Skript_OCII

KIT Universitt des Landes Baden-Wrttemberg und nationales Forschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft www.kit.edu

Skript zur Vorlesung Organische Chemie II Die angehngte Mitschrift zur Vorlesung Organische Chemie II wurde im Wintersemester 2013/2014 erstellt. Es wurde auf inhaltliche Fehler durchgesehen, aber nicht im Detail korrekturgelesen. In Prfungen kann sich nicht auf Aussagen in diesem Skript berufen werden. Wenn Sie sich unsicher sind, ob einzelne Sachverhalte korrekt wiedergegeben sind, konsultieren Sie einschlgige Lehrbcher. Diese Mitschrift soll Ihnen die Prfungsvorlesung insofern erleichtern, als es einen detaillierten berblick ber die in der Vorlesung vermittelten Inhalte gibt. Sie kann und soll weder den Besuch der Vorlesung noch das Studium geeigneter Lehrbcher ersetzen. Darber hinaus knnen sich die in der Vorlesung vermittelten Inhalte von Semester zu Semester (und von Dozent zu Dozent) leicht ndern, auch dies wird durch die Momentaufnahme einer Mitschrift nicht bercksichtigt. Gerne knnen Sie inhaltliche Fehler an mich kommunizieren ([email protected]) Dieses Skript unterliegt dem Copyright; es darf nicht unerlaubt vervielfltigt oder weitergegeben werden. Prof. Dr. Joachim Podlech

Institut fr Organische Chemie Prof. Dr. Joachim Podlech

Skript zur Vorlesung Organische Chemie II Version 2013/14 Wintersemester

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Inhalt der Vorlesung OC II 1. Reaktionen 1.1 Der Mechanismus 1.2 Physikalisch-chemische Grundlagen 1.2.1 Thermodynamik und Kinetik 1.2.2 Das Hammond-Postulat 1.2.3 Die Hammett-Beziehung 1.2.4 Bindungstypen 2 Reaktive Zwischenstufen 2.1 Allgemeines 2.2 Carbanionen 2.3 Carbeniumionen 2.4 Radikale 2.5 Carbene und Nitrene 3. Radikalische Substitutionen 3.1 Reaktivitt und Selektivitt 3.2 Radikalische Substitutionsreaktionen 3.2.1 Radikalstarter 3.2.2 Chlorierung mit Sulfurylchlorid 3.2.3 Sulfochlorierung 3.2.4 Allylische Bromierung mit NBS 3.3 Reduktionen ber radikalische Zwischenstufen 3.3.1 Birch-Reduktion 3.3.2 Reduktion von Alkinen zu E-Alkenen 3.3.3 Pinakol-Kupplung 3.3.4 Reduktion von Estern 3.4 Autoxidation 4. Nukleophile Substitutionen 4.1 Grundtypen der Substitution 4.2 Faktoren, die die Reaktivitt beeinflussen 4.2.1 Austrittsfhigkeit der Abgangsgruppe 4.2.2 Struktur des Substrats 4.2.3 Einfluss des Nukleophils 4.2.4 Einfluss des Lsungsmittels und der Temperatur 4.2.4.1 Einfluss des Lsungsmittels auf die Nukleophilie 4.2.4.2 Einfluss des Lsungsmittels auf die Stabilitt von

Edukten und bergangszustnde 4.2.4.3 Phasentransferkatalyse 4.2.4.4 Salzeffekte 4.2.4.5 Ionenpaare und Racemisierung in der SN1-

Reaktion 4.2.5 Einfluss von Lewis-Suren 4.2.6 Nachbargruppeneffekte 4.3 Reaktionen von ambidenten Nukleophilen 4.4 Halogenidaustausch 4.5 Etherspaltung 4.6 ffnung von Epoxiden 4.7 Spezielle Methoden 4.7.1 Die Mitsunobu-Reaktion 4.7.2 Die Appel-Reaktion 4.7.3 Die Michaelis-Arbuzov-Reaktion 4.8 Alkylierung von Carbonsuren 4.9 SN2-Reaktionen 4.10 Die SRN1-Reaktion 5. Addition an Mehrfachbindungen 5.1 Reaktivitt von Doppelbindungen 5.2 Addition von Halogenen an Alkene 5.3 Addition von HX an Alkene

5.4 Bildung von Halogenhydrinen 5.5 Hydratisierung von Alkenen 5.6 Bildung von Epoxiden 5.6.1 Ringschluss bei Halogenhydrinen 5.6.2 Epoxidierung mit Persuren 5.6.3 Sharpless-Enantioselektive Epoxidierung von

Allylalkoholen 5.7 Hydrierung von Alkenen 5.7.1 Heterogen-katalysierte Hydrierung 5.7.2 Homogen-katalysierte Hydrierung 5.8 Dihydroxylierung von Alkenen 5.8.1 Reaktionen mit Osmiumtetroxid und

Kaliumpermanganat 5.8.2 Stereochemische Betrachtungen 5.9 Addition an konjugierte Diene 5.10 Addition an Alkine 6. Eliminierungen 6.1 Vergleich Eliminierungen und Additionen 6.2 Die wichtigsten Mechanismen 6.3 Konkurrenz zwischen SN- und E-Reaktionen 6.4 Hofmann- und Saizew-Produkte 6.5 Eliminierung in 1,2-Heteroatom substituierten

Substraten 6.6 -Eliminierung 6.7 syn-Eliminierungen 7. Reaktionen von Aromaten 7.1 Elektrophile aromatische Substitution 7.1.1 Mechanismus 7.1.2 Monosubstituierte Benzolderivate 7.1.2.1 Halogenierung 7.1.2.2 Sulfonierung 7.1.2.3 Alkylierung 7.1.2.3.1 Friedel-Crafts-Alkylierung 7.1.2.3.2 Hock'sche Phenolsynthese 7.1.2.4 Carboxylierung, Acylierung und Formylierung 7.1.2.4.1 Die Friedel-Crafts-Acylierung 7.1.2.4.2 Kolbe-Schmitt-Salicylsuresynthese/Synthese

von Aspirin 7.1.2.4.3 Vilsmeier-Formylierung 7.1.2.4.4 Gattermann-Formylierung 7.1.2.4.5 Gattermann-Koch-Formylierung 7.1.2.4.6 Reimer-Tiemann-Formylierung 7.1.2.4.7 Houben-Hoesch-Acylierung 7.1.2.5 Chlormethylierung 7.1.2.6 Synthese und Umsetzung von

Aryldiazoniumsalzen 7.1.2.6.1 Herstellung von Aryldiazoniumsalzen 7.1.2.6.2 Reduktion von Aryldiazoniumsalzen 7.1.2.6.3 Balz-Schiemann-Reaktion 7.1.2.6.4 Sandmeyer-Reaktion 7.1.2.6.5 Azokupplungen 7.1.3 Substitutionen an Heteroaromaten 7.1.4 Synthese von mehrfach substituierten

Aromaten 7.1.5 Spezielle Reaktionen 7.1.5.1 Fries-Umlagerung 7.1.5.2 Substitutionen an metallierten Aromaten 7.2 Nukleophile Substitution am Aromaten ber

den Additions-/Eliminierungs-Mechanismus


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7.3 Eliminierungs-/Additions-Mechanismus; Arin Mechanismus

8. Additionen an Carbonylverbindungen 8.1 Reaktivitt der Carbonylverbindungen 8.2 Nukleophile Addition von

Heteroatomnukleophilen an Aldehyde und Ketone

8.2.1 Hydrate und ihre Stabilitt 8.2.2 Halbacetale und Acetale 8.2.3 Bildung von Iminen, Oximen und Hydrazonen 8.2.4 Synthese und Umsetzung von Enaminen 8.3 Addition von C-Nukleophilen 8.3.1 bersicht ber metallorganische Verbindungen 8.3.2 Bildung von metallorganischen Verbindungen 8.3.3 Addition von Grignard-Verbindungen und

Lithiumorganylen an Carbonylverbindungen 8.3.4 Reformatski- und Blaise-Reaktion 8.4 Addition von Hydriden an

Carbonylverbindungen 8.4.1 Mechanismus 8.4.2 Chemoselektivitt 8.5 Stereochemie der Addition von Hydriden

und C-Nukleophilen an Aldehyde und Ketone

8.6 Reaktionen ber Enole und Enolate 8.6.1 Enolisierung, pKa-Werte fr Enolatbildung 8.6.2 Regioselektivitt der Enolatbildung 8.6.3 -Halogenierung von Carbonylverbindungen 8.6.4 Haloform-Reaktion 8.6.5 Sure- und Basen-katalysierte Aldol-

Kondensation 8.6.6 Gekreuzte Aldol-Reaktionen, gerichtete

Reaktion 8.6.7 Intramolekulare Aldol-Kondensation 8.6.8 Knoevenagel-Kondensation 8.6.9 Perkin-Zimtsuresynthese 8.6.10 Mannich-Aminomethylierung 8.7 Addition an ,-ungesttigte

Carbonylverbindungen 8.8 Olefinierungen 8.8.1 Wittig-Olefinierung 8.8.2 Die Horner-Wadsworth-Emmons-

Olefinierung 8.9 Umpolung der Polaritt von Carbonyl-CAtomen 8.9.1 Corey-Seebach-Methode 8.9.2 Benzoin-Reaktion 8.9.3 Die Hnig-Methode 9. Carbonsuren und Carbonsurederivate 9.1 Herstellung von Carbonsuren und

Carbonsurederivate 9.1.1 Reaktionen per Addition/Eliminierung 9.1.2 Synthese von Carbonsurederivaten durch

Kettenverlngerung

9.2 Darstellung von Nitrilen 9.3 Reaktionen von Enolaten von und mit

Carbonsurederivaten 9.4 Decarboxylierung von Carbonsuren 9.5 -Halogenierung von Carbonsuren 10. Oxidationen und Reduktionen 10.1 Oxidative Spaltung von Alkenen per

Ozonolyse 10.1.1 Herstellung von Ozon 10.1.2 Mechanismus der Ozonolyse 10.2 Oxidation von Alkoholen zu

Carbonylverbindungen 10.2.1 Oxidation mit Cr(VI)-Reagenzien 10.2.2 Oxidationen mit aktiviertem Dimethylsulfoxid 10.2.3 Redox-Reaktionen durch reversiblen Hydrid-

Transfer 10.3 Oxidation von Ketonen zu Estern und Lactonen 10.4 Spezielle Oxidationen 11. Reduktionen 11.1 Gezielte Synthese von primren, sekundren und

tertiren Aminen 11.2 Reduktionen mit Hydriden zu Alkoholen 11.3 Reduktionen von Carbonsurederivaten zu

Aldehyden 11.4 Reduktion von Halogeniden und

Alkoholderivaten zu Alkanen 11.5 Deoxygenierende Reduktion von

Carbonylverbindungen 11.5.1 Wolff-Kishner-Reduktion 11.5.2 Clemmensen-Reduktion 11.5.3 Reduktion von Dithiolanen mit Raney-Nickel 11.5.4 Synthese von Monoalkylaromaten 12. Umlagerungen und pericyclische Reaktionen 12.1 Vorbemerkungen 12.2 Umlagerungen bei Carbenium-Ionen 12.2.1 Wagner-Meerwein-Umlagerungen 12.2.2 Pinakol-Pinakolon-Umlagerung 12.2.3 Benzilsure-Umlagerung 12.3 Die Cope-Umlagerung 12.4 Claisen-Umlagerung 12.5 Die Beckmann-Umlagerung 12.6 Diels-Alder-Cycloaddition 12.6.1 Mechanismus 12.6.2 Orbitalbetrachtungen 13. Synthese von Biopolymeren 13.1 Peptide 13.2 Oligo- und Polysaccharide 13.3 Nukleinsuren (DNA/RNA)


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1. Reaktionen

1.1 Der Mechanismus Zwei (oder mehrere) Molekle mit ausreichender Energie in der richtigen Orientierung

treffen sich. Lewis-Strichformeln (Formalladungen) Elektronenflusspfeile (beginnen an e--Paar oder Bindung und enden an elektrophilen

Zentrum) Am Ende nicht mehr als 8e- !

