Schutzkonzept und Einsatz von WFIPh.Eur.aus Generikum ... · Generika und Biosimilars sind bekannte...

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Pharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Letzner • WFI aus Membranverfahren 1 Zur Verwendung mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission of the publisher Wissenschaft und Technik Technik WFI Ph. Eur. aus Membranverfahren Betriebskosten von heiß oder kalt erzeugtem Water for Injection (WFI) Hans-Hermann Letzner Letzner Pharmawasseraufbereitung GmbH, Hückeswagen Zusammenfassung Die Betriebskosten für Pharmawasser und -dampf spielen aus Sicht des Autors bei der Mehrzahl der produzierenden pharmazeutischen Unternehmen leider seit Jahrzehnten eine untergeordnete bzw. keine Rolle. Selbstverständlich muss die Patien- tensicherheit an erster Stelle stehen, und im Rahmen der Qualifizierung ist die Risikoanalyse der erste Schritt im Lebenszyklus-Management. Dies hindert uns jedoch in keiner Weise daran, die Betriebskosten „enkelgerecht“ zu bewerten und damit Energie und Wasser in wirklich relevantem Maße einzusparen. An dieser Stelle kann die Förderung mit Bundesmitteln sehr interessant sein [Weiterführende Literatur / Fördermittel]. Der Grund für diese Situation kann nur in der Überbewertung der Investitionssumme liegen – bei gleichzeitigen Unsicherheiten darüber, wie schnell sich höhere Investitionskosten bezahlt machen. Ein weiterer Grund mag die falsche Annahme sein, dass die Hersteller technologisch ähnlich aufgestellt seien. Die Lieferanten sind bezüglich ihrer Versprechen zu den Verbrauchs- werten vertraglich in die Pflicht zu nehmen. Die überarbeitete Monografie „Wasser für Injektions- zwecke (0169)“ – Ph. Eur. Supplement 9.1 und der neue Annex 1 Draft gestatten eine Herstellung von WFI ohne Destillation, gemäß der vorläufigen EMA Leitlinie „Questions and answers on pro- duction of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies“ [1]. Der „Aufreinigungsprozess“, d. h. die Umkehros- mose in Verbindung mit der Anwendung geeig- neter Technologien, sollte nachweislich gleichwertig oder besser sein als die Destillation Abstract Production of Water for Injection by non- distillation Methods / Operating Costs for hot or cold produced WFI From the author’s point of view, unfortunately, operating costs for pharmaceutical water and steam have been playing a minor role for decades, or no role at all, in the majority of the producing pharmaceutical companies. Of course, patient safety must be paramount, and as part of the qualification process, risk analysis is the first step in lifecycle management. This, however, does not prevent us in any way from assessing operating costs in a sustainable way – and thus from saving energy and water to a really relevant extent. At this point, federal funding may be a particularly interesting aspect [Weiterführende Literatur / Fördermittel]. The reason for this situation can only be the overvaluation of the investment sum – in combination with uncertainties as to how quickly higher investment costs will pay off. Another cause may be the mistaken assumption that in terms of technology, manufacturers are similarly positioned. Suppliers must be contrac- tually bound to assume their responsibilities with regard to the consumption values they guarantee. The revised monograph “Water for Injection (0169)” – Ph. Eur. Supplement 9.1 and the new Annex 1 Draft allow the production of WFI without distillation, according to the provisional EMA Directive “Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies” [1]. The “cleaning process”, i.e. reverse osmosis in connection with the use of suitable technology,

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Pharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Letzner • WFI aus Membranverfahren 1

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

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Schutzkonzept und Einsatz vonIsolatoren beim Umgang mithochwirksamen SubstanzenDr. Torsten Wagner1 und Dr. Michael Pfeil2

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA1, Dessau Roßlau, und Merz Pharma GmbH & Co. KGaA2, Reinheim

Eine konsequente Trennung von Personal und Umgebung vomProdukt wird durch Verwendung der Isolatortechnologie erreicht.Durch zusätzliche Kombination eines im Unterdruck betriebenenIsolators in Verbindung mit einem kombinierten Druckstufen- undReinraumkonzept der Isolatorumgebung lassen sich sowohl dieAnforderungen an die Arbeitssicherheit als auch an die cGMP-Richt-linien erfüllen. Dies stellt die Voraussetzung dar, um hochwirk-samste Substanzen bei ständig wachsenden regulatorischen Anfor-derungen sicher herstellen zu können.

Alle Dinge sind Gift, undnichts ist ohne Gift. Allein dieDosis macht’s, dass ein Dingkein Gift ist.

Paracelsus

1. Einleitung

Unter GMP-Aspekten steht derSchutz des Produktes im Sinne derEinhaltung von Sterilbedingungenund der Vermeidung von Kreuzkon-tamination im Mittelpunkt. Bei derVerarbeitung von hochwirksamenSubstanzen dagegen rückt der Ar-beits- und Umweltschutz in den Vor-dergrund. Aus Sicht des pharmazeu-tischen Unternehmers besteht dieHerausforderung darin, beideAspekte in ausreichendem Maßesinnvoll zu berücksichtigen.

Eine Reihe von Maßnahmen stehtzur Verfügung, um ein sicheres Ar-

beiten und eine Überexposition mithochwirksamen Substanzen wäh-rend der Verarbeitung zu vermeiden.Sehr effektive Maßnahmen sind ent-weder die Isolierung des Prozessesdurch Einhausung in geschlosseneEinrichtungen (Isolator, geschlos-sene Arbeitssicherheitswerkbank(„Glove-Box“), RABS-Technologie)oder die Verwendung einer persönli-chen Schutzausrüstung (Vollschutz-anzug, belüfteter Raumanzug). DieAuswahl der notwendigen Sicher-heitsmaßnahmen findet im Rahmeneiner Risikoanalyse statt. Das prakti-zierte Sicherheitskonzept beruht da-bei auf 5 Säulen [1]:. Klassifizierung von Stoffen zurBestimmung der Schutzkategorie,

. Klassifizierung prozessbezogenerRisiken im Pilot- und Produkti-onsmaßstab,

. Ermittlung von Schutzmaßnah-men im Pilot- und Produktions-maßstab,

. Informationsaustausch und Mit-arbeiterschulung und

. Arbeitsplatzmessungen.

2. Schutzkonzept zumUmgang mit hochwirksamen

Substanzen

2.1 Klassifizierung vonStoffen zur Bestimmung derSchutzkategorieFür Wirkstoffe kann basierend aufden vorhandenen toxikologischenund pharmakologischen Daten einsubstanzspezifischer Akzeptanz-bereich festgelegt werden.

Wenn von einem Wirkstoff keinArbeitsplatzrichtwert existiert, sindvom pharmazeutischen Unterneh-men eine Risikobewertung und dieEinstufung in eine Gefährdungs-klasse vorzunehmen. Zur Risiko-bewertung wird der OEL-Wert (Occu-pational Exposure Level) ermittelt[1]. Dieses Konzept ist anwendbarfür bekannte Wirkstoffe, die staub-förmig über die Atemluft in den Kör-per gelangen können und zu derenEigenschaften schon eine umfangrei-che Sammlung toxikologischer, phar-makokinetischer und pharmakologi-scher Daten existiert.

Bei der Festlegung eines Arbeits-platzrichtwertes sind mehrere Fak-toren zu berücksichtigen. Anhandder physiologischen Daten an Men-schen wird je Wirkstoff eine kleinstetherapeutisch wirksame, systemischverfügbare Tagesdosis festgelegt.Über einen Sicherheitsfaktor ergibtsich daraus eine größte duldbare,systemisch verfügbare Tagesdosisfür einen Mitarbeiter.

