Risikobasierte Qualifizierung von Lagerbereichen und ... · Tabelle 1 Übersicht der...

Risikobasierte Qualifizierungvon Lagerbereichen undTransportsystemenTeil 2*): Mglichkeiten zur Umsetzung der Qualifizierungen

Natascha Salemink Testo Industrial Services GmbH, Kirchzarten

Korrespondenz: Natascha Salemink, Testo Industrial Services GmbH, GMP-Compliance, Gewerbestr. 3, 79199 Kirchzarten;email: [email protected]

ZusammenfassungNachdem im ersten Teil des Beitrags der Prozess des Qualittsrisikomanagements dar-gelegt wurde, werden im vorliegenden Teil 2 die einzelnen Phasen der Qualifizierung er-lutert und mit Beispielen vertieft. Gleichzeitig werden Gemeinsamkeiten und Unter-schiede in der Qualifizierung von Lagern und Transportern verdeutlicht und die messtech-nische Realisierung von Klimaverteilungsmessungen thematisiert.

Charakteristik vonQualifizierungen

Im Allgemeinen sollen Qualifizierun-gen den dokumentierten und rck-verfolgbaren Nachweis der Eignungeines Systems erbringen. Dazu wer-den auf Basis des Qualitts-Risiko-managements (QRM) Prfungen de-finiert, im Rahmen derer das Systembezglich der Einhaltung zuvor defi-nierter Spezifikationen und Akzep-tanzkriterien kontrolliert wird. Jegli-che Abweichungen von den erwarte-ten Resultaten sind zu bewerten,schriftlich festzuhalten und zu behe-ben, bevor das System fr den Ein-satz frei gegeben wird. In begrn-deten Fllen kann eine vorlufigeFreigabe bei Behebung aller kriti-schen Abweichungen erfolgen.

Zwar soll mit der Qualifizierungder Eignungsnachweis des Systemserbracht werden. Gleichzeitig ist esjedoch auch das Ziel, potenzielleFehler, Fehlverhalten und Mngelim Rahmen der Prfungen aufzude-

cken und diese vor dem Einsatz desSystems in der Routine zu beheben.Deshalb sollte eine prospektive Qua-lifizierung unbedingt angestrebt wer-den dies stellt auch den aktuellenStand der Technik dar.

Diese Vorgehensweise gilt in glei-chemMae fr Lager und Transporterin GxP-regulierten Bereichen, dennentsprechend der GDP-Leitlinie(Good Distribution Practice) solltenAusrstungen und Verfahren []vor der Benutzung bzw. Anwendungsowie nach jeder wesentlichen nde-rung oder Wartung qualifiziert bzw.validiert werden [1]. Da dieausschlaggebenden EinflussfaktorenTemperatur, Feuchte, Sto undSchock sowie ggf. Licht und Strahlungsind, gelten die Funktions- und Leis-tungsqualifizierung und damit Feld-tests als die entscheidenden Prf-schritte zur Erreichung eines qualifi-zierten Status. Anhand von Klimaver-teilungsmessungen (oder auch sog.Mappings) werden sowohl in Lagernals auch in Transportern Routine-zustnde getestet. Mithilfe von Stress-tests (z. B. Stromausfalltests) wird zu-dem das Verhalten des Systems in

Grenzsituationen untersucht. Gleich-zeitig liefern die gewonnenen DatenEntscheidungs- und Handlungssicher-heit bei Eintreten von Stresssituatio-nen in der Routine, denn Stabilittund Robustheit gegenber uerenUmgebungsbedingungen sind vonzentraler Relevanz fr die Arzneimit-telsicherheit whrend Lagerung undTransport. Nur auf Basis solcher pro-spektiv ermittelter Daten kann beiAuftreten von Abweichungen im La-ger- oder Transportprozess fundiertauf die Unversehrtheit der betroffenenArzneimittel rckgeschlossen werden.Hierdurch lassen sich wirtschaftlicheSchden und Risiken fr die Patien-tensicherheit abwenden.

Qualifizierung imLebenszyklus

Folgende Qualifizierungsphasen kenn-zeichnen den Ablauf von Qualifizie-rungen:. Designqualifizierung (Design Qua-lification) = DQ

. Installationsqualifizierung (Instal-lation Qualification) = IQ*) Teil 1 des Beitrags ist erschienen in Tech-

noPharm 2015; 2(6): 8896.

TechnoPharm 5, Nr. 3, 158170 (2015) ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Salemink Risikobasierte Qualifizierung in der Logistik158

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. Funktionsqualifizierung (Operational Qualification) = OQ

. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification) =PQ

Nicht immer werden alle Qualifizierungsschritte durch-gefhrt. So kann in manchen Fllen auf eine DQ verzich-tet werden, wenn beispielsweise fr die Lagerung Khl-schrnke mit fest definierten Spezifikationen eingesetztwerden und anhand des Qualitts-Risikomanagementskeine individuellen Anforderungen definiert wurden. Oft-mals knnen die Qualifizierungen miteinander kom-biniert werden, z. B. IQ/OQ oder OQ/PQ. Dies ist vorallem fr Systeme mit kleineren Qualifizierungsumfngenvon Vorteil; die Dokumentation der Qualifizierung pro-fitiert dadurch auerdem durch eine bessere bersicht-lichkeit. In jedem Fall soll die chronologische Folge derQualifizierungsphasen eingehalten und durch Zwischen-Freigaben sichergestellt werden.

