Rundbrief Nr. 6 - kompetenznetz-leukaemie.de · eine CML neu diagnostizieren. Interessante...

Vorwort Prof. Hehlmann

Grußwort Informationszentrum

Vergleich von Einflussfaktoren in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie

Deutsche MDS Studiengruppe: Jahrestreffen, laufende Projekteund klinische Studien

Das Register-Projekt der GMALL-Studiengruppe

EUTOS Register für chronische myeloische Leukämie (CML) in Deutschland

Phase-II-Studie zu Pomalidomid bei der Myelofibrose

BCR-ABL-Standardisierung bei CML in Deutschland

Anschlussförderung des Kompetenznetzes Leukämien durchdie Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

Einsatz computergestützter Systeme zur Datenerfassungim Kompetenznetz Leukämien

Funktionelle Analyse von pathogenetisch relevanten Kandidatengenender akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Hilfeder RNA-Interferenz (RNAi) und DNA Microarray-Technologie

Prüfarztkurs der besonderen Art

Studienliste

Termine · Impressum

September 2010

Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien

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Prof. Dr. R. Hehlmann (Koordinator), Prof. Dr. D. Hoelzer (stellv. Koordinator), Prof. Dr. C. Aul, Prof. Dr. Th. Büchner,Prof. Dr. H. Döhner, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. A. Ganser, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. J. Hasford, Prof. Dr. D. Niederwieser

Editorial

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Liebe Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Damen und Herren,

Sie halten nun den 15. Rundbrief des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ in den Händen. Ich bedanke mich an dieser Stelle bei der José-Carreras Leukämie-Stiftung, die uns die Erstellung des Rund-briefes durch ihre Förderung möglich macht und eine weitere Unterstützung für die nächsten drei Jahre zugesagt hat. Näheres dazu finden Sie auf S. 12 dieses Rundbriefes.

Auf die Artikel zu den Patientenregistern der GMALL Studiengruppe auf Seite 7 und von EUTOS für CML auf Seite 9 möchte ich besonders hinweisen. Für den erfolgreichen Aufbau dieser Register sind wir auf Ihre Mithilfe angewiesen. Bitte melden Sie sich bei den Studienzentralen, sobald Sie in Ihrer Praxis oder Klinik eine ALL bzw. in Nordbaden, Thüringen oder Bayern eine CML neu diagnostizieren. Interessante Forschungsergebnisse zur Grundlagen-forschung und Therapie der AML sowie Studien bei Myelofibrose und MDS werden auf den Seiten 4, 10und 15 vorgestellt.

Ich wünsche Ihnen eine interessante Lektüre.

Ihr

Prof. Dr. R. HehlmannKoordinator des Kompetenznetzes

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Sehr geehrte liebe Kolleginnen und Kollegen,

nach dem Jubiläumsrundbrief, in dem wir überwiegend die Arbeit und Leistungen des Kompetenznetzes Leukämien, insbesondere der daran beteiligten Studiengruppen dargestellt haben, möchten wir Ihnen in dieser Ausgabe weitere spannende Einblicke in die Entwicklung der Leukämieforschung und die Entwicklung klinischer Studien geben. Insgesamt hoffen wir, dass nicht nur diese Themen, sondern auch die neu strukturierte und aktuell zusammengefasste Übersicht der aktiven Studien im Bereich Leukämie dazu beiträgt, die Übersicht über laufende Studien zu verbessern. Auch in der Zukunft würden wir uns über möglichst zeitnahe Meldung neuer Studien sowie Änderungsmitteilungen zum Status der Studien freuen.

Mit besten Grüßen,Ihr Informationszentrum

Dr. Nicola Gökbuget Dr. Silvia Schäfer Roswitha Kotthoff

Grußwort Informationszentrum

Teilnehmer des KNL/ELN-Symposiums vom 1. – 3. Februar 2010 in Mannheim

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10 Jahre nach Beginn einer multi-zentrischen Studie an 56 Zentren berichten wir über den Einfluss von Therapiealternativen und Risikofak-toren auf den Therapieausgang. Bei sämtlichen 2693 Patienten wurde die komplette Behandlungsstrategie jeweils vor Therapiebeginn durch Randomisation festgelegt. Hierdurch war es möglich, spätere Randomisa-tionen mit möglichen Ausschlüssen zu vermeiden und echte intent-to-treat Auswertungen der Therapie-alternativen zu gewährleisten. Die Therapiealternativen waren: 1.) in der Induktionstherapie TAD-HAM versus HAM-HAM, 2.) in der Induktions- und Postremissionstherapie G-CSF Pri-ming kombiniert mit Chemotherapie versus Chemotherapie ohne G-CSF und 3.) in der Postremissionstherapie Erhaltungs-Chemotherapie versus autologe Stammzelltransplantation. TAD enthielt Standarddosis Thiogua-nin, AraC und Daunorubicin, HAM Hochdosis AraC 3 (Alter <60J) bzw. 1 (Alter 60≥J)g/m² x 6 mit Mitoxan-trone, und G-CSF 150µg/m²/Tag vom Tag -2 bis zum Ende jedes Chemothe-

rapiekurses während des ersten Jah-res. Die mediane Beobachtungszeit der Patienten betrug 4,4 Jahre. Die Therapieergebnisse wurden anhand der Endpunkte komplette Remission (CR), Overall Survival (OS) und Rezi-divrate (RR) definiert. Der Einfluss der randomisierten Therapien wurde zu-sammen mit dem Einfluss der haupt-sächlichen Risikofaktoren in einer multivariaten Analyse untersucht (s. Tabelle). Den stärksten Einfluss auf die Therapieergebnisse hatten güns-tige und ungünstige Zytogenetik sowie bei den Patienten mit norma-lem Karyotyp der Mutationsstatus NPM1mut in Abwesenheit einer FLT3 internen Tandemduplikation. Nach den genetischen Markern folgten als Risikofaktoren das Alter (unter 60 J, ebenso unterhalb des media-nen Alters in jeder der beiden Alters-gruppen), gefolgt von de-novo AML, weiblichem Geschlecht, Leukozyten-zahl und LDH. Als einzige Therapie-variante zeigte HAM-HAM Induktion bei Patienten unter 60J eine signifi-kant geringere Rezidivrate.

Vergleich von Einflussfaktoren in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie

T. Büchner, W. E. Berdel, C. Haferlach, S. Schnittger, T. Haferlach, H. L. Serve,C. Müller-Tidow, J. Braess, K. Spiekermann, J. Kienast, R. Mesters, S. Volpert, P. Staib,A. Grüneisen, W. Kern, A. Reichle, W.-D. Ludwig, G. Maschmeyer, L. Balleisen, H. Eimermacher,C. Aul, A. Giagounidis, H. Rasche, R. Hehlmann, E. Lengfelder, W. Köpcke, U. Krug,M.C. Sauerland, A. Heinecke, B. J. Wörmann und W. Hiddemann, für die AMLCG.

FazitIn einer unselektierten Population von Patienten jeden Alters mit dem üblichen Spektrum der Formen von AML und unter den Bedingungen einer streng prospektiven Analyse ist der Einfluss der hauptsächlichen Therapievarianten auf das Behand-lungsergebnis bescheiden. Wesent-lich größer ist der Einfluss der Krank-heitsbiologie anhand genetischer Marker, Patientenalter, de novo AML, weibliches Geschlecht, Leukozyten-zahl und LDH. Vorliegende Daten bieten eine Grundlage für innovative Therapieansätze in naher Zukunft. (s. auch ASH Blood 2009;114:200 (Abs-tract 485))

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Die myelodysplastischen Syndrome haben durch die Etablierung neuer Klassifikationen, Entwicklung neuer Prognosescores, erste halbwegs va-lide Einblicke in die Pathophysiologie und nicht zuletzt durch die Zulassung zweier Medikamente immer mehr Aufmerksamkeit erfahren. Ganz be-sonders hierzu beigetragen hat eine neue Welle von klinischen Studien, die überwiegend aus akademischen Institutionen heraus, zum Teil jedoch auch von der pharmazeutischen In-dustrie betrieben werden. Nicht zuletzt mit Unterstützung des Kompetenznetzes haben die in Deutschland aktiven MDS-Zentren immer enger zueinander gefunden und beschäftigen sich arbeitsteilig mit der Beantwortung von wissen-schaftlichen Fragen auf dem Gebiet der myelodysplastischen Syndrome.Ausgehend von Düsseldorf als Nida-tionspunkt für MDS sind inzwischen Dokumentationsstrukturen für Pa-tienten mit oder ohne spezifische Therapie in zahlreichen Zentren eta-bliert. Eine gemeinsame Dokumen-tationsprozedur mit der Möglichkeit von raschem Austausch von Daten zu wissenschaftlichen Fragestellun-gen ist fester Bestandteil der Zusam- menarbeit geworden, so dass ein de- zentrales Register entstanden ist, das inzwischen weit über 5000 Pati-enten umfasst. Ein wichtiger Schwer- punkt des Registers ist Entwick-lung von prädiktiven Parametern für MDS-Patienten, die spezifischen Therapien zugeführt werden. Bei diesen Aktivitäten besteht eine enge Zusammenarbeit mit den Kollegen der MDS Zentren in Österreich und der Schweiz.

Darüber hinaus beschäftigen sich verschiedene Zentren innerhalb der MDS Gruppe mit experimentellen Fragestellungen (Göttingen: Zyto-genetik und Molekularzytogenetik, Mannheim: Array-Technologie, Düs- seldorf: Proteomics, Dresden: mesen- chymale Stammzellen, und andere).