Die maximale Arbeitsplatzkon-zentration ergibt sich aus der Tages-

Pharm. Ind. 74, Nr. 1, 115–124 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Wagner und Pfeil · Umgang mit hochwirksamen Substanzen 115

Wissenschaft und Technik

Technik

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Schutzkonzept und Einsatz vonIsolatoren beim Umgang mithochwirksamen SubstanzenDr. Torsten Wagner1 und Dr. Michael Pfeil2

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA1, Dessau Roßlau, und Merz Pharma GmbH & Co. KGaA2, Reinheim

Eine konsequente Trennung von Personal und Umgebung vomProdukt wird durch Verwendung der Isolatortechnologie erreicht.Durch zusätzliche Kombination eines im Unterdruck betriebenenIsolators in Verbindung mit einem kombinierten Druckstufen- undReinraumkonzept der Isolatorumgebung lassen sich sowohl dieAnforderungen an die Arbeitssicherheit als auch an die cGMP-Richt-linien erfüllen. Dies stellt die Voraussetzung dar, um hochwirk-samste Substanzen bei ständig wachsenden regulatorischen Anfor-derungen sicher herstellen zu können.

Alle Dinge sind Gift, undnichts ist ohne Gift. Allein dieDosis macht’s, dass ein Dingkein Gift ist.

Paracelsus

1. Einleitung

Unter GMP-Aspekten steht derSchutz des Produktes im Sinne derEinhaltung von Sterilbedingungenund der Vermeidung von Kreuzkon-tamination im Mittelpunkt. Bei derVerarbeitung von hochwirksamenSubstanzen dagegen rückt der Ar-beits- und Umweltschutz in den Vor-dergrund. Aus Sicht des pharmazeu-tischen Unternehmers besteht dieHerausforderung darin, beideAspekte in ausreichendem Maßesinnvoll zu berücksichtigen.

Eine Reihe von Maßnahmen stehtzur Verfügung, um ein sicheres Ar-

beiten und eine Überexposition mithochwirksamen Substanzen wäh-rend der Verarbeitung zu vermeiden.Sehr effektive Maßnahmen sind ent-weder die Isolierung des Prozessesdurch Einhausung in geschlosseneEinrichtungen (Isolator, geschlos-sene Arbeitssicherheitswerkbank(„Glove-Box“), RABS-Technologie)oder die Verwendung einer persönli-chen Schutzausrüstung (Vollschutz-anzug, belüfteter Raumanzug). DieAuswahl der notwendigen Sicher-heitsmaßnahmen findet im Rahmeneiner Risikoanalyse statt. Das prakti-zierte Sicherheitskonzept beruht da-bei auf 5 Säulen [1]:. Klassifizierung von Stoffen zurBestimmung der Schutzkategorie,

. Klassifizierung prozessbezogenerRisiken im Pilot- und Produkti-onsmaßstab,

. Ermittlung von Schutzmaßnah-men im Pilot- und Produktions-maßstab,

. Informationsaustausch und Mit-arbeiterschulung und

. Arbeitsplatzmessungen.

2. Schutzkonzept zumUmgang mit hochwirksamen

Substanzen

2.1 Klassifizierung vonStoffen zur Bestimmung derSchutzkategorieFür Wirkstoffe kann basierend aufden vorhandenen toxikologischenund pharmakologischen Daten einsubstanzspezifischer Akzeptanz-bereich festgelegt werden.

Wenn von einem Wirkstoff keinArbeitsplatzrichtwert existiert, sindvom pharmazeutischen Unterneh-men eine Risikobewertung und dieEinstufung in eine Gefährdungs-klasse vorzunehmen. Zur Risiko-bewertung wird der OEL-Wert (Occu-pational Exposure Level) ermittelt[1]. Dieses Konzept ist anwendbarfür bekannte Wirkstoffe, die staub-förmig über die Atemluft in den Kör-per gelangen können und zu derenEigenschaften schon eine umfangrei-che Sammlung toxikologischer, phar-makokinetischer und pharmakologi-scher Daten existiert.

Bei der Festlegung eines Arbeits-platzrichtwertes sind mehrere Fak-toren zu berücksichtigen. Anhandder physiologischen Daten an Men-schen wird je Wirkstoff eine kleinstetherapeutisch wirksame, systemischverfügbare Tagesdosis festgelegt.Über einen Sicherheitsfaktor ergibtsich daraus eine größte duldbare,systemisch verfügbare Tagesdosisfür einen Mitarbeiter.

Die maximale Arbeitsplatzkon-zentration ergibt sich aus der Tages-

Pharm. Ind. 74, Nr. 1, 115–124 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Wagner und Pfeil · Umgang mit hochwirksamen Substanzen 115

Wissenschaft und Technik

Technik

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WFI Ph. Eur. ausMembranverfahrenBetriebskosten von heiß oder kalt erzeugtem Water for Injection (WFI)

Hans-Hermann Letzner

Letzner Pharmawasseraufbereitung GmbH, Hückeswagen

Zusammenfassung

Die Betriebskosten für Pharmawasser und -dampfspielen aus Sicht des Autors bei der Mehrzahl derproduzierenden pharmazeutischen Unternehmenleider seit Jahrzehnten eine untergeordnete bzw.keine Rolle. Selbstverständlich muss die Patien-tensicherheit an erster Stelle stehen, und imRahmen der Qualifizierung ist die Risikoanalyseder erste Schritt im Lebenszyklus-Management.Dies hindert uns jedoch in keiner Weise daran, dieBetriebskosten „enkelgerecht“ zu bewerten unddamit Energie und Wasser in wirklich relevantemMaße einzusparen. An dieser Stelle kann dieFörderung mit Bundesmitteln sehr interessantsein [Weiterführende Literatur / Fördermittel].Der Grund für diese Situation kann nur in derÜberbewertung der Investitionssumme liegen –bei gleichzeitigen Unsicherheiten darüber, wieschnell sich höhere Investitionskosten bezahltmachen. Ein weiterer Grund mag die falscheAnnahme sein, dass die Hersteller technologischähnlich aufgestellt seien. Die Lieferanten sindbezüglich ihrer Versprechen zu den Verbrauchs-werten vertraglich in die Pflicht zu nehmen. Dieüberarbeitete Monografie „Wasser für Injektions-zwecke (0169)“ – Ph. Eur. Supplement 9.1 und derneue Annex 1 Draft gestatten eine Herstellung vonWFI ohne Destillation, gemäß der vorläufigenEMA Leitlinie „Questions and answers on pro-duction of water for injections by non-distillationmethods – reverse osmosis and biofilms and controlstrategies“ [1].Der „Aufreinigungsprozess“, d. h. die Umkehros-mose in Verbindung mit der Anwendung geeig-neter Technologien, sollte nachweislichgleichwertig oder besser sein als die Destillation

