Anamnese

Ein 20jähriger Patient kehrte, nachdem er sich vierMonate in Tansania und daran anschließend zweiMonate in Kenia aufgehalten hatte, mit seit zehnTagen bestehendem Fieber und einem starken Krank-heitsgefühl nach Deutschland zurück. Eine Malaria-prophylaxe wurde aus religiösen Gründen auf Wunschdes Patienten nicht durchgeführt. Der Hausarzt dia-gnostizierte anhand eines dicken Tropfens eine

Malaria-tropica-Infektion. Es wurde jedoch – eben-falls aus religiösen Gründen – keine spezifischeTherapie eingeleitet. Das übliche Vorgehen wäre einesofortige Krankenhauseinweisung zur Einleitung einerantiinfektiösen Therapie gewesen. Im Verlauf ver-schlechterte sich der Allgemeinzustand des Patientenzusehends, und es kam zusätzlich zum Absetzen vondünnflüssigen Stühlen. Zwei Tage nach dem Haus-arztbesuch wurde der Patient in unsere Klinik über-wiesen.

© Anästhesiologie & Intensivmedizin 2002, 43: 765-769DIOmed-Verlags GmbH. 765

INTENSIVMEDIZIN

Schwere Sepsis bei Peritonitis im Rahmen einerMalaria-tropica-Infektion– Ein Fallbericht aus der operativen Intensivmedizin –

Severe falciparum malaria infection associated with sepsis and peritonitis– Case report of an intensive care patient –

S. Manekeller1,2, H. Lauschke1, A. Hirner1, C. Putensen2, A. Hoeft2, F. Stüber2 und S. Schroeder2

1 Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (Direktor: Prof. Dr. A. Hirner)2 Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Spezielle Intensivmedizin (Direktor: Prof. Dr. A. Hoeft)

Rheinische Friedrich- Wilhelms-Universität, Bonn

Zusammenfassung: Ein zwanzigjähriger Patient miteiner schweren Sepsis bei Peritonitis und einemParasitenbefall von 49% der Erythrozyten im Rahmeneiner Malaria tropica kam auf einer operativenIntensivstation zur Aufnahme. Die mit der Malaria-infektion einhergehenden Mikrozirkulationsstö-rungen in Lunge und Leber imponierten bei demPatienten in Form von Mikroinfarkten, welche mittelsComputertomographie dargestellt wurden. Im Ab-domen manifestierten sie sich als nicht-okklusiverMesenterialinfarkt mit Durchwanderungsperitonitis.Mikrozirkulationsstörungen am Herzen imponiertenin Form einer akut aufgetretenen, deutlich reduziertenlinksventrikulären Pumpfunktion, die sowohl klinischals auch mit Hilfe der transösophagealen Echokardio-graphie nachvollzogen werden konnte. Mit derBestimmung von Procalcitonin und Interleukin-6neben anderen Infektionsparametern verfügten wirüber einen Parameter, mit dessen Hilfe es möglichwar; Informationen über den Verlauf der inflammato-rischen Reaktion zu gewinnen und unseren antiinfek-tiösen Therapieerfolg zu beurteilen.Durch eine intensivmedizinische Behandlung der ein-getretenen Organdysfunktionen und eine frühe chirur-gische Therapie in Kombination mit einer effektivenantiinfektiösen Therapie konnte der Patient trotzeiner statistisch belegten hohen Mortalitätsrate erfolg-reich behandelt werden.

Summary: A 20-year-old male patient suffering from acomplicated Plasmodium falciparum malaria infection

and severe sepsis caused by peritonitis was admitted toa surgical intensive care unit. On admission, parasit-aemia was 49%. Detection of focal areas of microin-farction in the lung and liver using computed tomo-graphy demonstrated characteristic malaria-associateddisturbances of microcirculation. In the abdomen,impairment of microcirculation was induced by non-occlusive mesenteric infarction accompanied bydiffuse peritonitis. An acute reduction in the left ven-tricular ejection fraction was detected by transoeso-phageal echocardiography and attributed to disturban-ces of myocardial microcirculation. Monitoring of thesystemic inflammatory reaction by assessment of inter-leukin-6 and procalcitonin plasma levels indicated afast response to antibiotic treatment and a reduction inthe overall inflammatory activity.Early surgical intervention as well as adequate anti-biotic therapy combined with effective fluid resuscita-tion was the basis of the successful treatment of themultiple organ dysfunction and life-threatening com-plicated falciparum malaria infection of the patient,notwithstanding the statistically confirmed high mor-tality rate.

