Risikofaktoren und Primärprävention des Schlaganfalls

E. Bernd RingelsteinKlinik u. Poliklinik f. Neurologie

UKM Münster

DSG Stroke Summer School, München 27.-29. Juni 2012

Kardinal Wendel Haus

Themen:

• Risikofaktoren des SA

• Attributierbares Risiko

• Relatives Risiko

• Interventionen:

– Hypertonie

– Fettstoffwechselstörung

– Diabetes mellitus

– Rauchen

– Karotisstenose

– Vorhofflimmern

Vaskuläre Risikofaktoren - Evidenzlevel

Klasse 1 Klasse 2 - 3 Klasse 4 - 5

•••• Alter •••• Entzündung •••• Depression

•••• Geschlecht •••• Migräne •••• Chlamydien

•••• Ethnischer Hintergr. •••• Hyperhomozysteinämie •••• HIV-Infektion

•••• Familiäre Belastung •••• Ernährung •••• Drogenabusus

•••• Vorhofflimmern •••• Herzinsuffizienz

•••• Hypertonie •••• KHK

•••• Mangel AT- III, PC, PS

•••• Hypercholesterinämie ••••Aortale Atherome

•••• Faktor V-Mutation

•••• Diabetes mellitus •••• OSAS

•••• Faktor II-Mutation

•••• Rauchen ••••Antiphospholipid-AK-Syndrom

•••• Genetik

•••• Adipositas •••• Starker Alkoholabusus

•••• Karotisstenose •••• LP (a)

•••• Östrogentherapie •••• Bewegungsmangel

•••• Persistierendes Foramen Ovale

Weiß = nicht beeinflußbar; rot-gelb = besonders relevant

Wichtige Endpunktparameter in Präventionsstudien

• Relative Risikoreduktion (RRR)– Maß für die Wirksamkeit im Vergleich zur Kontrolle; – Besonders relevant für Individualtherapie

• Absolute Risikoreduktion (ARR)– Maß für die Bedeutung einer Therapie für ein Kollektiv

• Number needed to treat (NNT)– Wieviele Pat. müssen behandelt werden, um 1 Endpunkt zu

verhindern? – Maß für die Effizienz u.die Kosten-Nutzen-Relation

• Population Attributable Risk (PAR)– Die Prävalenz des RF in der Bevölkerung und die RRR gehen in die

Berechnung ein. Maß für die Dringlichkeit/Effizienz populations-basierter Maßnahmen

Risikofaktoren des SA und ihre relative Bedeutung

Faktor

Verstärkung des Risikos

Evidenzlevel für Sekundärprophylaxe*

Alter ab 55 J. pro Dekade x 2 -

Geschlecht Männer x 1.3 -

Ethnischer Hintergrund - Afroamerikaner x 2.5 - Lateinamerikaner x 2.5

-

Familiäre Belastung Verwandte 1. Grades x 2 -

Vorhofflimmern 5-18 ++

Hypertonie 3-5 ++

Hypercholesterinämie 2 +

Diabetes mellitus 1.5 –2 (+)

Rauchen 1.5-2 (+)

Adipositas 1.3 (+)

(Leitlinien der DGN)*bez. auf Interventionsstudien

Hypertension

Smoking

Diabetes

Atrial fibr.

TIA/minor stroke

Severe car. stenosis + TIA/minor stroke

PAR in %

0 10 20 30 40

West EuropeEast Europe

Based on WHO Monica Project. Courtesy of Prof. Kjell Asplund

No data available

No data available

Population Attributable Risk (PAR) for Strokein European Countries

Schlaganfall = Insult

• Ca. 80% ischämischer Insult

• Ca. 15% hämorrhagischer Insult

• Ca. 5% andere Gehirnerkrankungenoder andere Störungen

Risk Factors for Intracranial Hemorrhage

Risk Factor Relative Risk Ratio

male gender 3.73

arterial hypertension 3.68

chronic alkohol drinking 3.36

age per decade 1.97

cerebral amyloid angiopathy not known

Metaanalysis of 14 case control and 11 cohort studies

Ariesen et al. Stroke 2003; 34: 2060-2066

Primärprävention= Beseitigung der Risikofaktoren durch:

� Lebensstil� z. T. medikamentöse Therapie

Schwerpunkte heute:Bluthochdruck

RauchenVorhofflimmern

Adipositas u. deren Folgen (Diab.)Übermäßiger Alkoholkonsum

Bewegungsmangel

Medikamentöse Primärprävention des Insultes:Die zwei wichtigsten Maßnahmen.