Reaktionspfeil Gleichgewichtspfeil Mesomeriepfeil

Elektronenflusspfeil

Halbpfeil (1e- wandert)

Retrosynthesepfeil Reaktion findet nicht statt Umlagerung

1.2 Physikalisch-chemische Grundlagen 1.2.1 Thermodynamik und Kinematik

Reaktion muss endergonisch sein

OH

Al2O3

300C + H2O H = +92 kJ/mol G = H - T S

Gibbs- Enthalpie Entropietherm Energie

Spaltungen werden durch hohe Temperatur begnstigt. Abschtzung von Raktionsenthalpie durch Inkramentbildung (siehe Handout Dissoziationsenergien in kJ/mol).


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Reaktionsschema:

E = Energie Rk = Reaktionskoordinate Ea = Aktivierungsenergie Z = bergangszustand v = k * [A] * [B] v = Reaktionsgeschwindigkeit k = Geschwindigkeitskonstante [A] = Konzentration von Stoff A [B] = Konzentration von Stoff B v = - d[A] = - d[B] dt dt k = A * e- (Ea/ R*T) A = virtuelle Geschwindigkeit der Reaktion, wenn alle Molekle ausreichende Energie haben (Arrhenius- Konstante) R = Universelle Gaskonstante T = Temperatur Je hher die Temperatur, desto schneller verluft die Reaktion. Je hher die Aktivierungsenergie, desto langsamer verluft die Reaktion. (siehe Handout Boltzmann-Verteilung) Faustregel: Temperaturerhhung um 10C => 2-3fach schnellere Reaktion

1.2.2 Hammond-Postulat Abschtzung: Wie schaut bergangszustand aus?


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Abstand: Edukt-Z kleiner als Z-Produkt => d1< d2 In exothermer Reaktion: Z ist Edukt-hnlich In endothermer Reaktion: Z ist Produkt-hnlich In SN2-Reaktion:

Hier keine Aussage ber Struktur des Z mglich, da d1 = d2!

R OR

ONu

Z?

O OR

R NuOR

R Nu

O

Zwischenstufe(energetisch weniger gnstig als Edukt)

Bildung der ZS (= Zwischenstufe) ist endotherm => Z ist Produkt-hnlich ZS: Z:

Nu

R ORO

R OR

O

Nu


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1.2.3 Die Hammett-Beziehung Die Hammett-Beziehung beschreibt Reaktionsgeschwindigkeiten substituierter Substrate im Vergleich mit unsubstituierten. Hammett-Beziehung: log (kx/k0) = => lineare freie Energiebeziehung (LFER) bei logarithmischer Auftragung (Sigma) = Substituentenparameter (Rho) = Reaktionsparameter kx = Reaktionsgeschwindigkeit mit Substituent x k0 = Reaktionsgeschwindigkeit unsubstituiert

Substituent p m +p +m -NMe2 - 0,63 - 0,1 - 1,7 - -OMe - 0,28 0,1 - 0,78 0,05

-H 0 0 0 0 -NO2 0,81 0,71 0,79 0,73

Bsp.: SN1 (Solvolyse) Ar-CMe2-Cl (in EtOH) + = -4,67

Cl

Cl

NMe2 NO2

Cl

1

log (kx/k0) = (-1,7) (-4,67) = 7,9 log (kx/k0) = 0,79 (-4,67) = -3,73 87.000.000 0,0002 (schneller als unsubst. Fall) (langsamer als unsubst. Fall)

1.2.4 Bindungsbildung, -bruch Homolytische Bindungsbildung:

Radikale, Radikalreaktionen, ungepaarte e-, Halbpfeile Heterolytische Bindungsbildung:

Polare Reaktionen, Nucleophile, Elektrophile, geladene oder ungeladene Teilchen, keine ungepaarten e-, normale Elektronenflusspfeile

Pericyclische Reaktionen: e- werden in einer geschlossenen, cyclischen Anordnung gleichzeitig umorganisiert.


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2. Reaktive Zwischenstufen

2.1 Allgemeines

Carbanionen Carbokationen gehren alle zu den reaktiven ZS Radikale, Catbene/Nitrene (siehe Handout Reaktive Intermediate)

2.2 Carbanionen Isolierte Carbanionen sind sp3hybridisiert (tetraedrisch)

Allylanion => sp2

Benzylanion

O OEnolat

(Anmerkung: zwei Punkte sind gleichwertig mit einem Strich)

2.3 Carbeniumionen sp2-hybridisiert; trigonal planar Allylgruppenstabilisieren durch Induktiven Effekt (+I, Elektronen schiebend) Hyperkonjugation

H H

Tert. Butylkation ist 350 kJ/mol stabiler als CH3+ 186 kJ/mol stabiler als H3C-CH2+


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Allylkation

Benzylkation

CH

RHO HOCH

R

HN

CH

RR

HN

CH

RR

Iminiumverbindung -enium ein Substituenten weniger als natrlich

H H

H H

HF/SbF5(Supersure)

H H

HH

H

H

H H

H

H usw.

-onium ein Substituent mehr als natrlich 1994 Nobelpreis fr G. Olah CH5+ CH62+ => nicht klassische Kationen

2.4 Radikale sp2-hybridisiert im p-Orbital ein e- Hyperkonjugation

H H

(siehe Handout: Dissoziationsenergien in kJ/mol)

Allylradikal


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Benzylradikal Stabilisierung durch Heteroatome

O O

Orbitale

p

n

MO-Theorie

Radikalionen in Elektronentransfer-Reaktionen (ET)

Na/NH3e-

Benzol Radikalanion

OMe

Anisol

(NH4)2Ce(NO3)6

- e-

O Me

Radikalkation

2.5 Carbene und Nitrene

Carbene sind zweiwertige C-Verbindungen. Elektronenreiche oder e--arme Carbene Freies ePaar


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Halogen-Metall-Austausch:

R Hal

R M

R Hal

R Hal R'M

-R'Hal

R H

R Hal

BaseCarbenoide

-MHal

R

RCarben

R

R

N Nhv,-N2

M = Metall, Hal = Halogen Nitrene:

N3R R N-N2

hv oder

Nitren

3. Radikalreaktionen

3.1 Reaktivitt und Selektivitt Radikalische Substitutionen an Alkenen Start:

Cl2 Cl + Clhv

Radikalkette:

H+ Cl + HCl

+ Cl2 Cl + Cl Kettentrger (Anmerkung: wird ca. 100.000 durchlaufen, bevor es zum Kettenabbruch kommt) Kettenabbruch:

+

(Anmerkung: ein Beispiel von vielen Mglichkeiten)


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(siehe Handout: Energiebilanz der radikalischen Halogenierung)

Anzahl H-Atomeprimr: 6xsekundr: 2x

Cl

Cl

Verhltnis: 43:57

Normiert: 1:4

Anzahl H-Atomeprimr: 9xtertir: 1x

Verhltnis: 64:36

Normiert: 1:5,1

ClCl

Anzahl H-Atomeprimr: 9xsekundr: 2xtertir: 1x

Verhltnis:27:23:36:14

Normiert:4,5:23:18:4,5

Cl2, hv

Cl

+

Cl

+

Cl

+

Cl

Anzahl H-Atomeprimr: 9xsekundr: 2xtertir: 1x

Verhltnis:


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3.2 Radikalische Substitutionsreaktionen 3.2.1 Radikalstarter

AIBN (= Azoisobutyronitril):

NN

NN 80C

N2 + 2x

N N

C

DBPO (= Dibenzoylperoxid):

OO

O

O

80CO

O

2x

Benzylradikal

-CO22x

Phenylradikal

3.2.2 Chlorierung mit Sulfurylchlorid Cl2: gasfrmig, hoch reaktiv (=> wenig selektiv)

Start:

+ SO2Cl2

Cl

+ SO2Cl

Kette: R H + SO2Cl R + SO2 + HCl

R + SO2Cl2 R Cl + SO2Cl Kettentrger

3.2.3 Sulfochlorierung (Cl2, SO2)

Start:

Cl2 Cl + Clhv

1/2 = 1h

1/2 = 1h


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Kette:

R R + HCl

R

H + Cl

+ SO2 R SO2

R SO2 + Cl2 R SO2Cl + Cl Kettentrger

R SCl

O O

Sulfonsurechlorid

Daraus kann man herstellen: Sulfonsuren Sulfonsureester (=> Waschaktive Substanzen)

3.2.4 Wohl-Ziegler-Allylische Bromierung mit NBS

BrN

O

O

Br

NH

O

O

-

Allylische Position

N

O

O

Br

N-Bromsuccinimid (= NBS)

> intermedir: Allylradikal => Mesomeriestabilisiert

Allylradikal


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Mechanismus: Start:

CN

(aus AIBN)

+ N

O

O

Br N

O

O

Br

CN

-BrN

O

O

CN

Alternative:

CN+ Br2 Br +

Br CN Br2 ist in kleinen Mengen in NBS enthalten. Kette:

+ Br- HBr

Anmerkung:

HBr + N

O

O

Br

N

O

O

Br

H

+ Br- Br2

NH

O

O

+ Br2

N

OH

O

Tautomerie

+ Br2

Br

+ Br


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Bsp.: Br

NBS

3.3 Reduktion ber radikalische Zwischenreaktionen 3.3.1 Birch-Reduktion Solvatisierte e- (absofort Reduktionsmittel: e-)

Na + x NH3(l) N

a+[e(NH3)x]-

(blau)

e-

Radikalanion

EtOH- EtO

H

e-

H H

EtOH

- EtO

H

H1,4 - Cyclohexadien

elektronenziehend: CO2Et

e-

CO2Et

CO2EtH CO2EtH

H H

elektronenschiebend: OMe

e-

OMe OMe

H

H

H

H Eine Elektronentransfer-Reaktion (ET) Hufig ECEC: elektrochemischer Schritt chemischer Schritt elektr.chem. Schritt

- chem. Schritt Ausnahme z.B. Pinakol-Kupplung


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3.3.2 Reduktion von Alkinen zu E-Alkene Na oder Li in NH3 oder geeignetes Amin Nicht Ethanol als Protonenquelle (H2 wrde mit Edukt/Produkt reagieren) Protonenquelle: NH3