Schlüsselwörter: Malaria – Sepsis – Peritonitis –Mikrozirkulation – Interleukin-6 – Procalcitonin

Key words: Malaria – Sepsis – Peritonitis –Microcirculation – Interleukin-6 – Procalcitonin.

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Intensivmedizin

Klinischer Verlauf und Therapie

Bei der stationären Aufnahme war der Patient som-nolent, hypoton und tachykard. Er hatte ein diffusdruckschmerzhaftes Abdomen. Die parasitologischeUntersuchung ergab, daß im Rahmen der Malaria-tro-pica-Infektion 49% der Erythrozyten von Plasmodiumfalciparum befallen waren (Tab. 1, Abb. 3a).

Angesichts einer Anämie mit einer Hämoglobin-konzentration von 4,5 g/dl (Referenzbereich Männer14 - 17 g/dl) und einer Kreatininkonzentration von 1,6mg/dl (Referenzbereich 0,5 - 1,4 mg/dl) sowie einerbeginnenden Sepsis wurde mit einer intravenösenChinintherapie in Kombination mit Doxycyclin begon-nen. Im Verlauf der ersten Nacht entwickelte derPatient ein akutes Abdomen mit brettharter Bauch-decke und hochgestellten Darmgeräuschen sowie eineintubationspflichtige Ateminsuffizienz. Darunter kames zu einer weiteren Instabilität der Kreislaufsituation,so daß eine differenzierte Katecholamintherapie not-wendig wurde. Das aufgrund der Gesamtsituation undzur Fokussuche durchgeführte CT-Abdomen zeigteneben Aszites und verdickten Darmwänden einenSubileus ohne Stenosenachweis. Mit dieser Diagnosewar die Indikation zur explorativen Laparotomiegegeben. Intraoperativ entleerte sich 1 Liter galliggefärbtes Exsudat, und es zeigte sich eine Durch-wanderungsperitonitis sowie eine venöse Stauung desgesamten Darmes. Die großen Gefäße waren gut per-fundiert. Die Milz war massiv gestaut, und das gesam-te Mesenterium sowie das Retroperitoneum warenödematös geschwollen. Im Abdomen fanden sich mul-tiple vergrößerte Lymphknoten. Eine Nebenmilz, einLymphknoten sowie ein mesenteriales, arteriellesGefäß wurden zur histologischen Begutachtung ent-nommen. Wegen einer am darauffolgenden Tagnochmals geplanten Inspektion und Spülung desAbdomens wurde dieses nicht verschlossen. Aufgrundder Peritonitis wurde die Antibiotikatherapie umMeropenem und Levofloxacin erweitert. Die am fol-genden Tag erneute operative Inspektion zeigte eine

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Tabelle 1: Klinischer Verlauf.

Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

PCT (ng/ml) 117,82 124,38 54,31 20,49 12,81 7,22 5,07 0,26 3,08 0,67 1,4 2,94 0,11 0,49 0,26

CRP (mg/dl) 79,2 162 184 178 148 96,8 107 84,5 94,9 66,8 56,8 71,3 61,4 17,6 22,1

IL-6 (pg/ml) 2113 542 298 272 132 72,6 33,2 41,5 37,2 31,2 35,3 37,4 16,9 9,3 18,4

HLA-DR

(gebundene / 8128 5632 5888 6004 7214 6918 7431 8674 7905 8128 9843 14054 21986 24547

Antikörper/Zelloberfläche)

Leukozyten (G/L) 19,5 10,5 11,1 9,3 6,3 5,4 6 5,8 5,9 7,2 7,1 7,5 5,3 7,7 8

Temperatur (°C) 37,5 38 38,7 38,7 38,1 39,1 39,1 38,5 39,1 38,5 38,3 37,8 36,7 36,9 37

parasitierte

Erythrozyten in % 49 27 0,3 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Abbildung 1: Eine Gruppe von kleinen Blutgefäßen imOmentum majus. Von Malaria-Parasiten befalleneErythrozyten, erkenntlich an dem eingeschlossenen dun-klen Malaria-Pigment, adhärierend am Gefäßendothel.Die Zentren der Gefäßlumina sind weitgehend frei vonparasitierten Erythrozyten. (Kunststoffeinbettung, FärbungHämatoxylin-Eosin).

