11. Bremer MR-Symposium - 02. bis 04 . Oktober 2015

Sarkome und Lymphomerkrankungen des Kindes – Welche Schlüsselinformationen aus der Bildgebung benötigt der Kinderonkologe? Heribert Jürgens

2

3

Krebsneuerkrankungen in Deutschland Altersspezifische Inzidenz/100.000 1980/1990/2006

4

Krebsneuerkrankungen in Deutschland Altersspezifische Inzidenz/100.000 1980/1990/2006

5

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz

~ 14 / 100.000 Kinder <15 J pro Jahr

~ 1800 Patienten <15 J pro Jahr in Deutschland

~ 2000 Patienten <18 J pro Jahr in Deutschland

≅ 25 Neuerkrankungen pro 1 Mio Einwohner

6

Krebserkrankungen in Deutschland Prozentuale Anteile nach Diagnosen ca. 350.000 Neuerkrankungen/Jahr

7

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

Hirntumoren

Retinoblastome

Hepatoblastome

Keimzelltumoren

Akute myeloische Leukämie (AML)

Non-Hodgkin-Lymphome

Hodgkin-Lymphome Ewing-Sarkome

Neuroblastome

Wilms-Tumoren

Osteosarkome Weichteilsarkome

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Krebs bei Kindern und Jugendlichen 2.000 neue Fälle pro Jahr in Deutschland

9

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Systemerkrankungen (48 %)

Leukämien 35 %

ALL 28 %

AML 5 %

CML, MDS, other 2 %

Lymphome 13 %

NHL 5 %

M. Hodgkin 5 %

Langerhanszell-Histiozytose/Sonstige 3 %

10

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren (52 %)

ZNS-Tumoren 19 % Neuroblastom 9 % Nephroblastom (Wilms-Tumor) 6 % Weichteilsarkome 6 %

Rhabdomyosarkom 4 % Sonstige 2 %

Knochentumoren 5 % Osteosarkom 3 % Ewing-Sarkom 2 %

Keimzelltumoren 3 % Retinoblastom 2 % Lebertumoren 1 % Karzinome / Sonstige 1 %

11 Lymphome und Sarkome ~25 % = ~ 500 Pat p.a.

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren (52 %)

ZNS-Tumoren 19 % Neuroblastom 9 % Nephroblastom (Wilms-Tumor) 6 % Weichteilsarkome 6 %

Rhabdomyosarkom 4 % Sonstige 2 %

Knochentumoren 5 % Osteosarkom 3 % Ewing-Sarkom 2 %

Keimzelltumoren 3 % Retinoblastom 2 % Lebertumoren 1 % Karzinome / Sonstige 1 %

12

% S

urvi

val a

fter 2

yea

rs

Rossig C et al. Pediatr Blood Cancer. 2013 Oct;60(10):1574-81

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Erfolgsgeschichte der Medizin

Hodgkin Lymphome

Keimzelltumoren

Wilms-Tumoren

ALL

Non-Hodgkin Lymphome

Neuroblastome

Osteosarkome

Rhabdomyosarkome

ZNS-Tumoren

Ewing-Sarkome

AML

13 Deutsches Kinderkrebsregister, 2012

Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Behandlung in Therapiestudien

14

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Therapie

15 DKKR 1997

Leitsymptom Knochenschmerz

•  Knochentumor

•  ALL

•  NHL

•  Neuroblastom

16

17 DKKR 1997

Erwartungen an die Bildgebung Die fünf W‘s

• Wo?

• Wie?

• Wo noch?

• Weg?

• Wieder da?

18

Non-Hodgkin Lymphom

19

Non-Hodgkin Lymphome im Kindes- und Jugendalter lymphoblastische T-Zell Lymphome - Therapieansprechen

nach vier Tagen Steroidtherapie vor Start der Therapie

Oktober

21 November

Verteilung der NHL-Subtypen bei Kindern- und Jugendlichen

Br J Haematol., 2005 NHL-BFM n=2084

Burkitt/B-AL 46%

DLBCL 8% PMLBL 2%

ALCL 13%

andere NHL 10%

T-LBL 16%

pB-LBL 5%

23

Behandlung von aggressiven reifen B-Zell Lymphomen/Leukämien (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe)

R1 vollständig reseziert

R2 unvollständig reseziert, Stadium I+II, Stadium III and LDH <500 U/L

R3 Stadium III and LDH >500 aber <1000 U/L, Stadium IV/B-AL und LDH < 1000 U/L und ZNS-

R4 ZNS-

Stadium III und LDH >1000 U/L Stadium IV/B-AL und LDH >1000 U/L und CNS-

R4 ZNS+

Stadium IV/B-AL und ZNS positiv

A4

V

B4

A4 B4 A4 B4

V AA24 BB24 CC AA24

V AA24 BB24 CC AA24 CC

VZ AAZ124

BBZ124 CC AAZ224 CC

BB24

BB24

BBZ224

Behandlung von lymphoblastischen Lymphomen (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe)