R RLi / R-NH2

e-R

RR-NH2

R

R

Re-

R

R

H

R

H

H

R

E! Stereoelektronische Effekte

R

RH

3.3.3 Pinakol-Kupplung Kupplung von Ketenen mit reduzierenden Metall

O

Mg, [Hg]e-

O

Ketylradikal

2xO O

AufarbeitungOH OH

Ketylradikal von benzophenon ist tiefblau, durch O2 oder H2O Entfrbung

Ph Ph

O

McMurry-Reaktion:

O

2x

TiCl3, LiAlH4

(86% Ausbeute) Auch fr sperrige Substanzen/Substrate


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3.3.4 Reduktion von Estern

R OR'

O

LM: EtOH

Na, e-R OR'

O

R OR'

OH

e-

R OR'

OHProtonentransfer

(P.T.) ~H+

R OR'H

O

-OR'

R H

OH H

R O

AufarbeitenR OH

Analoge Reaktion: LiAlH4 Im Lsungsmittel Toluol: Acyloinkondensation

R OR'

O

2x

RR'O

ROR'

O O

RR

O

ODiketonR

R

O

O

2 e-

R

OH

O

Rf rher:Acyloine

Auf-arbeitung

Acyloin-Kondensation:

CO2Et CO2EtO OH

Prelog/Brown: Klassifizierung von Ringen Die Acyloin-Kondensation ist gut geeignet fr die Bildung von mittlereren Ringen. Ringre: Spannung: 3,4 kleine Ringe Bayer-Spannung; Pfitzer-Spannung 5,6,7 normale Ringe - 8-12 mittlere Ringe Pfitzer-Spannung; transannulare Spannung 13- groe Ringe - Bayer-Spannung: Abweichung vom idealen Winkel 109 Pfitzer-Spannung: ekliptische Stellung

H

H

HekliptischeStellung


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Transannulare Spannung:

Ringbildung findet an der Natriumoberflche statt => entropischer Effekt

3.4 Autoxidation

Definition: Eine Autoxidation ist die Oxidation einer chemischen Verbindung durch atmosphrischen O2 (Triplett-O2), die durch Radikal initiiert autokatalytisch abluft. Autoxidation von Benzaldehyd (flssig) => Benzoesure (fest) Start:

H

O

+ X

O

+ HX

Kette:

O

+ O O

O

OO

O

OO+

H

O O

OOH+

O

OOH

O

+H

O

OH

O

2

HH


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4. Nucleophile Substitution

4.1 Grundtypen der Substitution Radikalische Substitutionen Nukleophile Substitutionen (SN1 oder SN2) Substitutionen an Carbonylverbindungen Aromatischen Substitution Nur SN2 ist einstufig; sonst 2- oder mehrstufig! SN2-Reaktion:

I

H

H

H

+ OH-H H

H

IHO HO

H

H

H

+ I-

#

Einstufig; diese eine Stufe muss geschwindigkeitsbestimmend sein Geschwindigkeitsgesetz: v = k * [AX] * [Y] Bimolekular; SN2 Rckseitenangriff; Inversion SN1-Reaktion:

Cl

Me

Me

Me

langsam

-Cl-Me Me

Me

HO-

schnell HO

Me

MeMe

Zweistufig; 1.Schritt ist geschwindigkeitsbestimmend Geschwindigkeitsgesetz: v = k * [AX] Monomolekular; SN1 Racemisierung Nukleophil reagiert mit HOMO HO

HO C X

OH

C X

C-X

C X

Arten von Substitutionen

*


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4.2 Faktoren, die die Reaktivitt beeinflussen 4.2.1 Austrittsfhigkeit der Abgangsgruppe

Allgemein: Je hher die Aciditt der korrespondierenden Sure, desto hher die Austrittstendenz.

Gute Austrittsgruppe: korrespondierende Sure: pks < 0 (siehe Handout: Surestrken wichtiger Verbindungen und Verbindungsklassen)

Mige Austrittsgruppe: Acetate, Trialkylamine Gute Austrittsgruppe: Halogenide, Wasser, Toluolsulfonate (TosO-) Sehr gute Austrittsgruppe: Trifluormethansulfonat (TfO-) Triflat

4.2.2 Struktur des Substrats Wenig Substituenten: - Keine sterische Hinderung

- Nicht stabiles Carbeniumion Viele Substituenten: - Groe sterische Hinderung

- Gut stabilisiertes Carbeniumion Neopentylsubstrate

Cl Neopentylchlorid

SN1: primres Carbeniumion => geht nicht! SN2: Rckseitenangriff nicht mglich => geht auch nicht! (siehe Handout: tert-Butyl versus Neopentyl)

R-Br + I- RI + Br-

K = Reaktionsgeschwindigkeit

Br

K = 0,8

Br

K = 0,003

Br

K = 0,00001 (findet im Vergleich zum ersten nicht statt!) (siehe Handout: SN Reaktionen (aus Brckener, Reaktionsmechanismen))

SN2

SN1

Me SO3-

F3C SO3-


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SN1: Carbeniumionen sind planar

Br

Krel = 1

Br

AdamantylbromidKrel = 10

-3

BrKrel = 10

-6

BrKrel = 10

-12

SN2: trigonal-planarer Z: C ist sp2-hybridisiert benachbarte sp2 - Zustand stabilisieren den Z

Cl

Krel = 1

Cl

Krel = 3*102

Cl

O

Krel = 3*104

4.2.3 Einfluss des Nukleophils Nukleophilie ist kinetische Gre: Reaktionsgeschwindigkeit Basizitt ist thermodynamische Gre: Gleichgewichtslage, Stabilitt Nukleophilie und Basizitt korrelieren nicht (siehe Handout):

Innerhalb einer Gruppe von Nukleophilen, die mit demselben Atom angreifen, nimmt Nukleophilie mit Basizitt zu: RO- > HO- >PhO- > RCO2- >> ROH/H2O >>> RSO3-

In Gruppen von Nukleophilen, die mit verschiedenen Atomen angreifen, sinkt Nukleophilie mit Elektronegativitt: R2N- >> RO- >> F- RS- > RO- R3P > R3N

Nukleophilie wird durch benachbarte Heteroatome mit freiem e--Paar erhht (-Effekt): HOO- > OH- (trotz 10.000facher hherer Basizitt von OH-) H2N-NH2 > H3N (250fach) H-O-NH2; OCl-; H2O2

H2N COO-

+R Cl

O

H2O/Dioxan

Na2CO3Schotten-Baumann-Bedingungen

R NH

CO2-

O

R OH

O

wenig:

wegen hherer Nukleophilie des Amins;trotz H2O als LM


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+

-

4.2.4 Einfluss von Lsungsmitteln und Temperatur 4.2.4.1 Einfluss des Lsungsmittels auf Nukleophilie

Unpolare LM: Hexan, Benzol Wenig polare LM: Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) , CH2Cl2 Polare LM: H2O, Alkohole, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO)

H-Brcken-fhig: H2O, Alkohole Polar aprotisch: DMSO Acetonitril Dimethylformamid (DMF) Aceton Hexamethylphosphorsuretriamid (HMPT) Polar aprotisch LM solvatisieren Kationen sehr gut, Anionen nicht

Nukleophil (Anionen) sind frei; d.h. besonders reaktiv

S

OM

positives Zentrum ist abgeschirmt

Kalium weniger kovalent an das Nukleophil gebunden als Li Nu ist freier/reaktiver (siehe Handout: Lsungsmittel-Polaritten)

Zu H-Brcken befhigte LM solvatisieren Nukleophile stark Nu wenig reaktiv

H

O

H Nu- Kronenether solvatisieren Kationen extrem Nu vllig frei; hoch reaktiv

O

S

O

H3C CN

H N

O

O

Me2NP

NMe2

NMe2

O


Seite 23 von 115

O

O

O

OO

O

K

18-Krone-6 bzw. 18-K-6

O O

O

O

ONa

15-K-5

O O

OO

Li

12-K-4 Peterson 1987 Nobelpreis Lehn, Cram

KMnO4 mit 18-K-6 in Benzol lst sich violett

N- K+

O

O

+Br 89%

18-K-6/Benzol

N

O

O

+ KBr

SN1: begnstigt durch niedrige Konzentration eines schwachen, harten Nukleophils in

einen polaren protischen LM bei hoher Temperatur.

BrOR

krel 1 (fr EtOH)

krel 1200 (fr H2O)ROH

(siehe Handout: Lsungsmittel-Polaritten) Krel (H2O/Aceton, 1:9) 1 => Krel (H2O) = 400.000 Me-I + Cl- Me-Cl + I-

Krel (MeOH) 1 => Krel (DMF) =1,2 *106

4.2.4.2 Einfluss des Lsemittels auf die Stabilitt von Edukten und bergangszustnden (siehe Handout: Lsungsmitteleinfluss in Nukleophilen Substitutionen nach SN2) Zu Fall 3:

MeS

MeMe + OH- HO S

H

H H

Me

Me

S

Me Me

+ MeOH

Krel (MeOH) 1 Krel (H2O) = 5*10-5


Seite 24 von 115

Zu Fall 4:

MeS

MeMe + NMe3 Me3N S

HH

H

Me

MeS

Me

Me+ NMe4

Krel (MeOH) 1 Krel (H2O) = 0,17 4.2.4.3 Phasentransferkatalyse -besteht meistens aus quaternren Ammoniumsalzen organische Phase

Phasengrenze------------------------------------------------------------------------------------------------------

wssrige Phase

[QA]+X- + R-Y

[QA]+X- + Y-

R-X + [QA]+Y-

X- + [QA]+Y-

NMe2O

OMe2N

OH

HO

+ S

MeO OMe

OO

NMe2

OMe

MeO

Me2N

O

O

Bu4N+ HSO4-

NaOH

4.2.4.4 Salzeffekt

Von Zugaben von Salzen kann die Polaritt von Lsungsmitteln erhht werden. Bei Extraktionen senken Salze Lslichkeit organischer Verbindungen in stark polaren

Lsungsmitteln. Erhhung von Reaktionsgeschwindigkeiten durch Bildung von Lsungsmittelkfigen

=> diese bilden sich verstrkt bei Salzzugabe.

