Springer Lehrbuch

Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH

THEODOR DINGERMANN . RUDOLF HÄNSEL

ILSE ZÜNDORF

Pharmaze Biologie

• tlSC e

Molekulare Grundlagen und klinische Anwendung

Mit 346 Abbildungen und 52 Tabellen

" Springer

Professor DR. THEODOR DINGERMANN Johann Wolfgang Goethe-Universität Institut für Pharmazeutische Biologie Marie-Curie-Straße 9, 60439 Frankfurt

Professor DR. RUDOLF HÄNSEL Früher: Institut für Pharmakognosie und Phytochemie der Freien Universität Berlin Jetzt privat: Westpreußenstraße 71,81927 München

DR. ILSE ZÜNDORF Johann Wolfgang Goethe-Universität Institut für Pharmazeutische Biologie Marie-Curie-Straße 9,60439 Frankfurt

Titelbild: Das Titelbild zeigt die Strukturformel des Wirkstoffes Galanthamin aus dem Kaukasischen Schneeglöckchen Galanthus woronowii, ein reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Neben den sekundären Pflanzeninhaltsstoffen sind Proteine wichtige Arzneimittel biogenen Ursprungs, deren sichere Herstellung durch die Gentechnik ermöglicht wurde. Der erste gentechnisch hergestellte Wirkstoff ist das Insulin. Im großen Bild ist die Röntgenstruktur des Muteins Insulin aspart als Dimer im Komplex mit rn-Cresol dargestellt. Quelle der Röntgenstruktur: PDB ID: I ZEH: J.L. Whittingham, D.J. Edwards, A.A. Antson, J.M. Clarkson, G.G. Dodson, Interactions of Phenol and m-Cresol in the Insulin Hexamer, and Their Effects on the Association Properties of B28 Pro --7 Asp Insulin Analogues, Biochernistry 37 pp. 11516 (1998)

Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Pharmazeutische Biologie: molekulare Grundlagen und klinische Anwendung / Theo Dingermann ... (Hrsg.) - Berlin ; Heidelberg ; New York ; Barcelona; Hongkong ; London ; Mailand ; Paris; Tokio: Springer, 2002

ISBN 978-3-642-62743-9 ISBN 978-3-642-55943-3 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-55943-3

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Umschlaggestaltung: design & production, Heidelberg Zeichnungen: Dr. !lse Zündorf, Frankfurt Satz: Fotosatz-Servie Köhler GmbH, Würzburg

Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN: 10856047 14/3130/ag

Vorwort

Das Spektrum an Stoff themen, das die Approbationsordnung für Apo­theker vom 14. 12.2000 für das Fach Pharmazeutische Biologie vorgibt, ist enorm breit gefächert. Es reicht von der Molekularbiologie, der Gentech­nologie und Immunologie über Arzneipflanzenkunde und Naturstoff­chemie bis zur klinischen Beurteilung pflanzlicher Arzneimittel. Keinem Dozenten ist es möglich, zumal in den für das Fach Pharmazeutische Biologie knapp bemessenen Semester-Wochenstunden, alle diese hetero­genen Stoffgebiete gleichwertig zu behandeln. Die Vorlesung wird daher nur vom Dozenten individuell ausgewählte Kapitel bringen können. Das neue Lehrbuch bringt bewusst ebenfalls nur eine Auswahl von Themen, und zwar derjenigen Themen, die in Lehrbüchern der Pharmazeutischen Biologie bisher nicht oder nicht hinreichend ausführlich behandelt wor­den sind. Es handelt sich um die folgenden Themen des Lehrstoffkanons:

• Arzneimittel der besonderen Therapierichtung, • Wirkung, therapeutische Anwendung und klinische Beurteilung von

Phytopharmaka, • gebräuchliche Antibiotika und biogene Zytostatika, • Mechanismen der Resistenzentwicklung, • gentechnologische Verfahren zur Gewinnung von Arzneistoffen.

Über die Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen lässt sich wis­senschaftlich-kritisch nicht hinreichend informieren, wenn der Aspekt des therapeutischen Plazebos ausgeklammert wird. Erstmalig in einem pharmazeutischen Lehrbuch wird daher auch dem Plazebophänomen die ihm gebührende Aufmerksamkeit gewidmet. Auf die umfassende Darstellung der Naturstoffe haben die Autoren verzichtet: zum einen haben native Pflanzenstoffe in der Therapie heute keinen sehr großen Stellenwert, zum anderen gehört die Biosynthese von Sekundärproduk­ten zum Hauptthema in den bisherigen Lehrbüchern - und wohl auch zu den Lieblingsthemen im Unterricht. Für diese Schwerpunkte aus dem Themen-Kanon der Pharmazeutischen Biologie sei auf andere Lehr­bücher verwiesen. Der Verzicht auf den Versuch, den gesamten "Gegen­standkatalog" in einem Buch zu behandeln, schafft Spielraum für die vertiefte Behandlung der von uns ausgewählten Themenbereiche.