Im Rahmen der Routinediagnostik, aber speziell auch im Rahmen von klinischen Studien werden Proben für diese Analysen wechselseitig zur Verfügung gestellt.

Zurzeit sind 8 klinische Studien im deutschen Sprachraum offen für Patienten mit myelodysplastischen Syndromen:

Ulrich GermingKlinikum der Heinrich-Heine-Universität, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Düsseldorf

Deutsche MDS Studiengruppe: Jahrestreffen, laufende Projekte und klinische Studien

1) LEMON 5 – A multicenter, single-arm, open-label phase II study on the safety of lenalidomide monotherapy and markers for disease progression in patients with IPSS low- or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (MDS) associated with an isolated deletion 5q cytogenetic abnormality (del 5q) (IIT)Einschlusskriterien: MDS mit < 5% Blasten und isolierter Deletion 5q IPSS low oder int-1 Transfusionsabhängigkeit (mind. 1 EK in 8 Wochen) Studienleitung: Düsseldorf

2) GEPARD – A one year, open label, multicenter trial of LBH589 alone or in combination with ESA in red blood cell transfusion-dependent LOW and INT-1 MDS patients being either refractory to ESA or with a low probability of response – the GErman PAnobinostat low Risk MDS-trial (IIT)Einschlusskriterien: primäres MDS IPSS low oder int-1 Transfusionsbedürftigkeit (mind. 4 EKs in 8 Wochen) Versagen einer Erythropoetin (ESA)- Therapie oder geringe Erfolgswahrscheinlichkeit Alle Vortherapien erlaubt Studienleitung: Dresden

3) AZALE – A phase I study of a combination of 5-azacitidine followed by lenalidomide in high-risk MDS or relapsed/refractory AML patients with cytogenetic abnormalities including -5 or del(5q) (IIT)Einschlusskriterien: AML-Rezidiv, therapierefraktäre AML (einschließlich t-AML) oder MDS (einschließlich t-MDS) IPSS int-2 oder high risk Karyotyp-Anomalien einschließlich Monosomie 5 oder del(5q) Alle Vortherapien einschließlich Lenalidomid oder Vidaza Studienleitung: Dresden

Fortsetzung auf Seite 6

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Fortsetzung von Seite 5

Die Studien sind multizentrisch und geografisch so organisiert, dass möglichst viele Patienten relativ hei-matnah ein Studienzentrum finden können. Weitere Studien, auch auf dem Gebiet der allogenen Trans-plantation, sind in Vorbereitung.

Alljährlich findet im September ein Jahrestreffen in Düsseldorf statt. Interessierte sind herzlich eingela-den, die genauen Termine werden im Rundbrief mitgeteilt.

Auskünfte über die Aktivi-täten können unterwww.mds-register.deeingesehen werden.

4) VALENA – Clinical phase II study for the determination of efficacy and tolerability of the combination of valproic acid and lenalidomide in the treatment of MDS patients with favorable risk profile (IIT)Einschlusskriterien: primäres MDS low risk oder int-1 risk (kein 5q-) Thrombozyten > 50.000/µl Neutrophile > 1.000/µl Erythropoetin > 200 mU/ml oder Versagen einer vorangegangenen Erythropoetin-Therapie Alle Vortherapien außer Lenalidomid oder Valproinsäure Studienleitung: Düsseldorf

5) TEMSIROLIMUS – Treatment of MDS patients with single agent temsirolimus – a pilot study (IIT)Einschlusskriterien: low oder int-1 risk MDS mit Neutropenie oder Transfusionsbedürftigkeit (mind. 4 EKs in 8 Wochen), keine Thrombopenie int-2 oder high risk MDS, Versagen von oder Intoleranz gegenüber Vidaza Vortherapien erlaubt Studienleitung: Dresden

6) ROMIPLOSTIN – A randomized, double blind, placebo controlled study evaluating the efficacy and safety of Romiplostin treatment of thrombocytopenia in subjects with low or int-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS)Einschlusskriterien: low oder int-1 risk MDS Thrombozyten < 20.000/µl oder < 50.000/µl mit Blutungsanamnese Vortherapien nicht erlaubt Studienleitung: Amgen, LKP Mannheim

7) ELTROMBOPAG – Study PMA112509, a Phase I/II Study of Eltrombopag in Thrombocytopenic Subjects with Advanced Myelodysplastic Syndrome (MDS) or secondary Acute Myeloid Leukemia after MDS (sAML/MDS)Einschlusskriterien: fortgeschrittenes MDS oder sAML/MDS 20-50% Blasten im KM und < 50 % Blasten im PB TK-Transfusionsbedürftigkeit oder Thrombozyten < 30.000/µl Vortherapien erlaubt ebenso wie niedrig-dosierte Chemotherapie und andere Wachstumsfaktoren Studienleitung: GSK, LKP Düsseldorf

8) LENALIDOMID-005 – A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to compare the efficacy and safety of lenalidomide (Revlimid®) versus placebo in subjects with transfusion-dependent anemia due to IPSS low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes without deletion 5q and unresponsive or refractory to erythropoiesis-stimulating agents Einschlusskriterien: low oder int-1 MDS alle Karyotyp-Anomalien außer del(5q) Transfusionsabhängigkeit (mind. 2 EKs in 4 Wochen) Vortherapie mit Lenalidomid nicht erlaubt Thrombozyten > 50.000/µl, Neutrophile > 500/µl Studienleitung: Celgene, LKP Mannheim

7Fortsetzung auf Seite 8

Patientenregister sind wichtige In- strumente, um einerseits Erkennt-nisse über Erkrankungen und ihre Epidemiologie zu gewinnen und dar-über die Therapie von Erkrankungen zu verbessern, andererseits bilden sie insbesondere bei seltenen Er-krankungen eine Grundlage zur Qua-litätssicherung der Behandlung (1). Insbesondere die enge Verzahnung von Multicenter-Studiengruppen und Registern führt zu einer guten Daten-qualität sowie hoher Vollzähligkeit der Daten und bringt Vorteile für die Logistik der Datengewinnung (2). Nachdem durch die 12. AMG-Novelle die Rahmenbedingungen für Thera- pieoptimierungsstudien deutlich ver- schärft wurden und diese Studien nunmehr regulatorisch Zulassungs-studien gleichgesetzt wurden, bieten Registerstudien eine im Hinblick auf den Aufwand realisierbare Möglich-keit, systematische Daten von Pati-enten in der Versorgung zu erfassen.

In Deutschland werden 60-80% der neu diagnostizierten erwach-senen ALL-Patienten im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien der GMALL behandelt. Die konti-nuierliche Auswertung der Daten und die darauf basierende Entwick-lung konsekutiver Studiengenera-tionen hat entscheidend zu der deut- lichen Verbesserung der Überlebens- chancen für ALL-Patienten beigetra-gen, so dass die 5-Jahres-Überlebens- rate insgesamt von <10% Anfang der 80er Jahre auf inzwischen über 50% gesteigert werden konnte. Die Be-handlung von ALL-Patienten im Rah-men der Studien ist zum Standard der Versorgung geworden.

Ziele des RegistersInsgesamt 146 Kliniken in Deutsch-land nehmen derzeit aktiv an GMALL-Studien teil und bringen Patienten in Studien ein. Es gibt jedoch ALL-Patienten, die aus verschiedensten Gründen nicht die Einschlusskriteri-en der GMALL-Studien erfüllen und daher nicht im Rahmen einer Studie therapiert werden können. Dies trifft insbesondere auf ältere Patienten, Patienten mit malignen Vorerkran-kungen sowie HIV-positive Patienten zu. Häufig wird die GMALL-Studien-zentrale bei diesen Patienten durch

Nicola Gökbuget, Christina-Maria Hartog, Andrea Wolf, Dieter Hoelzer Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main

Das Register-Projekt der GMALL-Studiengruppe

die behandelnden Ärzte kontaktiert, um eine Therapieempfehlung zu er-halten. Ein Ziel des GMALL-Regis-ters ist daher, systematisch auch für diese Patientengruppe Daten zu Erkrankung, Therapie und Verlauf zu gewinnen. Auf diese Weise trägt das Register zur Qualitätssicherung der Therapie bei und soll als Grundlage für die bevölkerungsbezogene Eva-luierung der Therapieergebnisse bei der ALL des Erwachsenen dienen. Ganz besonders wichtig ist die Erfas-sung von älteren Patienten im Regis-ter. Die Rekrutierung für die Studien für ältere Patienten verläuft zwar gut, aufgrund der erwarteten Inzidenz der ALL bei älteren Patienten muss jedoch angenommen werden, dass ein beträchtlicher Teil älterer Patien-ten nicht in Studien eingeschlossen wird. Um ein Bild vom Versorgungs-stand älterer Patienten mit ALL zu gewinnen und die Therapie zu op-timieren, ist es besonders wichtig, dass diese Patienten im Register do-kumentiert werden. Dies gilt auch für sog. ‚Frail‘-Patienten, die nicht mit intensiver Chemotherapie sondern analog zu einer GMALL-Empfehlung behandelt werden.

Weiterhin sollen im Register Patien-ten erfasst werden, die unter ver-wandten Erkrankungen leiden und analog zu GMALL-Protokollen be-handelt werden. So soll die Daten-

lage zu den Therapieergebnissen verbessert werden.

Das Bestreben der GMALL-Studien-gruppe ist es zwar weiterhin, für alle Altersgruppen von neu diagnosti-zierten ALL-Patienten Studien anzu-bieten. Unter den aktuellen regula-torischen Rahmenbedingungen wird es jedoch immer schwieriger, große akademische Studien aufzulegen. Dies gilt insbesondere für Studien an kleinen Subgruppen wie z.B. Rezidiv-studien. Daher können sich Phasen ergeben, in denen keine Studie offen ist. In diesen Intervallen können Pa-tienten in das Register eingebracht werden, so dass die Therapieergeb-nisse in der Versorgung weiterhin erfasst und wertvolle Erkenntnisse gewonnen werden.