Abstract

Production of Water for Injection by non-distillation Methods / Operating Costs for hotor cold produced WFIFrom the author’s point of view, unfortunately,operating costs for pharmaceutical water andsteam have been playing a minor role for decades,or no role at all, in the majority of the producingpharmaceutical companies. Of course, patientsafety must be paramount, and as part of thequalification process, risk analysis is the first stepin lifecycle management. This, however, does notprevent us in any way from assessing operatingcosts in a sustainable way – and thus from savingenergy and water to a really relevant extent. Atthis point, federal funding may be a particularlyinteresting aspect [Weiterführende Literatur /Fördermittel]. The reason for this situation canonly be the overvaluation of the investment sum –in combination with uncertainties as to howquickly higher investment costs will pay off.Another cause may be the mistaken assumptionthat in terms of technology, manufacturers aresimilarly positioned. Suppliers must be contrac-tually bound to assume their responsibilities withregard to the consumption values they guarantee.The revised monograph “Water for Injection (0169)”– Ph. Eur. Supplement 9.1 and the new Annex 1Draft allow the production of WFI withoutdistillation, according to the provisional EMADirective “Questions and answers on production ofwater for injections by non-distillation methods –reverse osmosis and biofilms and control strategies”[1].The “cleaning process”, i.e. reverse osmosis inconnection with the use of suitable technology,

Wissenschaft und Technik

Technik

128 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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2 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

Zur V

erwendung

mit fre

undlicher G

enehmigung des Verlages / F

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er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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[1]. Damit ist der Weg offen, WFI mittelsMembranverfahren – mit der entsprechendenSicherheit – bei reduzierten Betriebskosten undgeringerem Energie- und Wasserbedarf zu erzeu-gen. Der Kaufmann wird sich freuen, denn auchdie Investitionskosten verringern sich, da stattzwei Aufbereitungsanlagen (Umkehrosmose undDestillation), die in der Beschaffung ähnlich teuersind, nur eine ca. 30–50 % teurere Anlage (Um-kehrosmose) notwendig wird. Des Weiteren wer-den auch nur ein Behälter und eine Ringleitungbenötigt. Die Energiekosten werden stark redu-ziert, weil der energiezehrende Schritt des Pha-senwechsels von flüssig zu dampfförmig entfällt.Da kalt erzeugtes WFI dann auch meistens kaltgelagert wird, können weitere Energieein-sparungen entstehen, denn heißes WFI muss vorder Verwendung mitunter gekühlt werden. Auchdie bisweilen erheblichen Monitoring-Kostenkönnen deutlich um ca. 40 % reduziert werden, dadann nur eine Wasserqualität existiert.

should be demonstrably equivalent to or betterthan distillation [1]. With this, the road is open forthe production of WFI using the membraneprocess – with the appropriate safety – at reducedoperating costs as well as low energy and waterconsumption. Business economists will certainlybe happy, because this also results in reducedinvestment costs, since instead of two processingplants (reverse osmosis and distillation), whoseacquisition would be similarly expensive, only oneplant (reverse osmosis) is required, the cost ofwhich will be higher by only 30–50 %. Further-more, only one tank and one loop are necessary.At the same time, energy costs will be consider-ably reduced, since the energy-consuming phase-change from liquid to vapor state is no longerrequired. Given the fact that in this case, coldproduced WFI is mostly stored in cold conditions,further energy savings may result, as hot WFIoften requires cooling prior to its use. As in thiscase, there is only one water quality to bemanaged, also monitoring costs, which sometimesmay be considerable, can be reduced by about40 %.

1. Betriebskosten – Was fälltauf ?

Das Interesse an der Herstellungvon kaltem WFI setzt voraus, dassneben den reduzierten Investitions-kosten auch die Betriebskosten alsrelevanter Faktor gesehen werden.Dies ist leider alles andere als selbst-verständlich. Seit Jahrzehnten – bisheute – fällt nach Ansicht desAutors immer wieder auf:• Im Vergleich zu allen anderenKosten spielen die Pharmawasser-kosten im pharmazeutischen Un-ternehmen eine geringe bis ver-nachlässigbare Rolle.

• Es wird nicht gerechnet bzw. nichtgeschätzt. Bei einemWassersemi-nar wurde z. B. von einem Vortra-genden behauptet: „Ein Liter WFIkostet so viel wie eine sehr gute Fla-sche Wein, ca. 30–50 Euro“. Der Re-chenfehler wurde von keinemTeilnehmer bemerkt. Wir spre-chen hier über den Faktor 1 000!

Nicht 1 l, sondern 1m3 WFI kostetso viel wie ein sehr guter Wein.Dass der genannte Preis aber auchsehr viel niedriger oder sehr vielhöher liegen kann, ist in erster Li-nie eine Frage des jährlichen Be-darfs an WFI.

• Angaben zu den Betriebskosten inAngeboten, Veröffentlichungen,Büchern etc. können unvollstän-dig sein, mitunter fehlen:– Angaben zum Jahresbedarf– Kosten für Trinkwasser, Abwas-ser, Kühlwasser, Dampf

– Abschreibung– Monitoring-Kosten– Kosten für Kalibrierung– Kosten für Verbrauchsmateria-lien

– Ersatzteilkosten– Service- und Wartungskosten

n 1.1 JahresbedarfDie Bezugsgröße, d. h. wie viel LiterWFI im Jahr benötigt werden, ist derentscheidende Faktor. Werden z. B.

bei einem kleineren, mittelständi-schen Pharmaunternehmen im Jahr100 m3 benötigt oder sind es bei ei-nem Hersteller von Infusionslösun-gen 100 000 m3? Die kleine Mengewird vielleicht mit teurem elektri-schem Strom oder Prozessdampfverdampft. Bei 100 000 m3 stellt derBetreiber seinen Strom und Dampfevtl. mit einer Gasturbine zu einemBruchteil dieser Kosten selbst her.Somit kann bei dem kleinen Herstel-ler ein Kubikmeter WFI durchaus10-mal so teuer sein.

n 1.2 IsolierungWie kann es sein, dass im Jahre 2019Destillationsanlagen ungenügendisoliert bzw. nur teilweise isoliert an-geboten werden. Die Temperaturender meisten Komponenten liegen imBereich von 100–180 °C. Kolonnenund die Wärmetauscher werden nurteilweise und minimal isoliert; einGroßteil der Anlage, auch die Ver-rohrung, ist nicht isoliert. Vor der

Pharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Letzner • WFI aus Membranverfahren 129

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Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

1679 von 1688Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_11_2015\PI7711.indd · 19. Nov. 2015 (10:56:56)

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Anlage stehend, fühlt man eine hoheWärmeabstrahlung. Gleichzeitigversuchen große Kühlanlagen einerträgliches Raumklima zu schaffen.Die Raumkühlung kann in dennächsten 20 Jahren leicht das 5- bis10-fache der Investitionskosten ver-schlingen.

n 1.3 Ausbeute UmkehrosmoseEin Fall aus der täglichen Praxis:Das Speisewasser wird für mehrereDestillationsanlagen von größerenUmkehrosmose-EDI-Systemen her-gestellt. Der Autor hat die Abwasser-mengen nachgemessen. Entgegenden Aussagen der Werbebroschürenbeträgt die Abwassermenge ca.3-mal so viel wie üblich! BesondereSpeisewasserbedingungen liegen beidem Betreiber nicht vor. Etwa100 000 m3 Abwasser werden unnö-tig verbraucht, zuzüglich ca.120 000 kg Kochsalz und ca.700 000 kWh Strom.

n 1.4 Absalzung und KühlungWie kann es sein, dass bei den Ver-brauchsangaben für Kühlwasser ineiner Broschüre und einem Angebotdie Stadtwasserkühlung am Absalz-behälter vergessen wurde.

n 1.5 Absalzung bei der me-chanischen BrüdenverdichtungAls besonderer Vorteil von Thermo-kompressionsanlagen wird der Ver-zicht auf eine vorgeschaltete Um-kehrosmoseanlage beschrieben. Derdadurch entstehende, hohe Abwas-seranteil (30 % Absalzung) macht je-doch einen Strich durch die Be-triebskostenrechnung.

n 1.6 Absalzung bei der Mehr-stufendestillationDestillationsanlagen arbeiten welt-weit zu mehr als 90 % nach demDruckkolonnenprinzip, bei dem dieVerdampfungswärme zurückgewon-nen wird und das Wasser dernachfolgenden Stufe verdampft. So-mit benötigt eine 4-Kolonnen Anla-ge ¼ der Energie und eine 8-Kolon-nen Anlage ein ⅛ der Energie einereinfachen Verdampfung. Da der

Ausgangsdampf in der Regel mit8 bar Dampfdruck vorliegt, ein aus-reichendes Delta T mit ca. 10 °C vonStufe zu Stufe die Wärmetauscher-flächen in vernünftiger Größe hältund Temperaturen kleiner 100 °Cvermieden werden, ist die Stufen-zahl auf 8 begrenzt. Das Speisewas-ser wurde vor der Einführung derUmkehrosmosetechnologie traditio-nell weltweit durch chemikalienre-generierte Ionenaustauscheranlagenhergestellt.

