Redaktion K.Peter,München Bedeutung der angeborenen Immun ... · Vom SIRS zu PIRO Die Definition...

| Der Anaesthesist 1 · 200410

Pathophysiologie der Sepsis

Sepsis ist eine Infektion mit einer syste-mischen Entzündungsreaktion. Oft liegtdie Ursache in der Freisetzung von Mik-roorganismen oder deren Produkten indie Blutbahn. In den meisten Fällen gehtsie von Lunge, Urogenitaltrakt oder Ab-domen aus [12, 23, 41, 192].

Misslingt es dem Organismus,Krank-heitserreger auf einen abgegrenzten Be-zirk zu beschränken, können diese insBlutsystem gelangen. Der entstehendeEntzündungsprozess hat 3 mögliche Aus-gänge:

▂ Eliminierung des Pathogens undAuflösung der Entzündung,

▂ Entstehung einer chronischen Ent-zündung oder

▂ tödliche entzündliche Erkrankungenmit überschießender oder ungenü-gender Immunantwort.

Endpunkte einer überschießenden Frei-setzung von Zytokinen und Chemokinenoder einer unzureichenden Abwehr durchImmunsuppression sind der septischeSchock und das Multiorganversagen [95,101].

Das Versagen mehrerer Organsystemein der Sepsis gilt auch als prognostischerParameter. So steigt das durchschnittli-che Letalitätsrisiko um 15–20% mit jedemzusätzlichen Organ mit Funktionsversa-

Leitthema

C. Hörner1 · A. Bouchon2 · A. Bierhaus3 · P. P. Nawroth3 · E. Martin1 · H. J. Bardenheuer1

M. A.Weigand1

1 Klinik für Anaesthesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg2 Department of Pain Research, Bayer Health Care,Wuppertal3 Abteilung Innere Medizin I, Universitätsklinikum Heidelberg

Bedeutung der angeborenen Immun-antwort in der Sepsis

gen.Interessanterweise ist das in Autopsi-en verstorbener Patienten gefundene mor-phologische Ausmaß der Organschädi-gung meist geringer, als es nach dem kli-nischem Verlauf zu erwarten gewesenwäre.Möglicherweise werden die entspre-chenden Zellen in einen nichtfunktionel-len Zustand (Winterschlaf, Hibernation)versetzt; dies kann auch die gute Erho-lung der Organsysteme nach überlebterund abgeklungener Sepsis erklären [101,165]. Kardiovaskuläres und pulmonalesFunktionsversagen treten früh in der Sep-sis auf. Funktionsstörungen der Gerin-nung, des zentralen Nervensystems unddas Leberversagen folgen meist erst Stun-den bis Tage nach Sepsisbeginn. Dabeisteigt die Letalitätsrate insbesondere mitzunehmendem Schweregrad der Le-berdysfunktion oder der durch die Sep-sis verursachten Enzephalopathie [130,200].

Änderungen der Konzepte: Vom SIRS zu PIRO

Die Definition der Sepsis erfolgt derzeitnoch nach den Kriterien des AmericanCollege of Chest Physicians und der Socie-ty of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) aus dem Jahr 1992 [41]. Nach die-sen Kriterien wird eine Sepsis diagnosti-ziert,wenn eine mikrobiologisch oder kli-nisch nachgewiesene Infektion die Ursa-che einer systemischen Entzündungsre-

aktion (SIRS,„systemic inflammatory re-sponse syndrome“) darstellt. Als neues,zukünftiges Modell zur besseren Charak-terisierung septischer Patienten wurdedas PIRO-System ähnlich dem TNM-Sys-tem für Tumorpatienten vorgeschlagen[122]. Die Buchstaben von PIRO stehenhierbei für „predisposition“,„insult“ oder„infection“, „response“ und „organ dys-function“.Zum gegenwärtigen Zeitpunktist die PIRO-Klassifizierung erst am Be-ginn,später soll das PIRO-System jedochfür Patienten je nach ihrer PIRO-Einstu-fung eine maßgeschneiderte Therapie er-möglichen. Die Prädisposition für eineSepsis umfasst dabei Vorerkrankungen,Geschlecht oder einen vorausgehendenoperativen Eingriff.Darüber hinaus kön-nen genetische Polymorphismen [193],z. B. von Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α [80],TNF-Rezeptoren,Interleukin-(IL-)1-Rezeptoren [67] oder der Toll-like-Re-zeptoren (TLRs) [10], das Outcome einerSepsis beeinflussen. Die Art der Infekti-on entscheidet über die induzierte Immu-nantwort und damit über die möglichenTherapieformen [145].

Primärer Schwerpunkt der vorliegen-den Arbeit ist es, eine aktuelle Übersichtüber die angeborene Immunantwort („re-sponse“) auf eine Infektion zu geben undsich daraus ergebende, neue und mögli-cherweise in naher Zukunft „Evidenz-ba-sierte“ Therapiestrategien zu beschrei-ben. Zusätzlich wird die Interaktion ak-

Anaesthesist 2004 · 53:10–28DOI 10.1007/s00101-003-0626-4Online publiziert: 6. Dezember 2003© Springer-Verlag 2003

RedaktionK. Peter, München

Der Anaesthesist 1 · 2004 | 11

tueller Therapiekonzepte der Sepsis mitder angeborenen Immunantwort darge-stellt.

Angeborenes Immunsystem

Pathophysiologisch wird die Immunant-wort auf mikrobielle Pathogene in zwei

Systeme unterteilt: das angeborene unddas erworbene Immunsystem [99].

Phylogenetisch älter ist das angebore-ne Immunsystem („innate immune sys-tem“). Nur Wirbeltiere besitzen darüberhinaus ein erworbenes Immunsystem(„adaptive immune system“).Man nimmtan,dass 99% aller Infektionen allein durch

das angeborene Immunsystem beherrschtwerden.

Makrophagen, Monozyten und Granu-lozyten vermitteln die sofortige, angebo-rene Immunantwort auf bakterielle In-fektionen. Mit Hilfe zahlreicher Immun-modulatoren und Zytokinen steuern siedie nachfolgenden Reaktionen des Orga-nismus [3]. Neutrophile Granulozyten ma-chen 40–50% der zirkulierenden Leuko-zyten aus. Die Halbwertszeit ihrer Ver-weildauer im Blut beträgt 6–8 h. Ihre Ak-tivierung führt zu veränderter Zelladhä-sion, Phagozytose, Degranulation, Gene-rierung von Sauerstoffradikalen und Pro-duktion zahlreicher proinflammatorischerMediatoren [34,71].Weitere auf Phagozy-tose spezialisierte Zellen sind Makropha-gen und Monozyten.Monozyten zirkulie-ren im Blut. Sie werden, wie Neutrophile,durch Mediatoren, die am Entzündungs-herd gebildet werden, angezogen undwandern in betroffene Gewebe ein. AmEntzündungsherd findet ihre Ausdifferen-zierung zu Makrophagen statt.Als solchesind sie in der Lage, neben antibakteriel-len Proteinen und Zytokinen, ein großesRepertoire an toxischen Radikalen zu bil-den und zu sezernieren [177].Darüber hi-naus gehören Makrophagen und Monozy-ten zur Gruppe der Antigen-präsentieren-den Zellen, der entscheidenden Verbin-dung zwischen angeborenem und erwor-benem Immunsystem. Zusammen mitdendritischen Zellen kommt ihnen damiteine Schlüsselrolle bei der Präsentationvon Antigenen zu: die Aktivierung von T-Zellen und damit die Induktion der er-worbenen Immunantwort.

Eosinophile Granulozyten werden v.a.durch respiratorische, gastrointestinaleund dermatologische Allergene sowiedurch parasitäre Erkrankungen an denOrt einer Entzündung gelockt [131]. Siephagozytieren keine Pathogene,setzen je-doch oxidative und kationische Proteineaus ihren Granula in den Extrazellular-raum frei.

Die Halbwertszeit basophiler Granulo-zyten im Blut beträgt 5–6 h.In ihren Gra-nula befindet sich in hoher Konzentrati-on Histamin. Ihre Degranulierung durchAntigene ist an die Anwesenheit von IgEgeknüpft, für das die Zelloberfläche ba-sophiler Granulozyten Rezeptoren auf-weist.Histamin ist vasoaktiv und führt zu

Abb. 1 ▲ Aktivierung des erworbenen Immunsystems durch das angeborene Immunsystem undderen Interaktion

Abb. 2 ▲ Induktion einer angeborenen Immunantwort. (ERK) Extrazellulärsignal-regulierte Kinase;(IKK) IK Kinase; (IRAK) Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase; (JNK) c-Jun N-terminale Kinase;(LPS) Lipopolysaccharid; (LBP) LPS-bindendes Protein; (NF-KB) nukleärer Faktor KB; (SAPK) Stress-aktivierte Proteinkinase; (TIRAP)„toll-IL-1R (TIR) domain-containing adapter protein“; (TLR4)Toll-like-Rezeptor 4; (TRAF6) Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierter Faktor 6


Zusammenfassung · Abstract

Anaesthesist 2004 · 53:10–28DOI 10.1007/s00101-003-0626-4© Springer-Verlag 2003

C. Hörner · A. Bouchon · A. Bierhaus · P. P. Nawroth · E. Martin · H. J. Bardenheuer · M. A.Weigand

Bedeutung der angeborenen Immunantwort in der Sepsis

The idea of sepsis as a mere “over-reaction to in-flammation”has to be abandoned.Various so-called pattern recognition receptors (e.g. toll-likereceptors,TLRs, NOD proteins) are located intra-cellularly or in the plasma membrane of innateimmune cells and recognize certain patterns ex-pressed exclusively by extracellular pathogens.Upon receptor engagement, intracellular signal-ing pathways lead to cellular activation, followedby release of various cytokines and anti-microbi-al substances.During the course of sepsis a cyto-kine shift towards increasing immune suppressi-on occurs.The innate immune system also con-tributes to the migration of leukocytes in inflam-med tissue, involving chemokines and adhesionmolecules.Leukocytes also secrete the tissue fac-tor leading to formation of thrombin.The envi-ronment in sepsis can cause disseminated intra-vascular coagulation (DIC), but at the same time

AbstractThe innate immune system succeeds against themajority of infections before the adaptive immu-ne system is activated.New findings contributeto a better understanding of the pathophysiolo-gy of sepsis and lead to the development of newtherapeutic strategies.The innate immune sys-tem, being responsible for the first response toinfections, can trigger adaptive immune respon-ses in case the initial response is ineffective.Botharms of the immune system interact with eachother, mainly via cell-cell-interactions but also bysoluble factors, such as cytokines and chemoki-nes.Two sub-populations of helper T-cells directboth balanced activation and inhibition of thetwo arms of the immune systems using specificpatterns of cytokine release.Results obtained innew animal models of sepsis, taking a progressi-ve growth of bacteria into account, have impliedthat existing knowledge has to be reanalyzed.