Abbildung 2: Stärkere Vergrößerung einer ähnlichen Stelleim Omentum majus.

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Sepsis

deutliche Stauung des Mesenteriums bei insgesamtguter Durchblutung des Darmes. Das Omentum majuswar stellenweise nekrotisch und wurde reseziert. AmEnde der Operation war aufgrund abgeschwollenerDarmschlingen und deutlich gebessertem Gesamt-befund ein Bauchdeckenverschluß möglich.

Die histologische Untersuchung ergab in der Neben-milz große Mengen von Malariapigment und einegesteigerte Erythrozytenphagozytose. Der Lymph-knoten zeigte inaktiviertes Lymphknotengewebe. Dasmesenteriale, arterielle Gefäß imponierte durch ent-zündliche Veränderungen in der Wand und im umge-benden adventitiellen Weichgewebe. Das resezierteOmentum majus zeigte kleinherdige Fettgewebs-nekrosen, frische Einblutungen sowie herdförmigefibrinös-granulozytäre Entzündungsreaktionen. Dieparasitologisch-histologische Untersuchung eines Teilsdes Omentum majus ergab in den kleinen Gefäßeneine starke Anreicherung von mit Parasiten befallenenErythrozyten (Schizonten), die am Gefäßendotheladhärent waren (Abb. 1, 2).

Der Patient wurde von Beginn an nur leicht mitPropofol und Sufentanil analgosediert, um eventuelleneurologische Defizite, bedingt durch eine Blutungoder ein Hirnödem, frühzeitig erkennen zu können.Trotz eines initial reduzierten Herzzeitvolumens beiglobal reduzierter Pumpfunktion, welches wir sowohldurch hämodynamisches Monitoring als auch in dertransösophagealen Echokardiographie nachweisenkonnten, stabilisierte sich der Kreislauf zusehends. Dashämodynamische Monitoring wurde durch Bestim-mung des intrathorakalen Blutvolumens und desextravaskulären Lungenwassers sowie des Herzzeit-volumens und peripheren Widerstandes mittelsPICCO®-Katheter durchgeführt.

Wir konnten im Verlauf die kreislaufunterstützendenMedikamente reduzieren und mit der Entwöhnungvom Respirator beginnen. Es traten keine neurologi-schen Defizite auf. Die Extubation erfolgte nach 12Beatmungstagen.

Das Monitoring der inflammatorischen Reaktion zeig-te einen initialen Anstieg von Procalcitonin (PCT) bisauf 124 ng/ml (Referenzbereich bis 0,5 ng/ml) am 2. Tag nach Aufnahme. Im weiteren Verlauf erfolgteeine Normalisierung des Wertes bis auf 0,26 ng/ml am15. Tag des stationären Aufenthaltes (Tab. 1, Abb. 3b).

Interleukin-6 (IL-6) hatte am Tag 1 der stationärenAufnahme den höchsten Wert mit 2.113 pg/ml(Referenzbereich bis 5 pg/ml) und fiel dann bis zum14. Tag kontinuierlich ab. Beim C-reaktiven Protein(CRP) war das Maximum erst am 3. Tag mit 184 mg/dl(Referenzbereich bis 3 mg/dl) erreicht. Im weiterenVerlauf kam es hier ebenfalls zu einem kontinuierli-chen Abfall (Tab. 1,Abb. 3c). Die HLA-DR-Werte hat-ten am Tag 3 ihr Minimum mit 5.632 gebundenenAntikörpern/Zelloberfläche und am Tag 15 ihrMaximum mit 24.547 gebundenen Antikörpern/Zell-

oberfläche (Referenzbereich 10.000 Antikörper/Zelle)(Tab. 1). 10.000 Antikörper/Zelle sind pathologisch imSinne einer Immunparalyse/Anergie. Hier gilt aller-dings, daß an drei aufeinander folgenden Tagen einpathologisch erniedrigter Wert nachgewiesen werdenmuß, bevor eine Immunparalyse diagnostiziert werdenkann. Bei unserem Patienten war der HLA-DR-Wert

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Abbildung 3a: Erythrozytenbefall bei der täglichen Unter-suchung in %.

Abbildung 3b: Procalcitoninspiegel/Tag in ng/ml.

Abbildung 3c: Interleukin-6 Konzentration in pg/ml und C-reaktives Protein Konzentration in mg/dl.

