Spezielle Immunhämatologie Schwangerschaft und ... · Universitätsklinik für...

Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin

Spezielle Immunhämatologie

Schwangerschaft und

Perinatalperiode

Prof.Dr.Dieter SCHWARTZ

[email protected]

+43-676-4127401


Ein immunologisches Enigma ...

normale Schwangerschaft Transplantation

Immuntoleranz Abstossung

HLA-Antikörper HLA-Antikörper

Placenta als Immunorgan

fetales Immunsystem ... ? graft-versus-Host Reaktion


Pathologische Immunreaktionen

in der Schwangerschaft

• fetale Immunzytopenien

– Alloantikörper gegen Blutzellen

• Erythrozyten - Morbus Hämolyticus (MHN, HDN)

• Thrombozyten - Neonatale Alloimmunthrombopenie (NAITP)

• Granulozyten - Neonatale Alloimmunneutropenie (NAINP)

• Autoimmunerkrankungen

• Abortus?


MHN - Epidemiologie

• bis in die 1960er-Jahre endemisch (Anti-RhD)

– 7/1000 Schwangerschaften

(4% Immunisierungsrate)

• 60% therapiebedürftig

– 12% Todesfälle

– 25% irreversible neurologische Komplikationen

• Einführung der Anti-D IgG-Prophylaxe

– postpartal

– postpartal + antenatal

-> 0.1% Immunisierungsrate

• Antikörper gegen andere Antigene

– Rhc, Kell, RhC, RhE, Fya, Jk

a, Rhe, ... (A, B)

keine Prophylaxe möglich, CAVE Trf. O RhD neg !


Karl Landsteiner (1868-1943)

• 1900 ABO-Blutgruppen

• 1922 Rhesus-D Faktor

• 1930 Nobelpreis

http://images.google.at/imgres?imgurl=http://www.nndb.com/people/698/000091425/karl-landsteiner.jpg&imgrefurl=http://www.nndb.com/people/698/000091425/&usg=__OtsLqm5TrsI0v1XkGkNTo1KhZgw=&h=310&w=250&sz=30&hl=de&start=7&tbnid=XRL1cddl7VyTWM:&tbnh=117&tbnw=94&prev=/images?q=landsteiner&gbv=2&hl=de


MHN – potentielle

Ausprägungen

• Bilirubinanstieg (Ikterus) <24h

• Retikulozytose und Erythroblastose

• Hämolyse/Anämie

• Leber-/Milzschwellung

• Gewebshypoxie, generalisierte Ödeme (Hydrops)

• post partum Hirnschäden (Kernikterus, Bilirubinenzephalopathie)

• Tod bzw. intrauteriner Fruchttod


MHN –Prophylaxe

• gepooltes humanes Hyperimmunglobulin

Anti-D (IgG)

• Versorgung wird zunehmend schwieriger

• NB.: Nach Gabe ein er Anti-D-IgG-

Prophylaxe sind praktisch immer Anti-D

Antikörper im Serum der Patientin

nachweisbar!

Es kann dann eine aktive Antikörperbildung

nicht mehr ausgeschlossen werden!


MHN - Diagnose

• Kindesvater

– Serologie

– Molekulargenetik (Zygotie)

• Nicht-Invasive Pränataldiagnostik aus mütterlichem

Plasma (NIPD)


Fetal cells in maternal

circulation

difficult to isolate and persist for years after pregnancy

not suitable for routine NIPD

erythroblasts

trophoblastic cells

leucocytes


Cell-Free Fetal DNA (cff-DNA)

• released from chorionic vili into maternal circulation

(shedding“)


Charakteristika von cff-DNA

• extrem kurze Fragmente (max. 150bp)

• rascher Abbau (lt.Lit 24h post partum nicht mehr

nachweisbar)

• max. ~10% der Plasma-DNA (Rest mütterliche DNA)

• geeignet zum Nachweis väterlicher Gene mittels RT-PCR


NIPD mittels RT-PCR

mögliche Anwendungen

• Rhesus-D (RHD)

• andere klinisch relevante „Blutgruppenantigene“

– RHCE, Kell, Fy, PLA1, ...

