Schirmherrin Frau Staatsministerin Melanie Huml

Anette-Gabriele ZieglerInstitut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München,

Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

ZIEL

+ lebensbedrohliche Überzuckerung und die damit verbundenen Schäden zu verhindern.

+ betroffenen Familien durch umfangreiche Schulungsprogramme in Ruhe vorzubereiten.

+ Ängste und Unsicherheiten über Typ 1 Diabetes zu mindern.

+ präventive Therapien zu entwickeln, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.

+ Ursachen der Krankheitsentstehung aufzuklären.

flächendeckend und bayernweit und einmalig!

Fr1da-Studie in BayernTyp 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln

Hintergrundinformation

Typ 1 Diabetes wird immer häufiger

Anstieg der Inzidenz von 6,2 % jährlich bei Kindern unter 5 Jahren

Derzeit jährlich 2300 Neuerkrankungen im Kindesalter in Deutschland

Verdoppelung in 12 Jahren

10

15

20

25

11.7

26.3

Inzi

denz

(n/1

00.0

00/J

ahr)

19891986 1992 1995 1998

Jahr2001 2004 2007 2010

Typ 1 Diabetesinzidenz

Neu A, Ehehalt S, Dietz K, 04-2013

Plötzliche Diagnose: Traumatisierung und Überforderung der Eltern

Typ 1 Diabetes: späte Diagnose bei Symptomen

Ein Fall aus der Kinderklinik (03/2014):• 3 Jahre alter Junge, bisher gesund• Seit sechs Wochen starker Durst, müde und schlapp• Vorstellung in der Kinderklinik

• Blutzucker 492 mg/dl (Norm 70-140) → Typ 1 Diabetes• Schwere Entgleisung mit Blut-pH 7,1 (Norm 7,4)• Aufnahme auf die Kinderintensivstation bei schlechtem Zustand

Eine lebenslange, chronische Erkrankung manifestiert mit einer lebensbedrohlichen Situation und beginnt mit einem Aufenthalt auf der Intensivstation

Folgen einer Ketoazidose

• Die gefürchtete Komplikation ist das Hirnödem:tritt in 0,5–1 % der Fälle klinisch auf 21–24 % der Fälle führt zum Tod (1 Todesfall in 400 Ketoazidose-Fällen)

• Die Ketoazidose ist die führende Todesursache bei Kindern mit Typ 1 Diabetes

Schober E, Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011; Edge JA, Arch Dis Child 2001; Laing SP, Diabet Med 1999; Kent L, Lancet 1994;

• Trotz verstärkter Aufklärung kein Rückgang der Ketoazidose-Prävalenz Neu A, Diabetes Care 2009

AKUT

• Eine Ketoazidose führt zu langfristig funktionellen und morphologischen Veränderungen des Gehirns, sowie verminderte Gedächtnisleistung (Cameron et al., Diabetes Care 2014)

Folgen einer Ketoazidose

• Eine Ketoazidose führt zu schlechtere Betazell-Restfunktion, langfristig schlechtere Stoffwechselkontrolle, erhöhter Insulinbedarf (Fernandez Castaner M, Diabetes & Metabolism 1996; Bowden SA, Pediatric Diabetes 2008)

LANGFRISTIG

Typ 1 Diabetes kann früh erkannt werden

Ein anderer Fall (03/2014):• Junge, 2007 geboren, Teilnahme an Insel- Autoantikörperscreening im

Rahmen der TEDDY Studie• Entwicklung von Diabetes-assoziierten Inselautoantikörpern im Alter

von 2 Jahren• Aufklärung über das erhöhte Risiko, regelmäßige Kontrollen• Im Alter von 4,5 Jahren beginnende Dysglykämie• Im Alter von 6 Jahren problemlose Einstellung auf Insulin

Die Familie war seit langem auf die Erkrankung vorbereitet.Therapiebeginn ohne längeren stationären Aufenthalt.KEINE Traumatisierung durch schwere Manifestation.KEIN lebensbedrohliches Krankheitsbild.

