Seltene Nierenerkrankungen bei Kinder und Erwachsenen · H.W. Seyberth, Zentrum für Kinder- und...

H.W. H.W. SeyberthSeyberth, , Zentrum fZentrum füürr KinderKinder-- und und JugendmedizinJugendmedizin, , Philipps UniversitPhilipps Universitäätt Marburg Marburg

undundKommissionKommission ffüürr Arzneimittelsicherheit im KindesalterArzneimittelsicherheit im Kindesalter (KASK) (KASK) der der DGKJDGKJ

PMSPMS--Workshop:Workshop:Arzneimittel seltener Krakheiten Arzneimittel seltener Krakheiten –– Herausforderungen Herausforderungen und und ChancenChancen

25. 25. Januar Januar 2007 Berlin2007 Berlin--Brandenburgische Akademie der WissenschaftenBrandenburgische Akademie der Wissenschaften

Heriditäre Salzverlust-Tubulopathien

mit sekundären Hyperaldosteronismus :

Seltene Nierenerkrankungen bei Kinder und Erwachsenen

Heriditäre Salzverlust-Tubulopathien

mit sekundären Hyperaldosteronismus :

Seltene Nierenerkrankungen bei Kinder und Erwachsenen

GIII/PII; current gestational age: 32 + 0 weeks, amniotic fluidGIII/PII; current gestational age: 32 + 0 weeks, amniotic fluid volume about 15 lvolume about 15 lPolyhydramniosPolyhydramnios started to develop in the 22nd week of gestationstarted to develop in the 22nd week of gestation

Bladder

after amniocentesis with drainage of 3 L fluidafter amniocentesis with drainage of 3 L fluidChloride concentration 116 Chloride concentration 116 mM mM (normal up to 112 (normal up to 112 mMmM))

Diuresis [ml/kg/h]

IndomethacinIndomethacin reduces reduces polyuriapolyuria in in HyperprostaglandinHyperprostaglandin E SyndromeE Syndrome

0

10

20

30

40

50

48h 96h 120h

postnatal age

PGE2-excretion[ng/h/1,73 m2]

400

200

upper normallimit

Indomethacin 0.5 mg/kg/d

Komhoff et al, 2005, Acta Paed

Sodium-Potassium-Switch in HPS

0

40

80

120

160

Age [weeks]

Uri

ne

con

cen

trat

ion

[m

M]

0 1 2 3 4

K+

Na+

Reinalter et al. 1998, Pediatr Nephrol

25

10

5

60

Co

llect

ing

du

ct

Lo

op

of

Hen

le

distal tubuleproximaltubule

Thiazide (Ca-sparing)

Amiloride (K-sparing)

Furosemide

Renal sodium Renal sodium reabsorptionreabsorption along the distal tubulealong the distal tubule

SALT

1.6 kg

10 g

Distal convoluted tubule

urine blood

K+

Na+

ATP

Na+

2Cl-

Furosemide

K+

NKCC2NKCC2

K+

ROMKROMK

Cl-

ClCClC--KbKb

Cl-

ClCClC--KaKa

+ -

Modules of Modules of transepithelialtransepithelial electrolyte transport in the distal tubuleelectrolyte transport in the distal tubuleC

ollectin

g d

uct

Lo

op

of

Hen

le

Ca2+

+Mg2+

colle

ctin

g du

ct

loop

of H

enle

distalconvolute

K+

ROMKROMK

Na+

2Cl-

Furosemide

K+

Cl-

NKCC2NKCC2

Ca2+

+

ClCClC--KbKb

+urine blood

ClCClC--KaKa

Cl-

Na+

Cl- Cl-

ClCClC--KbKb

Thiazide

NCCTNCCT

urine blood

K+

ROMKROMK

Na+ ENaC

Amiloride

urine blood

Modules of Modules of transepithelialtransepithelial electrolyte transport in the distal tubuleelectrolyte transport in the distal tubule

r

rr

r r

r

Mg2+

Ca2+

Mg2+

Fazit: Der Ausfall eines Moduls wird zwangsläufig auch Auswirkungen auf andere

Module entlang des Nierentubulus haben.

Frage: Warum ist diese genetische Salzverlust-Erkrankung besonders im frühen

Kindesalter so lebensbedrohlich?

