bessere“ Faltentiefe.

4.1.3 Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS)

Unterschiede der Prüfprodukte bzgl. einer verbesserten Faltentiefe zeigten sich aber nicht nur in

klinischen Scoring-Systemen wie WSRS (primärer Zielparameter) und Selbsteinschätzung im Pati-

entenfragebogen (sekundärer Zielparameter) sondern auch mit Hilfe des biophysikalisches Messver-

fahrens PRIMOS® (sekundärer Zielparameter). PRIMOS®, die optische 3D-in-vivo-Hautmessung,

ist ein wichtiges Messverfahren zur objektiven Dokumentation der Hautoberflächenstruktur und er-

möglicht u.a. die Berechnung und Beurteilung der durchschnittlichen Faltentiefe. Die Auswertung der

PRIMOS-Studiendaten ergab für beide Prüfprodukte zu allen Messzeitpunkten im Vergleich zum

Ausgangswert eine signifikante Abnahme der mittleren Faltentiefe. Ähnlich einer randomisierten

Studie von Prager et al. wiesen die mit monophasischer CPMHA behandelten NLF vor der Injektion

zufallsbedingt eine stärkere Faltenstruktur auf (baseline 271 µm) als die NLF mit vorgesehener

biphasischer NASHA-Behandlung (baseline 221,5 µm) [158]. Dieser Sachverhalt ist für den Ver-

gleich der prozentualen Verbesserung jedoch irrelevant. Zwei Wochen nach Injektion der Prüfpro-

dukte zeigte die detaillierte Faltenanalyse für die mit biphasischer NASHA behandelten NLF eine

durchschnittliche Reduktion der Faltentiefe um -69,4 µm (-31%) und für die mit monophasischer

CPMHA injizierten NLF eine Faltenreduktion um -98,1 µm (-36%). Dieser Trend zugunsten des mo-

nophasischen Fillers kann durch Prager et al. bestätigt werden. Die prospektive, randomisierte, dop-

pelblinde, klinische Studie ist der erste Halbseitenvergleich eines mono- und eines biphasischen HA-

Fillers zur Korrektur der NLF und wurde während der Datenerhebung zur vorliegenden Studie von

Prager et al. publiziert. Während der 4-wöchigen Studie wurden Belotero® Balance (monophasische

CPMHA) und Restylane® (biphasische NASHA) einmalig in die NLF von 20 gesunden Probanden

(Altersdurchschnitt: 45,8 Jahre) mit symmetrischen NLF (WSRS Grad 3-4) injiziert. Die Evaluation

der Effekte erfolgte nach 4 Wochen mittels PRIMOS® und Probandenselbstbeurteilung [158]. Da zur

Dokumentation und Bewertung der Hauttopographie in bisherigen Veröffentlichungen eher auf Rau-



132

igkeitsparameter zurückgegriffen wurde, bieten die von Prager et al. durchgeführten 3D-

Hautoberflächenmessungen zur Bestimmung der mittleren NLFaltentiefe eine gute Vergleichsmög-

lichkeit mit den hier dargestellten PRIMOS®-Messdaten. Bei ähnlichem Studiendesign variieren je-

doch die Messtage. Während im vorliegenden Halbseitenvergleich an den Tagen 0, 14, 182 und

365 die Wirksamkeitsparameter dokumentiert wurden, führten Prager et al. lediglich am Tag 0 und

28 die PRIMOS®-Messdatenaufnahme durch. Ebenso wie in der vorliegenden Studie verringerte sich

die mittlere Faltentiefe im ersten Monat nach der Injektion mit beiden Prüfprodukten signifikant

(biphasische NASHA: -71,9 µm bzw. -36%, monophasische CPMHA: -109,4 µm bzw. -44%). Im

Gegensatz zur vorliegenden Arbeit konnten Prager et al. allerdings auch einen signifikanten Unter-

schied zwischen den Prüfprodukten zugunsten des monophasischen Fillers feststellen (p < 0,0001)

und somit den im Rahmen dieser Studie ermittelten Trend stützen [158] (Abb. 78).

Abb. 78: Verlauf der mittleren Faltentiefe in absoluten Zahlen (µm) gemäß der vorliegenden PRIMOS-Ergebnisse (Tag

0, 14, 182 und 365) und im Vergleich zur PRIMOS-Evaluation durch Prager et al. (Tag 0 und 28)

Die korrespondierenden WSRS- und PRIMOS®-Ergebnisse stützen die Feststellung von Lübberding

et al., dass beide Verfahren eine hohe statistische Korrelation aufweisen und besonders geeignet

sind, um die Faltentiefe zu quantifizieren. Allerdings sollte bedacht werden, dass einerseits die bio-

physikalische Messung frei von Voreingenommenheit ist, andererseits die klinische Bewertung auch



133

den Gesamteindruck des Untersuchungsareals und nicht nur einen bestimmten Falten-Parameter

beurteilt. Daher erscheint es sinnvoll, die Präzision der PRIMOS®-Messung mit der praktischen Re-

levanz einer klinischen Bewertung mit validierten Skalen, etwa dem WSRS, zu kombinieren [317;

318].

In dieser Hinsicht ist es durchaus interessant, dass gemäß der vorgestellten PRIMOS-Ergebnisse

nach zwei Wochen, der PRIMOS®-Evaluation durch Prager et al. nach vier Wochen (Abb. 78), der

WSRS-Daten sowohl von Pavicic nach 2 und 12 Wochen als auch von Rhee et al. nach 8 und 16

Wochen sowie von Dirting et al. nach 2, 4 und 12 Wochen der Peak der NLFaltenreduktion offen-

sichtlich zwischen der 4. – 12. Woche nach Injektion anzusiedeln ist [158; 159; 162; 188]. Zudem

zeigten die im Rahmen der vorliegenden Studie erhobenen WSRS-Responderdaten wie auch die

PRIMOS®-Ergebnisse 24 und sogar 48 Wochen nach der Injektion (keine Touch-up-Behandlungen)

noch einen Behandlungserfolg im Vergleich zum Ausgangswert (75% WSRS-Responderrate nach

24 und 48 Wochen mit monophasischer CPMHA gemäß Independent Rating, 28% Faltenreduktion

nach 24 Wochen und 21% Faltenreduktion nach 48 Wochen mit monophasischer CPMHA gemäß

PRIMOS). Dieser langanhaltende Effekt kann mit der o.g. multizentrischen CPMHA-Filler-Studie zur

NLF-Korrektur von Dirting et al. durch eine 79-prozentige Responderrate nach 24 Wochen und 66%

Responder beim WSRS Independent Rating nach 36 Wochen untermauert werden [188]. Prager et

al. erweiterten ihren 4-wöchigen Halbseitenvergleich eines mono- und eines biphasischen HA-Fillers

zur Korrektur der NLF auf 12 Monate und konnten auf einem 5-stufigen Faltencore ebenfalls eine

nachhaltige Verbesserung über den gesamten Untersuchungszeitraum feststellen [99]. Auch Narins

et al. gaben nach ihrer 18-monatigen Open-Label-Erweiterungsstudie an, dass die meisten Patienten

über einen Zeitraum von ungefähr 48 Wochen ohne eine CPMHA-Wiederholungsbehandlung aus-

kamen [101].

https://www.openthesaurus.de/synonyme/in+dieser+Hinsicht



134

4.2 Ästhetische Verbesserung, Patientenzufriedenheit, Behandlungser-

folg und Injektionsschmerz

Die Evaluation der ästhetischen Verbesserung erfolgte unter Einsatz des klinischen Scoring-

Systems GAIS. Die Parameter Patientenzufriedenheit, Weichheit, Behandlungserfolg und Injektions-

schmerz wurden im Patientenfragebogen erhoben. Wie im Folgenden aufgezeigt wird, können sich

die Wirksamkeitsparameter gegenseitig bedingen.

4.2.1 Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Entsprechend der dargestellten Faltenreduktion zeigte sich die im vorliegenden Halbseitenvergleich

bewertete ästhetische Veränderung gleichermaßen verbessert. Die Beurteilung der ästhetischen

Veränderung der NLF gegenüber dem Erscheinungsbild vor der Behandlung wurde anhand des

klinischen Scoring-Systems GAIS vorgenommen. Als primärer Zielparameter wurde es sowohl durch

die verblindeten Patienten als auch den verblindeten Prüfarzt durchgeführt und dokumentierte für

beide Prüfprodukte zu allen Untersuchungsterminen eine signifikante ästhetische Verbesserung der

NLF im Vergleich zum Ausgangswert. Am Untersuchungstag 14 rateten 95% der NASHA-injizierten

Patienten und 100% der CPMHA-behandelten Patienten eine ästhetische Verbesserung ihrer NLF

(biphasische NASHA: davon 40% eine „erhebliche Verbesserung“, monophasische CPMHA: davon

50% eine „erhebliche Verbesserung“). Dies machte einen signifikanten Unterschied zwischen den

Prüfprodukten zugunsten der monophasischen CPMHA aus. Im Vergleich mit einem prospektiven,

randomisierten, doppelblinden, klinischen Halbseitenvergleich eines mono- und eines biphasischen

HA-Fillers zur Korrektur der NLF von Nast et al. konnten 6 Monate (vorliegende Studie) bzw. 7 Mo-

nate (Nast et a.) nach der Injektion ebenfalls signifikante Unterschiede zugunsten der monophasi-

schen HA festgestellt werden. Die Prüfärzte beider Studien rateten jeweils eine „starke Verbesse-

rung“ des ästhetischen Erscheinungsbildes (vorliegende Studie: Ø GAIS Verbesserungsgrad bipha-

sische NASHA 3,5 und monophasische CPMHA 3,7; Nast et al.: Ø GAIS Verbesserungsgrad bipha-

sische HA 3,8 und monophasische HA 4,1) [165]. Auch zum Abschlusstermin nach 365 Tagen be-

stätigte sich erneut der HA-Langzeiteffekt. Der verblindete Prüfarzt scorte 60% der NASHA-

injizierten und 70% der CPMHA-behandelten Patienten als ästhetisch verbessert und die Patienten

selbst rateten eine 65- bzw. 60-prozentige Verbesserung nach 365 Tagen (biphasische NASHA:

davon 25% eine „starke Verbesserung“, monophasische CPMHA: davon 35% eine „starke Verbes-

serung“).



135

4.2.2 Patientenfragebogen: Patientenzufriedenheit, Patientenselbstbeurteilung

zur Weichheit, zum Behandlungserfolg und zum Injektionsschmerz

Bei diesen Ergebnissen verwundert es nicht, dass die Evaluation der Patientenzufriedenheit (se-

kundärer Zielparameter) eine um das 2,5- bzw. 2,7-fach gesteigerte Zufriedenheit mit dem Erschei-

nungsbild der NLF ergab. Demzufolge waren die Patienten 14 Tage nach der Behandlung mit bipha-

sischer NASHA um 148% und nach der Injektion von monophasischer CPMHA um 172% zufriede-

ner als vor der Anwendung. Im weiteren Studienverlauf nahm die Zufriedenheit zwar ab, blieb jedoch

mit der monophasischen CPMHA bis zur Abschlussuntersuchung am Tag 365 um signifikante 48%

über dem Ausgangswert, mit der biphasischen NASHA nur um 6%.

Die mit der signifikant verringerten Faltentiefe und „etwas verbesserten“ Weichheit einhergehende

langanhaltende Patientenzufriedenheit offenbarte außerdem, dass die Patienten an den Tagen 182

und 365 mit der monophasischen CPMHA signifikant zufriedener waren. Da eine signifikant zuneh-

mende Patientenzufriedenheit den zentralen Wert des Behandlungserfolgs eines ästhetischen

Verfahrens darstellt, war anzunehmen, dass die Frage „Hat die Behandlung Ihre Erwartungen er-

füllt?“ (sekundärer Zielparameter) im Patientenfragebogen positiv beantwortet werden würde. Erwar-

tungsgemäß gaben zur Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen 65% der mit biphasischer NASHA

behandelten Patienten und 80% der mit monophasischer CPMHA injizierten Patienten an, dass ihre

Erwartungen erfüllt wurden. Einen signifikanten Unterschied machten die Ergebnisse dieses Sekun-

därparameters aber nicht aus. Jeweils 10% der Patienten hatten im Vorfeld der Studie keine Erwar-

tungen.

Es ist davon auszugehen, dass neben der Zufriedenheit der Patienten mit dem Erscheinungsbild

ihrer NLF auch die Intensität des Injektionsschmerzes (sekundärer Zielparameter) einen Einfluss

auf die Bewertung des Behandlungserfolgs hatte. Dementsprechend zeigte die Schmerzevaluation

durch die Patienten direkt nach der Injektion (Skala 0 - 10, kein bis starker Schmerz) für die Anwen-

dung von biphasischer NASHA einen signifikant höheren Schmerzwert (5,05) als für die Behandlung

mit monophasischer CPMHA (3,86). Dieser Unterschied zwischen den Prüfprodukten (beide frei von

Lidocain) zugunsten der monophasischen CPMHA konnte auch durch Prager et al. festgestellt wer-

den. Demnach empfanden die Patienten des Halbseitenvergleichs weniger Injektionsschmerz bei

der NLF-Injektion mit monophasischer CPMHA, obwohl eine dickere Kanüle als bei der biphasischen

NASHA verwendet wurde (CPMHA: 27,5 G und NASHA: 30,5 G entsprechend den Produktinforma-

tionen). Die Schmerzwert-Differenz auf einer 10 cm Skala betrug bei Prager et al. -0,45 cm im Ver-



136

gleich zu signifikanten -1,19 cm des vorliegenden Vergleichs [158]. In der aktuellen Literatur werden

verschiedene Ansätze zur Reduktion des Schmerzempfindens beim Injizieren von HA-Dermalfillern

diskutiert. So sind etwa die Auswahl der geeigneten Kanüle [208; 319; 320], eine Lokalanästhesie

durch Injektion [321] oder durch das Auftragen einer anästhesierenden Creme (z.B. Emla-Creme®)

[322–325], eine lokale Kühlung (Kryoanästhesie) [326; 327] oder eine Vibrationsstimulation während

der Injektion (Vibrationsanästhesie) [311] mögliche Methoden um lokale Schmerzen bei der Implan-

tation des Gels zu lindern. Auch die Injektionstechnik [329–332] im Zusammenspiel mit dem Maß an

Erfahrung bzw. dem Niveau der Ausbildung des Injizierenden [26] können einen Einfluss auf den

Injektionsschmerz haben. Seit 2008 ist die Zugabe von Lokalanästhetika wie Lidocain (0,3%) zu HA-

Dermalfillern ein gängiges und sicheres Verfahren zur Schmerzreduktion [219; 333–336]. Es sollten

jedoch Produkte eingesetzt werden, die bereits Lokalanästhetika enthalten, da durch deren eigen-

ständiges Beimischen Unverträglichkeitsreaktionen ausgelöst und die Fließeigenschaften des Fillers

verändert werden könnten [30; 337]. In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie

zur Korrektur der NLF sowie in einem weiteren Halbseitenvergleich gaben 93% sowie 95% der Pati-

enten an, weniger Schmerzen bei der Implantation eines lidocainhaltigen HA-Fillers im Vergleich zu

einem Filler ohne Lidocainzugabe empfunden zu haben [338; 339]. Auch die Anwendung von bipha-

sischer NASHA und monophasischer CPMHA, je mit und ohne Lidocain, führte in zwei Vergleichs-

studien jeweils zu signifikanten Unterschieden zugunsten des lidocainhaltigen Fillers (95% Schmerz-

linderung mit lidocainhaltiger NASHA) [221; 340]. Allerdings kamen unterschiedliche Arbeitsgruppen

zu differierenden Ergebnissen. Während Prager et al. in einer prospektiven Vergleichsuntersuchung

mit lidocainhaltiger CPMHA bei signifikanten 86% der Patienten einen „weniger ausgeprägten“

Schmerz evaluierten als ohne Lidocain, kamen Moradi et al. zu keinem signifikanten Ergebnis. Die

Autoren diskutierten dieses unerwartete Resultat vor dem fragwürdigen Hintergrund, dass der Filler

nicht mitteltief bis tief in die NLF sondern oberflächlich in die perioralen Falten injiziert wurde und

möglicherweise schneller, als das Lidocain wirken konnte [340; 341]. Klarheit könnte die Durchfüh-

rung einer randomisierten doppelblinden Vergleichsuntersuchung von monophasischer CPMHA

versus biphasischer NASHA, jeweils mit Lidocain, zur Korrektur der NLF schaffen.

Die im Rahmen der vorliegenden Studie durchgeführte Schmerzevaluation ergab, dass auch ohne

Lidocainzusatz immerhin 68% der Patienten die Injektion von monophasischer CPMHA als weniger

schmerzhaft empfanden als die Behandlung mit biphasischer NASHA. Ein möglicher Erklärungsan-

satz für die geringere Schmerzhaftigkeit der monophasischen CPMHA könnte sich in der geringeren

Viskosität des Fillers finden [158].



137

Die im vorliegenden Halbseitenvergleich verwendete biphasische NASHA hat eine mittlere Partikel-

größe von ca. 600 µm, ein Elastizitätsmodul G´ von 541 Pa und ein Viskositätsmodul G´´ 86 Pa.

Damit ist sie im Gegensatz zur monophasischen CPMHA (G´ 39 Pa, G´´ 24 Pa) ein relativ festes Gel

mit höherer Viskosität [31], das eines stärkeren Injektionsdrucks bedarf [173]. Laut Kablik et al. sind

Filler mit einer durchschnittlichen Partikelgröße schwieriger zu extrudieren [33] als weitgehend parti-

kelfreie, monophasische Filler [118; 171]. Abgesehen davon könnten in der biphasischen NASHA,

die aufgrund ihrer Sieb-Fragmentierung aus Partikeln einheitlicher Größe bestehen sollte [31; 172],

von der Norm abweichende Partikel einen ungleichmäßigen Durchlauf des Fillers durch die Kanüle

bewirken („stop and go“) [33]. Neben der Gelhärte und Partikelgröße könnte die Injektion auch durch

die Partikelform beeinflusst sein, denn entsprechend Edsmann et al. können ungleichmäßig geform-

te Partikel, wie sie laut Stocks et al. und Sundaram et al. in monophasischen Fillern auftreten [31;

172], dicht gepackt werden und dadurch ein besonders zusammenhängendes Gel formen [35]. Das

kohäsive monophasische CPM-Gel kann daher unter gleichmäßigem, niedrigem Injektionsdruck

durch enge Kanülen injiziert werden und sich entsprechend histologischer Studien gleichmäßig im

Gewebe verteilen [160; 164]. So sind Prager et al. der Meinung, dass die monophasische CPMHA

durch den gleichmäßigen, geringen Injektionsdruck, die homogene Dispersion und geringere

Schwellung im Gewebe viel einfacher und schmerzarmer zu injizieren ist als dies mit einem stark

partikelhaltigen Gel möglich wäre [158].

Als noch „einfacher“ zu injizieren empfanden entsprechend einer aktuellen Studie von Prager et al.

7% der Ärzte einen mit Lidocain versetzten CPMHA-basierten Filler [340] und bekräftigten damit

Untersuchungen von Levy et al. [222]. Diesbezüglich erscheint es interessant, dass Flynn et al. in

ihrer neuesten Untersuchung die Auswirkungen von Lidocain auf die ultrastrukturellen Charakteristi-

ka verschiedener HA-Filler mikroskopisch untersuchten und herausfanden, dass weder Lidocain

noch der Injektionsdruck offensichtliche Auswirkungen auf die Morphologie der Filler hatten [118].

Vor diesem Hintergrund wäre die Durchführung einer Folgestudie zur Bestimmung der Kolbenkraft

der Fertigspritzen (monophasische CPMHA versus biphasische NASHA, jeweils mit und ohne Lido-

cain) wünschenswert. Die für die Injizierbarkeit relevante Kolbenkraft wurde für einen biphasischen

NASHA-Filler bereits von Bingöl gemessen und zeigte im Vergleich zu anderen HA-Fillern einen

mittleren Wert (Fmax=19,35 N). Für die monophasische CPMHA liegt nach aktuellem Stand bisher

keine Kolbenkraftmessung vor [32].

