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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz

Reiter-Fink E, Deutinger J

Die Mikrozephalie

Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2009; 27 (4)(Ausgabe für Österreich), 18-22

Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2009; 27 (4)(Ausgabe für Schweiz), 18-18

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Thomas Staudinger Maurice Kienel

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2. Auflage Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR

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27. Jahrgang, 4/2009

Die Mikrozephalie

E. Reiter-Fink, J. Deutinger

Pränatale Aspekte der Mikro-zephalie

Die Mikrozephalie ist eine Fehlbildung, beiwelcher der Kopf eine abnorm kleine Grö-ße aufweist. Die Inzidenz beträgt ca. 1 auf8500 Geburten. Eine viel größere Häufig-keit, nämlich 1,6 auf 1000 tritt auf, wennman das erste Lebensjahr miteinbezieht.

Der Ausdruck Mikrozephalie bedeutetgenau übersetzt „kleiner Kopf“. In Wirk-lichkeit sollte die Definition lauten „Mikro-enzephalie“ (kleines Gehirn und geistigeRetardierung).

Die Relation zwischen Kopfgröße undGehirnmasse ist gut dokumentiert und er-forscht. Fehler in der Proliferation von Ner-venzellen können entweder zu einer Mikro-oder Makrozephalie führen, jedoch wederein zu kleiner noch ein zu großer Kopfmuss unbedingt anormal sein.

Während die Makrozephalie pränatal rela-tiv selten diagnostiziert wird, stellt die Dia-gnostik der Mikrozephalie eine stetige Her-ausforderung für den Pränatalmedizinerdar; die Differenzialdiagnose zwischen ab-normer Biometrie bei normaler Entwick-lung und abnormer Biometrie bei krank-hafter Entwicklung des Feten benötigt vielErfahrung und kann sehr schwierig sein.

Die Problematik der Diagnostik der Mi-krozephalie liegt im Zeitpunkt des Auftre-tens: Zum Zeitpunkt des traditionellen Or-ganscreenings (20.–22. Schwangerschafts-woche) ist die Diagnose einer Mikrozepha-lie meist nicht möglich; diese wird erst umdie 26.–28. Woche (je nach Schweregrad) ma-nifest und damit diagnostizierbar (Abb. 1–

4). Häufig ist es in der Pränataldiagnostikschwierig herauszufinden, welche Formder Mikrozephalie vorliegt. Wie unten an-geführt, gibt es zahlreiche Ursachen undzahlreiche Formen der Mikrozephalie, vonder erzielten Diagnose (chromosomale Di-agnostik, Ultraschall) hängt auch die ent-sprechende Prognose ab. In den vergan-genen Jahren hat die Miteinbeziehung desMRI entscheidende Fortschritte in die prä-(und post-) natale Beurteilung der Mikro-zephalie gebracht.

Prinzipiell unterscheiden wir eine pri-märe und eine sekundäre Mikrozephalie.Die primäre Mikrozephalie entsteht durcheine Störung im Bereich der neuralen Pro-liferation und Differenzierung zwischendem 2. und 5. Monat der Schwangerschaft.Die sekundäre Mikrozephalie entsteht z. B.durch eine pränatale Infektion mit Toxo-plasmose oder Röteln, Hypoxie, durch dasFetal-Alcohol-Syndrome oder Kokainabusus.Aber auch eine unbehandelte mütterlichePhenylketonurie kann zu einem Mikroze-phalus führen.

Wenn Infektionen, Stoffwechselerkrankun-gen und Syndrome ausgeschlossen sind,bleibt für die übrigen Fälle empirisch einWiederholungsrisiko von 15 % und damitdie Wahrscheinlichkeit, dass eine geneti-sche Ursache dahintersteckt. Für die Prog-nose der Mikrozephalie ist nicht nur dieGröße der Reduktion des Kopfumfangs,sondern natürlich die Ätiologie von großerBedeutung. Es gibt auch eine autosomalrezessiv vererbbare Form bei Konsanguini-tät.

