Regulatorische Netzwerke -...
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Regulatorische NetzwerkePhilosophie-Workshop Organic Computing
Kloster Irsee, 19. Februar 2004
Jan T. Kim
Institut für Neuro- and BioinformatikUniversität zu Lübeck
http://www.inb.uni-luebeck.de/
Regulatorische Netzwerke – p.1/56
Übersicht
Thesen zum Organic Computing
Regulatorische Netzwerke: Einführung
Codierung regulatorischer Netzwerke
Homöotische Mutationentranssys: Modellierung regulatorischerNetzwerkeZusammenfassung, Ausblick, Diskussion, . . .
Regulatorische Netzwerke – p.2/56
Thesen zum Organic Computing
Komplexe, organische Systeme haben andereSystemeigenschaften als „einfache“ Systeme
Organische Systeme können nicht in „Bausteine“ zerlegtwerden: Sie sind verteilte Systeme.
Die Komponenten organischer Systeme können nicht mitFunktionen in Bezug gesetzt werden können.
Organische Systeme sind komplexe, autopoietische Systeme.
Organische Systeme nutzen „natürliche Attraktoren“ in ihrerSystemdynamik.
Organische Systeme können in systembedingten Grenzen(Membran!) allopoietisch gesteuert werden können.
Eingabe von Information kann global / verteilt gelingen (Gehirnkann durch „globale“ chemische Modulation gesteuertwerden).
Regulatorische Netzwerke – p.3/56
Transkription & Transkriptionsfaktoren
Transkriptionsfaktorensind Proteine, die an DNAbinden
Die Bindungsenergiehängt von der lokalenSequenz an derBindungsstelle ab.
Die An- oder Abwesenheitvon Transkriptionsfaktorensteuert die Aktivität einesGens
Regulatorische Netzwerke – p.5/56
Transkription & Transkriptionsfaktoren
Transkriptionsfaktorensind Proteine, die an DNAbinden
Die Bindungsenergiehängt von der lokalenSequenz an derBindungsstelle ab.
Die An- oder Abwesenheitvon Transkriptionsfaktorensteuert die Aktivität einesGens
Regulatorische Netzwerke – p.5/56
Transkription & Transkriptionsfaktoren
Transkriptionsfaktorensind Proteine, die an DNAbinden
Die Bindungsenergiehängt von der lokalenSequenz an derBindungsstelle ab.
Die An- oder Abwesenheitvon Transkriptionsfaktorensteuert die Aktivität einesGens
Regulatorische Netzwerke – p.5/56
Regulatorische Netzwerke
xgene ygene ...
xfactor yfactor
encodiert encodiert
Regulatorische Netzwerke – p.6/56
Regulatorische Netzwerke
xgene ygene ...
xfactor yfactor
encodiert encodiertinhibiertinhibiert
aktiviert
Regulatorische Netzwerke – p.6/56
Regulation durch Attenuation
DNA
Transkription
mRNA
Translation
Protein
Regulatorische Netzwerke – p.7/56
Regulation durch Attenuation
DNA
Transkription
mRNA
Translation
Protein
Regulatorische Netzwerke – p.7/56
Regulation durch Attenuation
DNA
Transkription
mRNA
Translation
Protein
Regulatorische Netzwerke – p.7/56
Formalisierung: Differentialgleichungen
Ein regulatorisches Netzwerk mit m Genen und n < mGenprodukten (Transkriptionsfaktoren) kann als Systemvon n Differentialgleichungen mit m Parameternbeschrieben werden (transsys).
qualitativ ähnlich zu neuronalen Netzen, SystemDynamics, . . .
Mehrere Attraktoren (Differenzierung)
Zeitliche Dynamik (Zellzyklus, . . . )
Realisierung regulatorischer Netzwerke erfolgt durchzahlreiche Mechanismen
Regulatorische Netzwerke – p.8/56
Codierung regulatorischerNetzwerke:
InformationstheoretischeAnalyse
Regulatorische Netzwerke – p.9/56
Bindungsstellen und Bindungsworte
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet
Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG
Regulatorische Netzwerke – p.10/56
Bindungsstellen und Bindungsworte
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet
Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG
Regulatorische Netzwerke – p.10/56
Bindungsstellen und Bindungsworte
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet
Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG
Regulatorische Netzwerke – p.10/56
Bindungsstellen und Bindungsworte
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet
Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG
Regulatorische Netzwerke – p.10/56
Bindungsstellen und Bindungsworte
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet
Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG
Regulatorische Netzwerke – p.10/56
Positions- und Sequenzinformation
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2
nN
= 3
Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2
kK
= 3
THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.