Weiterhin bildet die Teilnahme am Re-gister auch die Voraussetzung für die Durchführung künftiger Therapie-optimierungsstudien. Das Studien- konzept sieht vor, dass Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten des Pro-tokolls in Begleitstudien aufgenom-men werden können. Eine Beobach-tung der Gesamtkohorte ist nur über das Register möglich. Dies gilt auch für die Langzeitbeobachtung, die un-bedingt erforderlich ist, aber im Rah-men einer AMG-Studie mit begrenz-ter Laufzeit nicht erfolgen kann.

1. Alle Patienten mit neu diagnostizierter ALL, lymphoblastischem Lymphom, Burkitt-Leukämie oder -lymphom unabhängig von Einschlusskriterien für eine Studie (populationsbasiert).

2. Patienten mit verwandten Erkrankungen, die analog zu GMALL-Protokollen behandelt werden, z. B. biphänotypische Leukämien.

Einschlusspatienten für GMALL-Register

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Literatur

(1) Rückinger S, Boneberger A. Epi-demiologische Herausforderungen bei seltenen Krankheiten. Bundesgesund-heitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 2008;(51):483-90. (2) Kaatsch P. Das Deutsche Kinder-krebsregister im Umfeld günstiger Rahmenbedingungen. Bundesgesund-heitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 2004;(47):437-43.

Praktisches Procedere der Re-gistrierung und DokumentationDas zustimmende Votum für das GMALL-Register wurde von der Ethik-Kommission der Universität Frankfurt am 20. April 2009 erteilt, im August 2009 wurde das Register aktiviert. Die GMALL-Studienzen-trale unterstützt die teilnehmenden Zentren dabei, wenn erforderlich, lokale Beratungen durch Ethik-Kom-missionen einzuholen.

Die Erfassung von ALL-Patienten erfolgt zunächst unabhängig da-von, ob die Patienten im Rahmen einer GMALL-Studie oder analog zu einem Therapieprotokoll bzw. einer GMALL-Therapieempfehlung be-handelt werden. Aus diesem Grund erfolgt die Meldung von Patienten in zwei Schritten:

1. Mit der Erstmeldung kann der Pati-ent im Register erfasst werden, auch wenn zu diesem Zeitpunkt noch keine detaillierten Laborergebnisse vorliegen, die eine Therapieplanung ermöglichen. 2. Mit der Einsendung der Meldebe-stätigung sollen Diagnose und die geplante Therapie angegeben wer-den.

Mit der Meldung der geplanten Therapie erfolgt die Stratifizierung in Patienten, die im Rahmen der GMALL-Studien behandelt werden sollen und solchen, die eine Ana-log- oder Rezidivtherapie erhalten. Bei Studienpatienten erfolgt die not-wendige Dokumentation im Rahmen der Studien-Dokumentation, so dass Doppeldokumentationen vermieden werden. Bei Nicht-Studien-Patienten werden separate Dokumentations-bögen ausgefüllt oder nach Doku-mentation der Eingangsmerkmale alternativ Arztbriefe nachrichtlich zugesandt. Dieses Verfahren wurde gewählt, um die Kliniken von Zusatz-arbeiten möglichst zu entlasten.

Alle notwendigen Dokumente ste-hen auf der Website des Kompetenz-netz Leukämien zum Download zur Verfügung (http://www.kompetenz-netz-leukaemie.de/content/aerzte/studiengruppen/gmall/gmall_regis-ter/).

Das ALL-Patientenregister wird von der GMALL-Studienzentrale zentral organisiert, verwaltet und wissen-schaftlich ausgewertet. Hierzu wird die bereits bestehende und gut funktionierende Infrastruktur der Studiengruppe genutzt. Finanziert wird das Register derzeit über einen Sponsoren-Pool.

Wir hoffen auf eine zunehmende Ak-zeptanz des Registers als Instrument zur Qualitätssicherung der Therapie in allen hämatologischen Abteilun-gen und auch Praxen und stehen für Rückfragen und Unterstützung je-derzeit zur Verfügung.

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„EUTOS for CML“ (European Treat-ment and Outcome Study) ist eine public-private partnership des euro-päischen Leukämienetzes (ELN) mit Novartis. Ziele sind die Einrichtung von (1) standardisierten Patientenre-gistern, (2) standardisierten Referenz-laboren zur Kontrolle von BCR-ABL Fusionstranskripten auf molekula-rer Ebene und (3) zur Kontrolle des Imatinib-Plasmaspiegels auf phar-makologischer Ebene, sowie (4) die länderübergreifende Bereitstellung der Ergebnisse einschließlich Ausbil-dungsmaterial und Fortbildungsak-tivitäten zur CML und ihrer Therapie.

Das EUTOS Register soll Aufschluss über die Epidemiologie, Behandlung und Behandlungsergebnisse bei der CML in Europa geben. Bereits seit 2007 werden hier Daten zu (1) Patien-ten innerhalb von klinischen Studien, (2) Patienten außerhalb klinischer Studien, die in Registern schon ge-meldet waren und (3) seit Mitte 2009 auch prospektiv bevölkerungsbezo-gen zu Patienten mit neudiagnosti-zierter CML-Erkrankung zusammen-getragen.

Das prospektive Register soll euro-paweit die Inzidenz der CML, mit Philadelphia-Chromosom und/oder BCR-ABL-Fusionsgen, über einen Zeit- raum von mindestens einem Jahr in Ländern oder Regionen mit einer Ge-samteinwohnerzahl von höchstens 10 Millionen Einwohnern erfassen.

26 europäische Länder nehmen ent-sprechend der landeseigenen Daten-schutzbestimmungen für Register bereits an der Studie teil. Diese Län-der haben bis April diesen Jahres 96 Patienten über eine elektronische „case report form“ (eCRF) in der Da-tenbank registriert.

In Deutschland werden seit Januar 2010 Patienten der Regionen Nord-baden, Thüringen und Bayern in der Studie erfasst, drei unterschiedli-che Regionen mit insgesamt etwa 10 Millionen Einwohnern (Abb. 1). Die Datenerfassungszentralen sind Mannheim (III. Medizinischen Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg), Jena (Klinik für Innere Medizin II, Universitätskli-

Petra Schrotz-King1, Susanne Saußele1, Rüdiger Hehlmann1, Andreas Hochhaus2 und Jörg Hasford3

1Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim2Universitätsklinikum, Klinik für Innere Medizin II, Jena3Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie,Ludwig Maximiliam Universität, München

EUTOS Register für chronische myeloischeLeukämie (CML) in Deutschland

nikum Jena) und München (Institut für Medizinische Informationsver-arbeitung, Biometrie und Epidemio-logie der LMU). Das Meldeportal bzw. die Eingabeseite des Registers wur-de vom IBE bereitgestellt. Alle im europäischen Register eingegebenen pseudonymisierten Daten werden zentral am IBE München gespeichert und ausgewertet. Die Daten der Pa-tienten zu Behandlung und Behand-lungsergebnissen sollen über meh-rere Jahre verfolgt werden. Wichtig sind hierbei das zytogenetische und molekulare Ansprechen.Bis Dezember 2010 sollen Daten der ersten 1000 Patienten zur Verfügung stehen.

Wir bitten alle Ärzte aus den genann-ten Gebieten um Teilnahme und Mel-dung der CML-Patienten.

KontaktDr. Susanne SaußeleDr. Petra Schrotz-KingMedizinische Fakultät Mannheim, Univ. HeidelbergPettenkoferstr. 22 68169 MannheimTel: 0621 383 6962 oder 6965Email: [email protected]@medma.uni-heidelberg.de

Weitere Informationen sowie das Ethikvotum, CRFs und Patienteninfo können auf der Webseite des Kom-petenznetzes abgerufen werden (http://www.kompetenznetz-leuk-aemie.de/content/aerzte/studien-gruppen/cml/cml_register/).

Abbildung 1: EUTOS-Studie: Regionen in Deutschland, in denen prospektiv Daten zu Patienten mit neudiagnostizierter CML-Erkrankung erfasst werden

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Im Dezember 2009 wurde von der deutschen Studiengruppe Myelopro-liferative Neoplasien (MPNSG) die MPNSG-01-09-Studie aktiviert. Es handelt sich um eine Studie der Pha-se-II zum Einsatz von Pomalidomid bei Patienten mit Myelofibrose. Po-malidomid gehört zu der Gruppe im-munmodulatorischer Medikamente (sog. IMiDe), zu denen auch Thalido-mid und Lenalidomid zählen. Hinter-grund für den Einsatz von IMiDen sind aktuell veröffentlichte Daten, die eine Verbesserung der Hämato-poese bei MPN-Patienten mit Myelo-fibrose aufzeigen (1). Die Ergebnisse aus dieser vierarmigen Phase-II-Stu-die mit Pomalidomid zeigen, dass Pomalidomid im Vergleich zu den anderen IMiDen eine deutlich gerin-gere Nebenwirkungsrate aufweist, insbesondere in Bezug auf Somno-lenz, Myelosuppression und Poly-neuropathie. Die oral verfügbare Substanz scheint in den Dosisstufen 0,5 mg/d und 2 mg/d insbesondere wirksam zur Behandlung der Anä-mie zu sein. Bei 23-30% der Patien-ten kam es zu einem Hämoglobin-Anstieg von mindestens 2 g/dl. Die Ergebnisse der 2-Jahres-Verlaufs-kontrolle, die auf dem letztjährigen Kongress der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt wur-den, bestätigen das günstige Neben-wirkungsprofil des Medikaments bei aufrechterhaltener Wirksamkeit (2).