Qualifizierungsdokumente

Fr jeden Qualifizierungsschritt werden alle folgendenDokumente erstellt.

Qualifizierungsplan/-protokollHierbei werden Ziel, Verantwortlichkeiten und Vor-gehensweise whrend der entsprechenden Qualifizie-rungsphase exakt definiert. Darber hinaus wird daszu qualifizierende System samt all seiner Funktionenund Komponenten sowie zugehriger Parameter be-schrieben. Zentraler Inhalt sind die Testplne inkl.Durchfhrungsbeschreibungen und festgelegten Akzep-tanzkriterien. Die Testplne knnen entweder im Doku-ment integriert oder dem Plan angehngt werden. DasDokument muss vor der Qualifizierung geprft, geneh-migt und frei gegeben werden.

Qualifizierungsbericht/-reportAlle Ergebnisse inkl. Rohdaten, Auswertungen, Aufzeich-nungen, Zeichnungen sowie ggf. Fotografien und Pro-tokolle werden nach Abschluss der Qualifizierungspr-fungen im Bericht zusammengetragen. Fr alle Tem-peraturverteilungsstudien im Bereich Lager und Trans-port sollten dazu mind. die Rohdaten und Grafiken so-wie die Dokumentation der Messstellenverteilung unddie rckfhrbaren Kalibrierzertifikate der eingesetztenMesstechnik enthalten sein. Ebenfalls werden alle Ab-weichungen gelistet und beschrieben sowie die Verant-wortlichkeiten zur Nachverfolgung und Behebung derAbweichungen definiert. Bei Abweichungen, die als kri-tisch eingestuft werden, kann die Qualifizierung unddamit der Einsatz des Systems nicht frei gegeben wer-den. Bei unkritischen Abweichungen kann ggf. eine vor-lufige Freigabe des Systems zur Nutzung erteilt werden.Hufig werden Qualifizierungsplan und -bericht in ei-nem Dokument vereint und der ausgefllte Qualifizie-rungsplan wird dadurch zum Qualifizierungsbericht.

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Tabelle 1

bersicht der Qualifizierungsphasen und Zielsetzungen

Zielsetzung Lager Zielsetzung Transporter

Design-qualifizierung

(DQ)

= Abgleich von Lastenheft und Pflichtenheft, d. h. Prfung und Bewertung, ob der potenzielleLieferant des Lagers oder Transporters die Anforderungen aus dem Lastenheft im Hinblick aufDesign, GSP-/GDP-Compliance (Good Storage Practice) und Dokumentation erfllt, und wie er dieseumsetzt. Die DQ sollte daher vor der Anschaffung erfolgen. Zudem muss der dokumentierteNachweis erbracht werden, dass das vorgesehene Design Verwendungszwecke und Complianceerfllt und z. B. klimatische und geologische Bedingungen fr Lagerung und Transport berck-sichtigt werden.

Installations-qualifizierung (IQ)

= Nachweis, dass das Lager/der Transporter mit allen eingesetzten Systemen und Betriebsmittelnausgefhrt und installiert ist in bereinstimmung mit den (in der DQ) genehmigten Spezifikationen.

Funktions-qualifizierung

(OQ)

= berprfung der Funktion im Rahmen dervorgegebenen Temperaturbereiche und ggf.Feuchtebereiche unabhngig von der Bela-dung. Demnach wird die OQ ohne Beladungdurchgefhrt, d. h., das Lager ist leer. Es sindTemperaturverteilungsmessungen bei unter-schiedlichen Sollwerten und unter den Umge-bungstemperaturbedingungen durchzufhren,denen das Lager whrend des Betriebs aus-gesetzt ist (z. B. Sommer und Winter). Letzteresentfllt fr Lagerbereiche, die sich in kontrol-lierten, stabilen Umgebungen befinden (z. B.Khlzellen oder Khlschrnke).Fr den unbeladenen Zustand des Lagers solltenzudem ein Tor-/Trffnungstest und ein Strom-ausfalltest durchgefhrt werden.Hufig sind groe Lager in der Praxis nicht imSommer und Winter im leeren Zustand zu mes-sen. Hierbei kann auf die Messungen im Rahmender PQ verwiesen werden.

= berprfung der Funktion im Rahmen dervorgegebenen Temperaturbereiche und ggf.Feuchtebereiche unabhngig von der Bela-dung. Demnach wird die OQ ohne Beladungdurchgefhrt, d. h., der Transporter ist leer. Essind Temperaturverteilungsmessungen bei un-terschiedlichen Sollwerten durchzufhren. Auchhier sollten die Studien unter reprsentativenBedingungen durchgefhrt werden, bei der auchdie jahreszeitlich bedingten Schwankungen be-rcksichtigt werden [1]. Fr den unbeladenenZustand des Transporters sollten zudem ein T-rffnungstest und ein Stromausfalltest durch-gefhrt werden.

Leistungs-qualifizierung

(PQ)

= Prfung des Lagers auf Effektivitt und Repro-duzierbarkeit. Hierbei wird die Leistungsfhigkeitdes Lagers ber einen lngeren Zeitraum hinweggetestet, so dass auch die in der Routine auftre-tenden Schwankungen und Worst-Case-Bedin-gungen einbezogen sind. Klassischerweise wer-den Temperatur- und Feuchteverteilungsmes-sungen in voll beladenem Zustand getestet undbei winterlichen und sommerlichen Umgebungs-temperaturen. Gleichzeitig sollen mit Stresstestswie dem Stromausfalltest das Verhalten und dieZeit bis zur Grenzwertverletzung bestimmt wer-den. Besonderheiten:. Auch eine halbe Beladung des Lagers ist mg-licherweise zu testen, wenn z. B. nicht alleMessungen im Rahmen der OQ (im leeren Zu-stand) durchgefhrt werden konnten.