Regulatorische Netzwerke – p.11/56
Positions- und Sequenzinformation
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2
nN
= 3
Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2
kK
= 3
THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.
Regulatorische Netzwerke – p.11/56
Positions- und Sequenzinformation
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2
nN
= 3
Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2
kK
= 3
THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.
Regulatorische Netzwerke – p.11/56
Positions- und Sequenzinformation
ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT
Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2
nN
= 3
Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2
kK
= 3
THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.
Regulatorische Netzwerke – p.11/56
Gegenbeispiele
ATGCATGTTTACATAACTAGATGGATAGATATCTAACTGCATAGATAG
Rfreq = − log21248
= 2, Rseq = − log2216
= 3
GTCTTCATGACATCTTCAGATCGGACCATTCAAGCATCAGGACTTTCG
Rfreq = − log2148
≈ 5.58, Rseq = − log2216
= 3
Rseq = Rfreq kann also nur „im statistischen Mittel“zutreffen.
Regulatorische Netzwerke – p.12/56
Maximum Entropy Analyse
Definition eines Zustandsraums S (der Mikrozustände)von Genom-Protein-Kombinationen
Definition von Teilräumen (Makrozuständen) Snk
anhand von n und k.
Berechnung der Teilraumgrößen und Ermittlung derTeilräume mit maximaler Größe
Bei festem n ist arg maxk |Snk| (d.h. der häufigste Wertvon k) der Erwartungswert.
Bei n lebenswichtigen Bindungsstellen ist imevolutionären Gleichgewicht ein Transkriptionsfaktormit k = arg maxk |Snk| zu erwarten.
Regulatorische Netzwerke – p.13/56
Zustandsraum
Genomraum: G = {A,C,G,T}N
Proteinraum: T = {0, 1}K
Worte: AA AC AG AT . . . TA TC TG TT
7→ 0 0 0 0 . . . 1 0 1 0
Zustandsraum: S = G × T
Regulatorische Netzwerke – p.14/56
Rseq 6= Rfreq!Snk = {(g, t) : t ∈ T , g ∈ G,
t erkennt k Worte,
t bindet n Stellen auf g}
Snk = Tk × Gnk
0
1
2
3
4
5
0 1 2 3 4 5
Rse
q
Rfreq
|Snk| = |Tk| · |Gnk|
0
1
2
3
4
5
0 1 2 3 4 5
Rse
q
Rfreq
|Snk| = const · |Gnk|
Regulatorische Netzwerke – p.15/56
Verschiebung durch den Faktor
log |Snk| = log |Tk| + log |Gnk|
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15
log|
S nk|
k
N = 22, n = 2, K = 16
Regulatorische Netzwerke – p.16/56
Abschätzung der Verschiebung
In einem Genom mit γ Genen ist N/γ die mittlere Genlänge.
log |T | ≤ log |G|γ
0
5
10
15
20
0 5 10 15 20
Rse
q
Rfreq
N = 106, K = 410, log|T| = 130
Rseq ≈ Rfreq gilt prinzipienbasiert für genetischautonome Systeme
Regulatorische Netzwerke – p.17/56
Verständnis der Evolution
Many biologists have mistakenly equated the need forkeeping a ledger of evolutionary changes through timewith the task of identifying causal agents of change – aconflation of bookkeeping with causality.
