Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

9
6-12-2016 1 Dave H Schweitzer internist endocrinoloog 1 Enkele hoogtepunten van de ASBMR Atlanta 2016 (potentiële) belangenverstrengeling Dr. D.H. Schweitzer Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Honorarium of andere (financiële) vergoeding Novartis en Gador Disclosures Heilge grafkerk in Jerusalem Georga World Convention Center ASBMR Task force on Atypical Femoral Fractures 1. De relatie tussen BFFs en AFFs lijkt aanwezig, meestal bij bebruik van meer dan 3 jaar (mediaan 7 jaar) 2. AFF’s zonder BFF’s komt voor 3. Waarschijnlijk daalt het aantal AFFs door de BFFs te stoppen 4. Het meeste onderzoek toont een duidelijke relatie met het gebruik van GCs 5. Het absolute risico is extreem laag, range 3.2 tot 50 casus per 100,000 persoon-jaren Shane ea JBMR 2014 copyright Dr. D.H. Schweitzer

Transcript of Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

Page 1: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

1

Dave H Schweitzer internist endocrinoloog

1

Enkele hoogtepunten van de ASBMR Atlanta 2016(potentiële) belangenverstrengeling Dr. D.H. Schweitzer

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

Honorarium of andere (financiële) vergoeding Novartis en Gador

Disclosures

Heilge grafkerk in Jerusalem

Georga World Convention Center

ASBMR Task force on Atypical FemoralFractures

1. De relatie tussen BFFs en AFFs lijkt aanwezig, meestal bij bebruik van meer dan 3 jaar (mediaan 7 jaar)2. AFF’s zonder BFF’s komt voor3. Waarschijnlijk daalt het aantal AFFs door de BFFs te stoppen4. Het meeste onderzoek toont een duidelijke relatie met het gebruik van GCs5. Het absolute risico is extreem laag, range 3.2 tot 50 casus per 100,000 persoon-jaren

Shane ea JBMR 2014

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 2: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

2

Young investigator award

Mutations in Geranylgeranyl Diphosphonate Synthetase Identified by whole genome sequencing in three sisters who sustained atypical femoral fractures during treatmentwith bisphosphonatesUniversidad de Barcelona

ResearchvraagBestaan er zeldzame genetische oorzaken die in een rol spelen in de interactie tussen BFF’s en AFF’s

Bevinding Exoom sequencing van de 3 zusters met AFF leverde 37 gemeenschappelijke zeldzame mutaties op (ondermeer in het geranyl pyrophosphate synthase en het CYP1A1 genoom).

Conclusie Meerdere gevoelige genen door mutaties vormen misschien een genetische component voor AFF. Dit onderzoek suggereert een genetische predispositie voor AFF’s.

The amazing osteocyte………………………….

………And and the mindboggling sclerostin

Most outstanding Abstract

Mechanically-induced calcium oscillations in osteocytes facilitates release of RANKL, OPG , and sclerostin through extracellular vesicles and mediate skeletal adaptationColumbia University

Door mechanische druk ontstaan calcium oscillaties in osteocytenMechanische druk regelt de expressie van eiwitten door osteocyten

ResearchvraagHoe ligt de relatie tussen ca2+-gemedieerde mechanogevoeligheid and eiwitexpressie en zijn vesicles hierbij betrokken.

Bevinding MLO-Y4 cellen worden onderworpen aan vloeistofdruk en brengen vesikels tot expressie met daarin ondermeer sclerostine, RANKL and OPG. Dit proces wordt d.m.v. neomycine geremd.

Sclerostin: a local rather than systemic regulator of bone mass.Garvan institute,Sydney, Australia

Osteocyten remmen de productie van sclerostine als reactie op mechanische druk. Sclerostine wordt via de canaliculi van osteocyten bij de botvormende osteoblasten gebracht. Sclerostine wordt ook in serum gemeten.