Allerdings wurden praktische Geleigenschaften wie Handhabung, Injektionsdruck und -schmerz so-

wie Dispersion des monophasischen CPMHA-Fillers, der auch in der vorliegenden Arbeit verwendet

wurde, in einer multizentrischen Studie an 149 Patienten klinisch evaluiert. Im Vergleich zu bisher



138

verwendeten HA-basierten Dermalfillern bot die injizierte CPMHA den meisten Patienten einen ho-

hen Injektionskomfort und den Ärzten eine gute Injizierbarkeit durch 27 G Kanülen. Die Einfachheit in

der Anwendung zeigte sich laut Pavicic in folgendem Ergebnis (Schulnoten 1-6): Handhabung der

Spritze 1,5 / Injektionsdruck 1,88 / Dispersion des Fillers 1,57. Die Daten zum Injektionsschmerz

wurden leider nicht gezeigt [159]. Weiteren Aufschluss könnte die Durchführung einer randomisier-

ten doppelblinden Vergleichsuntersuchung von monophasischer CPMHA versus biphasischer NAS-

HA, jeweils mit Lidocain, zur Korrektur der NLF geben. So scheint unter Berücksichtigung der aktuel-

len Literatur [158; 159] der vorliegende Halbseitenvergleich eines monophasischen CPMHA- versus

eines biphasischen NASHA-Fillers zur Korrektur der NLF die erste Studie mit signifikanten Ergebnis-

sen bzgl. des Injektionsschmerzes zu sein (p=0,011 zugunsten der monophasischen CPMHA).



139

4.3 Hautelastizität

Zu den evaluierten Sekundärparametern zählte überdies die Hautelastizität, welche einerseits durch

die biophysikalische Messmethode Cutometrie und andererseits anhand eines 4-stufigen Scores im

Patientenfragebogen erfasst wurde.

4.3.1 Cutometrie

Die Cutometrie ist eine Messmethode zur Ermittlung verschiedener Elastizitätsparameter der Haut

(z.B. Rückbildungsfähigkeit) und kann der objektiven Beurteilung mechanischer Hauteigenschaften,

auch vor dem Hintergrund des Alterungsprozess, dienen. Unter biomechanischer Betrachtungsweise

wird die Haut mit zunehmendem Alter von einer verminderten Elastizität und Festigkeit respektive

einer erhöhten Dehnbarkeit bzw. verringerten Rückbildungsfähigkeit nach vorangegangener Deh-

nung geprägt [5; 52; 53] In UV-exponierten Arealen nimmt der elastische Anteil der Dehnung ab, der

viskoelastische Anteil dagegen zu. Demgemäß ist die Altershaut im Gesicht von einer verminderten

Elastizität und gesteigerten Viskosität gekennzeichnet [54; 342]. Des Weiteren soll das Alter mehr

Einfluss auf die Rückbildungsfähigkeit als auf die Festigkeit der Haut haben, da sie aus etwa 70-80%

Kollagen und nur 2-4% Elastin besteht [265; 343]. Aufgrund dieser Erkenntnisse über den Einfluss

von Alterung auf die mechanischen Eigenschaften der Haut und entsprechend der wissenschaftli-

chen Fachliteratur zu HA-Dermalfillern war davon auszugehen, dass intrakutane Hyaluronsäureinjek-

tionen zur Korrektur altersbedingt ausgeprägter NLF die Elastizitätsparameter der Haut positiv beein-

flussen können. In dieser Hinsicht ergab die Auswertung der Messergebnisse beider Prüfprodukte

nach 182 und 365 Tagen signifikante Behandlungseffekte auf die Hautmechanik. Die Veränderun-

gen betrafen nicht nur die Festigkeit und Rückbildungsfähigkeit der Haut sondern auch das Verhält-

nis von elastischem und viskoelastischem Anteil der Haut. Ein signifikanter Unterschied zwischen

den Prüfprodukten konnte zu keinem Messzeitpunkt festgestellt werden.

Bis zum Tag 14 nach Injektion der Prüfprodukte ergab die Evaluation der erfassten Cutometrie-

Daten zwar keine signifikanten Veränderungen, doch die Parameter R6 (Uv/Ue) und R8 (Ua) zeigten

Auffälligkeiten. Während die monophasische CPMHA im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbes-

serung der maximalen Rückbildungsfähigkeit R8 um -4% vorwies, verschlechterte sie sich mit bipha-

sischer NASHA um 12%. Dieser Trend zugunsten der monophasischen CPMHA konnte durch den

Parameter R6 gestützt werden, denn im Gegensatz zur biphasischen NASHA verringerte sich unter

CPMHA der viskoelastische Anteil am elastischen Teil der Ansaug- bzw. Dehnungskurve am Unter-

suchungstag 14 um -12%. D.h., der absolute Wert Uv (Viskoelastizität) verringerte sich und der ab-

https://www.openthesaurus.de/synonyme/des%20Weiteren



140

solute Wert Ue (Elastizität) stieg an. Diese Verschiebung zugunsten des elastischen Anteils verweist

auf eine verbesserte Hautelastizität 14 Tage nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA.

Ein möglicher Erklärungsansatz für die um 12% verschlechterte max. Rückbildungsfähigkeit 14 Tage

nach der Behandlung mit biphasischer NASHA könnte in der hohen Viskosität des HA-Gels zu fin-

den sein. Wie bereits oben erwähnt, ist es im Gegensatz zur monophasischen CPMHA ein stark

partikuliertes (Partikelgröße ca. 600 µm), relativ festes Gel (Viskositätsmodul G´´: NASHA 86 Pa,

CPMHA 24 Pa), dass sich laut einer histologischen Studie von Flynn et al. und einer Ultraschall-

Studie von Micheels et al. schlechter in das umliegende Gewebe integriert als die CPMHA und

grobschollige Ablagerungen bildet [31; 160; 282]. Dies könnte eine nachvollziehbare Erklärung für

den nicht signifikanten, aber akuten Effekt der biphasischen NASHA sein, welcher sich bis zur da-

rauffolgenden Untersuchung (Tag 182) jedoch deutlich reduzierte und an den Wert der monophasi-

schen CPMHA anglich. Vermutlich, so die Beobachtung von Wang et al., könnte aufgrund der Injek-

tion des biphasischen Gels eine mechanische Dehnung der Dermis und damit eine Neuausrichtung

sowie Stimulation der Fibroblastenaktivität angeregt worden sein [344]. Da mechanischer Stress die

Fibroblasten zur Biosynthese von Kollagen und anderen extrazellulären Bestandteilen aktivieren soll

[285; 344–347]., könnte nach 182 Tagen eine signifikante Verbesserung der akut verschlechterten

Rückbildungsfähigkeit des 14 Tages eingesetzt haben.

Zusätzlich zu den nicht signifikanten, aber durchaus interessanten Soforteffekten des 14. Untersu-

chungstages, zeigten am Tag 182 fast alle erhobenen Cutometrie-Parameter signifikante Unter-

schiede im Vergleich zum Ausgangswert. Die Parameter R0 (Uf), R6 (Uv/Ue), R8 (Ua) und Uv ver-

besserten sich mit beiden Prüfpräparaten signifikant. Der am Untersuchungstag 14 ermittelte Trend

zugunsten der monophasischen CPMHA konnte 182 Tage nach Injektion der Prüfprodukte erneut

durch die Parameter R6 (Uv/Ue) und R8 (Ua) gestützt werden. Die maximale Rückbildungsfähigkeit

R8 verbesserte sich nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA signifikant um -43% im Ver-

gleich zum Ausgangszustand und mit biphasischer NASHA um 38%. Damit zeigte die maximale

Rückbildungsfähigkeit im Verlauf der gesamten Studie ihren Maximaleffekt am Tag 182. Ebenso wie

am Tag 14 konnte das Ergebnis durch den Parameter R6 bestätigt werden. Der viskoelastische An-

teil am elastischen Teil der Ansaug- bzw. Dehnungskurve R6 verringerte sich 182 Tage nach Injekti-

on der monophasischen CPMHA um signifikante -44% und nach Behandlung mit biphasischer

NASHA um signifikante -34% im Vergleich zum Ausgangswert. Somit könnten sowohl der signifikant

verringerte viskoelastische Anteil R6 als auch der signifikant abnehmende absolute Wert Uv

(Viskoelastizität: -47% mit CPMHA, -44% mit NASHA) auf eine verbesserte Hautelastizität nach



141

Anwendung der Prüfpräparate schließen lassen. Zur Erklärung wird die Überlegung einbezogen,

dass eine verbesserte Elastizität möglicherweise nicht nur auf die evtl. Bindegewebsstimulation in-

folge mechanischer Dehnung [285; 344–347] zurückzuführen ist sondern auch auf eine gesteigerte

Gleitfähigkeit der Bindegewebsfasern [139; 151; 348; 349] sowie eine Verbesserung der Gewebe-

spannung bzw. des Turgors [77; 106; 128; 129; 151; 350] in Folge der Substitution von stark was-

serbindender Hyaluronsäure [349]. Anlass zu dieser Überlegung gab der aktuelle Wissensstand über

die Hyaluronsäure als Hauptbestandteil der EZM [106; 120; 351]. Demnach umhüllt sie die Zellen

und bindet überdies an die Bindegewebsfasern und Fibroblasten der Dermis [43; 77; 352] um ihre

vielfältigen Wirkungsweisen zu erfüllen (siehe Absatz 1.1.2.3 Funktionen von Hyaluronsäure in der

Haut). Dazu gehören insbesondere der Aufbau resp. die Stabilisierung der extrazellulären Matrix [77;

175; 353], ihre Rolle als Schmier- bzw. Gleitmittel [139; 348; 349], ihre hohe Wasserbindungsfähig-

keit [106; 108; 175] und die u.a. von Reinmüller und Wörle postulierte mögliche Stimulation der Fib-

roblastenproliferation [77; 285; 344–347; 349],. Zu den physiologischen Eigenschaften wie dem

rheologischen Verhalten und dem Wasserhaltevermögen von konzentrierter HA trägt laut Müller et

al. auch das durch Verknotungen und Verschlingungen der Konformeren entstehende dreidimensio-

nale Netzwerk mit seinem großen hydrodynamischen Volumen bei [106; 116]. So soll eine hohe HA-

Konzentration in Verbindung mit einem hohen Vernetzungsgrad zu einer hohen Viskosität des HA-

Gels führen und ein elastisches Verhalten die Folge sein [32; 106]. Mit dieser Erkenntnis und dem

Wissen, dass die in der vorliegenden Studie geprüften HA-Filler zwar beide ihre Stabilität durch 1-

20% chemische Quervernetzung mit dem Vernetzungsmittel 1,4-BDDE erhalten [181; 199], aber laut

Herstellerangaben die HA-Konzentration der monophasischen CPMHA mit 25,5 mg/ml (Belotero®

Intense, Merz Pharmaceuticals, Frankfurt am Main, Deutschland) höher ist als die der biphasischen

NASHA mit 20 mg/ml (Restylane Perlane, Galderma Laboratorium, Düsseldorf, Deutschland),

könnte der am Untersuchungstag 182 bei R6 (Uv/Ue), R8 (Ua), Ue und Uv festgestellte prozentuale

Trend zugunsten des monophasischen HA-Fillers erklärt werden.

Ferner wurde nach 182 Studientagen aus dem Parameter R0 ersichtlich, dass sich die Hautdehn-

barkeit mit beiden Prüfprodukten um signifikante -19% verringerte. Da davon auszugehen ist, dass

die Haut umso fester erscheint, je weniger dehnbar sie ist, kann R0 Aufschluss über die Festigkeit

der Haut geben. So lässt die Entwicklung der Elastizitätswerte den Schluss zu, dass sich 182 Tage

nach der Behandlung mit HA-Dermalfillern der viskoelastische Anteil zugunsten des elastischen

Anteils der Ansaug- bzw. Dehnungskurve verschob und somit die Hautelastizität als auch die maxi-

male Rückbildungsfähigkeit deutlich steigerte sowie die Festigkeit der Haut verbesserte, womöglich

aufgrund der angeregten Kollagenneosynthese [285; 344–347].



142

Am Untersuchungstag 365 bestätigte sich wiederholt der HA-Langzeiteffekt. Im Einklang mit einer

langanhaltend verringerten Faltentiefe, langfristig gestiegenen GAIS und einer nachhaltig verbesser-

ten Patientenzufriedenheit zeigten auch die Cutometrie-Messungen deutliche Langzeitresultate. Die

evaluierten Parameter R6 (Uv/Ue) und Ue offenbarten während des einjährigen Untersuchungszeit-

raums am Studientag 365 ihre maximalen Effekte. Der viskoelastische Anteil am elastischen Teil der

Ansaug- bzw. Dehnungskurve (R6) verringerte sich nach Injektion der monophasischen CPMHA um

signifikante -49% und nach Anwendung der biphasischen NASHA um signifikante -38% gegenüber

dem Ausgangszustand. Auch wenn dieses Ergebnis keine statistische Signifikanz zwischen den

Prüfprodukten erreichte, so kann doch ein Trend zugunsten der monophasischen CPMHA ange-

nommen werden (p=0,068). Die Schlussfolgerung, dass ein verminderter viskoelastischer Anteil am

elastischen Teil der Ansaug- bzw. Dehnungskurve den elastischen Anteil und damit die Elastizität

der Haut erhöht, deckt sich mit den absoluten Werten Uv (Viskoelastizität) und Ue (Elastizität). Wäh-

rend sich der viskoelastische Anteil Uv bis zum Tag 365 um signifikante -29% (CPMHA-Injektion)

bzw. signifikante -26% (NASHA-Injektion) verringerte, ergab der elastische Anteil Ue einen signifi-

kanten Anstieg um 43% (CPMHA-Injektion) bzw. 27% (NASHA-Injektion); das jeweilige Maximum

hinsichtlich des gesamten Studienzeitraums. Der elastische und viskoelastische Dehnungsanteil

wies aber nicht nur auf eine deutliche Verschiebung zugunsten des elastischen Anteils und eine

damit einhergehende Verbesserung der Hautelastizität hin sondern auch auf einen nicht signifikan-

ten, jedoch prozentualen Vorteil des monophasischen Fillers. Darüber hinaus legten die gesteigerten

Elastizitätswerte eine Verbesserung der Rückstellungskraft der Haut nahe. Dementsprechend zeigte

am Untersuchungstag 365 die maximale Rückbildungsfähigkeit R8 (Ua) signifikant verbesserte

Langzeitergebnisse im Vergleich zum Ausgangswert (CPMHA: -22%, NASHA: -18%). Eine denkbare

Begründung für die verbesserten Werte könnten erneut in einer Stimulation der Fibroblastenprolife-

ration und –aktivität mit Neusynthese von Kollagen [285; 344–347] bzw. in einer gesteigerten Gleit-

fähigkeit der Bindegewebsfasern [139; 348; 349] und erhöhten Wasserbindungskapazität [77; 106;

128; 129; 350] in Folge der HA-Substitution zu finden sein.

Mit Ausnahme der Parameter R0 (Uf) und R2 (Ua/Uf) stellten sich am Tag 365 alle erhobenen Cu-

tometrie-Werte gegenüber dem Ausgangszustand als signifikant verbessert dar. Nachdem die Haut-

dehnbarkeit bzw. -festigkeit (R0) 182 Tagen nach der HA-Fillerbehandlung ihre maximale Verbesse-

rung erreicht hatte, verringerte sich der Effekt mit beiden Prüfprodukten signifikant bis zur Ab-

schlussuntersuchung nach 365 Tagen. Dass sich die Werte im Verhältnis zum Ausgangsniveau

sogar um 9% (biphasische NASHA) bzw. um signifikante 17% (monophasische CPMHA) verschlech-



143

terten, könnte einerseits in einem Nachlassen des HA-Behandlungseffekts infolge der fortschreiten-

den HA-Degradation begründet sein (siehe Absatz 4.5 Sofort- und Langzeiteffekte) und sich ande-

rerseits im studienbegleitenden, fortschreitenden Alterungsprozess potenziert haben.

Der Cutometrie-Parameter R2 (Ua/Uf) stellt eine Besonderheit im Studienverlauf dar, da die Brutto-

elastizität entgegen aller Erwartungen kontinuierlich abnahm. An den Untersuchungstagen 182 und

365 zeigte sich zwar bei beiden Prüfprodukten ein signifikanter Unterschied zum Ausgangswert,

aber kein signifikanter Unterschied zwischen dem monophasischen und dem biphasischen Prüfprä-

parat. Entsprechend der dokumentierten Messdaten schien sich die Bruttoelastizität verschlechtert

zu haben. Wie jedoch der Zusammenhang mit anderen Cutometrie-Parametern zeigt, wahrscheinlich

nicht aufgrund einer tatsächlichen Abnahme der Elastizität. Insbesondere am Tag 182 deuteten alle

bisher dargestellten Ergebnisse auf Veränderungen in den mechanischen Hauteigenschaften zu-

gunsten der Elastizität hin, einschließlich der zueinander ins Verhältnis gesetzten Parameter Ua und

Uf. Überlegungen zur Erklärung dieser Unstimmigkeit wiesen auf eine Diskrepanz in der Verhältnis-

gleichung Ua/Uf hin; einer Verhältnismäßigkeit zwischen absoluter Dehnung (Uf) und maximaler

Rückbildungsfähigkeit (Ua). Zwar reduzierten sich beide Werte, im Verhältnis zu Ua nahm Uf jedoch

nicht stark genug ab, um die Bruttoelastizität R2 ansteigen zu lassen. Die Begründung liegt darin,

dass sich das Verhältnis Ue und Uv verschob. Demnach konnte Uf (Ue+Uv) nicht stark genug ab-

nehmen, weil bis zum Tag 182 der viskoelastische Anteil der Ansaug- bzw. Dehnungskurve (Uv)

zwar sank, der elastische Anteil (Ue) aber nahezu konstant blieb. Dass die Bruttoelastizität auch am

Tag 365 noch verringert erschien, könnte ebenfalls in einer Kombination aus nachlassendem Be-

handlungseffekt und fortschreitendem Alterungsprozess begründet sein.

Ein direkter Vergleich der Cutometrie-Ergebnisse mit der wissenschaftlichen Fachliteratur zu HA-

Dermalfillern erscheint schwierig, da die Mehrheit der klinischen Studien zwar die Wirkung von Fil-

lern anhand der NLF untersuchte, jedoch ohne Elastizitätsparameter zu evaluieren [25; 26; 30]. Bis-

her wurden diese hauptsächlich zur Untersuchung altersbedingter Hautveränderungen eingesetzt

[53; 253; 255; 257; 259; 266] oder in Studien zur flächenhaften Revitalisierung der Haut an den

Wangen u.a. Testregionen [151; 264; 354]. So konnten u.a. Cua et al., Krüger et al. und Lübberding

et al. zeigen, dass die mittels Cutometrie gemessenen Elastizitätsparameter an den unterschiedli-

chen Untersuchungsarealen (z.B. Wange, Nacken, Unterarm) variieren [52; 265; 267]. Barbarino et

al. stellten allerdings ein relativ homogenes mechanisches Verhalten in verschiedenen Gesichtsregi-

onen fest (u.a. Wange, NLF, Stirn) [271]. Daher erscheint eine Diskussion der vorliegenden Ergeb-

nisse vor dem Hintergrund der einschlägigen Literatur durchaus interessant. Parallelen offenbaren



144

sich zwischen den dargestellten Daten und einer Studie von Ezure und Amano, welche die Brutto-

elastizität R2 (Ua/Uf) der NLF im Hinblick auf die Hautalterung evaluierte. Demnach erscheint bei 55-

jährigen im Bereich der NLF eine natürliche Bruttoelastizität von ca. 80% plausibel [97]. Ein Wert,

der auch in der vorliegenden Studie als Ausgangswert gemessen wurde (Patientenkollektiv Ø

52±5,6 Jahre). In einer 6-monatigen Pilotstudie zum Einfluss von dreimaliger, flächenhafter NASHA-

Injektion auf die viskoelastischen Eigenschaften der Haut konnten Reuther et al. eine Revitalisierung

der Haut an den Wangen feststellen. Die Verbesserung der mechanischen Hauteigenschaften wur-

de, wie in der vorliegenden Studie, durch eine signifikant erhöhte Festigkeit R0 (Uf) und Rückbil-

dungsfähigkeit R8 (Ua) der Haut hervorgerufen. Dabei wurden die stärksten Unterschiede im Ver-

gleich zum Ausgangswert ebenfalls am Untersuchungstag 182 (Studienende) dokumentiert. Die im

Vergleich zur vorliegenden Studie gestiegene Bruttoelastizität R2 (Ua/Uf) kann folgendermaßen

erklärt werden: Die Hautdehnbarkeit R0 (Uf) sank bis zum Tag 182 deutlich stärker als der R0-Wert

der vorliegenden Studie und dieses Verhältnis ließ die Bruttoelastizität R2 steigen, statt sinken. So-

mit bekräftigen die Cutometrie-Ergebnisse der vorliegenden Studie die Daten sowie die Schlussfol-

gerungen von Reuther et al., dass intradermale HA-Injektionen eine elastizitätsverbessende Wir-

kung, möglicherweise aufgrund einer induzierten Biosynthese extrazellulärer Bestandteile wie Kol-

lagen und HA, haben können [50; 152].