gende „Überreaktion auf eine Entzündung“ wichneuen Theorien.Die Zellen des angeborenen Im-munsystems erkennen Eindringlinge mit Hilfespezieller Rezeptoren.Nach Rezeptorinteraktionführen intrazelluläre Signalkaskaden zur Zellakti-vierung, durch die zahlreiche Zytokine und anti-mikrobielle Substanzen freigesetzt werden. ImVerlauf einer Sepsis kommt es durch verschiede-ne Regelkreise zu zunehmender Immunsuppres-sion.Mit dem angeborenen Immunsystem ver-knüpft ist die Migration von Leukozyten in ent-zündetes Gewebe.Chemokine und Adhäsions-moleküle übernehmen dabei Schlüsselrollen.Auch die Blutgerinnung ist mit dem angebore-nen Immunsystem eng verzahnt. Immunzellensezernieren „tissue factor“; dies führt über eineKaskade u.a.zur Bildung von Thrombin.Dieseskann unter den besonderen Bedingungen derSepsis eine disseminierte intravasale Gerinnungverursachen.Umgekehrt werden durch Throm-

ZusammenfassungDas angeborene („innate“) Immunsystem be-kämpft erfolgreich den größten Teil unserer In-fektionen, noch bevor das erworbene Immunsys-tem aktiviert wird.Genauere Kenntnisse überWirkmechanismen des angeborenen Immunsys-tems lassen uns die Pathophysiologie systemi-scher Infektionen, wie der Sepsis, besser verste-hen und dienen der Entwicklung neuer Therapie-strategien.Das angeborene Immunsystem ist fürdie erste Abwehrreaktion auf eine Infektion ver-antwortlich.Darüber hinaus aktiviert und inter-agiert es mit dem erworbenen Immunsystem.Wechselwirkungen werden über Immunzellen,wie Makrophagen und dendritische Zellen, sowielösliche Faktoren, wie Zytokine, vermittelt.Auf-grund neuer Erkenntnisse aus Tiermodellen, dieneben der Inflammation auch ein Fortschreitender Bakterienabwehr berücksichtigen, musstenbisherige Erkenntnisse überprüft und korrigiertwerden.Die Vorstellung von Sepsis als überwie-

Role of the innate immune response in sepsis

bin auch Endothelzellen zur Freisetzung vonChemokinen und Adhäsionsmolekülen angeregt;dies stellt einen positiven „Feedback-Mechanis-mus“ für die angeborene Immunantwort dar.Neue Therapieansätze zur Sepsis versuchen dieseRegelkreise zu durchbrechen und durch Blocka-de von Zytokinen, Rezeptoren oder durch Akti-vierung immunstimulierender Systeme eine aus-gewogene Reaktion des angeborenen Immun-systems ohne Suppression der antibakteriellenFunktion zu erzielen.

SchlüsselwörterAngeborene Immunantwort · Sepsis · Tiermodell ·Zytokine · Adhäsion · Toll-like-Rezeptor · NOD-Proteine · Thrombin · Protein C · Macrophage migration inhibitory factor · Komplementfaktor C5a · Triggering receptor expressed on myeloid cells 1

thrombin triggers the release of chemokines andadhesion molecules through endothelial cells,which represents a positive feedback mechanismfor innate immune responses.New therapeuticstrategies for sepsis try to establish a well-balanc-ed immune response. Intervention is accom-plished through inhibition of inflammatory cyto-kines, their receptors or through activation ofimmunostimulatory responses.

KeywordsInnate immunity · Sepsis · Animal models · Cytokines · Cell adhesion · Toll-like receptors ·NOD proteins · Thrombin · Protein C · Macrophage migration inhibitory factor · Complement activation product C5a · Triggering receptor expressed on myeloid cells 1


Durchblutungssteigerung.Basophile sindauch an der Pathogenese allergischer Re-aktionen beteiligt.

Charakteristisch für das angeboreneImmunsystem sind

▂ die hohe Geschwindigkeit der Akti-vierung, ohne vorher stattgefunde-nem Kontakt mit dem Pathogen und

▂ das Erkennen einer immensen Viel-falt verschiedener pathogener Merk-male.

Ein zentrales Problem der Aktivierungdes angeborenen Immunsystems stellt dieAbgrenzung sehr vielfältiger potenziellpathogener Muster von körpereigenenStrukturen durch eine nur begrenzte An-zahl von Erkennungsstrukturen dar. ZurKomplexität dieses Problems trägt die Fä-higkeit von Erregern zur Mutation bei.Bewerkstelligt wurde eine Lösung diesesProblems durch einen evolutionären Se-lektions- und Entwicklungsprozess spe-zieller Rezeptoren,die bestimmte konser-vierte Muster von Pathogenen, die auchals „pathogen associated molecular pat-terns“ (PAMPs) bezeichnet werden, er-kennen.Diese molekularen Muster kom-men bei höher entwickelten Eukaryontennicht vor. Die entsprechenden Rezepto-ren bezeichnet man als „pattern recogni-tion receptors“ (PRR) [111]. Diese findensich sowohl als zellgebundene Rezepto-ren auf der Zellmembran von Monozy-ten,Makrophagen,neutrophilen wie eosi-nophilen Granulozyten, in endosomalenMembranen als auch in löslicher Form imZellplasma.

Außer PRRs besitzt das angeboreneImmunsystem noch weitere Möglichkei-ten zur Identifikation von Erregern undzur Kontrolle von Infektionen.Dazu zähltdie Freisetzung löslicher antibiotischerPeptide, die bakterielle Membranen per-forieren (z. B. Defensine) [83], oder lyti-sche Enzyme,die Bakterienwände angrei-fen (z. B. Lysozym).

Natürliche Killer- (NK-)Zellen sindvon großer Bedeutung zur BekämpfungVirus-infizierter Zellen und Tumorzel-len. Sie kontrollieren die Expression vonbesonderen Oberflächenmolekülen(MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-I-ähn-lichen Molekülen) auf allen Körperzel-len.Als Zeichen viraler Infektionen oder

abnormem Zellwachstums, wie bei derTumorgenese, kommt es zum Verlustoder zu Veränderungen der MHC-Klas-se-I-Oberflächenexpression; dies führtdann zur Eliminierung der geschädigtenZellen. Darüber hinaus können NK-Zel-len im Rahmen der angeborenen Immu-nantwort Interferon-γ (IFN-γ) produzie-ren; hierdurch kommt es zu einer effizi-enteren Makrophagenaktivierung [19,60, 93, 92].

Erworbenes Immunsystem

Im Gegensatz zum angeborenen Immun-system kennzeichnet das erworbene Im-munsystem das hochspezifische Erken-nen bestimmter Antigene, die Fähigkeitzu optimierter Anpassung an antigeneStrukturen, die Ausbildung eines immu-nologischen Gedächtnisses und die Einlei-tung der Zerstörung von Pathogenen mitHilfe von angeborenen Immunzellen.DiePathogenerkennung basiert auf spezifi-schen Antigen-Rezeptoren der Immunglo-bulin- (Ig-)Superfamilie,die durch zufäl-liges Mischen von Gensegmenten gene-riert werden [178, 179]. Das adaptive Im-munsystem wird von B- und T-Zellen ge-bildet (⊡ Abb. 1).

Humorale Immunantwort

Das erworbene Immunsystem funktio-niert nach dem Prinzip der klonalen Se-lektion. Dabei ist die Bindungsstelle ei-nes Antikörpers schon vor Antigenkon-takt vollständig determiniert. Lediglichseine Reproduktion wird durch Antigen-kontakt eingeleitet [169].Der Antikörpererscheint zunächst auf der Zelloberflä-che von B-Zellen. Trifft eine reife B-Zel-le auf das zu ihrem Rezeptor gehörige An-tigen, so folgen Zellteilung, Ausdifferen-zierung zu Plasmazellen sowie Produk-tion und Freisetzung großer Mengen lös-licher Antikörper, die die humorale Im-munantwort vermitteln. Antikörper be-sitzen zwei Antigen-spezifische Bin-dungsstellen („F(ab‘)2 fragment“) undeine konstante Region („Fc fragment“),die für die Kommunikation mit anderenImmunzellen oder mit dem Komple-mentsystem zuständig ist.

Ein breites Keimbahnreservoir an vor-handenen Genen zur Antikörperbildung

bildet die Grundlage der Spezifität der An-tikörper.Im Verlauf einer humoralen Im-munantwort findet bei der Teilung von B-Zellen eine zusätzliche Affinitätsreifungstatt. Die Spezifität der gebildeten Anti-körper wird durch somatische Rekombi-nation,somatische Mutation und anschlie-ßende Selektionsprozesse weiter erhöht[178, 179].

Verschiedene Ig-Klassen, die durchunterschiedliche Fc-Anteile gekennzeich-net sind, vermitteln unterschiedliche Ef-fektorfunktionen der Antikörper. Einewichtige Effektorfunktion in der Immun-antwort bildet der klassische Aktivie-rungsweg der Komplementkaskade, derdurch mehrere IgG-Moleküle bzw.durchein einziges IgM-Molekül eingeleitet wer-den kann und zur Lyse der Zielzellenführt.

T-Zellsystem

Zur Bekämpfung intrazellulär vorkom-mender Erreger hält der Körper einenzweiten Satz an Rezeptoren vor, der aufder Oberfläche von T-Zellen lokalisiertist. In Verbindung mit dem ebenfalls aufder Oberfläche vorkommenden ProteinCD-8 erkennt die „Killer-T-Zelle“ aufMHC-Klasse-I-Proteinen präsentiertefremde Antigene. Mit zahlreichen ande-ren Proteinen wird ein Komplex gebildet,der die Zerstörung der das Antigen tra-genden und präsentierenden Zelle durchInduktion von Apoptose einleitet.

Nach dem gleichen Prinzip, aber mitvöllig anderen Konsequenzen,erkennt dieCD-4 exprimierende „Helfer-T-Zelle“ (TH-Zelle) auf MHC-Klasse-II-Proteinen prä-sentierte Antigene; MHC-II befindet sichauf B-Lymphozyten, dendritischen Zel-len und Makrophagen.Wird der Kontaktzwischen MHC-II, darauf gebundenemAntigen,CD-4 und T-Zell-Rezeptor herge-stellt, führt das zur Lymphozytenprolife-ration und, unter zu Hilfenahme von ko-stimulatorischen Rezeptoren,zur Aktivie-rung.

T-Zell-Rezeptoren sind Proteine, die,ähnlich wie Antikörper,aus variablen undkonstanten Regionen aufgebaut sind. InSequenz und dreidimensionaler Struktursind diese Regionen denen der Antikörperhomolog.So,wie B-Zellen,jeweils nur eineeinzige Antikörperspezifität besitzen,ha-

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ben T-Zellen ebenfalls nur T-Zell-Rezep-toren einer Spezifität.