4.2.4.5 Ionenpaare und Racemisierung in der SN1-Reaktion Kontakt-Ionen freie Ionen A-K+ A- K+

Ionen im Lsungsmittelkfig Solvens separierte Ionen freie Ionen

A-K+S

SSS

SS

A- K+SSS

SSSS

S S

SSS

S

A- K+S SS S S

S SSSS


Seite 25 von 115

Hex

BrH

Me H2O HO

H

Hex

MeBr O

H

H

sehrrasch rasch

H

O OHex H

HH

H Hex

Me Me

HH- H+ - H+

HO

Hex

MeH

OH

Hex

HMe

83% 17%

Ph

BrH

Me H2O HO

H

Ph

MeO

H

H

rel. langsam rel. langsam

H

O OPh H

HH

H Ph

Me Me

HH- H+ - H+

HO

Ph

MeH

OH

Ph

HMe

50% 50%

+ Br

4.2.5 Einfluss von Lewis-Suren

Cl + AlCl3 Cl AlCl3 + AlCl4


Seite 26 von 115

O

AcO

OAc

O

O

+ BF3

O

AcO

OAc

O

O

BF3

O

OAc

AcO

ROHO OR

OAc

AcO

O

OAc

AcO

AcOBF3-

4.2.6 Nachbargruppeneffekt

Y

X

X

- Y- Nu-

X

Nu

RS

COOR

Cl

S

COORR

Cl

Cl

COOR

SR

N

H CH3

Base

N

CH3

Cl

N

CH3

ClN

Cl

CH3

+Cl

OMe

OTos

- OTos-

OMe

HCO2H

OMe

O H

OPhenoniumion


Seite 27 von 115

4.3 Reaktionen von ambidenten Nukleophilen Weiche Nukleophile: RS-, I-, R3P, RSH, R2CuLi Mittlere Nukleophile: CN-, RNH2

Harte Nukleophile: HO-, RO-, H2O, ROH, RMgBr,RLi

Ohart

weichOHhart, H

+

OMeO

Me

MeMe

hart

weich,MeI

Me

O

C N

NO

O

O

AgCN + H3C-Cl C N CH3 + AgCl

KCN + H3C-Cl N C CH3 + KCl

Me

O

MeIO

Me3OBF4

OMe


Seite 28 von 115

4.4 Halogenidaustausch

OMeMeO

OMeMeO

Br

NaI, AcetonOMeMeO

OMeMeO

I

+ NaBr

94%

Finkelstein-Umhalogenierung

4.5 Etherspaltung

Ether sind reaktionstrge Harsche Bedingungen zur Spaltung

R

O

CH3

HI

R

O

CH3

H

I- SN2

-CH3IROH

R

O

CH3

BBr3

R

O

CH3

BBr3

SN2

-CH3BrROH

R

BBr2

CH3

Br- R-OBBr2

R

O

CH3

Me3SiI

R

O

CH3

SiMe3

SN2

-CH3IROHR-OSiMe3

I-

Me3S: TMS

4.6 ffnung von Epoxiden

O

RNu-

R

Nu

O

O

R

M+ O

M

R

O

M

R

O

M

Rkaum relevant

O

M

R Nu-

R

O

Nu

Achtung: bereits Li+, Mg2+ o.. sind recht gute Lewis-Suren => Angriff am hher substituierten C-Atom wird wahrscheinlich


Seite 29 von 115

4.7 Spezielle Reaktionen 4.7.1 Die Mitsunobu-Reaktion

Eine OH-Gruppe wird in eine andere , oder -Gruppe unter Inversion der Konfiguration umgewandelt.

R OH + HXPh3P

NN

E

E

- Ph3P=OHN

NHE

ER X

Ph3P => gutes Nu- E (= Ester): CO2R Mechanismus:

Ph3P NNEtO2C

CO2EtN

NE

E

Ph3P

Diethylazodicarboxylat(DEAD)

R OHN

NHE

E

Ph3P

O R

R OPPh3 + N

NHE

E HXHN

NH

EEHydrazin-

Derivat

R O PPh3+ X

SN2 Ph3P=O + R Xsehr gutes Nukleofug

ggf . unter Inversionder Konfiguration

N

R

HO

SG

CO2H

NO2

N

R

SG

OH1) Ph3P, DEAD(Bildung des Esters unter Inversion)

2) NaOH (Verseifung)

98%SG = Schutzgruppe

HX


Seite 30 von 115

4.7.2 Die Appel-Reaktion

R OH R Hal

Ph3P, CHal4- Ph3P=O, - HCHal3

SN2(unter Inversion)

CCl4: => -Cl CBr4: => -Br I2: => -I

Mechanismus:

Ph3P + Cl CH3 Ph3P Cl + CCl3

CCl3 + R OHHCCl3 + R O

R O Ph3P Cl+ Ph3P O R + Cl Ph3P OR Cl

+SN2

ggf . Inversion

Analog mit CBr4 oder I2. Beispiel:

Cl Cl

BrOH

Ph3P

CBr4

71%

Appel-Reaktion ist eine sehr milde Reaktion. Klassisch mit SOCl2 (Thianylchlorid) Harsche, acide Bedingungen

R OH R OS

Cl

H

O

R OS

Cl

O

Cl

Cl H

ClS

Cl

O

R Cl + SO2 + HCl

Durchfhrung: SOCl2 dazu, nach Reaktionszeit Flchtiges abdestillieren Alternativ: POCl3 oder hnliches 4.7.3 Michaelis-Arbuzov-Reaktion

Edukte fr die HWE-Reaktion Phosphorsureester


Seite 31 von 115

P(OEt)3Triethylphosphit

X P

SN2(EtO)2 P R

OX

SN2-EtX

(EtO)2 P R

O

PhosphonsureesterPhosphonat

4.8 Alkylierung von Carbonsuren

Carbonsureester Carboxylate (pka ~ 5-6) sind wenig nukleophil und knnen mit Elektrophilen reagieren.

OH

O

O

OBase R' X

SN2R O R'

O

R OH

OAg2O

R O

O

AgMeI

quantitativ

R OMe

O+ AgI

R OH

O

R O

OH2C=N=N

Diazomethangelb

H3C N N -N2R OCH3

O

quantitativ Herstellung von Diazomethan:

S

O O

N

Me

NOOH H3C

NN

OTos

[Diazald]N-Methyl-N-nitroso-toluol-

sulfonsureamid

OH

-TosO-H2O

H2C=N=N in Et2O

wird abdestilliertbesser: abdekantiert

Diazomethan ist toxisch, vor allem an Glaskanten explosiv

4.9 SN2-Reaktion Beispiel:

X

SN2

SN2'

Nu

Nu

In sterisch anspruchsvollen Substraten, Nukleophile oder Nukleofugen => SN2


Seite 32 von 115

Ohne Substituent:

X NuNu

SN2

Mit Substituent:

X

Nu

NuSN2'

SN2'Ph Br

H

Ph

LiAlH4"H-"PPh3

Vinylogieprinzip Aciditt:

R OH

O

O OHOH

OH

HO OH

pks = 4-5Ascorbinsure

pks = 4,10

Elektrophilie:

R R

O

R R

O

Nukleophilie: R

NR

N

R

RH Me

O

H

MeO

H

-

+

+

-

-

-

-


Seite 33 von 115

HCH2

NO2

HCH2

NO2

pks = 20,4

pks = 17,2

4.10 Die SRN1-Reaktion Beispiel: Br

Br

+ 2 PhShv

92%

PhS

PhS

+ 2 Br

Mechanismus:

R-X R-X

R-Nu R-Nu

R

X

Nu

ET-Prozess

5. Addition von Alkene und Alkine

5.1 Reaktivitt von Doppelbindungen

H2C CH2 + Br BrBrBr

613 193349

286286-115 kJ/mol

H2C CH2 + HClH Cl

-59 kJ/mol433

416 340

CO2H

> > > > > >

5.2 Addition von Halogenen an Alkene OC I (siehe typischen Mechanismus dort) Mechanismus:


Seite 34 von 115

Br

BrBr

Br

Br

Br LUMO

HOMO

Alternativ: ET-Mechanismus

+ Br2ET + Br Br

Br+ Br

Br2

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

+

Br

Br

entsteht nichtkein Intermediat

Bromoniumion

Fumarsureester Maleinsureester

5.3 Addition von HX an Alkene Typisch: Markownikow-Addition (siehe OC I)

HCl

Cl

Anti-Markownikow durch radikalische Addition

+BuOO+Bu 2 +BuO

+BuO + HBr +BuOH + Br

Kette:


Seite 35 von 115

Br + Br

Br + HBr Br

H

+ Br

Nur mit HBr, nicht mit Hcl oder HI

5.4 Bildung von Halogenhydrinen

Br2,H2O

HOClanalog

Br

Br

Cl

OH

HO

Clkein

H2O

-HBr

Br

OH

HO

Brkein

Bromhydrin

Br Br

Br

Beispiel:

O

H179pm

148pm

-0,460+0,420

5.5 Hydratisierung von Alkenen Siehe OC I Olefin ist lipophil, oft gasfrmig. Wssrige Sure ist hydrophil. Reaktion geht nicht gut!

Besser: Addition von H2SO4


Seite 36 von 115

H2SO4konz.

H

OSO3H

H2O /separater Schritt

H

OH

Vor allem industriell! Oxymercurierung:

Hg(OAc)2-OAc-

HgOAcH2O

-H+HgOAc

OH OH

+ Hg +NaOAcNaBH4

NaOH, H2O Brownsche Hydroborierung Anti-Markownikow-Addition H.C. Brown, 1979 Nobelpreis Addition von BH3 (B2H6; H3B---LS)

1/2 B2H6

BH3

3xB

H

HH

H2O2,NaOHHOO- B

iBu2

OOH

iBu

-OH-iBuO-BiBu2

2xB(OiBu)3 B(OH)4

- + 3 OHOH-

2x

Z:

HB

H

H

Reaktion mit BH3 ist wenig regioselektiv.

Thexylboran BH2

HB

Disiamylboran

HB

9-BBN9-Borabicyclo[3.3.1]nonan


Seite 37 von 115

OH

OH

+

57 : 43

1) BH32) NaOH/H2O2

OH

OH

+

99,8 : 0,2

1) 9-BBN2) NaOH/ H2O2

Enantioselektive Reaktionsfhrung mit chiralen Boranen

"BH3"2

-Pinen

HB

IpcBIpc2

Ipc

(+) - Ipc2BH

H2O2

NaOH

HO

87%ee(93,5 : 6,5)

Ipc: Isopinocampheyl BH3: BH3-Quelle, siehe Reagenzien ee: Enantiomerberschuss

5.6 Bildung von Epoxiden 5.6.1 Epoxidierung von Halogenhydrinen

OH

Br

BaseO

Br

SN2O


Seite 38 von 115

5.6.2 Epoxidierung mit Persuren

OO

H O

Cl

O

O

Cl

O

H

meta-Chlorperbenzoesure(mcpba)

Z-Olefin cis-Epoxid E-Olefin trans-Epoxid 5.6.3 Sharpless-enantioselektive Epoxidierung von Allylalkoholen

OH OHO

CO2Et

CO2Et

HO

HOL-(+)-DET

+BuOOH, Ti(OiPr)43 -MS ,CH2Cl2

+BuOOH, Ti(OiPr)43 -MS ,CH2Cl2

D-(-)-DET

OHO

L: lower face

D: doesn't attack downface

DET = Diethyltartrat MS = Molekularsieb => Wasserausschluss (siehe Handout: bergangszustand der Sharpless-Epoxidierung)

5.7 Hydrierung von Alkenen 5.7.1 Heterogen katalysierte Hydrierung

Hydrierung ist die Addition von H2 an eine Mehrfachbindung. Pd auf Aktivkohle: Pd/C, H2

Pd Pd Pd

H2Pd Pd Pd

H H H2C CH2 H2C CH2

Pd Pd Pd

H H

Pd Pd Pd

H H3C CH2

Pd Pd Pd-H3C-CH3

weil konzertierter Mechanismus


Seite 39 von 115

CH3

CH3

H2, Pd/C

CH3

CH3

H

H

Nukleophile Hydrierbedingungen:

> > > > > >

H2, Pd/C

C C RRH2, Pd/C

aktivR

H2C

H2C R

H2, Pdvergif tet/C

H

R

H

R

[Pd]vergif tet

Vergiftetes Pd: Lindlar-Katalysator: Pd mit BaSO4 oder Chinolin

C C RR

RR

RR

H2, [Pd]vergif tet

Na, NH3(l)H+-Quelle

(siehe dort)

N


Seite 40 von 115

5.7.2 Homogen katalysierte Reaktionen

H2CCH2

H3CCH3H2

[(Ph3P)3RhCl]

Wilkinson - Kat.