100

150

120

100

60

30

50 80 50 45 30 1530 40 40 30 20 12

Birth 1 Mo 1 Year 5 Years 12 Years Adult

Age-Dependence of Fluid-Turnover (in ml/kg BW)

Diuresis

Perspiratio

Fluid Requirement

M.Michael geb.04.05.1986

T. Maria geb.22.10.1982

R. Ranjit geb.11.09.1984

Foto März 1994

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1 2 3

50

70

90

110

130

1 2 3

0

100

200

300

400

1 2 3

0

1

2

3

4

5

Diurese [ml/kg/h]

4 H

PS-P

atie

nten

im 1

0 J.

Fol

low-

upPGE2-Exkretion [ng/min/1,73m2]

Renin[ng/ml/h]

Serum-Kalium[mmol/L]

Alter [Jahren]

BMI [SDS]

1,7 6,2 11,3

-1,7 -0,1 +0,75

Loop

of H

enleK+

ROMK

Na+

K+Na+

ClCClC--KbKbCl-

K+

ClCClC--KbKb

Cl-

distal convoluted tubule

Collecting duct

Na+

2Cl-K+

ATPNKCC2

Na+

Cl-

ATP

NCCTNCCT

Furosemide Thiazides

Na-(K)-Cl transporters along the distal tubule

Hypothese: Beim heriditären Salzverlust mit Schleifen-Defekt entwickelt sich im weiteren

Verlauf der Erkrankung eine distaleConvolut(DC)-Kompensation bzw. der

Furosemid-Resistenz vergleichbarer Zustand.

Proof of Concept:Proof of Concept:

There is a special furosemide-like SLT (HPS)

without DC-compensation over time and

without hypercalciurea and nephrocalcinosis

FurosemideFurosemide--like SLT without like SLT without hypercalciurea hypercalciurea and DCand DC--compensationcompensation

+Furosemide

Na+

Cl-

Thiazide

NCCTK+

Na+

ATP

Cl-

Mg2+K+

ROMKROMK

Cl-

Ca2+

ClCClC--KbKb

ClCClC--KaKa

Na+

K+

Na+

2Cl-K+

Cl-

ATPNKCC2NKCC2

ClCClC--KbKb

Distal ConvoluteLoop of Henle

urine blood urine blood

colle

ctin

g du

ct

loop

of H

enle

distalconvolute

is a combined loopis a combined loop-- and distal convoluteand distal convolute--defect.defect.

β

β

β

+Mg2+

Ca2+

FurosemideFurosemide--like SLT without like SLT without hypercalciurea hypercalciurea and DCand DC--compensationcompensation

+Furosemide

Na+

Cl-

Thiazide

NCCTK+

Na+

ATP

Cl-

Mg2+K+

ROMKROMK

Cl-

Ca2+

ClCClC--KbKb

ClCClC--KaKa

Na+

K+

Na+

2Cl-K+

Cl-

ATPNKCC2NKCC2

ClCClC--KbKb

Distal ConvoluteLoop of Henle

urine blood urine blood

colle

ctin

g du

ct

loop

of H

enle

distalconvolute

is a combined loopis a combined loop-- and distal convoluteand distal convolute--defect.defect.

β

β

βr

r

r

+Mg2+

Ca2+

Letzter therapeutischer Ausweg bei dem kombinierten Schleifen- und distaler Konvolut-Defekt ist die unilaterale Nephrektomie bzw.

Nierentransplantation.

Möglicher Nutzen von einer seltenen Krankheit:

Von einer extrem seltenen Salzverlust-Krankheit (<1:100 000) zu einer weit verbreiteten

Volkskrankheit (~30%) :der Salz-sensitiven arteriellen Hypertonie ?

Cl- Cl-

K+

H+

Polymorphisms related to gain-of-function:

primary hypertension / salt sensitivityNCCTR904Q

ENaCT594M

SGK1exon8 C→Tintron6 T→C

Na+

Na+

ClC-Kb

L27R

G214A

I419VT481S

T562M

E578K

ClC-Kb polymorphisms

02

46

81012

1416

1820

WT L27R G214A I419V T562M E578K T481S

curr

ent [

I/Io]

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

WT L27R G214A I419V T562M E578K T481S

curr

ent [

I/Io]

This ClC-Kb T481S mutation with gain-of-function isassociated with an elevated blood pressure in healthy

volunteers

p=0.01224.4%51.4%n(%)

RR>140/90

p=0.001278.1 ± 0.884.1 ± 1.6RR dias

p=0.0011128.1 ± 1.2138.1 ± 3.1RR sys (mmHg)

ns69.4 ± 1.167.8 ± 2.2weight (kg)

ns173.7 ± 0.8173.3 ± 1.8hight (cm)

ns30.5 ± 0.933.0 ± 2.3age (years)

156 (f/m~1/1)35 (f/m~1/1)n

significanceWT/WTT481S/WT

The T481S polymorphism of CLC-Kb is almost twice as often in an African population from

Ghana

22.1 %Jeck et al. 2004

12.0 %T allel

77.8 %88.0 %A allel

Accra(n=131)

Tübingen( n=220)

Genotype

Schußfolgerungen

• Für die Volkskrankheit: Dem ClCK b-Kanal kommt bei dem transepithelialen Salztransport eine zentrale Stellung zu und bieten sich als „Target“ für die Entwicklung neuartiger Diuretica, z.B. für die Behandlung der Kochsalz-senitivenHypertonie an.