Aus unterschiedlichsten Gründenwar eine Abwassermenge von 10 bissogar 15 % (im amerikanischenRaum) sinnvoll. Somit wurden dieverbleibenden Inhaltsstoffe des Spei-sewassers, um den Faktor 6,6–10-fachkonzentriert, als sogenanntes Ab-schlämmwasser ins Abwasser gege-ben. Heute werden ca. 99 % aller Des-tillationsanlagen mit gereinigtemWasser aus einer Umkehrosmose-EDI-Anlage betrieben. Leitfähigkei-ten im Bereich von 0,05–0,1 µS/cm(25 °C) haben auch bei 100-facherKonzentrierung keinen Einfluss aufden Prozess. Dennoch werden weiter-hin auch neue Anlagen mit den altbe-kannten Parametern in Betrieb ge-nommen. Auf Grund der Berufserfah-rungen des Autors können folgendeDaten angenommen werden: Bei ei-ner 8-Kolonnen-Destillationmit einerEinspeisung von 6 666 l/h und einerErzeugerleistung von 6 000 l/h an 7Tagen pro Woche bzw. 365 Betriebs-tagen im Jahr, über 16 h fließen, beieiner Absalzrate von 10 %, pro Jahr3 893m3 überhitztes Wasser in denAbsalzbehälter, wo noch einmal eineähnliche Wassermenge benötigtwird, um Temperaturen < 40 °C ein-zustellen und somit akzeptable Tem-peraturen für den Abwasserkanal zubekommen.

Hersteller von mehrstufigenDruckkolonnenanlagen haben vorJahrzehnten die Speisewasserquali-tät und damit auch die Absalzratedefiniert und trotz des technologi-schen Fortschrittes so belassen. Sofließen selbst von dem nach heuti-gem Stand der Technik mit Umkehr-osmose-Elektrodeionisation herge-

stellten Speisewasser, und trotz ei-ner Speisewasserleitfähigkeit von0,05 µS/cm (25 °C), noch immer10 % – in den USA 15 % – sauberes,heißes Wasser in den Abfluss, dasdann mitunter noch gekühlt werdenmuss, um die Abwasserleitungen zuschützen. 0,5–1 % Absalzrate rei-chen hier auch.

Würde man, angesichts der be-reits seit Jahrzehnten vorhandenenbesseren Vorbehandlungstechnolo-gie, die Technik verändern, würdediese Wassermenge um 90–98 % re-duziert!

n 1.7 Absalzung beim Dampf-kesselDestillationsanlagen werden meis-tens mit einem Dampfkessel betrie-ben. Die Dampfkessel-Lieferantenempfehlen für die Erzeugung vonKesselspeisewasser das Prinzip derIonenaustauscher-Enthärtung stattUmkehrosmose, um einige TausendEuro zu sparen. Der Grund ist an-geblich die bessere Ausbeute derEnthärtungsanlage, ca. 95 % im Ver-gleich zu 75 % bei einer einfachen,industriellen Umkehrosmoseanlage.Diese Aussage ist nach Ansicht desAutors an dieser Stelle falsch undohne jede Relevanz, da die dadurchentstehende, extrem höhere Absalz-menge mit einem 5-t-Kessel bei täg-lich 10-stündigem Betrieb einenzusätzlichen Wasserbedarf von1 000 m3 und einen zusätzlichenHeizölbedarf von 20 000 l im Jahr be-deuten. Die Mehrkosten für eineUmkehrosmoseanlage sind nach we-nigen Monaten eingespart.

2. Mythen rund um dieBetriebskosten

n 2.1 Hohe Belastung der An-lagen durch Heißwasser-Saniti-sierung?Was wird denn verglichen? DerMarkt kennt Anlagen, die wöchent-lich, also 52-mal pro Jahr, heißwas-sersanitisiert werden müssen, weildie Enthärtung sonst nach wenigenTagen Keimzahlen im Bereich von

Wissenschaft und Technik

Technik

130 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

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4 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

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Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

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enehmigung des Verlages / F

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er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

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104–106/ml aufweist – akzeptabelwären < 102/ml. Der Markt kenntviele Anlagen, die 4-mal pro Jahraufgeheizt werden. Ionenaustau-scher (stark saure Kationenaustau-scher) halten auch 140 °C aus. Auchbei den Umkehrosmosemodulenwirkt sich eine regelmäßige Aufhei-zung auf 85–95 °C (4–12-mal proJahr) eher positiv aus, weil eine ge-wisse Membranverdichtung dieRückhalterate verbessert. Die Elek-trodeionisation ist hier empfindli-cher; der Anionenaustauscher sollteimmer bei Temperaturen unter85 °C sanitisiert werden. Einnachfolgendes Keramik-Ultrafiltra-tionsmodul hat in der Praxis keinTemperaturlimit nach oben.

n 2.2 Ozon, billiger alsHeißwasser?Die thermische Sanitisierung vonRingleitungssystemen soll, weil hei-ßes Wasser zum Einsatz kommt, teu-rer sein, so das Argument für denVerkauf einer Ozonisierung. Ver-gleicht man die Kosten der thermi-schen Sanitisierung mit den Betriebs-kosten einer elektrolytischen Ozoni-sierung, kann hier nach Meinung desAutors etwas nicht stimmen. Wichtigsind in diesem Kontext neben den In-vestitionskosten (Abschreibung) auchdie Folgekosten, wie z. B. der Strom-bedarf der Ozonzelle, der Wartungs-bedarf und die Austauschkosten derMembran und der Elektroden. Wieteuer der Umgang mit heißemWasser(> 80–90 °C) [2] ist, kann Tab. 1 ent-nommenwerden.

3. Basisdaten und Ausbeuten

Das Speisewasser einer Destilla-tionsanlage wird in aller Regel miteiner Anlage basierend auf Umkeh-rosmose und Elektrodeionisationhergestellt. Somit spielen hier dieWasserkosten in Verbindung mitder Systemausbeute eine große Rol-le. Wird WFI mittels Membrantech-nik erzeugt sind die ersten Verfah-rensschritte sehr ähnlich. Bei derBetrachtung der Gesamtkosten pro

Kubikmeter lautet die entscheiden-de Frage, welchen Divisor die jährli-chen Gesamtkosten haben. Teilenwir zum Beispiel die Gesamtkostenvon 100 000 Euro durch 1 000 m3 =100 Euro/m3 oder haben wirdie gleichen Gesamtkosten von100 000 Euro und produzieren2 000 m3 = 50 Euro/m3. Somit kön-nen Aussagen nur in Abhängigkeitdes Jahresbedarfs erfolgen.

n 3.1 BasisdatenZunächst werden für eine Berech-nung alle Basisdaten benötigt. Wiegroß ist der Jahresbedarf an WFI,

wie teuer sind Trinkwasser, Abwas-ser, Kühlwasser, Dampf, Strom,Druckluft, etc.? Welche Ausbeutenwerden zu Grunde gelegt?