Für die Diagnose der Mikrozephalie istder biparietale Durchmesser keineswegsausreichend, entscheidend ist der Kopfum-fang! Die Diagnose der Mikrozephalie istauch durch eine einzelne Untersuchungnicht möglich. Entscheidend sind serielleUntersuchungen. Von einer Mikrozephaliewird pränatal dann gesprochen, wenn beider Sonographie der Kopfumfang unterhalbder 3-fachen Standardabweichung bzw. un-terhalb der 3. Perzentile liegt.

In die Diagnostik miteinbezogen wird dieRelation von Kopfumfang zur Rumpfgrößeund zur Biometrie der Extremitätenkno-chen; ein gesichertes Gestationsalter ist Vor-aussetzung. Die Differenzialdiagnose zwi-schen Mikrozephalie und Kraniosynostosiskann pränatal nicht mit Sicherheit gestelltwerden.

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Beim Geburtsmodus ist eine vaginale Ge-burt durchaus anzustreben und möglich.Ist jedoch bekannt, dass durch die fehlendeKopfgröße eine mangelnde Eröffnung desMuttermundes stattfinden kann, muss so-mit an die Möglichkeit einer Schulter-dystokie gedacht werden.

1. Der Großteil der mikrozephalen Kinderist geistig retardiert, die meisten schwer.

2. Allgemein gilt: je kleiner der Kopf, um-so schlechter die Prognose.

3. Ist die Mikrozephalie Teil eines bestimm-ten genetischen Syndroms (z. B. Meckel-Syndrom), ist der langfristige Outcomebesonders schlecht.

4. Aber: Es gibt auch Kinder, die mit einemsehr kleinen Kopf mit normaler Intelli-genz geboren werden.

Die Mikrozephalie ist eine nicht behan-delbare Erkrankung. Entscheidend ist dieDiagnostik assoziierter Anomalien; Stufe 2,Stufe 3, Ultraschall, chromosomale Diag-nostik und MRI sind obligat.

Postnatale Aspekte der Mikro-zephalie

Mikrozephalie wird variabel definiert alsKopfumfang mehr als 2 Standardabwei-chungen unterhalb des Durchschnittes(= 50. Perzentile) bezogen auf Alter undGeschlecht einerseits bzw. als Kopfumfangunterhalb der 3. Perzentile andererseits,wobei letzterer als extreme Mikrozephaliebezeichnet wird. Diese Definitionen inklu-dieren auch normale Individuen.

Die Ätiologie der Mikrozephalie ist viel-fältig. Wir unterscheiden eine primäre Mi-krozephalie, welche bereits im 7. Schwan-gerschaftsmonat sichtbar wird und durcheine Störung der Induktion und Migrationbedingt ist. Die primäre Mikrozephaliekann autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden; das Wiederho-lungsrisiko ist relativ hoch, daher ist einepräzise Diagnostik entscheidend für die ge-netische Beratung der Eltern.

1 (a–e): Biometrische Daten eines Feten bei unauffälligem Schwangerschaftsverlauf. Nachdruck aus:a–c: Chitty LS et al. Charts of fetal size: 2. Head measurements. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 35–43. d: ChittyLS et al. Charts of fetal size: 3. Abdominal measurements. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 125–31. e: Chitty LSet al. Charts of fetal size: Limb bones. BJOG 2002; 109: 919–29, mit Genehmigung von Wiley.

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Die primäre Mikrozephalie inkludiert zahl-reiche Migrationsstörungen (Schizenzephalie,Lissenzephalie, Pachygyrie, Polymikrogy-rie, Agenesie des Corpus callosum), Hetero-topien der grauen Substanz, zahlenmäßigreduzierte bzw. abnorm konfigurierte Neu-ronen oder eine pathologische Schichtungdes Kortex.