Die MPNSG-01-09-Studie (Clinical-Trials.gov Identifier: NCT00949364) ist als einarmige, multizentrische Phase-II-Studie konzipiert, in die Pa-tienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose oder unklassifizierter MPN und Knochenmarkfibrose einge-schlossen werden können. Die Diag- nose der Erkrankung muss anhand der WHO-Klassifikation von 2008 bzw. der Kriterien der International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) gestellt werden (3,4). Primärer End-punkt der Studie ist das Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie mit Pomalidomid, das nach 3, 6 und 12 Monaten Therapie anhand der IWG-MRT-Kriterien evaluiert wird (5). Im Rahmen der Studie erfolgen verschiedene molekulargenetische Untersuchungen von Blut und Kno-

chenmark, ebenso ist ein Biobanking von Blut- und Knochenmarkproben implementiert. Die wissenschaft-lichen Begleitprojekte zielen darauf ab, prädiktive Parameter für das The-rapieansprechen zu definieren und das pathogenetische Verständnis zu erweitern.

Die Startdosis mit dem Studienme-dikament beträgt 2 mg/d. Im Falle von Toxizität wird die Dosis nach ei-nem im Studienprotokoll festgeleg-ten Schema reduziert. Wurde nach 3 Monaten Therapie mit Pomalidomid mindestens eine klinische Verbes-serung (sog. clinical improvement nach IWG-MRT) erreicht, wird die Therapie über 6 bzw. 12 Monate fort-geführt. Falls die Behandlung nach 3 Monaten weder anspricht noch eine Progredienz zeigt, wird Predni-solon in absteigender Dosierung zur Pomalidomidtherapie hinzugefügt. Die Startdosis von Prednisolon be-trägt 30 mg/d und wird nach jeweils einem Monat um 10 mg/d reduziert. Bei progredienter Grunderkrankung wird die Studientherapie abgebro-chen.

Neben der korrekten MPN-Diagnose zählt das Alter (mindestens 50 Jahre) zu den wichtigsten Einschlusskrite-rien. Frauen müssen aufgrund des potentiell embryotoxischen Profils von Pomalidomid mindestens 24 Monate postmenopausal sein. Der Fibrosegrad im Knochenmark muss mindestens Grad 1 betragen. Zu-dem müssen die Patienten entweder eine Anämie (Hämoglobin unter 10 g/dl) und/oder eine Thrombopenie (Thrombozyten unter 50 G/l) und/oder eine Neutropenie (Neutrophile unter 1 G/l) aufweisen. Zu den wich-tigsten Ausschlusskriterien gehören BCR/ABL1-Positivität, eine IMiD- oder Interferon-Therapie in den letzten 3 Monaten vor Studienein-schluss sowie eine Thrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte des Patienten. Bis Ende März 2010 wurden be-reits 13 Patienten aus den Zentren Aachen, Freiburg, Minden und Ulm in die MPNSG-01-09-Studie einge-schlossen. Sechs weitere Zentren (Bonn, Düsseldorf, Hamburg-Eppen-dorf, Jena, Magdeburg und Mann-

Phase-II-Studie zu Pomalidomid bei der Myelofibrose

Frank Stegelmann, Konstanze Döhner und Richard F. SchlenkUniverstitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III, Ulm

Referenzen:

(1) Pomalidomide is active in the treatment of anemia asso-ciated with myelofibrosis. Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G et. al. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4563-9.

(2) Pomalidomide Therapy in Myelofibrosis: 2-Year Follow-up of a Randomized Phase 2 Study. Passamonti F, Gattoni E, Cervantes F et al. ASH Annual Meeting Abstracts 2009, Abstract #1904.

(3) The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al. Blood. 2009 Jul 30;114(5):937-51.

(4) Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Barosi G, Mesa RA, Thiele J et al. Leukemia. 2008 Feb;22(2):437-8.

(5) International Working Group (IWG) consensus criteria for treatment response in myelofibrosis with myeloid metapla-sia, for the IWG for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Tefferi A, Barosi G, Mesa RA et al. Blood. 2006 Sep 1;108(5):1497-503.

heim) wurden kürzlich aktiviert. Zwei Patienten werden derzeit dosisre-duziert mit 1 mg/d behandelt. Erste Auswertungen zur Wirksamkeit von Pomalidomid werden in der zweiten Jahreshälfte 2010 erwartet. Das sta-tistische Design der Studie basiert auf dem „optimal two stage design“ nach Simon und sieht zunächst den Einschluss von 38 Patienten vor. Sollten nach 6 Monaten Therapie 17 oder mehr Patienten angesprochen haben, wird die Studie in der zweiten Phase mit der Rekrutierung weiterer 50 Patienten fortgesetzt.

Ansprechpartner für die MPNSG-01-09-Studie sind der Leiter der klini-schen Prüfung Herr PD Dr. Richard F. Schlenk ([email protected]) und der Studienkoordinator Dr. Frank Stegelmann ([email protected]).

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Die Vielfalt der Methoden, welche für die molekulargenetische BCR-ABL-Quantifizierung angewandt werden, geht mit einer ungenügenden Ver-gleichbarkeit der durch sie erzielten Ergebnisse einher. Die bedeutend-sten variablen Schritte auf dem Weg der Blutprobe bis zum PCR-Befund seien im Folgenden kurz erwähnt: Blutaufarbeitung durch Erythrozy-tenlyse, Leukozytenlyse, RNA-Ex-traktion, cDNA-Synthese, PCR-Pro-tokoll, PCR-Plattform, Wahl des Haushaltsgens zur Kontrolle der Pro-benqualität, externe Kontrolle durch Plasmidverdünnungsreihen, etc.Diese Heterogenität lässt sich nicht durch Vorgabe bis ins Detail verein-heitlichter Methoden überwinden. Durch Ringversuche mit Zellverdün-nungsreihen und Patientenproben kann auch ohne Methodenanglei-chung eine Anpassung von Resulta-ten an die sogenannte Internationale Skala (International Scale, IS) erfol-gen. Die Ringversuche erlauben eine Beurteilung der Linearität der Resul-tate sowie der laborspezifischen

Martin C. MüllerMedizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III.Medizinische Klinik, Mannheim

BCR-ABL-Standardisierungbei CML in Deutschland

Abbildung 1: Deutliche Reduktion der Varianz von BCR-ABL-Ergebnissen durch Zuteilung und Anwendung laborspezifischerKonversionsfaktoren. BCR-ABLL: lokale BCR-ABL-Ergebnisse; BCR-ABLIS: BCR-ABL-Ergebnisse nach International Scale;MMR: majore molekulare Remission

Sensitivität. Nur im Falle linearer Korrelation im Vergleich zu den Refe-renzwerten können laborspezifische Konversionsfaktoren berechnet wer-den, welche eine Umrechnung loka-ler Ergebnisse in international ver-gleichbare Ergebnisse ermöglicht (Abb. 1). Das Wissenschaftliche La-bor der Universitätsmedizin Mann-heim erfüllt seit 4 Jahren die Funk- tion des Europäischen Referenz- labors für insgesamt 61 teilnehmen- de Laboratorien bezüglich molekula-rer BCR-ABL-Quantifizierung.In den aufwändigen Prozess der Labor-Harmonisierung sind mittler-weile 17 deutsche Laboratorien ein-gebunden (Dresden, Düsseldorf, Frankfurt, Göttingen, Greifswald, Hamburg, Hannover, Jena, Kiel, Leipzig, München, Münster, Ulm, u.a.). Da bereits kleine Modifikatio-nen des lokal etablierten Systems zu deutlich veränderten Konversions-faktoren führen können, ist eine re-gelmäßige Überprüfung derselben in ein- bis zweijährigen Abständen angeraten.

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Das Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämien“ umfasst die führenden Studiengruppen der Leukämieentitäten [chronische myeloische Leukämie (CML), akute myeloische Leukämie (AML), akute lymphatische Leukämie (ALL), mye-lodysplastisches Syndrom (MDS) und chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)] und ihre in-terdisziplinären Partner in Diagnos-tik, Therapieforschung und Biomet-rie.

Nach Auslaufen der Förderung durch das BMBF, wird das Kompetenznetz Leukämien durch die José Carreras Leukämie-Stiftung unterstützt.

Im Herbst 2008 wurde ein erneuter Antrag auf Förderung durch die José Carreras Leukämie-Stiftung gestellt. Aus allen Studiengruppen wurden Vorschläge für Teilprojekte zu einem überzeugenden Gesamtprojekt zu-sammengefügt.

Inzwischen liegen die Förderzusage für die nächsten drei Jahre sowie der unterzeichnete Vertrag zwischen dem KNL und der José Carreras Leu-kämie-Stiftung vor. An die Projekt-partner, deren Projekte noch in die-sem Jahr starten, wurden Entwürfe für die vertraglichen Regelungen versendet. So können die nächsten Projekte bereits in den kommenden Monaten starten, während die letz-ten Projekte der vorherigen Förder-phase zum Abschluss gebracht wer-den.

Auch wenn nicht alle beantragten Projekte nun letztlich auch gefördert werden, streben wir in den nächs-ten drei Jahren gemeinsam weitere Erfolge bei der Erforschung der Leu-kämien an.