1. Hochdruckbehandlung Risikoreduktion mindestens 30%Gilt genauso für Isolierte Systolische Hypertonie

2. Antikoagulation bei VorhofflimmernRisikoreduktion ca. 70%

Management der Hypertonie in der Schlaganfall-Prävention

• Ziel-BD unter der Behandlung

• Kombinationstherapie

• Problematik der Betablocker

Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis

Relative risk 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

CHD

Stroke

CHF

CV mortality -16 %

-46 %

-14 %

-31 %

Favors any treatment Favors no treatment

-42 clinical trials-controlled-randomized -192.478 pts.

Psaty BM et al JAMA 2003

SBP 10 mm Hg

Die J-Kurve der klinischen Studien zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse durch Blutdrucksenkung

• ON TARGET (Sleight et al. J Hypertens 2009)

• VALUE (Messerli et al. ESH Meeting, Juni 2009)

• INVEST (Cooper-DeHoff et al. JAMA 2010)

• NDR (Cederholm J et al. J Hypertens 2010)

Kardiovask.

Ereignisse

Syst. BP (mm Hg)

Nadir:

120-130 mm Hg

Syst BP↓���� Diast. BP ↓

����Gestörte myokardiale Perfusion in Diastole

ONTARGET: Die J-Kurve (Nadir = 130 mm Hg)

Sleight et al J Hypertens 2009; 27: 1360-9

Keine J-förmige Kurve

European Society of Hypertension 2009 Anpassung der Europäischen Guidelines

• < 140/90 – Wenn niedriges, moderates oder hohes

kardiovask. Risiko – Oder Diabetes – Oder renale Funktionsstörung – Oder manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• ESH: Für alle gilt also: 130 – 139/80 – 89 mm Hg• Neue DGN/DSG-LL: Ziel-Korr. 120-140/70-90

Neue Blutdruck-Zielwerte

Mancia et al J Hypertens 2009; 27: 2121-58

DGN/DSG-LL 2012 (im press)

Clinical trials show that the majority of patients require ≥ 2 agents to achieve BP goal

UKPDS DBP <85

ABCD DBP <75

MDRD MAP <92

HOT DBP <80

AASK MAP <92

IDNT SBP <135/DBP <85

ALLHAT SBP <140/DBP <90

Trial Target BP (mm Hg)Number of antihypertensive agents

1 2 3 4

Bakris et al, Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-61Lewis et al, N Engl J Med 2001; 345: 851-60

Cushmann et al, J Clin Hypertens 2002; 4: 393-404

Combination therapy reduces the risk of stroke to a larger extent than monotherapy

Wald et al, Am J Med 2009; 122: 290-300

Reduction in DBP (mm Hg)

Doubling the dose of monotherapy

Combining 2 drugs from

different classes

6.0

9.0

40 %

54 %

0 0

20 20 20

40 40 40

60 60 60

0

5

10

Monotherapy

5.0

35 %

0

Reduction in risk of event (%)

Reduction in risk of event (%)

Reduction in risk of event (%)

ESH Guidelines 2009 Welche Kombination der Antihypertensiva?

Beta blockers

Alpha blockers

Angiotensin recptor blockers (ARBs)

Calcium channel Blockers (CCBs)

DIU

ARB

CCB

ACEI

Diuretics

Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)

2007 2009

Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension?

Lindholm L et al, Lancet 2005

N = > 104 000 hypertensives

Stroke Beta-Blockers CIRR (95 % CI)Other drugs

RR=1.16

1.51.00.70.5 2.0

Increased risk with other drugs Increased risk with beta-blockers

Meta-analysis, 46 comparisons for Stroke

Law, BMJ 2009

Betablockers vs. Other drugs: 10 trials, 2004 events

+ 18%

ASCOT study: fatal and non fatal stroke(Secondary end-point)

Dahlöf B et al, Lancet 2005

atenolol/thiazide

amlodipine/peridopril

Years

% Stroke

Zusammenfassung zum Blutdruck in der PP

• Ziel-BD unter der Behandlung: – < 140 und < 90 mm Hg für alle

– d. h. zwischen 120 und 139 mm Hg für den SBD

– und zwischen 70 und 89 mm Hg für den DBD

• Kombination-Therapie schon zu Beginn der Behandlungbei Pat. mit hohem BD oder hohem CV Risiko– Wahl zwischen CCB, ACEI, ARB und DIU

• Betablocker:– Nicht als erste oder zweite Wahl,

– Ausgenommen dringende Indikationen (z. B. koronareHerzkrankheit, Herzinsuffizienz, chronischesVorhofflimmern…)