CO2R' H2

HH

P

P

Ph Ph

Rh

Ph Ph

ClO4

RCO2R'

NHBt

[Rh((R)-binap)+ClO4-]

80-"100"%ee

R = H, ArR' = Me, H

Entlang C-C Bindung

PPh2

PPh2

Rh

R-konfiguriert auch Ra (a = axiale Chiralitt)1

2

3

4

5.8 Dihydroxylierung von Alkenen

Mit OsO4 (oder KMnO4) R. Criegee


Seite 41 von 115

R'R

R R'

OsO4 (kat.) / NMOAceton / H2O

OH

OHR

R

R'

R'

NMO: N-Methylmorpholin-N-oxidals Cooxidans

Os

OO

O O

VIII O

O

Os

O

O

VI

R'

R'

RR

OH

OHR

R

R'

R'

H2OH2O

Os

O

OHO

VIHO

O NMe

O

O N CH3

KMnO4 reagiert genauso, neigt zur berreaktion Synthetisch unbrauchbar Zur Detektion in Dnnschichtchromatographie (DC) => Baeyer-Probe

Stereochemische Betrachtung:

MeMe

mcpba

OsO4NMO Me

Me

OH

OH

Me

Me

O H2O/OH-

Me

Me

OH

OH

(rac.)

(rac.)

(meso)

E


Seite 42 von 115

5.9 Addition konjugierte Diene HBr

H

Br

+ Br

H

1,2-Addukt

0C: 70:30 (kinetische Kontrolle)40C: 15:85 (thermodynamische Kontrolle)

1,4-Addukt ist hher subst. DB => stabiler

1,4-Addukt

Kinetisch:

H

hohes GewichtH

geringeres GewichtH

langsam raschBr

H

Br

O

- ungesttigtesCarbonyl

Michael-System

O

Nu

1,2-Addukt

Nu O1,4-Addukt

5.10 Additionen von Alkine z.B. Addition von HX (Markownikow) von Hal2 von H2O (H2SO4-katalysiert oder Hg2+-katalysiert)

C CH3C HHg2+

Hg2+

H2O

H2O

H3C

Hg

H3C

Hg

O

H

-Hg2+H3C

OH

TautomerieH3C

H

O

,


Seite 43 von 115

AlkineH2O

Kat.Carbonylverbindung

6. Eliminierungen

6.1 Vorbemerkungen Additionen sind hauptschlich exotherm. Eliminierungen sind hauptschlich endotherm. G = H - TS In Eliminierungen nimmt Entropie zu Eliminierungen bei hherer Temperatur begnstigt.

6.2 Die wichtigsten Mechanismen

Hier: Eliminierung von HX

C C

H

X

langsam

-X- C C

Hschnell

-H+C C E1

C C

H

X

BaseC C

H

X

B

-HX-BaseC C E2

C C

H

X

Base-H+

schnell

C C

X

langsam

-X-C C E1cb

cb: conjugate base Falls Carbeniumion gut stabilisiert (z.B. viele Alkylsubstituenten) => E1 Falls Carbanion gut stabilisiert (z.B. viele Akzeptorsubstituenten) => E1cb Sonst E2 Achtung: Zwischen E1 und E2, sowie E2 und E1cb sind flieende bergnge hufig

auftretend.

-

-


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E2: C-H und C-X stehen antiperiplanar

Br

PhHH

PhBr

Base

-HBr

Br

Ph

PhH

E

(R,S) meso

Br

PhH

Br

HPh

H

BrPh

H

PhBr

oder

(R,R) (S,S)

Base

-HBr

Ph

Ph

BrH

Z

Warum antiperiplanar?

- Dipolmomente im Z antiperiplanar => gnstig - Stereoelektronischer Effekt

H

B

H HH

Me

iPr

ClMenthylchlorid

99%

H H

H

H

H

0,1%

HiPrCl

HHH

HMe

H

Base-HCl

iPrMe

100%

H H

HH

iPrHCl

HH

HMe

H

25%

iPrMe75%

Neomenthylchlorid Curtin-Hammett-Prinzip (siehe Handout: Curtin-Hammett-Prinzip)


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H

H

Br

Br

H

H

Br2 Base

2x -HBr

6.3 Konkurrenz zwischen E- und SN-Reaktion E1/SN1

OTos

H

EtOH

H

OEt

HSN1

E1ggf.

1,2- HWagner-

Meerwein-Umlagerung E1

E1

H

HSN1

EtO

H

E2/SN2 Nukleophilie und Basizitt gehen hufig Hand in Hand.

(siehe Handout: Konkurrenz zwischen SN2 und E2) Sterisch gehinderte Nukleophile mit hinreichend hohe Basizitt E2; keine SN2 (siehe Handout: Wenige nukleophile, starke Basen)


Seite 46 von 115

6.4 Hofmann- und Saizew-Produkte

X

-HX

Saizew-Produkt

Hofmann-Produkt

Saizew-Produkt ist thermodynamisch gnstig. Hofmann-Produkt: Entfernen des Protons auen, d.h. da, wo keine sterische Hinderung

auftritt Hofmann Produkt dann, wenn sterische Hinderung auftritt! (siehe Handout: Hofmann- vs. Saizew-Produkt)

Mit einer schlechten Austrittsgruppe:

Austritt der Austrittsgruppe langsamer als Deprotonierung Tendenziell E1cb

Deprotonierung ist Mechanismusbestimmend Hofmann-Produkt

Schlechte Abgangsgruppe: -NR3+, -SR2+ (siehe Handout: Abhngigkeit von der Austrittsgruppe) Hofmann-Abbau

N

MeI

N

Me I

Ag2O

N

MeH

OH

N

MeI

Me

N

MeMe I

Ag2O

N

MeMeOH

-H2O

-H2O

H

N

Me Me

MeI

N

Me MeMeI

Ag2O

N

Me MeMe

OH

H

-H2O

zur weiteren Analyse

1

2


Seite 47 von 115

6.5 Eliminierung in 1,2-Heteroatom-substituierte Verbindung

NaOHBr

Br+Zn

+ e-

Br

Br

Zn+

Br

ZnBr

(+ e-)

Br

ZnBr+Br

ZnBr

Zn

-ZnBr2

-ZnBr2

auch mit Mg, I2(=> I2Br-)

6.6 Eliminierung Carbene bzw. Carbenoide

Addition an Doppelbindungen (2+1) Cycloaddition Bzw. (2+2)

Cl Cl

Cl H

NaOHCl Cl

Cl

-NaCl

Cl

ClNa+Carben

ClCl

Naphthalin-Birch

Red.

HH

1) 2x Br22) NaOH

Vogelaromat Simmons-Smith-Cyclopropanierung

C

H

H

IZn

IH2C

ZnI

I

Zn

H2CI

I

+ ZnI2

Butterf ly-Mechanismus


Seite 48 von 115

Bamford-Stevens-Reaktion

H

R

O

H2N-NHTos

H

R

N

HN

S

O O

1 eq. Base

R

NN

S

O OH

-Tos-SO2-

H

R

N

N

-N2H

R

H

R

Keton Olef in

Arndt-Eisert-Kettenverlngerung von Carbonsuren-Homologisierung

R OH

O

R Cl

OSOCl2

H2C N N

RH

O

N

NDiazoketon

R CH2

H

O

Ketocarben

oder hvoder Metallkat.

Umlagerung von Diazoketonen:Wolff Umlagerung

RC

H

C

O

Ketene

NuH

hier: H2O ROH

H

Ohomologe Carbonsure


Seite 49 von 115

H. Staudinger, 1907-1912 in Karlsruhe

Cl

Cl

R

O

Zn

-ZnCl2

C

O

R

Cl

R

O

-HCl

NEt3

heute wichtige Methode

H3C CH3

OPyrolyse

700CKetenlampe H H

C

O

+ CH4

Das Keten

R

RC O

NuHR

Nu

H

O NuH: H2O ROH => Ester NH2R => Amide RSH => Thioester Etc.

H2C C O22+2

O

O

ROH

OR

OOH

OR

O O

Acetessigester Aber:

R2C C O22+2

R

R

R

R

O

O

Nitrene

R

N


Seite 50 von 115

Hofmann, Curtius, Lossen, Schmidt Curtius Reaktion:

R Cl

O

NaN3

R N3

O

R N

N N

O

R

N

C

OIsocyanat

R'OH

R

HN OR'

O

H2NR'

R

HN

HN

O

R'

H2O

R

HN OH

O

-CO2R NH2

Curtius- Umlagerung:

R N3

O

R

N

C

O

gezielte Folgereaktion

Lossen-Abbau:

R NH

O

OH Ac2OR N

H

O

O

O

NaOHaq.

R N

O

O

O

Hydroxamsure

-OAc- R

N

C

O

H2O / OH-

R

HN OH

O

instabil

-CO2R NH2


Seite 51 von 115

Hofmann-Abbau:

R NH2

O

R NH

Br

O

R N

Br

O

R

N

C

O

R NH2NaOBrNaOH

NaOHaqwie

oben

Schmidt-Abbau:

R OH

O

R

OH2SO4 aqHN3,

Acyliumkation

N3H

R N3

O

R NH2

R N3

O

R N

O

R

N

C

ONitrene sind keine Intermediate hnliche Reaktion: Hunsdiecker-Reaktion (Borodin)

HO2C Br

Hunsdiecker

46%

Vorbereitung:

R OH

O

R OBr

O1/2 HgO, Br2- 1/2 HgBr2- 1/2 H2O

Start:

R O

Br

O

R O

O

+ Br


Seite 52 von 115

Kette:

R C

O

OR + CO2

spontan

R + R C

O

OBr

R C

O

O

R-Br +

Kochi-Variante: LiCl, Pb(OAc)4 Abbau zu Chloriden Arduendo-Carbene N-Heterocyclische Carbene (NHC)

Sind stabil, lagerfhig Zu Metallen starke -Hinbindungen

Schwache -Rckbindungen Elektronenreiche Metalle

N

N

R

R

N

N

C

N

N

R

R

N NRR

M

N N

M

Schreibweise:

Alkenmetathese

N NMes Mes

RuCl

Cl

PCy3Ph

Grubbs-II-Katalysator

N

Tos

Grubbs-II-Kat. N

Tos

+


Seite 53 von 115

6.7 syn-Eliminierungen Acetat-Pyrolyse:

OH

O

300-600C

Pyrolyse

hier: 555C-HOAc

cyclischen, konzertierterMechanismus mit 6e- Z mit aromatischen Charakter Beide Komponenten (H, OAc) auf der selben Seite => syn

Cope-Eliminierung

N

H

R'R

N

H

R'R

OH2O2 odermcpba

100-150C +R

NR'

OH

Hydroxylamin

Aminoxid

Auch zur Synthese von Hydroxylamine

NMe2H

BnO

BnO

OBn OBn

BnO

BnO

OTBDPS

1) mcpba (83%)2) 145C (63%)