Sollten die Grundlagen für eineBetriebskostenberechnung nichtvorliegen, können Auftraggeber fol-gendermaßen vorgehen. Als Richt-schnur dienen die in Tab. 2 erwähn-ten Quellen über die letzten Jahre,die jeweils eine Anpassung über denPreisindex erfordern.

n 3.2 SystemausbeutenDa die Wasserkosten einen großenFaktor darstellen, ist die Ausbeute,

n Tabelle 1

Energiekosten* für heißes Wasser.

Heißwasser-Sanitisierung Behälter 6 000 l und500 m Ringleitung. Preis pro Sanitisierung

ca. 30,00 Euro

Sterilisieren von 80 °C auf 121 °C (Behälter6 000 l, Ringleitung 500 m ). Preis pro Sterilisa-tion

ca. 15,00 Euro

Heißwasser-Sanitisierung Umkehrosmose(2 000 l/h). Preis pro Sanitisierung

ca. 12,00 Euro

Aufheizung, Heißhaltung und -lagerung beieinem Verbrauch von 4 740 m3 im Jahr

ca. 25 000,00 Euro

Kühlung von heißgelagertem Wasser von 80 °Cauf 20 °C (4 740 m3) im Jahr

ca. 15 000,00 Euro

*Bei den Berechnungen in dieser Tabelle sind nur die Energiekosten,nicht aber die Investitions- und Hardwarekosten für Anlagen berück-sichtigt.

n Tabelle 2

Basisdaten, als Grundlage für die Betriebskostenberechnung [3].

Quelle(Preise in Euro)

Lettnin (a) ISPE (b) UMSICHT (c) Röder (d) Basisdaten fürBerechnungen2018

Trinkwasser/Abwasser/m3

3,60 1,30 – 4,00 4,00

Kälte pro kWh 0,04 0,10 0,04 0,10* 0,04

Strom pro kWh 0,16 0,18 0,12 0,12 0,16

Druckluft Nm3 0,03 – 0,02 – 0,02

Dampf pro1 000 kg

53,40 – 40,20 30,00 40,00

Ölpreis je Fass – 110,00 – 55,00 –

(a) Vortrag Holger Lettnin, Fa. NNE, Kostenfaktor Reinstmedien; Frankurt 2008(b) ISPE Treffen Maintenance; Aesch 2008(c) Forschungsbericht Pharmawasserdestillation Fraunhofer UMSICHT; Oberhausen 2014(d) Pharmawasser-Systeme wirtschaftlich betrieben; Fritz Röder 2016*Korrektur gemäß Telefongespräch des Autors mit Hr. Röder.

Wissenschaft und Technik

Technik

132 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Page 5: Schutzkonzept und Einsatz von WFIPh.Eur.aus Generikum ... · Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach- ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung

Pharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Letzner • WFI aus Membranverfahren 5

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

1679 von 1688Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_11_2015\PI7711.indd · 19. Nov. 2015 (10:56:56)

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PI7711.indd 1679 19.11.2015 14:38:31

der Anteil des Abwassers, von be-sonderer Bedeutung. Die Mehrzahlder Verfahrensschritte hat einen Ab-wasserstrom, der mitunter „klein“aussieht, aber als „Multiplikatorwirkt“, dann als Ergebnis zu einer„mageren“ Systemausbeute führt.Typisch für die Ausbeute der erstenUmkehrosmosestufe ist historisch

ein Wert von 75 %; heute sind es82–90 % (maximal 92 %), in Abhän-gigkeit vom Speisewasser und vonder Membranhydraulik. Die mem-branhydraulische Auslegung ist einentscheidender Faktor für optimaleSystemausbeuten. Die Prozentzah-len machen den Sachverhalt nichtklar. 75 % bedeutet eine nur 4-fa-

che Konzentrierung des Speisewas-sers. 80 % bedeutet eine 5-facheund 90 % eine 10-fache Konzentrie-rung des Speisewassers. Beachtetwerden muss, dass die weiterenAufbereitungsschritte jeweils dieGesamtanlagenausbeute reduzie-ren. Irrtümlicherweise wird oft ar-gumentiert, dass die Rückführungdieser „Verwurfwässer“, z. B. vordie Anlage, dafür sorgt, dass dieAusbeute hoch bleibt. Das ist nachMeinung des Autors falsch, da dasVerwurfwasser eines nachgeschal-teten Verfahrensschritts zunächstvorher erzeugt werden muss unddort den Abwasseranteil entspre-chend erhöht. So kann aus einerAusbeute an der ersten Umkehros-mosestufe mit z. B. 75–80 % eineGesamtanlagenausbeute von 50–60 % resultieren. Membranverfah-ren zur Herstellung von WFI beste-hen nach dem Stand der Technikaus der Kombination folgenderVerfahrensschritte, die jeweils ei-nen Wasserverbrauch haben:• Ionenaustauscher-Enthärtung (al-ternativ Härtestabilisierung ohneWasserverbrauch)

• Umkehrosmose Stufe 1• Umkehrosmose Stufe 2• Elektrodeionisation• UltrafiltrationDie Vorbehandlung, zum Schutz derUmkehrosmose vor Härteablagerun-gen, besteht aus einer Ionenaustau-scher-Enthärtung oder einer Dosie-rung von Härtestabilisatoren. Wirdeine Enthärtung betrieben, beträgtder Wasserbedarf pro Regeneration7–8 l pro Liter Ionenaustauscher-harz für das Rückspülen, Besalzenund Waschen des Harzes.

Das nachfolgende Beispiel zeigtdie Problematik für eine Umkehros-mose-EDI-Anlage mit einer Erzeu-gerleistung von 1 000 l/h bei einemJahresbedarf von 2 500 m³. Im Be-triebsmodus wird eine Ausbeute von66,9 % in einem ungünstigen Fallund von 80,3 % in einem günstigenFall erzielt. Reduziert werden dieseWerte durch den Zirkulationsbe-trieb bei vollem Tank auf 36,6 % und73,0 %. In Tab. 3 werden die Abwas-

n Tabelle 3

Abwassermengen1 bei der Herstellung von gereinigtem Wasser.

Ausbeute traditio-nell

Ausbeute Stand derTechnik2

Enthärtung 95 % 95 %

UO-Ausbeute (einstufig) 75 % 90 % (Konzentratstufe)

EDI-Ausbeute 94 % 94 %

Abwasser / Jahr 1 232 m3 611 m³

Ausbeute (Betrieb) 66,9 % 80,3 %

Stillstands-Zirkulation /14 h x 250 d x 495 l/h

1 733 m3 Stillstands-Zir-kulation / 14 h x250 d x 50 l/h

175 m³

Stillstands-Zirkulation /24 h x 115 d x 495 l/h

1 366 m³ Stillstands-Zir-kulation / 24 h x115 d x 50 l/h

138 m³

Abwasser / Jahr 4 331 m3 924 m3

Gesamtausbeute 36,6 % 73,0 %

1Jahresbedarf 2 500 m³; Erzeugerleistung 1 000 l/h2Für die Ausbeuteerhöhung über eine Konzentratstufung sind auch die Investitions- und Folge-kosten zu beachten.

n Tabelle 4

Ausbeute und Anteil Rückführung, nach demStand der Technik.