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Intensivmedizin

11 Tage pathologisch erniedrigt. Die Leukozyten-konzentration hatte am 1. Tag mit 19,6 G/l ihrenHöchstwert erreicht (Referenzbereich 4,3 - 10,5 G/l).Ab Tag 5 hatte sich der Wert normalisiert (Tab. 1). DerPatient konnte nach 14 Tagen auf unserer Intensiv-station spontan atmend, mobilisiert und in relativgutem Allgemeinzustand in sein Heimatkrankenhausverlegt werden.

Diskussion

Ein Patient mit einer schweren Sepsis bei Peritonitisund mit einem Parasitenbefall von 49% derErythrozyten im Rahmen einer Malaria-tropica-Infektion ist auf einer operativen Intensivstation einseltener Fall.

Bei dem hochgradigen Befall der Erythrozyten mitPlasmodium falciparum und dem histologischen Bildder wandadhärenten, von Parasiten befallenen rotenBlutkörperchen in den Kapillaren des Omentummajus ist davon auszugehen, daß die gesamte Mikro-strombahn ähnliche Veränderungen aufwies und einKausalzusammenhang zwischen den Mikrozirkula-tionsstörungen und dem intraoperativen Bild derDurchwanderungsperitonitis bestand (7). Die histolo-gische Aufarbeitung des Omentum majus Resektatesbewies die angenommenen Mikroembolien imKapillarbereich (Abb. 1, 2). Aber nicht nur Mikro-zirkulationsstörungen durch wandadhärente, mitParasiten befallene Erythrozyten, die sich nicht mehrverformen können, erklären die pathologischen Mani-festationen im Organbereich, sondern auch reaktiventzündliche Veränderungen der Gefäßwände (9, 11).Das bei der ersten Operation resezierte arterielleGefäß zeigte bei der histologischen Aufarbeitung eineEntzündung der Wand und des umgebenden Gewebes.Hier ist ebenfalls davon auszugehen, daß die gesamteMikrostrombahn und das umgebende Gewebe ähnlichverändert waren. Veränderungen am Gefäßendothelim Rahmen der Sepsis und die damit einhergehendeAktivierung der Gerinnung sind zusätzliche Auslöservon Mikrozirkulationsstörungen mit nachfolgendenIschämiezeichen in den Organen (2, 12). Diese patho-physiologischen Mechanismen können das intraopera-tive Bild des gräulich verfärbten Colon ascendens undColon transversum sowie die massive Stauung derKapillaren im gesamten Mesenterialbereich erklären.Die akut aufgetretene, reduzierte linksventrikulärePumpfunktion läßt Mikrozirkulationsstörungen imkardialen Bereich vermuten. Zeichen eines Herz-infarktes bestanden zu keinem Zeitpunkt. Die Zeichender Mikroembolien in Lunge, Leber und Milz in Formvon hypodensen Bezirken in der Computertomo-graphie können ebenfalls Folgen der oben genanntenUrsachen sein (2).

Umso erstaunlicher ist jedoch, daß es zu keinen zere-bralen Komplikationen gekommen ist. Wir konntenaufgrund der nur oberflächlichen Analgosedierung dieneurologische Situation des Patienten jederzeit beur-

teilen. Es wäre also möglich gewesen, bei neurologi-schen Auffälligkeiten sofort mit einer entsprechendenDiagnostik und Therapie zu reagieren.

Die antiinfektiöse Therapie wurde initial mit Chinidinbegonnen, weil aufgrund der Anämie und der begin-nenden Niereninsuffizienz die geforderten Voraus-setzungen für diese Therapie gegeben waren. Ein kom-plizierter Verlauf bei Malaria-Infektion muß ange-nommen werden, wenn bei Aufnahme des Patientenmindestens einer der folgenden Befunde erhobenwird: zerebrale Beteiligung, Anämie, Nierenversagen,Lungenfunktionsstörung, Schock, Gerinnungsstörung,Azidose und hohe Parasitendichte mit einem Erythro-zytenbefall von mehr als 5% (8). Die Alternativ-therapie mit Chloroquin kam wegen der vorhandenenVoraussetzungen für eine Therapie mit Chinidin nichtin Betracht. Procalcitonin (PCT) ist kein spezifischerDiagnoseparameter für eine Malaria-tropica-Infek-tion. PCT reagiert bei systemischer Infektion miteinem Anstieg. Wir haben diesen Parameter neben IL-6, CRP, HLA-DR und Leukozyten bestimmt, um übereinen Wert zu verfügen, der mit der Schwere derErkrankung und mit deren Verlauf korreliert (10).Wichtig war uns auch, durch die Bestimmung von PCTRückschlüsse für unsere antiinfektiöse Therapie zie-hen zu können. PCT kann möglicherweise in Zukunftals Parameter zur Steuerung einer Antibiotikatherapieverwendet werden, da bei einer Abnahme der PCT-Plasmakonzentration von einem Ansprechen der anti-infektiösen Therapie ausgegangen werden muß. Dieanfänglich hohen PCT- und IL-6-Spiegel verdeutli-chen die massive systemische inflammatorische Reak-tion bei Malariainfektion, wobei Il-6 hier als schnell-ster Infektionsmarker dementsprechend reagiert.