Anschlussförderung des Kompetenznetzes Leukämien durch die José Carreras Leukämie-Stiftung

Im Mittelpunkt der zweiten Förder-phase stehen vorrangig zentrale Projekte. Dazu gehören zum einen die Netzwerkzentrale in Mannheim (Plattform 1) und das Frankfurter Informationszentrum (Plattform 2), die für einen reibungslosen Ablauf der Netzwerkarbeit sowie für eine möglichst hohe Aktualität beim In-formationsfluss und den Inhalten der Webseite sorgen. Auch die In-formationstechnologie (Plattform 3) ist von zentraler Bedeutung. Dies kommt dadurch zum Ausdruck, dass diese Plattform über das neue Pro-jekt „AML-Register“ noch stärker in die Netzwerkarbeit eingebunden wird. Zur besseren Bestimmung der Versorgungsqualität von AML-Pa-tienten und epidemiologischer As-pekte der Erkrankung sollen im deut-schen AML-Register alle Patienten erfasst werden, die in den Studien-kliniken diagnostiziert und behandelt werden. Das Register soll zunächst in Form einer Metadatenbank die Möglichkeit einer Zusammenarbeit an den Studienkliniken für die Ent-wicklung wissenschaftlicher Projek-te bieten.

In der klinischen Forschung (Platt-form 4) wird in diesem Förderzeit-raum die Zusammenarbeit der ein-zelnen Studiengruppen unterstützt, indem jeder Gruppe Personalmittel für die Mitarbeit an der AG Studien-infrastruktur zur Verfügung gestellt werden. Dieses Projekt im KNL hat sich zur Aufgabe gemacht, die neu-en Anforderungen, die seit der 12. Novelle des AMG im Jahre 2004 an den Sponsor gestellt werden, nach hohem Qualitätsstandard und in ef-fizienter Weise umzusetzen. Die Pro-jektgruppe erarbeitet u. a. Musterdo-kumente, SOPs, Arbeitsanleitungen und Fortbildungsunterlagen. Sie erstellt Fortbildungsangebote und sammelt themenspezifisch Informa-tionsmaterial.

Die Plattformen 5 (Diagnostik) und 6 (Therapie) stehen explizit für Qua-litätssicherung (QA) bei Diagnose und im Verlauf. Die Projekte zur BCR-ABL-Standardisierung sowie zur Im-munphänotypisierung streben eine rasche und zuverlässige Diagnose sowie eine schnelle und effiziente Umsetzung in Behandlungsstrate-gien unter neuesten Erkenntnissen und modernster Technik an und sind damit ebenfalls von zentralem Inter-esse.

Ute Kossak-RothNetzwerkzentrale, Mannheim

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Im Zuge der Harmonisierung natio-naler relevanter Gesetze zur Studi-endurchführung durch die Direktive 2001/20/EC traten in Deutschland im Jahre 2004 umfassende Ände-rungen für Therapieoptimierungs-studien mit der 12. AMG-Novelle in Kraft. Obwohl diese Novelle für Industriestudien in vielen Bereichen Klarheit und Vereinfachung brachte, werden auch aus den europäischen Nachbarländern von den negativen Effekten dieser Änderungen für die unabhängige Forschung an großen Patientenkollektiven berichtet. Um die Situation für diese Studien in Deutschland abzubilden wurde vom Kompetenznetz Leukämien (KNL) eine Umfrage initiiert und in Ko-operation mit dem Kompetenznetz Maligne Lymphome (KML) und der DGHO sowie des Bundes niederge-lassener Hämatologen und Onkolo-gen (BNHO e. V.) realisiert. Eine Pub-likation ist in Vorbereitung.Mit der Novelle des AMG ent-standen auch Anforderungen an die Systeme zur Datenhaltung für akademische „Sponsoren“ (siehe ICH-GCP 5.5.3). Die Studienzent-ralen großer Multicenterstudien im KNL befassen sich momentan ebenfalls mit der Frage, welche Systeme geeignet sind. Im Rah-men der o.g. Umfrage wurde ein Meinungsbild zu der Nutzung von e-CRFs erhoben.

Hintergrund Ein spezielles Problem für Therapie-optimierungsstudien ist die Daten-erfassung und -haltung, die eben-falls nach klaren Leitlinien erfolgen

Einsatz computergestützter Systemezur Datenerfassungim Kompetenznetz Leukämien

Kristina Ihrig und Nicola GökbugetKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main

müssen. Zu den entsprechenden Empfehlungen nach ICH-GCP (5.5.3) gehören u.a. die Validierung der Software sowie die Verfügbarkeit eines Audit Trail, d.h. die genaue Nachverfolgung aller Datenände-rungen (Mindestens: wer? wann? was?). Bei papierbasierter Doku-mentation müssen die Daten in den Studienzentralen in Datenbanken eingegeben werden, während bei elektronischer Dokumentation (e-CRF) die Daten in den Studienklini-ken erfasst werden. Bei e-CRFs ist ein Teil des Query-Prozesses be-reits in das System implementiert, so dass grobe Fehler bei der Ein-gabe ein erfolgreiches Abschicken des Formulars verhindern. Vorteil für Studienzentralen ist, dass die Daten bereits im System sind und viele Aspekte des Query-Prozesses und der Überwachung des Doku-mentationsprozesses komfortabel programmiert werden können. Vor-teil für die Kliniken ist bei guten Systemen der übersichtliche und durch Hilfen unterstützte Doku-mentationsprozess. Nachteile sind, dass aus Praktikabilitätsgründen oft trotzdem zunächst ein Papier-bogen ausgefüllt wird, dass e-CRF-Systeme erlernt werden müssen und immer wieder auch technische Störungen aufweisen. Studienzent-ralen, die IITs durchführen, müssen nun zudem die Kosten für das tech-nische System und den Service auf-bringen. Insbesondere Firmen der pharmazeutischen Industrie setzen zahlreiche verschiedene e-CRF-Sys-teme ein, die in ihrer Funktionalität sehr unterschiedlich zu bewerten sind.

Ergebnisse35 Teilnehmer der Umfrage hatten bereits Erfahrungen mit eCRFs ge-macht. Bewertet wurde die Ver-wendung von eCRF im Vergleich zu papierbasierter Dokumentation bezüglich 8 verschiedener Aspekte aus Sicht der Anwender im Prüf-zentrum (Tab. 1) anhand einer Ska-la mit 7 Einstufungen von deutlich besser, besser, geringfügig bes-ser, über gleichwertig, geringfügig schlechter, schlechter bis zu deut-lich schlechter. Insgesamt werden beide Systeme in allen Aspekten ähnlich bewertet

- mit einer positiven/gleichwertigen Tendenz für eCRF. Ein Vorteil von eCRF wird bezüglich der Datenqua-lität generell und der Archivierung gesehen (Tab. 2). Die Abbildung 1 stellt die die genannten wichtigs-ten Aspekte nach dichotomisieren der 7-Gradierungen in “besser und gleich“ sowie „schlechter“ dar. Alle so dichotomisierten Angaben wer-den paarweise sowohl für die Kli-niken (unter Abschnitte im Säulen-diagramm) als auch für die Praxen (obere Abschnitte im Säulendia-gramm) dargestellt. (Die Aspekte

„Authentifizierung“ und „Arbeits-oberfläche“ werden hier vernach-lässigt, da diese wenig Effekt auf die Studiendurchführung in Prüf-zentren haben).

10 Teilnehmer hatten die Möglich-keit der Kommentierung genutzt und auf die unterschiedliche Leis-tungsperformance der verschiede-nen Softwarelösungen hingewie-sen. Sowohl von Praxen als auch Kliniken wurden auf Schwächen von ausgewählten Softwarelösungen hingewiesen, z.B. das anwender-unfreundliche Re-Einloggen nach 5-minütiger Nicht-Bearbeitung, der zusätzliche Aufwand, wenn bei Überprüfung jede einzelne eCRF Seite ausgedruckt und unterschrie-ben werden muß, unzureichende Erklärungsmöglichkeiten und ein erheblicher Mehraufwand für die Dokumentation, der nicht im Prüf-zentrum kalkulierbar ist.

DiskussionEin Vergleich von papierbasierter und elektronischer CRF-Dokumen-tation wird durch die Tatsache er-schwert, dass es viele verschiedene verfügbare Systeme gibt. Am deut-lichsten wird ein Vorteil für eCRF für die Archivierung gesehen. Diese Einschätzung ist nachvollziehbar, da Archivierung in Form einer CD ge-schehen kann, die den Platzbedarf in den benötigten Archivräumen/-abschnitten erheblich reduziert.Die Arbeitsoberfläche und Authen-tifizierung wird nahezu gleich be-wertet, wobei für beide eCRF und Papier-CRF unterschiedliche Lö-sungswege für Prüfzentren gefun-den werden müssen.Unter Beachtung von ICH-GCP muß


