Abwehr Abwehr IIII/2./2.Seminar Block 8

WS 09/10

Dr. Mag. Krisztina Szalaikrisztina.szalai@meduniwien.ac.at

Die B-Lymphozyten - AktivierungPrinzip der B-Zellfunktion: Antigenerkennung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion

KnochenmarkSpezifität determiniertnegative Selektion

unreife B-Zellen IgM und IgD an die Oberfläche

Treffen mit Antigen in sekundäre lymphatische Organen

Plasmazellen

Die B-Lymphozyten - Aktivierung

Antikörper-Antwort zu Protein-Antigenen braucht CD4+ Helper T Zelle

für B-Zell ProliferationT-Zell-abhängige Antigen

(Thymus-abhängige)

Antikörper-Antwort zu Polysachariden und Lipidenbraucht keine CD4+ Helper T Zelle

für B-Zell ProliferationT-Zell-unabhängige Antigen

(Thymus-unabhängige)

Die B-Lymphozyten - Aktivierung

Die B-Lymphozyten - Aktivierung

Die B-Lymphozyten - Aktivierung

• Isotyp switch• Affinity• Differentiation

ImmunglobulineAntikörper gegen AntigeneGlykoproteine, bestehend aus PolypeptidkettenB-Zellen exprimieren Ig an ihrer Oberfläche = BCR!Antikörper-produzierende Zellen, die Ig an Umgebung abgeben= PlasmazellenSezenierte oder Membran-gebundene

ImmunglobulineStrukturAntigen Bindung:

Hypervariable Regionen –Complement determining regions (CDR) -

CDR1-CDR2-CDR3„framework regions” konstante Regionen

Funktionen

Antikörper neutralizierenbinden an andere Zelltypen aktivieren das KomplementAntigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an ein bestimmtes Antigen binden an die spezifischeantigene Determinante = Epitop)Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10

Die Funktionen der Immunglobuline

Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine, Oberfläche von Viren oder Bakterien)Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Phagozytose wesentlich besser

Die Funktionen der Immunglobuline

binden auch an derartige Rezeptoren auf denThrophoblastzellen der Plazenta mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf schützen das Ungeborene vor InfektionenKomplementbindung und – aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten noch bessere Opsonisierung

Die Funktionen der Immunglobuline

ImmunglobulineIsotype switch

IgM IgD IgG3 IgG1 IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2(die CH Regionen werden kombiniert,

die Variable-Regionen und Spezifität bleiben)

Monomereuniversiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen der Immunglobuline ausüben)häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörperhäufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum (Gewebe)einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann (FcRn Transportprotein, Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten)Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) IgG ist somit ein gutes Opsonin

IgG: Der universale Antikörper

IgG: Der universale Antikörper

Nestschutz

Bei körperlich reifen Neugeborenen wurden vor der Geburt mütterliche IgG-Antikörper

über die Plazenta auf das Kind übertragen bewirken für dieses einen gewissen Schutz.

Im Verlauf der nächsten Monate kommt es zum Abbau der mütterlichen Antikörper

und die Eigenproduktion des Kindes übernimmt allein die Abwehr von

Krankheitserregern.

Der "enteraler Nestschutz" entsteht bei gestillten Kindern durch die Übertragung von IgA-Antikörpern

in Kolostrum und Muttermilch.

Pentamerejeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden istIgM wird als erstes vom Fetus produziertauch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wirdAufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das Komplement besonders gut bindenIgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert

IgM: Der erste Antikörper

im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimerauch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren (alpha) Ketten verbundenIgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen, Speichel, Kolostrum, Schleim besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) ImmunantwortIn Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, demsekretorischen Stück für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrerbasalen Seite exprimiert) sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werdenIgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, MakrophagenAntigenerkennung durch zwei IgA Zellen degranulieren

IgA: Der sezernierte Antikörper

nur als MonomereIgD nur in sehr geringen Mengen im SerumBedeutung ist unklarzusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiertIgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellengefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor

IgD: Der unbekannte Antikörper

IgD:Mission unknown

nur MonomereIgE ist das seltenste Immunglobulin im Serumauch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen undMastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI – „high affinity”)FcεRII (CD23) – „low affinity” – reguliert IgE Expression, auf B-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen, FDCan allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die dieklinische Symptomatik der Allergie hervorrufenwichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungengute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Abtöten der Parasiten

IgE: Der allergische Antikörper

Die Funktionen der Immunglobuline

+++ dominierend++ weniger wichtig+ sehr selten* Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp

(50% der weißen Bevölkerung)