Eine primäre Mikrozephalie kann ebensochromosomal bedingt sein (inklusive Tri-somien z. B. 13, 15, 18, 21, 22; Deletionen z. B.4p, 5p, 18p, 18q; Translokationen), oder imRahmen eines Dysmorphie-Syndroms mitRetardierung auftreten (mit normalemKaryotyp, vererbt oder nicht vererbt, z. B.Cornelia-de-Lange-Syndrom). Die zugrundeliegende Pathologie ist hierbei ungeklärt.

Eine Bestrahlung zwischen der 4. und20. Gestationswoche kann Ursache einerprimären Mikrozephalie sein. Der Zeitpunktder Bestrahlung korreliert mit der Größedes Gehirns und der neurologischen Schä-digung. Die diagnostische Bestrahlung

< 1 Gray bedeutet jedoch wenig Risikowährend der ersten 4 Schwangerschafts-monate.

Kongenitale Infektionen (Zytomegalie,Röteln, Toxoplasmose) sowie Drogen/Che-mikalien (Alkohol, Phenytoin, Aminopterin)können einen primären Mikrozephalus ver-ursachen.

Die sekundäre Mikrozephalie wird nachdem 7. Schwangerschaftsmonat, perinatalsowie in der frühen Kindheit manifest.Hierbei zeigt sich eine Schädigung des Ge-hirns (zystische Degeneration, Enzephalo-malazie, Porenzephalie, entzündlich glioti-sche Vernarbung und Schrumpfung), wel-che zu einem verminderten postnatalenWachstum sowie zu einem frühzeitigenVerschluss der Schädelnähte führt.

Die Ursachen der sekundären Mikroze-phalie sind folgende: hypoxisch-ischämi-sche Enzephalopathie, Meningitis/Enzepha-litis, mütterliche Erkrankungen (Diabetesmellitus, Hyperphenylalaninämie [PKU],

2 (a–e): Biometrische Daten eines Feten mit Mikrozephalie: Die Messwerte von Abdomen und Femur bleiben (bei gesichertem Gestationsalter) immer imNormbereich, während alle Messwerte des fetalen Kopfes etwa ab der 26. SSW unter der 3. Perzentile liegen. Nachdruck aus: a–c: Chitty LS et al. Charts of fetalsize: 2. Head measurements. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 35–43. d: Chitty LS et al. Charts of fetal size: 3. Abdominal measurements. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 125–31. e: Chitty LS et al. Charts of fetal size: Limb bones. BJOG 2002; 109: 919–29, mit Genehmigung von Wiley.

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Hyperthyreose) sowie Schädel-Hirn-Trau-ma und degenerative Erkrankungen des ZNS(z. B. Rett-Syndrom, Leukodystrophie).

Bei der Mikrozephalia vera handelt essich um eine genetische Form (autosomal-rezessiv vererbt), der Kopfumfang liegt mehrals 3–5 (–6) Standardabweichungen unterder 50. Perzentile. Die Kinder präsentierensich mit einer schmalen, fliehenden Stirnund einem prominenten Scheitel, jedochohne ausgeprägte klinisch-neurologischeSymptomatik. Neben Verhaltensauffälligkei-ten (hyperkinetisch) und einer verminder-ten feinmotorischen Koordination tretenbei etwa einem Drittel der Patientinnen ze-rebrale Anfälle auf. Die mentale Retardie-rung ist mild und die expressive Sprachevereinfacht. Dies ist insofern erstaunlich,da das Gehirn der Betroffenen ca. 500 gbeim Erwachsenen wiegt, dies entsprichtnormalerweise einem 3–5 Monate alten Fe-tus. Histologisch zeigt sich ein schwererVerlust von Neuronen.

Unter dem Begriff Mikrozephalie plusversteht man die Kombination aus Mikro-zephalie und einem Syndrom (z. B. geneti-sche Mikrozephalie + zerebrale Anfälle und/oder Spastizität) oder Abnormitäten der Re-tina, Kleinwuchs und assoziierte Anomalien(wie z. B. Corpus-callosum-Agenesie, kon-genitales nephrotisches Syndrom, schwereMigrationsstörung).

