Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer
-
Upload
stichting-interdisciplinaire-werkgroep-osteoporose -
Category
Health & Medicine
-
view
20 -
download
0
Transcript of Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer
6-12-2016
1
Dave H Schweitzer internist endocrinoloog
1
Enkele hoogtepunten van de ASBMR Atlanta 2016(potentiële) belangenverstrengeling Dr. D.H. Schweitzer
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven
Honorarium of andere (financiële) vergoeding Novartis en Gador
Disclosures
Heilge grafkerk in Jerusalem
Georga World Convention Center
ASBMR Task force on Atypical FemoralFractures
1. De relatie tussen BFFs en AFFs lijkt aanwezig, meestal bij bebruik van meer dan 3 jaar (mediaan 7 jaar)2. AFF’s zonder BFF’s komt voor3. Waarschijnlijk daalt het aantal AFFs door de BFFs te stoppen4. Het meeste onderzoek toont een duidelijke relatie met het gebruik van GCs5. Het absolute risico is extreem laag, range 3.2 tot 50 casus per 100,000 persoon-jaren
Shane ea JBMR 2014
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
2
Young investigator award
Mutations in Geranylgeranyl Diphosphonate Synthetase Identified by whole genome sequencing in three sisters who sustained atypical femoral fractures during treatmentwith bisphosphonatesUniversidad de Barcelona
ResearchvraagBestaan er zeldzame genetische oorzaken die in een rol spelen in de interactie tussen BFF’s en AFF’s
Bevinding Exoom sequencing van de 3 zusters met AFF leverde 37 gemeenschappelijke zeldzame mutaties op (ondermeer in het geranyl pyrophosphate synthase en het CYP1A1 genoom).
Conclusie Meerdere gevoelige genen door mutaties vormen misschien een genetische component voor AFF. Dit onderzoek suggereert een genetische predispositie voor AFF’s.
The amazing osteocyte………………………….
………And and the mindboggling sclerostin
Most outstanding Abstract
Mechanically-induced calcium oscillations in osteocytes facilitates release of RANKL, OPG , and sclerostin through extracellular vesicles and mediate skeletal adaptationColumbia University
Door mechanische druk ontstaan calcium oscillaties in osteocytenMechanische druk regelt de expressie van eiwitten door osteocyten
ResearchvraagHoe ligt de relatie tussen ca2+-gemedieerde mechanogevoeligheid and eiwitexpressie en zijn vesicles hierbij betrokken.
Bevinding MLO-Y4 cellen worden onderworpen aan vloeistofdruk en brengen vesikels tot expressie met daarin ondermeer sclerostine, RANKL and OPG. Dit proces wordt d.m.v. neomycine geremd.
Sclerostin: a local rather than systemic regulator of bone mass.Garvan institute,Sydney, Australia
Osteocyten remmen de productie van sclerostine als reactie op mechanische druk. Sclerostine wordt via de canaliculi van osteocyten bij de botvormende osteoblasten gebracht. Sclerostine wordt ook in serum gemeten.
ResearchvraagBrengt serum sclerostine een verandering teweeg in de botmassa
BevindingLimb-specifieke sclerostine null muizen(Prrx1-Cre Sostf/f) hebben geen sclerostine-expressie in het appendiculaire skelet, wel in het axiale skelet. SOST-/-muizen brengen in het geheel geen sclerostine tot expressie. De BMD/BMC neemt alleen toe in het appendiculaire skelet van de (Prrx1-Cre Sostf/f) muizen en in het gehele skelet van de SOST-/- muizen.
ConclusieSclerostine heeft dus geen endocrien effect op bot maar meer een paracrien effect.
Sclerostin influences body composition by regulating catabolic and anabolic metabolism in adipocytesJohns Hopkins University
Sclerostine wordt met metabool syndroom en diabetes type 2 in verband gebracht.
Researchvraag
Wat zijn de effecten van sclerostine buiten die van het skelet om.
Bevinding
SOST-/-muizen hebben een geringere vetmassa en een betere insulinegevoeligheid. Ze zijn ongevoeliger voor een obesogeen
dieet. Overproductie van sclerosine heeft het omgekeerde ten gevolg. Glucose opname (18F.FDG) was bij SOST-/- toegenomen.
Conclusie
Sclerostine heeft een endocriene functie in de zin dat het de communicatie tussen het skelet en vetweefsel faciliteert.
.
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
3
Osteolyse door osteocyten Evidence for Autocrine Effects of Sclerostin on Osteocytes: SclerostinAntibody Treatment Prevents Spaceflight-Induced Osteocytic Osteolysis and Skeletal Bone Loss in Mice
Harvard Medical School
AlgemeenAstronauten verliezen 10x meer bot dan post-menopauzale vrouwen en Sost komt tijdens gewichtloosheid tot expressie.
ResearchvraagHeeft Sost expressie een direct effect op osteocyten, nl. in het versterken van osteocytaire osteolyse? De autronautenmuizen krijgen OF anti-Sost-AB OF vehiculum(voor de vlucht).
Bevinding Osteolyse neemt 20% toe, het aantal osteoclasten neemt 3 x toe. Dit kan voorkomen worden door anti-Sost-AB. Het trabeculaire bot nam zelfs toe ondanks de ruimtevlucht toe.
Conclusie: Sclerostine werkt (mede) op de autocriene regulering van osteocytaireosteolyse en wordt door anti-Sost-AB’s tegen gegaan. Anti-Sost-Abs remt eveneens de osteoclasten-gemedieerde botresoptie.
.