Tabelle 1: Fragestellung zur Bewertung

Authentifizierung

Arbeitsoberfläche

Zeitaufwand Prüfarzt

Zeitaufwand Dokumentarin

Zeitnahe Dokumentation

Datenqualität generell

Archivierung

Umgang generell

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Abbildung 1: eCRF im Vergleich zu Papierdokumentation (Kliniken/Praxen)Legende (zu Abbildung 1):• Zeitaufwand Prüfarzt („Zeit PI“)• Zeitaufwand Dokumentarin („Zeit Doku“)• Zeitnahe Dokumentation („zeitnah“)• Datenqualität generell („Daten“)• Archivierung („Archiv“) und• Umgang generell („Generell“)+/= bedeutet, dieser Punkt wird im Vergleich besser oder gleichwertig bewertet- bedeutet, dieser Punkt wird im Vergleich schlechter bewertet

der Sponsor ein Authentifizierungs-system bereitstellen, das einen un-befugten Zugriff auf eCRF-Systeme verhindert (5.5.3. d) (Authentifizie-rung). Für jede Person, die berechtigt ist, Daten in das System einzugeben, werden aus diesem Grund einzigarti-ge Benutzernamen/Passwort-Kom-binationen durch den Administrator vergeben. Die Weitergabe dieser Da-ten erfolgt nur an die entsprechenden Personen in der Regel mit dem münd-lichen und/oder schriftlichen Hinweis, diese Angaben vertraulich zu behan-deln und nicht weiterzugeben. Gele-gentlich sieht das System auch vor, dass es sich automatisch nach einer vom Administrator eingestellten Zeit schließt und ein erneutes Einloggen notwendig wird. Jeder Neu-Eintrag und jede Änderung ist mit den User-daten verbunden und somit nachvoll-ziehbar. Für Papier-CRF ergibt sich diese Fragestellung weniger, aber in den Prüfzentren sollte auch der Um-gang mit den Papier-CRF aus daten-schutzrechtlichen Gründen sicher und kontrolliert erfolgen (z.B. SOP zur Sicherung des Zugriffs der CRF). Die Authentifizierung erfolgt hier durch Unterschrift auf dem Bogen.Eintragungen in den eCRF werden von geeignetem Personal (Prüfärz-ten oder delegierte Personen) vor-genommen (ICH-GCP 4.1.5). Vorein-tragungen können durch delegiertes Studienpersonal vorgenommen wer-den, in der Regel zeichnet jedoch der Prüfer diese Eintragungen ab. Dies betrifft speziell derartig eingetragene Änderungen (ICH-GCP 4.9.3). Ein Un-terschied zwischen eCRF und Papier-

CRF bezüglich der Anwendung durch die Personen besteht weniger, er er-gibt sich vor allem aus den studien-spezifischen Einstellungen, die, wenn sie gut sind, eine Erleichterung mit sich bringen. Vorteilhaft wären:

• Das Abspeichern eines Wertes sofort nach Eintrag, ohne „aktives“ speichern

• Plausibilitätsprüfungen und Hinweise, ob der Ein- trag tatsächlich korrekt ist

• Das Überspringen von Feldern, falls der Eintrag (noch) nicht vorgenommen werden kann und weitere Eintra- gungen in Folgefeldern

Tabelle 2: Durchschnitt der Kriterien für Datenerfassungssysteme

Aspekt Durchschnitt

Authentifizierung geringfügig besser

Arbeitsoberfläche geringfügig besser

Zeitaufwand Prüfarzt gleichwertig

Zeitaufwand Dokumentarin gleichwertig

Zeitnahe Dokumentation gleichwertig

Datenqualität generell geringfügig besser

Archivierung besser

Umgang generell gleichwertig

Kommentare in der Umfrage weisen darauf hin, dass es Unterschiede – je nach Softwarelösung – geben kann. In dieser Umfrage wurde jedoch nicht nach verschiede-nen Produkten, sondern nach der generellen Erfahrung erfragt. Der Einsatz von eCRF wirkt sich im Mittel nicht auf eine zeitnahe Dokumentation aus, aber auch hier könnten Unterschiede in den Voreinstellungen der Stu-die und der Software sowohl Vor- als auch Nachteile be-deuten (extreme Bewertungen von deutlich besser bis deutlich schlechter). Für die Datenqualität werden leich-te Vorteile gesehen, wenn eCRF genutzt werden. Hierzu tragen möglicherweise die administrativ eingestellten automatischen Rückmeldungen bei, im Sinne eines so-fortigen Queries, wodurch die Datenqualität unterstützt werden kann.

ZusammenfassungInsgesamt wurden bessere oder gleichwertige Erfah-rungen in allen Aspekten für eCRF gemacht, wobei Pra-xen die ihnen bekannten Systeme etwas besser als Kli-niken bewerten. Es ist möglich, dass im Praxenverband eine komfortable Software genutzt wird, die im Bund niedergelassener Hämatologen und Onkologen (BNHO e.V.) eher verbreitet ist als in den Kliniken.

Die Entscheidungsfindung für Studienzentralen, die zur Datenhaltung GCP-konforme elektronische Syste-me vorhalten müssen oder zur Dateneingabe eCRF zur Verfügung stellen wollen, bleibt schwierig, da die ge-machten Erfahrungen sehr unterschiedlich sind und auch andere Aspekte, z. B. Kosten, berücksichtigt wer-den müssen.

Die GMALL-Studienzentrale nimmt zur Zeit an einem Prozess für die Auswahl einer Software am eigenen Standort in Frankfurt teil. Die gemachten Erfahrungen und die Erfahrungen anderer Studienzentralen werden auch innerhalb der AG Studienzentralen diskutiert wer-den und können so zu einer Verbesserung der Studien-durchführung im KNL beitragen.

Obere Reihen: PraxenUntere Reihen: Kliniken

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In Vorarbeiten konnten mittels neuer Genomics Technologien (Genexpressionsprof ilanalysen und genomische Analysen mittels z.B. Array CGH oder SNP microar-rays) Kandidatengene mit poten-tieller pathogenetischer Relevanz bei der AML des Erwachsenen identifiziert werden.

In der vorliegenden Studie wurden die Funktion und die pathogeneti-sche Bedeutung einiger dieser Gene u.a. auch in Kooperation mit ande-ren Gruppen unter Verwendung der RNA-Interferenz (RNAi) Technolo-gie eingehender erforscht. Mit Hilfe der array CGH wurden über 100 AML Fälle mit komplexem Karyotyp cha-rakterisiert. Basierend auf diesen Analysen konnten u.a. rekurrente Amplifikationen identifiziert werden, die auf potentiell pathogenetisch relevante Gene hinweisen. Durch parallele Genexpressionsanalysen mittels Microarray-Technologie konnten die deregulierten Gene in den von genomischen Aberrationen betroffenen Regionen identifiziert und somit die Anzahl leukämoge-netisch relevanter Kandidatengene weiter eingegrenzt werden (2).

Um die Bedeutung von CDX2 für die Pathogenese der AML eingehender zu untersuchen, wurde zunächst die Expression CDX2 in mononukleären Zellen sowie in Progenitorzellen aus dem Knochenmark von gesunden Probanden analysiert. Während CDX2 in der normalen adulten Hä-matopoese nicht exprimiert ist, zei-gen leukämische Zellen von 153/170 (90%) AML-Patienten eine CDX2-mRNA Expression. Eine aberrante CDX2-Expression fand sich in allen untersuchten zytogenetischen Sub-gruppen. Bei ausgewählten Patien-ten konnte gezeigt werden, dass die Höhe der CDX2-Expression mit der Größe des leukämischen Klons korreliert. Darüber hinaus fand sich CDX2-mRNA in 8 von 15 humanen AML-Zelllinien.

Funktionelle Untersuchungen mit-tels RNAi zur Untersuchung der pa-thogenetische Relevanz aberranter CDX2-Expression zeigten wie er-wartet eine verminderte Proliferati-on der malignen Zellen bei Suppres-sion von CDX2 in AML-Zelllinien mittels spezifischer shRNAs (Abb. 1). Die CDX2 Expression scheint also eine Rolle bei der Selbsterneue-rungskapazität der Leukämie-Zellen zu spielen. Viele Studien deuten da-rauf hin, dass alle AML-Subtypen so genannte leukämische Stamm-zellen aufweisen, die durch eine er-höhte Selbsterneuerungskapazität gekennzeichnet sind. Vor diesem Hintergrund ist dieses Resultat von besonderem Interesse, da es somit möglich wäre, dass bei der AML unterschiedliche zelluläre Signal- wege in einen gemeinsamen Effek-tormechanismus münden, der zu gesteigerter Selbsterneuerungska-pazität beiträgt. Die Beobachtung, dass nahezu alle Patienten mit AML aberrante CDX2-Expression aufwei-sen, legt den Verdacht nahe, dass CDX2 im Rahmen dieser gemeinsa-men Endstrecke eine Rolle spielt (4).

Ein weiterer Aspekt dieses Projekts befasste sich mit prognostisch rele-vanten Genen bei der AML – MSI2. Mit Hilfe der DNA Microarray-Tech-nologie wurden die der biologi-schen und klinischen Heterogeni-tät zugrunde liegende molekulare Varianz der AML erfasst und neue Einblicke in das Transkriptom von AML Zellen gewonnen. Eine super-vidierte Analyse zur Identifizierung von Genen, die eine neu identifizier-te normale Karyotyp-prädominierte Subgruppe charakterisieren, zeigte ein starke GATA2 Expression. Diese GATA2 Transkriptionsfaktor asso- ziierte Signatur zeigte auch eine Ko-expression von MAP7, GUCY1A3, TCF4 und MSI2, deren Expression prognostisch ungünstig war (2). Über die Funktion von z.B. MSI2 und dessen pathogenetische Bedeutung bei der AML ist bislang nichts be-

kannt. Die Musashi (MSI) Genfamilie kodiert für RNA bindende Proteine und wurde in unterschiedlichen Ge-weben als Marker für maligne Zellen identifiziert, während im nichtmali-gnen Gewebe diese Proteine nur im putativen Stammzellkompartiment exprimiert werden. Zur Funktion der MSI Proteine ist bekannt, dass sie an Konsensus Motive in der un-translatierten Region der mRNAs binden und so die Gentranslation beeinflussen. Dadurch spielen sie eine Rolle bei der Genregulation und der Regulation der “cell fate de-cisions“, jedoch ist weiterhin unklar, ob MSI Proteinen eine entscheiden-de Rolle bei der Hämatopoese so-wie Leukämogenese zukommt.