. Bei grovolumigen Lagern sind Messungen involl beladenem Zustand gerade bei Neubautenhufig nicht realisierbar. Hierbei sollte immerdann eine erneute Verteilungsmessung durch-gefhrt werden, wenn das Beladungsvolumenmerklich erhht wird.

= Prfung des Transporters auf Effektivitt undReproduzierbarkeit. Hierbei wird die Leistungs-fhigkeit unter realen Bedingungen und berlange Transportstrecken hinweg getestet (Feld-versuche), so dass auch die in der Routine auf-tretenden Schwankungen und Worst-Case-Be-dingungen einbezogen sind. Klassischerweisewerden Temperatur- und Feuchteverteilungs-messungen in voll beladenem Zustand und beiwinterlichen und sommerlichen Umgebungs-temperaturen durchgefhrt. Die Aufzeichnungder Temperatur sollte auch die Produkttem-peratur miteinbeziehen [2]. Gleichzeitig sollenmit Stresstests wie z. B. dem Stromausfalltestdas Verhalten und die Zeit bis zur Grenzwert-verletzung bestimmt werden. Da es sich meistum eine Vielzahl von Transportstrecken mit un-terschiedlichen Szenarien, Einflussfaktoren,Transportdauern und Umgebungsbedingungenhandelt, sind Worst-Case-Strecken risikobasiertnach dem Bracketing-Ansatz auszuwhlen.


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Qualifizierungsabschluss-berichtBei hohen Qualifizierungsumfngenist es vorteilhaft, die Qualifizierungs-ergebnisse aller Qualifizierungsphasenin einem abschlieenden Bericht zu-sammenzufassen. Ebenfalls sollte hierder Status der Abweichungen dar-gestellt werden. Auditoren und In-

spektoren, aber auch internen Quali-ttsabteilungen verschafft ein solcherBericht einen schnellen berblick berden Qualifizierungsstatus des Systems.

In Tab. 1 sind die Zielsetzungen derunterschiedlichen Qualifizierungspha-sen fr Lager und Transport dar-gestellt. Wie bereits erwhnt hnelnsich die beiden Sektoren sehr stark.

Lager und Transport haben als bedeu-tendsten Einflussfaktor in der Regeldie Temperatur gemeinsam. Im Ge-gensatz zum Lager ist der Transportvon mehr Umgebungseinflssen ge-kennzeichnet, so dass verschiedenePrfszenarien im Rahmen von OQund PQ zu einem erhhten Qualifizie-rungsumfang fhren knnen.

Tabelle 2

IQ-Prfungen und Akzeptanzkriterien

MglicherIQ-Prfpunkt

Akzeptanzkriterien (Auszug) Zutreffendauf

Prfung derInstallationenund An-schlsse (visu-ell)

Die Komponenten des Lagerraums/Laderaums (Lftung, Verdampfer, Klteanlageetc.) sowie Steuerung und Regelung sind vollstndig und gem der technischenDokumentation installiert. Die Leistungsdaten entsprechen den Spezifikationen.

S LagerS Transporter

Prfung derTren/Tore

Die Tren/Tore sind korrekt installiert und ausgerichtet und es sind keine Besch-digungen erkennbar. Sie schlieen dicht ab und die Isolierungen sind vollstndigangebracht. Darber hinaus ist ein Zutrittsschutz/eine Schlievorrichtung installiert.


Prfung derkritischenMessstellen

Alle qualittsrelevanten Messstellen sind kalibriert, eindeutig gekennzeichnet, derKalibrierstatus ist ersichtlich und sie sind in das Kalibrierprogramm aufgenommen.Der anzuwendende Messbereich ist von der Kalibrierung abgedeckt. Es liegengltige Kalibrierzertifikate vor und die Kalibrierung wurde mit einer Referenzdurchgefhrt, die auf nationale Normale zurckzufhren ist (z. B. Kalibrierung durchdie Deutsche Akkreditierungsstelle).


Prfung desLaderaums

Der Laderaum ist sauber, leicht zu reinigen (totraumfrei) und frei von Schdlingen.Es besteht keine Rutschgefahr fr das Personal. Die Ladeflchen am Boden sindeindeutig gekennzeichnet. Zudem markieren Ladegrenzen die maximale Ladungs-hhe, um im beladenen Zustand die Luftzirkulation nicht zu stren.

& LagerS Transporter

Prfung desLagerraums

Das Lager ist sauber, leicht zu reinigen und es sind keine Totrume vorhanden, indenen sich Schmutz oder Flssigkeit ansammeln knnen. Weiterhin sind Vorkeh-rungen zur Schdlingsbekmpfung getroffen. Die Lagerflchen am Boden sindeindeutig gekennzeichnet. Zudem markieren ggf. Ladegrenzen die maximale La-dungshhe, um in beladenem Zustand die Luftzirkulation nicht zu stren. DieIsolierung des Lagers entspricht den Spezifikationen, d. h., Wnde, Fenster und dasDach sind dicht und die Fenster ggf. zustzlich mit Schlssern versehen. Ein Quar-antnebereich fr Rckrufe, Reklamationen und verdchtige Produkte ist einge-richtet.