Stephen Jay Gould & Elizabeth A. Lloyd, 1999
Regulatorische Netzwerke – p.18/56
Regulatorische Netzwerke:Verschiedene Attraktorenund Räumliche Dynamik
Regulatorische Netzwerke – p.19/56
Regulatorische Netzwerke
xgene ygene ...
xfactor yfactor
encodiert encodiertinhibiertinhibiert
aktiviert
Regulatorische Netzwerke – p.20/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmuster
durch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmuster
durch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmuster
durch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse
oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse
oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse
oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse
oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Differentielle Genexpression
Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden
Regulatorische Netzwerke – p.21/56
Beispiele für Musterbildung
Seemuscheln, mit Modellen von HANS MEINHARDT
Drosophila-Embryo
Regulatorische Netzwerke – p.22/56
Entwicklung, Morphogenese
Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback
⇒ Autopoiesis
Regulatorische Netzwerke – p.23/56
Entwicklung, Morphogenese
Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback
⇒ Autopoiesis
Regulatorische Netzwerke – p.23/56
Entwicklung, Morphogenese
Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback
⇒ Autopoiesis
Regulatorische Netzwerke – p.23/56
Entwicklung, Morphogenese
Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback
⇒ Autopoiesis
Regulatorische Netzwerke – p.23/56
Entwicklung, Morphogenese
Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback
⇒ Autopoiesis
Regulatorische Netzwerke – p.23/56
Entwicklung, Morphogenese
Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback ⇒ Autopoiesis
Regulatorische Netzwerke – p.23/56
LindEvol: Evolutionsmodell
Simulierte Pflanzen wachsen auf einem 2D-Gitter:
Das Wachstum jeder Pflanze wird durch ein regulatorischesNetzwerk gesteuert
63: u=15 64: u=1 81: u=8 66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6
66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6 8: u=2 16: u=1 22: u=6 43: u=3 45: u=3 50: u=6 62: u=1 68: u=22 69: u=1 79: u=16 93: u=1 112: u=2 168: u=4 171: u=1
Regulatorische Netzwerke – p.24/56
LindEvol: Evolutionsmodell
Simulierte Pflanzen wachsen auf einem 2D-Gitter:
Das Wachstum jeder Pflanze wird durch ein regulatorischesNetzwerk gesteuert
63: u=15 64: u=1 81: u=8
63: u=15 64: u=1 81: u=8 66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6
66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6 8: u=2 16: u=1 22: u=6 43: u=3 45: u=3 50: u=6 62: u=1 68: u=22 69: u=1 79: u=16 93: u=1 112: u=2 168: u=4 171: u=1
Regulatorische Netzwerke – p.24/56
LindEvol: Evolutionsmodell
Simulierte Pflanzen wachsen auf einem 2D-Gitter:
Das Wachstum jeder Pflanze wird durch ein regulatorischesNetzwerk gesteuert
63: u=15 64: u=1 81: u=8 66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6
66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6 8: u=2 16: u=1 22: u=6 43: u=3 45: u=3 50: u=6 62: u=1 68: u=22 69: u=1 79: u=16 93: u=1 112: u=2 168: u=4 171: u=1
Regulatorische Netzwerke – p.24/56
Homöotische Mutationen
„Richtige“ Organe werden am „falschen“ Ort gebildet.
Die Organe selbst bleiben aber weitgehendunverändert
Kleine Mutationen am Netzwerk ergeben starkveränderte, aber „funktionierende“ Phänotypen.
Die Morphogeneseprogramme für die Organe sindModule, die durch die homöotische Mutationen nichtverändert werden.
Dies ist eine entscheidende Grundlage fürdie effektive, „organische“ Adaptationsfähig-keit biologischer Systeme
Regulatorische Netzwerke – p.27/56
Homöotische Mutanten
Arabidopsis thaliana, ABC-GeneWildtyp Loss of A Loss of B Loss of C
Bildquelle: Elliot Meyerowitz, lab home page
Drosophila, Antennapedia-Gen
Bildquelle: Walter Gehring, Biozentrum Basel
Regulatorische Netzwerke – p.28/56
Blütenbildung: ABC-Modell
A aktiv: Entwicklung von Kelchblättern, Repressionvon C
A und B aktiv: Entwicklung von Kronblättern
B und C aktiv: Entwicklung von Staubblättern
C aktiv: Entwicklung von Fruchtblättern, Repressionvon A, Terminierung der Sprossachse
Regulatorische Netzwerke – p.29/56
„Computing“ biologischer Strukturen
Genom
TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA
Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.
Regulatorische Netzwerke – p.32/56
„Computing“ biologischer Strukturen
Genom
TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA
Phänotyp
Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.