An Vorkenntnissen wird grundsätzlich der Lehrstoff des ersten Prü­fungsabschnittes vorausgesetzt. Möglicherweise wird sich jedoch nicht

VI Vorwort

jeder Abschnitt dem Verständnis bereits beim ersten Lesen erschließen. Eine sinnvolle Lerntechnik kann dem Studenten nur empfohlen werden. Die Erfahrung hat gezeigt: es ist sinnvoll, den gelesenen Stoff durch ver­gleichendes Studium analoger Passagen in Lehrbüchern der Nachbar­fächer - Biochemie, Genetik, Pharmakologie - so lange durchzudenken, bis dass er voll verstanden wird. Auf das Verstehen kommt es an, auf die Gedächtnisspur, die zurückbleibt, wenn viele Details längst vergessen sind. Dieses Lehrziel steht bewusst im Gegensatz zur Lehr- und Lerntech­nik des ersten Prüfungsabschnitts, der nach dem schriftlichen Frage-Ant­wort-Verfahren abläuft. Dieses Prüfungs system zielt auf die temporäre Präsenz bloßen Faktenwissens. Am besten sollten hier die Antworten "wie aus der Pistole geschossen" kommen. Richtige Antworten in diesem Sinne können aber Computer mit größerer Schnelligkeit finden, so die Aussage des Philosphen Hans-Georg Gadamer (1900-2002), übrigens Sohn eines Universitätsprofessors für Pharmazie. Dem um Verständnis, nicht um bloßes Faktenwissen bemühten Studenten - "Kapieren statt memorieren" - entspricht der Prüfer, von dem Gadamer fordert, er müsse Fragen stellen, die eine Offenheit von Antwortmöglichkeiten einschließt. "Dass die gegebene Antwort vernünftig ist, das ist die einzig mögliche Examensleistung, die man bewerten kann" (Gesammelte Werke, Band 2, Seite 205). Nicht zuletzt als Hilfe zur Einübung in die wissenschaftliche Denkweise ist das neue Lehrbuch gedacht.

Unser Dank gilt dem Springer-Verlag, insbesondere Herrn Dr. Thomas Mager und Frau Susanne Friedrichsen für das kompetente und in der Zusammenarbeit stets erfreuliche Management bei der Planung und Durchführung dieses neuen Lehrbuches.

Frankfurt am Main und München im Juli 2002

THEODOR DINGERMANN, RUDOLF HÄNsEL, ILsE ZÜNDORF

Inhaltsverzeichnis

1.1

1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.6 1.2.7 1.2.8 1.2.9 1.2.10 1.2.11 1.2.12 1.2.13 1.2.14 1.2.15 1.2.16 1.2.17

Arzneidrogen in der Medizin heute RUDOLF HÄNSEL

Allgemeines über Arzneitherapie in verschiedenen Therapiesystemen .. . . . . . . . . . .. 3 Denkweise der naturwissenschaftlich orientierten Medizin 3 Besondere Therapierichtungen . . . . . . . . . . 6 Psychische Einflüsse auf Arzneimittelwirkungen . . . .. 11 Psychosomatische Medizin ................. 14 Arzneimittel der phytotherapeutischen Therapierichtung 14 Eine heterogene Arzneimittelgruppe . . . . . . . . . 14 Phytotherapie als Therapie mit "milden" Pharmaka 16 Anwendungsbereiche: Allgemeines. . . . . . . . . . 16 Pflanzliche Antidementiva . . . . . . . . . . . . . . . 17 Pflanzliche Mittel bei psychovegetativen Störungen 22 Pflanzliche Kardiaka . . 43 Venenmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Pflanzliche Lipidsenker ........... 58 Phytopharmaka bei Erkältungskrankheiten 65 Expektoranzien . . . . . . . . . . . . . 79 Mittel bei dyspeptischen Beschwerden 86 Pflanzliche Antidiarrhoika . . . 93 Pflanzliche Laxanzien ..... 97 Pflanzliche Lebertherapeutika 109 Pflanzliche Cholagoga . . . . . 117 Pflanzliche Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) 122 Durchspülungstherapeutika. Nieren- und Blasentees .... 128

2 Nichtpflanzliche biogene Wirkstoffe .............. 137 THEODOR DINGERMANN

2.1

2.1.1 2.1.2 2.1.3

Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen pflanzlichen und rekombinanten Wirkstoffen Gemeinsamkeiten Unterschiede . Konsequenzen ..