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Prfung desPersonals

Fr das Personal ist geeignete Schutzausrstung/-kleidung vorgesehen. Alle Mit-arbeiter sind fr den Umgang mit den Arzneimitteln in allen von ihnen durch-gefhrten Prozessen geschult.


Prfung derDokumente

Die in der Risikoanalyse geforderte Dokumentation wird auf Vollstndigkeit, Ak-tualitt und Richtigkeit geprft und mit einer eindeutigen Identifikation aufgelistet.


Prfung derLadebereiche/Schnittstellen

Die Be- und Entladebereiche sind witterungsgeschtzt und frei von Schmutz undSchdlingen. Fr temperaturempfindliche Versandstcke ist die Einhaltung derGrenzwerte auch bei Be- und Entladevorgngen sichergestellt.

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Installationsqualifizierungen (IQ)

Um die korrekte Installation der Lager und Transportermit allen Komponenten zu prfen, wird neben den resul-tierenden Sichtprfungen auch der Dokumentenstatusevaluiert. Also werden alle geforderten Dokumente aufVollstndigkeit, Richtigkeit und Aktualitt kontrolliert.Da durch die Installationsqualifizierung der as-built-Zu-stand festgelegt ist, mssen zuvor alle Dokumente geneh-migt und frei gegeben worden sein. Die korrekte Instal-lation aller Komponenten und der genehmigte Abschlussder IQ bilden die Grundlage fr alle weiteren Qualifizie-rungsschritte. In Tab. 2 sind die mglichen Prfpunkte frLager und Transporter sowie die entsprechenden Akzep-tanzkriterien aufgefhrt.

Funktions- und Leistungs-qualifizierungen (OQ und PQ)

Mit der Funktions- und Leistungsqualifizierung von La-gern und Transportern soll vor allem die Fhigkeit desSystems nachgewiesen werden, die kritischen Prozess-parameter und geforderten Spezifikationen hinsichtlichKlimatisierung und Temperierung unter Routine- undGrenzbedingungen einzuhalten. Dabei sind Temperatur-und Klimastudien von zentraler Bedeutung. Ebenfalls ge-ben Trffnungstests und Stromausfall- bzw. Aggregat-ausfalltests Aufschlsse ber das Verhalten der Lageroder Transporter und liefern so die ntige Handlungs-sicherheit bei Vorkommen von Ausfllen in der Routine.

In den Regularien finden sich fr diese Qualifizierungs-phase einige Hinweise fr den Qualifizierungsumfang. Sofordert z. B. die GDP-Leitlinie [1], dass vor Inbetriebnahmeder Rumlichkeiten [] eine Temperaturverteilungsstudieunter reprsentativen Bedingungen im Lagerbereich durch-gefhrt werden sollte. Ausfhrlicher sind die Anforderun-gen der WHO bezglich Lagerbereichen und Khlgerten,denn hier wird im Annex 9 der Technical Report SeriesNo. 961 [2] in Kapitel 4.7 explizit ein Temperaturprofil so-wohl fr den leeren als auch fr den normal gefllten Zu-stand und die Ermittlung der Zeit bis zur Grenzwertverlet-zung im Falle eines Stromausfalls verlangt. Gleichermaenwird dies in Kapitel 6.6 auch fr temperaturkontrollierteStraenfahrzeuge gefordert. Die GDP-Leitlinie [1] gehtdarber hinaus auch auf die Thematik der Temperatur-und Umgebungskontrolle ein und fordert in Kapitel 3.2.1fr das Monitoring-System: Die Temperaturberwach-ungsanlagen sollten gem den Ergebnissen der Tempera-turverteilungsstudie so eingerichtet werden, dass ber-wachungsgerte vor allem in den Bereichen mit den gr-ten Temperaturschwankungen aufgestellt werden [1]. Da-neben finden sich auch in internationalen Richtlinien wert-volle Hinweise zur Qualifizierungspraxis. So definiert derTechnical Report No. 39 der PDA (Parenteral Drug Asso-ciation) [3] fr die OQ-Inhalte des Transportes z. B. Mini-mum and maximum transportation load configurations /



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Defined packing configurations / Cali-brated temperature monitors und frdie PQ-Inhalte z. B. Actual ambienttemperature variances, including sea-sonal changes customary in transpor-tation / Representative transportationload configurations.

Anforderungen an dieMesstechnikGenerell gilt: Alle Messgerte undPrfmittel, die im Rahmen der Qua-lifizierung eingesetzt werden, ms-sen einen gltigen Kalibrierstatus ha-ben. Folglich ist die Kalibrierung zumZeitpunkt der Messung gltig undrckfhrbar auf ein nationales oderinternationales Normal. Der Kali-brierbereich deckt zudem mindes-tens den Messbereich ab, der frdie Qualifizierung erforderlich ist.Letzteres ist vor allem bei Messun-gen in Tieftemperaturbereichen einhufiger Mangel, der zu zweifelhaf-ten Ergebnissen und dadurch zu ei-ner nicht bestandenen Qualifizierungfhren wrde. Fr Temperaturvertei-

lungsmessungen werden vorwiegendDatenlogger mit internem Fhlereingesetzt. Fr Messungen in derVerpackung des Produktes oder di-rekt im Produkt kann die Verwen-dung von Datenloggern oder Mess-gerten mit externen Fhlern (z. B.Pt 100) notwendig werden.