Wechselwirkungen zwischen angeborener und erworbener Immunantwort

Zellgebundene PRRs werden hauptsäch-lich von neutrophilen Granulozyten,Mo-nozyten, Makrophagen und dendriti-schen Zellen exprimiert. Nach Kontaktmit Antigenen werden diese phagozy-tiert.Makrophagen und dendritische Zel-len funktionieren dabei zusätzlich nochals Aktivatoren der erworbenen Immu-nantwort.Entscheidend ist dabei ein Rei-fungsprozess der Makrophagen und den-dritischen Zellen, in dessen Verlauf sieaus peripheren Geweben in Lymphkno-ten des entsprechenden Abflussgebieteswandern.Währenddessen regulieren sieihre Strukturproteine zur Erkennung vonAntigenen herab und exprimieren ver-mehrt MHC-II-Oberflächenproteine,ko-stimulatorische Moleküle und Adhäsi-onsmoleküle. Diese Differenzierung er-möglicht eine effiziente Antigenpräsen-tation und Stimulation von T-Helfer-Zel-len in den T-Zell-reichen Regionen derLymphknoten und damit die Aktivierungdes erworbenen Immunsystems [3, 17,119]. Je nach Subpopulation der T-Hel-fer-Zellen reagieren diese entweder mitder Sekretion von Zytokinen, die die an-tikörpervermittelte Abwehrreaktion ver-stärken (TH2-Zelle), oder mit der Sekre-tion von IFN-γ und TNF-α; dies stelltdurch Verstärkung der antimikrobiellenReaktionen der Phagozyten eine positi-ve Rückkopplung auf das angeborene Im-munsystem dar (TH1-Zelle) [11, 136].Die-se Antwortmuster werden auch als Typ-1- und Typ-2-Antworten bezeichnet. Sieunterscheiden sich durch die beteiligtenZytokine und führen zur Verstärkung je-weils eines Arms des Immunsystems.Eine ausgewogene Aktivierung der bei-den Reaktionswege bei Sepsis scheintentscheidenden Einfluss auf die Morta-litätsraten zu haben [132].Möglicherwei-se kommt es im Verlauf einer Sepsis zu ei-ner Verschiebung einer primär überwie-genden Typ-1- zu einer Typ-2-Reaktion[101]. Intrazellulär werden Folgereaktio-nen der beiden beteiligten InterleukineIL-12 und IL-13 über „STAT- („Signal-

transducer-and-activator-of-transcrip-tion-) Proteine“ vermittelt.

Entdeckung neuer Moleküle im Signaltransduktionsprozess der angeborenen Immunantwort

Toll-like-Rezeptoren

Die Stimulation von Makrophagen durchdas bakterielle Endotoxin (LPS) gehört zuden am besten untersuchten Modellen,wie PAMPs von Makrophagen erkanntwerden. Die Makrophagenaktivierungdurch LPS erfordert die Bindung an einLPS-bindendes Protein (LBP) und denOberflächenrezeptor (CD-14; ⊡ Abb 2).Viele Studien zeigten jedoch, dass CD-14nur LPS-LBP-Komplexe bindet, ohne je-doch ein transmembranäres Signal in dasZellinnere weiterzugeben.Erst später wur-de entdeckt, dass der TLR4 diese Funkti-on übernimmt; TLR4 gehört zur Familieder Toll-like-Rezeptoren, die ursprüng-lich als zentraler Bestandteil des Immun-systems der Fruchtfliege Drosophila be-kannt waren [151].

Obwohl Drosophila kein erworbenesImmunsystem besitzt, zeigt sie eine sehrhohe Resistenz gegenüber Pilzbefall undbakteriellen Infektionen [2].Diese Immu-nität wird durch TLR vermittelt. DerenStimulation führt zur Synthese potenterantimikrobieller Peptide,wie dem fungi-ziden Drosomycin und dem antibakteri-ellen Attacin. Toll-like-Rezeptor 4 wurdevon der Arbeitsgruppe um Janeway alserster humaner TLR identifiziert [134].Bisjetzt wurden 13 verschiedene humaneTLRs beschrieben.

Die intrazelluläre Fortleitung des Si-gnals wird durch Dimerisierung der TLRsausgelöst. Im weiteren Verlauf kommt eszur Rekrutierung des AdapterproteinsMyD88, der IL-1-Rezeptor-assoziiertenKinase (IRAK) und des TNF-Rezeptor-as-soziierten Faktors 6 (TRAF-6; Abb 2).Andieser Stelle teilt sich die intrazelluläre Sig-nalkaskade auf.Eine Signalkaskade führtzur Aktivierung der IκB-Kinasen mit kon-sekutiver Phosphorylierung und Degrada-tion von IκB. Nach Lösung von inhibito-risch wirksamem IκB kommt es zurTranslokation von NF-κB in den Zellkern;dies führt zur Transkription verschiede-ner proinflammatorischer und regulato-

rischer Gene. Die andere Signalkaskadeführt über die Stimulation von Mitglie-dern der MAP-Kinasen-Kinasen-Familieund der Transkriptionsfaktoren jun undfos zu einer Immunantwort [2]. Weiter-hin existieren aber auch MyD88 unabhän-gige intrazelluläre Signalwege. So kannder NF-κB-Pathway möglicherweise auchüber das Adapterprotein TIRAP aktiviertwerden. Ein negativer Regulator der Ak-tivierung von Monozyten/Makrophagenüber TLRs ist das in diesen Zellpopula-tionen selektiv exprimierte IRAK-M.IRAK-M wird nach TLR-Stimulation ver-stärkt exprimiert und verhindert eine Dis-soziation von IRAK und MyD88 und sodie Bildung des IRAK-TRAF6-Signalkom-plexes [115].

Die Erkenntnis, dass die angeboreneImmunantwort über spezifische Rezep-toren, wie TLRs, reguliert wird, hat zu ei-nem gestiegenen Interesse an der Identi-fizierung neuer, an der angeborenen Im-munantwort beteiligter Rezeptoren undderen Liganden geführt. Außerdem er-hofft man sich von der Aufklärung spezi-fischer Interaktionen von PAMPs mit denjeweiligen PRRs die Entwicklung neuerTherapieansätze der Sepsis.

Antimikrobielle Peptide

Die Verteidigungsstrategie von Pflanzenoder Insekten, die weder auf Lymphozy-ten noch auf Antikörper zurückgreifenkönnen und sich trotzdem gegen Viren,Pilze und Bakterien zur Wehr setzen, be-ruht auf antimikrobiellen Peptiden [204].Obwohl sich jede Pflanzen- und Tierartdurch ihre eigenen bestimmten antimik-robiellen Peptide von den anderen Artenunterscheidet,gibt es doch für diese Pep-tide charakteristische strukturelle Ähn-lichkeiten.

Antimikrobielle Peptide setzen sichüberwiegend aus hydrophilen,hydropho-ben und kationischen Aminosäuren zu-sammen [127].Ihre Wirkung entfalten siean der Membran der Pathogene.Bakteri-elle Zellmembranen enthalten in ihrer Li-piddoppelschicht relativ viele nach extra-zellulär gerichtete negativ geladene Phos-pholipide [133]. Im Gegensatz dazu besit-zen die Zellwände von Pflanzen und Tie-ren den größten Teil ihrer negativen La-dungen in der zum Zellinnern gerichte-


Leitthema

ten Lipidschicht.Dies ermöglicht elektro-statische Interaktionen zwischen dem po-sitiv geladenen Peptid und der Zellmemb-ran von Mikroben. Nach einem Modellvon Shai-Matsuzaki-Huang (SMH) folgtder Anlagerung der Peptide an die Außen-seite der Membranen eine Integration indie Lipiddoppelschicht selbst. Dies führtzur Porenbildung und über die Poren auchzum Übertritt der Peptide in die innereSchicht der Membran. Daraufhin diffun-dieren die Peptide entweder weiter zu in-trazellulären Zielen oder sorgen für eineDefragmentierung der Zellmembran ansich.Die meisten antimikrobiellen Pepti-de arbeiten wohl nach diesem Prinzip [133,172, 202].Weitere Theorien der Wirkwei-se antimikrobieller Peptide zur Abtötung

von Mikroorganismen beinhalten die De-polarisation von normalerweise gelade-nen Zellmembranen [199], die Bildungvon Löchern in der Membran mit an-schließender hypotoner Lyse der Zelle[202], die Induktion von zellschädigen-den Prozessen, wie Hydrolasenaktivie-rung [35], ein Durchmischen der norma-len Molekülverteilung in der Lipiddop-pelschicht mit Verlust der Membranfunk-tion [133] oder die Internalisierung derPeptide und Beschädigung intrazellulä-rer Ziele [116].

Defensine, eine Untergruppe antimi-krobieller Peptide mit einer β-Faltblatt-struktur und einem Molekulargewicht(MG) zwischen 3.000 und 6.000 könnenebenfalls die Membranstruktur durch Bil-

dung einer mehrfragmentären Pore zer-stören.Sie besitzen ein breites Wirkungs-spektrum antimikrobieller Aktivität: Bak-terien,Pilze und einige Viren [82].Yang etal. [202] berichteten kürzlich von einerweiteren Eigenschaft der Defensine: Sowirken einige zusätzlich als Chemokineauf unreife dendritische Zellen und Ge-dächtnis-T-Zellen.Damit sind sie sowohlan der primären Immunantwort als auchan der Initiierung der „Gedächtnis-Funk-tion“ des Immunsystems beteiligt.Zusätz-lich blockieren einige Defensine den Ad-renokortikotropin-Rezeptor und hemmenso die Produktion von immunsuppressi-ven Steroidhormonen während Entzün-dungsprozessen.

Eine Resistenzentwicklung von Mikro-organismen gegen antimikrobielle Pepti-de ist mit Ausnahme einiger weniger Bak-terienspezies trotz der langen Zeitspan-ne möglicher evolutionärer Entwicklun-gen nicht eingetreten.Gründe für die feh-lende Resistenzentwicklung sind die enor-me Vielfalt der antimikrobiellen Peptideund das Fehlen von Epitopen, die als An-griffspunkt für bakterielle Proteasen die-nen könnten.Darüber hinaus ist die Um-strukturierung des Angriffsziels antimik-robieller Peptide, der Zellmembran, ausevolutionsbiologischer Sicht nur schwerumsetzbar [204].

Die Freisetzung antimikrobieller Pep-tide kann durch LPS,dem Hauptbestand-teil der Zellwand gramnegativer Bakteri-en, als auch durch IL-1β und TNF-α sti-muliert werden [164].DNS-Analysen deran die für antimikrobielle Peptide kodie-renden Gene angrenzenden Regionen er-gaben Bindungsstellen für NF-kB. Ent-sprechende Mediatoren führen intrazel-lulär zu höheren Konzentrationen von NF-kB, dessen Translokation in den Zellkernund daraufhin zur Transkription der an-timikrobiellen Gene [124, 175].