Ausbeute Enthärtung (Wasserbedarf Regenera-tion), 7–8 l/l Harz 95 %

Ausbeute Umkehrosmose Stufe 1 85–92 %

Ausbeute Umkehrosmose Stufe 2 90–95 %

Rückführung Umkehrosmose Stufe 2 100 %

Ausbeute Elektrodeionisation 94 %

Rückführung Elektrodeionisation 0–100 %

Ausbeute Ultrafiltration 98–99 %

Rückführung Ultrafiltration 0–100 %

Gesamtanlagenausbeute im Produktionsmodus 60–82 %

Gesamtanlagenausbeute im „Bereitschaftsmodus“ 60–100 %

Ausbeute von Mehrstufendestillation 99–99,5 %

Ausbeute der mechanische Brüdenkompression 70–90 %

Pharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Letzner • WFI aus Membranverfahren 133

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6 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

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1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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sermengen bei der Herstellung vongereinigtem Wasser genannt. Tabel-le 4 zeigt die Ausbeute nach demStand der Technik.

n 3.3 ZirkulationsbetriebHäufig arbeiten die Aufbereitungs-anlagen viele Tausend Stunden imZirkulationsbetrieb, wenn der Tankvoll ist. Konzeptbedingt entstehenAbwassermengen, die beim System-vergleich schon einmal um den Fak-tor 2–5 variieren. Eine Ausbeute vonbis zu 100 % während des Zirkula-tionsbetriebs ist möglich, wenn alleWässer zurückgeführt werden undmittels einer Kühlung der Ener-gieeintrag eliminiert wird.

n 3.4 Abwassermengen Destil-lationDie Gesamtausbeute wird des Wei-teren zusätzlich reduziert, wenn dienachfolgende Destillation wiederumnur mit 90 % Ausbeute betriebenwird. Die An- und Abfahrwässerbeim Anlagenstopp und beim Anla-genstart sind hier noch nichtberücksichtigt.

4. Betriebskostenvergleich /Berechnungen

Wird die Betriebskostenaufstellung(Tab. 5) für die Vergabe- / Verkaufs-verhandlung gemacht oder wird sieVertragsbestandteil?

Mit welchen Basisdaten wurdegerechnet? Wurden alle relevantenKosten erfasst?• Abschreibung• Personalkosten• Monitoring-KostenEntspricht die angebotene Techno-logie dem Stand der Technik?• Verzicht auf eine Umkehrosmose-anlage, als echte Barriere vor derBrüdenkompression, daraus resul-tierende 30 % Absalzung

Welche Konsequenzen haben Fehlerin der Berechnung oder falsche An-nahmen? Lassen andere Ursachen esnicht zu, dass sie Vertragsbestand-teil werden, z. B. versicherungsrecht-liche Gründe, dann mag es andereWege geben, z. B. eine regelmäßige,

kostenlose Wartung durch den Anla-genbauer / Lieferanten.

5. Betriebskosten für kalt oderheiß erzeugtes WFI

Laut EMA ist nach der vorläufigenGuideline „Fragen und Antwortenzur Herstellung von Wasser für In-jektionszwecke ohne Destillation –Umkehrosmose, Biofilme und Kon-trollstrategien“ [1] die Verfahrens-kombination Umkehrosmose bzw.zweistufige Umkehrosmose mitElektrodeionisation und Ultrafiltra-

tion mit einem robusten Konzepteinzusetzen. Die Technologie mussgleichwertig oder besser sein alsdie Destillation. Die gravierendeEinsparung bei kalt erzeugtem undkalt gelagertem WFI liegt in demhohen Energiebedarf, der bei derDestillation für den Phasenwechselvon der Flüssigphase in die Dampf-phase notwendig ist:– 1 kg Wasser bei 100 °C: 417,5 kJ– 1 kg Dampf bei 100 °C: 2 675,4 kJSomit beträgt der Energiebedarf(Abb. 1) für den Phasenwechsel bei100 °C ca. 6-mal so viel wie für die

n Tabelle 5

Beispiel* für eine Einzelpreisaufstellung, Betriebs-kosten in Euro für gereinigtes Wasser [4].

Vorfiltration Filterwechsel 4 x p. a. 2 148

Kochsalzbedarf 2 010

Wasserverbrauch Enthärtung 1 383

Kohlensäure 150

Feinfiltration 2 148

UV-Lampen in Vorbehandlung 1 440

Speisewasser Umkehrosmose 23 810

Spülwasser 1 400

Stromkosten Pumpen Umkehrosmose 1 440

Austausch Umkehrosmosemodule (5 Jahre) 5 580

Austausch EDI-Modul (5 Jahre) 3 600

Stromkosten EDI 981

Kosten Zirkulationsbetrieb 2 600

Sterilluftfilter (1 Jahr) 1 800

Stromkosten Filterheizung 176

Ringleitungspumpen Volllastbetrieb 2 186

Stromkosten Ringleitungspumpen Teillastbetrieb 2 112

Stromkosten UV-Lampen 378

UV-Lampenersatz 1 050

Stromkosten Ozonisieren 644

Ozonzelle-Verbrauchsmaterial 2 800

Sanitisierung der Erzeugeranlage, Ringleitung 60

Wartungskosten inkl. Kalibrierung 4 800

TOC, Wartungskosten und SST 2 500

Betriebskosten pro Jahr, ohne interne Kosten 67 196

Preis pro m³ PW (Euro) 6,72

*Umkehrosmose, EDI + Lagerung, Verteilung: Beispiel für günstigeRahmenbedingungen in der Türkei, ohne Abschreibung; Strom 0,08Euro/kWh, Trinkwasser 2,00 Euro/m3, Jahresbedarf 10 000 m3.

Wissenschaft und Technik

Technik

134 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Pharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Letzner • WFI aus Membranverfahren 7

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

1679 von 1688Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_11_2015\PI7711.indd · 19. Nov. 2015 (10:56:56)

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Aufheizung von 0–100 °C. DerGrund für den Einsatz von Mehrstu-fen-Destillationsanlagen liegt in derRückgewinnung der Verdampfungs-wärme bei der Kondensation desReinstdampfes zu WFI. Somit benö-tigt eine 2-Kolonnenanlage die ½, ei-ne 4-Kolonnenanlage ¼ und eine 8-Kolonnenanlage ⅛ der Energie einer1-Kolonnenanlage.

n 5.1 TechnologievergleichAls weiterer wichtiger Faktor istzu benennen, dass die Speisewas-

sererzeugung für eine Mehrkolon-nenanlage (Abb. 2) bereits einerkalten WFI-Erzeugung ähnlich ist.So findet man in aller Regel nachdem Stand der Technik hier eineVorbehandlung mit nachfolgenderUmkehrosmose und Elektrodeioni-sation, komplett im Hygienic De-sign.

Auf diese Weise spart man sichbei der Herstellung von WFI überMembranverfahren (Abb. 3) eineErzeugungsanlage mit Lager- undVerteilsystem. Monitoring-Kosten

entstehen für nur eine Wasserqua-lität.

n 5.2 Gesamtkostenvergleichfür kalt oder heiß erzeugtesWFIAufgrund der bereits benannten vie-len Abhängigkeiten verzichtet derAutor auf einen umfangreichen di-rekten Gesamtkostenvergleich, son-dern vergleicht die Daten in einerHochrechnung (Tab. 6) mit denenaus einem aktuellen Buch, s. Tab. 6,Spalte Gereinigtes Wasser [7].