In den Regularien finden sich we-nige dienliche Hinweise bezglich

der Messtechnik bei Qualifizierungs-messungen. In der WHO (WordHealth Organization) Guidance [2]werden hingegen konkrete Anforde-rungen an die Temperatur- und Luft-feuchteberwachung fr Lagerungund Transport gestellt, die auf diebei der Qualifizierung eingesetzteMesstechnik bertragen werdenknnen und den Minimalstandard

Abb. 2: Beispiel einer PQ-Messung in einem Khllager mit Beladung im Winter.

Abb. 1: Beispiel einer schematischen Verteilung der Mapping-Positionen in einem Lager (Quellealle Abbildungen: Testo Industrial Services).


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darstellen. Demnach sollte die Messgenauigkeit (fr elekt-ronische Gerte) 0,5 C bzw. 5 % relative Luftfeuchteoder besser betragen und die minimale Aufzeichnungs-frequenz von sechs Mal pro Stunde (entspricht einemMessintervall von 10 min) eingehalten werden. In Bezugauf die Kalibrierung von Temperatur und Luftfeuchte giltfolgende Anforderung: Calibrate devices against a certi-fied, traceable reference standard at least once a year,unless otherwise justified. [] Single-use devices thatare supplied with a manufacturers calibration certificatedo not need to be re-calibrated. Einen wichtigen Anhalts-punkt liefert die WHO an dieser Stelle auch fr die Alarm-geber: Check functionality of temperature and humidityalarms at least once every six months at the designatedset points. Die hierbei erwhnte Prfung an den Soll-werten kann mit einem Funktionstest oder im Rahmender Kalibrierung realisiert werden.

Fr jeden Messaufbau von Temperatur- oder Feuchte-studien sollten die eingesetzten Prfmittel mit Gertebe-zeichnung und Seriennummer genau dokumentiert sein.Darber hinaus ist die Messstellenverteilung im gemesse-nen Lager oder Transporter schematisch und fotografischfr jede Messung zu dokumentieren. Zudem sollte daraushervorgehen, an welcher Position welcher Datenlogger po-sitioniert ist. Es empfiehlt sich, eine eigene Qualifizierungs-prfung fr die Dokumentation der eingesetzten Mess-technik im Qualifizierungsplan zu bercksichtigen unddie Kalibrierzertifikate (zumindest in abgezeichneter Ko-pie) anzuhngen.

Temperaturverteilungsmessungen im LagerBei der Durchfhrung von Temperaturverteilungsmes-sungen lsst sich die vielfach gestellte Frage nach derAnzahl der Positionen, an denen die Temperatur auf-gezeichnet werden soll, nur individuell beantworten.Grundstzlich sollten die Messungen reprsentativ seinund die Anzahl und Verteilung der Datenlogger risikoba-siert erfolgen. Daraus lsst sich ableiten, dass die Vertei-lung der Positionen gleichmig ber das Lagervolumenerfolgen muss. Um die Positionen festzulegen, kann eineBegehung der Lagerbereiche und ggf. Einbeziehung desPlaners oder Lieferanten stattfinden. In der Praxis stellendie untersten und obersten Ebenen im Lager oder Trans-porter die Bereiche mit den hchsten und niedrigstenTemperaturen dar. Daher sollten diese jeweils ber diegesamte Flche hinweg bercksichtigt werden. In denEbenen dazwischen kann eine entsprechend niedrigereAnzahl an Datenloggern positioniert werden. Zustzlichsollten kritische Stellen wie Tren, Verdampfer, Khlaus-lsse, Leuchtmittel und Bereiche in der Nhe von Alarm-und Regelfhlern untersucht werden. Bei Verteilungsmes-sungenmit Beladung werden ferner weitere kritische Stel-len ber die Art der Beladung und des Gebindes definiert.Auerdem sollte immer die Auentemperatur z. B. vonNord- und Sdseite des Lagergebudes aufgezeichnet

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werden. Ein Beispiel einer schema-tischen Verteilung der Mapping-Po-sitionen in einem Lager ist in Abb. 1dargestellt. Hierbei wurde an ins-

gesamt 42 Positionen die Klimaver-teilung ermittelt.

In einem Fragen- und Antwort-dokument zur GDP-Leitlinie hat

das Pharmazeutische Komitee derEuropischen Kommission zumThema Temperaturverteilungsmes-sung folgende Stellungnahme darge-

Abb. 4: Darstellung des Temperaturangleichs in einem Transporter von 28 C auf 1723 C.

Abb. 3: Beispiel eines Trffnungstests (3 min) in einem Khllager mit Beladung.


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legt: An initial temperature map-ping is an exercise in which tem-perature sensors are placed on thepoints identified as most criticalthrough a risk analysis (e. g. at diffe-rent heights, near a sunny window,next to the doors, etc.). Once placed,a measurement is taken over a pe-riod of time and with the resultsobtained, the temperature sensorswill be placed where greater fluctua-tion occurred. The mapping shouldbe performed in different seasonswhere highest and lowest tempera-tures are reached. [4]. Letzteresimpliziert die Notwendigkeit zurDurchfhrung von Winter- undSommer-Mappings in Lagerberei-chen.