4.3.2 Patientenfragebogen: Patiententenselbstbeurteilung zur Elastizität

Die Evaluation des 4-stufigen Elastizitätsscores im Patientenfragebogen zeichnet ein deutliches Bild,

das jedoch nicht mit den erhobenen Cutometrie-Parametern korrelierte. Zwar zeigte sich im gesam-

ten Studienverlauf eine leichte Tendenz zugunsten der monophasischen CPMHA, doch während die

Cutometrie nach 182 Tagen eine signifikante Verbesserung der Hautelastizität dokumentierte, rate-

ten die Patienten sowohl 14 als auch 182 Tage nach der Injektion für beide Prüfprodukte eine „etwas

bessere“ Elastizität mit sinkender Tendenz. Nach 365 Tagen zeigte die CPMHA-injizierte NLF nach

Meinung der Patienten weiterhin eine „etwas bessere“ Elastizität, doch die NASHA-injizierte NLF

eine „unveränderte“ Elastizität im Vergleich zum Tag 14. Diese Werte offenbarten eine statistisch

signifikante Verschlechterung der Hautelastizität vom 14. zum 365. Untersuchungstag. Um diesen

Zielparameter jedoch aussagekräftig evaluieren und hinsichtlich der Cutometrie-Messungen disku-

tieren zu können, wäre ein Vergleich zum Ausgangszustand sinnvoll gewesen und im Falle eine

Folgestudie neben den Prüftagen 14, 182 und 365 auch die Patientenbeurteilung der NLF- Hautelas-

tizität vor der Injektion (Tag 0) wünschenswert.



145

4.4 Hautdicke und –dichte

Neben der Hautelastitität gehören auch die Hautdicke und –dichte zu den Eigenschaften, die die

Haut beschreiben. Die Messung der Hautdicke und –dichte erfolgte unter Verwendung der Hochfre-

quenzsonographie.

4.4.1 Sonographie

Die Auswertung der Sekundärparameter Hautdicke und –dichte, erhoben mittels 20 MHz Ultra-

schallgerät, ergab keine signifikanten Unterschiede der Messergebnisse bezogen auf ihre Aus-

gangswerte bzw. der Prüfprodukte zueinander. Auffällig hoch wirkten die Mittelwerte der Hautdicke.

Krüger et al. beispielsweise bezogen ihre Hautmessungen auf 1 mm Hautdicke [267] und obwohl

Referenzwerte verschiedener Körperregionen (z.B. Fuß, Arm, Thorax) eine Spannweite von 0,48 bis

2,00 mm aufwiesen (Dicke der Epidermis und Dermis) [293], erscheint bei der Ausgangsmessung

zur vorliegenden Studie eine Dicke von ca. 2,2 mm im Gesicht (NLF) verhältnismäßig groß. Ver-

gleichswerte für eine Studienpopulation mit einem Lebensalter ab 60 Jahren zeigten im Gesicht

(Wangenregion) eine variierende Hautdicke von 1,48-1,89 mm [276; 277; 294]. Ferner weichen die

Aussagen bezüglich Hautdicke und Lebensalter bzw. Hautalterung voneinander ab. Während Krack-

owizer und Brenner in einer Sonographie-basierten Studie an 112 Probanden keine Korrelation zwi-

schen Hautdicke und Lebensalter feststellen konnten [293], evaluierten Seidenari et al. eine Abnah-

me und Takema et al., Pellacani et al. sowie Crisan et al. einen Anstieg der Hautdicke speziell im

Gesicht (UV-exponiertes Areal) ab etwa dem 60. Lebensjahr [54; 276; 277; 294]. Zudem wird die

Hautdicke in der Literatur z.T. als Gesamtdicke der Epidermis und Dermis oder getrennt nach Der-

mis und/oder Epidermis (Eintrittsecho) angegeben bzw. gar nicht definiert und erschwert damit die

Vergleichbarkeit von Hautdickenwerten.

Dennoch könnte eine Erklärung für die tendenziell hohen Dickenwerte der vorliegenden Messungen

darin zu finden sein, dass trotz klarer Definition der Region of Interest in der Auswertesoftware (sie-

he Absatz 2.6.3.3.3 Auswertung der vorliegenden Sonographie-Studiendaten) das manuelle Festle-

gen der Messpunkte für die Dickenmessung eine Fehlerquelle barg. Andererseits wäre eine hohe

UV-Exposition als Einflussfaktor denkbar, z.B. aufgrund von Solarienbesuchen oder Sonneneinstrah-

lung. Die in Abb. 79 exemplarisch dargestellte Auswahl der standardisierten Fotodokumentation

veranschaulicht eine stark gebräunte, zu Glanz, Epheliden, lokalisierter Hyperpigmentierung und

Erythembildung neigende Gesichtshaut am Untersuchungstag 182 (Jahresmitte, Abb. 80). Dieses

UV-induzierte klinische Bild kann auf Auswirkungen auf die Hautdicke hindeuten [54].



146

Abb. 79: Standardisierte Fotodokumentation: Exemplarische Auswahl von Patienten mit stark gebräunter, zu Glanz,

Epheliden, lokalisierter Hyperpigmentierung und Erythembildung neigender Gesichtshaut am Untersuchungstages 182

(Jahresmitte 2010)

Abb. 80: Sonnenstunden für die Studienzeit des Jahres 2010, gemessen in Hamburg Fuhlsbüttel [355]

Entsprechend Krackowizer und Brenner variieren die Angaben zur Hautdicke aber nicht nur bzgl.

des Alters und der Körperregion (z.B. UV-exponiert vs. -geschützt) sondern auch entsprechend des

Geschlechts und endokrinen Systems. Im Verlauf des weiblichen Zyklus schwankt die Hautdicke und

wird auch durch hormonelle Verhütungsmittel beeinflusst. Deshalb korrigierten Krackowitzer et al.

ihre Messwerte hinsichtlich des Menstruationszyklus und erzielten geringere Mittelwerte als ohne



147

Korrektur, d. h. die Haut war objektiv gesehen dünner [293]. Da in der vorliegenden Studie mit 18

Patientinnen und 2 Patienten im Alter von 35 bis 65 Jahren weder die UV-Exposition noch ge-

schlechtsspezifische und hormonelle Einflüsse auf die Dicke der Haut berücksichtigt wurden, sollte

bei folgenden Studien erwogen werden, ob Solarienbesuche aus- und ein Sonnenschutz mit hohem

Lichtschutzfaktor (LSF) einzuschließen sind und ob eine Korrektur der Messwerte nach Krackowitzer

et al. notwendig ist [293].

Unabhängig von den relativ hohen Mittelwerten der Hautdicke hätte sich in Relation zum Ausgangs-

wert jedoch eine Veränderung in der Hautdicke und –dichte herausstellen können. Vordergründig

erscheint es überraschend, dass sich kaum Unterschiede zeigten, denn aufgrund einer gesteigerten

Wasserbindungsfähigkeit [77; 106; 128; 129; 350] und evtl. Kollagenneosynthese in Folge der HA-

Substitution [77; 285; 344–347; 349] sowie in Anbetracht der aktuellen Literatur zu HA-Dermalfillern

war mit einer Zunahme der Hautdicke zu rechnen. So konnte in einer 90-tägigen Studie nach drei-

maliger, intradermaler NASHA-Injektionen im Abstand von jeweils 30 Tagen an jedem Untersu-

chungstag eine signifikant höhere Hautdicke am Oberarm gemessen werden [263]. Nicht so deutli-

che Ergebnisse zeigten sich in einer 182-tägigen Studie mit dreimaliger, flächenhafter NASHA-

Injektion der Wange. Zwar fand sich die Hautdicke im Vergleich zum Ausgangswert zu allen Mess-

terminen erhöht, jedoch nicht signifikant. Nach den Injektionen verminderte sich zunächst die Haut-

dichte, vermutlich aufgrund der Implantation des echoarmen HA-Gels, um nach der dritten Injektion

bis hin zur 24. Woche geringfügig über ihren Ausgangswert anzusteigen. Die leichte Zunahme der

Hautdichte könnte nach Kerscher et al. und Reuther et al. auf eine Stimulation der körpereigenen

Kollagenbiosynthese hindeuten [50; 151]. Differierende Ergebnissen bzgl. der Hautdicke erzielten

die Arbeitsgruppen um Josse und Turlier. Während 1 Monat nach einmaliger, intradermaler HA-

Injektion die Hautdicke am Arm um 85% zugenommen und auch nach 9 Monaten diesen Wert stabil

gehalten hatte [356], wurde 9 Monate nach einer HA-Fillerbehandlung der NLF eine signifikante

Abnahme der Hautdicke um 8% dokumentiert [296]. Bei gleichzeitig hochsignifikanter Verbesserung

der Faltentiefe, erklärten Turlier et al. die geringe Wirkung der HA-Injektion auf die Hautdicke damit,

dass der Filler vermutlich nicht in die mittlere sondern in die tiefe Dermis und bis in die Hypodermis

injiziert wurde. Die auffälligen Ultraschallwerte nach 9 Monaten (Verringerung der Hautdicke) wurden

mit einer signifikanten Reduktion der Ultraschalldämpfung erklärt, d.h. dass das hypoechogene HA-

Gel die dispersiven Eigenschaften des umgebenden Gewebes sinken ließ [296]. Auffällig erscheint

die Übereinstimmung mit den Sonographie-Ergebnissen der vorliegenden Studie. Auch hier zeigte

sich, insbesondere mit der monophasischen CPMHA, eine Tendenz zur Verringerung der Hautdicke

und damit einhergehend eine Zunahme der Hautdichte mit einem Maximum nach 6 Monaten. Die



148

Abbildung der exemplarischen Sonographie-Aufnahmen (Abb. 69) verdeutlicht dieses Ergebnis, da

182 Tage nach Injektion der monophasischen CPMHA eine Zunahme der grünen, echoreichen Area-

le in der Dermis zu erkennen ist, was auf eine Zunahme der Hautdichte verweist. Während sich in

Abb. 70 sowohl 14 als auch 182 Tage nach Injektion der biphasischen NASHA und 14 Tage nach

Implantation der monophasischen CPMHA ein hypoechogenes Band in der Dermis abzeichnete, das

die injizierte HA präsentiert, bestätigte sich am Tag 182 erneut die Zunahme der grünen, echorei-

chen Dermisdichte nach monophasischer CPMHA-Injektion. Die leichte Zunahme der Hautdichte

könnte wiederum auf eine Stimulation der Kollagenneosynthese hindeuten.

Neben der Argumentation von Turlier et al. könnten die überraschend geringen Effekte der Fillerbe-

handlung auf die Hautdicke auch durch die gute Integration der HA in das umliegende Gewebe er-

klärt werden [151; 296]. Folgt man darüber hinaus der These, dass injizierte HA nicht primär eine

zusätzliche Anreicherung von Wasser in der Dermis bewirkt, sondern das ungebundene Wasser aus

dem umliegenden Gewebe aufnimmt, könnte dies ohne Zunahme der Hautdicke zu einer Stabilisie-

rung der EZM führen.

Aufgrund der geringen und divergierenden Studienlage zum Parameter Hautdicke und –dichte, ge-

messen mittels hochfrequente Hautsonographie, fehlen aussagekräftige Vergleichsdaten zur haut-

physiologischen Wirkung von monophasischer CPMHA und biphasischer NASHA auf die Hautdicke

und –dichte der NLF. Daher soll an dieser Stelle auf eine weitere Diskussion von Erklärungsansät-

zen bzgl. der geringen und am Untersuchungstag 182 abweichenden Ergebnisse verzichtet werden.

Differenzen könnten in der studienbegleitenden Umstellung des Laborgerätes DUB®20 der Firma

taberna pro medicum (tpm), Lüneburg auf DUB-USB und dem damit einhergehenden Software-

Update begründet sein oder nach Krackowizer et al. sowie Sattler et al. aus verschiedenen Faktoren

bzw. Fehlerquellen resultieren (Tab. 17).

Faktoren bzw. Fehlerquellen, die u.U. die Hautdicke und –dichte beeinflussen könnten:

Körperregion / Messareal

Body-Mass-Index (BMI)

Lebensalter / Hautalterung

Pflegezustand und mechanische Belastung der Haut

Geschlecht

Flüssigkeitshaushalt

physiologisch (Menstruationszyklus) oder pathologisch veränderter Hormonstatus (z.B. Schilddrüsenstörungen)

Medikamente

Erkrankungen der Haut

Umwelteinflüsse (z.B. Umgebungstemperatur, Tageszeit, UV- Exposition)

Mess- oder Systemfehler (z.B. kein senkrechter Messwinkel, Körperposition der Patienten)

Tab. 17: Faktoren bzw. Fehlerquellen, die u.U. die Hautdicke und –dichte beeinflussen könnten [289; 293]

https://www.openthesaurus.de/synonyme/dar%C3%BCber+hinaus



149

4.5 Sofort- und Langzeiteffekte

Der durchgeführte Direktvergleich von Ausgangswerten vor der Behandlung mit Werten der Unter-

suchungstage 14 und 365 nach Injektion der Prüfprodukte offenbarte interessante Sofort- und Lang-

zeiteffekte. So zeigten sich am 14. Studientag signifikante Soforteffekte. Die Faltentiefe (WSRS,

PRIMOS®, Patientenbefragung), die ästhetische Veränderung (GAIS) und die Patientenzufriedenheit

verbesserten sich im Vergleich zum Ausgangswert signifikant sowie zugunsten der monophasischen

CPMHA. Bezüglich der Cutometrie-Ergebnisse verwies ein Anstieg der maximalen Rückbildungsfä-

higkeit (R8, Ua) und eine Verschiebung zugunsten des elastischen Anteils (R6, Uv/Ue) auf eine ver-

besserte Hautelastizität 14 Tage nach der Behandlung mit monophasischer CPMHA. Entsprechend

Reuther et al. sollten diese kurzfristigen und ebenso die langfristigen Effekte hinsichtlich ihrer Wirk-

mechanismen unterschieden werden. Sie vermuten, dass die vorteilhaften Ergebnisse im ersten Teil

einer Studie aufgrund der Anwesenheit des injizierten Materials entstehen, während sich die nach-

haltige Wirkung zum Studienende durch indirekte Mechanismen nach dem Abbau der HA entwickeln

könnte. Eine mögliche Erklärung für die Soforteffekte könnte der viskoelastische und hydrophile

Charakter des injizierten HA-Gels sein. Während sich eine Verbesserung der Hautelastizität auf die

Viskoelastizität der HA-Dermalfiller zurückführen ließe, könnte die hohe Wasserbindungskapazität

einen Einfluss auf die elastischen Fasern haben und folglich eine verbesserte Rückbildungsfähigkeit

nach vorangegangener Dehnung erklären [152]. Die signifikanten Veränderungen zugunsten der

monophasischen CPMHA könnten in den verschiedenen Produktionstechnologien (siehe Absatz

1.1.3.1 Injizierbare Hyaluronsäurepräparate) und in damit einhergehenden, unterschiedlichen Gewe-

beverhalten der angewandten HA-Filler begründet sein. Die rheologischen, histologischen und mor-

phologischen Erkenntnisse der Arbeitsgruppe um Flynn et al. belegen einerseits das einheitliche

Erscheinungsbild des monophasischen CPMHA-Gels sowie seine homogene Verteilung in der Der-

mis und andererseits das unregelmäßige Aussehen der biphasischen NASHA, welche große Partikel

in einem diffusen Netzwerk aufweist und im dermalen Gewebe grobschollige Ablagerungen bildet

[118; 160; 164]. Die gleichmäßigere Verteilung der monophasischen CPMHA im umliegenden Ge-

webe könnte zu einer vermehrten Aufnahme des dort enthaltenen ungebundenen Wassers führen

und somit für eine bessere Stabilisierung der EZM sprechen, als dies mit der biphasischen NASHA

möglich ist.

Die ermittelten Sofort- und Langzeiteffekte können die Ergebnisse bisheriger Untersuchungen zu

HA-Dermalfillern im Bereich der NLF bestätigen. So zeigten die im Rahmen dieser Arbeit bereits

diskutierten Studien zu monophasischer CPMHA und biphasischer NASHA, dass es schon unmittel-

bar nach der Injektion zu einer starken Verbesserung der NLF kam. Nach 2 und 4 Wochen bestätigte



150

sich die signifikante Faltenreduktion, wobei sich die Falten auch über 24, 36 und 48 Wochen flacher

als im Ausgangszustand darstellten. Im Vergleich der Prüfprodukte konnten die gesichteten Studien

belegen, dass nach einmaliger Injektion von monophasischer CPMHA über mindestens 6 Monate

eine höherer Erfolgsrate erreicht werden kann als mit biphasischer NASHA und dass die meisten

Patienten über einen Zeitraum von ungefähr 48 Wochen ohne eine CPMHA-

Wiederholungsbehandlung auskamen [99; 101; 158; 159; 188].

Während die diskutierten Erklärungen für die kurzfristigen Effekte der HA relativ offensichtlich wir-

ken, erscheint es schwieriger, eine Begründung für die längerfristigen Auswirkungen zu finden. Im

Allgemeinen, so Reuther et al., könnten solche langanhaltenden Wirkungen auf biochemische Pro-

zesse zurückzuführen sein [152]. Überlegungen zur Erklärung der deutlichen Langzeitresultate, die

sich möglicherweise durch indirekte Mechanismen nach dem Abbau der HA entwickeln, weisen auf

eine De-novo-Kollagensynthese hin. So legen zwar in-vitro Untersuchungen zu nativer HA nahe,

dass nicht-vernetzte HA in die feinen Filamente der perizellulären Matrix dermaler Fibroblasten ein-

gebaut wird und die Proliferation der Fibroblasten signifikant stimuliert [357; 358]. Doch laut Turlier et

al. basieren Daten, die den Wirkmechanismus der Kollagenneosynthese nach Injektion quervernetz-

ter HA-Filler belegen, im Wesentlichen auf einer einzigen klinischen Studie [285]. Wang et al. evalu-

ierten im Jahr 2007 vier und 13 Wochen nach Injektion von biphasischer NASHA oder isotonischer

Kochsalzlösung (11 Probanden, randomisierte Unterarme, 64-84 Jahre, Altersdurchschnitt: 74) eine

erhöhte Kollagenablagerung um den HA-Füllstoff, einen signifikanten Anstieg von Typ-I-Prokollagen,

einer Vorstufe von reifen Kollagen Typ I Fibrillen [359], sowie mehreren profibrotischen Wachstums-

faktoren und eine signifikante Genexpression von Typ I- und III-Prokollagen. Überdies deuteten in-

vitro Untersuchungen darauf hin, dass der HA-Filler die Fibroblasten nicht direkt sondern durch me-

chanischen Druck stimuliert. Wang et al. vermuteten, dass die stimulierende Wirkung durch mecha-

nische Dehnung der Dermis induziert werden kann, die wiederum zu einer Dehnung und Aktivierung

von dermalen Fibroblasten führt [344]. Auch Fisher et al. vertreten dieses grundlegende Konzept,

das die enge Beziehung zwischen Dehnung und biochemischen Veränderungen in der Hautphysio-

logie beschreibt. Der mechanische Stress scheint intrazelluläre Signalwege zu aktivieren, die das

Gleichgewicht von Synthese und Degradation der EZM modulieren und so die Fibroblasten zur Bio-

synthese von Kollagen und anderen extrazellulären Bestandteilen wie HA anregen [285; 345].