OTBDPS = Schutzgruppe Selenoxid-Methode/-Pyrolyse

O O

Se

H

Ph

O

O1) Base2) Ph-Se-Se-Ph(Diphenyldiselenid)3) H2O2 oder mcpba 0-100C + Ph-Se-OH

Cyclohexenon

Phenylselenensure

Selenoxid


Seite 54 von 115

Xanthogenat- Pyrolyse bzw. Tschugajew-Reaktion

HCO2Me

Me

H

OHH

HCO2Me

Me

H

OH

1) NaH2) CS23) MeI oder Me2SO4

SMe

S Xanthogenat/Dithiocarbonat

100-250Chier: 190C

Me

CO2MeH

H

+

MeS SH

O

MeSH + CoS

7. Reaktionen von Aromaten

7.1 Elektrophile aromatische Substitution 7.1.1 Mechanismus

Aromat hat ber -Wolke nukleophilen Charakter Ar-SE

Br Br AlBr3

Br2 + AlBr3

Br Br AlBr3

H

- Komplex

H

BrH

BrH

Br

- KomplexWheland-Komplex

+ AlBr4-

HBr

Br

H Br AlBr3 - HBr-AlBr3

katalytischBr

+

+

-

-


Seite 55 von 115

7.1.2 Monosubstituierte Benzolderivate 7.1.2.1 Halogenierung

H

H

Cl

Br

Cl2, AlCl3 kat.- HCl

Br2[Fe]- HBr

F: Baltz-Schiemann I: Sandmeyer 7.1.2.2 Sulfonierung

H2SO4 (rauchend) + SO3 HO S

O

O

+ HSO4

H SO3HSO3H

HSO3+

auch: SO3

HSO4-

- H2SO4

SulfonsureH2SO4 verd.

100C

SO3H als Schutzgruppe; entfernbar

7.1.2.3 Alkylierungen Friedel-Crafts-Alkylierung Typisch R-Hal/LSKat. (LS = Lewis Sure) Andere Carbenium-Vorlufer: R-OH/H+, Alkene + H+ Rasche Wagner-Meerwein-Umlagerung

Propyl-Hal in Friedel-Crafts-Alkylierung => Isopropylaromaten Produkte werden schneller umgesetzt als Edukte => hufig Mehrfachalkylierung Einfachalkylierung besser durch Friedel-Craft-Acylierung, dann Reduktion der

Ketogruppe zum Alkan


Seite 56 von 115

Hocksche Phenolsynthese:

H2SO4 oderAlCl3

Cumol

Mn+

O OH

Cumolhydro-peroxid

O

OH

Halbacetal

[H+]- H2O

OH

+O

Phenol Aceton Mn+ = kationisches bergangsmetall 5Mio to/a (= Tonnen pro Jahr) Phenol Aceton deswegen billig

Cumol nur nach diesem Verfahren 8% des Propens hierfr Hydroperoxidbildung durch Autoxidation Radikalkettenmechanismus

7.1.2.4 Carboxylierungen, Acylierungen, Formylierungen Friedel-Crafts-Acylierung:

R Cl

O

+ AlCl3

stchiometrischR Cl

O

AlCl3 R Cl

OAlCl3

+

- HCl

RO

AlCl3

RO


Seite 57 von 115

Kolbe-Schmitt-Salicylsuresynthese/Synthese von Aspirin (Carboxylierung):

OH

NaOH

O Na

CO2p, T

O O

OH

Na

O

CO2

Na

- H+

OH

OH

O

Salicylsure

Ac2O

ortho wegen Vorkomplexierungdurch Na+

O

OH

O

O

AcetylsalicylsureASS, Aspirin

Vilsmeyer-Formylierung:

H Cl

O

instabil CO, HCl


Seite 58 von 115

Zur Formylierung aktivierte Aromate (Anisole, Aniline)

H NMe

Me

O

DMF

+ POCl3Phosphoryl-

chlorid

P

ClO

ClO

H N

Me

Me

Cl

- PO2Cl-

H

Cl

N

Me

Me

Vilsmeyer-Reagens

NMeMe

NMeMe

HC

Cl

Me2N H

- H+

NMeMe

Cl NMe2

H+/H2O

NMe2

HO Gattermann-Formylierung:

HCN ist schlechtes Elektrophil => Aktivierung ntig Nur stark aktivierte Aromaten: Phenole, Anisol, nicht Aniline

Zn(CN)2HCl H C N

HClAlCl3

H C N H H C NH

AlCl4OMe

+ H C N H

OH

H NH2

OMe

HO


Seite 59 von 115

Houben-Hoesch-Acylierung:

R C NHCl, ZnCl2

R C N H R C NHZnCl3

ZnCl2 R C NH

ZnCl2

ZnCl3 Acylierung

Auch Alkylaromaten einsetzen Auch Polyhydroxyaromaten (mit Friedel-Crafts => Mehrfachacylierung)

RO

Subst.

Gattermann-Koch-Formylierung: CO als Elektrophil

C O H C O LSHClLS H C O LS

Auch fr Benzol und Alkylaromaten (auf diese beschrnkt) Reiner-Tiemann-Formylierung:

Cl

Cl als Elektrophil (schlechtes Elektrophil) Nur mit Phenolaten oder hnlich aktivierten Aromaten


Seite 60 von 115

HCCl3NaOH

CCl3 -Cl

Cl

Cl

OH

NaOH

O

CCl

Cl

nur ortho wegenVorkomplexierung

O

H Cl

Cl

P.T.

O

Cl

H

Cl -Cl

O H

Cl

OH

O

Cl

OH

OH

-HCl

O

H

O

OH

H

O

Salicylaldehyde

7.1.2.5 Chlormethylierung

H H

OZnCl2

O

H H

ZnCl2

OH HCl Cl

Formaldehyd / Lewissure / HCl NP: ber Friedel-Crafts-Alkylierung

NP: extrem toxisch

Cl O Cl


Seite 61 von 115

7.1.2.6 Synthese und Reaktion von Diazoniumsalzen

N2

N

N

NH2

DiazotierungNaNO2, HCl

=> "NO+"

N

H

H

N O

P.T.

bei ~ 0-5C

OH

(Phenolverkochung)

SnCl2/HCl

NO2

HNO3/H2SO4

Reduktion Diazoniumsalze:

N2 Cl H3PO2

-N2, -HCl

NaHSO3

H

HNNH2


Seite 62 von 115

Bsp.:

NH2 NH2

Cl

Cl

Chlorierung1) Diazotierung2) H3PO4

Cl

Cl Baltz-Schiemann-Reaktion:

NH2

NaNO2HBF4

N2 BF4

scharf erhitztin Substanz-N2, -BF3

F

Sandmeyer-Reaktion:

N

N

Cl

-N2[CuCl]

+ e-

+ CuCl- CuCl2

N

N

-N2

Cl

- e-

+ CuCl2- CuCl

ET-Mechanismus

Auch mit Br, I, CN und anderen Pseudohalogenide


Seite 63 von 115

Azokupplungen: Diazoniumsalze sind mig gute Elektrophile Reaktion mit aktivierten Aromaten ist mglich

N

N

SO3

Cl

+

N

MeMe

O3S

NN

H

N

Me

Me-H

O3S

NN

N

Me

MeMethylorange

(Indikator)Azoverbindung

7.1.3 Substitution an Heteroaromaten

NH

2

3Pyrrol

An C-2:

NH

E

H NH

E

H NH

E

H

An C-3:

NH

NH

H

EH

E

2 GF


Seite 64 von 115

NH

1) DMF, POCl2) Na2CO3

NH

H

O83%

NH

Indol

C-2

NH

E

H

NH

E

H

NH

E

H

etc.

1 benzoide Grenzformel (GF) C-3!

NH

HE

NH

HE

2 benzoide GF Regel von Clar: Je mehr intakte Benzolringe, desto stabiler!

N

Pyridin

HNO3/H2SO4

300C

N

NO2

15% Funktioniert nicht!


Seite 65 von 115

Aber:

N

H2O2

N

O

Pyridin-N-oxid

HNO3/H2SO4

100CN

NO2

O

PCl3

N

NO2

55% (3 Stufen)

7.1.4 Synthese mehrfach substituierten Aromaten Substituenten, die positive Ladung stabilisieren => beschleunigen Alkylgruppen: +I-Effekt Heteroatome (mit freiem e--Paar): +M-Effekt (strker!) M-Effekt strker als I-Effekt +(M,I)-Effekte strker als (M,I)-Effekte

Beispiel: Elektronenschiebender Substituent

OMe

Br2/AlBr3

OMe

H

Br

OMe

H

Br

dominante GFOMe

Br-H

ortho

OMe

Br2/AlBr3

OMe

OMe

-H

meta

Br

H

OMe

Br

H

OMe

Br

H

deutlich weniger gnstig!

Br


Seite 66 von 115

OMe

Br2/AlBr3

OMe OMe

-H

OMe

Br

paraBr H Br H

Beispiel: Elektronenziehender Substituent Induktiv: -I-Effekt (-CF3) Mesomer: -M-Effekt (-NO2)

NO2

Br2/AlBr3N

NO2

-H

N

ortho

Br

OO OO

N

OO

H

Br

H

Br

H

Br

sehr ungnstig

=> analog fr para

NO2

Br2/AlBr3

N

NO2

-H

N

meta

OO OO

N

OO

Br

H

Br

H H

Br

Br


Seite 67 von 115

Wirksame Effekte in Dirigierung: Elektronisch: ortho/para versus meta Sterisch: para > ortho Vorkomplexierung: ortho Statistisch: 2x ortho versus 1x para => ortho > para Typisch hauptschlich para, kaum ortho

Substituenten meist kinetisch kontrolliert. Bei thermodynamischer Kontrolle (selten):

Br

AlCl3-40C

(hohe Temp.!)GGW

Naphthalin

12

E+

E

H

E

H

etc.

1 benzoide Grenzformel

H E H E

etc.