Regulatorische Netzwerke – p.32/56
„Computing“ biologischer Strukturen
Genom
TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA
Phänotyp
Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.
Regulatorische Netzwerke – p.32/56
„Computing“ biologischer Strukturen
Genom
TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA
Phänotyp
Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.
Regulatorische Netzwerke – p.32/56
Zusammenfassung
Durch verschiedene stabile Attraktoren regulatorischerNetzwerke sind verschiedene stabileGenexpressionsmuster möglich
Übergänge zwischen Attraktoren können durchUmwelteinflüsse ausgelöst werden
Die Umwelt kann durch die Zelle oder den Organismusgestaltet werden: feedback
(Teil-) Netzwerke können unter verschiedenen(Umwelt-) Bedingungen im gleichen Attraktorverharren: Modularität.
Das Genom „beschreibt“ die Dynamik zum Aufbaueiner Struktur, es enthält keine „Blaupause“ derstatischen Struktur.
Regulatorische Netzwerke – p.33/56
transsys: Simulationregulatorischer Netzwerkeund dadurch gesteuerter
Prozesse
Regulatorische Netzwerke – p.34/56
transsys: Übersicht
Objektorientierte Erfassung und dynamischeModellierung regulatorischer Netzwerke
Kern in C, Handling von transsys-Netzwerken mitPython, Analyse mit R (u.a.m.)
Einsatzbereich: Evaluation und Entwicklung vonVerfahren zur Genexpressionsanalyse und zurRekonstruktion regulatorischer Netzwerke
Integration mit Lindenmayer-Systemen: L-transsyszur Modellierung der Pflanzenmorphogenese
3D-Modelle von Zellgittern
Untersuchungen der Beziehung zwischen statischerNetzwerkstruktur und Genexpressionsdynamik(geplant)
Regulatorische Netzwerke – p.35/56
transsys: Modellierung von Genen
MADS-box gene{promoter{
repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y
}product{
MADS-domainprotein
}}
Regulatorische Netzwerke – p.36/56
transsys: Modellierung von Genen
MADS-box gene{
promoter{
repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y
}product{
MADS-domainprotein
}
}
Regulatorische Netzwerke – p.36/56
transsys: Modellierung von Genen
MADS-box gene{promoter{
repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y
}product{
MADS-domainprotein
}}
Regulatorische Netzwerke – p.36/56
transsys: Modellierung von Genen
MADS-box gene{promoter{
repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y
}product{
MADS-domainprotein
}}
Regulatorische Netzwerke – p.36/56
transsys: Modellierung von Genen
MADS-box gene{promoter{
repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y
}product{
MADS-domainprotein
}}
Regulatorische Netzwerke – p.36/56
transsys: Grafische Darstellung
transsys cycler {
factor A { decay: 0.1; }
factor R { decay: 0.1; }
gene rgene {
promoter {
A : activate(0.1, 1);
R : repress(1, 10);
}
product { default : R; }
}
gene agene {
promoter {
A : activate(0.1, 1);
R : repress(1, 10);
}
product { default : A; }
}
}
cycler
agene
A
rgene
R
Regulatorische Netzwerke – p.37/56
transsys: Genexpressionsdynamik
Synthese
gene g{promoter{F: activate(aspec, amax);F: repress(bspec, bmax);
}product { default: P; }
}
a1 =amaxcF
aspec + cF
a2 = −bmaxcR
bspec + cR
∆gcP = max
{
0,∑
i
ai
}
Zerfall
factor P { decay rP; }−rPcP(t)
Änderung von cPzum Zeitpunt t
∆cP(t) =∑
j
∆jcp − rPcP(t)
Regulatorische Netzwerke – p.38/56
Zeitliche Dynamikcycler
agene
A
rgene
R
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
cycler:Acycler:R
Regulatorische Netzwerke – p.39/56
Zeitliche Dynamik: ABC-Modell
abc
agene
a
defgene
def
glogene
glo
brgeneb
cgene
c
bcgene
bc
bc_actgene
bc_act
ccgenecc
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
c_f
t
adefglo
c