Um diese Zusammenhänge zu verifizieren, randomisierten Turlier et al. in einer aktuellen Studie 60

Frauen im Alter von 35-75 Jahren, denen ein HA-Dermalfiller oder isotonische Kochsalzlösung in

den Arm injiziert wurde. Hautbiopsien zeigten 4 Wochen nach der Injektion des HA-Fillers eine signi-



151

fikant erhöhte Synthese von Neokollagen I sowie Prokollagen I und III. Zudem wurde eine signifikan-

te Erhöhung der dermalen TIMP-1-Menge und eine signifikante Abnahme im MMP-3 / TIMP-1-

Verhältnis beobachtet. Auch nach 12 Wochen blieb die Expression der verschiedenen Prokollagene

signifikant erhöht und das MMP-3 / TIMP-1-Verhältnis signifikant vermindert. Nach 24 Wochen

konnten, mit Ausnahme von TIMP-1, jedoch keine wesentlichen Unterschiede zum Ausgangswert

mehr evaluiert werden [285]. Aufbauend auf der Arbeit von Wang et al. wurde im Jahr 2013 in einer

Veröffentlichung der Arbeitsgruppe um Quan und Wang et al. nochmals die Hypothese vertreten,

dass durch die strukturelle Unterstützung der EZM mittels eines HA-Dermalfillers die Fibroblasten-

Funktion stimuliert werden könnte und eine entsprechende Studie initiiert. Bis zu 12 Wochen nach

der Injektion von biphasischer NASHA und isotonischer Kochsalzlösung in das Gesäß von 18 Pro-

banden (74-95 Jahre) konnte anhand von Hautbiopsien eine signifikante Stimulation der Prokollagen

I-Synthese zugunsten des HA-Fillers evaluiert und damit die Ergebnisse ihrer Initialstudie bestätigt

werden. Quan et al. beschrieben erneut ihre Vermutung, dass die vermehrte Kollagenproduktion

nach der HA-Filler-Injektionen auftritt, da der Filler die EZM stärkt und eine dynamische Wechselwir-

kung mit den Fibroblasten induziert bzw. ihre Funktion und Proliferation moduliert. Folglich soll eine

Fibroblasten-Dehnung und -Aktivierung einsetzen. Zur Unterstützung ihrer Hypothese führen Quan

et al. etliche Belege aus der Literatur an, die von Modellsystemen stammen und darauf hindeuten,

dass Morphologie und Funktion verschiedener Zellen mit den mechanischen Eigenschaften der EZM

verknüpft sind [359].

Kontrovers diskutiert wurden die Ergebnisse von Quan et al. aktuell durch Tran et al., die in einer

Studie mit 15 Probanden (41-65 Jahre, Altersdurchschnitt: 52) sowohl biphasische NASHA als auch

monophasische CPMHA und isotonische Kochsalzlösung intradermal in die Beckenregion injizierten

und anhand von Hautbiopsien nach 8 Tagen und nach ca. 16 Wochen (114 Tage) keinen Anstieg

von Procollagen I feststellen konnten. Vermutlich, so Tran et al., weil das Durchschnittsalter der Pro-

banden in beiden Studien sehr unterschiedlich war [164]. Allerdings lagen bislang auch keine Unter-

suchungen zur Wirkung von quervernetzten HA-Fillern auf dermale Fibroblasten vor, die über 13

Wochen hinausgingen und als Referenz dienen könnten. Dennoch sprechen die Langzeiteffekte der

vorliegenden Studie, insbesondere die über 48 Wochen verbesserten Elastizitätsparameter (siehe

Absatz 4.3 Hautelastizität), für eine induzierte Kollagenneosynthese. Zum Teil wurden 182 und 365

Tage nach Injektion der Prüfprodukte sogar maximale Effekte anhand der Cutometrie-Ergebnisse

evaluiert (z.B. Maximaleffekt der Rückbildungsfähigkeit R8=Ua und Hautfestigkeit R0=Uf am Tag

182, Maximaleffekt des elastischen Anteils Ue sowie des Parameters R6=Uv/Ue am Tag 365). Fer-

ner zeigten sich am Studientag 182 und 365 im Vergleich zum Ausgangswert signifikant verbesserte



152

Langzeitergebnisse in der Faltentiefe (WSRS, PRIMOS, Patientenbefragung), der ästhetischen Ver-

änderung (GAIS) und der Patientenzufriedenheit sowie signifikante und prozentuale Unterschiede

zugunsten der monophasischen CPMHA (siehe Absatz 3 Ergebnisse). Dieser ermittelte Langzeitt-

rend könnte auf die spezifischen Eigenschaften der verwendeten Dermalfiller zurückzuführen sein.

So könnte die leichte Überlegenheit der monophasischen CPMHA mit den unterschiedlichen Dichte-

zonen im Gel erklärt werden (siehe Absatz 1.1.3.1.2 Monophasische Dermalfiller). Aufgrund dessen

ist es in der Lage, sich durch homogene Verteilung optimal dem umliegenden Gewebe anzupassen.

Während die biphasische NASHA grobschollige Ablagerungen bildet und die natürliche Struktur des

Kollagenfasergerüstes verschiebt, füllt die CPMHA sogar kleinste Freiräume zwischen den Kollagen-

faserbündeln und Elastinfibrillen [118; 160; 164].

Zudem wurde laut Dirting et al. in der Literatur die Hypothese aufgestellt, dass ein nicht partikuliertes

bzw. ein weitgehend partikelfreies, monophasisches Gel einem enzymatischen Abbau weniger zu-

gänglich ist [188]. Entsprechend Flynn et al. vermuten auch die meisten Ärzte, dass höhermolekular

vernetzte Filler für die lang anhaltende ästhetische Wirkung verantwortlich sein könnten. Hierzu be-

legen aktuelle Studien z.B. von Kablik et al., Sundaram et al. und Edsman et al., dass derzeit im

Handel verfügbare HA-Filler zwei Arten von Polymeren enthalten, hochmolekulare-quervernetzte

und niedermolekulare, nicht- oder leicht-vernetzte Polymere, die statistisch signifikante Mengenun-

terschiede aufweisen. Flynn et al. zeigten, dass monophasische CPMHA 56% und biphasische

NASHA 35% Prozent der hochmolekularen Polymere enthalten. Interessanterweise verfügt die

CPMHA im Vergleich zur NASHA über das signifikant höchste Molekulargewicht des hochmolekula-

ren Anteils (842 kDA vs. 249 kDa), während im niedermolekularen Anteil keine signifikante Differenz

besteht. So ist anzunehmen, dass sowohl das Ausgangs-Molekulargewicht vor dem Vernetzungs-

prozess als auch die Mengenanteile quervernetzter und nicht-vernetzter HA einen Einfluss auf den

Langzeiteffekt haben [31; 33; 35; 124]. Laut Sundaram et al. und Flynn et al. sollen CPMHA-Ketten,

die nicht vernetzt werden (gelöste HA) bzw. vor dem Vernetzungsprozess stehen, länger sein und

ein höheres Ausgangs-Molekulargewicht aufweisen als NASHA-Ketten. Das ist von Bedeutung, da

sie trotz ähnlicher Abbauraten entsprechend ihrer Längendifferenz ausdauernder im Gewebe ver-

bleiben könnten als die kürzeren NASHA-Ketten [31; 124]. Außerdem soll der nicht-vernetzte HA-

Anteil schneller vom Körper abgebaut werden, so dass nur die verbleibende quervernetzte HA über

Monate im Gewebe erhalten bleibt. Wenn Hyaluronidase auf das im Filler enthaltene quervernetzte,

hochmolekulare Polymer wirkt, soll es laut Flynn et al. aufgrund des höheren Molekulargewichts

auch größere molekulare Abbauprodukte in der monophasischen CPMHA geben als in der biphasi-



153

schen NASHA. Dies kann bedeuten, dass mehr hochmolekulares HA-Fillermaterial für längere Zeit

im Gewebe verbleibt als dies bei kleineren Anteilen hochmolekularer Polymere möglich ist [124].

Zweifelsfrei trägt auch die hohe HA-Konzentration der geprüften HA-Dermalfiller (monophasische

CPMHA: 25,5 mg/ml vs. biphasischen NASHA: 20 mg/ml) zu ihrer nachhaltigen Wirkung bei. So

scheint es unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur möglich, dass die monophasische CPMHA

aufgrund der höheren HA-Konzentration mehr Wasser bindet als die biphasische NASHA und

dadurch einen stärkeren sowie länger anhaltenden Lifting-Effekt ermöglicht [30; 106; 128; 350; 360].

Um die festgestellten Tendenzen zu überprüfen und die auf Basis der aktuellen Studienlage formu-

lierten Thesen (z.B. die Stimulation der Fibroblastenproliferation und –aktivität mit Neusynthese von

Kollagen über 13 Wochen hinaus) wissenschaftlich schlüssig zu klären, wäre eine histomorphologi-

sche Langzeitstudie wünschenswert.



154

4.6 Sicherheit

Die mittels Patiententagebuch über 10 Tage und vom Prüfarzt über den gesamten Studienzeitraum

(365 Tage) dokumentierten unerwünschten Wirkungen, Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen

unterstreichen die Ergebnisse vorangegangener Untersuchungen. Seit ihrer Einführung 1996 wur-

den weltweit deutlich über 10 Millionen HA-Behandlungen durchgeführt und zahlreiche klinische

sowie histologische Studien erhoben, um die Sicherheit HA-basierter Dermalfiller zu prüfen [160;

163; 164; 177]. So gibt es in der wissenschaftlichen Fachliteratur eine Vielzahl dokumentierter Fall-

zahlen zur Verträglichkeit der im Jahr 2003 von der FDA bewilligten NASHA (Restylane®) [28; 98;

100; 176; 205; 361], etliche aktuelle Studien zur 2011 zugelassenen CPMHA (Belotero®) [101; 159;

188; 362–364] und einige wenige Vergleichsstudien zur Sicherheit von monophasischer CPMHA vs.

biphasischer NASHA [27; 99; 163; 164]. Demnach sollen HA-Dermalfiller sehr gut verträglich und

das Risiko von allergischen Nebenwirkungen oder Fremdkörperreaktionen besonders gering sein

(siehe Absatz 1.1.3.1.3 Sicherheit der HA-Dermalfiller). Mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen

sollen laut Worret herstellerunabhängig sein [175].

Entsprechend Andre treten 50% aller HA-ausgelösten allergischen Reaktionen akut ein und bilden

sich binnen drei Wochen zurück [176]. In der vorliegenden Studie zeigten sich innerhalb der ersten

zehn Tage nach Injektion der Filler bei 50% der Patienten leichte Nebenwirkungen mit beiden Prüf-

produkten. Die injektionsbedingten Reaktionen (Hämatom, Rötung, Schwellung, Schmer-

zen/Brennen, Empfindlichkeit und Juckreiz) waren bei beiden Prüfprodukten ähnlich verteilt, in ihrem

Grad der Ausprägung jedoch verschieden. Während mit der biphasischen NASHA 30% der Patien-

ten starke Nebenwirkungen wahrnahmen, dokumentierten nur 15% der Patienten starke Nebenwir-

kungen mit der monophasischen CPMHA. Leichte Nebenwirkungen hielten nach der Injektion von

monophasischer CPMHA bis zu 6,2 Tage an und nach der Behandlung mit biphasischen NASHA bis

zu 9,5 Tage. Hämatome und Schwellungen waren am stärksten ausgeprägt, Juckreiz am schwächs-

ten (siehe Absatz 3.4 Sicherheit). Im oben erwähnten 18-monatigen, prospektiven, randomisierten,

doppelblinden Halbseitenvergleich eines mono- und eines biphasischen HA-Fillers zur Korrektur der

NLF von Prager et al. wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil offenbar. Bei 45% der Patienten traten

leichte Nebenwirkungen auf. Dabei handelte es sich um temporäre Reaktionen an der Injektionsstel-

le (Hämatom, Erythem, Schwellung), die in beiden Gruppen ein ähnliches Verteilungsmuster offen-

barten. Außerdem bewerteten 65% der Patienten den monophasischen CPMHA-Filler als „fühl-

bar/tastbar“ und 75% den biphasischen NASHA-Filler [99]. In der vorliegenden Studie hingegen

empfanden die Patienten zu allen Untersuchungsterminen eine etwas verbesserte „Weichheit“ in den

Behandlungsarealen beider Prüfprodukte. Ebenso wie die Patienten von Prager et al., die das mo-



155

nophasische Implantat weniger fühlten als das biphasische, empfanden auch die Patienten der vor-

liegenden Studie am Untersuchungstag 14 signifikant mehr Weichheit für das mit monophasischer

CPMHA injizierte Areal. Obwohl dieser Unterschied zwischen den Prüfprodukten die bisherigen Er-

gebnisse zugunsten der monophasischen CPMHA unterstreicht (siehe Absatz 3.1.3.3 Patienten-

selbstbeurteilung zur Faltentiefe, Weichheit und Elastizität) und auch Pavicic die mit CPMHA-

injizierte NLF als „smooth“ beschreibt [159], erscheint es widersprüchlich, dass der CPMHA-Filler

einerseits zu 65% „fühlbar/tastbar“ ist und andererseits zu einer verbesserten „Weichheit“ führt.

Überlegungen zur Erklärung dieser Ergebnisse weisen sowohl auf die unterschiedlichen Begrifflich-

keiten hin als auch auf eine mögliche Diskrepanz bzgl. des Untersuchungstages. Während in der

vorliegende Studie 2, 24 und 48 Wochen nach der Injektion die „Weichheit“ mit Hilfe des Patienten-

fragebogens beurteilt wurde, bleibt unklar, ob Prager et al. die Fühlbarkeit bzw. Tastbarkeit des Im-

plantates direkt nach der Injektion oder nach 4 Wochen feststellten [99]. Dennoch könnte im Ver-

gleich zur biphasischen NASHA ein weniger fühlbares, weicheres CPMHA-Implantat erneut mit der

homogenen Verteilung des monophasischen HA-Fillers in das umliegende Gewebe begründet wer-

den. Demzufolge würde die monophasische CPMHA zu gleichmäßigeren, weicheren Übergängen

vom behandelten zum unbehandelten Areal führen.

Auch histomorphologische Befunde belegen die vorteilhaften Ergebnisse der monophasischen

CPMHA bzgl. Sicherheit und Verträglichkeit. So konnten Taufig et al. nach Implantation 11 verschie-

dener HA-Dermalfiller in die Bauchschürze von 4 Patientinnen anhand von Gewebeproben des 14.

und 30. Untersuchungstages einen histomorphologisch entzündungsfreien Normalbefund mit Belote-

ro® Produkten nachweisen. Während die monophasische CPMHA nur eine minimale immunologi-

sche Reaktion auslöste, provozierten die anderen Prüfprodukte (u.a. Restylane® Produkte) patholo-

gisch auffällige, zelluläre Immunreaktionen im Injektionsareal. Sowohl 14 als auch 30 Tage nach der

Implantation zeigten die Hautbiopsien reaktive, überwiegend perivaskulär betonte Infiltrate von Lym-

phozyten und Plasmazellen, die auf unterschiedlich ausgeprägte chronische Entzündungen hindeu-

ten [27]. Micheels und Narins et al. dokumentierten unabhängig voneinander in 3-4% ihrer Patienten

einen spezifischen Antikörper gegen die applizierte Hyaluronsäure (monophasische und biphasische

HA) im Serum. Allerdings waren in der Belotero®-basierten Studie die positiven Anti-HA-Titer bei

zwei von drei Patienten im Vergleich zum Ausgangswert gesunken, sodass letztlich wenig Potenzial

für immunogene Reaktionen nachgewiesen werden konnte [101; 175; 180]. Überdies konnten Tran

et al. in einer bereits angeführten, aktuellen Studie mit 15 Probanden, die sowohl biphasische NAS-

HA als auch monophasische CPMHA und isotonische Kochsalzlösung intradermal in die Beckenre-

gion injiziert bekamen, nach 8 und 114 Tagen anhand von Hautbiopsien keine Immunreaktion fest-



156

stellen [164]. Eine größer angelegte Langzeitstudie auf Basis der gegenwärtigen Studienlage könnte

evidente histomorphologische Befunde bzgl. der nachhaltigen Sicherheit von mono- und biphasi-

schen HA-Fillern liefern.

Während oben erwähnte injektionsbedingte UEs in der Regel in weniger als einer Woche rückläufig

sind, können sich verzögerte allergische Hautreaktionen nach 6-8 Wochen, aber auch erst nach

Monaten oder Jahren zeigen [175; 179] (siehe Absatz 1.1.3.1.3 Sicherheit der HA-Dermalfiller). Zu

den schweren Reaktionen zählen u.a. die allergische Reaktion, Granulom- oder Knotenbildung und

der sogenannte Tyndall Effekt [107; 178; 183; 184] (siehe Absatz 1.1.3.1.3 Sicherheit der HA-

Dermalfiller). Gemäß Sundaram soll diese bläuliche Hautverfärbung bisher nicht im Zusammenhang

mit monophasischer CPMHA aufgetreten sein, was wiederum auf das homogene intradermale Ver-

teilungsmuster des CPMHA-Fillers zurückgeführt werden könnte [31]. In der vorliegenden Studie

zeigte sich weder der Tyndall Effekt noch andere schwere Reaktionen, ebenfalls keine unerwünsch-

ten Wirkungen, Unverträglichkeiten sowie Nebenwirkungen nach dem zehnten Studientag bis zur

Abschlussuntersuchung nach 365 Tagen. Laut Lorenc et al. legte eine retrospektive Untersuchung

von 317 mit monophasischer CPMHA behandelten Patienten offen, dass selbst über eine Zeitspan-

ne von 5 Jahren schwere Nebenwirkungen ausblieben, einschließlich der Abwesenheit von persis-

tenten Knötchen oder Granulomen [362].

Zusammenfassend traten im vorliegenden Halbseitenvergleich keine injektionsbedingten Reaktionen

auf, die nach einer HA-Injektion unkonventionell wären, und auch keine unerwünschten bzw.

schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (UE bzw. SUE), die zu einem Studienabbruch geführt

hätten.



157

5 Fazit

Die Schönheitsbranche boomt und mit ihr wächst die Anzahl an HA-Dermalfillern. In Abhängigkeit

vom Herstellungsprozess lassen sie sich in biphasische und monophasische (monodensifizierte

sowie polydensifizierte) Filler der neueren Generation unterteilen [160]. Ihre verschiedenen chemi-

schen und physikalischen Eigenschaften (z.B. Partikelgröße, Quervernetzungsgrad, Molekularge-

wicht, HA-Konzentration und Viskosität) können Auswirkungen sowohl auf die Injizierbarkeit, den

Injektionsschmerz, die Verteilung im Gewebe als auch auf die Effektivität, Wirkdauer und Verträg-

lichkeit des Dermalfillers haben [31–35; 109].