– Rolle vasodilatatorischer ß-Blocker (Carvedilol) noch unklar

Cholesterol and Stroke Prevention

• Epidemiology

• Primary prevention

• Secondary prevention

• Hemorrhage

Total Cholesterol and Vascular Events

Prospektive Studies collaboration Lancet 2007; 370: 1829

Haz

ard

rati

o (f

loat

ing

abso

lute

ris

ks 9

5% C

I)

155 193 232 271 309Usual total cholesterol (mg/dl)

Haz

ard

rati

o (f

loat

ing

abso

lute

ris

ks 9

5% C

I)

155 193 232 271 309Usual total cholesterol (mg/dl)

IHD Stroke

Cholesterol and Stroke RiskAsian Cohort Study

Zhang et al, Int J Epidemiol 2003; 32: 563

Statins and First Stroke (Primary Prevention)

Amarenco and Labreuch, Lancet Neurology 2009; 8: 453

Statin Better Statin Worse

RRR=19% (13-25)

Elevated hs-CRP

Diabetes

HTNHTN

Non-Statin Cholesterol Loweringand Stroke Risk: no signif. effect

Briel et al, Am J Med 2004, 117: 596

Intervention No of Trials Risk Ratio

Diet 10 0.99 (0.85-1.15)

Fibrates 11 1.04 (0.92-1.19)

Resins 4 1.03 (0.54-2.00)

N3 Fatty Acids 8 0.91 (0.56-1.48)

LDL-C Lowering and Stroke

Revised from Amarenco and Labreuch, Lancet Neurology 2009; 8: 453

All trials----- Secondary Prevention

n = 165, 792

Per 10% LDL-C ReduktionRRR Primary Prevention = 13.5% (7.7-18.8%)RRR overall = 7.5 % (2.3-12.5%)

Statins and Hemorrhagic StrokePrimary Prevention

Amarenco and Labreuch, Lancet Neurology 2009; 8: 453

Statin worseStatin better

Fazit zur den Statinen in der Primärprävention des Schlaganfall

• Metaanalytisch ausreichende Evidenz für eine aktive Senkung erhöhten LDL-Chol. zur Schlag-anfallprävention

• Bei Risikopatienten LDL-Wert < 100 mg/dl anstreben

• Wahl des Statins ist offenbar unbedeutend

• Man kann ca. 10-20% der Schlaganfälle verhindern

• Wahrscheinlich ist das H-Blutungsrisiko leicht erhöht (hebt positiven Effekt allerdings nicht auf)

Karotistenose

• Die zwei wichtigsten Fragen vor Indikationsstellung zur Behandlung:

1: Symptomatisch oder asymptomatisch ?

2: Hochgradig, mittelgradig oder geringgradig ?

Kein Gewinn !

• CASANOVA-Study

• Veterans Affairs Study

• Mayo-Clinic Study

• ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study)

• ACST (Asymptomatic Carotid Surgery trial)

Asymptomatische, hochgradige

Stenose (70-99%)

Benefit der Operation (1% / Jahr) in hoch selektionierten Zentren /

Patienten

ACAS: JAMA 1995; 273: 1421 ACST: Lancet 2004; 363: 1491

echoarme Plaque

Ulzeration in der Angiographie

progrediente Stenose

Tandemstenose (extra- und intrakranielle Stenose)

klinisch stumme oder lakunäre Infarkte im MRT oder im CT

zirkulierende Mikroembolien in der TCD

Stenosen mit hohem (Re-)

Insultrisiko ! ?

Fazit asy Karotisstenose

• Individualentscheidung

• Eher mit Op zurückhaltend

• Gute Alternative: „aggressive medical treatment and life-style modification“

Thrombus im Vorhof mit thromboembolischen Komplikationen

Vorhofflimmern

CHADS2 - Risiko Stratifizierung

Gage et al., JAMA 2001;285:2864-70

Schlaganfall-Prophylaxe bei VhFliRisikoredukt. durch Marcumar/Warfarin o. ASS

Hart et al, Ann Intern Med. 2007;146:857-867

Therapie Sekundär-Prävent.

(relativ)

ASS vs.