Fr die Anbringung der Datenlog-ger sollte bekannt sein, wo der in-terne Temperatursensor des Loggersplatziert ist, um diesen nicht zu ver-decken und die Messergebnisse zuverflschen. Weiterhin sollten Uhr-und Startzeit der Gerte vor dem Be-

ginn der Messungen synchronisiertwerden, damit regelmig auftre-tende Ereignisse wie Trffnungenaussagekrftige Ergebnisse liefern.Fr Temperaturverteilungsmessun-gen im Rahmen der OQ ist eine Auf-zeichnungsdauer von mindestens2448 Stunden ratsam. Bei Messun-gen im Rahmen der PQ empfiehltsich eine Aufzeichnungsdauer vonmindestens einer Woche (7 Tage),so dass alle regulr vorkommendenBetriebszustnde wie z. B. der Wo-chenendbetrieb enthalten sind. Wh-rend der Aufzeichnung sollten ber-dies alle unvorhergesehenen Ereig-nisse z. B. ein unbeabsichtigtes ff-nen von Tren sowie Be- und Ent-ladungen dokumentiert werden.In Abb. 2 wird ein grafisches Beispieleiner PQ-Messung im Winter in ei-nem groflchigen Lager gezeigt.Dort wurden 45 Positionen im Lagerund zwei Auentemperaturen auf-gezeichnet. In diesem Fall zeigt dasLager ein sehr robustes Regelverhal-

ten auch bei schwankenden Au-entemperaturen.

Fr die Auswertung der Tempera-turverteilungsmessungen sollte in je-dem Fall die Rohdatendokumenta-tion inkludiert werden und gleich-falls Folgendes umfassen:. grafische Darstellung der Mess-werte aller Mapping-Positionen(Diagramm) ber die gesamteAufzeichnungsdauer inklusive derAuentemperaturen

. grafische Darstellung der Mess-werte je Ebene oder Teilbereich

. Kennzeichnung der gemitteltenund absoluten Coldest und HottestSpots (klteste und wrmste Stel-len) bezogen auf alle Mapping-Po-sitionen

. Kennzeichnung der gemitteltenund absoluten Coldest und HottestSpots bezogen auf eine Ebene odereinen Bereich im Lager

. Positionen mit groen Tempera-turschwankungen ( T)

TechnoPharm 5, Nr. 3, 158170 (2015) ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Salemink Risikobasierte Qualifizierung in der Logistik 167


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Aus den Ergebnissen der Prfungenwerden die Positionen fr das Moni-toring-System evaluiert. Vorzugs-weise werden Positionen mit hch-sten und niedrigsten Temperaturenund/oder mit den strksten Schwan-kungen ausgewhlt. Nicht immer he-ben sich solche Spots eindeutig vonanderen Positionen ab, besonders beiBercksichtigung messtechnischerEinflussfaktoren wie Messgenau-igkeit und Kalibriertoleranzen. Des-halb sind diese Spots im Rahmender Auswertung genau zu betrachtenund die signifikanten Positionen zuverifizieren. Mitunter sind es geradenicht die absoluten kltesten undwrmsten Stellen, die im Rahmendes Monitoring berwacht werdensollten, sondern Positionen mit ge-mittelten Werten. Darber hinausknnen diese Worst-Case-Punkte va-riieren, so dass bei Wiederholungs-messungen neue Monitoring-Positio-nen auftreten. Fr die Auslegung undPositionierung des Monitoring-Sys-tems in Lagerbereichen ist es dahernicht immer ratsam, nur die kltes-ten und wrmsten Stellen zu berck-sichtigen, sondern auch weitere Po-sitionen, die ein realistisches Bildber den Temperaturzustand erken-nen lassen. Knnen keine signifikan-ten Spots identifiziert werden, solltendie Monitoring-Stellen auf Grundlagevon Risikobetrachtungen festgelegtwerden. Diese Argumentation isttransparent und nachvollziehbar zudokumentieren.

Fr die Durchfhrung der Tr-/Torffnungstests sollten mindestensdie zu erwartenden Zeitspannen derffnungen in der tglichen Routinebemessen werden sowie gegebenen-falls ein gleichzeitiges ffnen mehre-rer Tren oder Tore. Dementspre-chend knnen auch Tests durch-gefhrt werden, bei denen ein mehr-maliges ffnen innerhalb einer be-stimmten Zeit geprft wird. Auchsind lngere Be- und Entladeszena-rien zu testen, wie sie hufig beiKhlzellen oder Khlschrnkenvorkommen. In jedem Fall ist es dasZiel, das Temperaturverhalten unterWorst-Case-Bedingungen kennen zu

lernen. Die Temperatur sollte nachder Trffnung so lange aufgezeich-net werden, bis alle Mapping-Positio-nen wieder ein normales Regelver-halten der Temperierung erkennenlassen. Abb. 3 zeigt ein Beispiel einesTrffnungstest in einem beladenenKhllager. Die Trffnung betrgthierbei drei Minuten. Nach demSchlieen der Tr liegt die Tempera-tur bereits nach vier Minuten wiederunter dem Grenzwert von 8 C.

