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Stabilitätsdaten von Zytostatika und Antikörpern

in der Apothekenpraxis

Jürgen Barth | Apotheker für Klinische Pharmazie -ONKOLOGISCHE PHARMAZIE- StiLStiL-Studienzentrale | Justus-Liebig-Universität | Medizinische Klinik IV

in der Apothekenpraxis

NZW Dresden

Haltbarkeit eines Arzneimittels

• Wird bestimmt durch:– Inkompatibilität und

• Schnell auftretendeWechselwirkungen, bereits bei der Herstellung

– Instabilität


– Instabilität• Veränderungen im fertigen Arzneimittel über die

Zeit

• Stabilität und Kompatibilität sind Voraussetzung für eine wirksame und sichere Therapie

Zulassungspflichtige Fertigarzneimittel:

• "Die Spezifikation für den Gehalt des arzneilich wirksamen Bestandteils ist auf 95 bis 105 Prozent, für Konservierungsmittel und Antioxidantien auf 90 bis 110 Prozent der deklarierten Menge festzulegen.

• Eine Unter- oder Überschreitung dieses Bereiches muss ausreichend begründet sein“.


ausreichend begründet sein“.–– Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Bekanntmachung über die Zulassung von Arzneimitteln durch Bekanntmachung über die Zulassung von Arzneimitteln durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 3. das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 3. Auflage vom 31.10.1996 der Erläuterungen zum Antrag auf Auflage vom 31.10.1996 der Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels beim Bundesinstitut für Zulassung eines Arzneimittels beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. In: Bundesministerium der Arzneimittel und Medizinprodukte. In: Bundesministerium der Justiz (Hrsg.), BAnz 49 Nr. 44a vom 5.3.1997, Justiz (Hrsg.), BAnz 49 Nr. 44a vom 5.3.1997, RdnRdn. 646, 697. 646, 697––703, 727703, 727––726726

EU-Recht

• Richtlinie 75/318/EWG – Zulassung von FAM• Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen

Fehlerbreiten der wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5% nicht überschreiten.– 95 – 105%


• Industrieller Hersteller

• Oft: Für die Haltbarkeitsdauer mindestens 90,0 % der deklarierten Menge– Siehe Monographie: Mepivacainhydrochlorid-Lösung 1 %, Lfd.

Nr. 265, Standardzulassungen für Fertigarzneimittel.

•• Aber nurAber nur, wenn keine tox. Abbauprodukte!!–– Bei der Zulassung einzureichen, Modul 3 des CTDBei der Zulassung einzureichen, Modul 3 des CTD

CTD = CCTD = Common ommon TTechnicalechnical DDocumentocument -- ZulassungsdosierZulassungsdosier

Stabilität – was ist das?

• Gleichbleibende Eigenschaften hinsichtlich QualitätQualität,WirksamkeitWirksamkeit und UnbedenklichkeitUnbedenklichkeit innerhalb bestimmter Grenzen über einen


bestimmter Grenzen über einen festgelegten Zeitraum.

• Nach anerkannten pharmazeutischen Regeln: min. 90% Wirkstoffgehalt– Zum Zeitpunkt der Anwendung,

wenn so spezifiziert

Fristen

• Haltbarkeitsfrist, Haltbarkeitsdauer • synonym Laufzeit, Verwendbarkeitsfrist

– Zeitraum zwischen der Herstellung und dem Verfallsdatum des Arzneimittels vor dem Anbruch bei sachgerechter Lagerung


bei sachgerechter Lagerung •• DAC/NRFDAC/NRF

• Aufbrauchsfrist– Aufbrauchfrist ist die Zeitspanne, innerhalb derer

ein Arzneimittel nach Öffnen der Packung respektive nach erster Entnahme einer Dosis eingenommen / angewendet werden darf

Aufbrauchfrist

• Zeitraum innerhalb dessen man ein Arzneimittel, nach Anbruch der Packung, unter Berücksichtigung– Chemischer


– Chemischer– Physikalischer und– Mikrobiologischer

• Aspekte verwenden darf.

Haltbarkeit eines Arzneimittels -Mikrobiologie

• Ist für jedes Arzneimittel unter definierten Bedingungen experimentell festzulegen.