139 139 139 141

VIII Inhaltsverzeichnis

2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5

2.2.6 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.3.7 2.3.8 2.3.9

Grundlagen der Molekularbiologie . . . . . . . . . Nukleinsäuren als Informationsspeicher ..... Grundlagen der Analyse genetischer Information . Neukombination genetischer Information . . . . Transformation und Transfektion . . . . . . . . . Charakterisierung der transgenen Organismen, des Herstellungsprozesses und des rekombinanten Proteins . . Kultivierung von Produktionszellen Rekombinante Wirkstoffe . . . . . . Produktionszelllinien ....... . Welche Proteine sind auf dem Markt? Hormone ........ . Enzyme ......... . Gerinnungsmodulatoren Zytokine .. Impfstoff ......... . Antikörper ....... . Entwicklungsrichtungen .

141 141 160 169 173

179 182 188 188 189 189 202 207 211 218 220 230

3 Aus Mikroorganismen hergestellte Arzneistoffe ........ 237 RUDOLF HÄNsEL

3.1 Antibiotika. . . . . . . . . 241 3.1.1 Allgemeine Gesichtspunkte 241 3.1.2 Selektive Toxizität ..... 248 3.1.3 Vorkommen von Antibiotika. Antibiotika-Screening 252 3.1.4 Technische Gewinnung von Antibiotika . . . . . . . 254 3.l.5 Mikrobiologische Wertbestimmung von Antibiotika 257 3.1.6 Antimikrobielle Wirkungsqualität .......... 258 3.1.7 Wirkmechanismen antimikrobiell wirksamer Antibiotika

auf zellulärer und molekularer Ebene ........ 259 3.1.8 Genetische Grundlagen der Resistenz von Bakterien

gegen Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 3.1.9 Biochemische Mechanismen der Resistenzentwicklung

bei Bakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 3.1.10 Gebräuchliche Antibiotika: chemischer Aufbau,

biosynthetische Einordnung, Hinweise zur Analytik und Wirkweise ... 306

3.2 Immunmodulatoren 3.2.1 Immunstimulanzien 3.2.2 Immunsuppressiva. 3.3 Antigenhaltige Präparate (Impfstoffe) 3.3.1 Schutz vor Ansteckung: Vorwissenschaftliche

Beobachtungen. Immunologisches Gedächtnis als Erklärung . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2 Antigenität, Pathogenität, Immunität . . . . . .

342 343 347 353

353 354

3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.4 3.4.1 3.4.2 3.5

Inhaltsverzeichnis IX

Impfstoffe für Menschen (Vaccina ad usum humanum) Bakterielle Impfstoffe . Virusimpfstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medizinische Dextrane ............ . Allgemeines über Dextrane ("nativ-dextrane") Dextrane der Ph. Eur. 1997 ........ . Gewinnung von Ergotamin aus Mutterkorn . .

355 357 360 364 364 365 366

4 Biologische Grundlagen der antiviralen Chemotherapie . ... 373 RUDoLF HÄNsEL

4.1 Zur Biologie der Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 375 4.2 Vermehrungszyklen von Viren und chemotherapeutische

Eingriffsmöglichkeiten ............. 382 4.2.1 Bindung des Viruspartikels an seine Wirtszelle 382 4.2.2 Einschleusen des adsorbierten Viruspartikels . 386 4.2.3 Freisetzung des viralen Genoms ("uncoating") 386 4.2.4 Replikation der Virusnukleinsäure . . . . . . . 388 4.2.5 Morphogenese und Freisetzung des Viruspartikels 399 4.3 Herausbildung von Resistenzen . . . . . . . . . . . 401

S Die Tumorzelle als Ziel für Wirkstoffe . . . . . . . . . . . . . . 405 THEODOR DINGERMANN

5.1 Zur Biologie der Tumorgenese 407 5.1.1 Der Zellzyklus ......... 408 5.1.2 Zellnekrose und -apoptose .. 411 5.1.3 Der Einstieg in das Verständnis der Tumorbiologie . 423 5.2 Allgemeine Prinzipien der Zytostatikawirkung 429 5.3 Gängige Antitumorwirkstoffe 431 5.3.1 Zytotoxische Wirkstoffe 431 5.3.2 Hormone....... 436 5.3.3 Sonstige Wirkstoffe 439 5.4 Behandlungsschemata . 441 5.5 Resistenzentwicklung gegen Zytostatika 442 5.6 Mögliche künftige Strategien in der Krebs-Chemotherapie 445 5.7 Alternative Krebstherapien .... 448 5.7.1 Mistelpräparate . . . . . . . . . . . . . 448 5.7.2 Paramedizinische Krebstherapien .. 456 5.8 Möglichkeiten zur Chemoprävention 466