Auf Grundlage der Testergebnisseknnen bei Nichtbestehen der Pr-fung Manahmen zur Verhinderungder Worst-Case-Bedingung in derRoutine definiert werden. Hierfr k-men zeitlich begrenzte Beladungs-vorgnge oder die Anweisung infra-ge, dass nach lngeren Be- und Ent-ladungen ein weiteres ffnen von T-ren und Toren verzgert wird, bis dieTemperatur im Lager wieder ein sta-biles Regelverhalten zeigt. In der Pra-xis wird der klassische Trffnungs-test nur mit Beladung durchgefhrt.Gerade bei kleineren Lagervoluminastellt jedoch der unbeladene Zustandhufig die Worst-Case-Bedingungdar, denn bei Beladung wird je nachArt des Lagerguts die Temperatur-vernderung gepuffert. Es ist alsozu berlegen, den Test mit undohne Beladung durchzufhren. Einevergleichbare Situation stellt sichauch bei dem Stromausfalltest ein hier knnen sich die Arten des Tem-peraturverhaltens in beiden Extrem-zustnden ebenfalls stark voneinan-der unterscheiden. Fr beide Testssollten verkrzte Aufzeichnungs-intervalle von z. B. einer MinuteDauer in Betracht gezogen werden.Auerdem sind die genauen Zeitender Trffnung bzw. des Stromaus-falls zu dokumentieren. Die Zeit-dauer bis zum Wiedererreichen derSolltemperatur nach Trffnungkann als eines der Akzeptanzkrite-rien definiert werden. Allerdingswird vor allem bei grovolumigenLagern nicht immer eine Tempera-turvernderung ersichtlich.

Im Zuge des Stromausfalltesteswird die Temperaturhaltezeit ermit-telt. Sie beschreibt die Dauer ab dem

Zeitpunkt des Stromausfalls bis zurGrenzwertverletzung der Tempera-turspezifikation und hngt vor allemvon der Isolierung des Lagers ab.Tritt ein Strom- bzw. Aggregatausfallin der tglichen Routine ein, kanndurch die in der Qualifizierungspr-fung ermittelten Daten und die Da-ten des Monitoring-Systems raschbewertet werden, welches Risiko inBezug auf die Qualitt der gelagertenProdukte vorliegt.

Temperaturverteilungsmessun-gen im aktiv temperiertenTransporterIm Gegensatz zu Lagerbereichen un-terliegt der aktiv temperierte Trans-port als fahrendes Lager weiterenEinflussfaktoren. Bezglich der Um-gebungsbedingungen ergeben sichdeshalb hufig mehrere Testszena-rien, bei denen die Temperaturvertei-lung zu prfen ist. Es empfiehlt sich,den Testumfang risikobasiert aufWorst-Case-Strecken zu beschrn-ken (= Bracketing-Ansatz). Die Aus-wahl der Teststrecken oder Szena-rien kann hierbei z. B. nach folgendenKriterien erfolgen:. lngste Strecke bezogen auf Ent-fernung oder Zeit

. Strecke mit der hchsten Auen-temperatur (z. B. sdliche Lnder)oder bei sommerlichen Au-entemperaturen

. Strecke mit der niedrigsten Au-entemperatur (z. B. nrdlicheLnder) oder bei winterlichenAuentemperaturen

. Strecken mit Wechsel der Auen-temperaturen (z. B. von nrdlichenin sdliche Lnder und umgekehrt)

. Strecken, bei denen mit langenWartezeiten zu rechnen ist (z. B. anGrenzbergngen oder bei hohenVerkehrsaufkommen bzw. Staus)

. tageszeitabhngige Strecken (Ta-ges- oder Nachttouren)

Abb. 4 zeigt ein Beispiel einer PQ-Messung eines Transporters im Win-ter. In diesem Fall wurden zwei Soll-temperaturbereiche hintereinandergemessen, wodurch gleichzeitig dieTemperaturangleichzeit ermitteltwerden konnte.


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Analog der Qualifizierung von Lagern sind auch hierTrffnungstests und Aggregatausfalltests durchzufh-ren. Weiterhin sollte bei Mehrkammern-Fahrzeugen dieTemperaturverteilung jeder Kammer im Einzelnen ge-testet werden.

Die Verteilung der Mapping-Positionen bei der bela-denen Messung sollte sich gleichmig ber die gesamteKammer hinweg erstrecken. Fr Messungen mit Beladun-gen werden zustzliche Positionen definiert abhngigvon der Ladung und den Gebinden. Aus den Ergebnissenknnen hierbei zum einen die Stellen fr das Routine-Monitoring und zum anderen etwaige Beladungsgrenzendefiniert werden.

Schwachstellen sichtbar machenNicht immer liefern die Temperaturstudien die ge-wnschten und spezifizierten Ergebnisse, so dass anman-chen Stellen des Laderaumes zu hohe oder zu niedrigeWerte gemessen werden. Kommt eine solche Abweichungvor, gibt es verschiedene Wege der Ursachenforschung.Hufig ist die Klimatisierung nicht leistungsfhig genug,um z. B. bei hohen Auentemperaturen und hoher Luft-feuchtigkeit die notwendigen klimatischen Bedingungenim Laderaum zu schaffen. Mitunter liegt einemangelhafteIsolierung der Tren vor oder das Strmungsprofil derLuft wird durch falsche Beladung gestrt. In solch einemFall sind ggf. die Beladungsschemata anzupassen, die Iso-lierungen zu verstrken oder das Klimagert auszubes-sern. Eine Option, diese Schwachstellen zunchst sichtbarzu machen, ist der Einsatz von Wrmebildkameras, mitderen Hilfe Bereiche mit hohen oder niedrigen Tempera-turen detektiert werden. Zwei Beispiele hierzu sind in denAbb. 5 und 6 aufgefhrt. In diesem Zusammenhang konn-ten vor allem Wrmebrcken an den Tren (Isolierung)und Trgriffen aufgesprt und im Anschluss ausgebessertwerden.

