Salama II 2012 - dgti.de · 26.04.12 6 Therapie Dosis initial Effekt ! Azathioprin 2 – 4 mg/kg 1...
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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
Autoimmunhämolytische Anämien
Prof. Dr. A. Salama
Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin
Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1
13353 Berlin Email: [email protected]
Tel.: +49 30 450 553 012
Medikamentös-induzierte IH
Autoimmunhämolyse
Autoimmuntyp medikamentenabhängig Mischform
vom Wärmetyp vom Kältetyp Mischform Paroxysmale Kältehämoglobinurie (Donath Landsteiner)
Alloimmunhämolyse
Immunhämolyse (IH)
akute hämolytische Transfusionsreaktion verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion neonatale (IH)
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• Alle Immunhämolysen (IH) werden durch Antikörper mit oder ohne Komplementaktivierung verursacht. • Eine IH kann nicht immer durch eine „einfache/routinemäßige“ serologische Untersuchung bewiesen oder augeschlossen werden. • Die Autoimmunhämolyse ist in der Regel eine benigne Erkrankung.
Autoimmunhämolyse (AIHA) vom Wärmetyp
• idiopathische Form (50%)
• sekundäre / symptomatische Form (50%):
Infektionen, Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen, Immundefekte, selten Thymome,solide Tumore und Leukämien
AIHA vom Wärmetyp
• Inzidenz 1 : 70.000
• alle Alterstufen
• Ältere Menschen > Kinder
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AIHA vom Wärmetyp
Klinisches Bild (meistens und vorwiegend extravasale IH)
variabel: milde, starke, massive Hämolyse bzw. Anämie
Symptome: abhängig von der Hämolyse – bzw. Anämiestärke
Blässe, Ikterus, Abgeschlagenheit, Angina, Tachykardie,
Dyspnoe, Palpitation, Ohrensausen und selten Bauch-
und Flankenschmerzen, bei massiver Hämolyse dunkler Urin
und selten Spleno- und/oder Hepatomegalie
AIHA
Klassische Laborbefunde
• Hb vermindert
• Retis erhöht
• LDH * leicht / mäßig erhöht
• Bilirubin** leicht / mäßig erhöht
* LDH > 1.000 U/l spricht für eine massive oder intravasale IH
** Bilirubin > 10 mg/dl spricht in der Regel gegen eine IH
AIHA vom Wärmetyp
Serologie (Coombstest)
• IgG 30%
• IgG + C3d 60%
• IgG + C3d ± IgA ± IgM 10%
• IgM ± C3d selten
• IgA allein sehr selten
• Positiver indirekter Coombstest 40% - 60%
(freie Autoantikörper)
• Negativer Coombstest und positives Eluat 2-3 %
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AIHA vom Wärmetyp
DD
• Hämolytische Transfusionsreaktionen
• Medikamentös induzierte IH
• Mechanische Hämolyse
• AIHA vom Kältetyp
• Aplastische Anämie
• PNH
• Tumor assoziierte Anämie
• Toxische Hämolyse
• HUS
• TTP
• Porphyrie
AIHA Therapie*
Die schnellwirksamste Therapie im Notfall
(anämische Hypoxie) ist die Bluttransfusion,
auch wenn die Kreuzprobe positiv ist.
* Therapiebeginn mit 1 – 2 mg/kg/KG Pred. vor
der Transfusion
Therapeutisch wichtige Aspekte
• Alter
• Geschlecht
• Begleiterkrankungen
• Akuität
• Ursache der Autoimmunisierung, z.B. Medikamente
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AIHA vom Wärmetyp
Wenn keine Kontraindikationen bestehen
Prednisolon 1 – 2 mg/kg < 3 Wochen
Es gibt keine EBS / Richtlinien
vor und 4 Monate nach der Behandlung mit Prednisolon
Prednisolon / Prednison" Dexamethason" ""
1 – 1,5 mg/kg""
40 mg/d für 4 Tage """
1 – 3 Wochen ""1 – 3 Tage 1 – 4 Zyklen alle 2 – 4 Wochen "
60 – 80 < 20 ""80 ? """
Therapie Dosis Effekt !
Nebenwirkungen: Mondgesicht, Gewichtszunahme, Magenulcera, Diabetes, Hypokalämie, aseptische Nekrosen, Osteoporose, Myopathie, Psychosen, Katarakt, fragile Haut, Infektionen, Alopezie, Hypertonie, Nebenniereninsuffizienz, Cushing Syndrom
Effekt %!initial dauerhaft!
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Therapie Dosis Effekt !