Orte der Freisetzung antimikrobiellerPeptide sind alle Epithelien, insbesonde-re des Gastrointestinaltraktes, des bron-choalveolären Systems und der Haut.Au-ßerdem können sie durch weiße Blutzel-len vor Ort bei Entzündungen und mikro-bieller Besiedelung freigesetzt werden[45]. Die physiologische Besiedelung be-stimmter Epithelien (Darmflora, Mund-schleimhaut,Vaginalschleimhaut) ist rela-tiv unempfindlich gegenüber antimikro-


Abb. 3 ▲ Überschießende Entzündungsantwort bei Sepsis. (PAI-1) Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1;(TAFI) Thrombin-aktivierbarer-Fibrinolyse-Inhibitor

Abb. 4 ▲ Das TNFα/IL-1β- Paradox in Mausmodellen für den septischen Schock. (CLP) Zökalligationund Punktion

biellen Peptiden [85].Möglicherweise sindphysiologisch vorherrschende Bakterienein wichtiger Stimulus zur kontinuierli-chen Produktion antimikrobieller Pepti-de und führen zu Konzentrationen, diefür pathogene Mikroben letal sind [40].

NOD-Proteine

Intrazellulär,im Zytoplasma,wird die Auf-gabe der Erkennung pathogener Musterdurch die Familie der „Nucleotide-bin-ding-oligomerization-domain- (NOD-)Proteine übernommen.Zahlreiche NOD-Proteine wurden schon identifiziert [89].Ebenso wie die Aktivierung von TLR führtder Signalübertragungsweg nach NOD-Aktivierung zur Translokation von NF-κB in den Zellkern [94].

Adhäsionsmoleküle

Insbesondere die Aktivierung und nach-folgende Sequestrierung von neutrophilenGranulozyten aus der Zirkulation ins Ge-webe besitzt eine Schlüsselrolle bei der Im-munantwort im Rahmen der Sepsis. DieLeukozyten-Endothel-Interaktionen lau-fen hierbei in mehreren Schritten ab, beidenen Adhäsionsmoleküle (CAMs,„cell ad-hesion molecules“) wie Selektine, Integri-ne,ICAM-1 („intercellular adhesion mole-cule 1“) und VCAM-1 („vascular cell adhe-sion molecule 1“) eine wichtige Rolle spie-len [18,173,174].Der Prozess gliedert sich indas Leukozyten-Rolling (I), die schnelleAktivierung von Leukozyten-Integrinen(II), die Anheftung an Endothelligandendurch aktivierte Integrine (III) und schließ-lich die Diapedese (IV) [18,47, 52].

Die Signaltransduktion über den TLR4führt hierbei zu einer Verstärkung derNeutrophilenmigration [79].Neben ihrerwichtigen Rolle bei der primären Bakte-rieneliminierung können neutrophileGranulozyten nach Adhäsion oder Trans-migration Gewebsschäden induzieren.Diese werden durch die entweder in denspaltförmigen Interzellularraum zwischenneutrophilen Granulozyten und Endothel(„microenvironment theory“) oder insGewebe sezernierten Sauerstoffradikalen(„respiratory burst“) und Proteasen her-vorgerufen.

Bisher gibt es jedoch nur unzureichen-de Studien, die die Blockade verschiede-

ner Adhäsionsmoleküle als therapeuti-schen Ansatz in „Bona-fide-Sepsis-Mo-dellen“ untersuchen. Einen möglichenneuen Therapieansatz stellt in diesem Zu-sammenhang die Blockade von α4-Inte-grinen dar.Während neutrophile Granu-lozyten unter normalen Bedingungen vor-wiegend über β2-Integrine an das Endo-thel binden, ist die Bindung über α4-In-tegrin/VCAM-1 bei septischen Patientendeutlich erhöht. Somit könnte bei septi-schen Patienten durch Blockade von α4-Integrinen die überschießende Neutro-philenakkumulation in den Geweben un-terdrückt werden, während die normaleund für die Bakterienabwehr entschei-dende Adhäsion über β2-Integrine intaktbleibt [109].

Kontrollverlust der angeborenenImmunantwort bei Sepsis

Unter normalen Umständen reguliert derKörper die Entzündungsantwort durchProduktion pro- und antiinflammatori-scher Mediatoren in einem ausgegliche-nen Maße.In der Sepsis kommt es jedochzum Versagen der körpereigenen Regu-lationskapazität („host defense failure“).Die Stimulation von Monozyten/Makro-phagen führt zur Aktivierung von NF-κB[38],zu einer exzessiven Produktion pro-inflammatorischer Mediatoren,wie TNF-α [30, 73, 180], IL-1β [143], IL-6, „macro-phage migration inhibitory factor“ (MIF)[51] und „high mobility group box prote-in 1“ (HMGB1) [189], zu einer Hochregu-lation von Adhäsionsmolekülen [155,193]und zur Bildung von Sauerstoffradikalen[194].Hierbei besteht eine Wechselbezie-hung der Inflammationskaskade mit derAktivierung des Gerinnungssystems beiSepsis.So kann einerseits die Aktivierungdes angeborenen Immunsystems zu einerpathologischen Gerinnungsaktivierungführen,andererseits kann eine überschie-ßende Gerinnung proinflammatorischeEffekte induzieren und amplifizieren(⊡ Abb. 3). Eine überschießende Immun-antwort auf eindringende Pathogene führtzu den charakteristischen hämodynami-schen Veränderungen wie nach experi-menteller LPS-Gabe oder bei Endoto-xinämie wie bei der Meningokokkensep-sis beobachtet [s.Abschn.Tiermodelle zurPathogenese der Sepsis und Molekulare

Mechanismen der Sepsis].Bei bakteriellerSepsis kommt es in fortgeschrittenen Sta-dien zu einer fulminanten antiinflamma-torischen Gegenregulation,die zu Immun-suppression, zu ungenügender Infektab-wehr,Gewebeschädigung,Multiorganver-sagen und letztlich zum Tod des Patientenführen kann [101].

Tiermodelle zur Pathogenese der Sepsis

Standardisierte Tiermodelle sind unab-dingbar, um verschiedene Aspekte einerErkrankung in vivo zu untersuchen, Hy-pothesen zu evaluieren und Therapiean-sätze präklinisch zu testen. Speziell imHinblick auf die humane Sepsis existie-ren eine Vielzahl verschiedener Tiermo-delle [66, 129, 168] (⊡ Abb. 4). Grundsätz-lich kann man sie in die Kategorien nicht-infektiös (Toxin-induziert) und infektiösunterteilen.

Die Bolusgabe einer definierten Men-ge LPS an Mäuse (Hochdosis-LPS-Mo-dell) ist das einfachste und am weitestenverbreitete nichtinfektiöse Tiermodell derSepsis.Zwar werden durch die Applikati-on von Endotoxin viele Symptome einerSepsis hervorgerufen, allerdings sindMäuse sehr resistent gegen LPS.Darüberhinaus vernachlässigt das Modell die Im-munabwehr gegenüber lebenden Bakte-rien. Man sollte deshalb eher von einer(letalen) Endotoxinämie sprechen. Die-ses Modell entspricht aufgrund der ho-hen LPS-Spiegel und der ausgeprägten In-flammation am ehesten der humanen Me-ningokokkensepsis.Durch Gabe von Sub-stanzen, die Funktion, Produktion oderSekretion von proinflammatorischen Zy-tokinen verhindern, kann eine erhöhteÜberlebensrate der Tiere in diesem Mo-dell erzielt werden. Besonders effizienthierbei zeigten sich neutralisierende An-tikörper gegen TNF-α [30,73] und die Re-duktion von IL-1β [6, 32, 143, 188].

Das LPS-Sepsis-Modell vernachlässigtjedoch, wie alle nichtinfektiösen Sepsis-modelle, die Vermehrung von Bakterienund deren Zerstörung durch das Immun-system.Dies ist der Grund für die enttäu-schenden klinischen Ergebnisse von indiesen Modellen erfolgreich getestetenSubstanzen. Um die klinische Situationbesser zu simulieren, werden aus diesem


Leitthema

Grund heutzutage als präklinische Maus-modelle bakterielle infektiöse Modelle wiedie Escherichia-coli-induzierte Peritoni-tis,die Zökalligation und Punktion (CLP,„cecal ligation and puncture“) oder dasEinnähen eines Stents in das Colon ascen-dens (CASP,„colon ascendens stent peri-tonits“) bevorzugt [66, 81, 129, 168, 203].Die CLP und die CASP kommen hierbeiwahrscheinlich der Situation septischerPatienten nach chirurgischen Eingriffenam nächsten. Diese Modelle stellen auchdie initiale Phase einer ausgeprägten(überschießenden) Immunantwort unddie im weiteren protrahierten Verlauf auf-tretende Phase der Immunsuppressionrealitätsnah dar. So führt bei der CLP dieGabe von anti-TNF-α-Antikörpern im Ge-gensatz zur Bolusinjektion von LPS zu ei-nem beschleunigten Tod. Dafür verant-wortlich ist die verminderte Kapazität desImmunsystems, die bakterielle Infektionin Abwesenheit von TNF-α zu bekämp-fen [57, 66, 81, 129, 168, 203]. Darüber hi-naus sind auch C3-Komplementfaktor-de-fiziente Mäuse [152],IgM-defiziente Mäu-se [39] oder Mäuse mit fehlender Neutro-philenelastase [20] deutlich sensitiver ge-genüber einer abdominellen Peritonitis.

Molekulare Mechanismen der Sepsis

Zytokine sind an der Pathogenese der Sep-sis entscheidend beteiligt.Stimulation vonMonozyten und Makrophagen durch Pa-thogene führt über die Aktivierung desTranskriptionsfaktors NF-κB zu einer ex-zessiven Produktion proinflammatori-scher Mediatoren [16,38,171].Initial führtdies zu vermehrter Sekretion von TNF-αdurch Monozyten und Makrophagen [30,73]. Spezifische Rezeptoren für TNF fin-den sich u. a. auf der Zelloberfläche vonFibroblasten, Endothelzellen, T- und B-Zellen und Granulozyten [4,117].Lokal istTNF-α für die Kardinalsymptome einerEntzündungsreaktion verantwortlich:Rötung, Schwellung, Erwärmung undSchmerz. Systemische Folgen erhöhterTNF-α-Konzentrationen sind ein genera-lisiertes kapilläres Leck, mikrovaskuläreThrombenbildung, vermindertes Herz-zeitvolumen und eine daraus resultieren-de Gewebeschädigung. Weiterhin indu-ziert TNF-α die Freisetzung verschiede-ner proinflammatorischer Zytokine und

weiterer Mediatoren wie HMGB1, Stick-stoffmonoxid (NO), Eikosanoiden undSauerstoffradikalen.Tumor-Nekrose-Fak-tor-α induziert außerdem eine erhöhteExpression von MHC-Klasse-I-Molekü-len [189]. Allerdings sterben TNF-α-knockout-Mäuse überraschenderweisenach Gabe von Hochdosis-LPS mit einerähnlichen Kinetik wie Wildtypmäuse[128]. Die alleinige Injektion von TNF-α,ohne Beteiligung eines auslösenden Pa-thogens, führt zu einem dem septischenSchock sehr ähnlichen Krankheitsbild[182].In weiteren Untersuchungen konn-ten Antikörper gegen TNF-α vor septi-schem Schock durch E.coli [180],LPS oderSuperantigen-induziertem Schock [30,135] schützen. Lediglich in der bisher nurals Abstract publizierten [147] Studie „Mo-noclonal Anti-TNF: a Randomized Con-trolled Sepsis (MONARCS) Trial“ für dieTherapie mit einem anti-TNF-Antikör-per bei septischen Patienten konnte einesignifikante Reduktion der Letalität ge-zeigt werden. Der klinische Nutzen vonTNF-α-Antikörpern in der Therapie derSepsis ist begrenzt. Dies liegt an der sehrfrühen Beteiligung von TNF-α mit exzes-siver Freisetzung in der akuten Phase derHyperinflammation im Rahmen einersystemischen Infektion. Wird diese erstePhase überlebt,gewinnen andere Media-toren zunehmend an Bedeutung.