Sachverzeichnis .............................. 471

Abkürzungsverzeichnis

Abb. ACP ADCC ADP Ag AIDS

Ak Ala ALL AML AMG AMP Api Ara Arg AS Asp ATP ATPase BHK-Zellen

Bp BPH BSA °C 14C

C cAMP CAP CD

CDC cdk cDNA CDR

Abbildung Acyl-Carrier -Protein antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxität Adenosin -5' -diphosphat Antigen acquired immunodeficiency-syndrom, erworbene Immunschwäche Antikörper Alanin akut lymphatische Leukämie akute myeloische Leukämie Arzneimittelgesetz Adenosin-5' -monophosphat Apiose Arabinose Arginin Aminosäure Asparaginsäure Adenosin-5' -triphosphat Adenosintriphosphatase Nierenzellen des Babyhamsters (baby hamster kidney cells) Basenpaar benigne Prostatahyperplasie Rinderserumalbumin Grad Celsius Kohlenstoff-Isotop (ß-Strahler) Cytosin zyklisches Adenosinmonophosphat cAMP bindendes Pro tein cluster 01 differentiation, spezifische Zelloberflächen­proteine komplement -abhängige Zytotoxizität cyclin dependent kin ase, zyklinabhängige Kinase complementary DNA, komplementäre DNA complementarity determining region

CHO-Zellen

CML CMP CoA CRP CRS D

Da DA DAB

DAPI DAT dATP DC

DNA

DNS DOPA ds E. coli ED50

EDso EEG EF EGF

EMEA

FACS

FR FSH 5-FU G G GABA GAP G-CSF GDP GHRH Glc

Abkürzungsverzeichnis XI

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (chinese hamster ovary cells) chronisch myeloische Leukämie Cytidin -5' -monophosphat KoenzymA cAMP response Protein Chemische Referenzsubstanz Kennzeichnet als Vorsatz die Konfiguration am asym­metrischen C-Atom einer in Fischer-Projektion wieder­gegebenen Verbindung Dalton Dopamin Deutsches Arzneibuch: 8(1978),9(1986),10(1991),1996, 1997, sowie Ergänzungslieferungen und Korrekturen 4,6-Diamidino-2-phenylindigo Demenz vom Alzheimer-Typ Desoxyadenosintriphosphat Dünnschichtchromatographie, auch Dünnschicht -chromatogramm desoxyribonucleic acid, international gebräuchliches Symbol für DNS Desoxyribonukleinsäure 3,4-Dihydroxyphenylalanin double stranded, doppelsträngig Escherichia coli effective dose; die statistisch ermittelte Menge einer Substanz, die nach Verabreichung bei der Hälfte der Versuchstiere eine bestimmte Wirkung hervorruft siehe ED 50 Elektroenzephalogramm Elongationsfaktor epidermal growth factor, epidermaler Wachstums­faktor The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Europäische Zulassungsbehörde fluorescence activated cell sorting, Trennung Fluoreszenz­markierter Zellen frame work region Follikel stimulierendes Hormon Fluoruracil Guanin N-Acetylglucosamin y -Aminobuttersäure GTPase aktivierendes Protein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor Guanosin-5' -diphosphat Gonadotropin -Releasing-Hormon Glukose