Azathioprin 2 – 4 mg/kg 1 – 3 Monate > 80 > 80
Haarausfall, Zytopenien, gastrointestinale Symptome, lymphoproliferative Erkrankungen, Infektionen, Abgeschlagenheit, Hepatotoxizität, Myalgie, Arthralgie,
Mycophenolat mofetil*
1 – 2 g 4 – 6 Wochen > 80 > 80
* weitere Nebenwirkungen: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypertonie
Effekt %!initial dauerhaft!
Cyclophosphamid 1 – 2 mg/kg 2 - 4 Wochen > 90 > 90
Rituximab
375 mg/m2/Woche 4 x
Therapieerfolg nicht vorhersehbar (40 - 50%)
sofort (20%) oder verzögert (20-30%)
80% kein Soforteffekt
Nebenwirkungen
- B-Zell Ablation > 1 Jahr
- sofort akute Reaktionen
- Infektionen
- Vaskulitis
- Leukoenzephalopathie
- Lymphoproliferation ?
- langfristig ?
Weitere therapeutische Maßnahmen
• Splenektomie selten effektiv
• Plasmapherese Effekt ist nicht gesichert
• Immunadsorption selten effektiv
• Ciclosphorin selten effektiv
• Danazol selten effektiv
• Stammzelltransplant. experimentelle Therapie
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Refraktäre intravasale AIHA vom Wärmetyp
Ausnahmen < 10.000
Anti – C5 (Eculizumab)
600 mg / Woche
900 mg / alle zwei Wochen
Praktisches Vorgehen bei chronischer AIHA vom Wärmetyp
• < 40 – 50 Jahre, Hb ≥ 6 g/dl, keine Kontraindikation: Pred*
• < 40 - 50 Jahre, Hb < 6 g/dl, keine Kontraindikation: Dexa*
⇒ Nach Stabilisierung Pred (< 7,5 mg/d) als Dauertherapie
⇒ Keine Stabilisierung Aza + Pred (niedrige Dosis)
⇒ Keine Stabilisierung Cyclo + Pred (niedrige Dosis)
⇒ Keine Stabilisierung Rituximab
⇒ Intravasale IH und keine Stabilisierung Eculizumab** (IgM Autoantikörper +
Komplement)
* Magenschutz und bei älteren Patienten (40-50 Jahre) sofort mit Azathioprin starten
** Impfung gegen Meningokokken
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AIHA vom Kältetyp
Chronische idiopathische Form
sekundäre Form
(Lymphome)
Akute Form
infekt-assoziiert
Monoklonale IgM
Kälteautoantikörper
Polyklonale IgM
Kälteautoantikörper
AIHA vom Kältetyp
charakteristisch
• Erythrozytenagglutinabilität
• Hämoglobinämie
• Hämoglobinurie
• Anämie
• Ikterus
• LDH > 800 U/l
• Erythrozytenagglutination
• C3d-positiver Coombstest
AIHA vom Kältetyp
Therapie
• Wärme
• b.B. Bluttransfusion (37oC)
• b.B. Rituximab
• Eculizumab bei lebensbedrohlicher Hämolyse durch
AK mit hoher Temperaturamplitude (> 34oC)
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AIHA vom Mischtyp
• sehr selten
• Wärme- und Kälteautoantikörper
Wärme und Behandlung wie bei der AIHA vom Wärmetyp
Paroxysmale Kältehämoglobinurie
(Donath-Landsteiner Hämolyse)
• kongenitale Form (selten)
• syphilis – assoziierte Form (selten)
• idiopathische Form (Rarität)
• akute virus-assoziierte Form
(häufigste Immunhämolyse im Kindesalter, < 10 Jahre)
Medikamentös induzierte Immunhämolyse (IH)
• AIHA wie vom Wärmetyp (IgG Autoantikörper)
• akute intravasale IH (Komplement-aktivierende Antikörper)
• Mischform
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Autoantikörper
Metabolit (Medikament)
medikamenten-abhängiger Antikörper
Autoantikörper
Zellmembran
Neoantigenität und Immunisierung durch Medikamente
Intravasale Form
• abrupte intravasale Form
• Bauchschmerzen
• Hämoglobinurie
• Schüttelfrost
• Fieber
• Übelkeit
• Erbrechen
• Dyspnoe
• Schock
• Nierenversagen
Medikamenten - abhängig
Medikament
intermittierend 1. Administration Re - Exposition
nicht vor 5 Tagen zu jeder Zeit
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Diagnose
Serum + Medikament / Metabolit (ex vivo antigen) + Erythrozyten
Medikamente
• Cephalosporine 3. Generation
• Diclofenac
• Piparacillin
• Oxaliplatin
• Rifampicin
• Fludarabin
• Penicillin (dosis – abhängig)
• α - Methyldopa (dosis – abhängig)
I. 20 Jahre
- massive AIHA vom Wärmetyp
Hb < 3 g / dl
- Positiver IgG und C3d DAT
- hochdosierte Kortikoide und Bluttransfusion ohne Effekt
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Untersucher Serologie
1. Screening positiv
DAT IgG 1+, C3d +++
2. Screening schwach positiv
DAT IgG negativ, C3d +++
(warm gewaschene RBC)
Diagnose?