Die Verteilung der Immunglobuline

• atopische Hintergrund – genetische Prädispozition (verschiedene Genen sind mit Atopy assoziiert)

• Aktivierung von Th2-Zellen

Typ I Allergie

Typ I Allergie

Th2-Zellen

IL4, IL13 B-Zell aktivierung

IL4, IL9 Mastzelle

IL9, IL13 Mukus Produktion

IL3, IL5, GM-CSF Eosinophil, Basophil aktivierung

Eosinophile Granulozyten

Meistens ins PeripherieReifung: GM-CSF, IL-3, IL-5Aktivierung: IL-5Rezeptoren:

FcγR, FcεRI, FcεRII (CD23)für KomplementCCR3 (für Eotaxin)

Rezirkulation: VLA-4(E-Selektin auf Endothelialzellen,IL-4 induziert die Expression)

CCR3: bindet Eotaxin (von Endothelialzellen)

Typ I Allergie

Effektormechanismen• Granulaproteine + freie Radikale töten MO und Parasiten• Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine locken weitere

Entzündungszellen an

Eosinophile GranulozytenTyp I Allergie

Granulainhalte:

Major basic proteinEosinophil cationic proteinPeroxidaseLipidmediatorenCharcot-Leyden Kristalle(asthma, parasitic pneumonia)

Charcot-Leyden Kristalle im Sputum (Histologie)

Basophile Granulozyten

Vorkommen• Im Blut: 0 - 1%

Funktion• Unbekannt, Parasitenabwehr?

Modulation von Entzündungsreaktionen• über IgE-Rezeptoren bei Allergien beteiligt: bei Bindung Degranulation von Histamin, Serotonin Gefäßtonus und – permeabilität verändert

Typ I Allergie

Mastzellen, basophile Granulozyten

Vorkommen: Mastzellen → Bindegewebe- und Mukosabasophile Granulozyten: 0-1 %

Beide haben: FcεRI (high affinity R. Für IgE)FcγR (für IgE)R. für C3a, C5a, CR1, CR3basophile Granula (Histamin), Leukotriene

Mechanism von Mediator-Freizetzung• Cross-linking - FcεRI • Anaphylatoxine – C3a, C5a• Neuropeptide – Substanz P• Gewebezerstörung - Traumen• Toxine – Insektenstiche, Pharmaka (Tubocuranin)

Typ I Allergie

Mastzellen, basophile Granulozyten

Mast cells play a key role in onset of allergy symptoms. Upon subsequent exposure, the allergen binds to IgE on mast cells, causing the cells to degranulate and release the contents oftheir cytoplasmic granules.

Typ I Allergie

http://www.meduniwien.ac.at/ippStudierendenservice

Lernunterlagen

Plus

Gedächtniszellen

Memory B Zellen: exprimieren IgE, IgG (nach Isotypswitch)CD27

Memory T Zellen: CD45IL-7 Rezeptor

Immunglobuline

IgM: erste Antikörperpentamer

IgD: exprimiert auf den Oberfläche von naiven B-Zellen

IgG: häufigste Antikörperkann durch PlazentaOpsonin

IgA: mukosale Antikörper

IgE: seltenste Immunglobulinakkergische Reaktion

Antikörperprodukzion

Monoklonale & polyklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper:- produziert von einen einzigen B-Zelle- gegen ein Epitop- Herstellung: Hybridom-Technik (B-Zelle & Myelom-Zellinie)- Applikation bei Therapien

Polyklonale Antikörper:- reinigen von Serum (immuniziert, allergisch)- produziert von mehrere B-Zellen- kann gegen den selben Allergen - aber gegen unterschiedliche Epitope

AntikörpermangelAgammaglobulinämie:

- bestimmte Antikörper nicht ausbildetHypogammaglubulinämie –

„common variable immunodeficiency“ = CVID:- Verminderung der Antikörpermenge- B-Zellen sind aber vorhanden

Transiente Hypogammaglubulinämie:- Defekt der T-Helferzellen-Funktion- kommt nicht rechtzeitig zum IgG-Switch

Hyper-IgM Syndrom:- X-gekoppelt rezessiv erblich- Switch von IgM zu IgG blockiert → IgM erhöht

IgG-Subklassenmangel:- Mängelzustände treten oft in Kombination auf IgGs / IgA

IgA-Mangel:- häufigste Immundefekt- vermehrte Infektanfälligkeit

Superantigene• Mikrobielle Toxine• Aktivieren T Zellen (micht alle)• Enterotoxins• St. aureus• SEA, SEB, SEC, SED, SEE

ÜberempfindlichkeitsreaktionenCoombs und Gell (1963)