Beim Gesamtkostenvergleich fürdie Herstellung und Lagerung vonheißemWFI mittels:• Enthärtung oder Härtestabilisie-rung

• Umkehrosmose• Elektrodeionisation• PW-Ringleitung• 6-Stufen-Destillation• WFI-Ringleitungzu einer kalten WFI-Herstellung und-Lagerung mittels:• Enthärtung oder Härtestabilisie-rung

• 2-stufige Umkehrosmose• Elektrodeionisation• Keramik-Ultrafiltration• WFI-Ringleitungreduziert sich der Preis in Euro prom3 kalt hergestelltem WFI um ca. ⅓,basierend auf einem Jahresbedarfvon 4 740 m3. Der Preis reduziertsich von ca. 80 Euro/m3 Destillat aufca. 50 Euro/m3 für kalt hergestelltesWFI. Bei einem Jahresbedarf von10 000 m3 reduziert sich der Preisauf ca. 30 Euro/m3 für kalt herge-stelltes WFI.

Bei dem in Abb. 4 dargestelltenBeispiel für heiß erzeugtes WFI mitgeringerer Anlagenleistung und hö-herer Betriebsstundenzahl sind dieGesamtkosten entsprechend gerin-ger. Zusätzlich zeigt Abb. 5 ein Bei-spiel für die Gesamtkosten von kalterzeugtemWFI.

6. Fazit / Lösungsansatz füreine künftige Vorgehensweise

Das Interesse für den Einsatz vonnicht destillativ hergestelltem WFI

Abbildung 1: Energiebedarf in Abhängigkeit der Stufenzahl und im Vergleich zurmechanischen Brüdenverdichtung [5] (beispielhaft, der Einzelfall muss berechnetwerden, Quelle: alle Abbildungen vom Autor / Letzner PharmawasseraufbereitungGmbH).

Abbildung 2: Technologien zur Herstellung und Verteilung von WFI mittelsMehrstufendestillation.

Wissenschaft und Technik

Technik

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8 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

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Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

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er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

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PI7712.indd 1798 14.12.2015 17:01:57

setzt das Interesse an den Betriebs-kosten bzw. an ökologischen Frage-stellungen voraus. Größere Kosten-einsparpotenziale gibt es auch fürdie Investition in nur eine Anlagefür nur eine Wasserqualität, somitnur einer Ringleitung und für dasMonitoring von nur einer Wasser-qualität. Voraussetzung sind ver-lässliche Betriebskostenberechnun-gen mit verlässlichen Kosten für dieMedien und realistischen Wertenfür den Jahresverbrauch an WFI.Fördergelder können weiterhelfen,wenn es darum geht, die energie-zehrenden Verfahren der Destilla-tion durch kalte Membranverfahren

zu ersetzen [Weiterführende Litera-tur / Fördermittel].

Unwirtschaftliche und unsinnigeKonzepte, Konstellationen und My-then werden hoffentlich durch dengesunden Wettbewerb der Anbieteraufgedeckt. Mehrstufendruckkolon-nen-Destillationsanlagen werdenparallel zur kalten Herstellung auchin Zukunft ihre Berechtigung ha-ben, insbesondere, wenn die Rah-menbedingungen, z. B. durch klima-tische Bedingungen mit Blick aufdie Patientensicherheit, einen hei-ßen Prozess erfordern. Hier bestehtdann erhebliches Einsparpotenzialdurch:

• Anlagen-Vollisolierung nach demStand der Technik

• Absalzmengen, die den Stand derTechnik für die Speisewasserer-zeugung berücksichtigen, ca. 0,5 %statt 10 %

• Nutzung der Abwässer der Mem-brananlage als Kühlwasser

• Nutzung von aufgeheiztem Kühl-wasser für die Gebäudeheizung

• Nutzung des Abwassers z. B. einerSpritzenwaschanlage

• Nutzung der Messströme (TOC,Ozon etc.)

• Nutzung von Kondensat undMessströmen als Kesselspeisewas-ser

n Tabelle 6

Gesamtkosten* in Euro für gereinigtes Wasser (PW), kalt hergestelltes WFI und WFIaus einer 6-Stufen-Destillation [6, 7].

gereinigtes Wasser [7] WFI (kalt) WFI (6-Stufen-Destillation)

Beschaffung, Erzeugung 2 000 l/h 28 000 40 000 15 000

Beschaffung, Lagerung, Verteilung 5 950 6 900 7 500

Bauherrenvertretung (Qualifizierung) 7 000 10 000 7 000

Ersatzteilbeschaffung 3 000 6 000 1 500

Hygiene-Monitoring 75 000 100 000 75 000

Annual Product Review, Abweichungen 4 000 8 000 2 000

Requalifizierung 2 000 4 000 2 000

Wartung, Kalibrierung, Reparatur 10 800 20 000 5 000

Kontrollgänge 900 1 000 500

Verbrauchsmaterialien 1 000 4 000 1 000

Regeneriersalz 1 523 1 600 –

Wasser und Abwasser 27 084 30 000 1 786

Dampf 136 1 000 43 276

Strom 14 160 18 000 8 000

Kälte 441 1 000 16 526

Druckluft 484 500 100

Summe in Euro/Jahr 181 478 252 000 186 188

Speisewasser-Destillation + 181 478

Summe 367 666

Preis pro m3 in Euro 38,29 53,16 77,57

Einsparung für kalt erzeugtes WFI gegen-über einer 6-Stufen-Destillation

ca. ⅓

*Jahresbedarf 4 740 m3 (2 370 h/a); Abschreibung: PW +WFI (kalt)-Erzeuger 10 Jahre; Lager und Verteilung 20 Jahre; Des-tillation 20 Jahre. Bei einer Einzelbetrachtung und Kostenanalyse kann es zu ganz anderen Ergebnissen kommen, unterBerücksichtigung von a) Bedarfsverhältnissen von heißem und kaltem WFI und b) Bedarfsverhältnissen von PW.

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Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

1679 von 1688Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_11_2015\PI7711.indd · 19. Nov. 2015 (10:56:56)

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Auch neue Fragestellungen „Micro-plastics and Water for Injection“ [8]haben einen Einfluss auf das zukünf-tige Anlagendesign (Abb. 6). Hiersind die drei Barrieren 1. Stufe Um-kehrosmose, 2. Stufe Umkehrosmose

und die Keramik-Ultrafiltration miteiner Ausschlussgrenze (Cut-off)von 5 000 Dalton dann nicht nur einTeil der Biofilmkontrollstrategie.

Die Ultrafiltration mit Keramik-modulen hat, als letzte Barierre ge-

genüber Mikroorganismen und En-dotoxinen, ein großes Potenzial beizukünftigen Anlagen zur Herstel-lung von kaltem WFI. Seit Jahrzehn-ten hat sich die Keramik-Ultrafiltra-tion für Pharmawasser bei vielenProjekten in Frankreich bewährt.Die Lebensdauer ist im Vergleichzu Polymermembranen beachtlich(> 10 Jahre), selbst Ozon hat keinenEinfluss auf die Module. Hohlfaser-module, basierend auf Poly-mermembranen, können diverseSchwachstellen zeigen. Risse kön-nen im Epoxidblock beim Sanitisie-ren mit Heißwasser entstehen. DieModule sind empfindlich gegenüberOxidationsmitteln und zeigen Ver-änderungen des Cut-off aufgrundvon Alterung. Im Vergleich zur Epo-xidharzvergussmasse bei den Hohl-fassermodulen, sorgt beim Keramik-modul im Edelstahlgehäuse, eineO-Ring-Abdichtung im Hygienic De-sign für einen sicheren Betrieb. Einvollautomatischer physikalischer In-tegritätstest kann regelmäßig z. B.täglich erfolgen.