• SRY-Bestimmung bei geschlechtsgebunden Erkrankungen

– CAH (congential adrenal hyperplasia)

– X-linked diseases

• andere monogene Erbkrankheiten väterlichen Ursprungs

– ß-Thalassaemie

– myotone Dystrophie

– Achondroplasie

– Cystische Fibrose

– Chorea Huntigton


NIPD-RHD in Europa

• Alloimmunisierte:

– UK, NL, S, DK, B, D, PL, F, CH, A, SLO, P, E, I

• Rh-Prophylaxe:

– NL, DK (nationale Programme)

– B, F, CH, A (regional)


NIPD-RHD: RHD postiver

männlicher Fetus

RHD exon 5

RHD exon 7

RHD exon 10

SRY

RASSF1A

ACTB


NIPD-RHD: RHD negativer

weiblicher Fetus

RHD exon 5

RHD exon 7

RHD exon 10

SRY

RASSF1A

ACTB


NIPD-RHD Results overview

Evaluation period 2008.12.09

2011.10.10 34.5 months

n pregnancies 640

n pregnancies with multiple testings (negative

or inconclusive results)

185 28.9%

n single NIPD-RHD testings performed 840 7-38 gestational weeks

finished pregnancies with child data 476 513

36

children (or fetuses)

multiple pregnancies

false negative RHD-typings 0

false positive RHD-typings 2 0.3% 1 operator contamination

1 pseudogene

+1 pregnancy reduction

lost to Follow-Up 93 16.5% abortion, no clinical

document , contact lost


MHN - Therapie

• ab 20.SSW

– regelmässige Antikörper-Titerkontrollen

• (Traditon; prognostische Aussagekraft gering)

– regelmässige Ultraschallkontrollen

• Doppler A.cerebri media

– intrauterine Nabelschnurpunktion

• diagnostisch

• intrauterine Transfusion

• postnatal

– Phototherapie

– ivIgG

– (Austausch-) Transfusion


Doppler A.cerebri media

Peak systolische Durchflussgeschwindigkeit (Vmax)


Intrauterine Transfusion


http://www.wienkav.at/


„Blutgruppenuntersuchung“

• ABO-Blutgruppe (ohne A-Untergruppen)

• Rhesus-D Faktor (ohne „Rhesusformel“)

• Suchtest auf irreguläre antierythrozytäre Antikörper (indirekter

Coombstest, 3-Zellpanel)

– wenn positiv: Antikörperdifferenzierung, Antigenbestimmung)

o Im ersten Lebensmonat zusätzlich Direkter Antihumanglobulintest

(DAT, Direkter Coombstest)

• validierte Verfahren und Reagenzien (CE-ivD)

• CAVE Blutprobenverwechslungen!


Indikationen zur

immunhämatologischen

Routineuntersuchung

(allgemein)

• vor elektiver Transfusion

• beim Notfalltransfusion zum ehestmöglichen Zeitpunkt

(Patientenprobe vor Trf entnehmen!)

• Bei Stellung einer (Verdachts-)Diagnose, die ein erhöhtes Risiko des

Bedarfs an zellulären Blutprodukten mit sich bringt

• Vor jedem invasiven Eingriff, der ein erhöhtes Risiko des Bedarfs an

zellulären Blutprodukten mit sich bringt

• Schwangerschaft

• Geburt (Mutter und Nabelschnurblut)


„externe Befunde“

• Verwechslungssicherung, Methodik, QM?

• Haftung?

• werden am AKH nur als „Zusatzinformation“ verwendet


„Blutgruppenuntersuchung“ in

der Schwangerschaft – wann ??

• im Rahmen der ersten Mutter-Kind-Pass-Untersuchung

• bei Erstkontakt im Rahmen der aktuellen Schwangerschaft im Spital

• bei Rhesus-D negativen Graviden und/oder Antikörperträgerinnen

zusätzlich zwischen der 25. u. 28.SSW

• peripartal

– Mutter: spätestens bei Aufnahme in den Kreissaal, bei absehbarem Risiko

entsprechend früher

– Neugeborenes: Nabelschnurblutprobe sub partu

• vor Gabe einer Anti-D-IgG-Prophylaxe

• vor invasiven Eingriffen am Fetus (Befund soll bereits vorliegen!)