XII Abkürzungsverzeichnis

Gly GM-CSF

GMP GTP 3H H2-Folat H4-Folat HA HAMA

HAMD

HCG HDL HMG-CoA HPLC

5-HT IF IFN IgE IgG IL He INN

kB kBp kD,kDa KG L

A. lac LAK-Zelle LDL Leu LH LT Lys M M

Mab MAK MAO

Glycin Granulozyten/Makrophagen -Kolonie-stimulierender Faktor Guanosin-5' -monophosphat Guanosin-5' -triphosphat Wasserstoffisotop = Tritium Dihydrofolat Tetrahydrofolat Hämagglutinin Hamilton anxiety scale, Angstskala nach M. Hamilton (Br J Med Psychol 32: 50-55, 1959) Hamilton depression-scale, Depressionsskala nach M. Hamilton (Br J Clin Soc Clin Psychol6: 278-296, 1967) humanes Choriogonadotropin high density lipoprotein, Lipoprotein hoher Dichte ß-Hydroxy-ß-methylglutaryl-CoA high-performance liquid chromatography, Hochleis­tungsflüssigkeitschromatographie 5-Hydroxytryptamin, Serotonin Initiationsfaktor Interferon Immunglobulin E Immunglobulin G Interleukin Isoleucin International nonproprietary name, internationaler Freiname Kilobase Kilobasenpaare Kilodalton Körpergewicht Kennzeichnet als Vorsatz die Konfiguration am asym­metrischen C-Atom einer in Fischer-Projektion wieder­gegebenen Verbindung Wellenlänge Laktose Lymphokin -aktivierte Killerzelle low density lipoprotein, Lipoprotein geringer Dichte Leucin Luteinisierendes Hormon Leukotrien Lysin Matrixprotein (in der Virologie) N-Acetyl-Muraminsäure (N-Acetyl-O-D-Iactyl­glucosamin) monoclonal antibody, Monoklonaler Antikörper Monoklonaler Antikörper Monoaminooxidasen

mDNA MDR

Met MHC MHK MIC mL ML-I, -II,-III Mr

MRD mRNA MRP N2

NA NAD NAD-H NADP NADP-H NK-Zelle NYHA o 102

302

OPC on Orn p 32p

PA PAF PBPs PCR PDGF Ph. Eur. 1997

Pi PP PPP R

Rb RNA RNS rRNA

Abkürzungsverzeichnis XIII

mitochondriale DNA multidrug resistance, Resistenz gegen unterschiedliche Arzneimittel Methionin Haupthistokompatibilitätskomplex Minimale Hemmkonzentration eines Antibiotikums minimum inhibitory concentration (s. MHK) Milliliter Mistellektin I, 11, III relatives Molekulargewicht minimal residual disease, minimal-residuelle Erkrankung messenger RNA, Boten-RNA multidrug resistance associated pro tein molekularer Stickstoff Noradrenalin Nicotinamid-adenin-dinukleotid Reduzierte Form von NAD Nicotinamid-adenin-dinukleotidphosphat Reduzierte Form von NADP natürliche Killerzelle New York Heart Association ortho Singulettsauerstoff Sauerstoff im Triplettzustand oligomere Proanthocyanidine Replikationsstartpunkt Ornithin als Präfix: para; als Suffix: Pyranose Phosphor-32-Isotop; ß-Strahler (zerfällt in Schwefel-32) Pyrrolizidinalkaloide platelet activating factor, Plättchenaggregationsfaktor penicillinbindende Proteine (Mehrzahl) polymerase chain reaction, Polymerasekettenreaktion platelet derived growth factor, Plättchenwachstumsfaktor Europäisches Arzneibuch, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart; Govi Verlag, Eschborn. 3. Ausgabe 1997 und Supplemente anorganisches Phosphat Diphosphat-Rest Triphosphat -Rest in der Stereochemie zur Festlegung der Absolut­konfiguration (S,R-Nomenklatur) i.d.organischen Chemie unbestimmte Reste bzw. Radikale Retinoblastom international gebräuchliches Symbol für RNS Ribonukleinsäure ribosomale RNA

XIV Abkürzungsverzeichnis

RT S

S 35S

s.l. Schmp Ser SRSA

ss T TdT TF Thr TIL TNF tPA tRNA Trp Tyr U UDP UDP-Gal UDP-Glc UE UTP V/V Val VLDL

X-Gal Xyl ZNS

Reverse Transkriptase stereochemisches Symbol zur Festlegung der absoluten Konfiguration Substrat einer Enzymreaktion Schwefel-3 5 -Isotop sensu latiore; im weiten Sinne (Begriff der Taxonomie) Schmelzpunkt Serin slow reacting substance 0/ anaphylaxis; Mediatorstoff, der verzögert eine entzündliche Reaktion verursacht (Begriff aus der Allergologie) single stranded, einzelsträngig Thymin Terminale-Desoxynukleotid -Transferase Transkriptionsfaktor Threonin tumorinfiltierende Lymphozyten Tumornekrosefaktor tissue plasminogen activator, Gewebeplasminogenaktivator Transfer-RNA Tryptophan Tyrosin Uracil, Uridin, Uridylat Uridin-5' -diphosphat UDP-Galaktose UDP-Glukose Untereinheit Uridin -5' -triphosphat Volumen in Volumen (Konzentrationsangabe) Valin very low-density lipoprotein, Lipoprotein sehr geringer Dichte 5-Bromo-4-chloro-3-indolyl-ß-n-galactopyranosid Xylose Zentralnervensystem