Zunächst wurde die prognostische Bedeutung der MSI2 Expression in einem größeren Kollektiv von AML Fällen validiert. In einer 436 primä-re AML Fälle umfassenden Kohor-te zeigte sich, dass AML Fälle mit einer MSI2 Expression, die über der medianen Expression liegt, eine schlechtere Prognose haben als Patienten mit niedrigeren MSI2 Ex-pressions-Werten (Abb. 2). Interes-santerweise zeigte sich in diesem größeren Genexpressionsdatensatz auch eine signifikante Assoziation der MSI2 Expression mit zytogene-tisch determinierten AML Subgrup-pen sowie mit dem Vorhandensein einer internen Tandemduplikation des FLT3 Gens (FLT3-ITD).

In weiterführenden Untersuchun-gen konnten wir nun MSI2 als do-minantes MSI Familienmitglied im hämatopoetischen System iden-tifizieren und zeigen, dass MSI2 präferentiell in hämatopoetischen Stammzellen exprimiert wird. Die Überexpression of MSI2 führte in einem induzierbaren knock-in Mausmodell zu einem myeloischen Differenzierungsblock, gestei-gerter Zellzyklusprogression in hämatopoetischen Zellen, einer Expansion des Stammzellkomparti-ments und zu aggressiveren, unrei-feren Leukämien in Kooperation mit dem BCR-ABL Onkogen. Eine Deple-tion von MSI2 in humanen AML Zell-linien mittels shRNAs führte im Ge-gensatz dazu zu einer verminderten

Funktionelle Analyse von pathogenetisch relevanten Kandidatengenender akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Hilfe der RNA-Interferenz(RNAi) und DNA Microarray-Technologie


Lars Bullinger, Claudia Scholl und Stefan FröhlingKlinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum, Ulm

Dieses Projekt wurde von der Stiftung Leukämie gefördert.

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Proliferation mit einhergehender Differenzierung und Apoptose (4).Zusammenfassend zeigen diese Da-ten, dass eine verstärkte Expression von MSI2 sicherlich zur Selbsterhal-tungskapazität leukämischer Zellen beiträgt und dass Leukämien, die ei-nen MSI2 assoziierten „Stammzell-

Referenzen:(1) Bullinger L, Döhner K, Bair E, Fröhling S, Schlenk RF, Tibshirani R, Döhner H, Pollack JR. Use of gene-expression profiling to identify prognostic subclasses in adult acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2004;350(16):1605-16.

(2) Rücker FG,* Bullinger L,* Schwae-nen C, Lipka DB, Wessendorf S, Fröhling S, Bentz M, Miller S, Scholl C, Schlenk RF, Radlwimmer B, Kestler HA, Pollack JR, Lichter P, Döhner K, Döhner H. Disclosure of candidate genes in acute myeloid leukemia with complex karyotypes using microarray-based molecular characterization. J Clin Oncol. 2006;24:3887-3894 (*aut-hors contributed equally).

(3) Scholl C, Bansal D, Döhner K, Ei-wen K, Huntly BJ, Lee BH, Rücker FG, Schlenk RF, Bullinger L, Döhner H, Gil-liland DG, Fröhling S. The homeobox gene CDX2 is aberrantly expressed in most cases of acute myeloid leukemia and promotes leukemogenesis. J Clin Invest. 2007;117:1037-48.

(4) Kharas MG, Lengner CJ, Al-Shah-rour F, Bullinger L, Ball B, Zaidi S, Mor-gan K, Tam W, Paktinat M, Okabe R, Gozo M, Einhorn WS, Lane SW, Scholl C, Fröhling S, Fleming MD, Ebert BL, Gilliland DG, Jaenisch R, Daley GQ. Musashi-2 regulates normal hemato-poiesis and accelerates leukemogene-sis. Nat Med. 2010;16:903-8.

Abbildung 1: Verminderte Klonogenität von AML-Zelllinien im Anschluss an einen shRNA vermittelten „knock-down“ von CDX2

Abbildung 2: Kaplan Meier Überlebenskurve von AML Patienten in Abhängigkeit von der MSI2 Expression (n=436 AML Fälle, p<0,001)

phänotyp“ aufweisen, einen prognostisch ungünstigen Verlauf auf-weisen. Weiterführende Analysen werden zeigen, ob dieser Effekt z.B. über eine Inhibierung von MSI2 re-vidiert werden und diese AML Sub-gruppe somit besser therapeutisch angegangen werden kann.

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Prüfarztkurs der besonderen Art

Vom 23. – 24.4.2010 fand in Frankfurt am Main ein Prüfarztkurs mit einem völlig neuartigen Konzept statt. Vor dem Hintergrund der wachsen-den Anforderungen an die Durch-führung klinischer Studien sollte dem Informationsbedarf hinsicht-lich aktueller Therapiestrategien und -studien bei malignen häma-tologischen Erkrankungen auf der einen Seite und dem Fortbildungs-bedarf im Hinblick auf Good Clinical Practice (GCP) und das Arzneimittel-gesetz (AMG) auf der anderen Seite nachgekommen werden. Die Ver-anstaltung richtete sich an Ärzte in Kliniken und Praxen, die als Prüfarz-te in klinischen Studien tätig sind, aber auch an interessiertes Studien-personal. Ziel war es somit sowohl inhaltliche Expertise zu malignen hämatologischen Erkrankungen zu vermitteln als auch Expertise zu den Regularien zur Durchführung klini-scher Studien.

Der zweitägige Kurs wurde in einer Kooperation des Kompetenznetzes Leukämien und des Kompetenznet-zes Maligne Lymphome mit Unter-stützung der Firma Amgen organi-siert.

Führende Experten der nationalen Studiengruppen referierten am ers-ten Tag zu aktuellen Behandlungs-strategien bei aggressiven häma-tologischen Erkrankungen sowie zu jeweils aktuellen Studien der

Nicola GökbugetKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main

Studiengruppen für ALL, AML, Hod-gkin-Lymphome, aggressive Non-Hodgkin-Lymphome und multiples Myelom. Am zweiten Tag standen dann Vorträge zu Grundlagen und Fortbildung zu GCP, AMG und Stu-diendurchführung am Zentrum im Vordergrund. Experten berichte-ten anschaulich zu den rechtlichen Grundlagen, zu Studiendesign und Biometrie, Arzneimittelsicherheit und stellten Erfahrungen in der Studienorganisation in Klinik und Praxis sowie mit Behördeninspek-tionen vor.

Insgesamt brachte der Kurs den Teilnehmern eine ausgezeichnete Übersicht über die aktuelle Studien-landschaft bei den betreffenden Erkrankungen und somit auch eine klare Unterstützung der Aktivitäten der Multicenter-Studiengruppen. Speziell die Kombination der inhalt-lich-fachlichen Fortbildung mit einer besonders praxisnahen Darstellung der regulatorischen Aspekte wurde von den Teilnehmern besonders positiv bewertet. Eine Wiederho-lung des Veranstaltungskonzeptes wurde daher von den Teilnehmern als sehr wünschenswert bewertet und soll auch für kommende Jahre erwogen werden.

Weitere Informationen zum Kurs finden Sie unter www.kompetenznetz-leukaemie.de

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Übersicht über laufende Studienim Netzwerk

Akute lymphatische Leukämie

Projekte • GMALL Register • GMALL Lebensqualität und Therapiefolgen - retro- und prospektive Begleitstudie für GMALL 07/03 und Elderly • GMALL Therapieempfehlung: Frail-Patienten (keine Studie) B-Vorläufer und T-ALL De novo • GMALL 07/2003 - Therapieoptimierung durch MRD-Bestimmung • GMALL Elderly 01/2003 - Therapieoptimierung bei älteren Patienten Molekulares Rezidiv • MT103-206: Bispezifischer CD19-Antikörper Blinatumomab bei MRD-positiver B-Vorläufer ALL Rezidiv • MT103-203: Bispezifischer CD19-Antikörper Blinatumomab bei rezidivierter B-Vorläufer ALL Ph/BCR ABL + De novo • GMALL Imatinib post SZT - Pre-emptive vs. MRD-getriggerte Gabe von Imatinib nach Stammzelltransplantation Rezidiv/refraktär • MT103-206: Bispezifischer CD19-Antikörper Blinatumomab bei MRD-positiver B-Vorläufer ALL • BMS CA 180323: Dasatinib + Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs bei rez./ref. pH ALL und CML Reife B-ALL / Burkitt De novo • GMALL B-ALL/NHL 2002 - Therapieoptimierung bei T-lymphoblastischen Lymphomen Stammzelltransplantationsstudien bei ALL • GMALL Allo-SCT-Treo-VP16-Cyclo - Stammzelltransplantation nach Konditionierung mit Treosulfan, VP-16 und Cyclophosphamid • GMALL SZT Elderly - Dosisreduzierte Konditionierung vor allogener SZT bei älteren Patienten