Obwohl HA-Dermalfiller zur Faltenaugmentation mittlerweile als „gold standard“ der injizierbaren

Filler [28; 29] gelten, ihre Wirksamkeit anhand zahlreicher klinischer Studien belegt ist [28; 98; 100;

101] und sie in klinischen Filler-Studien überwiegend zur Korrektur der NLF eingesetzt werden [25;

26; 30], existierten bislang kaum Langzeitstudien zur klinischen Vergleichbarkeit monophasischer

CPMHA- und biphasischer NASHA-Filler. Um diese Lücke zu schließen, wurden in der vorliegenden

Arbeit die Ergebnisse eines randomisierten, doppelblinden Halbseitenvergleichs zur intraindividuel-

len in vivo Evaluierung der Effekte eines monophasischen CPMHA- und eines biphasischen NASHA-

Fillers auf die Hautphysiologie und Wahrnehmung von 20 Patienten (35-65 Jahre, Ø 52±5,6) vorge-

stellt. Die einmalige dermale Injektion der Prüfprodukte zur Korrektur der NLF erfolgte am ersten

Studientag (identisches Injektionsvolumen, no Touch-ups). Über 12 Monate (Tag 0, 182 und 365)

wurden sowohl primäre Zielparameter, der Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) for NLF und die

Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) als auch sekundäre Zielparameter wie Injektions-

schmerz, Hautelastizität, Faltentiefe, Hautdicke und -dichte objektiviert. Ferner wurde die Sicherheit

der HA-Behandlung zur NLF-Korrektur durch den Prüfarzt mittels Prüfbogen (CRF), UE- und SUE-

Bogen (Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse) sowie durch die Patienten mittels Patiententa-

gebuch dokumentiert.

Wie die Diskussion der Ergebnisse vor dem Hintergrund wissenschaftlicher Fachliteratur verdeutli-

chen konnte, verringert die intradermale Injektion von HA in die NLF sowohl die Faltentiefe als auch

die damit einhergehende ästhetische Verbesserung und Patientenzufriedenheit signifikant und be-

einflusst die Physiologie der Haut positiv. So wurden unter dem Einfluss der Prüfprodukte einerseits

interessante Sofort- und Langzeiteffekte und andererseits Unterschiede zwischen den Präparaten

offenbar.

Die Evaluation der primären Zielparameter zeigte, dass sowohl die Patienten als auch der Prüfarzt

für beide Prüfprodukte zu allen Untersuchungsterminen im Vergleich zum Ausgangswert eine signifi-



158

kante ästhetische Verbesserung der NLF (GAIS) infolge einer signifikant verminderten Falten-

ausprägung rateten (WSRS). Selbst der unabhängige, verblindete Experte bewertete die Faltentiefe

beider Gruppen über den gesamten Untersuchungszeitraum als signifikant verbessert. Erstmals

konnten diese vorteilhaften Ergebnisse mit der biophysikalischen Messmethode PRIMOS® über ei-

nen Zeitraum von 12 Monaten bestätigt und mit aktuellen Studien untermauert werden [101; 103;

158; 159; 188]. Schon 14 Tage nach Anwendung der Prüfprodukte konnten gemäß GAIS und WSRS

signifikante Unterschiede bzw. laut PRIMOS® ein Trend zugunsten der monophasischen CPMHA

festgestellt werden. Dieser Soforteffekt bestätigte sich auch langfristig, da die Patienten und der

Independent Rater 12 Monate nach Injektion der Prüfprodukte mittels WSRS eine signifikant bessere

Faltenreduktion mit dem CPMHA-Filler scorten. In der wissenschaftlichen Literatur konnte dieser

Vorteil bereits bis zu 7 Monate nach Injektion des monophasischen Fillers festgestellt werden [165].

Der Sekundärparameter Hautelastizität zeigte am 14. Untersuchungstag nicht signifikante, aber

durchaus interessante Soforteffekte zugunsten der monophasischen CPMHA bzgl. Rückbildungsfä-

higkeit und dem Verhältnis von elastischen zu viskoelastischen Anteilen der Dehnungskurve. Diese

Tendenz wurde nach 182 und 365 Tagen bestätigt. Zudem stellten sich an diesen Untersuchungsta-

gen fast alle erhobenen Cutometrie-Werte gegenüber dem Ausgangszustand als signifikant verbes-

sert dar und offenbarten z.T. ihre Maximalwerte hinsichtlich des gesamten Studienzeitraums. So

zeigte etwa die Rückbildungsfähigkeit ihren Maximaleffekt am Tag 182 und es wurde ersichtlich,

dass sich auch die Hautfestigkeit bis zu diesem Untersuchungstag signifikant gesteigert hatte. Da

bisher keine Cutometrie-Daten zur Vergleichbarkeit von monophasischen und biphasischen Fillern

vorlagen, konnten die vorgestellten Ergebnisse nur mit NASHA-Studien zur flächenhaften Revitali-

sierung der Haut an den Wangen verglichen werden. Diese bekräftigten eine elastizitätsverbessende

Wirkung intradermaler HA-Injektionen aufgrund einer signifikant erhöhten Festigkeit und Rückbil-

dungsfähigkeit der Haut über 182 Tage, welche laut Reuther et al. womöglich mit einer induzierten

Biosynthese extrazellulärer Bestandteile wie Kollagen und HA begründet werden könnte [50; 152].

Die Auswertung der Hautdicke und –dichte ergab, vermutlich infolge studienspezifischer Faktoren,

keine signifikanten Unterschiede der Messergebnisse bezogen auf ihre Ausgangswerte. Dennoch

zeigte sich, insbesondere mit der monophasischen CPMHA, eine Tendenz zur Verringerung der

Hautdicke und damit einhergehend eine Zunahme der Hautdichte mit einem Maximum nach 182

Tagen. Die überraschend geringen Effekte der Fillerbehandlung auf die Hautdicke könnten mit einer

guten Integration der HA in das umliegende Gewebe erklärt werden [151] und die leichte Zunahme

der Hautdichte auf eine Stimulation der Kollagenneosynthese hindeuten [285; 344–347]. Aufgrund



159

der wenigen Filler-Studien zum Parameter Hautdicke und –dichte, gemessen mittels hochfrequenter

Hautsonographie, fehlen aussagekräftige Vergleichsdaten zur hautphysiologischen Wirkung von

monophasischer CPMHA und biphasischer NASHA auf die Hautdicke und –dichte der NLF.

Die evaluierten Sekundärparameter Hautelastizität sowie Hautdicke und –dichte wiesen zwar keine

signifikanten Unterschiede zwischen den Prüfprodukten auf, verdeutlichten aber erneut einen Trend

zugunsten der monophasischen CPMHA. Auch die Befragung der Patienten bzgl. ihres Injektions-

schmerzes und ihrer Zufriedenheit mit dem Erscheinungsbild der NLF spiegelt diesen Trend bzw. die

signifikanten Unterschiede zugunsten des CPMHA-Fillers wider. Dementsprechend zeigte die

Schmerzevaluation, dass signifikante 68% der Patienten die Injektion von monophasischer CPMHA

als weniger schmerzhaft empfanden; vermutlich aufgrund der geringeren Viskosität des Fillers. Da-

mit wurde das Ergebnis von Prager et al. bestätigt, welches jedoch statistisch nicht signifikant war.

Ferner sind Prager et al. der Meinung, dass der CPMHA-Filler durch den gleichmäßigen, geringen

Injektionsdruck, die homogene Dispersion und geringere Schwellung im Gewebe viel einfacher und

schmerzfreier zu injizieren ist, als dies bei einem stark partikelhaltigen Gel möglich wäre [158]. Die

Patienten bewerteten ihre Zufriedenheit mit den Prüfprodukten zu allen Untersuchungsterminen

signifikant größer als vor der Fillerbehandlung, waren jedoch an den Untersuchungstagen 182 und

365 signifikant zufriedener mit der monophasischen CPMHA.

Die Betrachtung der Sofort- und Langzeitergebnisse hinsichtlich ihrer Wirkmechanismen könnte

darauf schließen lassen, dass kurzfristige Effekte aufgrund der Anwesenheit des viskoelastischen

und hydrophilen HA-Gels entstehen, während sich langfristige Resultate durch indirekte Mechanis-

men nach dem Abbau der HA entwickeln könnten [152]. So soll in Folge der HA-Substitution u.a.

eine Stimulation der Fibroblastenproliferation und –aktivität mit Neusynthese von Kollagen und an-

deren extrazellulären Bestandteilen wie HA anregt werden [285; 344–347].

Ein möglicher Erklärungsansatz für die vorteilhaften Ergebnisse der monophasischen CPMHA könn-

te in den rheologischen, histologischen und morphologischen Erkenntnisse der Arbeitsgruppe um

Flynn et al. zu finden sein. Sie belegten einerseits ein einheitliches Erscheinungsbild des monopha-

sischen CPMHA-Gels sowie seine homogene Verteilung in der Dermis und andererseits das unre-

gelmäßige Aussehen der biphasischen NASHA, die große Partikel in einem diffusen Netzwerk auf-

weist und im dermalen Gewebe grobschollige Ablagerungen bildet [118; 160; 164]. Während diese

Ablagerungen die natürliche Struktur des Kollagenfasergerüstes verschieben soll, kann die CPMHA

sogar kleinste Freiräume zwischen den Kollagenfaserbündeln und Elastinfibrillen auffüllen [118; 160;

164]. Zudem könnte die gleichmäßigere Verteilung im umliegenden Gewebe als auch die hohe HA-



160

Konzentration des monophasischen CPMHA-Fillers zu einer vermehrten Wasserbindung und somit

zu einer besseren Stabilisierung der EZM führen. Auch das signifikant höchste Molekulargewicht der

monophasischen CPMHA könnte zu ihrer nachhaltigen Wirkung beigetragen haben [31; 33; 35; 124].

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die einmalige dermale Injektion eines monophasi-

schen CPMHA- und eines biphasischen NASHA-Fillers zu gleichen Injektionsvolumina im randomi-

sierten, doppelblinden Halbseitenvergleich signifikante Verbesserungen mit beiden Prüfprodukten

bis zu 12 Monate erzielte und eine hohe Verträglichkeit dokumentierte. Es zeigten sich jedoch signi-

fikante Unterschiede bzgl. Injektionsschmerz, Ausprägung der NLF wie auch in der ästhetischen

Verbesserung und Patientenzufriedenheit zugunsten der monophasischen CPMHA. Abschließend

gaben 65% der NASHA-behandelten und 80% der CPMHA-injizierten Patienten an, dass ihre Erwar-

tungen erfüllt wurden. Um die festgestellten Tendenzen zu überprüfen und die auf Basis der aktuel-

len Studienlage formulierten Thesen wissenschaftlich schlüssig zu klären, wäre eine größer angeleg-

te klinische Langzeitstudie inkl. histomorphologischer Untersuchungen wünschenswert.



161

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Schematischer Hautaufbau [36] ........................................................................................... 3

Abb. 2: “Triangle of youth” bzw. “V”-Struktur der jugendlichen Gesichtsform und umgekehrte “V”-

Struktur des alternden Gesichts nach Swift A. [84] ............................................................. 11

Abb. 3a,b: a) Malarer Fettkörper (Querschnitt nach Owsley et al. [92]) und Muskeln, die auf die

NLF einwirken; b) Ausprägung der NLF durch herabsinkende Wangenpartie .................... 13

Abb. 4: Strukturformel der Hyaluronsäure (zwei Disaccharideinheiten) nach Jiang et al. [112] ..... 15

Abb. 5: Molekülanordnung in Abhängigkeit von der Bewegung [119] ............................................ 16

Abb.-6a-i: a) aus natürlichen Verknotungen und Verschlingungen sowie chemischer

Quervernetz-ung gebildetes dreidimensionales Netzwerk nach Edsman et al. [35]; b, c)

HA-Vernetzung durch BDDE; d) biphasisches Gel mit zerkleinerten HA-Partikeln in

flüssiger Phase (NASHATM); e) monophasisch polydensifiziertes Gel mit

unterschiedlichen Dichtezonen (CPM®); f) biphasisches Gel geschüttelt mit 1 ml

Wasser: einzelne HA-Partikel in unzusammenhängendem Gel erkennbar; g)

monophasisches Gel geschüttelt mit 1 ml Wasser: stabil zusammenhängendes Gel

erkennbar [77]; h) histologische Aufnahme eines biphasischen HA-Fillers (Restylane®)

und (i) eines monophasisch polydensifizierten HA-Fillers (Esthelis® Basic) direkt nach

der Injektion: h) HA als grobschollige Ablagerung, i) homogene Verteilung der HA im

Gewebe [160] (a und b nach Edsman et al. [35] sowie c und e nach Merz

Pharmaceuticals GmbH [169]) ........................................................................................... 25

Abb. 7a-c: a) Injektionsschema NLF; b) Lineare Injektionstechnik; c) Mittlere und tiefe Dermis bei

ca. 30° Injektionswinkel [196].............................................................................................. 34

Abb. 8: Foto-basierte Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) nach Day et al. [188] ...................... 45

Abb. 9: Visuelle Analog-Skala (VAS), Numerische Rating-Skala (NRS). ....................................... 48

Abb.10: Auszug aus dem Patientenfragebogen zur Selbstbeurteilung: Injektionsschmerz ............. 49

Abb.11: Auszug aus dem Patientenfragebogen zur Selbstbeurteilung: Patientenzufriedenheit ...... 50

Abb.12: Fotodokumentation mit FotoFinder mediscope der Firma FotoFinder® Systems [230] .... 52

Abb.13: Schematische Darstellung des Streifenprojektionsverfahrens nach LMI Technologies

GmbH und Patientin mit Streifenprokejtion [244] ................................................................ 55

Abb.14a,b: a) Hautmessgerät PRIMOS® 5.6 der Firma LMI Technologies GmbH [246] und b)

Overlayfunktion mit Kreuzraster [247] ............................................................................... 56

Abb.15a,b: a) Matchingfunktion und b) robuster Hochpassfilter [246] .............................................. 58



162

Abb.16a-c: Faltenselektion in drei Schritten: a) Falten trennen, b) Falten verbinden, c) Falten

löschen [246] ..................................................................................................................... 59

Abb.17a,b: a) Cutometer MPA 580 der Firma Courage & Khazaka electronic GmbH und

b) Cutometrie-Messung [51] .............................................................................................. 60

Abb.18a,b: a) Messprinzip des Cutometer MPA 580 und b) Kurvendarstellung von einem

begonnenen (blau) und zwei abgeschlossenen Messvorgängen (rot, grün) mit

Dehnungs- und Rückbildungskurven 10-facher Wiederholung (Eindringtiefe in mm/Zeit)

[51] .................................................................................................................................... 61

Abb.19: Cutometrie-Parameter des Messmodus 1 [51] ................................................................... 63

Abb.20a,b: a) Ultraschallgerät DUB® 20 der Firma taberna pro medicum (tpm) [272] und

b) Sonographie-Messdatenaufnahme (b) .......................................................................... 67

Abb.21: Frequenz in MHz, Eindringtiefe in mm und axiale Auflösung in µm nach tpm-taberna pro

medicum GmbH und Korting HC et al. [272; 291] .............................................................. 68

Abb.22: Hautaufbau am Beispiel eines B-Scan mit Summen-A-Scan und markierter Region of

Interest mittels DUB-SkinScanner und nach Korting HC et al. [272].................................. 70

Abb.23: Fallzahlberechnung mit G*Power 3.1 [307] ........................................................................ 76

Abb.24: Je größer die gewünschte Power, umso höher die erforderliche Fallzahl [307] ................ 77

Abb.25: Boxplot-Beispiel nach IBM SPSS Statistics 18 .................................................................. 78

Abb.26: Normalverteilung entsprechend der gaußchen Glockenkurve ........................................... 79

Abb.27: Verlauf des WSRS (Patient) in absoluten Zahlen .............................................................. 82

Abb.28: Veränderung des WSRS (Patient) bezogen auf den Ausgangswert. ................................. 83

Abb.29: Responderrate des WSRS (Patient) in Prozent. ................................................................ 83

Abb.30: Verlauf des WSRS live-ratings (Prüfarzt) in absoluten Zahlen ........................................... 84

Abb.31: Veränderung des WSRS live-ratings (Prüfarzt) bezogen auf den Ausgangswert. ............. 85

Abb.32: Responderrate des WSRS live-ratings (Prüfarzt) in Prozent. ............................................. 85

Abb.33: Responderrate: WSRS-Grad der Verbesserung am Tag 365 des WSRS live-ratings

(Prüfarzt) in Prozent. ......................................................................................................... 86

Abb.34: Verlauf des WSRS (Independent Rater) in absoluten Zahlen. ........................................... 87

Abb.35: Veränderung des WSRS (Independent Rater) bezogen auf den Ausgangswert. ............... 88

Abb.36: Responderrate des WSRS (Independent Rater) in Prozent. .............................................. 88

Abb.37: Verlauf des GAIS (Patient) in absoluten Zahlen ............................................................... 89

Abb.38: GAIS Patientenrating bzgl. biphasischer NASHA: Anzahl der Patienten mit ästhetischer

Veränderung in Prozent ..................................................................................................... 91



163

Abb.39: GAIS Patientenrating bzgl. monophasischer CPMHA: Anzahl der Patienten mit

ästhetischer Veränderung in Prozent ................................................................................. 91

Abb.40: Verlauf des GAIS (Prüfarzt) in absoluten Zahlen ............................................................... 92

Abb.41: GAIS Prüfarztrating bzgl. biphasischer NASHA: Anzahl der Patienten mit ästhetischer

Veränderung in Prozent ...................................................................................................... 94

Abb.42: GAIS Prüfarztrating bzgl. monophasischer CPMHA: Anzahl der Patienten mit

ästhetischer Veränderung in Prozent ................................................................................. 94

Abb.43: Patientenselbstbeurteilung: Injektionsschmerz in absoluten Zahlen .................................. 95

Abb.44: Verlauf der Patientenzufriedenheit in absoluten Zahlen ..................................................... 97

Abb.45: Veränderung der Patientenzufriedenheit bezogen auf den Ausgangswert. ....................... 97

Abb.46: Patientenselbstbeurteilung: Verlauf der Faltentiefe in absoluten Zahlen ........................... 98

Abb.47: Patientenselbstbeuteilung: Verlauf der Weichheit in absoluten Zahlen .............................. 99

Abb.48: Patientenselbstbeurteilung: Verlauf der Elastizität in absoluten Zahlen ........................... 100

Abb.49: Patientenselbstbeurteilung: Behandlungserfolg in Prozent. ............................................. 101

Abb.50a-h: Patientin 11 (oben) und Patient 18 (unten) mit einmaliger dermaler Injektion von je 1-

2 ml Belotero® Intense (monophasische CPMHA) und Restylane Perlane

(biphasische NASHA) in die Nasolabialfalten. .................................................................. 102

Abb.51: Verlauf der mittleren Faltentiefe in absoluten Zahlen (µm). ............................................ 104

Relative Veränderung (%) der mittleren Faltentiefe bezogen auf den Ausgangswert ..... 104

Abb.53a-h: Patient 18 mit einmaliger dermaler Injektion von je 1-2 ml Belotero® Intense ............. 106


Abb.55: Verlauf der Hautdehnbarkeit R0=Uf in absoluten Zahlen (mm). ..................................... 109

Abb.56: Relative Veränderung (%) der Hautdehnbarkeit R0=Uf bezogen auf den Ausgangswert 109

Abb.57: Verlauf der maximalen Rückbildungsfähigkeit R8=Ua in absoluten Zahlen (mm) ........... 111

Abb.58: Relative Veränderung (%) der maximalen Rückbildungsfähigkeit R8=Ua bezogen auf

den Ausgangswert ............................................................................................................ 111

Abb.59: Verlauf des viskoelastischen Anteils Uv in absoluten Zahlen (mm). ............................... 113

Abb.60: Relative Veränderung des viskoelastischen Anteils Uv bezogen auf den Ausgangswert 113

Abb.61: Verlauf des elastischen Anteils Uv in absoluten Zahlen (mm). ........................................ 115

Abb.62: Relative Veränderung des elastischen Anteils Uv bezogen auf den Ausgangswert ........ 115

Abb.63: Verlauf der Bruttoelastizität R2=Ua/Uf. ............................................................................ 117

Abb.64: Relative Veränderung der Bruttoelastizität R2=Ua/Uf bezogen auf den Ausgangswert .. 117

Abb.65: Verlauf des viskoelastischen Anteils am elastischen Teil der Kurve R6=Uv/Ue .............. 119



164

Abb.66: Relative Veränderung des viskoelastischen Anteils am elastischen Teil der Kurve

R6=Uv/Ue bezogen auf den Ausgangswert ..................................................................... 119

Abb.67: Verlauf der Hautdicke in absoluten Zahlen. ..................................................................... 121

Abb.68: Verlauf der Hautdichte in absoluten Zahlen. .................................................................... 121


Abb.70a-h: Patientin 14 mit einmaliger dermaler Injektion von je 1-2 ml Belotero® Intense .......... 123

Abb.71a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Hämatom in Prozent:

a) biphasische NASHA, b) monophasische CPMHA in Prozent der Patienten ................ 125

Abb.72 a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Rötung in Prozent: a) biphasische

NASHA, b) monophasische CPMHA ............................................................................... 125

Abb.73a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Schwellung in Prozent:

a) biphasische NASHA, b) monophasische CPMHA ....................................................... 125

Abb.74a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Schmerz / Brennen in Prozent:


Abb.75a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Empfindlichkeit in Prozent:


Abb.76a,b: Patiententagebuch: Häufigkeit der Nebenwirkung Juckreiz in Prozent: a) biphasische

NASHA, b) monophasische CPMHA ............................................................................... 126

Abb.77: Vergleich der WSRS Responderraten mit Daten früherer Publikationen [28; 188]........... 130

Abb.78: Verlauf der mittleren Faltentiefe in absoluten Zahlen (µm) gemäß der vorliegenden

PRIMOS-Ergebnisse und im Vergleich zur PRIMOS-Evaluation durch Prager et al. ....... 132

Abb.79: Standardisierte Fotodokumentation: Exemplarische Auswahl von Patienten mit stark

gebräunter, zu Glanz, Epheliden, lokalisierter Hyperpigmentierung und Erythembildung

neigender Gesichtshaut am Untersuchungstages 182 (Jahresmitte 2010) ..................... 146

Abb.80: Sonnenstunden für die Studienzeit des Jahres 2010, gemessen in Hamburg Fuhlsbüttel

[355] ................................................................................................................................ 146



165

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Vorkommen der Hyaluronsäure [33; 43; 108; 110] ............................................................... 17

Tab. 2: Übersicht zum Studienablauf ................................................................................................ 35

Tab. 3: Hautfototypen I-IV (HT) nach Fitzpatrick [198] ..................................................................... 37

Tab. 4: Allgemeine Ausschlusskriterien, Studienspezifische Ausschlusskriterien und Ausschluss-

kriterien im Studienverlauf ..................................................................................................... 40

Tab. 5: Inhaltsstoffe der verwendeten Prüfprodukte laut Herstellerangaben .................................... 41

Tab. 6: Spezifikation der verwendeten Prüfprodukte ......................................................................... 42

Tab. 7: Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) im CRF ................................................................... 45

Tab. 8: Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) im CRF (gemäß Narins et al. [28]) ................. 47

Tab.-9: Auszug aus dem Patientenfragebogen zur Selbstbeurteilung: Veränderung der NLF bzgl.