9

Alter IAA GADA IA2 ZnT80,5 0,9 0 0 1,51,9 11,4 101 0,2 11,12,1 22,3 97,4 8,1 2,6 10,1 801 201 107,73,1 2,7 801 201 5853,5 0,8 749 201 343,44,0 0,8 470,1 201 4,6 0,6 801 201 1370,95,2 0,1 801 201 218,26,0 0,9 801 126,6 1134,5Beginn Insulin

Frühdiagnosedurch Immundiagnostik

Gestörte Glukosetoleranz

Der Typ 1 Diabetes wurde in einem frühen Stadium erkannt – Fallbeispiel

Insel Autoantikörper

Eine Ketoazidose kann durch eine frühe Diagnose verhindert werden

Kind

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3,3%

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0

5

10

15

20

25

30

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Frühe Diagnose durch Screening

Kein Screening (DPV)

Ketoazidose-Häufigkeit bei Diagnose

Winkler et al., Pediatric Diabetes 2012

900 Kinder (~30 %) in Deutschland

erleiden eine lebensbedrohliche

Ketoazidose bei

Diabetesmanifestation

Ablauf

Fr1da-Studie in BayernTyp 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln

Frühe Diagnose durch Insel-Autoantikörperscreening:

• Ab Januar 2015

• Kostenloses Screening für alle Kinder in Bayern zwischen 2 und 5 Jahren (im Rahmen der U7, U7a, U8, U9, oder bei

jedem anderen Kinderarztbesuch; Vermerk im U-Heft)

Was muss der Kinderarzt tun?

- Aufklärung und schriftliches Einverständnis

- 200 µl Kapillarblut (venös auch möglich)

- Einseitiger Fragebogen

Befundmitteilung (Dauer ca. 4 Wochen)

- Schriftlicher Befund an den Arzt

- Im Falle eines positiven Testbefunds: Kinderarzt teilt Familie den Befund mit und vermittelt Kontakt zum Fr1da-Team (Einladung zur Prä-Typ 1 Diabetesschulung)

Fr1da-Studie in BayernTyp 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln

frankierter Rückumschlag an: Institut für Diabetes-forschung, Helmholtz Zentrum München

Einverständnis-erklärung

• Verbleibt beim Arzt

Fragebogen

• Wird der Blutprobe beigelegt

Wie kann ich mitmachen ?

• Anmeldung

- HEUTE !

- PaedNetz® Bayern

- www.typ1diabetes-frueherkennung.de

• Keine Unkosten

- Unterlagen mit Kapillarblutröhrchen, Fragebögen, Einverständniserklärung, Poster, Flyer, etc wird zugeschickt

• Unkostenerstattung/Abrechnung:

- für Blutabnahme, Einholen der Einverständniserklärung und Fragebogen 10-25€

Schulung und Betreuung der Fr1da Kinder mit einem frühen Typ 1 Diabetes

Kinder mit positiven Insel-Autoantikörpern

Schulung und regelmäßige Kontrolluntersuchungen

Schulungszentrum + Fr1da-Team

Kontrolluntersuchungen (Blutzucker, HbA1c,

Größe, Gewicht)

Präventiv-Schulung,Individueller Vorsorgeplan

(Urinzucker)

Kinderarzt

Fr1da TeamHelmholtz Zentrum

Wohlbefinden, Psychologische

Betreuung

Schulungs- und Kompetenz

ZentrumKinderdiabetologeDiabetesberaterinFachpsychologe

Wohnortnah

Kempten

Klinikum Nürnberg SüdKlinik für Neugeborene, Kinder und JugendlicheDr. med. Horst Seithe

Kinderklinik Dritter Orden PassauZentrum für Kinder und JugendlicheDr. med. Eva-Maria Gerstl

Klinikum AugsburgKlinik für Kinder und JugendlicheDr. med. Desirée Dunstheimer

Klinikum KemptenKinderheilkunde und Jugendmedizin, NeonatologieDr. med. Herbert Müller

Klinikum WeidenKlinik für Kinder- und JugendmedizinDr. Stefanie Tretter

Prof. Dr. med. Ursula Kuhnle-KrahlGauting

Leopoldina Krankenhaus SchweinfurtKlinik für Kinder und JugendlicheDr. med. Reinhard Koch

Kinderklinik München SchwabingDiabetesambulanzDr. med. Ilse Engelsberger, Dr. med. Katharina Warncke

Teilnehmende Diabeteszentren in Bayern

RoMed Klinikum RosenheimKinderklinik, endokrinologische und diabetologische AmbulanzDr. Christian Ockert