Regulatorische Netzwerke – p.40/56
Objektorientierte Sicht
Klasse: Beschreibung durch transsys-Code
Instanz: Konzentrationswerte der Faktoren einerKlasse
Methode: Update einer Instanz von t nach t + 1
transsys demo {
factor x { decay: 0.2; }
factor y { decay: 0.4 / (1.0 / x); }
gene xgene {
promoter {
constitutive: 0.2 * x / (1.0 + y);
z: activate(0.5, ((a < b) || c) * 2.0);
}
product { default: x; }
}
}
Regulatorische Netzwerke – p.41/56
Lindenmayer-Systeme
Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF
F [lF][rF]FF
Regulatorische Netzwerke – p.42/56
Lindenmayer-Systeme
Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF
F [lF][rF]FF
[l[lF][rF]FF]...Regulatorische Netzwerke – p.42/56
Lindenmayer-Systeme
Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF
F [lF][rF]FF
[l[lF][rF]FF]... [l[l[lF][rF]F...Regulatorische Netzwerke – p.42/56
L-Systeme und transsys
In parametrischen L-Systemen werden denSymbolen Parameterlisten zugeordnet:F(p): p > 1.5 −→[lF(p-1)][rF(p-1)]F(p-0.5)F(p) −→ F(p+0.1)
Diese Parameterlisten sind unstrukturiert
Problem: Die Struktur regulatorischer Netze kanndaher in parametrischen L-Systemen nichtrepräsentiert werden.
Lösung: Parameterlisten werden durchtranssys-Instanzen ersetzt
Der Entwicklungsprozess wird durch abwechselndeL-System-updates und transsys-updates simuliert.
Regulatorische Netzwerke – p.43/56
L-transsys
lsys example
{
symbol meristem(cycler);
symbol shoot_piece;
...
rule grow
{
meristem(t) : t.A > 0.91
-->
[ left meristem(transsys t: ) ]
[ right meristem(transsys t: ) ]
shoot_piece
meristem(transsys t: )
}
}
Regulatorische Netzwerke – p.44/56
L-transsys: Morphogenesemodell
abc
agene
a
defgene
def
glogene
glo
brgeneb
cgene
c
bcgene
bc
bc_actgene
bc_act
ccgenecc
Regulatorische Netzwerke – p.45/56
L-transsys: Morphogenesemodell
abc
agene
a
defgene
def
glogene
glo
brgeneb
cgene
c
bcgene
bc
bc_actgene
bc_act
ccgenecc
Regulatorische Netzwerke – p.45/56
Simulation homöotischer Mutationen
abc
agene
a
defgene
def
glogene
glo
brgeneb
cgene
c
bcgene
bc
bc_actgene
bc_act
ccgenecc
transsys defglo{
factor a { decay 0.3; }...gene agene{promoter {
constitutive 0.1;a: activate(1e-8, 50);c: repress(50, 100);
}product {
default: a;}
}...
}
Regulatorische Netzwerke – p.46/56
Simulation homöotischer Mutationen
abc
agene
a
defgene
def
glogene
glo
brgeneb
cgene
c
bcgene
bc
bc_actgene
bc_act
ccgenecc
transsys defglo{
factor a { decay 0.3; }...gene agene{promoter {
constitutive 500; // gaina: activate(1e-8, 50);c: repress(50, 100);
}product {
default: a;}
}...
}
Regulatorische Netzwerke – p.46/56
Simulation homöotischer Mutationen
abc
agene
a
defgene
def
glogene
glo
brgeneb
cgene
c
bcgene
bc
bc_actgene
bc_act
ccgenecc
transsys defglo{
factor a { decay 0.3; }...gene agene{promoter {
constitutive 0.1;a: activate(1e-8, 50);c: repress(50, 100);
}product {
default: nonfunc; // loss}
}...
}
Regulatorische Netzwerke – p.46/56
Simulation homöotischer Mutanten
Wildtyp
Loss of A
Loss of B
Loss of C
Regulatorische Netzwerke – p.47/56
Simulation homöotischer Mutanten
Wildtyp
Loss of A
Loss of B
Loss of C
Regulatorische Netzwerke – p.47/56
Simulation homöotischer Mutanten
Wildtyp
Loss of A
Loss of B
Loss of C
Regulatorische Netzwerke – p.47/56
Simulation homöotischer Mutanten
Wildtyp
Loss of A
Loss of B
Loss of C
Regulatorische Netzwerke – p.47/56
Simulation homöotischer Mutanten
Wildtyp
Loss of A
Loss of B
Loss of C
Regulatorische Netzwerke – p.47/56
Projektidee
Aufbau eines verteilten „organischen Computers“ ineinem Zellverband
Gene, die ein zusätzliches regulatorisches Netzwerkcodieren, werden in eine Zelle eingebracht.