Faltentiefe, Weichheit, Elastizität .......................................................................................... 51

Tab.10: Auszug aus der Patientenselbstbeurteilung: Behandlungserfolg ......................................... 51

Tab.11: Dispositionen der standardisierten Fotografie ..................................................................... 53

Tab.12: Parameter und Messmethoden ........................................................................................... 54

Tab.13: Absolute Parameter Uf (R0),Ua (R8), Ue und Uv der Cutometrie-Messdatenauswertung .. 64

Tab.14: Relative Parameter Ua/Uf (R2) und Uv/Ue (R6) der Cutometrie-Messdatenauswertung .... 64

Tab.15: Auszug aus dem Patiententagebuch ................................................................................... 75

Tab.16: Mittlere Faltentiefe in absoluten Zahlen (SD – Standardabweichung) ............................... 105

Tab.17: Faktoren bzw. Fehlerquellen, die u.U. die Hautdicke und –dichte beeinflussen könnten…148



166

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200



A-I

Danksagung

Ich möchte mich hiermit bei Frau Prof. Dr. med. Martina Kerscher für die Überlassung des Themas

dieser Arbeit und die hervorragende Betreuung bedanken.

Herrn Dr. Reuther danke ich für die gelungene Zusammenarbeit während der Durchführung der Stu-

die. Ein großer Dank geht auch an meinen Kollegen Dr. Nils Krüger für seine wertvollen Ratschläge

bei IT-Problemen sowie an Dr. Meike Streker und Doris Kraus für ihre stete Hilfsbereitschaft und die

freundschaftliche Arbeitsatmosphäre.

Mein Dank für die Erstellung des Independent Ratings geht an Herrn Dr. Welf Prager vom Dermato-

logikum Hamburg.

Besonderen Dank schulde ich meinen Eltern, die mich immer unterstützt haben. Insbesondere mei-

ner Mutter und Schwiegermutter möchte ich für die liebevolle Betreuung meines Sohnes danken,

meiner Schwiegermutter auch für den Beistand in schwierigen Lebenssituationen und die mühevolle

Arbeit des Korrekturlesens.

Mein Mann hat mich während jeder Phase der Arbeit tatkräftig unterstützt und motivierend begleitet.

Ihm danke ich für seine Geduld, seine Toleranz und sein Verständnis, die er mir trotz seiner eignen

Belastung entgegenbrachte. Mit seiner konstruktiven Kritik und seinen sachlichen Anregungen hat er

wesentlich zum Gelingen meiner Doktorarbeit beigetragen. Daher widme ich ihm und meiner un-

längst verstorbenen Mutter diese Arbeit.

Nicht zuletzt sorgte unser Sohn Robert mit seiner Fröhlichkeit und Lebendigkeit für die erforderliche

Abwechslung und holte mich mit seiner kindlichen Weltanschauung („Oma hat schönere Falten als

Mama“) stets auf den Boden der Tatsachen zurück. Danke



A-II



A-III

Veröffentlichungen, die aus dieser Dissertation hervorgingen

Publikationen:

Buntrock H, Reuther T, Prager W, Kerscher M. Efficacy, safety, and patient satisfaction of a

monophasic cohesive polydensified matrix versus a biphasic nonanimal stabilized hyaluronic

acid filler after single injection in nasolabial folds. Dermatol Surg 2013; 39(7): 1097-1105.

Buntrock H, Reuther T, Sattler G, Kerscher M. Vergleichsuntersuchung eines monophasi-

schen CPM- und eines biphasischen NASHA-Fillers zur Korrektur der Nasolabialfalten. Akt

Dermatol 2O12; 18: 421-428.

Poster und e-paper:

Buntrock H, Reuther T, Sattler G, Prager W, Kerscher M. Randomized, double-blind, half-

side comparison of a monophasic CPM versus a biphasic NASHA dermal filler in the treat-

ment of nasolabial folds. 72th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology,

AAD 2014, Denver (USA).

Buntrock H, Reuther T, Sattler G, Kerscher M. Intraindividual comparison of a hyaluronic ac-

id filler using Cohesive Polydensified Matrix technology versus a Non-Animal Stabilised Hya-

luronic Acid filler after single injection in nasolabial folds: efficacy, safety and patient satis-

faction over 12 month. 22th Congress of the European Academy of Dermatology and Vene-

reology, EADV 2013, Istanbul (Türkei).

Buntrock H, Reuther T, Sattler G, Kerscher M. Korrektur der Nasolabialfalten mit einem mo-

nophasischen CPM- und einem biphasischen NASHA-Filler: Ergebnisse eines 12-monatigen

randomisierten, doppelblinden Halbseitenvergleichs. 47. Tagung der deutschen dermatolo-

gischen Gesellschaft, DDG 2013, Dresden (Deutschland).

Buntrock H, Reuther T, Kerscher M. A randomized, double-blind, half-side comparison of the

efficacy and tolerability of a monophasic versus a biphasic stabilised hyaluronic acid filler of

non-animal origin for the correction of nasolabial folds. 10th Anti-Aging Medicine World Con-

gress, AMWC 2012, Monte Carlo (Monaco).

Buntrock H, Reuther T, Kerscher M. Correction of NLFs with a monophasic and a biphasic

stabilised, non-animal HA-filler: Results of a 12-month randomized, double-blind, half-side

comparison. International Master Course of Aging skin, IMCAS Annual Congress 2012, Par-

is (Frankreich).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23506356





A-IV

Eidesstattliche Versicherung

Hiermit erkläre ich an Eides statt, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift selbst verfasst und

keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt habe.

Hamburg, den ____________ Unterschrift ________________________________________

Erklärung über frühere Promotionsversuche

Hiermit erkläre ich an Eides statt, bisher keine Promotionsversuche unternommen zu haben.

Hamburg, den ____________ Unterschrift ________________________________________



A-V

Anlagen

Votum der Ethik-Kommission der Ärztekammer Hamburg

Patienteninformation

Patienteneinverständniserklärung

Randomplan

Patientenfragebogen

Patiententagebuch

Statistik



A-VI



A-VII

Probandeninformation zur Studie:

„Vergleichsuntersuchung zweier Hyaluronsäurefiller zur Korrektur der Nasolabi-

alfalten“

Sehr geehrte Probanden,

dieses Informationsblatt dient zusammen mit dem persönlichen Aufklärungsgespräch Ihrer persönlichen In-

formation und Entscheidungsfindung, an der genannten Untersuchung teilzunehmen. Die Studie orientiert

sich an den gängigen, internationalen Vorschriften zur Durchführung von Probandenuntersuchungen. Wenn

Sie sich zur Teilnahme entscheiden, müssen Sie Ihr Einverständnis nach ausführlicher Aufklärung und Be-

antwortung aller Fragen durch eine eigenhändige Unterschrift erklären. Die Teilnahme an der Studie ist frei-

willig. Sie haben das Recht, die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen oder Auftreten von Nachteilen

abzubrechen und Ihr Einverständnis formlos zu widerrufen. Die Ergebnisse der Untersuchung werden wis-

senschaftlich ausgewertet und unter Umständen in einer medizinischen Fachzeitschrift veröffentlicht (aus-

schließlich anonymisierte Daten). Alle Daten und Angaben werden vertraulich behandelt, eine Weitergabe

persönlicher Daten an Dritte erfolgt nicht.

Wissenschaftlicher Hintergrund der Untersuchung:

Hyaluronsäure ist ein sehr wichtiger natürlicher Bestandteil gesunder Haut mit diversen wichtigen Funktionen.

So kann das Molekül z.B. große Mengen Wasser binden und ist daher bedeutsam für die Aufrechterhaltung

des Feuchtigkeitshaushaltes der Haut. Zudem kann es die Neubildung von Kollagen und anderen nicht-

zellulären Bestandteilen der Haut stimulieren und freie Radikale fangen. Freie Radikale entstehen z.B. durch

Rauchen oder intensive Sonnenbestrahlung. Ihnen wird eine wichtige Rolle im Rahmen der Entstehung von

Hautalterungsvorgängen zugesagt. Im Alter sinkt der natürliche Gehalt an Hyaluronsäure in der Haut. Zudem

kann sie ihre Funktionen nicht mehr optimal wahrnehmen. Um Zeichen der Hautalterung zu vermindern, kann

der Haut Hyaluronsäure von außen zugeführt werden. Da das Molekül aber so groß ist, dass es in Form einer

Creme nicht bis in die lebende Haut vordringen würde, ist ein Spritzen dieser Substanz notwendig. Injizierba-



A-VIII

re Hyaluronsäureprodukte lassen sich in zwei Gruppen mit unterschiedlichem therapeutischem Ziel einteilen.

Neben der flächigen Unterspritzung zur Revitalisierung der Haut, wird die Mehrzahl der Präparate zur Unter-

spritzung einzelner Falten (z.B. der Nasolabialfalten) zwecks gezielter Volumenauffüllung eingesetzt.

Auch im Rahmen dieser Studie soll die Behandlung der Nasolabialfalten zur Korrektur der Faltentiefe mit

biosynthetisch hergestellter, zugelassener Hyaluronsäure durchgeführt werden. Trotz der weiten Verbreitung

in der Praxis fehlen bislang kontrollierte Studien, die den tatsächlichen Einfluss von injizierter Hyaluronsäure

auf die Hautphysiologie der Nasolabialfalten objektivieren. Diese Lücke schließen wir mit unserer Studie.

Studiendurchführung:

Die Studie erstreckt sich für Sie über insgesamt 12 Monate. Dieser Zeitraum beinhaltet eine Behandlung und

vier Untersuchungstermine. Die Behandlung erfolgt bei Studienbeginn. Nachdem am Behandlungstag Ihre

Haut mit Hilfe einer über 30 min aufgetragenen „Betäubungs-Creme“ (Emla-Creme®) schmerzunempfindlicher

gemacht wurde, wird in die Nasolabialfalten je ein Hyaluronsäure enthaltendes Präparat (Restylane Perla-

ne, Belotero intense®) injiziert. Beide Präparate sind bereits zugelassen und werden in der Behandlung von

Nasolabialfalten eingesetzt. Die Auswahl erfolgt gemäß einem Radomplan (Randomisierung steht für die

Zuordnung der teilnehmenden Probanden zu verschiedenen Versuchsgruppen nach dem Zufalls-

prinzip). Vor und nach der Behandlung wird das Areal mit Kühlelementen vorsichtig gekühlt. Untersuchungen

der Haut erfolgen vor der ersten Behandlung sowie als Nachbeobachtung nach 2, 24 und 48 Wochen. Bei

jedem der vier Untersuchungstermine werden verschiedene Charakteristika der Haut bestimmt. Die Untersu-

chungen dauern jeweils nur wenige Minuten, sind vollkommen schmerzlos und haben keinerlei Nebenwirkun-

gen. Zudem erfolgt jeweils eine klinische Untersuchung durch den Prüfarzt sowie eine klinische Photodoku-

mentation und Probandenbefragung.

Mögliche unerwünschte Wirkungen / Risiken:

Injektionsbedingt kann es zu Schmerzen kommen. Es wird versucht, dies durch vorheriges Auftragen der

anästhesierenden Creme (Emla-Creme®) zu verhindern bzw. zu reduzieren. Selten kann es zu folgenden

Nebenwirkungen kommen:

- Injektionsbedingte Reaktionen: Entzündung/Infektion, Schwellung, Rötung, Blutung, Juckreiz, Ver-

färbung und erhöhte Empfindlichkeit/Schmerzen an der Injektionsstelle. Diese können wirksam be-

handelt werden und sind meist nach wenigen Tagen rückläufig.

- Überempfindlichkeitsreaktionen: z.B. Schwellungen im Injektionsbereich oder des umgebenden Ge-

webes, Rötung, erhöhte Empfindlichkeit, „Hautausschlag“. Die Reaktionen klingen in der Regel nach

durchschnittlich 2 Wochen ab.

- Bei zu oberflächlichen Injektionen können sichtbare bzw. tastbare Quaddeln entstehen. Der Prüfarzt

versucht jedoch, dies durch eine spezielle Injektionstechnik zu vermeiden. Die Quaddeln würden je-

doch in jedem Fall nach spätestens wenigen Monaten vollständig verschwinden.



A-IX

- Bei Injektionen in der Nähe der Lippen kann es prinzipiell zu einer Reaktivierung einer Herpesinfekti-

on kommen.

- Extrem selten kann es zu allergischen Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock auf die

verwendete „Betäubungscreme“ kommen.

Häufigkeit ihres Auftretens:

- entzündliche Reaktionen (z.B. Rötungen, Schwellungen, Empfindlichkeit, Verhärtungen an der Injek-

tionsstelle) wurden in Post-Market-Überwachungen unter 100.000 Behandlungen in 2 Fällen berich-

tet.

- Granulom, Nekrose, chronische Verfärbung, Veränderung der Hautpigmentierung nach Entzündun-

gen, Ödem, Nesselsucht und vorübergehende Sehstörung traten in Post-Market-Überwachungen

unter 100.000 Behandlungen in etwa 3 Fällen auf.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass weitere, derzeit noch nicht übersehbare unerwünschte Wirkun-

gen auftreten könnten. Falls es tatsächlich zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder anderen Prob-

lemen kommen sollte, unterrichten Sie bitte Ihren Prüfarzt.

Beachten Sie bitte, dass ein bestimmtes ästhetisches Ergebnis nach Behandlung nicht garantiert

werden kann!

Probandenversicherung:

Für die Dauer dieser Studie hat der Studiengang Kosmetikwissenschaft der Universität Hamburg eine Pro-

bandenversicherung abgeschlossen. Diese besteht beim

HDI-Gerling Industrie Versicherung AG

Überseering 10a

22297 Hamburg

Deutschland

Die an der klinischen Prüfung teilnehmenden Personen sind nach Maßgabe der dafür geltenden „Allgemeinen

Versicherungsbedingungen für eine nicht der Versicherungspflicht unterliegende klinische Prüfung“ versichert.

Der Umfang der Versicherung für eine Probandin beträgt 250.000 Euro.

Ausgeschlossen von der Versicherung sind Schädigungen oder Verschlimmerungen bereits bestehender

Leidenszustände, die auch ohne Teilnahme an der klinischen Prüfung eingetreten wären oder fortbestünden,

genetische Schädigungen sowie Schädigungen, die darauf beruhen, dass die an der Prüfung teilnehmende

Person vorsätzlich ausdrücklichen Anweisungen bei der klinischen Prüfung zuwider gehandelt hat.

Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden, müssen Sie folgendes beachten:



A-X

Während der Dauer der klinischen Prüfung dürfen Sie sich einer anderen medizinischen Behandlung nur im

Einvernehmen mit Prof. Kerscher bzw. Dr. Reuther unterziehen. Dies gilt nicht in einem medizinischen Notfall.

Prof. Kerscher bzw. Dr. Reuther müssen von einer Notfallbehandlung nachträglich unverzüglich unterrichtet

werden.

Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein kann, muss der HDI-

Gerling Industrie Versicherung AG, Überseering 10a, 22297 Hamburg unter Angabe der Police-Nummer des

Versicherungsscheines unverzüglich angezeigt werden. Beim etwaigen Eintritt des Todes ist dies dem Versi-

cherungsunternehmen durch den Rechtsnachfolger (Erben) der Patientin telegraphisch binnen 48 Stunden

anzuzeigen.

Im Falle einer Gesundheitsschädigung sollten Sie alle zweckmäßigen Maßnahmen treffen, die der Aufklärung

der Ursache oder des Umfanges eines Schadens sowie dessen Minderung dienen.

Verletzen Sie vorsätzlich oder grob fahrlässig eine nach Eintritt des Schadens von Ihnen zu erfüllende Oblie-

genheit, ist der Versicherer von der Verpflichtung zur Leistung frei. Bei grob fahrlässiger Verletzung besteht

die Leistungspflicht weiter, sofern die Verletzung ohne Einfluss auf die Feststellung des Versicherungsfalles

oder des Leistungsumfanges geblieben ist.

Auf Wunsch kann Ihr Prüfarzt Ihnen gerne die allgemeinen Versicherungsbedingungen der Pro-

bandenversicherung aushändigen.

Bitte halten Sie sich während der Teilnahme an der Studie an die Anweisungen Ihres behandelnden Arztes

und teilen Sie ihm jegliche Veränderung Ihres Befindens mit.