I. 53 Jahre
- massive Hämolyse
- DAT: IgG 1 +, C3d 1+
- Eluat Anti-C + Anti-e
- Blutgruppe: ccDEE
täglich 2 – 3 RBC Einheiten
II. 53 Jahre
(4 Wochen später)*
- massive Hämolyse
- DAT: IgG 4 +, C3d 1+
- Eluat Anti-E + Anti-e
*nach Behandlung
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I. 48 Jahre
- 0 CCD.ee
- Abst, IAT, DAT negativ
- 23.5., 16.00 3 EK´s
- 23.5., 17.00 Fieber und Fatale Hämolyse, Pred.
- Anti-C, pos. IgG – and C3d DAT!
Alle serologischen Befunde waren korrekt!
II. 48 Jahre
- Tbc
- 22.5. Blt (3 EKs)
- Roter Urin vor der Blt am 23.5.
Tbc –Therapie u.a. mit Rifampicin
III. 48 Jahre
- Serum: Anti-C
- Dialysiertes Serum: negativ
- Serum + Rifamp.: Anti-C
- Eluat: ddab + aab
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I. 72 Jahre
- Diarrhoe, Erbrechen, dunkler Urin und Bauchschmerzen (zwei Tage)
- Chronische Arthritis
II. Klinische Befunde
- Gelbsucht
- Blässe
- RR 105/70, F 112/min.
III. Laborbefunde
- Hb 4,6 g/dl
- Gesamtbili 11,2 mg/dl
- LDH 7080 U/l
- ALAT > 10.000 U/l
- Stark positiver DAT
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V. Diagnose
- Akute Hepatitis?
- AIHA?
- Therapie mit Steroiden?
VI. 72 Jahre
Diagnose
- Diclofenac-induzierte AIHA
(ddab + aab)
- Ischämische Hepatitis / Schockleber
I. 80 Jahre
- Akute Bauchschmerzen, Fieber, Roter Urin
- Akute Infektion der Harnwege!
- Cephalosporin
- Akutes Nierenversagen, Schock
- Massive Hämolyse und positive Kreuzproben
mit allen getesteten EKs*
- IgG-, IgM-, IgA- und C3d-positiver DAT
* Patient wurde nicht transfundiert und starb
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Kind 3 Jahre
- Mittelohrentzündung
- Erythromycin
- Am dritten Tag massive Hämolyse
- C3d-positiver DAT
Klassische Befunde!
Fall 1
- 16 Jahre
- Nasenblutung
- Hb 6,5 → 4,5
- EA und Kreuzprobe stark pos.
- Hb 1,8 ↓
- Schock
- Was tun?
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Fall 2
- Wunschkind - zunehmende Verschlechterung - Mutter A Rh pos. - Kind Blutgruppe nicht sicher bestimmbar - Sepsis? - Diagnostik alles negativ - Hb < 5 g/dl - PH 6,8 - Lactat ↑↑ - Transfusion mit 0 Rh (D) – neg. Erythrozyten - ? ? ?
B., A. 01.11.2008
• serologische Kreuzprobe positiv • direkter Coombstest positiv mit C3d • schwache KAK • serologische Kreuzprobe nach waschen negativ • nach telefonischer Rücksprache lag keine Hämolyse
vor • um 22.00 Uhr zwei EKS
B., A. am 03.11.2008
• Verd. hämolytische Transfusionsreaktion • Hyperkaliämie?
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B., A. am 03.11.2008
• LDH >5000 U/L • V. a. medikamentös induzierte IHA • V. a. Oxaliplatin: Serologie negativ • nach Rücksprache: um 10:00 Uhr Ibu • um 15:10 Rückenschmerzen und Novalgin • davor Oxaliplatin + 5-FU • 5-FU: Serologie negativ
B., A. am 03.11.2008
• 5-FU: ex vivo Serologie stark positiv
B., A. am 03.11.2008
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20
33 Jahre
- seit 6 Jahren rezidivierende Flankenschmerzen, roter
Urin und Abgeschlagenheit
- Urologische Untersuchung o.B.
- Nephrologische Untersuchung o.B.
- Gastroenterologische Untersuchung o.B.
- Abdomen-CT o.B.
Diagnose: Psychologische Störung
Labor
Hb 11,8 g/dl (↓)
LDH 680 U/l ↑
Bili 2,3 mg/dl (↑)
DAT negativ
Diagnose: Keine Autoimmunhämolyse
63 Jahre
- Z.n. Herzklappenersatz
- Tachykardie, Ohrensausen
- Dyspnoe
- Blässe