Protokoll'M' Erhaltung'

Wochen'

Induk4on'

Protokoll'M' Re6Induk4on' Erhaltung'Induk4on'

Stadium'I'oder'II'

Stadium'III'order'IV'*

V A4 B4 A4

V AA24 BB24 CC AA24

VZ AAZ1 BBZ124 CC AAZ224 CC

BB24

BBZ224

watch and wait

Behandlung von großzellig anaplastischen Lymphomen (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe)

ALCL mit isoliertem Hautbefall

vollständig reseziertes ALCL

nicht reseziertes ALCL

ALCL mit ZNS Befall

V AM BM AM

V AM BM AM AM

VZ AAZ124

BBZ124 CC AAZ224 CC

BM

BBZ224

watch and wait

BM

* Schädelbestrahlung nur für ZNS-positive Patienten

24

Prognose NHL

LBL 0.81, SE=0.02 (N= 456, 88 events) B-NHL 0.88, SE=0.01 (N=1071, 124 events) ALCL 0.69, SE=0.03 (N= 234, 71 events)

years

P

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

pEFS (5 years) NHL-BFM 1995-2005

LBL 0.86, SE=0.02 (N= 456, 65 events) B-NHL 0.92, SE=0.01 (N=1071, 83 events) ALCL 0.87, SE=0.02 (N= 234, 31 events)

years

P

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

pOS (5 years) NHL-BFM 1995-2005

25

LBL – Überleben nach Rezidiv

J Clin Oncol., 2009

26

Morbus Hodgkin

27

Morbus Hodgkin Prognoseentwicklung – Gesamtüberleben

28

Morbus Hodgkin Therapie

EuroNet-PHL Justus Liebig University of Giessen

EuroNet-PHL-C2

EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group Second International Inter-Group Study

for Classical Hodgkin’s Lymphoma in Children and Adolescents

EudraCT-Number: 2012-004053-88

Training material for site initiation and new staff members on site

Prof. Dr. Dieter Körholz and Prof. Dr. Christine Mauz-Körholz for the EuroNet-PHL study group

30

Participating Countries

Associated Countries Israel New Zealand Australia

30

31

Aims

Reduction of radiotherapy (RT) burden without compromising cure rates

Chemotherapy randomisation to compensate for

RT reduction

31

32

Study Organisation for TL-1 (Flow Chart)

32

33

Study Flow Chart TL-2&3

33

34

Osteosarkom

35

MAP

Randomisation

Randomisation

S U R G E R Y

Beurteilung des histologischen Ansprechens

Wo 12...........17..........22.........26

Wo 12..........17..........22.........26........30..................104

Wo 12..........16.........20..........24..........28.........32..........36

MAP

poor response

good response

MAP MAP MA MA

MAP MAP MA MA Ifn Ifn

MAP MAP MA MA Wo 12...........17..........22.........26

MAP MIE MiA MIE MAP MIE MiA

Wo 1.............6

Wo 11

Osteosarkom Protokoll EURAMOS

36

EURAMOS Rekrutierung 04/05 – 06/11

Dank an EURAMOS-CDC, MRC London

2.260 Patienten aus 330 Kliniken in 17 Ländern*

*USA incl. Puerto Rico. 4 COG centers in 3 other countries

Group | Freq. Percent Cum. ------------+----------------------------------- COG | 1,164 51.50 51.50 COSS | 520 23.01 74.51 EOI | 457 20.22 94.73 SSG | 119 5.27 100.00 ------------+----------------------------------- Total | 2,260 100.00

37

Therapiestrategie Bildgebung/Biopsie

neoadjuvante Chemotherapie

Operation

adjuvante Chemotherapie

38

Abb. aus: Arndt & Crist, N Engl J Med 1999

Osteosarkom: Lokalisation Extremität:Rumpf ca. 9:1 Metaphyse

Knie

39

Osteosarkom Bildgebung: MRT

Methode der Wahl für •  Weichteilkomponente •  intramedulläre Ausdehnung •  Beziehung zu Nerven und Gefäßen

40

COSS: Osteosarkome1980-2004, n=2464

Überleben

years302520151050

survival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

68.0% 62.8% 60.1% 56.1%

MFU all patients 4.91 years survivors 7.31 years

41 1220 541 196 4 2464

41 years

302520151050

survival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

localized extremity

axial or / and primary metastatic

localized limb (n=2017)

axial or metastatic (n=444)‏

COSS: Osteosarkome1980-2004, n=2464

Überleben

Bielack et al., Cancer Treat Res 2009

42

Patients: n = 202 Median FU: 5.5 years

Survivors: n = 60

5-year = 0.29 ± 0.03

5-year = 0.18 ± 0.03 n=202

Primärmetastasen: COSS Ergebnisse

COSS: Kager et al., J Clin Oncol 2003

43

p<0.001

Osteosarkom – Primärmetastasen Resektion & Überleben

COSS: Kager et al., J Clin Oncol 2003

44

Metastasen

•  Mikrometasen ca. 90% •  Nachweisbar (radiologisch) 10-15%

Lunge : Knochen ~ 8:1

Osteosarkom

45

Sind CTs “perfekt”?