So liegen neue Hoffnungen einer The-rapie der Sepsis durch Blockade von Me-diatoren im Einsatz von Antikörpern ge-gen HMGB1,das im Sepsisverlauf gut 24 hspäter auftritt [s.Abschn.„High mobilitygroup box protein 1“] [185, 190]. AußerHMGB1 werden in der Folge noch die Zy-tokine IL-1β,IL-6,IL-8 und MIF [51] [s.Ab-schn.„Macrophage migration inhibitoryfactor“] ausgeschüttet.

Zirkulierende Zytokine (TNF-α, IL-1βund IL-6) sind auch für antiinflammato-rische Reaktionen der „hypothalamisch-hypophysären-adrenalen Achse“ verant-wortlich.Diese Zytokine dienen also auchder „Kommunikation“ zwischen periphe-ren Entzündungen und Zentralnerven-system.Über eine hypothalamisch-indu-zierte Stimulation parasympathischerNerven kommt es zu einem negativenFeedback auf die Entzündungsreaktion.Der Mechanismus der „cholinergen anti-inflammatorischen Bahn“ wird im Ab-

schn.„Antiinflammatorische Gegenregu-lation“ nochmals aufgegriffen.

Interferon-γ kommt ebenfalls eine be-deutende Rolle in der Sepsis zu. Es akti-viert Monozyten und Makrophagen, in-dem es die Antigen-präsentierende Funk-tion und die Produktion proinflammato-rischer Zytokine nach LPS-Stimulierungverstärkt.Es wird von TH-1-Zellen als Ant-wort auf Stimulation mit IL-12 und TNF-α freigesetzt [11]. Interferon-γ-defizienteoder dem Rezeptor für IFN-γ-defizienteMäuse sind weniger anfällig für die sep-tischen Folgen nach hochdosierten LPS-Injektionen,die durch die im Anfangssta-dium einer Sepsis ausgeprägten Entzün-dungsreaktionen entstehen [53].Dagegenkann eine IFN-γ-Gabe die Effekte der imweiteren Verlauf einer bakteriellen Sep-sis auftretenden Immunsuppression auf-heben und führte in Studien zu verbes-sertem Überleben [70]. Interleukin-10hemmt die Freisetzung von IFN-γ [123].

Antiinflammatorische Gegenregulation

Entscheidend für das Verständnis der Sep-sis ist der biphasische, manchmal auchzyklische Verlauf. Die durch eine genera-lisierte Infektion ausgelöste Initialphasemit dem charakteristischen Anstieg in-flammatorischer Mediatoren wird gefolgtvon einer Phase der Immunsuppression.Allerdings können beide Phasen auchgleichzeitig vorliegen und beide sind inihrem extremen Verlauf schädlich. EineBegrenzung der Ausprägung beider Pha-sen führt demzufolge zu verbessertemÜberleben [90,101,120,142].Einzelne Me-chanismen der gegenregulatorischen,an-tiinflammatorischen Reaktionen sollenhier erläutert werden.

Endogen freigesetzte Teilstücke desTNF-Rezeptors sind in der Lage proin-flammatorisches TNF-α zu binden undzu inaktivieren [118]. Antiinflammatori-sche Zytokine, wie IL-10 und „transfor-ming growth factor β“ (TGF-β),hemmendie Freisetzung von TNF-α,IFN-γ und an-deren entzündungsvermittelnden Media-toren [123, 184]. Glukokortikoide und Ad-renalin beeinflussen die intrazelluläre Sig-naltransduktion und Transkription vonZytokinen [125,150].Dabei ist der intrazel-luläre Glukokortikoidrezeptor an „Heat-


shock-Proteine“ (HSPs) gebunden. EineLiganden-Rezeptor-Interaktion führt zurDissoziation der HSPs und damit zur Ex-ponierung von DNS-Bindungsstellen fürTranskriptionsfaktoren [183].Zusammenmit NF-kB führt der Liganden-Rezeptor-Komplex außerdem zu einer verminder-ten Synthese zahlreicher proinflammato-rischer Zytokine und Chemokine [46,56,138,137] und zu einer gesteigerten Synthe-se von MIF [49]. Kortisol hemmt außer-dem die induzierbare NO-Synthase [162,163], Zyklooxygenase 2 [5], Phospholipa-se A2 und den Arachidonsäurestoffwech-sel [148]. Zu einer Downregulation derEntzündungsantwort führt auch eine Sig-naltransduktion über den Adenosin-A2a-Rezeptor [144].

Aus vagalen Efferenzen in Organen desretikuloendothelialen Systems freigesetz-tes Acetylcholin (ACh) hemmt die Synthe-se von TNF-α, IL-1 und IL-18 durch Mak-rophagen.Verantwortlich dafür ist ein ni-kotinerger ACh-Rezeptor,der auf der Zel-loberfläche aktivierter Makrophagen ex-primiert wird. Auf der Suche nach demmolekularen Aufbau dieses Rezeptorskonnte die α7-Untereinheit (eine von 16bekannten Untereinheiten des pentame-ren Rezeptors) identifiziert werden [191].Vagotomie führt zu überschießenderTNF-α-Freisetzung und erhöhter Letalitätdurch Endotoxin [181].Durch elektrischeStimulation des Vagus kann die Immun-antwort auf Endotoxin abgeschwächt wer-den.Diese direkte,physische Verbindungzwischen Nerven- und Immunsystemwird auch als „cholinerge antiinflamma-torische Bahn“ bezeichnet [28, 42].

Die Bedeutung dieser Antagonistenzeigte sich bei Tieren, die einer Adrenal-ektomie oder einer Hypophysektomie un-terzogen wurden,und bei denen die expe-rimentelle Endotoxingabe mit der darauffolgenden Hyperinflammation signifikanthäufiger letal endete.Tumor-Nekrose-Fak-tor-α wird in Abwesenheit adäquater Spie-gel an adrenokortikotropem Hormon(ACTH) und Glukokortikoiden in der En-dotoxinämie überexprimiert [29, 37]. In-terleukin-10 defiziente Tiere entwickelteneine chronisch-inflammatorische Erkran-kung, hauptsächlich des Kolons [65]. Da-rüber hinaus führt die Blockade von IL-10zu einer erhöhten Letalität bei experimen-teller abdomineller Peritonitis [76].

Immunsuppression

Die Vorstellung,dass die Antwort des Kör-pers auf eine systemische Infektion haupt-sächlich durch unkontrollierte proinflam-matorische Abläufe geprägt wird,lässt sichnach Erkenntnissen der letzten Jahre nichtmehr halten.Vielmehr stellt die normaleStress-Antwort des Körpers die systemi-sche Aktivierung antiinflammatorischerMechanismen dar, die im protrahiertenVerlauf und außerhalb der betroffenenGewebe dominieren.Die richtige Balancezwischen Inflammation und Immunsup-pression ist entscheidend für das Überle-ben bei Sepsis [101, 139]. In einer Studiezur postoperativen Sepsis korrelierte ge-rade die Erholung der inflammatorischenAntwort nach anfänglichem Überwiegender Immunsuppression mit dem Überle-ben der Patienten [197].Ein systemischerantiinflammatorischer Immunstatus kannjedoch bereits vor Auftreten der Sepsisdurch Vorerkrankungen, wie Diabetesmellitus, Pneumonie usw., oder durcheinen chirurgischen Eingriff vorliegen [98,101, 139, 160]. Reinfektionen im weiterenIntensivverlauf führen insbesondere beibereits immungeschwächten Patienten zueiner zunehmenden Immunsuppressionund einer erhöhten Mortalität der Pati-enten.In Übereinstimmung mit dieser pa-thogenetischen Vorstellung der Sepsiskonnten van Dissel et al. [69] zeigen,dassdas Verhältnis von antiinflammatorischwirkendem IL-10 zu TNF-α bei nichtüberlebenden Patienten mit Infektionensignifikant höher war als das von überle-benden Patienten.Als weiterer Parameterzum Monitoring der Immunsuppressionvon septischen Patienten dient häufig dieHLA-DR-Expression von Monozyten.

Tierexperimentelle Untersuchungenzeigten, dass es während Sepsis zu einererhöhten Lymphozytenapoptose in ver-schiedenen Organsystemen kommt [13,14]. So wurde auch bei Patienten, die anSepsis oder Multiorganversagen verstar-ben,post mortem eine vermehrte Anzahlapoptotischer Lymphozyten detektiert[102, 106]. Weiterhin fanden sich in Stu-dien bei septischen Patienten extrem nied-rige Lymphozytenzahlen und eine Deple-tion dendritischer Zellen [107].Währendnekrotische Zellen das Immunsystem sti-mulieren bzw. eine proinflammatorische

Immunantwort auslösen,führt Apoptosezur Freisetzung weiterer antiinflammato-rischer Zytokine. So induzieren Makro-phagen und dendritische Zellen nach Pha-gozytose nekrotischer Zellen eine (proin-flammatorische) Typ-1-Immunantwort,während sie nach Phagozytose apoptoti-scher Zellen eine Typ-2-Immunantwortfördern.Im Einklang mit dieser Erkennt-nis verbesserte die Prävention der Lym-phozytenapoptose in tierexperimentellenStudien deren Überleben [105, 103, 104].

Neben einer direkten Immunabwehrkönnten die Lymphozyten in der Sepsiseine entscheidende Rolle in der Unterstüt-zung der Monozytenfunktion spielen.Die-se Hypothese steht im Einklang mit Datenvon Weighardt et al.[198].Sie konnten zei-gen, dass eine verminderte präoperativeIL-12-Produktion von Monozyten nachLPS-Stimulation einen negativen prädik-tiven Faktor für den Ausgang einer post-operativen Sepsis darstellt.Eine reduzier-te IL-12-Freisetzung hat eine abgeschwäch-te Typ-1-Immunantwort und eine vermin-derte Aktivierung des angeborenen Im-munsystems zur Folge.