• 6-8 Wochen nach invasiven Eingriffen


Vorgehen bei Graviden mit

irregulären antierythrozytären

Antikörpern

• Beurteilung der klinischen Relevanz durch einen Facharzt für

Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin

– Transfusionsempfehlung

– Beurteilung des MHN-Risikos

– allfällige Empfehlungen f.Antikörperkontrollen (Titer)

– allfällige Empfehlungen für molekulargenetische Untersuchungen

(Kindesvater, Pränataldiagnostik)

– Bereithaltung antigenfreier Erythrozytenkonzentrate


Vorgehen bei Graviden mit

irregulären antierythrozytären

Antikörpern mit MHN-Risiko

• Fetus Antigen-negativ?

– Untersuchung des Kindesvaters (Serologie, Molekulargenetik)

– Nicht-Invasive Pränataldiagnostik (NIPD) aus mütterlichem Plasma

• Fetus Antigen positiv oder Status unbekannt

– Pränatalzentrum

• Ultraschall und Antikörper-Titerkontrollen

• (diagnostische Nabelschnurpunktion)

• Intrauterine Transfusion

• Sectio

• postnatal Phototherapie, (Austausch-)Transfusion


Anti-D-IgG-Prophylaxe bei

Rhesus-D negativen Graviden

Standarddosis (300μg)

• 28.SSW

• bei invasiven Eingriffen am Feten

• Extrauteringravidität

• intrauteriner Fruchttod

• Abortus

• Verdacht auf fetomaternale Makrotransfusion (erhöhte Dosierung)

• post partum:

– innerhalb von 72h, wenn

• Neugeborenes Rhesus-D positiv (oder Dweak

)

• Rhesus-D Befund des Neugeborenen nicht zeitgerecht vorliegt


Anti-D-IgG-Prophylaxe bei

Verdacht auf feto-maternale

Makrotransfusion

Makrotransfusion .... >25ml Fetalblut

900μg Anti-D

• operative Entbindung

• manuelle, partielle oder vorzeitige Placentalösung

• externe Version des Feten

• Multiparität, Mehrlingsschwangerschaft

• placenta praevia

• starke Lösungsblutung, atoner Uterus

• Chrionangiom, - karzinom


Varianten des Rhesusfaktors

Dweak

(früher: Du)

Grundsätzlich:

Anti-D-IgG-Prophylaxe

Transfusionsempfehlung : Rhesus-D negativ

wenn ein molekulargenetischer Befund von RHDweak

-Typ 1, 2 oder 3

vorliegt:

Anti-D-IgG-Prophylaxe NICHT erforderlich

Transfusionsempfehlung : Rhesus-D positiv


Nicht-Invasive

Pränataldiagnostik des fetalen

Rhesus-D Faktors (NIPD-RHD)

aus mütterlichem Blut

• absolute Indikation:

– Alle Graviden mit aktiver Anti-D-

Antikörperbildung zum ehestmöglichen

Zeitpunkt ab der 8.SSW

• bei negativem Befund keine engmaschigen US-

Kontrollen, keine invasiven Eingriffe

• relative Indikation:

– Alle Rhesus-D negativen Graviden ab der

8.SSW

• bei negativem Befund keine Anti-D-IgG

Prophylaxe erforderlich

30-40%

Einsparungspotential !


Neugeborene mit positivem Direkten

Antihumanglobulintest (DAT)

oft durch hochdosiertes ivIgG bedingt (Frühgeborene, Infektionen)

DD.: MHN ?

• Nabelschnurblutprobe? .... DAT negativ?

• mütterliche Antikörper?

• in bestimmten Fällen Blutprobe des Kindesvaters zum Ausschluss

eines MHN erforderlich


Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

Vielen Dank für die Kooperation

Aka Baumgartner Elisabeth Schwartz-

Jungl

Peter Husslein

Christof Jungbauer Gudrun Dorner-Walser Tobias Legler

Claudia Hobel Josef Deutinger Wolfgang Mayr

Arnold Pollak Maria Stammler-Safar Berthold Streubel

Stefanie Springer

Monika Olischar

Harald Schennach

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