Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes

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    06-Jan-2016
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Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-. ÜBERGEWICHT - gesellschaflicht relevantes Gesundheitsproblem -. ca. 30 % der erwachsenen Amerikaner sind übergewichtig ! (mehr als 20% über dem Idealgewicht) Folgen des Übergewichtes: - PowerPoint PPT Presentation

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  • Signaltransduktion der Gewichtskontrolle

    - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-

  • BERGEWICHT- gesellschaflicht relevantes Gesundheitsproblem - ca. 30 % der erwachsenen Amerikaner sind bergewichtig !(mehr als 20% ber dem Idealgewicht)

    Folgen des bergewichtes: Bluthochdruck Typ II Diabetes Erkrankung der Herzkranzgefe und Herzinfarkt Schlaganfall geringere Lebenserwartung

  • LEPTIN

    - Schlsselregulator der Gewichtskontrolle -

  • Mausmodelle fr menschliche Fettsucht Ob/Ob-Muse(obese-Muse)Db/Db-Muse(diabetes-Muse)Unterschiedlicher Genotyp - Identischer Phnotyp

    3-fache des normalen Krpergewichtes 5-fache des Krperfettanteils abnormales Fressverhalten lethales bergewicht Infertilitt

    Rezessive Mutationen in den Maus-Genen obese (Chromosom 6)und diabetes (Chromosom 4)

  • Leptin Genprodukt des Obese-Gens (ob/ob) Parabiosis-Experimente (Verbindung der Zirkulation von normalen und obese-Musen) zeigten: Gewichtskontrolle erfolgt durch lslichen im Serum zirkulierenden Faktor

    Klonierung des Obese-Gens in 1994 durch Positionsklonierung (Zhang et al.) Ob-Gen: 650 kb , 3 Exons, 2 Introns 4.5 kb mRNA mRNA hauptschlich in Adipozyten des weissen Fettgewebes nachweisbar Regulation der Transkription in Adipozyten durch spezifische Promotorelemente unbekannt - Mutationen im humanen obese-Gen sind usserst selten!!

    kodiert fr ein 167 Aminosuren grosses, sekretiertes Hormon Leptin (griechisch Leptos: Dnn)

  • - 16 kDa Protein (auch 19kDa Form) keine posttranslationalen Modifikationen Strukturhnlichkeiten mit Cytokinen hoch konserviert (Maus/Mensch: 84% Identitt) von Adipozyten exprimiert keine Speicherung in Adipozyten Regulation auf transkriptioneller Ebene zirkuliert im Plasma in obese-Musen keine Expression von funktionsfhigem Leptin Insertion eines Transposons in ein Intron mit defektem Spleisen der RNA oder nonsens-Mutation trunkiertes ProteinEigenschaften von Leptin:

  • Regulation der Leptin-Expression Plasma-Leptin Konzentration korreliert mit der Fettmasse abhngig von der Adipozytengrsse und dem Triglyceridgehalt Anstieg der Plama-Leptinkonzentration fhrt zur spezifischen Reduktion der Fettgewebsmasse, nicht des Gesamtkrpergewichtes!! Injektion von rekombinantem Leptin fhrt zur Reduktion des Fettanteils in obese- aber nicht in diabetes-Musen

    Gewebe

    Anstieg

    Abfall

    Fettgewebe

    berhhte Nahrungsaufnahme

    Fasten

    krankhafte Fettsucht

    Testosteron

    Insulin

    -adrenerge Agonisten

    Glucocortikoide

    Cytokine (TNF, IL-1)

    Infektionen

  • - Klonierung des Leptin-Rezeptors durch Expressionsklonierung (Tartaglia, 1995)- Klasse der Cytokin Typ 1 Rezeptoren (wie z.B. IL-6 Rezeptor)- mindestens 5 verschiedene, durch alteratives Spleisen gebildete Isoformen (Ob-Ra-Re)- nur die lange Ob-Rb Form vermittelt Signaltransduktion ber die C-terminale Domne Kd Leptin-Bindung ca. 1 nM (Plasma-Leptinkonzentration), 2 potentielle Leptin-Bindungsstellen Leptinbindung fhrt zur Homodimerisierung des RezeptorsDer Leptin Rezeptor - Genprodukt des Diabetes-Gens (db/db) -