Zur Ausgabe seines Zustands wird das zusätzlicheNetzwerk und sekretorischen pathways verkoppelt.
Zur Steuerung seiner Eingabe wird das Netzwerk mitrezeptorischen pathways verkoppelt.
Eingabe und Ausgabe werden kompatibel gewählt. DieZellen werden in einem Zellverband angezogen.
langfristige Perspektive: Der organische Computer alsSteuerungseinheit für Zellen, die als biokompatibleKleinst-Roboter fungieren.
Regulatorische Netzwerke – p.50/56
Perspektiven: Grundlagen
Regulatorische Netzwerke können funktionelldefinierte Prozesse unter variablenUmweltbedingungen realisieren
Untersuchungen zum Zusammenhang zwischenNetzwerkstrukturen und spatiotemporalerGenexpressionsdynamik
Ansatz: Integration von Daten aus verschiedenenEbenen biologischer Organisation
Bedeutung von Netzwerken für effizienteSuchverfahren (Realisierung von Arabidopsisohne sampling von 4125 000 000 möglichen Genomen)
Regulatorische Netzwerke – p.51/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
txgeneygene
xgeneygene
Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
txgeneygene
xgeneygene
Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
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Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
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Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
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Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
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Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Systembiologie
Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression
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Regulatorische Netzwerke – p.52/56
Ziele des Organic Computing
Charakterisierung systemarer Eigenschaften,Erkennung „natürlicher“ Attraktoren – die Arbeit(Spezifikation) entgegen diesesr Attraktoren erzwingtKomplexität.
Analyse der Informationsflüsse in autonomen /autopoietischen Systemen
(Teleologiefreie) Beschreibung von Systemen über ihreDynamik anstatt über die Struktur (vgl. Kolmogorov)
Kompakte Darstellung allopoietischer Spezifikationund deren Einspeisung in autonome Systeme
Regulatorische Netzwerke – p.53/56
Querschnittsthemen
Systemare Charakterisierung komplexerOrganisationen
Dynamik von Prozessen (anstelle statischerStrukturen), Attraktoren
Autonomie, Autopoiesis
Objektorientierung
Digital-Analog-Kombination
feedback
Generische Berechnung vs. Spezialisierung: OCbasiert auf dynamischer, adaptiver Balance zwischendiesen beiden (vgl. Baldwin-Effekt, Langton-loops)
Regulatorische Netzwerke – p.54/56
Mögliche Anwendungsfelder
Gegenstand des Organic Computing ist die Ver-arbeitung von Information durch organischeSysteme. Dies bietet eine Grundlage für dieGestaltung komplexer technischer und biologi-scher Systeme.
Adaptive, organische Schnittstellen (Rezeptoren, verteilteEingaben)
Aufbau organischer Systemen aus organischen Komponenten(Zellen)
Genetisches „Design“ von Nutzorganismen
Rationale Abschätzung der Folgen von Gentechnik
Bioinformatik, Systembiologie: Analyse von großenDatenbeständen
Regulatorische Netzwerke – p.55/56
Bildnachweis (unvollständig)
Hans Meinhardt, MPI für Entwicklungsbiologie, Tübingenhttp://www.eb.tuebingen.mpg.de/dept4/meinhardt/shells.html
Elliot Meyerowitz, http://www.its.caltech.edu/˜plantlab/
Dictybase Dictyostelium discoideum online resourcehttp://dictybase.org/tutorial/
Walter Gehring, Basel,http://www.biozentrum.unibas.ch/gehring_pictures.html
Joseph Esnard: Implications of sequencing the nematode Caenorhabditiselegans genome for plant nematologyhttp://www.apsnet.org/education/feature/Celegans/Top.html
Regulatorische Netzwerke – p.56/56