ResearchvraagBrengt serum sclerostine een verandering teweeg in de botmassa

BevindingLimb-specifieke sclerostine null muizen(Prrx1-Cre Sostf/f) hebben geen sclerostine-expressie in het appendiculaire skelet, wel in het axiale skelet. SOST-/-muizen brengen in het geheel geen sclerostine tot expressie. De BMD/BMC neemt alleen toe in het appendiculaire skelet van de (Prrx1-Cre Sostf/f) muizen en in het gehele skelet van de SOST-/- muizen.

ConclusieSclerostine heeft dus geen endocrien effect op bot maar meer een paracrien effect.

Sclerostin influences body composition by regulating catabolic and anabolic metabolism in adipocytesJohns Hopkins University

Sclerostine wordt met metabool syndroom en diabetes type 2 in verband gebracht.

Researchvraag

Wat zijn de effecten van sclerostine buiten die van het skelet om.

Bevinding

SOST-/-muizen hebben een geringere vetmassa en een betere insulinegevoeligheid. Ze zijn ongevoeliger voor een obesogeen

dieet. Overproductie van sclerosine heeft het omgekeerde ten gevolg. Glucose opname (18F.FDG) was bij SOST-/- toegenomen.

Conclusie

Sclerostine heeft een endocriene functie in de zin dat het de communicatie tussen het skelet en vetweefsel faciliteert.

.

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 3: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

3

Osteolyse door osteocyten Evidence for Autocrine Effects of Sclerostin on Osteocytes: SclerostinAntibody Treatment Prevents Spaceflight-Induced Osteocytic Osteolysis and Skeletal Bone Loss in Mice

Harvard Medical School

AlgemeenAstronauten verliezen 10x meer bot dan post-menopauzale vrouwen en Sost komt tijdens gewichtloosheid tot expressie.

ResearchvraagHeeft Sost expressie een direct effect op osteocyten, nl. in het versterken van osteocytaire osteolyse? De autronautenmuizen krijgen OF anti-Sost-AB OF vehiculum(voor de vlucht).

Bevinding Osteolyse neemt 20% toe, het aantal osteoclasten neemt 3 x toe. Dit kan voorkomen worden door anti-Sost-AB. Het trabeculaire bot nam zelfs toe ondanks de ruimtevlucht toe.

Conclusie: Sclerostine werkt (mede) op de autocriene regulering van osteocytaireosteolyse en wordt door anti-Sost-AB’s tegen gegaan. Anti-Sost-Abs remt eveneens de osteoclasten-gemedieerde botresoptie.

.

Osteocyten als mechanosensoren door SOST

PTH beinvloedt de osteocyt onafhankelijk van mechanosensorische effecten.

Blockade of the activity of the osteocytic PTH receptor target Gene MMP14: a therapeutic tool to prevent bone loss and potentiate bonegain induced by PTH.

Indiana University School of Medicine

MMP14 is een doelreceptor van PTH die d.m.v. KDO14-AB wordt geremd daarbij wordt de PTH receptor in osteocyten geactiveerd.

Conclusie Blokkering van MMP14receptor remt de osteocytaire osteolyse terwijl de botaanmaak door PTH doorgaat.

.

Het verband tussen E2 en SOST

De werking van E2 en de relatie met Sclerostine

Studies uitgevoerd bij post-menopauzale vrouwen

De vrije E2 index is negatief gecorreleerd met SOST concentraties in serum (Mirza ea. JCEM 95:1991:2010

Behandeling met E2 reduceert de serum SOST concentraties. Modder ea. JBMR 26:27:2011 en Modder ea. Bone 49:202:2011

Behandeling met raloxifeen verlaagt serum sclerostine bij de postmenopauzale vrouw.Chung YE ea. Osteoporos Int. 2012

PCPs behoudt van de koppeling vs. Romo en E2 ontkoppeling

Hannon R ea, J Bone Miner Res. 1998 ASBMR 2016McClung MR ea , N Engl J Med. 2014Devogelaer JP, ea Rheumatology (Oxford). 2013.

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 4: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

4

After suppression of sex steroid production by GnRH agonist treatment and blocking conversion of androgens to E with aromatase inhibition, subjects were randomly assigned to groups treated with T, E, both, or neither. A. Falahati-Nini et al.: J Clin Invest 106:1553–1560, 2000 (43 ).]