Bisher existieren nur wenig immunsti-mulierende Therapieansätze bei Sepsis.Experimentell zeigte sich neben der Blo-ckade der Lymphozytenapoptose die Sti-mulation mit CpG-Oligonukleotiden(ähnlich bakterieller DNS-Sequenzen) alseffektiv gegenüber einer bakteriellen Pe-ritonitis [196].In einem kleinen und sehrstreng umschriebenen Patientenkollektivmit niedriger monozytärer HLA-DR-Ex-pression konnte durch Gabe von IFN-γMonozytenfunktion und Überleben derPatienten verbessert werden [70].

Aktuelle Therapiekonzepte der Sepsis und Interaktion mit derangeborenen Immunantwort

Während lange Zeit keine Reduktion derSterblichkeit septischer Patienten durchspezifische Interventionen in großen kli-nischen Studien erzielt werden konnte,gehören nun die lungenprotektive Beat-mung, die intensivierte Insulintherapie,die „early goal directed therapy“,die Sub-stitution von Hydrokortison und die Gabevon humanem rekombinantem aktivier-ten Protein C (Xigris®) für bestimmte Pa-tientenkollektive zum festen Bestandteil


Leitthema

einer Sepsistherapie (ausfürliche Diskus-sion bei [195]). Im nachfolgenden Ab-schnitt wird auf die Interaktion dieserTherapiestrategien mit der angeborenenImmunantwort näher eingegangen.

Lungenprotektive Beatmungsstrategie

In einer großen randomisierten Studiedes ARDS-Network [1] konnte eindeutigdie Überlegenheit der Beatmung mit klei-nen Tidalvolumina von 6 ml/kg KG ge-genüber 12 ml/kg KG bezogen auf das Ide-algewicht belegt werden (Sterblichkeits-rate nach 180 Tagen: 31,0% vs. 39,8%). Indieser Studie war die Sepsis mit 27% diezweithäufigste Ursache der Lungenschä-digung, die zum Studieneinschluss derPatienten führte. Der endinspiratorischePlateaudruck sollte auf weniger als 30cmH2O begrenzt werden. Um die Beat-mung mit kleinen Tidalvolumina durch-zuführen,wurde einerseits eine Erhöhungder Beatmungsfrequenz bis auf 30–35/mintoleriert und andererseits eine permissi-ve Hyperkapnie in Kauf genommen.

Dabei führt die lungenprotektive Be-atmung bei Intensivpatienten zu einemverminderten Zytokinanstieg durch dieBeatmung [154].Tierexperimentell konn-te darüber hinaus nachgewiesen werden,dass eine schädigende maschinelle Ven-tilation zu einer erhöhten Rate an Epithel-zellapoptose in der Niere und dem Dünn-darm führt [110].Allerdings ist die patho-genetische Bedeutung einer pulmonalenZytokinfreisetzung durch den Beatmungs-modus im Hinblick auf das Outcome desPatienten unklar [72].

Intensivierte Insulintherapie

In einer Studie an beatmeten Intensivpa-tienten konnte eine signifikante Letalitäts-reduktion der Patienten durch eine inten-sivierte Blutglukoseeinstellung mit Insu-lin auf Werte zwischen 80–110 mg/dl er-zielt werden (Gruppe mit intensivierterInsulintherapie: Letalität = 4,6%; Gruppemit konventioneller Behandlung: Letali-tät = 8,0%) [21].Allerdings handelt es sichhier ebenfalls um keine Therapiestudieder Sepsis an sich.Es wurde bei chirurgi-schen Intensivpatienten jedoch das Auf-treten septischer Komplikationen redu-

ziert. Normoglykämie per se oder aberdie metabolische Kontrolle,die durch eineNormoglykämie widergespiegelt wird,istdabei mit den günstigen Effekten der in-tensivierten Insulintherapie assoziiert[22].So war das Outcome für normoglyk-ämische Patienten signifikant besser alsfür Patienten mit einem Glukosespiegelvon 110–150 mg/dl. Das schlechteste Out-come wiesen Patienten mit einer Blutglu-kose >150 mg/dl auf.

Der genaue Wirkmechanismus der in-tensivierten Insulintherapie ist jedochnoch unbekannt. Die potenziellen Effek-te einer Hyperglykämie sowie von Insulinsind in ⊡ Abb.5 dargestellt.Nebenwirkun-gen einer Hyperglykämie sind verstärk-ter oxidativer Stress [121] sowie eine ver-stärkte Gerinnungsneigung [54]; beideskann eine Entzündungsreaktion verstär-ken. Darüber hinaus beeinträchtigt eineHyperglykämie die Funktion von Makro-phagen und neutrophilen Granulozytenund führt zu einer Immundysfunktion[86].Hierdurch könnte sich die niedrige-re Rate an Bakteriämien in der Gruppeder intensivierten Insulintherapie erklä-ren. Hyperglykämie führt aber auch zurgesteigerten Bildung von „advanced gly-cation end products“ (AGEs), die durchBindung an RAGE („receptor for advan-ced glycation end products“) direkt eineinflammatorische Reaktion auslösen kön-nen [167].Insulin hingegen besitzt nebenseinen metabolischen Funktionen antiin-flammatorische Effekte,so hemmt es NF-KB [64]. Im Einklang mit der antiinflam-matorischen Funktion von Insulin wie-sen Patienten mit intensivierter Insulin-therapie geringere Plasmaspiegel von„mannose-binding lectin“ (MBL),einemAkute-Phase-Protein, auf [96]. Darüberhinaus besitzt Insulin antiapoptotischeFunktionen [84].

Zielgrößenorientierte Therapie („early goal directed therapy“)

Eine frühe hämodynamische Optimierungseptischer Patienten mit der Zielgröße ei-ner zentralvenösen Sättigung >70% führ-te zu einer signifikanten Reduktion derKrankenhaussterblichkeit (30,5% vs,46,5%in der Standardtherapiegruppe) [161].

Ein entscheidender protektiver Aspektder frühen hämodynamischen Optimie-

rung septischer Patienten ist möglicher-weise das Verhindern einer protrahiertenEndothelhypoxie.Hypoxie des Endothelsführt direkt oder durch Gentranskripti-on zu einer Freisetzung von PAF („plate-let activating factor“), TNF-α, IL-1, IL-8,HIF-1α und zu einer Hochregulation vonendothelialem ICAM-1 [62, 113]. „Hypo-xia responsive transcription factor-1α“(HIF-1α) ist essentiell für eine Zellinvasi-on und für die Aktivierung von Granulo-zyten,Monozyten und Makrophagen [62].Für eine verminderte Kaskadenaktivie-rung der Gerinnung bei früher hämody-namischer Stabilisierung sprechen ver-minderte Plasmaspiegel der D-Dimere inder Gruppe der „Early-goal-directed-ther-apy- (EGDT-)Patienten“ [161].

Substitutionstherapie mit Hydrokortison

Eine randomisierte Multizenterstudie be-schäftigte sich mit der niedrig dosiertenHydrokortisonsubstitution bei Patientenmit Sepsis. Dabei konnten 300 Patientenmit septischem Schock innerhalb von 8 hnach Auftreten der Sepsis eingeschlossenwerden. Nach Studieneinschluss wurdeein Kortikotropin-Stimulations-Testdurchgeführt; hierbei erfolgte die labor-chemische Bestimmung der stimuliertenKortisolspiegel erst später.Anschließendwurden die Patienten entweder mit 50 mgHydrokortison i.v. alle 6 h in Kombinati-on mit 50 µg Fludrokortison 1-mal täg-lich über die Magensonde oder mit Pla-cebo für 7 Tage behandelt. Im Kortiko-tropintest zeigten 76% der Patienteneinen Anstieg der stimulierten Kortisol-freisetzung von weniger als 9 µg/dl undwurden als Nonresponder bezeichnet. Indieser Patientengruppe konnte durch dieHydrokortison-/Fludrokortison-Substi-tution im Vergleich zu Placebo eine si-gnifikante Reduktion der Letalität erreichtwerden (53% vs.63%).Kein signifikanterUnterschied war in der Gruppe der Re-sponder, Patienten mit einem stimulier-ten Kortisolanstieg von mehr als 9 µg/dl,vorhanden.Bei der statistischen Analysealler Patienten verfehlte die Therapie mitHydrokortison/Fludrokortison verglichenmit Placebo im Hinblick auf die Letalitätknapp das Signifikanzniveau (55% vs.61%) [9].


Abb. 5 ▲ Glukose-Insulin-Effekte. Die protektive Wirkung der intensivierten Insulintherapie kanndurch Vermeidung deletärer Effekte einer Hyperglykämie, durch die Insulinwirkung per se oderdurch Effekte bedingt sein, die durch eine Normoglykämie widergespiegelt werden. (RAGE)„receptorfor advanced glycation end products“

Abb. 6 ▲ Der TREM-1-Amplifikationsloop

Eine Cross-over-Studie zeigte,dass dieGabe von Hydrokortison sowohl zu einerverminderten proinflammatorischen alsauch zu einer geringeren antiinflamma-torischen Immunantwort führt.Währenddie HLA-DR-Expression unter Hydrokor-tison nur gering reduziert war,kam es zueiner in vitro verbesserten Phagozytoseund einer erhöhten IL-12-Freisetzung[114].

Gerinnung und die Gabe von Xigris®

Kommen zirkulierende Gerinnungsfak-toren mit Gewebsthromboplastin („tissuefactor“) in Kontakt, folgt die Aktivierungder Gerinnungskaskade. Monozyten set-zen nach ihrer Aktivierung Gewebsthrom-boplastin frei; dies zieht die Bildung derkurzlebigen Protease Thrombin nach sich.Seine Wirkungen entfaltet Thrombin ei-nerseits direkt durch enzymatische Spal-tung löslicher Proteine (Fibrinogen), an-dererseites durch Spaltung einer extrazel-lulären Domäne eines G-Protein gekop-pelten Rezeptors (PAR1-Rezeptor, „pro-tease activated receptor“) auf Blutplätt-chen, Endothel- und anderen Zellen. Soproduzieren Monozyten daraufhin denInhibitor des Plasminogen-Aktivators(„plasminogen activator inhibitor-1“,PAI-1), der die endogene Fibrinolyse hemmt.

Unter physiologischen Bedingungenerfolgt als kompensatorische Gegenregu-lation zu dieser Gerinnungsaktivierungeine durch den Thrombin-Thrombomo-dulin-Komplex katalysierte Konversionvon Protein C zu aktiviertem Protein C(APC). Aktiviertes Protein C inaktiviertmit einem Kofaktor (Protein S) die Fakto-ren Va und VIIIa, zwei wesentliche Be-standteile der Gerinnungskaskade [78,170]. Darüber hinaus fördert APC durchHemmung von PAI-1 die Fibrinolyse.

