Sepsis assoziierte Encephalopathie 15. IPS Symposium St ... · Sepsis associated encephalopathy...

Sepsis associated encephalopathy

Titel der Präsentation

Sepsis assoziierte Encephalopathie

15. IPS Symposium St.Gallen

18. Januar 2011

Dr. R. Lussmann

18/01/2011 15. IPS Symposium St.Gallen, Dr. R. Lussmann

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Einleitung

Akute und reversible Veränderung des

mentalen Status

Bewusstsein, Awareness, Kognition, Verhalten

DSM IV, ICD 10: Encephalopathie ersetzt durch

Delir = akute, potentiell reversible organische

Hirndysfunktion


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Einleitung

Viele Bezeichnungen:

Sepsis assoziierte Encephalopathie

Sepsis assoziiertes Delirium

Hirndysfunktion

Septische Encephalopathie: missverständlich,

da keine direkte Entzündung im Gehirn


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Einleitung

Aus klinischem Blickwinkel kann Encephalopathie

mit Delirium gleichgesetzt werden

Veränderungen im Verhalten, Kognition, Awareness und

Bewusstsein

Mehrere validierte Tools zur Delirerkennung (CAM-ICU;

ICDSC etc.)

Delir: nur eine Form der Encephalopathie,

Subtypen des Delirs nicht zuverlässig erkennbar,

komatöse Patienten werden in Studien entweder

als delirant oder als nicht delirant erfasst

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Prävalenz: 9- 71% in Patienten mit schwerer Sepsis,

abhängig von der Definition

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Definition

Akute, potentiell reversible zerebrale

Dysfunktion während einer Sepsis, die nicht

auf andere Ursachen zurückzuführen ist

Ausschlussdiagnose

Kommt somit in der Frühphase zur Geltung, in

der Spätphase bestimmen die Störungen

durch das Multiorganversagen die Klinik und

machen die Diagnose SAE problematisch oder

unmöglich (da Ausschlussdiagnose)

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Pathophysiologie

Aufrechterhaltung der Homöostase bedingt

eine ausgewogene Interaktion zwischen ZNS

und Immunsystem

Immunsystem wird moduliert durch das

neuroendokrine und autonome Nervensystem

Immunkompetente Zellen exprimieren

Rezeptoren für Glukokortikoide, Adrenalin,

Noradrenalin und Acetylcholin

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Pathophysiologie

Systemische Inflammation muss durch das

Hirn erkannt werden, wobei die BHS den

Eintritt der zirkulierenden inflammatorischen

Mediatoren verhindert.

Detektion der peripheren inflammatorischen

Signale wird ermöglicht durch den n. vagus

und die zirkumventrikulären Organe

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Anatomie des Hirns

Blut-Hirn-Schranke

Fehlen eines lymphatischen Systems

Niedrige Expression der

Histokompatibilitätskomplex Antigene

Endothelzellen, Gliazellen (Astrozyten &

Mikroglia)

Involviert bei der Infektantwort

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KONZEPT DER

BLUTHIRNSCHRANKE



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Normale

Blut-Hirn-

Schranke



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ZIRKUMVENTRIKULÄRE

ORGANE



Zirkumventrikuläre Organe

Nachbarschaft der Neurohypophyse

vascular organs of lamina terminalis

subfornical organ

Epiphyse

subcommissural organ

Andere nahe zu Hirnstamm autonome Zentren

wie area postrema

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Blau: pia mater

Grün: Ependym

Rot:

Kapillaren mit

BHS

Lila: Kapillaren

ohne BHS

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Meerrettich-Peroxidase -

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Speziell definierte ZNS Orte mit fehlender BHS

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exprimieren Komponenten des innaten und

adaptiven Immunsystems wie:

Toll-like Rezeptoren

CD14

Rezeptoren für Zytokine wie IL-1β, IL-6 und TNF-α

Fieber

Aktivieren neuoendokrine und autonome Zentren

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N. vagus

Afferenz: nucleus tractus solitarius

Kontrolle Barorezeptor

Zudem vernetzt mit anderen autonomen

Zentren und paraventrikulären Kernen des

Hypothalamus

Nebennierenachse (Katecholamine, Steroide,

Geschlechtshormone)

Vasopressinausschüttung

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Brain signaling in sepsis

Systemische Entzündung wird detektiert

das aktivierende Signal an tieferen Strukturen,

welche das Verhalten als auch die

neuroendokrinen und autonomen Funktionen

steuern

betreffen Gliazellen (Mikroglia, Astrozyten und

Oligodendrozyten) und Neuronen

involviert bei der Expression der

Immunrezeptoren und Entzündungsmediatoren

wie Zytokine, iNOS und Prostaglandine

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LPS Expression von CD14 und Toll-LR 2,4

und 9 durch Gliazellen

Diese Expression wird zuerst durch die

zirkumventrikulären Organe und schliesslich

im Hypothalamus und medullären autonomen

Zellkernen detektiert.