Ergebnisse von Hollstein und Mitarbeitern zeigen, daßdie PCT-Konzentration mit der initialen Parasiten-dichte und mit der Schwere der Erkrankung und demAusmaß der Organdysfunktion korreliert, was sichauch in unserem Fall bestätigt hat (10). Im Verlauf derTherapie kam es genau wie bei Davis und Mitarbeiternund bei Al-Nawas und Shah zu einem schnellen Abfallvon PCT im Serum (1, 5, 6).Da bei einem so massiven Erythrozytenbefall statis-tisch von einer Mortalitätsrate von bis zu 50% ausge-gangen werden muß, war die chirurgische Therapie,begleitet von einer effektiven antiinfektiösen Therapieund einer frühzeitigen supportiven Unterstützung deraufgetretenen Organdysfunktionen ausschlaggebendfür den Behandlungserfolg (3, 4).

Literatur1. Al-Nawas B, Shah PM: Procalcitonin in acute malaria.Eur J Med Res 1997; 2: 206-2082. Agarwal VK, Agarwal S, Pathak T: Splenic infarct in falci-parum malaria. Indian Pediatr 1997 Nov; 34 (11): 1050-13. Bialek R, Jablonka K, Baghai A, Loffler G, Czoske A,Reinhardt H, Sitzmann FC, Knobloch J: Complicated malariatropica in an infant. Klein Padiatr 1999 Mar-Apr; 211(2):75-8

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Sepsis

4. Clark IA, Schofield L: Pathogenesis of malaria. ParasitolToday 2000 Oct; 16(10): 451-45. Davis TME,Assicot M, Bohoun C, St. John A, Li GQ,AhnTK: Serum procalcitonin concentrations in acute malaria.Trans R Soc Trop Med Hyg 1994; 88: 670-6716. Davis TME, Li GQ, Sponcor JL, St. John A: Serum io-nized calcium, serum and intracellular phosphate and serumparathormone concentrations in acute malaria. Trans R SocTrop Med Hyg 1993; 87: 49-537. Dondorp AM, Angus BJ, Hardeman MR, ChotivanichKT, Silamut K, Ruangveerayuth R, Kager PA, Withe NJ,Vreeken J: Prognostic significance of reduced red blood celldeformability in severe falciparum malaria. Am J Trop MedHyg 1997 Nov; 57 (5): 507-118. Gill HM: Management of Severe and ComplicatedMalaria: A Practical Handbook. WHO 1991 9. Gopinathan VP, Bhalla IP: Peripheral vasculitis associat-ed with falciparum malaria. J Assoc Physicians India 1987Oct; 35 (10): 742-310. Hollenstein U, Loorareesuwan S, Aichelburg A,Thalhammer F, Stoiser B, Amradee S et al: Serum procalcito-nin levels in severe Plasmodium falciparum malaria. Am JTrop Hyg 1998; 59: 860-863

11. Sheehy TW: Disseminated intravascular coagulation andsevere falciparum malaria. Lancet 1975 Mar 1; 1 (7905): 51612. Tanios MA, Kogelman L, McGovern B, Hassoun PM:Acute respiratory distress syndrome complicating Plasmo-dium vivax malaria. Crit Care Med 2001 Mar; 29 (3): 665-7.

DanksagungDem Direktor des Parasitologischen Instituts derUniversität Bonn, Professor H.M. Seitz, danke ich fürdie histologischen Bilder, die er mir zur Verfügunggestellt hat.

Korrespondenzadresse:Dr. med. Steffen ManekellerKlinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-,Thorax- und GefäßchirurgieSigmund-Freud-Straße 25D-53105 Bonn.

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