Osteosarkom: Lungenmetastasen

46

CT: 51 suspicion Thoracotomy: 39 metastatic

22 no mets

47

48

49

Schlussfolgerungen: •  keine perfekte Methode •  oft mehr als erwartet •  bilateral denken!

Osteosarkom-Lungenmetastasen

Bildgebung

50 FDG PET CT Fusion FDG PET

Port

Primärtumor

PET und PET-CT bei ossären Sarkomen – Osteosarkom Knochenmetastasen, FDG negativ

51

Ewing-Sarkom

Röntgen MRT

52

Ewing 2008 Therapieschema Ewing 2008 Treatment Schema

35 38 41

Quality of Life assessment Quality of Life assessment Quality of Life assessment .....................................................

VAC/VAI

VAI

VAC

VIDE INDUCTION

2 3 5 64

SURGERY

harvest PBSC

1 VAI

RANDOMISATION

R3

No add-onZoledronic acid+Fenretinide

FenretinideZoledronic acid

7 9 8 14 10 11 12 13

7

Decision point for local therapyNote: Early radiotherapy to axial tumours precludes busulfan consolidation!

7 9 8 14 10 11 12 13

7 9 8 14 10 11 12 13

R1

R2

VAC

7 9 8 14 10 11 12 13

Week

Disease Disease Disease Disease Diseaseevaluation evaluation evaluation evaluation evaluationMRI, CT, MRI, CT MRI, CTPET +99TC PET + 99TC PET + 99TC Register Primary site Primary site Primary site Primary site

Secondary site(s) Secondary site(s) Secondary site(s) Secondary site(s)

BuMel

TreoMel

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 ------ 64

When randomisation assigns TreoMel+VAC, the timing of TreoMel is optional, depending on the clinical situation, cf. protocol section 9.6.

TreoMel

53

Ewing-Sarkom Prognoseentwicklung

7957 /(): 0 & /+: 0 & /&: 0 & .

57 .): 0 & (+: 0 & +&: 0 & &

57 .): 0 & &(+: 0 & +/&: 0 & + )

3 +/ OM MIMJJNC EL EL 1 N3 & +&

54 DKKR 1997

Ewing Sarkom Primäre Dissemination

<R ;L%;=MLP FE

;LMD EL%;=

<RLFE )

;E LE 6 PPEK LC ML +

55

(EI)CESS 81-92 Überleben nach Dissemination

56

57

59

60

Franzius, EJNMMI 00

PET und PET-CT bei ossären Sarkomen Staging: Knochen-/Knochenmarkmetastasierung

Untersuchung Diagnose n SN [%] SP [%] ACC [%]

Skelettszintigraphie alle ES

118 66

71 68

92 87

88 82

FDG-PET alle ES

118 66

90 100

96 96

95 97

Gyorke, Nucl Med Commun 06

Kneisl, Clin Orthop Relat Res 06: ES 18 % up-staging

61 FDG PET CT Fusion

PET und PET-CT bei ossären Sarkomen – Ewing-Sarkom Knochenmarkinfiltration

62

Ewing Sarkom Operation oder Bestrahlung

63

CJMLE 3 ))

+S 78 0 & .)

A46 3 &)

+S 78 0 &

A46 CJMLE 3 +)

+S 78 0 & .

N2 &&&

(EI)CESS 81-92 EFS nach Lokaltherapie

64

p=.489

OP N=112 3y: 0.79 OP&RT N=188 3y: 0.72 RT N=64 3y: 0.69

Time from diagnosis (years)

EICESS 92 / EURO-E.W.I.N.G. 99 Tumor Volumen <200 ml

65

p<.001

OP N=53 3y: 0.65 OP&RT N=112 3y: 0.60 RT N=34 3y: 0.27

Time from diagnosis (years)