Speziell entwickelte Schulungsunterlagen zum Prä-Typ 1 DiabetesFr1da-Studie in Bayern

Fr1da-Buch

„Frühstadium des Typ 1 Diabetes – Ein Ratgeber für Eltern und Kinder“

• Kirchheim-Verlag

Kompetente Betreuung

• intensive Schulung zum frühen Stadium des Typ 1 Diabetes (Prä-Typ 1 Diabetes) und die Anbindung an ein erfahrenes Schulungszentrum

• Psychologen sind an allen Schulungszentren in das Team integriert (mit einer speziellen Schulung zum Prä-Typ 1 Diabetes)

• Die Familien werden mit Informationsmaterial versorgt und erhalten das Fr1da-Buch

• Die Belastung der Familien wird anhand eines Fragebogens zum Wohlbefinden alle 6-Monate erfasst

• Auswertung durch Fachpsychologin (Diabetes DDG) Frau Prof. Lange aus Hannover

• Hotline Nummer, über die sich Familien jederzeit mit Fragen an das Fr1da-Studienzentrum wenden können.

Information zum Studiendesign

Inselautoantikörper

- IAA Insulin Autoantikörper

- GAD65 (Glutamatdecarboxylase) Autoantikörper

- IA-2 (Phosphatase) Autoantikörper

- ZnT8 (Zinktransporter) Autoantikörper

Neue Testentwicklung:

- drei Antikörper in einem Test (GADA, IA-2A, ZnT8A)

- vierter Antikörper (IAA) bei positivem Befund

- Pseudonymisiert (Einverständnis bleibt beim Kinderarzt)- Schriftliche Testübermittlung an den Kinderarzt

Immundiagnostik: was genau?

Validierter Test zur Typ 1 DiabetesfrüherkennungScreening auf multiple Inselautoantikörper

*Achenbach et al., Diabetologia 2009; Ziegler et al., Diabetes 1999.

Negativ (99% - Cut off bei 99th Perzentile) POSITIV (1%)

Kapillarblut (200 µl) zur Kombi - Testung ELISA (RSR Ltd.):

GAD65 Antikörper

IA-2 Antikörper

ZnT8 Antikörper

Test IAA, GADA, IA-2A, ZnT8A im Einzeltest (RIA)*

• 80% aller Kinder und Jugendlicher mit Typ 1 Diabetes entwickeln die Inselautoantikörper vor dem 5. Lebensjahr

Warum im Alter von 2 bis 5 JahrenU7, U7a, U8, U9

95% CI

0

10

5

15

20

25

640 2 1412108 16 18Alter (Jahre)

Inse

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Ziegler et al., Diabetologia 2012

Inzidenz der Inselautoantikörper

Wie sicher ist der Test ?

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20

Follow-up nach positivem Antikörperbefund (Jahre)

51%

75%

20 Jahre Geburtskohorte und Nachuntersuchung an 13000 Kindern:

Häufigkeit eines klinisch manifesten Typ 1 Diabetes bei positiven Inselautoantikörpern:

5 Jahre: 51%10 Jahre: 75%Lifetime Risiko nahe 100% d.h. jedes Kind mit positiven Testergebnis entwickelt einen klinisch manifesten Typ 1 Diabetes

Assay Spezifität*: 100%*CDC-WHO Standardisierung

Wahrscheinlichkeit eines klinisch manifesten Typ 1 Diabetes

%

Individueller Vorsorgeplan für Fr1da-Kinder mit einem frühen Typ 1 Diabetes

Kinder mit positiven Inselautoantikörpern

1. Besuch im Diabeteszentrum: Oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit Blutzucker bei 0‘, 30‘, 60‘, 90‘, 120‘, HbA1c, Größe, Gewicht, Wohlbefinden

Kinder mit normaler Glukosetoleranz

Kinder mit gestörter Glukosetoleranz/

Dysglykämie

Kinder mit manifestem Diabetes

alle 2-3 Monate im Diabeteszentrum:

Gelegenheitsblutzucker, HbA1c, Größe, Gewicht,

Wohlbefinden

Wöchentlich zu Hause: Urinzucker/Blutzucker (nach

Absprache)

Beginn der Insulinbehandlung bei:

HbA1c > 6,5%Blutzucker nüchtern

>145 mg/dlBlutzucker postprandial

>200 mg/dl

Zu Hause: Tägliche

Blutzuckerkontrolle

alle 6 Monate beim Kinderarzt oder im Diabeteszentrum: Gelegenheitsblutzucker, HbA1c, Größe, Gewicht,

Wohlbefinden

Monatlich zu Hause: Urinzucker (erster Urin nach

dem Frühstück)

Gestörte Glukosetoleranz/Dysglykämie

manifester Diabetes

Präventive Therapien

372 Kinder randomisiert, Placebo vs. Insulin (7,5 mg/Tag)orale Intervention (1994-2003)

Population: Post-trial follow-up in 2009 der DPT-1-Kohorte : 275 Kinder

Endpunkt: Entwicklung von T1D

DPT-1 oral insulin:

Vehik K. et al., Diabetes Care 2011, 34:1585-1590Skyler J.S. et al., Diabetes Care 2005, 28:1068-1076

Pro

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0 1 2 3 4 5 60.0

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0.4

0.6

0.8

1.0

Log-rank P=0.01Hazard Ratio: 0.41 (0.21, 0.80)

Years Followed

Placebo

Oral insulin

Projected 10 year delay

DPT-1 Präventions-Trial: Orales Insulin

TrialNet Oral Insulin Studie für Kinder mit positiven Inselautoantikörpern

Täglich 7,5mg Insulin per os (Kapsel oder Pulver)

Normale GlukosetoleranzAlter ab 3 Jahre Verwandter mit Typ 1 Diabetes

Verhandlungen für Fr1da Kinder laufen

Abatacept

- Abatacept (= CTLA-4Ig, blockiert Costimulation der T-Zelle)

- 112 neu-diagnostizierte T1D (Alter 6-36 Jahre, Diagnose ≤ 100 Tage), USA/Kanada

- Placebo vs. Abatacept (10 mg/kg), 30 Infusionen in 2 Jahren

positiver Effekt auf β-Zellfunktion und HbA1c

Hb

A1

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%)

C-P

ep

tid

(n

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l/l)

Zeit seit Studienbeginn (Monate) Zeit seit Studienbeginn (Monate)

PlaceboAbatacept

Orban T. et al., Lancet 2011, 378:412–419

Placebo vs. Abatacept (10mg/d), 14 Infusionen, 1 Jahr

Normale GlukosetoleranzAlter ab 6 Jahre Verwandter mit Typ 1 Diabetes

Verhandlungen für Fr1da Kinder laufen

Abatacept (Orencia) zur Prävention bei Kindern mit positiven Inselautoantikörpern

Flyer

6+ Punkte Flyer

• Spricht gezielt Familien an

Vorder- und Rückseite

6+ Punkte Flyer

• Spricht gezielt Familien an

Aufklärungs-Flyer

• Enthält die ausführlichen Informationen zum Modellprojekt

Seite 1

Aufklärungs-Flyer

• Enthält die ausführlichen Informationen zum Modellprojekt

Seite 2

Praxis-Poster

Kontakt

Fr1da-Studie in BayernTyp 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln

Team Helmholtz Zentrum München:

Dr. Jennifer Raab

Dr. Florian Haupt

PD Dr. Peter Achenbach

Dr. Katharina Warncke

Stephanie Löbner

Dr. Christiane Winkler

PD Dr. Andreas Beyerlein

Cordula Falk

Partner:

Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e.V., LV Bayern

PaedNetz® Bayern

Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit

Bayrisches Staatsministerium für Gesundheit und Pflege (Schirmherrschaft: Melanie Huml)

Prof. Dr. Karin Lange, Medizinische Hochschule Hannover, Medizinische Psychologie

Kinderklinik Schwabing, TU München

Schulungszentren München, Augsburg, Nürnberg, Passau, Kempten, Schweinfurt, Rosenheim, Weiden

Team Helmholtz Zentrum München:

Dr. Jennifer Raab, Dr. Florian Haupt

PD Dr. Peter Achenbach, Dr. Katharina Warncke

Dr. Christiane Winkler, Dr. Andreas Beyerlein

Cordula Falk, Stephanie Löbner

Sponsoren:

KontaktFr1da-Studie in Bayern

www.typ1diabetes-frueherkennung.de

0800 -4 64 88 35 (kostenlose Rufnummer)

E-Mail: diabetes.frueherkennung@helmholtz-muenchen.de