  • Molekulare Defekte des Leptin-Rezeptors bei diabetes (db/db)-Musen = Ob-Ra IsoformMutationen im db/db-Gen resultieren in Leptin-Rezeptoren ohne Signaltransduktionseigenschaften Transmembrandomnen korrekte Plamamembranexpression

  • Leptin-Rezeptorexpression (Ob-Rb)- Expression der verschiedenen Isoformen in allen Geweben

    - Expression der Ob-Rb Form in T-Zellen und vasculren Endothelzellenund vor allem in Neuronen des HypothalamusOb-Rb Expression im ZNS in neuronalen Nuklei des Hypothalamus: Arcuat-Nukleus dorsometrialer Nukleus paraventrikularer Nukleus ventromedialer Nukleus

    alle diese neuronalen Zentren stehen im Zusammenhang mit Gewichtskontrolle Verlust oder Defekt dieser Gehirnbereiche fhren u.a. zu erhhterNahrungsaufnahme

  • Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -STAT-SignalwegMAPK-Signalweg

  • Model der Leptin-Rezeptor SignalketteGenaktivierung

  • Regulation der Fettgewebsmasse durch LeptinSekretion von Leptin durch das Fettgewebe nach Zunahme der Fettmasse Plasmaleptin spezifischer Transporter?

  • Regulation der Fettgewebsmasse durch LeptinArcuat-Nukleus

  • Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin- negative Rckkopplungsschleife -Energieverbrauch/Nahrungsaufnahme Krper(Fett-)gewicht (spezifisch fr Fettgewebe)

  • Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-KonzentrationenNahrungsaufnahmeFasten

  • Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen Neuropeptid Y Neuropeptid, von Ob-Rb exprimierenden Neuronen sezerniert (medialer Arcuatus)

    Bindung an G-Protein gekoppelten NPY-5 R Signal?

    cerebrale Injektion von NPY stimuliert die Nahrungsaufnahme

    NPY-Spiegel in ob/ob-Musen erhht

    Transkription der NPY-RNA durch Leptin- Injektion in Musen reprimiert

  • Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-KonzentrationenMelanocortin (a-MSH) und Antagonisten (ART und AgoutiY) Neuropeptide, von auch von Ob-Rb exprimierenden Neuronen sezerniert (Arcuatus)

    a-MSH:- aus Proopiomelanocortin (POMC) freigesetzt- Bindung an G-Protein gekoppelten MC-4 Rezeptor cerebrale Injektion von a-MSH hemmt die Nahrungsaufnahme POMC-RNA Gehalt durch Leptin erhht

    ART und AgoutiY:- Neuropeptide (AgoutiY auch in der Haut) Antagonisten von a-MSH im Gehirn Bindung auch an den MC-4 Rezeptor durch Leptin reprimiert, in ob/ob-Musen induziert

  • Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen

  • Pathobiologie des bergewichtes bei den meisten Fllen von bergewicht zu beobachten Downregulation? Genetische Faktoren?- geringe bis keine Gewichtreduktionbei externer Gabe von Leptin!!

  • AMPK

    - Sensor und Schalter des zellulren Energiestatus -

  • AMPK: Struktur, Regulation und Funktion- heterotrimers Protein aus a, b und g-UE

    - 351 AS

    - Ser/Thr Kinase

    - ubiquitr exprimiert

    - Isoformen auch Gewebsspezifisch

  • AMPK: Struktur, Regulation und Funktion- AMPK wird aktiviert durch AMP-Bindung und Phosphorylierung

  • - Masterschalter der zellulrenEnergiehomostase

    - inhibiert Energie-verbrauchendeProzesse, wie Cholesterolsynthese,Lipogenese (Inhibition von ACC)und Proteinsynthese (Inhibition vonmTOR)

    - stimuliert Energie-produzierendeProzesse, wie Fettsureoxidation Ketogenese und Glucoseaufnahme

    - stimuliert die NahrungsaufnahmeAMPK: Struktur, Regulation und Funktion

  • AMPK: Inhibition der Proteinsynthese durchInteraktion mit mTORmTOR:- wichtiger Kontrollmechanismusder Translation

    - Komplex mit Raptor und PRAS40 mTORC

    - durch Rapamycin gehemmt

    - Ser/Thr-Kinase, phosphoryliert4EBP1 (Inaktivierung) und p70S6K (Aktivierung) und stimuliert so die Proteinsynthese

    - wird durch Insulin ber Akt stimuliert und durch die AMPK gehemmt