Gleiches konnte für die inflammatorischen

Zytokine und deren Rezeptoren gezeigt werden

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Mitochondrien Oxydativer Stress ist einer der pathophysiologischen

Mechanismen in der Sepsis. Bildung von ROS

kompromittiert die Zellfunktion und Zellüberleben

Erniedrigte antioxydative Faktoren (HSP, Ascorbat),

Dysbalance zw. Superoxid Dismutase und Katalase

Aktivität und Mitochondrien-Dysfunktion wurden

verantwortlich gemacht

NO-> Peroxynitrit Expression von iNOS, Dysfunktion

mitochondrialer Komplexe I und IV, Bildung von

Superoxidanionen konnten in den medullären autonomen

Zentren von endotoxinämen Ratten gezeigt werden vor

Hypotension

Andere Inducers: Hyperglykämie, Hypoxämie

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Apoptose

Hauptkonsequenz oxydat. Stress Apoptose

iNOS Expression korreliert bei Pat im sept

Schock mit neuronaler und mikroglialer

Apoptose in den neuroendokrinen und

kardiovaskulären autonomen Zentren, locus

caeruleus und Amygdala

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Endothelaktivierung und BBB breakdown

LPS und proinflammatorische Zytokine

aktivieren cerebrale Endothelzellen

Expression CD40, VAM1, ICAM1, E-Selektin

und Cyclooxygenase 2, stimulieren IkB-

α/nuclear factor-Kb Pfad

LPS auch endothel mitogen-aktivierende

Proteinkinase Kaskade durch sCD14,

Expression von IL-1 und TNF-α und IL-6

Endothelaktivierung BBB breakdown

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Pathogenese

Multifaktoriell

Systemische Effekte der Sepsis auch cerebral wirksam

Direkte Schädigung oder zytotoxische Reaktionen hervorrufen

Ähnlich der hepatischen Encephalopathie erhöhte aromatische AS

Ko-Faktoren: metabolische und Medikamenteneffekte, nicht zu dominant, ansonsten keine SAE

Direkte bakterielle Aussaat ins Gehirn keine SAE, sondern metastatische multifokale Herdencephalitis

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KLINIK


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Diagnose

Keine positive diagnostische Kriterien

Sorgfältige DD zwingend notwendig

Schweregrad der SAE durch EEG sehr gut erfasst

zunehmende Grundrhythmusverlangsamung

SSEP ebenfalls aussagekräftig

cCT: bei isolierter SAE: unauffällig

MRI (Fallberichte): vasogenes Ödem okzipital und

frontal

Biomarker: S100-β besser als NSE

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Klinik - Bewusstseinsstörung

Qualitative Störungen: meistens Delir

Quantitative Störungen: Somnolenz, Sopor,

Koma

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Neurologische Untersuchung

Nackensteifigkeit

Pupillenkontrolle und Augenbewegungen

Kornealreflex

Hustenreflex

Okulocephale Reflexe

Motorik auf Schmerz, Muskelbewegungen, Muskeltonus

Sehnenreflexe

Detektion von fokalen Läsionen MRI/cCT

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Weitere Untersuchungen

Evt. Biomarker wie NSE oder S100-β

Bildgebende Verfahren zum Ausschluss einer

strukturellen Läsion (MRI / cCT)

LP normalerweise normal, nur bei Verdacht auf

Meningitis

EEG: δ = Schweregrad, empfohlen beim

sedierten Patienten mit pathologischem

Bewegungsmuster oder Va Delir

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DIFFERENTIALDIAGNOSE


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EEG


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EEG

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Mortalität und EEG:

Theta: 19%

Delta: 36%

Triphasische spikes: 50%

burst suppression: 67%




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MRI


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MRI




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Vor septischem Schock

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24 h nach septischem Schock

Level 1 Encephalopathie18/01/2011

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Tag 3 nach

septischem

Schock

Tag 30 nach

septischer Schock

Grad 2

Leukoencephalopathie

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Tag 4, Leukoencephalopathie Grad 3

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HISTO-/PATHOLOGIE


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Histo

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Histo

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NaCl 0,9%LPS



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Prospektive Autopsiestudie (23 im septischen Schock)

Ischämische Läsionen in allen Fällen

Blutungen in 25%

Hyperkoagulabilitätssyndrom in 9%

Mikroabszesse in 9%

Multifokale nekrotisierende

Leukencephalopathie in 9% (lokal hohe

Expression und zirkulierende Spiegel an

proinflammatorischen Zytokinen)

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VERLAUF


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Verlauf

Variable und fluktuierend

Spiegelbild des Schweregrad der Sepsis

SAE oft Initialsymptom der Sepsis =

Leitsymptom

Falls Sepsis beherrscht, keine Folgen

Bleibende Schäden oft unterschätzt

Kognitive Einschränkungen keine Rückkehr

zur Arbeit

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PROGNOSE


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Prognose

Unterschiedliche Angaben quod vitam (16 – 63%)

Einige Autoren: hohe Mortalität bei der schweren SAE,

andere Autoren meinen, dies sei nur Ausdruck der

schweren Sepsis mit entsprechender Mortalität

Annahme:

kurze Sepsis und SAE: folgenlos

Schwere Verläufe: neuronale Ischämien, Apoptose, andere neuro-

und Gliatoxische Mechanismen: dauerhafte Folgen zu erwarten

Keine verlässliche Parameter zur individuellen

Abschätzung

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THERAPIE


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Therapie

Experimentell viele sinnvolle Ansätze

Erfahrung, dass isolierte Ansätze bisher

erfolglos

Deshalb konsequente Sepsis-Therapie

entsprechend den Sepsis-Guidelines

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TAKE HOME


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SAE frühe und häufige Komplikation der Sepsis

DD breit, metabolisch-toxische und fokal intrakranielle

Ursachen wie Infarkt, Blutung, Meningitis,

Herdenzephalitis, Abszess und Empyem müssen

immer ausgeschlossen werden

Pathogenese ist noch unzureichend geklärt

Zerebrale Funktionsstörungen sind entweder

reversibel oder dauerhaft

Therapie: aktuelle Sepsis-Guidelines, solange

Wirksamkeit experimenteller Ansätze nicht gesichert

sind


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