Schußfolgerungen

• Für die Volkskrankheit: Dem ClCK b-Kanal kommt bei dem transepithelialen Salztransport eine zentrale Stellung zu und bieten sich als „Target“ für die Entwicklung neuartiger Diuretica, z.B. für die Behandlung der Kochsalz-senitivenHypertonie an;

weniger für den seltenen renalen Salzverlust,wie dem Hyperprostaglandin E-Syndrom (HPS)

Polyhydramnion

Frühgeburt

NephrokalzinosePolyurieDiuresis [ml/kg/h]

0

10

20

30

40

50

48hpostnatal age

PGE2-excretion[ng/h/1,73 m2]

400

200

2 Cl-

K+Na+

2 Cl-

low chloride

COX-2

JGA

cAMP

cTAL

macula densaNaCl-sensor

mTALNaCl reabsorption K+

activationof RAAS

tubularlumen

loss

of e

lect

roly

tes

low salthypotonic medulla

concentrationdisability

EP4

Na+

p38

PGE2

K+

high

sal

tlo

ss o

f ele

ctro

lyte

s

COX-2 dependentPGE2

Present hypothesis of the relation between renal salt-wasting,RAAS-activation, and PGE-2-stimulation in the distal tubule

2 Cl-

K+Na+

2 Cl-

low chloride

COX-2

JGA

cAMP

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activationof RAAS

tubularlumen

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Na+

p38

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K+

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COX-2 dependentPGE2


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K+Na+

2 Cl-

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COX-2

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cAMP

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EP4

Na+

p38

PGE2

K+

high

sal

t loa

dlo

ss o

f ele

ctro

lyte

s

COX-2 dependent

PGE2


Schußfolgerungen

• Für die Volkskrankheit: Dem ClCK b-Kanal kommt bei dem transepithelialen Salztransport eine zentrale Stellung zu und bieten sich als „Target“ für die Entwicklung neuartiger Diuretica, z.B. für die Behandlung der Kochsalz-senitivenHypertonie an.

• Für die seltene Erkrankung (HPS): Cox 2 und PGE2 sind integraler Teil der Signalverarbeitung im transepithelialen Salz-Transport in der Henle`schen Schleife und bieten sich als neues therapeutisches „Target“ an.

The The PediatricPediatric Research Team at our DepartmentResearch Team at our Departmentin in MarburgMarburg, Germany, Germany

Neonatology/NephrologyNeonatology/Nephrology

Andreas Andreas LeonhardtLeonhardtGünther Günther KlausKlaus

GeneticsGenetics

Nicola Nicola JeckJeckPiet SchlingmannPiet Schlingmann

PhysiologyPhysiology

Petra Petra WaldeggerWaldeggerSiegfried WaldeggerSiegfried Waldegger

PharmacologyPharmacology

Martin Martin KömhoffKömhoffStephan Stephan ReinalterReinalter

MassMass--SpectrometrySpectrometry

Horst Horst SchweerSchweerBernhard Bernhard WatzerWatzer

Reservedias

Conclusions

• ClC-K chloride channels participate in a critical way in chloride reabsorption along the distal nephron.

• Loss-of-function mutations in ClC-Ka and ClC-Kbcause a combined loop- and distal convolute-defect associated with severe renal salt wasting

• Gain-of-function mutations of ClC-Kb predisposesto renal salt retention and elevated blood pressure.

Conclusions

• ClC-K chloride channels participate in a critical way in chloride reabsorption along the distal nephron.

• Loss-of-function mutations in ClC-Ka and ClC-Kbcause a combined loop- and distal convolute-defect associated with severe renal salt wasting

• Gain-of-function mutations of ClC-Kb predisposesto renal salt retention and elevated blood pressure.

• A thiazide ought be the ideal antihypertensive target drug for this subpopulation, which is about 20% of the total caucasian population.

The second General Conclusion :

Orphan diseases, which are some kindof human knock-out models and can teach us general principles in normal and pathological physiology, are best

studied in ealy life - even prenatally.

Loop

of H

enle

Na+

Na+

2Cl-

NKCC2

K+

K+ATP

distal convoluted tubule

Collecting duct

ClCClC--KbKbCl-

ClCClC--KaKaCl-

K+ROMK

K+

Na+

Na+

Cl-

ATP

ClCClC--KbKb

Cl-

NCCTNCCT

Ca2+

Mg2+

Modules of Modules of transepithelialtransepithelial electrolyte transportelectrolyte transportin the distal in the distal nephronnephron

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