E

2 benzoide Grenzformeln kinetisches Produkt

H E

E

thermodynamisches Produkt


Seite 68 von 115

kinet. P. thermodyn.P. 0C: konz. H2SO4: ~98 : 2

165C: konz. H2SO4: 15 : 85

7.1.5 Spezielle Reaktionen 7.1.5.1 Fries-Umlagerung

O R

O

AlCl3

O R

OAlCl3

O R

O

Cl3Al

O

Cl3Al

O

R O

AlCl3

OH

H R

O

R

OAlCl3

7.1.5.2 Substitution an metallierten Aromaten

MgBr

+ CO2

CO2MgBr

u.v.a Elektrophilen

+ BuLi

Li

+ BuH

unmessbarlangsam

Br Li

BuLi

- BuBr

extremschnell

Halogen-Metall-Austausch


Seite 69 von 115

NMe2

O

sec.-BuLi

ortho-Metallierung

NMe2

Li

O

E

O

NMe2

bergangszustand:

NMe2

O

Li

H

7.2 Nukleophile Substitution ber Additions-/Eliminierungsmechanismus Elektronenarmer Aromat reagiert mit gutem Nukleophil Gute Austrittsgruppe Bsp.:

F

NO2

NO2

RS-

SRF

NO

O

NO2

SRF

NO

O

NO2

SRF

NO2

NO O

etc.

gute Austrittsgruppe

elektronenziehend=> e--armer Aromat

SR

NO2

NO2

-F-


Seite 70 von 115

Cl

NO2

OH

NO2

OH-

100C

Cl

NO2

OH

NO2

NO2 NO2

OH-

20C

Sanger-Methode

H2N

HN

R1

R2O

O

+

F

NO2

NO2

Hydrolyse

NH

HN

R1

R2O

O

NO2

O2N

O2N

NO2

NH

CO2H

R1

+

H3N CO2H

R2...n

Analyse: z.B. Schmelzpunkt, Drehwert, UV-Eigenschaften


Seite 71 von 115

OMe

NO2O2N

NO2

EtO-

MeO OEt

NO2O2N

NO2

+ 5 weitere GF

Meisenheimer-Komplexsehr stabil; kristallisierbar

Tschitschibabin-Reaktion

N

+ NaNH2

N NH2

ortho

N NH

N N NNH2

H

H- H

H

H2

NH2-

In Xylol (bei erhhter Temperatur) In NH3(l) H- kann auch in situ oxidiert werden mit KMnO4, KNO3

7.3 Eliminierungs-/Additionsmechanismus Arin-Mechanismus

F

NaNH2-NH3

F

Na

-F-Eliminierung

ArinBenz-in

NH2

H

NH2NaNH2

Addition

Na

NH3

zustzliche -Bindungenin der Ebene


Seite 72 von 115

CH3

Br

NaNH2

CH3

Br

CH3

CH3

NH2

CH3

NH2CH3

NH2

CH3

NH2

m-Toluidino-Toluidin

Kine-Substitution (kinematos: Bewegung) CO2

NH3

NaNO2HCl

CO2

N2

- CO2- N2

2x3x

Biphenylen

Triphenylen

Diels-Alder-Reaktion

Triptycen

Anthranilsure


Seite 73 von 115

Cl OH

KOH350C

OH

58%

42%

hauptschlich Arinetwas E/A

Isotopenmarkierung

8. Additionen an Carbonylverbindungen

8.1 Reaktivitt von Carbonylverbindungen

RR'

O

E+ oderhnliches

RR'

OH

RR'

OLS

RR'

OE

oder oder

Nu+R

Nu

O R'

Base

RR'

O

Enolat

Carbonylaktivitt (gegenber Nukleophile):

R H

C

O

Keten

>

R Cl

O

Surechlorid

>~

R O R

O O

Sureanhydrid

~

R H

O

Aldehyd

>

R R'

O

Keton

>

R OR'

O

Ester

>

R NR2

O

Amid

>

R O

O

Carboxylat +I-Effekt: stabilisiert die Doppelbindung => Zwitterionische Grenzformel hat mehr

Gewicht (noch mehr bei OR, -NR2, -O-) Umgekehrt mit Akzeptoren: -OAc, -Cl

+

-


Seite 74 von 115

8.2 Nukleophile Addition von Heteroatomnukleophilen an Aldehyde und Ketone 8.2.1 Hydrate und deren Stabilitt

R H

OH2O O O

R H

H

H-H+ +H+ HO OH

R H

HO OH

H HFormalin

HO OH

Cl3C HChloralhydrat

O

O

OH

OH

Ninhydrin

HO OH

F3C CF3Hexalf luoraceton

8.2.2 Halbacetale und Acetale

R H

ORO OH

R HHalbacetal

ROH

RO OH

R H

-H+ RO O

R H

HH

R H

OR

- H2O ROH RO O

R H

H

R- H+

R H

RO OR

Acetal

O O O

nParaformaldehyd n = 8-100

O O

O CH3

CH3

H3C

Paraldehyd


Seite 75 von 115

8.2.3 Imine, Oxime und Hydrazone

R H

O

N O

R H

RH

H - H+ + H+

N OH

R H

RH

Halbaminal

Bildung bei pH = 5!

RNH2

N OH

R H

H

R+ H+ N O

R H

H HR H

- H2ON

R H

H R

- H+

R H

N

R

Imin

N

R H

OH

Oxim

NNH2

R HHydrazon

E/Z Isomerie mglich!

Aldimine: hufig E konfiguriert Ketimine: hufig E/Z-Gemische

8.2.4 Synthese und Umsetzung von Enaminen

R

H

O

NH

R

H

ON

H

- H+ + H+

R

H

OHN

+ H+

R

H

OH2N- H2O

N

H

R

- H+N

H

Enamin

8.3 Addition von C-Nukleophilen 8.3.1 bersicht ber metallorganische Verbindungen Mg-, Li-, Zn-, Cu-, B-Gruppe


Seite 76 von 115

8.3.2 Bildung von metallorganischen Verbindungen R-X + 2M R-M + MX (M: Metall) Bu-Br + 2Li Bu-Li + LiBr Bu-Br + Mg Bu-MgBr (Grignard-Verbindung)

R MgBr2Schlenck-

GGW

R Mg R + MgBr2

I+ Mg

E.T.I

+ Mg

I + Mg + MgI MgI

Br

+Li

Li

+Br

Metall-Halogen-Austausch

8.3.3 Addition von Grignard-Verbindung und Lithiumorganyle an Carbonylverbindung

H

O

+

BrMg

Bu

H OMgBr

Bu

H OH

Hydrolyse

bersicht:

R H

O

R R'

O

R OR'

O

O

1. R''MgX2. Hydrolyse

R R''

OH

R R'

OH

R''

R R''

OH

R''

R''OH

-


Seite 77 von 115

8.3.4 Reformatski- und Blaise-Reaktion Zn- Organyle sind weniger reaktiv als Mg- oder Li-Organyle Sie reagieren nicht mit Carbonsureestern Reformatski:

R

OR'

O

Br

ZnR

OR'

O

ZnBr

R H

O

R OZnBr

R

OR'

O

R OR

OOH

R

H+/H2O

Blaise:

R

OR'

ZnBr

O

R

N

R

R

OR'

O

NZnBr

H+/H2O

R OR'

R

O O

R

N

R'-MgX

R R

NMgX

H+/H2O

R R'

O

8.4 Addition von Hydriden an Carbonylverbindungen 8.4.1 Mechanismus

R R

O

Et2O

AlH H

H HLi

H3Al O H

R R

Li

H2OHO H

R R

Reagenzien: LiAlH4 NaBH4


Seite 78 von 115

8.4.2 Chemoselektivitt

H

O O

H

O O

NaBH4CeCl3

CeCl3

"H- "

H

O OH

H

OH O

H

NaBH4-78CMeOH

8.5 Stereochemie

R

O

109

Nu

R

O

NuR

O

Nu

109

Cram-Modell:

L = LargeM = MiddleS = Small

Reste

L

M

S

O

R

L

M

S

R

O

L

M

S

O

NuR

L

M

S

schnell

Nu

O

Nu

NuR

langsam


Seite 79 von 115

Ph

H

Me

O

1) MeMgBr2) H2O/H+

Ph

Me

Me

OH71%

+

Ph

Me

Me

OH29%

8.6 Reaktionen ber Enolate und Enole 8.6.1 pka-Werte

O O OH

H

H+

O

- H+O

bersicht ber Lage des Gleichgewichtes:

O OH

H

O

H

OH

O O O O

H

O

H

O

O

H

OH

k = 8*10-8 => GGW links

k = 10-5 => GGW links

k = 0,23 => GGW links

k = 50 => GGW rechts


Seite 80 von 115

Basen pka LDA ~40 KOtBu 19 NaOEt 16 NEt3 10,7

8.6.2 Regioselektivitt der Enolatbildung

O

H3C

thermodynamischstabiler,

langsame Reaktion

B- B-

O

H3C H3C

O

LDANEt3

kinetischleichter zugnglich und

statistische Wahrscheinlichkeit,schnelle Reaktion

O

H3CH

H LDA

O

H3C

Me3SiCl

OSiMe3

H3C

Silylenolether

O O

O

Bredt'sche Regel

das geht, weil 8-Ringgeht nicht


Seite 81 von 115

8.6.3 - Halogenierung von Carbonylverbindungen

R

R

O

R

R

OH

Br-Br

R

R

Br

OH

R

R

Br

O

-HBr

Br

8.6.4 Haloform-Reaktion

R CH3

O

R

O

R

X

O

R CX3

O HO O

R CX3

R O

O

+ HCX3

OH

O

+ -CX3

X2 OH-

8.6.5 Sure- und basenkatalysierte Aldolkondensation

R

H

O[H+]

R H

O

H

+ R

H

OH

R' H

R

HO H O

H

R' H

OH

R

O- H+

Produkt der Aldoladdition

~ H+

R H

OH2

R H

O

O

R' H

E2-Eliminierung

-A-H2O

R' H

H

R

O

Produkt derAldolkondensation


Seite 82 von 115

A:O

R H

H

R

H

O

R

H

O-OH

R H

R

O H O

R' H

O

R H

R

HO H O

~ H+

R' H

R

H O-OH-

E1cb-Eliminierung

8.6.6 Gekreuzte Aldolreaktionen

R H

O

+N

H

R

N

HR

O

R

Cl H2O/H+

R' H NH2

OH

R

O

+

Cl

Mukaiyama Aldolreaktion

O

LDA

O

TMSCl

OSi

Me

Me MeCl

H R

OTi

Cl

Cl Cl

RCHO + TiCl4

O

R

OTi

Cl Cl

H2O

O

R

OH


Seite 83 von 115

Claisen-Schmidt

H

O

2 +

O

KOHMeOH

O

60% Claisen

O

OR

O

+ NaOEtEtOH

OR

O

74%

8.6.7 Intramolekulare Aldolkondensation

H

O

O

EtONa

O

8.6.8 Knoevenagel-Kondensation 1,3-Dicarbonyle: pks: 9-13 Schwache Basen

EtO OEt

O OEt3N

EtO OEt

OOH

O

EtO OEt

O Ph

O O

~ H+

EtO

O

PhHO

O

E1cb-OH-

EtO OEt

OO

Ph

+ weitere GF


Seite 84 von 115

C C

N N

Cl

CS-Gas

8.6.9 Perkin-Zimtsuresynthese

Ar H

O 1) Ac2O/NaOAc2) Hydrolyse

Ar OH

OAr: Aromat

O

O O

OAc-

-HOAcO

O O

Ar H

O

Ar O

OOO

Ac2O

-OAc-

Ar O

O OO

O

-HOAc

Ar O

O O

Hydrolyse-HOAc

Ar OH

O

OAc

HAr

H

H

AcO2COAc

HAr

H

CO2AcH

gnstiger => E Sure-Anhydride bilden leicht Enolate Surechloride ebenfalls: Hell-Volhard-Zelinskii-Reaktion

8.6.10 Mannich-Aminomethylierung Reaktion von CH-aciden Verbindungen mit Iminiumverbindung


Seite 85 von 115

R

H

R R

OO

+ +R

HN

R

SureoderBase

R N

R

R

R RO

R

O

+ N

RR

RR

aus 2+3

R NR2

R RO

R R

RO

Mannich-Produkt

ggf .

ber: Alkylierung Eliminierung

Eschenmoscher-Salz:

N

MeMe

H H

I

8.7 Additionen an ,-ungesttigete Carbonylverbindungen

R H

OR H

O

weich hart

1

23

4

Weiche Nukleophile: Enolate von 1,3-Dicarbonyle Cuprate

Harte Nukleophile: Li- oder Mg-organische Verbindungen Weiche Nukleophile reagieren in -Position

Konjugate Addition, Michael-Reaktion 1,4-Addition (im Gegensatz zur 1,2-Addition)

mit Amine, Cyanid, Alkoholate, Thiolate, Enolate, Cuprate Cuprate bilden 1,4-Addukte (im Gegensatz zu Mg- oder Li-organischen Verbindungen) 2 RLi + CuI R2CuLi + LiI 2 RMgBr + CuBr R2CuMgBr + MgBr2

+ +

+


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O

R

OMichael-Verbindung

R2CuLi

Michael-Addition:

R

O

R

O

R R

OO

R R

OO

1,5-Dicarbonylverbindung

1 5

Retrosynthese, am Bsp.: O Retrosynthese ist ein Gedankenexperiment.