Die klinische Manifestation der Mikroze-phalie weist ein breites Spektrum auf hin-sichtlich motorischer Beeinträchtigung (ge-ringfügige Beeinträchtigung der Koordina-tion und der Feinmotorik vs. schwere mo-torische Beeinträchtigung), mentaler Re-tardierung (lernfähig milde Retardierungvs. schwere mentale Retardierung) sowiedes Verhaltens (milde Hyperkinesie vs.schwer autistisches Verhalten).

Die Diagnostik inkludiert neben einerausführlichen Familienanamnese die obli-

gate Messung des Kopfumfanges bei Ge-burt des Kindes (und regelmäßig im Ver-lauf beim Kinderfacharzt) sowie die Mes-sung des Kopfumfanges von Eltern und Ge-schwistern.

Die weiterführende Diagnostik wird be-stimmt durch die erhobene Anamnese unddie physikalische Untersuchung und kannneben einer Bestimmung von Phenylalaninim Serum der Kindesmutter (bei Verdachtauf Phenylketonurie = PKU), die Bestim-mung des Karyotyps (v. a. chromosomalesSyndrom), ein kraniales MRT (Vorliegenstruktureller Abnormitäten), ein CCT (Vorlie-gen intrazerebraler Verkalkungen) sowieAminosäuren/organische Säuren (Serum/Harn), Ammoniak im Serum, TORCH, HIV,Zytomegalie im Harn beim Kind inkludieren.

Die pränatale Diagnostik ist extrem schwie-rig, insbesondere, wenn assoziierte Fehl-bildungen fehlen. Zusätzlich besteht einegewisse Fehlerquelle durch die Messungselbst. Besonders zu achten ist auf die Dif-ferenzialdiagnose der sagittalen Kraniosyn-ostose: Hierbei kann der biparietale Durch-messer klein sein, daher sind wiederholteMessungen notwendig und es ist auf diecharakteristische Schädelform zu achten.

Eine kausale Therapie ist nur selten mög-lich (z. B. bei der Phenylketonurie oderchronischen Hypoglykämie der Kindesmut-ter). Bei bekannter Ursache ist eine geneti-sche Beratung der Eltern indiziert. Im All-gemeinen ist eine intensive Förderung derPatientinnen notwendig (kognitives Trai-ning, Integrationskindergarten/-schule), umeine optimale Entwicklung zu ermögli-chen.

Die Prognose ist variabel, hängt ab vonder zugrunde liegenden Ursache und kanneine milde bzw. schwere Entwicklungs-verzögerung (sowohl im mentalen als auchim motorischen Bereich) bedeuten.

3:Normale fetale

Schädelkonfiguration

4:DolichozephaleSchädelkonfigurationbei Beckenendlagedes Feten; der Kopf-umfang liegt jedochim Normbereich.Deswegen mussimmer auch derKopfumfang für dieDiagnose „Mikro-zephalie“ herange-zogen werden.

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LITERATUR

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Univ.-Prof. Dr. med. Josef DeutingerJahrgang 1954. 1975–1980 Medizinstudium und Promotion in Wien, praktische Ausbildung in diversenKrankenhäusern in Salzburg, 1982–1987 Fachausbildung an der II. Universitätsfrauenklinik Wien. 1987 Preisder deutschen Gesellschaft für Perinatologie, 1988 Hugo-Husslein-Preis, 1990 Habilitation (Vaginosono-graphische Dopplerströmungsmessungen). 1993–2003 stv. Leiter der Abteilung für Pränatale Diagnostik undTherapie, 2004–2006 Präsident der ÖGUM, seit 1991 stv. ärztlicher Leiter der Krankenanstalt Gyn Schall (Insti-tut für Pränatale Diagnostik, Ultraschall, Genetik), seit 1993 Vorstandsmitglied des Vereins der Freunde derpränatalen Diagnostik und Therapie.

Korrespondenzadresse:Univ.-Prof. Dr. med. Josef DeutingerUniversitätsfrauenklinik Wien, Abteilung für fetomaternale MedizinA-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20E-Mail: josef.deutinger@meduniwien.ac.at

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