Allerdings führen Veränderungen amEndothel während einer Sepsis zu einemUngleichgewicht mit Überwiegen proin-flammatorischer,prothrombotischer undantifibrinolytischer Effekte.So führt eineDownregulation und Internalisierung vonThrombomodulin in der Folge zu einerzunehmenden Bindung von Thrombin anzelluläre Rezeptoren und damit zur Akti-vierung von NF-κB sowie einer übermä-ßigen Freisetzung von Tissue factor undPAI-1 [61,201].Dies begünstigt in der Sep-

sis eine generalisierte Fibrinbildung mitder Folge von Mikrothrombenbildung,disseminierter intravaskulärer Gerinnung(DIC) und Mikrozirkulationsstörungen.

Auch Endothelzellfunktionen beein-flussen das Entzündungsgeschehen. Soreagiert das Endothel auf Thrombin mitder Bildung von Chemokinen und Adhä-sionsmolekülen. Dies führt zur Aktivie-rung neutrophiler Granulozyten und Mo-nozyten und zur Anheftung von Blutplätt-

chen und Leukozyten an das Endothel.Weiterhin erhöht sich die Endothelper-meabilität und führt zur Extravasationvon Proteinen und zur Ödembildung.Durch Plättchen und Leukozyten freige-setzter Tissue factor (Gewebsthrombo-plastin) [88, 146] sowie der Kontakt mitextravaskulärem Tissue factor führendurch Entstehung neuen Thrombins zueinem weiteren positiven Feedback [61].Leukozyten und Plättchen können Endo-


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thelzellen auch direkt über CD-40 und an-dere Mediatoren aktivieren und auf die-sem Weg zu einer Hochregulation von Ad-häsionsmolekülen, Zytokinen, Gewebs-faktor und Thrombin-Rezeptoren führen[31, 97, 141].

Diese Verzahnung sich verstärkenderinflammatorischer und koagulatorischerProzesse in der Sepsis bietet neue Thera-pieansätze.Die Gabe von rekombinantemAPC [drotrecogin alfa (aktiviert),Xigris®]führte in der PROWESS-Studie (Protein CWorldwide Evaluation in Severe Sepsis)bei Patienten mit Sepsis und mindestenseinem Organversagen zu einer signifikan-ten Reduktion der Letalität von 30,8% inder Placebogruppe auf 24,7% in der drot-recogin-alfa-(aktiviert-)Gruppe [23].DieIL-6-Spiegel waren in der Behandlungs-gruppe signifikant niedriger. In einernachfolgend publizierten Subgruppen-analyse zeigte sich Xigris® bei fast allenuntersuchten Subgruppen protektiv. Be-sonders ausgeprägt war dieser Effekt beiSubgruppen mit hoher Gesamtletalität[75].Die Gabe von Xigris® führte dabei zusignifikant schnelleren Verbesserungender kardiovaskulären und pulmonalenFunktion sowie zu einem verlangsamtenAuftreten einer hämatologischen Organ-dysfunktion [186]. Bei abdominalchirur-gischen Patienten wurde eine 9%ige Le-talitätsreduktion erreicht.Die prozentua-le Letalitätssenkung durch Xigris® ist fürPatienten mit einem Mehrorganversagendeutlich höher als für Patienten mit nureinem Organversagen [68].Bei Patientenmit septischem Mehrorganversagen warXigris® effektiv,unabhängig davon ob diePatienten bei Studieneinschluss Heparinoder Steroide erhalten haben.

Die Effektivität und Sicherheit vonXigris® zur Therapie der schweren Sepsiszeigt sich im Rahmen von kontrolliertenund „Open-label-Studien“ bei insgesamtmehr als 2.700 Patienten [24].Die Gesamt-letalität aller behandelten Patienten wardabei zwischen 25,1% und 26,1%.Als Ne-benwirkung der Therapie mit Xigris® kames zu einem Anstieg der Rate an schwerwiegenden Blutungen von 2% in der Pla-cebogruppe auf 3,5% in der Xigris®-Grup-pe.Dieser Unterschied erreichte keine sta-tistische Signifikanz.

Die benefiziellen antiinflammatori-schen Funktionen sind jedoch zumindest

teilweise unabhängig von der antikoagu-latorischen Funktion von APC. So führtedie selektive Blockade von Faktor Xa inder experimentellen Sepsis zwar zu einervölligen Normalisierung der Gerinnungs-veränderungen,die Letalität konnte durchFaktor-Xa-Inhibition im Gegensatz zurGabe von APC jedoch nicht gesenkt wer-den [158].Durch Genexpressionsprofilingkonnte gezeigt werden, dass APC durchdirekte Hemmung von NF-KB die Tran-skription und die Expression NF-κB-re-gulierter proinflammatorischer Gene ver-mindert [112].Interessanterweise wird dieendotheliale Signaltransduktion von APCüber PAR1 vermittelt, dem gleichen Re-zeptor, über den auch Thrombin seineendothelialen Effekte induziert [159].WieThrombin und APC über den gleichen Re-zeptor unterschiedliche Effekte hervorru-fen,ist im Moment noch unklar.Eine Rol-le scheint hierbei der endotheliale Prote-in-C-Rezeptor zu spielen, der für die Ak-tivierung von PAR1 durch APC erforder-lich ist [159]. Schon in früheren Arbeitenkonnte eine wichtige Rolle des endothelia-len Protein-C-Rezeptors bei der E-coli-Sepsis gezeigt werden [176]. AktiviertesProtein C könnte auch durch Hemmungvon Apoptose den Sepsisverlauf positivbeeinflussen [55, 112].

Neue, potenzielle Therapiestrategien durch Modulationdes angeborenen Immunsystems

„Macrophage migration inhibitoryfactor“

Macrophage migration inhibitory factor(MIF) wird von neuroendokrinen Zellender Hypophyse,T-Zellen,Monozyten undMakropahgen sezerniert. Bis heute nach-gewiesene Auslöser seiner Sekretion sindu. a. LPS, Streptokokken-Exotoxin-A unddie Zytokine TNF-α und IFN-γ [48]. Sei-ne Freisetzung aus der Adenohypophyseerfolgt durch Aktivierung der hypothala-misch-hypophysären-adrenergen Achseund parallel zur Freisetzung von Kortiko-tropin („adrenocorticotropic hormone“,ACTH) [26].Da hypophysär-freigesetztesMIF erheblich zur Gesamt-Serum-Kon-zentration beiträgt,kann MIF auch als Hy-pophysenhormon angesehen werden.Hy-pophysär-freigesetztes MIF erreicht seine

höchsten Spiegel im Plasma 8–20 h nachStimulierung [26]. Allerdings erreichenMIF-Spiegel schon 2 h nach Stimulierungdurch LPS einen ersten Höhepunkt.Dieserentstammt der überwiegend lokalen Frei-setzung von MIF durch Monozyten undMakrophagen. Darüber hinaus wird MIFauch von T- und B-Zellen ausgeschüttetund wirkt autokrin auf T-Zell-Proliferati-on und Antikörperproduktion [15].

Macrophage migration inhibitory fac-tor stellt somit einen proinflammatori-schen Mediator in der Zytokin-Signal-Kas-kade bei Sepsis dar.Er wirkt u.a.über eineHemmung der Makrophagen-Migration,eine Stimulation von TNF-α und über Frei-setzung von NO durch Makrophagen.Durch gleichzeitige MIF-Injektion stiegdie Letalität bei toxischer nichtinfektiöserLPS-induzierter Sepsis im Mausmodellvon 15% auf 85%. Übereinstimmend mitdiesen Ergebnissen sanken durch Neutra-lisierung von MIF mit Antikörpern dieTNF-α-Spiegel auf 50% und die Letalitätauf 0%. Der Ursprungsort von MIF (hy-pophysär oder myeloid) spielt dabei keineRolle [27, 26, 48, 51]. Auch grampositiveExotoxine stimulieren die MIF-Freiset-zung. So konnten Anti-MIF-Antikörperauch im grampositiven Schock die Letali-tät im Mausmodell senken [50].Interessan-terweise konnte durch Neutralisation vonMIF auch 4,5 h nach Sepsisinduktion durchCLP noch eine signifikante Protektion derMäuse erzielt werden [51].

Erstaunlicherweise hemmt der antiin-flammatorische Einfluss der Glukokorti-koide zwar allgemein die Zytokinproduk-tion, steigert jedoch dosisabhängig dieExpression von MIF.Da Glukokortikoideund MIF gleichzeitig Gegenspieler sind,wird somit die Ausprägung einer Immun-antwort vom Verhältnis MIF zu Gluko-kortikoiden mitbestimmt.Im Rahmen ei-ner lokalen Entzündung freigesetztes MIFkann die systemischen Effekte zirkulie-render Glukokortikoide vor Ort antago-nisieren. Breitet sich die Infektion den-noch im gesamten Organismus aus, er-leichtert hypophysär freigesetztes MIFeine generalisierte Immunantwort [25].

„High mobility group box protein 1“

High mobility group box protein 1(HMGB1) wurde erstmals vor über 30 Jah-

Leitthema


ren als im Zellkern reichlich vorliegendes,intrazelluläres Protein identifiziert. Seineintrazelluläre Funktion liegt in der Stabi-lisierung von Nukleosomen [91]. Außer-dem erleichtert seine Struktur das Bindenvon Transkriptionsfaktoren,u.a.auch vonSteroidhormon-Rezeptoren, an die DNS[33]. Relativ neu ist die Entdeckung vonextrazellulärem HMGB1 als proinflamma-torisches Zytokin. Seine Besonderheit imVerlauf von Endotoxinämie und Sepsis istseine verzögerte Ausschüttung. Zahlrei-che Versuche der letzten Jahre zur Behand-lung der Sepsis durch Zytokinblockadeschlugen fehl, weil das zeitlich frühe Vor-kommen vieler Zytokine (TNF-α, IL-1β)von wenigen Minuten bis Stunden nachSepsisinduktion eine rechtzeitige Neutra-lisierung durch Antikörper nur experi-mentell zuließ.Hingegen lässt sich HMGB1erstmals 8 h nach LPS-Gabe im Serumnachweisen.Seine höchsten Konzentratio-nen erreicht HMGB1 nach 18 h [189].

Freigesetzt wird HMGB1 einerseitsdurch aktivierte Makrophagen und Mo-nozyten,in vitro auch durch Zellkulturenhypophysärer Zellen, die mit LPS, IL-1βoder TNF-α stimuliert wurden. Die Re-gulation der Produktion, sowie der Me-chanismus der Freisetzung sind jedochnoch weitgehend ungeklärt [8]. Ein un-kontrolliertes Ausströmen von HMGB1 inden Extrazellulärraum findet andererseitsbeim nekrotischen Zelltod statt.Hierdurchwird das in lebenden Zellen primär intra-zellulär wirkende HMGB1 funktionell zumextrazellulären Vermittler von Entzün-dung nach Zellnekrose [166].