Voraussetzungen und Ausschlusskriterien:

Wenn bei Ihnen einer oder mehrere der folgenden Punkte zutreffen, dürfen Sie nicht an der Studie teilneh-

men:

- Gleichzeitige Teilnahme an einer weiteren Studie oder Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb

der letzten 30 Tage

- Schwangerschaft oder Stillzeit

- Behandlung mit permanenten oder semi-permanenten Füllmaterialien in der Vergangenheit

- Behandlung mit nicht-permanenten Füllmaterialien (z.B. Hyaluronsäure, Kollagen) oder Revitalisie-

rungsspritzen (z.B. Hyal System®) außerhalb des Behandlungsareals (z.B. an den Lippen) in den

letzten 6 Monaten

- Behandlung mit nicht-permanenten Füllmaterialien (z.B. Hyaluronsäure, Kollagen) oder Revitalisie-

rungsspritzen (z.B. Hyal System®, Restylane Vital®) im Behandlungsareal in den letzten 18 Mona-

ten

- Behandlung mit Botulinumtoxin, Chemical Peeling oder Laser in den letzten 6 Monaten

- Operationen im Behandlungsareal in den letzten 2 Jahren (z.B. operatives Face-Lift)

- Anwendung von topischen oder systemischen Wirkstoffen gegen Hautalterung (z.B. Vitamin A Säu-

re)



A-XI

- Bekannte Allergie gegen Hyaluronsäure oder bestimmte „Betäubungsmittel“

- Vermehrte Blutungsneigung oder Einnahme von blutungssteigernden Medikamenten (z.B. Ma-

cumar®, ASS®, Aspirin®)

- Aktive Hauterkrankungen (z.B. Entzündungen, Ekzeme, Akne, Rosazea (Kupferfinne), Schuppen-

flechte)

- Autoimmunerkrankungen oder Krebsleiden; Epilepsie; dekompensierte Herzinsuffizienz

Wenn einer dieser Faktoren zutrifft bzw. im Verlauf der Untersuchung eintritt, informieren Sie bitte Ihre Prüf-

ärztin. Daneben können Sie sich selbstverständlich jederzeit bei auftretenden Fragen, Problemen oder uner-

wünschten Ereignissen unter folgender Adresse und Telefonnummer an uns wenden:

Prof. Dr. med. Martina Kerscher

Universität Hamburg,

Studiengang Kosmetikwissenschaft

Papendamm 21

20146 Hamburg

Tel. 040-42838-7235

WICHTIG:

Bitte behalten Sie während der gesamten Studiendauer Ihre gewohnte Hautpflege bei. Verändern Sie

NICHT Ihre Hautpflegegewohnheiten und benutzen Sie keine neuen Hautpflege- bzw. Hautreinigungs-

produkte! Am Tag der Untersuchung kommen Sie bitte OHNE Durchführung von Hautpflege- und

Hautreinigungsmaßnahmen zu uns. Das letzte Waschen und/oder Eincremen des Gesichtes ist am

Abend vor dem Untersuchungstermin erlaubt. Am nächsten Morgen bitte nicht waschen oder eincremen!



A-XII

Einverständniserklärung zur Studienteilnahme

„Vergleichsuntersuchung zweier Hyaluronsäurefiller zur Korrektur der Nasolabialfalten“

Patient: Name, Vorname, Geburtsdatum (Patienten Nr.)

_______________________________________________________ ( __________ )

Ich bin von ____________________ ausführlich über das Wesen und die Bedeutung der geplanten Untersu-

chung, Freiwilligkeit der Untersuchung, Versuchsablauf sowie Risiken und mögliche Nebenwirkungen aufge-

klärt worden. Ich habe den schriftlichen Informationsbogen genau gelesen und hatte Gelegenheit, alle mich

interessierenden Fragen zu stellen. Ein Exemplar der Aufklärung/Einverständniserklärung ist mir zum Verbleib

ausgehändigt worden.

Im Einzelnen bestätige ich,

- dass ich mit der Teilnahme an der Studie einverstanden bin,

- dass ich über die Ziele, Ein- und Ausschlusskriterien, die Dauer, den Ablauf, den Nutzen sowie Risi-

ken und Nebenwirkungen der Studienteilnahme aufgeklärt wurde,

- dass ich mit der klinischen Photodokumentation einverstanden bin,

- dass alle meine Fragen für mich verständlich und vollständig beantwortet wurden,

- dass ich mit den Studienbedingungen auf der Basis dieser Probandeninformation einverstanden bin,

- dass darüber informiert wurde, dass die Teilnahme an der Studie vollkommen freiwillig ist und dass

das Einverständnis jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Entstehung von Nachteilen wider-

rufen werden kann

- dass ich darüber informiert wurde, dass eine Probandenversicherung abgeschlossen wurde und ich

über die einzuhaltenden Obliegenheiten aufgeklärt worden bin.

Durch meine Unterschrift erkläre ich meine Zustimmung zur Teilnahme an der Studie.

__________________ ___________________________ _________________________

Ort und Datum Unterschrift der Patientin Unterschrift des Prüfarztes



A-XIII

Randomplan: Vergleichsuntersuchung zweier Hyaluronsäurefiller

zur Korrektur der Nasolabialfalten

Studiennummer: 2009-06-01

Patientennummer 1-20 Behandlungsregime 1 oder 2

Proband 1 Behandlungsregime 1


Proband 3

Behandlungsregime 2


Proband 5

Behandlungsregime 1


Proband 7

Behandlungsregime 2


Proband 9

Behandlungsregime 2


Proband 11

Behandlungsregime 2


Proband 13

Behandlungsregime 2


Proband 15

Behandlungsregime 1


Proband 17

Behandlungsregime 2


Proband 19

Behandlungsregime 2


erstellt am 16.07.2009 mittels http:/www.randomizer.org

Rechte Nasolabialfalte Linke Nasolabialfalte

Behandlungsregime 1 Restylane Perlane Belotero® Intense

Behandlungsregime 2 Belotero® Intense Restylane Perlane



A-XIV

Patientenfragebogen

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) für Nasolabialfalten

LINKS RECHTS

1 keine Falten

2 milde Falten

3 mäßige Falten

4 starke Falten

5 extreme Falten

Score

Kosmetisches Ergebnis der Behandlung (GAIS)

LINKS RECHTS

5

erhebliche

Verbesserung

Optimales kosmetisches Behandlungser-

gebnis

4

starke

Verbesserung

Deutliche Verbesserung des Erscheinungs-

bildes gegenüber dem Ausgangszustand,

jedoch nicht in jeder Hinsicht optimal

3

Verbesserung

Offensichtliche Verbesserung des Erschei-

nungsbildes gegenüber dem Ausgangszu-

stand

2

keine

Veränderung

Das Erscheinungsbild entspricht im Wesent-

lichen dem Ausgangszustand

1

Verschlechterung Das Erscheinungsbild ist schlechter als der

Ausgangszustand

Prüfplancode

2009-06-01

Patientennummer

Untersuchungsdatum

_ _ _ _ _ _ _ _

Tag Monat Jahr

Visite



A-XV

Wie beurteilen Sie Ihr Haut im Nasolabialbereich nach der Behandlung im Vergleich zum

Gefühl vor der Behandlung hinsichtlich:

LINKS

RECHTS

Viel

besser

Etwas

besser

Unverändert

Schlechter

Viel

besser

Etwas

besser

Unverändert

Schlechter

Faltentiefe

Weichheit

Elastizität

Hat die Behandlung Ihre Erwartungen erfüllt?

LINKS RECHTS

Ja

Nein

Ich hatte keine Erwartungen



A-XVI

Probandentagebuch

Behandlungsdatum

_ _ _ _ _ _ _ _

Tag Monat Jahr

Erfassungszeitraum: 10 Tage nach der Behandlung, beginnend am Behandlungstag.

Anleitung: Bitte füllen Sie das Tagebuch mit schwarzem oder blauem Kugelschreiber aus. Verwenden Sie

keinen Bleistift. Bitte füllen Sie alle Angaben vollständig aus. Wenn im Behandlungsbereich keine Reaktion

eintritt, kreuzen Sie bitte für jedes einzelne Symptom (Hämatom, Rötung, Schwellung, Schmerz, Empfindlich-

keit, Jucken und Wölbung) das Feld „Keine Reaktion“ an. Wenn im Behandlungsbereich eine Reaktion eintritt,

kreuzen Sie bitte das Feld, das die Intensität der einzelnen Symptome am besten beschreibt an.

Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an:

Prüfärzte: Prof. Dr. med. M. Kerscher Tel.: 42838-7235

Dr. med. T. Reuther Tel.: 42838-7236

Koordinator der Studie: Heike Buntrock-Döpke Tel.: 42838-7225

Woche: ___/___-09 bis ___/___-09 Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7 Tag 8 Tag 9 Tag 10

li re li re li re li re li re li re li re li re li re li re

Hämatom 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Rötung 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Schwellung 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Schmerz 0 keine Reaktion

(einschließlich Brennen) 1 leicht

2 mäßig

3 stark

Empfindlichkeit 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Jucken 0 keine Reaktion

1 leicht

2 mäßig

3 stark

Prüfplancode

2009-06-01

Patientennummer

Geburtsjahr



A-XVII

Statistik

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS-Patient)

Nichtparametrischer Wilcoxon-Test für zwei verbundene Stichproben bei nicht normalverteilten Daten (entsprechend Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest)

Wilcoxon-Test

WSRS_Proband_

RestylaneV1 -

WSRS_Proband_

RestylaneV0

WSRS_Proband_

RestylaneV2 -

WSRS_Proband_

RestylaneV0

WSRS_Proband_

RestylaneV3 -

WSRS_Proband_

RestylaneV0

WSRS_Proband_

RestylaneV2 -

WSRS_Proband_

RestylaneV1

Standardabweichung ,87509 ,81273 ,93330 1,00000

Z -3,696

a -3,220

a -2,648

a -2,066

b

Asymptotische Signifikanz (2-seitig) ,000 ,001 ,008 ,039

WSRS_Proband_

RestylaneV3 -

WSRS_Proband_

RestylaneV1

WSRS_Proband_

RestylaneV3 -

WSRS_Proband_

RestylaneV2

WSRS_Proband_

BeloteroV1 -

WSRS_Proband_

BeloteroV0

WSRS_Proband_

BeloteroV2 -

WSRS_Proband_

BeloteroV0

Standardabweichung 1,08094 ,69585 ,71818 1,00525

Z -2,501

b -1,265

b -3,994

a -3,390

a


WSRS_Proband_

BeloteroV3 -

WSRS_Proband_

BeloteroV0

WSRS_Proband_

BeloteroV2 -

WSRS_Proband_

BeloteroV1

WSRS_Proband_

BeloteroV3 -

WSRS_Proband_

BeloteroV1

WSRS_Proband_

BeloteroV3 -

WSRS_Proband_

BeloteroV2

Standardabweichung 1,00525 ,73270 ,78807 1,09545

Z -2,858

a -3,071

b -3,660

b -1,554

b


WSRS_Proband_

BeloteroV0 -

WSRS_Proband_

RestylaneV0

WSRS_Proband_

BeloteroV1 -

WSRS_Proband_

RestylaneV1

WSRS_Proband_

BeloteroV2 -

WSRS_Proband_

RestylaneV2

WSRS_Proband_

BeloteroV3 -

WSRS_Proband_

RestylaneV3


Z -,378

b -2,500

a -1,513

a -,243

a


Wilcoxon-Test

WSRS_Proband_

V0vsV1_Belotero -

WSRS_Proband_

V0vsV1_Restylane

WSRS_Proband_

V0vsV2_Belotero -

WSRS_Proband

V0vsV2_Restylane

WSRS_Proband_

V0vsV3_Belotero -

WSRS_Proband_

V0vsV3_Restylane

Standardabweichung ,22035 ,23805 ,34013

Z -2,739

a -1,369

a -,444

a

Asymptotische Signifikanz (2-seitig) ,006 ,171 ,657

a. Basiert auf positiven Rängen, b. Basiert auf negativen Rängen.



A-XVIII

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS-Prüfarzt)


Wilcoxon-Test

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV1 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV0

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV2 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV0

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV3 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV0

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV2 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV1

Standardabweichung ,50262 ,63867 ,74516 ,48936

Z -4,053

a -3,852

a -3,782

a -2,646

b


WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV3 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV1

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV3 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV2

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV1 -

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV0

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV2 -

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV0


Z -2,714

b -,816

b -4,030

a -3,816

a


WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV3 -

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV0

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV2 -

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV1

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV3 -

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV1

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV3 -

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV2


Z -3,611

a -2,449

b -3,317

b -2,236

b


WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV0 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV0

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV1 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV1

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV2 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV2

WSRS_Pruefarzt_

BeloteroV3 -

WSRS_Pruefarzt_

RestylaneV3


Z -,577b -1,890

a -1,897

a -,832

a


Wilcoxon-Test

WSRS_Prüfer_

V0vsV1_Belotero -

WSRS_Prüfer_

V0vsV1_Restylane

WSRS_Prüfer_

V0vsV2_Belotero -

WSRS_Prüfer_

V0vsV2_Restylane

WSRS_Prüfer_

V0vsV3_Belotero -

WSRS_Prüfer_

V0vsV3_Restylane


Z -1,794a -1,65

a -1,029

a





A-XIX

Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS-Independent Rater)


Wilcoxon-Test

WSRS_indepRater_

BeloteroV0 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV0

WSRS_indepRater_

BeloteroV1 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV1

WSRS_indepRater_

BeloteroV2 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV2

WSRS_indepRater_

BeloteroV3 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV3


Z -2,326

a -,905

b -1,043

a -,237

a


WSRS_indepRater_

RestylaneV1 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV0

WSRS_indepRater_

RestylaneV2 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV0

WSRS_indepRater_

RestylaneV3 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV0

WSRS_indepRater

_RestylaneV2 -

WSRS_indepRater

_RestylaneV1

Standardabweichung 1,34849 1,14248 1,14593 ,82558

Z -2,864

b -1,980

b -2,000

b -2,517

a


WSRS_indepRater_

RestylaneV3 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV2

WSRS_indepRater_

RestylaneV3 -

WSRS_indepRater_

RestylaneV1

WSRS_indepRater_

BeloteroV1 -

WSRS_indepRater_

BeloteroV0

WSRS_indepRater

_BeloteroV2 -

WSRS_indepRater

_BeloteroV0

Standardabweichung ,82558 ,94032 1,03999 ,99868

Z -,277

a -2,448

a -3,855

b -3,139

b


WSRS_indepRater_

BeloteroV3 -

WSRS_indepRater_

BeloteroV0

WSRS_indepRater_

BeloteroV2 -

WSRS_indepRater_

BeloteroV1

WSRS_indepRater_

BeloteroV3 -

WSRS_indepRater_

BeloteroV2

WSRS_indepRater

_BeloteroV3 -

WSRS_indepRater

_BeloteroV1


Z -3,337

b -3,045

a -,577

b -2,724

a


Wilcoxon-Test

WSRS_IndepRater_

V0vsV1_Belotero -

WSRS_IndepRater_

V0vsV1_Restylane

WSRS_IndepRater_

V0vsV2_Belotero -

WSRS_IndepRater_

V0vsV2_Restylane

WSRS_IndepRater_

V0vsV3_Belotero -

WSRS_IndepRater_

V0vsV3_Restylane


Z -2,386

b -,490

b -2,106

b


a. Basiert auf negativen Rängen, b. Basiert auf positiven Rängen.



A-XX

Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS-Patient, GAIS-Prüfarzt)


Wilcoxon-Test

GAIS_Proband_

RestylaneV2 -

GAIS_Proband_

RestylaneV1

GAIS_Proband_

RestylaneV3 -

GAIS_Proband_

RestylaneV1

GAIS_Proband_

RestylaneV3 -

GAIS_Proband_

RestylaneV2

GAIS_Proband_

BeloteroV2 -

GAIS_Proband_

BeloteroV1

Standardabweichung 1,37267 1,32188 ,80131 1,07115

Z -2,444

b -3,050

b -1,540

b -3,401

b


GAIS_Proband_

BeloteroV3 -

GAIS_Proband_

BeloteroV1

GAIS_Proband_

BeloteroV3 -

GAIS_Proband_

BeloteroV2

GAIS_Proband_

BeloteroV1 -

GAIS_Proband_

RestylaneV1

GAIS_Proband_

BeloteroV2 -

GAIS_Proband_

RestylaneV2

Standardabweichung 1,05131 ,82078 ,59824 ,69585

Z -3,697

b -2,000

b -2,530

a -1,265

a


GAIS_Proband_

BeloteroV3 -

GAIS_Proband_

RestylaneV3

Standardabweichung ,64072

Z -,707

a

Asymptotische Signifikanz (2-seitig) ,480

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV2 -

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV1

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV3 -

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV1

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV3 -

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV2

GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV2 -

GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV1


Z -3,771

b -3,589

b -2,814

b -3,448

b


GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV3 -

GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV1

GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV3 -

GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV2

GAIS_Prüfarzt_

eloteroV1 -

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV1

GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV2 -

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV2


Z -4,030

b -2,968

b -2,236

a -1,342

a


GAIS_Prüfarzt_

BeloteroV3 -

GAIS_Prüfarzt_

RestylaneV3


Z

Asymptotische Signifikanz (2-seitig)

-,816a

,414




A-XXI

Patientenzufriedenheit


Wilcoxon-Test

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV1 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV0

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV2 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV0

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV3 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV0

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV2 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV1

Standardabweichung 2,49507 2,50332 2,68632 3,10067

Z -3,923

a -2,728

a -,450

a -3,119

b


Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV3 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV1

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV3 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV2

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV1 -

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV0

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV2 -

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV0


Z -3,734

b -2,134

b -3,774

a -3,530

a


Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV3 -

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV0

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV2 -

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV1

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV3 -

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV1

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV3 -

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV2


Z -2,174

a -2,093

b -2,154

b -2,202

b


,030 ,036 ,004 ,028

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV0 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV0

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV1 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV1

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV2 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV2

Probandenzufrieden-

heit_BeloteroV3 -

Probandenzufrieden-

heit_RestylaneV3

Standardabweichung ,94673 1,47520 1,64684 1,75963

Z -,866

b -,682

a -3,046

a -2,810

a


Probanden-

zufr_V0vsV1_Belo -

Probanden-

zufr_V0vsV1_Restyl

Probanden-

zufr_V0vsV2_Belo -

Probanden-

zufr_V0vsV2_Restyl

Probanden-

zufr_V0vsV3_Belo -

Probanden-

zufr_V0vsV3_Restyl


Z -,592

a -2,200

a -3,260

a


a. Basiert auf negative Rängen, b. Basiert auf positive Rängen.



A-XXII

Patientenselbstbeurteilung (Faltentiefe, Weichheit, Elastizität),

Injektionsschmerz und Patientenerwartungen


Wilcoxon-Test

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV2 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV1

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV1

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV3 -

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV2

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV2 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV1


Z -2,517

b -3,020

b -1,732

b -,973

b


Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV1

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV2

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV2 -

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV1

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV1

Standardabweichung ,94451 ,67082 1,00292 1,03110

Z -2,296

b -2,111

b -1,321

b -2,581

b


Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV3 -

Selbstbeurte-

lung_Restylane_

ElastizitätV2

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV2 –

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV3 -

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV3 -

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV2


Z -2,126

b -3,207

b -3,272

b -1,485

b


Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV2 -

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV3 -

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV2

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV2 –

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV1


Z -1,539

b -2,565

b -1,604

b -1,184

b


Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV3 -

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV2

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV1 –

Selbstbeurtei-

lun_Restylane_

FaltentiefeV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV2 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV2

Standardabweichung 1,11803 ,90483 ,48936 ,58239

Z


-2,698b

,007

-2,233b

,026

-2,646a

,008

-2,121a

,034



A-XXIII

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

FaltentiefeV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

FaltentiefeV3

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV1 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV1

Selbstbeurteilung-

Belote-

ro_WeichheitV2 -

Selbstbeurteilung-

Restyla-

ne_WeichheitV2

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

WeichheitV3 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

WeichheitV3


Z


-2,236a

,025

2,000a

,046

-,577b

,564

-1,000b

,317

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV1 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV1

Selbstbeurtei-

lung_Belotero_

ElastizitätV2 –

Selbstbeurtei-

lung_Restylane_

ElastizitätV2

Selbstbeurteilung-

Belote-

ro_ElastizitätV3 -

Selbstbeurteilung-

Restyla-

ne_ElastizitätV3


Z


-1,414b

,157

-1,134b

,257

-,577b

,564

a. Basiert auf negative Rängen, b. Basiert auf positive Rängen.