O

FGI

OH O

OH O

E.J.Corey

Aldol-Reaktion

entsprechen nichtder natrlichen

Reaktivitt, nur berUmpolungskonzepte

OH

OH

O

O

Synthon Br

O O

FGI: Functional group interconversion Synthese:

O

LDA-78C

O OH

O1)

2) H2O

Die Robinson-Anellierung:

Michael-Addition + Aldol-Kondensation Ausgangsmaterialien von Terpenen/Steroiden

+

+


Seite 87 von 115

O

O

Base

+

O

Base

O

O

O

O

O

O

-OH-

Michael

Aldol-Kondensation

8.8 Olefinierungen 8.8.1 Wittig-Olefinierung

Aus Carbonyl- und CH-acider Verbindung entsteht unter C-C-Knpfung ein Olefin.

R

O

R

R'

Olefinierung

Mechanismus:

Ph3Pi +R X

SN2

Ph3P X

XBase

Ph3P

R

Ph3P

RYlid Ylen

Ph3P

O

R

R2

R1

R1 R2

O

Oxaphosphetan

R

R2

R1+Ph3P O

Welche Base wird verwendet?

R = Alkyl: starke Base erforderlich (BuLi, NaNH2, KO+Bu) 90% Z R = Ar: mittelstarke Base (NaOEt) E/Z-Gemisch R = CO2R: wenig starke Base (NaOH/H2O) 90% E

(oder hnliches)


Seite 88 von 115

8.8.2 Horner-Wadsworth-Emmons-Olefin (HWE) Man geht von Phosphonat-Anionen aus. Phosphonate sind aus Arbusow-Reaktion zugnglich (4.7.3)

(EtO)2P

O O

OR2

BuLi oderNaH oderKO+Bu

(EtO)2P

O O

OR2

R1 H

O

R1 CO2R2

O P(OEt)2

O

O P(OEt)2

O

R1 CO2R2

R1

CO2R2

+ O P(OEt)2

O

E Diethylphosphat

Nur mit e--armen Phosphonaten hohe E-Selektivitt Diethylphosphate sind wasserlslich und durch Extraktion entfernbar Ph3P=O (Wittig) sind schwer abtrennbar

8.9 Umpolung der Polaritt von Carbonyl-C-Atomen 8.9.1 Corey-Seebach-Methode

H H

O

E+ Nu-

H

O

Formyl-Anion

R

O

R+ + CO

Acyl-Anion

nicht existient

+

-


Seite 89 von 115

H H

O

HS SH

WasserabscheiderS S

H HDithian

BuLiS S

ungepoltes Substrat

R1X S S

R1

R1 H

O

HS SH+

idem

HgCl2

R1CHO

S S

R1 R2

1) BuLi2) R2X

HgCl2

R1 R2

O

S S

R R

MeI

S S

R R

Me S SMe

R

R

H2O

R R

O

Anderes Beispiel fr eine Umpolung:

R BrMg R Mg Br

8.9.2 Benzoin-Reaktion

Ph H

O

Ph H

CNOCN- P.T.

Ph

CNHO Ph H

O

Ph

Ph

O

CNHO

P.T.

Ph

Ph

O CN

OH

-CN-Ph

Ph

OH

O

CN-: Katalysator

- +

-

+


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Stetter-Reaktion:

N

S

Me

N

N

NH2

N

S

OH

Cl

B1 Thiamin

Mit CN- nur aromatische Verbindungen Mit Thiazolium-Anion auch Aliphaten

R H

O

+

R'

O

Kat.

R

O

R'

O1,4-Dicarbonyl 1,5- und 1,3-Dicarbonylverbindungen durch natrliche Reaktivitt mglich 1,4- und 1,2 Dicarbonylverbindungen nur durch Umpolungskonzepte zugnglich Paal-Knorr-Synthese:

R

R

O

O

OP4O10

P4S10

R R

SR R

NR R

R

H2NRHOAc


Seite 91 von 115

Mechanismus am Beispiel von Furan:

R

R

O

O

H+

R

R

OH

O

OR

H

R

O

OR

R

OH

P.T.H+

OR

R

OH2

HH

H2O

ORR

9. Carbonsure und deren Derivate

9.1 Herstellung 9.1.1 Addition/Eliminierung

R X

ONu-

R X

NuO

-X-R Nu

O

Abkrzende Schreibweise fr den Elektronenfluss:

R X

O

Nu-

R Nu

O

bersicht (siehe auch OC I Vorlesung):

R Cl

O

R O R

O O

R OR'

O

R OH

O

R NR'2

O

SOCl2

H2O

R'OHR'NH2

R' O

O

H2O

R2NH2

R'OH

R'OH/H+NaOH

HNR'2

H+/H2O


Seite 92 von 115

R OH

O

+ S

O

Cl Cl R O

S

Cl

O O

Cl-Na+

R Cl

O

+ SO2 + HCl

Acylierungen mit Surechloriden gehen besser mit Pyridinzusatz (Einhorn-Variante) oder noch besser mit DMAP (Steglich-Methode).

R Cl

O

N NMe2

4-(Dimethylamino)-pyridin (DMAP)

R N

O

NMe2

geht deutlichrascher

Nu-

9.1.2 Synthese von Carbonsurenderivaten der Kettenverlngerung

Br

Mg, Et2O

NaCNDMF

MgBr

CN

COOH

1) CO2 (gasfrmig, Trockeneis)2) H+/H2O

H+/

Zur Erinnerung: Arndt-Eistert ist auch eine Homologisierung

9.2 Darstellung von Nitrilen SN2 mit Cyanid Mit wasserziehenden Mitteln aus Amiden (unsubstituiert)

R NH2

O

R

NP4O10oderDCC-DCU


Seite 93 von 115

DCC: Dicyclohexylcarbodiimid

NC

NH

H

DCU:

R

HN

HN

R

O

urea

R N

O

H

H

PO

P

OP

PO O

-HOP

OP

NH

PO OP

O

R

N

PO

P

OH

PO O

-

O

P

OP

O

P

O

O OP

O

O

O

O

Nu-


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9.3 Reaktionen von Enolaten von und mit Carbonsurederivat Claisen-Kondensation:

R

O

ONaOEt

R

O

OR' O

O

R

O

O

O

EtO R'

Na

R

O

O

R'O

-NaOEt

NaOEt R

O

O

R'O

Auf-arbeitung

R

O

O

R'O

Dieckmann-Cyclisierung:

CO2R

CO2R

EtONa

CO2R

O

9.4 Decarboxylierung und Carbonsuren

R' O

R

O O

NaOH

R' O

R

O O

Na R' O

R

OO

Na

R'

O

R

Na

O

C

O

+

R'

R

O


Seite 95 von 115

R R

ORO OR

O O

OR O

R

OR

O

O

O R

OR' R O

1,5-Dicarbonyl-Verbindung

NaOH-CO2

R

OR

Br

ORO OR

O O

R

O

OR

ORO

O

NaOH-CO2

R

OR'

O

O1,4-Dicarbonyl-Verbindung

CO2H

CO2H

+Diels-Alder

CO2H

CO2H

Br2

CO2H

CO2H

Br

Br

NaOH

CO2H

CO2H

hv CO2H

CO2H

Pb(OAc)4- 2 -OAc O

O

O

O

PbOAc

OAc

Dewar-Benzol Kolbe-Reaktion:

R CO22

Anode-2e-

-2CO2R R


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MeO2C

CO2H2 -2 e-

-2 CO2 MeO2C

CO2Me

Sebacinsuredimethylester

9.5 Halogenierung von Carbonsuren Hell-Volhard-Zelinskii:

OH

O

OH

Br

OKat. PBr3/Br2

OH

O

Br

O

1/3 PBr3-1/3 H3PO3

Br

OH

Br

O

BrBr2

[H+]

OH

O

OH

Br

O

10. Oxidationen und Redukionen

10.1 Oxidative Spaltung von Alkenen Ozonolyse 10.1.1 Herstellung von Ozon

Siemensschen Ozonisator => 15% ozonhaltiger Sauerstoff


Seite 97 von 115

10.1.2 Mechanismus der Ozonolyse

+O

O

O O

O

O

Primrozonid

O

O

O+

O O

O O

O

Sekundrozonid(Criegee-Intermediat)

HydrolyseO O

+

O

+

O O

O

H2O2

Zn/AcOH oder Me2S

LiAlH4

OH

O O

+

O

H

O

+

OHOH

+

N

1) O32) Na2SO3

80%N

H

O

O

O

O

1) O3, HCO3H2) H2O2

95%

HO2C

HO2C

CO2H

CO2H


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N

N

CH2

+

N

N

Dihydro-1,2-diazol

N

O

C

CH3

+

O

N

Dihydroisoxazol Ozon:

OO

O OO

O

OO

O OO

O

Nitriloxide:

R C N O R C N O

R C N OSextett

R C N O

Oktett

Durch isoelektronische Ersetzung knnen andere 1,3-Dipole konstruiert werden:

C

N

O

O

N

O

C

N

N

O


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10.2 Oxidation von Alkoholen 10.2.1 Oxidation mit Cr(VI)-Reagenzien

OH OH

O

K2Cr2O7H2SO4

H OH H O

CrOO

O

CrO O

HO O

Addition/Eliminierung

-H2O

O

+

HO

Cr

O

O

Gegebenfalls:

H O

OH

CrOO

O

H

OH2O

H OH

OH CrO O

HO O

-H2OOH

O

-HCrO3-

Substanzen, um direkt nach Alkohol zu stoppen:

PCC (Pyridiniumchlorochromat) PDC (Pyridiniumdichromat) Collins-Reagenz (CrO3 Py2)

10.2.2 Oxidation mit aktivierten Dimethylsulfoxid Swern-Methode (Oxalylchlorid) Pfitzner-Moffat (DMSO, DCC) Swern:

Me S

Me

OCl

Cl

O

O

Me

S

O

Cl

O

O

MeCl

-CO-CO2 Me

S

Me

Cl

R OH

Et3N-Et3NHCl

O R

S

MeMe

ClEt3N

-Et3NHClO H

R

S

Me

Me

S H+

H R

O

N

H

Cr

O O

Cl O


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10.2.3 Redoxreaktionen durc

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