Placebo

22%

Marcumar/Warfarin vs. Placebo

64%

Die wirkungsvollste SA-Prävention überhaupt

Schlaganfall Sekundärprophylaxe bei VhFliRisikoreduktion durch Warfarin bzw. ASS

Hart et al, Ann Intern Med. 2007;146:857-867

OA

ASS

Typische Probleme mit der Marcumar/Warfarin-Behandlung

• Risiko schwerer Blutungen ca. 1-2% pro Jahr

• Enge therapeutische Breite („Gratwanderung“); INR 2-3Max. ~ 65% der Pat. im therap. Zielbereich

• Aufwendige Kontrollen (INR alle 2-4 Wo)

• Zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten

• Zahlreiche Interaktionen mit Nahrungsmitteln

• Aufwendige Vorbereitung operativer Eingriffe

• Träge Auf- u. Abdosierung über Tage bis Wochen

• Blutungsrisiko, vor allem Gehirnblutung(Hausarzt: SA = Schicksal, Blutung = Schuld d. Arztes)

Oft fehlende oder halbherzige Antikoagulation des VhFli, selbst nach Schlaganfall

Gladstone et al, Stroke 2009; 40: 235-40

Therapiestatus z. Ztp. eines erneuten Schlaganf. bei 323 Pat. mit bekanntem Vorhofflimmern

u. klarer Indik. z. OA

Therapiestatus z. Ztp. eines erstenSchlaganfalls bei 597 Pat. mitbekanntem Vorhofflimmern

u. klarer Indik. z. OA

Hohes Alter u. Sturzgefahr als Ausschlussgründe meist überbewertet

Hier: BAFTA-Studie. Alle 973 Ptn. mit VhFli ≥ 75 J. alt (mean 81.5 J.) Eindeutiges Ergebnis: Behindernd. o. tödl. SA mit OA vs. ASS: RR 0.48 (0.28-0.80) p = 0.003

Mant et al, Lancet 2007: 370: 493-503

BAFTA-Study

PEP

Was können wir daraus lernen?

• Auch, oder gerade, die ≥ 75-jährigen mit VhFli profitieren von der Antikoagulation (Alter ist kein Hinderungsgrund)

• Das Risiko gefährlicher Blutungen durch Sturz wird weit überschätzt (Number needed to fall/year = 295)

ACTIVE-A: Kann doppelte Plättchenhemmung das Problem entschärfen?

End

punk

t Sch

laga

nfal

l

The ACTIVE Investigators; Connolly et al. NEJM, 2009; 360: 2066-78

Plättchenhemmung

Serious vasc event

Schlaganfall

ASS

7,6 %

3,3 %

ASS + Clop p-Wert

6,8 % .01

2,4 % .001

Schwere Blutungen 1,3 % 2,0 % .001

ACTIVE-A: Kann doppelte Plättchenhemmung das Problem entschärfen?

End

punk

t Sch

laga

nfal

l

The ACTIVE Investigators; Connolly et al. NEJM, 2009; 360: 2066-78

Plättchenhemmung

Serious vasc event

Schlaganfall

ASS

7,6 %

3,3 %

ASS + Clop p-Wert

6,8 % .01

2,4 % .001

Schwere Blutungen 1,3 % 2,0 % .001

Nein, nichtwirklich!

ACTIVE W;

Lancet 2006

Die OA ist der doppelten Pl.-Hemmung klar überlegen

Alternativen u. additive Therapien zur Antikoagulation des VhFli mit Warfarin/Marcumar

• Blutdrucksenkung

• Rhythmuskontrolle = Wiederherstellung des Sinus-Rhythmus (Amiodaron, Flecainid, Elektrische Kardioversion, Dronedaron)

• Frequenzkontrolle (Kalzium-KB, ß-Bl., Digital.)� wahrsch. besser als Rhy-Kontr.

• Radiofrequenz-Ablation (RFA); schwierige Indik., geringe Nachhaltigkeit, Antikoag. i. d. R. erforderl.

• Neue Antithrombotika– z.B. Dabigatran (Pradaxa®) = direkter Thrombin-Antagonist,

– z.B. Rivaroxaban (Xarelto®) = Xa-Antagonist,

– z.B. Apixaban (Eliquis®) = Xa-Antagonist (noch nicht zugel.)

• Left atrial appendage-closure (noch experimentell)

Angriffspunkte der neuen Antikoagulantien

ORALDIREKT

PARENTERALINDIREKTTF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

UFH

Xa

IIa

Va

II

FibrinFibrinogen

RivaroxabanApixaban NMH

Fondaparinux

AT

Dabigatran

Schlaganfallprävention bei VHF mit Dabigatran (Pradaxa® Boe-Ing)

• Dabigatran = direkter Thrombin-Inhibitor

• 18.113 SA-Patienten randomisiert

• VhFli + 1 RF (CHADS2-Score ~ 2.1)

• 2 unterschiedliche Dosierungen von Dabigatran (2 x 110 mg, 2 x 150mg) vs. Warfarin; 1:1:1

• Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate

Connolly, NEJM 2009

Schlaganfall oder systemische Embolie

0,01

0,02

0,03

0,05

0,04

Ku

mu

lati

ve

Ha

za

rdra

te

Jahre0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

0,0

Warfarin

Dabigatran 110 mg 2x/Tag

Dabigatran 150 mg 2x/Tag

Connolly, NEJM 2009

RELY - Sicherheitsendpunkt: Intrakranielle Blutungen viel

seltener

Connolly, NEJM, 2009

RELY-Studie: Fazit f. Pradaxa®

• Dabigatran hat in der niedrigeren Dosierung (2 x 110 mg/d) die gleiche Effektivität wie Warfarin, die Blutungsrate ist aber signifikant geringer.

• Dabigatran hat in der höheren Dosierung (2 x 150 mg/d) eine bessere Effektivität als Warfarin, die Gesamt-Blutungsrate ist gleich.

• Hirnblutungen sind mit beiden Dosierungen signifikant seltener

• Zulassung erfolgte am 5.8.11

Eingeschränkte Nierenfunktion!• Dabigatran wird zu 80% über

die Niere ausgeschieden

• Beeinträchtigte Nierenfunktion => Erhöhung der Dabigatran-Plasmaspiegel

• Patienten können unbemerkt in Niereninsuffizienz gelangen

ROCKET AF –Rivaroxaban (Xarelto®, Bay-Sche)

• 14.264 Patienten mit VHF

• 1:1 Randomisierung: Rivaroxaban 20 mg/d vs. Warfarin,

• Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder systemische Embolie

• Medianer Follow-up: 19 Monate

• „On-treatment“ Analyse: Insultrate 1.71%/Jahr (Rivaroxaban) vs. 2.16% (Warfarin) (p< 0.001)

ROCKET AF –Rivaroxaban (Xarelto®, Bay-Sche)

Patel et al NEJM 2011

Signif.

Fazit von ROCKET AF –Rivaroxaban (Xarelto®, Bay-Sche)

• Alle schweren und leichten Blutungen in beiden Gruppen gleich (14.91%/Jahr vs. 14.52%/Jahr)

• Aber: Signifikant weniger intrakranielle (0.8/1.2%) u. weniger tödliche (0.4/0.8%) Blutungen mit Rivaroxaban (Xarelto®)

ARISTOTLE –Apixaban (Eliquis®; BMS/Pfizer) vs. Warfarin

• 18,201 patients; Apixaban 2 x 5 mg (2 x 2.5 mg in selected cases) vs. dose-adjusted warfarin (target INR 2.0 to 3.0).

Pressemitteilung vom 22.6.11:

• „…non-inferiority to warfarin on the combined outcome of stroke (ischemic, hemorrhagic or unspecified) and systemic embolism.

• superiority on efficacy and on major bleeding compared to warfarin. „

• Zulassung im 4. Quartal 2011 beantragt

ARISTOTLE –Apixaban (Eliquis®; BMS/Pfizer) vs. Warfarin

(Granger et al NEJM 2011)

Stolpersteine der neuen Antikoagulanzien

• Nierenfunktion muß beachtet werden. Unbemerktes Nierenveresagem könnte zu vermehrten schweren Blutungen führen (Rote Hand-Brief der Fa. Boe- Ing vom November 2011)

• Noch kein verläßlicher Blut-Test verfügbar

• Kein spezifisches Antidot verfügbar

• Therapiemonitoring nicht nötig, aber auch nicht möglich Fluch oder Segen?

• Kurze HWZ ist ein Gewinn, erfordert aber auch Disziplin bei der Einnahme!

• Preis 3-4 €/d

Wie viel Krankheit kann durch Lebensstiländerung vermieden werden?

WC Willett, Science, 2002

Ve

rhin

de

rba

r d

urc

h g

es

un

de

n

Le

be

ns

sti

l [%

]

Darmkrebs Schlaganfall KHK Diabetes II

Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit

"Wird's besser? Wird's schlimmer?" fragt man alljährlich. Seien wir ehrlich:

Leben ist immer lebensgefährlich (E. Kästner)

Unter dem Aspekt des „attributable risk“ ist welche primärpräventive Maßnahme zur Verhinderung von Schlaganfällen im Bevölkerungsansatz am wirkungsvollsten?

a. Dauereinnahme von ASS

b. Statin-Therapie

c. Medikamentöse Blutdrucksenkung

d. Orale Antikoagulation von Patienten mit Vorhofflimmern

e. Karotisoperation

Die richtige Antwort ist: c (Blutdrucksenkung)