FeuchteverteilungsmessungenNicht selten wird die Verteilung der Luftfeuchte im La-ger- und Transportsektor bei der Qualifizierung nichtbercksichtigt, wenngleich eine zu hohe Luftfeuchte zueiner Schdigung, Verunreinigung oder sogar Verkei-mung der Verpackungsmaterialien fhren kann. hnlichden Temperatur-Mappings sind auch fr die relativeLuftfeuchtigkeit (%rF) Verteilungsmessungen erforder-lich. Aufgrund einer homogeneren Verteilung der Luft-feuchte ist diese Verteilungsmessung mit einer geringe-ren Anzahl an Mapping-Positionen vertretbar. Im Ge-gensatz zu winterlichen Umgebungsbedingungenherrscht naturgem im Sommer eine erhhte Luft-feuchtigkeit. In Verbindung mit den hheren Tempera-turen und der direkteren Sonneneinstrahlung geltendeshalb die PQ-Prfungen im Sommer als Hrtetest so-wohl fr Lagerung als auch fr Transport. Um den Mess-aufwand zu reduzieren, eignen sich fr alle Verteilungs-messungen Datenlogger mit kombinierten Temperatur-


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und Feuchtesensoren, wobei hier imEinzelnen auf die Genauigkeiten jeMessbereich zu achten ist.

Requalifizierung

Wiederholungsprfungen sind nachetwa 13 Jahren ntig, wenn folgendeKriterien erfllt sind:. Alle Elemente haben die Qualifi-zierungsprfungen ohne Abwei-chung bestanden.

. Das Klima zeigt ein robustes Re-gelverhalten.

. Khlbereiche, Lager und Trans-porter werden ber ein per-manentes Monitoring erfasst.

Hierbei knnen die Messungen risi-kobasiert mit einem reduzierten Um-fang durchgefhrt werden; dadurchknnte z. B. eine verringerte Anzahlan Messstellen ausreichen. Eine Wie-derholung von Qualifizierungspr-fungen ist immer dann erforderlich,wenn z. B.. Abweichungen auftreten, vor allemim Monitoring von Lagerung undTransport,

. nderungen vorgenommen wer-den, etwa eine Modifikation derSolltemperatur, bauliche Manah-men oder eine Anpassung von Be-ladungsschemata,

. neue Touren oder nderungen vonTransporttouren und Streckeneingefhrt werden.

Eine komplette jhrliche Qualifizie-rung und Wiederholung der Prfun-gen ist bei stabilen und gut ber-wachten Lagern und Transporternnicht notwendig. Eine schrittweiseAusdehnung der Wiederholungsmes-sungen kann in vielen Fllen einepraktikable und risikobewusste L-sung sein. Hierzu werden nach Inbe-triebnahme des Systems zunchstz. B. jhrliche Verteilungsmessungendurchgefhrt. Bei stabilen Ergebnis-sen werden die weiteren Intervalleanschlieend allmhlich verlngert.Eine Ausdehnung der Zeitabstndeauf ber drei Jahre ist jedoch nichtrisikobewusst und vertretbar, wenndie Monitoring-Positionen nichtgleichmig ber das gesamte La-de-/Lagervolumen hinweg installiertsind.

Fazit

Da Lagerung und Transport und diedamit einhergehenden GSP- undGDP-Anforderungen die schlssigeWeiterfhrung der Guten Herstel-lungspraxis darstellen, gilt auch hiereine Qualifizierungspflicht fr alle

qualittsrelevanten Systeme. Im Ge-gensatz zu vielen anderen GMP-The-men gibt es fr Lagerung und Trans-port durchaus konkrete Vorgaben innationalen und internationalen Re-gelwerken, so dass Grenzwerte undAkzeptanzkriterien sehr transparentund adquat definiert werden kn-nen. Hauptaugenmerk der Qualifizie-rung von Lagern und Transporternist immer der Nachweis der Eignungdes Systems sowie das Aufdeckenvon Mngeln vor der tglichen Rou-tine. Schlielich besteht das obersteZiel darin, die Arzneimittelqualittauf dem Weg zum Endverbraucheraufrechtzuerhalten. Voraussetzungdafr sind solide Transportprozesseund robuste Systeme, deren Leis-tungsfhigkeit permanent berwachtund besttigt werden muss. UnterEinsatz von Risikomanagement-Me-thoden und dem Bracketing-Ansatzknnen die Qualifizierungsumfngefokussiert werden. Durch ein per-manentes Monitoring und Requalifi-zierungsmanahmen wird der quali-fizierte Status von Lagern und Trans-porten berwacht und aufrechterhal-ten.

Literatur[1] Leitlinien vom 5. November 2013 fr die

gute Vertriebspraxis von Humanarznei-mitteln (2013/C 343/01)

[2] WHO Model guidance for the storage andtransport of time- and temperature-sen-sitive pharmaceutical products (TTSPP).Technical Report Series No. 961 (2011),Annex 9.

[3] PDA Technical Report No 39 Revised2007. Guidance for Temperature-Con-trolled Medicinal Products: Maintainingthe Quality of Temperature-SensitiveMedicinal Producs through the Trans-portation Environment. Supplement Vol.61, No. S-2, 2007.

[4] Good Distribution Practice for MedicinalProducts for Human Use, Question andAnswers, Version 1.0. European Com-mission, Ref. Ares(2014)968163 28/03/2014.

Abb. 5: Wrmebild in einem Transporter.Schwachstellen: Aggregat und Seitentr.

Abb. 6: Wrmebild in einem Transporter.Schwachstelle: Trgriff der Hecktr.


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