Osteocyten als mechanosensoren door SOST
PTH beinvloedt de osteocyt onafhankelijk van mechanosensorische effecten.
Blockade of the activity of the osteocytic PTH receptor target Gene MMP14: a therapeutic tool to prevent bone loss and potentiate bonegain induced by PTH.
Indiana University School of Medicine
MMP14 is een doelreceptor van PTH die d.m.v. KDO14-AB wordt geremd daarbij wordt de PTH receptor in osteocyten geactiveerd.
Conclusie Blokkering van MMP14receptor remt de osteocytaire osteolyse terwijl de botaanmaak door PTH doorgaat.
.
Het verband tussen E2 en SOST
De werking van E2 en de relatie met Sclerostine
Studies uitgevoerd bij post-menopauzale vrouwen
De vrije E2 index is negatief gecorreleerd met SOST concentraties in serum (Mirza ea. JCEM 95:1991:2010
Behandeling met E2 reduceert de serum SOST concentraties. Modder ea. JBMR 26:27:2011 en Modder ea. Bone 49:202:2011
Behandeling met raloxifeen verlaagt serum sclerostine bij de postmenopauzale vrouw.Chung YE ea. Osteoporos Int. 2012
PCPs behoudt van de koppeling vs. Romo en E2 ontkoppeling
Hannon R ea, J Bone Miner Res. 1998 ASBMR 2016McClung MR ea , N Engl J Med. 2014Devogelaer JP, ea Rheumatology (Oxford). 2013.
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
4
After suppression of sex steroid production by GnRH agonist treatment and blocking conversion of androgens to E with aromatase inhibition, subjects were randomly assigned to groups treated with T, E, both, or neither. A. Falahati-Nini et al.: J Clin Invest 106:1553–1560, 2000 (43 ).]
Published in: B. Lawrence Riggs; Sundeep Khosla; L. Joseph Melton III; Endocrine Reviews 2002, 23, 279-302.DOI: 10.1210/edrv.23.3.0465Copyright © 2002
Een studie bij mannenE2 en niet T kan het SOST remmen een studie bij mannen en vrouwen
Mödder UI ea. JBMR 2011 Jan;26(1):27-34
Het effect van E2 op SOST (serum spiegels en mRNA expressie in humaan bot)
Botbiopten van postmenopauzale vrouwen die wél of géén E2 krijgen.
Fujita K et al. J Clin Endocrinol Metab. (2014)
Het effect van veroudering op SOST (serum spiegels en mRNA expressie in humaan bot)
Botbiopten van jongere en oudere vrouwen
Roforth MM et al. Bone. (2014)
Osteocyten zijn bij de anabole werking van het Wnt/β-catenin signaal in bot betrokken.
Tu ea PNAS 2015
Osteocyten zijn bij de anabole werking van het Wnt/β-catenin signaal in bot betrokken.
Tu ea PNAS 2015
Meer Sclerostine positieve osteocyten in corticaal bot
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
5
Senescent cells drive age-related tissue dysfunction
Senescent cells accumulate with aging at sites of age related pathology
Effector pathways of senescenceTchkonia ea. JCI:966:2013
SASP (senescence-associated secretory phenotype)
Verouderingscellen in het micromilieu van bot
Bij veroudering maken cellen een ander secretoom, telomeer verkorting, decondensatie van pericentromeersatelliet DNA.
Jonge vs. oude muizen onderzoek naar SASP markers:
•Osteoprogenitors•Osteoblasten•Osteocyten•B-cellen•T-cellen•Myeloide cellen
Farr ea JBMR;2892:2016
Osteocytes from old mice have more senescence associated distention of satelites
Farr ea. JBMR:2892;2016
Periodic treatment with senolytics extends health span in Ercc1-/Dmice
zhu Aging cell 14:644:2015
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
6
Periodic treatment with senolytics prevent loss of microarchitecture in normal aging mice
Farr in preparation
Een hypotheseSASP senescence-associated secretory phenotype)
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
7
• Quercetin OTC (flavanoiden)
• Proteïnekinase remmers
Ruxolitinib = Proteïnekinaseremmer = Selctieve remmer van de JAK2-
activiteit
Suppressie van SASP-pre-adiposyten door JAKiRuxolitinib
JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age.Xu M ea. Proc Natl Acad Sci USA.2015
Lekker lunchen
In een gezellige US restaurantje
Dr. Murali
CKD en bot
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
8
FGF23 stijgt en KLOTHO daalt van CKD kl. 1 naar kl. 5Van KO muis naar CKD mens
FGF23 een fosfaturische factor Klotho een fosfaturische factor
De rol van FGF23 bij het veroorzaken van een mineralisatiedefect bij CKD• Via de KO methode
• VDR/KLOTHO –
• VDR/FGF23 –
• WT
• CKD Ja/Nee
• FGF23 mutanten zijn ongevoelig tegen CKD-gerelateerd botverlies.
De rol van FGF23 bij het veroorzaken van een mineralisatiedefect bij CKD• anti-FGF23 AB
• VDR/KLOTHO –
• VDR/FGF23 –
• WT
• CKD
• AntiFGF23 beschermt gedeeltelijk tegen CKD gerelateerd botverlies zowel bij WT, als bij de VDR/KLOTHO – en bij de VDR/FGF23 – KO muizen met CKD
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r
6-12-2016
9
FGF23 remt TNAP in de osteoblast en osteocytwaardoor PPI niet gehydroliseerd wordt tot Pi.
Hartelijk dank voor uw aandacht.
copy
right
Dr. D.H
. Sch
weitze
r