EICESS 92 / EURO-E.W.I.N.G. 99 Tumor Volumen ≥200 ml

66

EURO-E.W.I.N.G. 99 Results R1 ! Local Treatment

Gaspar, ASCO 2013

67

Gaspar et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10518) …………. Results: Among the 599 pts included from 1999 to 2009, 142 (24%) had received postoperative RT. With median follow-up of 6.2 yrs, disease failure was reported in 156 pts, including a LR in 67 (with concomitant metastases in 28), leading to an 8-yr LR-CI = 12% (se 1.4%). Overall survival = 21% (se 5%) 3 yrs after LR (31% in isolated LR). Controlling for possible confounders, the risk of LR was halved in pts treated by surgery + RT (HR=0.43, 95%CI, 0.21-0.88, p=0.02) compared to surgery alone. Postoperative RT had a rather homogeneous positive effect in all studied subgroups. The benefit of RT was very significant in pts with a tumor volume of >200mL at diagnosis and 100% necrosis. Although not significant, we observed a trend for benefit associated with RT in terms of disease-free, event-free and overall survival. Conclusions: LR contributes significantly to disease failures in this standard risk group who experience few systemic failures. Outcome after LR is very poor. Postoperative RT appears to improve local control for all pts. Good histologic response and complete resection of residual mass may not be sufficient criteria to omit RT. Further study of RT in ES is required to assess the balance between benefit and risk (secondary malignancies, functional sequelae). Clinical trial information: NCT00020566.

Source URL: http://meetinglibrary.asco.org/content/110374-132

EURO-E.W.I.N.G. 99 Results R1 ! Local Treatment

68

WP7 Ewing Sarcoma Trials Multidisciplinary Tumour Board

69

Weichteilsarkome

70

Weichteilsarkome Prognoseentwicklung

Rhabdomyosarkome

DKKR, Jahresbericht 2009

71 Fusion

PET und PET-CT bei Weichteilsarkomen Knochen- und Lymphknotenmetastasen

72

FDG PET CT Fusion FDG PET

PET und PET-CT bei Weichteilsarkomen Lungenmetastasen, FDG negativ

73

PET und PET-CT bei Ewing-Sarkom

74

Osteosarcoma

Whole body MDP bone scintigraphy, FDG-PET Recommended

Ewing Sarcoma

Whole body MDP bone scintigraphy, FDG-PET Recommended

"..

.."

75

PET und PET-CT bei Knochen- und Weichteilsarkomen Zusammenfassung

Ewing-Sarkom

•  Standard der Initial- und Verlaufsdiagnostik

Osteosarkom

•  Wenig Evidenz für zusätzlichen Informationsgewinn

•  Unter Umständen Vorteile in der Verlaufsdiagnostik und bei Dissemination

Weichteilsarkom

•  Stellenwert in der Diagnostik bei Lymphknoten- und Skelettmetastasierung

76

13 Jahre altes Mädchen, alveoläres Rhabdomyosarkom

Krebstherapie im Kindesalter Refraktäre Erkrankungen und Rezidive

77

Neue Therapien Stellenwert und Kombination

78

Zielgerichtete Therapie Analyse des Genoms der Tumorzellen

Vogelstein B et al. Science 2013 Mar 29;339(6127):1546-58

79 Koordinatoren: A. Eggert, P. Lichter, S. Pfister, O. Witt

Projekt INFORM Individualisierte Therapie

80 Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173-1178

Medulloblastom: Blockade des Hedgehog Signalwegs Tumoransprechen

81

Medulloblastom: Blockade des Hedgehog Signalwegs Tumoransprechen

Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173-1178

Tolcher AW et al. ASCO 2007

Zielgerichtete Therapie IGFR-1 Antikörper bei Ewing-Sarkomen

83 Sznol M and Chen L. Clin Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5542

Therapie der Mikroumgebung des Tumors PD-L1: Kritisches Hindernis für Immunabwehr

PD-1-Signal: T-Zelle ist erschöpft und toleriert Tumorzelle.

PD-1-Blockade: T-Zelle wacht auf und stößt Tumorzelle ab

PD-L1 PD-L1

84 Ansell SM et al. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):311-9

PD-1 Blockade beim Hodgkin-Lymphom Tumorantwort auf Nivolumab

85

Tonsille Ewing6Sarkome'1'von'35'PDL1+'

An4α

6PDL

1''(E

1L3N

) Isotypkontrolle

An46CD

3

Unpublizierte Daten

PD-1 Blockade beim Ewing-Sarkom? Nachweis des Liganden in Tumorgewebe

86

Potentielle molekulare Ziele der Therapie

Blockade tumorassoziierter Signalwege Resistenz

88

% S

urvi

val a

fter 2

yea

rs

Rossig C et al. Pediatr Blood Cancer. 2013 Oct;60(10):1574-81

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Herausforderungen

Hodgkin Lymphome

Keimzelltumoren

Wilms-Tumoren

ALL

Non-Hodgkin Lymphome

Neuroblastome

Osteosarkome

Rhabdomyosarkome

ZNS-Tumoren

Ewing-Sarkome

AML

89

90