High mobility group box protein 1 wirdnicht nur durch Makrophagen sezerniert,sondern wirkt selbst auch aktivierend aufMonozyten und Makrophagen (autokri-ne Funktion).Dabei führt es zur Ausschüt-tung von proinflammatorischen Zytoki-nen,wie TNF-α, IL-1β, IL-6,IL-8 und MIP(„macrophage-inflammatory protein“)[7].High mobility group box protein 1 bin-det an mehrere,teils noch unbekannte Re-zeptoren. Ein bereits identifizierter Re-zeptor ist RAGE. Er besitzt eine trans-membranäre Struktur, gehört der Im-munglobulinsuperfamilie an, und weisteine Affinität für zahlreiche Liganden auf[100, 140]. Receptor-for-advanced-glyca-tion-end-products-Liganden-Interaktioninduziert u.a.die Aktivierung von NF-kB

[36]. Interessanterweise ist RAGE an derPathogenese zahlreicher weiterer Erkran-kungen beteiligt,darunter Diabetes,Athe-rosklerose und Alzheimer-Krankheit[167]. Eine Rezeptor-unabhängige Wir-kung ist die kürzliche Entdeckung bakte-rizider Eigenschaften von HMGB1. Seit-dem kann HMGB1 auch zur Gruppe derantimikrobiellen Peptide gezählt werden[205].

Von großer Bedeutung für zukünftigeTherapien könnte sein, dass die Neutra-lisation von HMGB1 durch Antikörper so-wohl nach Hochdosisendotoxingabe alsauch nach CLP zu einer erhöhten Überle-bensrate der Tiere führt. Interessanter-weise zeigte sich der protektive Effekt derHMGB1-Neutralisation noch 24 h nachCLP [185, 189, 190].

Komplementfaktor C5a

Die Aktivierung des Komplementsystemskann entweder über den klassischen Sig-nalweg durch Antigen-Antikörper-Kom-plexe, den Lectin-Signalweg durch dasMBL-Protein oder den alternativen Wegdurch LPS erfolgen.Alle 3 Signalwege füh-ren zu einer Aktivierung von C3a und C5amit nachfolgender Bildung von C5b-9.Dieser „membrane attack complex“ führtzu Porenbildung und zur Lyse von Bakte-rien [87, 157]. Komplementfaktor C5a be-sitzt darüber hinaus chemotaktischeFunktionen und führt zur Freisetzung vongranulären Enzymen,zur Produktion vonSauerstoffradikalen, zur Thymozyten-apoptose, zur Vasodilatation und zu er-höhter Gefäßpermeabilität.

Während Sepsis kommt es bereits frühzu einer exzessiven Aktivierung des Kom-plementsystems mit nachfolgender para-dox erscheinender Paralyse von neutro-philen Granulozyten. Diese gegensätzli-che Wirkung äußert sich durch vermin-derte Fähigkeit zur Chemotaxis, verrin-gerte Enzymfreisetzung, intrazellulärepH-Wert-Verschiebung und in einer ein-geschränkten Bildung von Sauerstoffra-dikalen. Im Sepsis-Tier-Modell (CLP)kann diese Dysfunktion sowohl bei Mäu-sen als auch bei Ratten durch Antikörper-blockade von C5a (mit Anti-C5a-Abs) oderdes C5a-Rezeptors verhindert, die Bakte-riämie reduziert und das Überleben derTiere verbessert werden [63, 108, 156].

„Triggering receptor expressed onmyeloid cells 1“

Triggering receptors expressed on mye-loid cells (TREMs) sind seit kurzem be-kannte Rezeptoren der Immunglobulin-superfamilie; TREMs selbst besitzen eineextrazelluläre Ig-Liganden-Bindungsdo-mäne,jedoch keine intrazelluläre Sequen-zen, die an der Signalweiterleitung betei-ligt sein könnten.Sie interagieren mit ver-schiedenen Adaptoren, die für die Kopp-lung der extrazellulären Signale an intra-zelluläre Signaltransduktionskaskadenverantwortlich sind. Mit Hilfe einer Da-tenbanksuche nach homologen Rezepto-ren des aktivierenden Rezeptors NKp44auf Natürlichen-Killer-Zellen konnte dieArbeitsgruppe um Marco Colonna zu-nächst TREM-1 identifizieren [58].DieserRezeptor wird von Granulozyten, Mono-zyten und Alveolarmakrophagen expri-miert [43, 59]. Stimulation des Rezeptorsführt zur Sekretion von TNF-α, IL-8 undMCP-1, Degranulation neutrophiler Gra-nulozyten, Ca2+-Einstrom und Tyrosin-phosphorylierung verschiedener Signal-proteine.Die Stimulation von TREM-1 in-duziert weiterhin eine Hochregulationvon Adhäsionsmolekülen wie CD-29,CD-11c und CD-49e und führt zu einer ver-mehrten Expression kostimulierenderMoleküle, wie CD-40, CD-86 und CD-54(ICAM-1).Demzufolge erleichtert TREM-1die Adhäsion myeloischer Zellen an dasEndothel und die extrazelluläre Matrixund bewirkt zusätzlich eine Kostimulati-on anderer Zellen am Entzündungsort.Die Aktivierung neutrophiler Granulozy-ten und Monozyten wird hierbei durchdas intrazelluläre Adapterprotein DAP12vermittelt [43]. In vivo war die Oberflä-chenexpression von TREM-1 auf neutro-philen Granulozyten in der Peritonealla-vage von Patienten mit polymikrobiellerSepsis und in Gewebeproben von akutenoder granulomatösen Herden, die durchBakterien oder Pilze hervorgerufen wur-den, stark erhöht. Im Gegensatz hierzuwar TREM-1 bei nichtinfektiösen Erkran-kungen,wie Psoriasis oder Colitis ulcero-sa, entweder nur schwach oder gar nichtexprimiert [43, 44]. Interessanterweisekam es durch gleichzeitige Stimulationvon Monozyten mit LPS und agonisti-schen TREM-1-Antikörpern zu einer


Amplifikation der TNF-α- und IL-1β-Frei-setzung [44].

Von potenziell herausragender klini-scher Bedeutung ist, dass die Blockadevon TREM-1 sowohl im Modell des LPS-induzierten (nichtinfektiösen) septischenSchocks als auch in infektiösen Sepsismo-dellen die Überlebensrate der Versuchs-tiere signifikant erhöht.Weiterhin bemer-kenswert ist, dass die Blockade vonTREM-1 nach LPS-Injektion auch nochnach 4 h zu einer Protektion führt.Somitkönnte lösliches TREM-1 nach Auftretenseptischer Symptome als Therapie einge-setzt werden.

Diese Ergebnisse zeigen, dass TREM-1 eine wichtige Rolle bei der Amplifika-tion bakterieller Infektionen spielt(⊡ Abb. 6). So werden in der frühen Pha-se einer Infektion neutrophile Granulo-zyten und Monozyten durch Interaktionvon PRRs mit mikrobiellen Produkten ak-tiviert.Dies führt zur Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen und einerinitialen Entzündungsreaktion.Gleichzei-tig kommt es durch die mikrobiellen Pro-dukte zur Hochregulation von TREM-1.Das Triggern von TREM-1 durch einenbisher unbekannten Liganden vermitteltdann die Sekretion großer Mengen anTNF-α und IL-1β. Die Hemmung vonTREM-1 durch lösliches TREM-1-Fc beimLPS-induzierten septischen Schock redu-ziert Serum-TNF-α- und Serum-IL-1β-Spiegel auf subletale Werte und führt so-mit zu einem signifikant erhöhten Über-leben.Im Gegensatz zur prophylaktischenApplikation von anti-TNF-α-Antikörpern[73, 74] wird die Wirkung von TNF-α je-doch nicht völlig neutralisiert. Die Blo-ckade des TREM-1-Signalwegs währendSepsis hemmt die pathologische Ampli-fikation der Entzündungsantwort, wäh-rend die Immunabwehr gegen die ein-dringenden Erreger noch intakt ist. Damoderate Mengen an proinflammatori-schen Zytokinen vermutlich essenziell fürdie Elimination von bakteriellen Infektio-nen sind [73, 74, 77, 126, 149, 163], könntedie Reduktion dieser Zytokine durchTREM-1-Blockade für den benefiziellenEffekt bei bakterieller Sepsis verantwort-lich sein. Die im Anfangsstadium einerSepsis auftretende Hyperinflammationwird abgeschwächt,ohne die für den wei-teren Verlauf der Sepsis entscheidende an-

tibakterielle Abwehrfunktion des Immun-systems zu kompromittieren.

Schlussfolgerungen

Die Sepsis auf Intensivstationen besitztnach wie vor eine hohe Letalität. Mit derlungenprotektiven Beatmung, der inten-sivierten Insulintherapie, der frühenEGDT, der Hydrokortisonsubstitutionbeim refraktären katecholaminpflichti-gen septischen Schock und der Gabe vonXigris® beim Mehrorganversagen stehenbereits neue Therapienstrategien in derKlinik zur Verfügung. Experimentell ha-ben sich die Blockade von MIF, HMGB1,C5a und TREM-1 als erfolgreich zur Be-handlung der Sepsis erwiesen; klinischeDaten zu diesen viel versprechenden neu-en Therapieansätzen liegen jedoch nochnicht vor.

Fazit für die Praxis

Neue Tiermodelle, Autopsiestudien und klini-sche Untersuchungen zur Sepsis führten inden letzten Jahren zu einem besseren Ver-ständnis der pathophysiologischen Vorgängeund zur Ablösung der Theorie, Sepsis beruhe(Stadien-unabhängig) auf einer überwiegen-den Überreaktion des Immunsystems. Einezentrale Rolle der angeborenen Immunant-wort bei der Sepsis ist unumstritten.Diese neuen Erkenntnisse zur Pathophysiolo-gie der Sepsis ermöglichen Erfolg verspre-chende Ansätze in Richtung einer vom Pati-enten, dem auslösenden Pathogen und vonder Verlaufsphase abhängigen Therapie.In den letzten Jahren wurde die Standardthe-rapie der Sepsis durch die lungenprotektiveBeatmung, die intensivierte Insulintherapie,die frühe EGDT, die Hydrokortisonsubstituti-on und die Gabe von rekombinantem APCbeim Mehrorganversagen erweitert. Einigeneue Therapiestrategien stehen kurz vor oderin der Phase der klinischen Erprobung. Allestellen sie Versuche dar, Einfluss auf den Ab-lauf der angeborenen Immunantwort zu neh-men.

Korrespondierender AutorDr. M. A. Weigand DEAA

Klinik für Anaesthesiologie,Universitätsklinikum Heidelberg,Im Neuenheimer Feld 110, 69120 HeidelbergE-Mail: [email protected]

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Redaktion K.Peter,München Bedeutung der angeborenen Immun ... · Vom SIRS zu PIRO Die Definition...

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