Für eine verlässliche Bewertungder Betriebskosten ist im Rahmender Vertragsverhandlungen bei einerNeuinvestition der Energie-/Wasser-bedarf zum Vertragsbestandteil zumachen, nicht nur aus finanziellenGründen, sondern auch im Sinnekünftiger Generationen.

n LITERATUR[1] EUROPEAN MEDICINES AGENCY:

Questions and answers on productionof water for injections by non-distilla-tion methods – reverse osmosis and bio-films and control strategies Final. 1 Au-gust 2017 EMA/INS/GMP/443117/2017GMP/GDP Inspectors Working Group.

[2] Letzner H.-H. Vortrag Hochschule Alb-stadt-Sigmaringen. 18. Mai 2017.

[3+4] Letzner H.-H. Vortrag Concept Hei-delberg GmbH. 16. Febr. 2017, Mann-heim.

[5] Fraunhofer-Institut für Umwelt-, Sicher-heit- und Energietechnik UMSICHT For-schungsbericht Pharmawasserdestilla-tion. 1. Sept. 2014.

[6] Letzner PharmawasseraufbereitungGmbH. Archiv Gesamtkosten WFI 2017.

[7] Röder F. Pharmawasser-Systeme wirt-schaftlich betreiben. Maas & Peither –GMP Verlag, 2016.

Abbildung 3: Technologien zur Herstellung und Verteilung von WFI mittelsMembranverfahren.

Abbildung 4: Gesamtkosten Destillation 500 l/h bei 5 000 Betriebsstunden inAbhängigkeit der Stufenzahl [6] (beispielhaft, der Einzelfall muss berechnetwerden).

Wissenschaft und Technik

Technik

138 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Page 10: Schutzkonzept und Einsatz von WFIPh.Eur.aus Generikum ... · Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach- ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung

10 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

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1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

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messer (ID), Länge und Wand-stärke (normale, dünne oder ex-tradünne Wandstärke, je nachEinsatzzweck)

. Steifigkeit, Beständigkeit gegen-über Bruch und Korrosion

Bei Pharma- und Medizinproduktenwird der Außendurchmesser der Ka-nüle mit der Einheit „Gauge“ be-nannt, zum Beispiel 22 G, 27 G oder30 G. Gauge ist keine internationaleStandardeinheit, wird aber historischso verwendet. Aus diesem Grund istin der ISO-Norm 9626 neben den me-trischen Größen (mm) auch die Gau-ge-Zahl angegeben.

Je höher die Gauge-Zahl ist, destokleiner ist der Außendurchmesserder Kanüle. 29 G (0,324 mm) ent-spricht also einem kleineren Außen-durchmesser als 27 G (0,400 mm). Jenach Wanddicke der Kanüle ergibt

sich daraus ein entspre-chender Innendurchmes-ser.

Folgende Tab. 1 erläu-tert die Beziehungen zwi-schen den Außendurch-messern und den zur Ver-fügung stehenden Innen-durchmessern. Die Über-sicht beschränkt sich aufdie am häufigsten benutz-ten Kanülenstärken beivorfüllbaren Spritzen.

n 2.3. Design (K 3)Das Kanülendesign für vor-füllbare Spritzen folgt denallgemeinen Begriffen undDefinitionen der ISO-Norm 7864 „Sterile Ein-mal-Injektionskanülen –Anforderungen und Prüf-verfahren“.

Die Abb. 4a und 4b be-schreiben zwei typischeBegriffe von Kanülen:. Außendurchmesser/In-nendurchmesser

. Kanülenlänge (freie Län-ge)

Wissenschaft und Technik

Technik

Pharm. Ind. 77, Nr. 12, 1797–1809 (2015)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1798 Koller und Busimi • Kanülendesign bei vorfüllbaren Spritzen

Abbildung 3: Schnittstellen der Kanüle eines vorfüllbaren Spritzensystems (PFS).

n AUTOR

Horst Kollerarbeitete mehr als 20 Jahre für Abbott Diagnosticund SCHOTT Pharmaceutical Packaging, bevor ersich als Berater selbstständig gemacht hat. SeinBeratungsunternehmen konzentriert sich auf dietechnische, regulatorische und QM-Unterstützungim Bereich von primären und sekundären Ver-packungssystemen einschließlich Medizinproduk-ten. Koller ist ein aktives Mitglied in den tech-nischen ISO-Komitees TC76 und TC84 und eingefragter Sprecher bei internationalen Konferen-zen.

n AUTOR

Anil Kumar Busimibegann seine berufliche Laufbahn 2003 bei derSCHOTT AG in Deutschland, wo er 2005 in denGeschäftsbereich Pharmaceutical Packagingwechselte. Hier war er eine treibende Kraft bei derstrategischen Unternehmensentwicklung undbeim Aufbau der Business Intelligence für das Ge-schäftsfeld Pharmaverpackungen. Von Aug. 2009bis Nov. 2011 war Busimi Global Product Managerfür SCHOTT TopPac® (COC-Spritzen) und ist seitDez. 2011 Leiter Global Product Management Sy-ringe Business.

Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25) Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_12_2015\PI7712.indd · 14. Dez. 2015 (11:45:25)

PI7712.indd 1798 14.12.2015 17:01:57

[8] Microplastics and Water for Injection,Jha Mattila, Mia Pärkkä; 26. Febr. 2018.https://www.linkedin.com/pulse/micro-plastics-water-injection-wfi-juha-mattila

n WEITERFÜHRENDELITERATUR / FÖRDER-MITTEL

http://www.bafa.de/DE/Energie/Energieeffizienz/energieeffizienz_node.html;jsessionid=8CBC12664E84113D1521A0C37F8F03CF.1_cid378

https://www.umweltinnovationsprogramm.de/

https://www.ptj.de/kmu-innovativ/ressourceneffizienz

http://ec.europa.eu/environment/life/funding/lifeplus.htm

https://www.foerderinfo.bund.de/de/klima-energie-903.php

https://www.stepup-energieeffizienz.de/

Alle Weblinks wurden zuletzt am17. Dez. 2018 geprüft.

Korrespondenz:Hans-Hermann LetznerLetzner PharmawasseraufbereitungGmbHRobert-Koch-Str. 142499 Hückeswagen (Germany)e-mail:[email protected]

Abbildung 5: Gesamtkosten Membranverfahren 2 000 l/h in Abhängigkeit vomJahresbedarf [6] (beispielhaft, der Einzelfall muss berechnet werden).

Abbildung 6: Technologien zur Herstellung und Verteilung von WFI mittels zweistufigerUmkehrosmose in Kombination mit ozonisierter Keramik-Ultrafiltration.

Wissenschaft und Technik

Technik

140 Letzner • WFI aus MembranverfahrenPharm. Ind. 81, Nr. 1, 128–140 (2019)

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Chefredaktion: Claudius Arndt. Sekretariat: Gudrun Below. Verlag: ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Baendelstockweg 20,88326 Aulendorf (Germany). Tel.: +49 (0) 75 25 94 00, Fax: +49 (0) 75 25 94 01 80. e-mail: [email protected]. http://www.ecv.de. Herstellung: rdzGmbH / Holzmann Druck GmbH & Co. KG. Alle Rechte vorbehalten.