Wilcoxon-Test

Schmerzskala_

BeloteroV0 -

Schmerzskala_

RestylaneV0

Erwartungen_erfüllt_

BeloteroV3 –

Erwartungen_erfüllt_

RestylaneV3

Standardabweichung 1,86942 ,36635

Z -2,538

a -1,732

a

Asymptotische Signifikanz (2-seitig) ,011 ,083

a. Basiert auf positiven Rängen



A-XXIV

Streifenprojektionsverfahren (PRIMOS)

Parametrischer T-Test für gepaarte Stichproben bei normalverteilten Daten (entsprechend Kol-mogorov-Smirnov-Anpassungstest)

T-Test

Paarige Differenzen

t df

Sig. (2-

seitig) Mittelwert

Stan-

dardab-

weichung

Standard-

fehler

Mittelwert

95% Konfidenzintervall

der Differenz

Unterer Oberer

Paar 1 V0_Retsylane_mittlFaltentiefe -

V1_Retsylane_mittlFaltentiefe 69,42500 57,71465 12,90539 42,41371 96,43629 5,380 19 ,000


V2_Restylane_mittlFaltentiefe 44,10500 66,65583 14,90470 12,90911 75,30089 2,959 19 ,008


V3_Restylane_mittlFaltentiefe 37,17500 42,06238 9,40543 17,48920 56,86080 3,953 19 ,001


V2_Restylane_mittlFaltentiefe -25,32000 40,88734 9,14269 -44,45586 -6,18414 -2,769 19 ,012


V3_Restylane_mittlFaltentiefe -32,25000 48,11048 10,75783 -54,76640 -9,73360 -2,998 19 ,007

Paar 6 V2_Restylane_mittlFaltentiefe -

V3_Restylane_mittlFaltentiefe -6,93000 49,77733 11,13055 -30,22651 16,36651 -,623 19 ,541

Paar 7 V0_Belotero_mittlFaltentiefe -

V1_Belotero_mittlFaltentiefe 98,10500 108,42324 24,24417 47,36136 148,84864 4,047 19 ,001





Paar

10

V1_Belotero_mittlFaltentiefe -

V2_Belotero_mittlFaltentiefe -21,21500 52,76568 11,79877 -45,91010 3,48010 -1,798 19 ,088

Paar

11


V3_Belotero_mittlFaltentiefe -40,31500 76,29433 17,05993 -76,02184 -4,60816 -2,363 19 ,029

Paar

12


V3_Belotero_mittlFaltentiefe -19,10000 88,12612 19,70560 -60,34430 22,14430 -,969 19 ,345

Paar

13

V0_Retsylane_mittlFaltentiefe -


Paar

14

V1_Retsylane_mittlFaltentiefe -




A-XXV

Paar

15

V2_Restylane_mittlFaltentiefe -


Paar

16

V3_Restylane_mittlFaltentiefe -


T-Test

Primos_V0vsV1_Restylane -

Primos_V0vsV1_Belotero

Primos_V0vsV2_Restylane -

Primos_V0vsV2_Belotero

Primos_V0vsV3_Restylane

- Primos_V0vsV3_Belotero

Sig. (2-seitig) ,932 ,130 ,889



A-XXVI

Cutometrie

Parametrischer T-Test für gepaarte Stichproben bei normalverteilten Daten (entsprechend Kolmo-gorov-Smirnov-Anpassungstest)

T-Test

Paarige Differenzen

t df

Sig. (2-

seitig) Mittelwert

Stan-

dardab-

weichung

Standard-

fehler

Mittelwert

95% Konfidenzintervall der

Differenz

Unterer Oberer

Paar 1 V0_R0_Restylane -

V1_R0_Restylane ,000250 ,009788 ,002447 -,004966 ,005466 ,102 15 ,920


V2_R0_Restylane ,006150 ,007162 ,001601 ,002798 ,009502 3,840 19 ,001


V3_R0_Restylane -,003000 ,008195 ,001832 -,006835 ,000835 -1,637 19 ,118


V2_R0_Restylane ,004813 ,008818 ,002205 ,000114 ,009511 2,183 15 ,045


V3_R0_Restylane -,003437 ,008816 ,002204 -,008135 ,001260 -1,560 15 ,140


V3_R0_Restylane -,009150 ,008061 ,001802 -,012923 -,005377 -5,076 19 ,000

Paar 7 V0_R0_Belotero -

V1_R0_Belotero -,000125 ,009366 ,002341 -,005116 ,004866 -,053 15 ,958


V2_R0_Belotero ,006200 ,009362 ,002093 ,001819 ,010581 2,962 19 ,008


V3_R0_Belotero -,005700 ,006891 ,001541 -,008925 -,002475 -3,699 19 ,002

Paar

10

V1_R0_Belotero -

V2_R0_Belotero ,005937 ,009849 ,002462 ,000690 ,011185 2,411 15 ,029

Paar

11

V1_R0_Belotero -

V3_R0_Belotero -,005500 ,010040 ,002510 -,010850 -,000150 -2,191 15 ,045

Paar

12

V2_R0_Belotero -

V3_R0_Belotero -,011900 ,008825 ,001973 -,016030 -,007770 -6,030 19 ,000

Paar

13

V0_R0_Restylane -

V0_R0_Belotero -,000700 ,005939 ,001328 -,003480 ,002080 -,527 19 ,604

Paar

14

V1_R0_Restylane -

V1_R0_Belotero -,000125 ,006682 ,001671 -,003686 ,003436 -,075 15 ,941

Paar

15

V2_R0_Restylane -

V2_R0_Belotero -,000650 ,008707 ,001947 -,004725 ,003425 -,334 19 ,742

Paar

16

V3_R0_Restylane -

V3_R0_Belotero -,003400 ,012688 ,002837 -,009338 ,002538 -1,198 19 ,246



A-

XXVII

Paar

17

V0_R2_Restylane -

V1_R2_Restylane ,011784 ,087378 ,020046 -,030331 ,053899 ,588 18 ,564

Paar

18

V0_R2_Restylane -

V2_R2_Restylane ,160695 ,112523 ,025161 ,108033 ,213357 6,387 19 ,000

Paar

19

V0_R2_Restylane -

V3_R2_Restylane ,189900 ,155697 ,034815 ,117031 ,262769 5,455 19 ,000

Paar

20

V1_R2_Restylane -

V2_R2_Restylane ,148095 ,133684 ,030669 ,083661 ,212528 4,829 18 ,000

Paar

21

V1_R2_Restylane -

V3_R2_Restylane ,199647 ,111070 ,025481 ,146114 ,253181 7,835 18 ,000

Paar

22

V2_R2_Restylane -

V3_R2_Restylane ,029205 ,149900 ,033519 -,040951 ,099361 ,871 19 ,394

Paar

23

V0_R2_Belotero -

V1_R2_Belotero ,024785 ,088771 ,019850 -,016761 ,066331 1,249 19 ,227

Paar

24

V0_R2_Belotero -

V2_R2_Belotero ,215910 ,111290 ,024885 ,163825 ,267995 8,676 19 ,000

Paar

25

V0_R2_Belotero -

V3_R2_Belotero ,251465 ,075139 ,016802 ,216299 ,286631 14,967 19 ,000

Paar

26

V1_R2_Belotero -

V2_R2_Belotero ,191125 ,103277 ,023094 ,142790 ,239460 8,276 19 ,000

Paar

27

V1_R2_Belotero -

V3_R2_Belotero ,226680 ,088721 ,019839 ,185157 ,268203 11,426 19 ,000

Paar

28

V2_R2_Belotero -

V3_R2_Belotero ,035555 ,101807 ,022765 -,012092 ,083202 1,562 19 ,135

Paar

29

V0_R2_Restylane -

V0_R2_Belotero -,005500 ,059504 ,013306 -,033349 ,022349 -,413 19 ,684

Paar

30

V1_R2_Restylane -

V1_R2_Belotero ,016211 ,116156 ,026648 -,039775 ,072196 ,608 18 ,551

Paar

31

V2_R2_Restylane -

V2_R2_Belotero ,049715 ,104019 ,023259 ,001033 ,098397 2,137 19 ,046

Paar

32

V3_R2_Restylane -

V3_R2_Belotero ,056065 ,141572 ,031656 -,010193 ,122323 1,771 19 ,093

Paar

33

V0_Ue_Restylane -

V1_Ue_Restylane ,000097 ,008825 ,002206 -,004606 ,004799 ,044 15 ,966

Paar

34

V0_Ue_Restylane -

V2_Ue_Restylane ,001260 ,007536 ,001685 -,002266 ,004787 ,748 19 ,464

Paar

35

V0_Ue_Restylane -

V3_Ue_Restylane -,005834 ,008050 ,001800 -,009602 -,002066 -3,241 19 ,004

Paar

36

V1_Ue_Restylane -

V2_Ue_Restylane -,000168 ,007556 ,001889 -,004195 ,003858 -,089 15 ,930



A-

XXVIII

Paar

37

V1_Ue_Restylane -

V3_Ue_Restylane -,006225 ,007884 ,001971 -,010426 -,002024 -3,158 15 ,006

Paar

38

V2_Ue_Restylane -

V3_Ue_Restylane -,007094 ,008485 ,001897 -,011066 -,003123 -3,739 19 ,001

Paar

39

V0_Ue_Belotero -

V1_Ue_Belotero -,001579 ,007904 ,002041 -,005956 ,002798 -,774 14 ,452

Paar

40

V0_Ue_Belotero -

V2_Ue_Belotero ,000802 ,010174 ,002275 -,003960 ,005564 ,353 19 ,728

Paar

41

V0_Ue_Belotero -

V3_Ue_Belotero -,009607 ,006059 ,001390 -,012528 -,006687 -6,911 18 ,000

Paar

42

V1_Ue_Belotero -

V2_Ue_Belotero ,002596 ,006063 ,001566 -,000762 ,005954 1,658 14 ,119

Paar

43

V1_Ue_Belotero -

V3_Ue_Belotero -,007889 ,008765 ,002343 -,012950 -,002828 -3,368 13 ,005

Paar

44

V2_Ue_Belotero -

V3_Ue_Belotero -,009939 ,009386 ,002153 -,014463 -,005416 -4,616 18 ,000

Paar

45

V0_Ue_Restylane -

V0_Ue_Belotero -,000385 ,005743 ,001284 -,003073 ,002303 -,300 19 ,768

Paar

46

V1_Ue_Restylane -

V1_Ue_Belotero -,001001 ,006219 ,001606 -,004445 ,002443 -,624 14 ,543

Paar

47

V2_Ue_Restylane -

V2_Ue_Belotero -,000843 ,009056 ,002025 -,005082 ,003395 -,417 19 ,682

Paar

48

V3_Ue_Restylane -

V3_Ue_Belotero -,004415 ,012309 ,002824 -,010348 ,001518 -1,564 18 ,135

T-Test

R0_V0vsV1_Restylane -

R0_V0vsV1_Belotero


R0_V0vsV2_Belotero


R0_V0vsV3_Belotero

Sig. (2-seitig) ,835 ,785 ,340


R2_V0vsV1_Belotero


R2_V0vsV2_Belotero


R2_V0vsV3_Belotero

Sig. (2-seitig) ,481 ,069 ,059

Ue_V0vsV1_Restylane -

Ue_V0vsV1_Belotero


Ue_V0vsV2_Belotero


Ue_V0vsV3_Belotero

Sig. (2-seitig) ,337 ,199 ,314



A-XXIX


Wilcoxon-Test

V1_R6_Restylane -

V0_R6_Restylane

V2_R6_Restylane -

V0_R6_Restylane

V3_R6_Restylane -

V0_R6_Restylane

V2_R6_Restylane -

V1_R6_Restylane


U -,040b -2,912

c -3,547

c -3,421

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,968 ,004 ,000 ,001

V3_R6_Restylane -

V1_R6_Restylane

V3_R6_Restylane -

V2_R6_Restylane

V1_R6_Belotero -

V0_R6_Belotero

V2_R6_Belotero -

V0_R6_Belotero


U -3,622c -,411

c -1,120

c -3,024

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,000 ,681 ,263 ,002

V3_R6_Belotero -

V0_R6_Belotero

V2_R6_Belotero -

V1_R6_Belotero

V3_R6_Belotero -

V1_R6_Belotero

V3_R6_Belotero -

V2_R6_Belotero


U -3,808c -3,024

c -3,845

c -,224

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,000 ,002 ,000 ,823

V0_R6_Belotero -

V0_R6_Restylane

V1_R6_Belotero -

V1_R6_Restylane

V2_R6_Belotero -

V2_R6_Restylane

V3_R6_Belotero -

V3_R6_Restylane


U -,604b -1,167

c -,896

c -1,157

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,546 ,243 ,370 ,247

V1_R8_Restylane -

V0_R8_Restylane

V2_R8_Restylane -

V0_R8_Restylane

V3_R8_Restylane -

V0_R8_Restylane

V2_R8_Restylane -

V1_R8_Restylane


U -,332b -3,885

c -2,336

c -3,519

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,740 ,000 ,020 ,000

V3_R8_Restylane -

V1_R8_Restylane

V3_R8_Restylane -

V2_R8_Restylane

V1_R8_Belotero -

V0_R8_Belotero

V2_R8_Belotero -

V0_R8_Belotero


U -2,069c -2,870

b -,512

c -3,925

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,039 ,004 ,609 ,000

V3_R8_Belotero -

V0_R8_Belotero

V2_R8_Belotero -

V1_R8_Belotero

V3_R8_Belotero -

V1_R8_Belotero

V3_R8_Belotero -

V2_R8_Belotero


U -3,379c -3,317

c -2,148

c -3,669

b

Asymp. Sig. (2-seitig) ,001 ,001 ,032 ,000

V0_R8_Belotero -

V0_R8_Restylane

V1_R8_Belotero -

V1_R8_Restylane

V2_R8_Belotero -

V2_R8_Restylane

V3_R8_Belotero -

V3_R8_Restylane


U -,828b -,648

c -,459

c -,022

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,408 ,517 ,646 ,983

V1_Uv_Restyl -

V0_Uv_Restyl

V2_Uv_Restyl -

V0_Uv_Restyl

V3_Uv_Restyl -

V0_Uv_Restyl

V2_Uv_Restyl -

V1_Uv_Restyl


U

Asymp. Sig. (2-seitig)

-,454c

,650

-3,808c

,000

-3,361c

,001

-3,352c

,001

b. Basierend auf negativen Rängen, c. Basierend auf positiven Rängen



A-XXX

V3_Uv_Restyl -

V1_Uv_Restyl

V3_Uv_Restyl -

V2_Uv_Restyl

V1_Uv_Belo -

V0_Uv_Belo

V2_Uv_Belo -

V0_Uv_Belo


U -2,785c -3,922

b -,171

c -3,920

c

Asymp. Sig. (2-seitig) ,005 ,000 ,865 ,000

V3_Uv_Belo -

V0_Uv_Belo

V2_Uv_Belo -

V1_Uv_Belo

V3_Uv_Belo -

V1_Uv_Belo

V3_Uv_Belo -

V2_Uv_Belo


U -3,823c -3,352

c -2,856

c -3,823

b

Asymp. Sig. (2-seitig) ,000 ,001 ,004 ,000

V0_Uv_Belo -

V0_Uv_Restyl

V1_Uv_Belo -

V1_Uv_Restyl

V2_Uv_Belo -

V2_Uv_Restyl

V3_Uv_Belo -

V3_Uv_Restyl


U -,859b -,220

c -,672

c -,040

b

Asymp. Sig. (2-seitig) ,390 ,826 ,501 ,968

b. Basierend auf negativen Rängen, c. Basierend auf positiven Rängen

Wilcoxon-Test

R6_V0vsV1_Belo -

R6_V0vsV1_Restyl

R6_V0vsV2_Belo -

R6_V0vsV2_Restyl

R6_V0vsV3_Belo -

R6_V0vsV3_Restyl

R8_V0vsV1_Belo -

R8_V0vsV1_Restyl


U -1,029a -,811

a -1,824

a -,778

a

Asymp. Sig. (2-seitig) ,304 ,417 ,068 ,437

R8_V0vsV2_Belo -

R8_V0vsV2_Restyl

R8_V0vsV3_Belo -

R8_V0vsV3_Restyl

Uv_V0vsV1_Belo -

Uv_V0vsV1_Restyl

Uv_V0vsV2_Belo -

Uv_V0vsV2_Restyl


U -,346a -,260

a -1,256

a -,762

a

Asymp. Sig. (2-seitig) ,729 ,795 ,209 ,446

Uv_V0vsV3_Belo -

Uv_V0vsV3_Restyl


U

Asymp. Sig. (2-seitig)

-,820a

,412

a. Basierend auf positiven Rängen



A-XXXI

Sonographie

Parametrischer T-Test für gepaarte Stichproben bei normalverteilten Daten (entsprechend Kolmo-gorov-Smirnov-Anpassungstest)

Paarige Differenzen

t df

Sig. (2-

seitig) Mittelwert

Stan-

dardabwei-

chung

Standard-

fehler Mit-

telwert

95% Konfidenzintervall der

Differenz

Unterer Oberer

Paar 1 V0_Restylane_Dicke -

V1_Restylane_Dicke 53,25000 231,91806 51,85845 -55,29099 161,79099 1,027 19 ,317


V2_Restylane_Dicke 12,38684 202,34171 45,24498 -82,31199 107,08568 ,274 19 ,787




V2_Restylane_Dicke -40,86316 266,75000 59,64711 -165,70600 83,97968 -,685 19 ,502






V0_Belotero_Dicke 24,55000 337,54492 75,47734 -133,42589 182,52589 ,325 19 ,749


V1_Belotero_Dicke 20,25000 341,42486 76,34492 -139,54175 180,04175 ,265 19 ,794


V2_Belotero_Dicke 77,94737 274,92898 61,47599 -50,72336 206,61809 1,268 19 ,220

Paar

10

V3_Restylane_Dicke -

V3_Belotero_Dicke 1,21053 289,31490 64,69278 -134,19302 136,61407 ,019 19 ,985

Paar

11

V0_Restylane_Dichte -

V1_Restylane_Dichte -,75000 2,07428 ,46382 -1,72079 ,22079 -1,617 19 ,122

Paar

12


V2_Restylane_Dichte -,11316 2,67876 ,59899 -1,36686 1,14054 -,189 19 ,852

Paar

13



Paar

14


V2_Restylane_Dichte ,63684 2,59565 ,58040 -,57796 1,85164 1,097 19 ,286

Paar

15



Paar

16


V3_Restylane_Dichte ,47895 2,77114 ,61965 -,81799 1,77588 ,773 19 ,449



A-

XXXII

Paar

17


V0_Belotero_Dichte -,05000 2,35025 ,52553 -1,14995 1,04995 -,095 19 ,925

Paar

18


V1_Belotero_Dichte ,10000 2,22190 ,49683 -,93988 1,13988 ,201 19 ,843

Paar

19


V2_Belotero_Dichte -,78947 3,42712 ,76633 -2,39342 ,81447 -1,030 19 ,316

Paar

20


V3_Belotero_Dichte -,31579 2,20174 ,49232 -1,34623 ,71466 -,641 19 ,529

Paar

21

V0_Belotero_Dicke -

V1_Belotero_Dicke 48,95000 358,86187 80,24395 -119,00252 216,90252 ,610 19 ,549

Paar

22

V0_Belotero_Dicke -

V2_Belotero_Dicke 65,78421 294,09499 65,76164 -71,85648 203,42490 1,000 19 ,330

Paar

23

V0_Belotero_Dicke -

V3_Belotero_Dicke 32,88947 335,34628 74,98571 -124,05742 189,83636 ,439 19 ,666

Paar

24

V1_Belotero_Dicke -

V2_Belotero_Dicke 16,83421 278,82785 62,34780 -113,66124 147,32966 ,270 19 ,790

Paar

25

V2_Belotero_Dicke -

V3_Belotero_Dicke -32,89474 209,26918 46,79401 -130,83573 65,04626 -,703 19 ,491

Paar

26

V1_Belotero_Dicke -

V3_Belotero_Dicke -16,06053 324,23747 72,50170 -167,80833 135,68728 -,222 19 ,827

Paar

27

V0_Belotero_Dichte -


Paar

28



Paar

29


V3_Belotero_Dichte -,53684 2,74634 ,61410 -1,82217 ,74848 -,874 19 ,393

Paar

30


V2_Belotero_Dichte -,25263 3,16438 ,70758 -1,73361 1,22834 -,357 19 ,725

Paar

31


V3_Belotero_Dichte ,31579 3,26039 ,72904 -1,21012 1,84170 ,433 19 ,670

Paar

32


V3_Belotero_Dichte ,06316 3,24392 ,72536 -1,45504 1,58136 ,087 19 ,932

Randomisierte doppelblinde Vergleichs-untersuchung eines...

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