Akute myeloische Leukämie

AML alle ausser FAB M3 De novo/non-treated Genotyp-übergreifende Therapiekonzepte Alle Altersgruppen • AMLCG 2000 – Biologie und Therapiestrategie der AML in ihren Subgruppen < 60 Jahre • AMLCG-2008 – A Randomized , Risk an Age Adapted Comparison of the Dose-Dense Regime S-HAM (sequential high dose cytosine arabinoside and mitoxantrone) versus Standart Double Induction for Initial Chemotherapy of Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia • AML SORAML SAL - Sorafenib bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie bis 60 Jahre • AML-Intergroup: intens. vs. dosisred. Konditionierung - AML-Intergroup Studie - intensive vs. dosisred. Konditionierung vor SZT • AML 2003 SAL - Standard vs. intensivierte Therapiestrategie • AML 2002 OSHO#61 - OSHO-Studie vs. Standardtherapie-Arm der AML-Intergroup >= 60 Jahre • AML-Intergroup Elderly – AML-Intergroup Studie mit gemeinsamem Standard-Arm für ältere Patienten • AML 2004 OSHO #069 (Elderly) - Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie durch Intensivierung der Konsolidierungschemotherapie sowie durch den Einsatz der allogenen Transplantation nach dosisreduzierter Konditionierung • AML-CG 2008 - A Randomized, Risk and Age Adapted Comparison of the Dose-Dense Regimen S-HAM (sequential high dose cytosine arabinoside and mitoxantrone) versus Standard Double Induction for Initial Chemotherapy of Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia • AML 7+GO SAL • AML AZA - 5-azacytidine added to standard primary therapy in elderly patients Genotypspezifische Therapiekonzepte Alle Altersgruppen • AMLSG 11-08 - Phase Ib/IIa-Studie zu Dasatinib im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) • AMLSG 09-09 - Phase III Studie zu Chemotherapie in Kombination mit ATRA mit oder ohne Gemtuzumab Ozogamicin bei AML und Mutation im NPM1 Gen < 60 Jahre • AML PKC412- FLT3 mut – Midostaurin in FLT3 + AML • AMLSG 12-09 - Phase-II Studie zur Induktionstherapie mit Azacitidin in Kombination mit der Induktionstherapie mit Idarubicin und Etoposid sowie Erhaltungstherapie mit Azacitidin >= 60 Jahre • AMLSG 10-07 FLT3mut-Sunitinib - SU11248 Combined With Standard Chemotherapy in Patients With FLT3 Mutated AML • AMLSG 12-09 - Phase-II Studie zur Induktionstherapie mit Azacitidin in Kombination mit der Induktionstherapie mit Idarubicin und Etoposid sowie Erhaltungstherapie mit Azacitidin • AML Mylotarg Rezidiviert/refraktär • HD-Melphalan - Hochdosis-Melphalan + autologe SZT bei rezidivierter AML • AML-NiloRAD (CAMN107ADE01) • AMLSG 08-07 - Dosiseskalation mit Lenalidomid bei AML • CLBH589B2116 - Eine offene, multizentrische Dosis-Findungs-Studie der Phase 1b von oralem Panobinostat (LBH589) in Kombination mit Ara-C und Mitoxantron als Salvage-Therapie für refraktäre oder rückfällige akute myeloide Leukämie (AML)

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• CLBH589B2213 - Eine Phase II Studie mit der oralen Monotherapie Panobinostat bei Patienten mit refraktärer de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) • AML PLK Inhibitor BI 6727 - Pharmacokinetics and efficacy of intraveneous BI6727 in patients with AML • AML Zarnestra (Elderly) - Zarnestra zur post-Konsolidierung bei älteren AML Patienten • AML CG Rezidiv • AML Imatinib/AraC - Imatinib + Low-dose AraC bei c-kit positiver AML und high-risk MDS • AML MCT-Imatinib – Imatinib + MTC bei rezidivierter/refraktärer AML • AML rez/ref. Dentr. Zellen bei älteren Pat. • AMLCG 2000 - Biologie und Therapiestrategie der AML in ihren Subgruppen • MDS AzaLena • Rezidiv AMLCG - S-HAI • CLBH589B2101 – Eine offene, multizentrische Dosis-Findungs-Studie der Phase1b von oralem Panobinostat (LBH589) in Kombination mit 5-Azacitidin bei erwachsenen Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS), chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) oder acuter myeloischer Leukämie (AML) FAB M3 (APL) De novo/non-treated • AIDA 2000 SAL - Risikoadaptierte Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie • AML CG 2004 APL • APL0406 GIMEMA SAL AMLSG - Arsentrioxid (ATO) plus ATRA versus ATRA in Kombination mit einer Anthracyclin-basierten Chemotherapie (AIDA) bei akuter Promyelozytenleukämie • AML APL Primärtherapie - Randomisierte APL-Primärtherapie-Studie Rezidiviert/refraktär • APL- ATO ELN • AML APL Register - PROMYSE - A pan-European registry for relapsed Acute Promyelocytic Leukemia patients Supportivstudien AML • MDS/AML Eltrombopag - Eltrombopag bei MDS und AML

Chronische myeloische Leukämie

Chronische Phase • CML IV (Aktiv): Imatinib vs. Imatinib+Interferon vs. Imatinib 800mg • CML 2004 IMATINIB OSHO #068 (Aktiv): Imatinib vs. Imatinib + Hydroxyurea • ENEST1st (Aktiv): Nilotinib Erstlinie 300mg BID • CRESCENDO: CP unter Imatinib-Therapie: Compliance-Studie Imatinib-Resistenz / Intoleranz bzw. Resistenz auf 1 TKI • Nilotinib + Midazolam (aktiv): Phase I Studie

Myelodysplastisches Syndrom

Verschiedene Risikogruppen • CLBH589H2101 - Eine Dosis-Eskalations-Studie der Phase 1/b bei MDS, CMML oder AML Niedrigrisiko und Intermediär I • MDS Lenalidomide I - Lenalidomide vs Placebo in RBC-dependent low- or intermediate-1 risk MDS • MDS Romiplostim - Romiplostim zur Behandlung von Thrombozytopenie bei MDS • MDS VALENA Studie - Kombinationsbehandlung mit Valproinsäure und Lenalidomid bei Niedrigrisiko • MDS GEPARD study - To evaluate the improvement of the erythropoietic system (HI-E) in patients treated with Panobinostat • MDS Thymoglobulin - Thymoglobulin bei MDS • A Study of Lenalidomide Versus Placebo in Subjects With Transfusion Dependent Anemia in Low Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) Without Del 5Q (MDS-005) Intermediär II und Hochrisiko • MDS AzaLena - Determine the MTD and DLT of Revlimid® in combination with Vidaza® • MDS TEMDS - Pilotstudie zur Behandlung des Myelodysplastischen Syndroms mit Temsirolimus • AML Imatinib/AraC - Imatinib + Low-dose AraC bei c-kit positiver AML und high-risk MDS Monosomie 5 oder del5q • TUD-LENAMA-022 - To determine whether lenalidomide in MDS or AML patients after allogeneic HSCT can result in a relapse rate </= 50%. Supportivstudien MDS • MDS/AML Eltrombopag - Eltrombopag bei MDS und AML MDS Exjade - kann festgelegte ICL670 Eingangsdosis bei Niedrig oder INT-1 MDS und transfusionsbedingter Eisenüberladung zu klinisch akzeptabler Chelatbildung führen Diagnostikstudien MDS • MDS CytogenicAnalysis - Using Blood and Tissue Samples From Young Patients With Myelodysplastic Syndromes, Juvenile Myelomonocytic Leukemia, or Down Syndrome and AML

Myleoproliferative Neoplasien

Polycythaemia vera • CMPE Imatinib bei PV - Imatinib bei Patienten mit Polyzythämia vera Essentielle Thrombozythämie • CMPE Schwangerschaft - Schwangerschaft bei CMPE Osteomyelofibrose • CMPE Pomalidomide - Pomalidomid bei Patienten mit myeloproliferativer Neoplasie und Knochenmarkfibrose

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ISSN 1863-1002

Fortbildungs- veranstaltungen

Kongresse,Symposien

Sa 20.11.2010Kölner Hämatologie-Kurs Teil III Spezielle hämatologische Diagnostik

Sa 12.03.2011Kölner-Hämatologie-Kurs Teil I Grundlagen der mikroskopischen Diagnostik

Sa 02.07.2011Kölner Hämatologie-Kurs Teil II Aktuelle Therapie hämatologischer Erkrankungen

Sa 19.11.2011Kölner Hämatologie-Kurs Teil III Spezielle hämatologische Diagnostik

20


Fr 01.10.2010 - Di 05.10.2010Gemeinsame Jahrestagung 2010 der DGHO, ÖGHO und SGMO Gemeinsame Jahrestagung der Deut-schen, Österreichischen und Schwei-zerischen Gesellschaften für Hämato-logie und OnkologieBerlin

Di 05.10.2010, 8.00 - 10.00 UhrWissenschaftliches Symposiumdes Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“,DGHO-Jahrestagung 2010Berlin

Sa 04.12.2010 - Di 07.12.20102010 ASH Annual Meeting Orlando, USA

So 05.12.2010, 6.00 - 8.00 UhrELN-Breakfast Meeting imRahmen des ASHOrlando, USA

Di 01.02.2011 - Do 03.02.20118th Annual Symposium of the

„European Leukemia Net“ and12th Annual Symposium of theKompetenznetz „Akute undchronische Leukämien“ Mannheim

05. - 06.11.2010OSHO Herbst-Tagung, Warnemünde

12.11.201093. GMALL Studientreffen, Frankfurt am Main

26.11.2010CML-Studientreffen im Rahmender SHG-SitzungMannheim

11. - 13.02.201194. GMALL Studientreffen Reisensburg

06. - 07.05.2011OSHO Frühjahrs-Tagung, Wörlitz

23.09.201195. GMALL Studientreffen, Frankfurt am Main

16.11.2011SAL Studientreffen, Frankfurt am Main

Studientreffen

Fr 01.10.2010 - Di 05.10.2010DGHO Jahrestagung Gemeinsame Jahrestagung der deut-schen, österreichischen und schwei-zerischen Gesellschaften für Hämato-logie und OnkologieBerlin

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Rundbrief Nr. 6 - kompetenznetz-leukaemie.de · eine CML neu diagnostizieren. Interessante...

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