Published in: B. Lawrence Riggs; Sundeep Khosla; L. Joseph Melton III; Endocrine Reviews 2002, 23, 279-302.DOI: 10.1210/edrv.23.3.0465Copyright © 2002

Een studie bij mannenE2 en niet T kan het SOST remmen een studie bij mannen en vrouwen

Mödder UI ea. JBMR 2011 Jan;26(1):27-34

Het effect van E2 op SOST (serum spiegels en mRNA expressie in humaan bot)

Botbiopten van postmenopauzale vrouwen die wél of géén E2 krijgen.

Fujita K et al. J Clin Endocrinol Metab. (2014)

Het effect van veroudering op SOST (serum spiegels en mRNA expressie in humaan bot)

Botbiopten van jongere en oudere vrouwen

Roforth MM et al. Bone. (2014)

Osteocyten zijn bij de anabole werking van het Wnt/β-catenin signaal in bot betrokken.

Tu ea PNAS 2015

Osteocyten zijn bij de anabole werking van het Wnt/β-catenin signaal in bot betrokken.

Tu ea PNAS 2015

Meer Sclerostine positieve osteocyten in corticaal bot

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 5: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

5

Senescent cells drive age-related tissue dysfunction

Senescent cells accumulate with aging at sites of age related pathology

Effector pathways of senescenceTchkonia ea. JCI:966:2013

SASP (senescence-associated secretory phenotype)

Verouderingscellen in het micromilieu van bot

Bij veroudering maken cellen een ander secretoom, telomeer verkorting, decondensatie van pericentromeersatelliet DNA.

Jonge vs. oude muizen onderzoek naar SASP markers:

•Osteoprogenitors•Osteoblasten•Osteocyten•B-cellen•T-cellen•Myeloide cellen

Farr ea JBMR;2892:2016

Osteocytes from old mice have more senescence associated distention of satelites

Farr ea. JBMR:2892;2016

Periodic treatment with senolytics extends health span in Ercc1-/Dmice

zhu Aging cell 14:644:2015

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 6: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

6

Periodic treatment with senolytics prevent loss of microarchitecture in normal aging mice

Farr in preparation

Een hypotheseSASP senescence-associated secretory phenotype)

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 7: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

7

• Quercetin OTC (flavanoiden)

• Proteïnekinase remmers

Ruxolitinib = Proteïnekinaseremmer = Selctieve remmer van de JAK2-

activiteit

Suppressie van SASP-pre-adiposyten door JAKiRuxolitinib

JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age.Xu M ea. Proc Natl Acad Sci USA.2015

Lekker lunchen

In een gezellige US restaurantje

Dr. Murali

CKD en bot

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 8: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

8

FGF23 stijgt en KLOTHO daalt van CKD kl. 1 naar kl. 5Van KO muis naar CKD mens

FGF23 een fosfaturische factor Klotho een fosfaturische factor

De rol van FGF23 bij het veroorzaken van een mineralisatiedefect bij CKD• Via de KO methode

• VDR/KLOTHO –

• VDR/FGF23 –

• WT

• CKD Ja/Nee

• FGF23 mutanten zijn ongevoelig tegen CKD-gerelateerd botverlies.

De rol van FGF23 bij het veroorzaken van een mineralisatiedefect bij CKD• anti-FGF23 AB

• VDR/KLOTHO –

• VDR/FGF23 –

• WT

• CKD

• AntiFGF23 beschermt gedeeltelijk tegen CKD gerelateerd botverlies zowel bij WT, als bij de VDR/KLOTHO – en bij de VDR/FGF23 – KO muizen met CKD

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r

Page 9: Seminar 23-11-2016 Dr. D.H. Schweitzer

6-12-2016

9

FGF23 remt TNAP in de osteoblast en osteocytwaardoor PPI niet gehydroliseerd wordt tot Pi.

Hartelijk dank voor uw aandacht.

copy

right

Dr. D.H

. Sch

weitze

r