• Gebrauchsinformationen / FIs parenteraler Zytostatika:


Zytostatika:– Pauschalisierter Hinweis zur Applikation

„unmittelbar“ nach Überführung in die applikationsfertige Form

– Alternativ: Aufbrauchfrist von max. 24 h– Grund: Mikrobiologie

(Behördliche) Vorstellung

• Vorbereitung durch den Arzt oder unter dessen Aufsicht– Stationsbedingungen– „Low Tech“


• Risiko mikrobieller Kontamination• Daher max. Aufbrauchfrist per Zulassung:

24 h 24 h sofern chemisch-physikalisch stabil– Selten Fallunterscheidungen wie streng streng

aseptische Herstellungaseptische Herstellung

Chemisch-physikalische Stabilität

• Herstellerangaben– Sofern geeignet

• Auch diese kritisch lesen

• Literatur


• Dabei ist auf die Vergleichbarkeit der stabilitätsdeterminierenden Parameter zu achten

• Untersuchte Lösung vs. eigene Lösung• Wie sind meine Realbedingungen?• Was sind meine „Umweltbedingungen?


• Kann zu Grunde gelegt werden nur nach:1. Determinierung dieser

• Experimentell– Eigenanalytik, validiert

• Literatur– Kritisch lesen


– Kritisch lesen

2. Mikrobiologische Validierung der Zubereitungskautelen

• Räumlichkeiten inkl. Technik• Personalvalidierung

• Verantwortung: der Endanwender =Apotheker

Prinzip

Nicht-konservierte Arzneimittelampullen zur

parenteralen Anwendung sind


parenteralen Anwendung sind nach dem erstmaligen

Anstechen zu verwerfen

DAC 2003/NRF• Aus einem Behältnis mit unkonservierter Injektionslösung können mehrfach

nacheinander innerhalb eines Entnahmevorgangs mehre re Teilportionen bei hygienisch einwandfreier Handhabung entnommen werden.

• Die Dauer eines solchen Entnahmevorgangs mittels Kanüle oder eines Filterspikes und jeweils neuer steriler Spritze wird auf maximal eine knappe Stunde begrenzt.

• Auf eine hygienisch einwandfreie Anwendung von Filterspikes ist zu achten! Eine längere Entnahmezeit ist auch bei Kühllagerung nicht gestattet (Gefahr der


längere Entnahmezeit ist auch bei Kühllagerung nicht gestattet (Gefahr der Keimvermehrung!).

• Bei Mehrfachentnahme einer unkonservierten Injektionslösung ist diese in der Regel sofort zu applizieren; in Ausnahmefällen ist die Applikation bis maximal eine Stunde nach Anbruch der unkonservierten Injektionsl ösung (Erstentnahme) aufschiebbar.

• Das Anbruchdatum und die Uhrzeit sind auf dem Entnahmebehältnis zu vermerken.– BGH Urteil vom 03.11.1981 - VI ZR 119/80

Siehe da…. Mitoxantron I


Siehe da…. Mitoxantron II


Siehe da…. Paclitaxel I


Siehe da…. Paclitaxel II


Paclitaxel III

Stabilität unterliegt vielen (schlecht kontrollierbarenschlecht kontrollierbaren ) Einflüssen:– Konzentration– Ungleichmäßige Verteilung im wässrigen Medium (lokale

Übersättigung)– In-line Präzipitation durch Scherkräfte (beispielsweise von


– In-line Präzipitation durch Scherkräfte (beispielsweise von Peristaltikpumpen) möglich!

– Behälteroberfläche (rau vs. glatt)– Weitere Bestandteile in der Lösung (z.B. Weichmacher aus Plastik

DEHP)– Temperatur

Paclitaxel IV –was wirklich gemessen wurde

• Zwischen 0,1-1 mg/ml (Paclitaxel) für 72 h in NaCl 0,9% sowie G 5% stabil (bei 4, 22, 32°C)

• In seltenen Fällen mikrokristalline Präzipitation während dieses Zeitraumes jedoch ohne bedeutsamen Wirkstoffverlust (>> 90%!).


Wirkstoffverlust (>> 90%!).• Binnen 7-14 d überwiegend Grobpräzipitation

– Untersuchungszeitraum: 31 d.

• Dabei 30-50% Wirkstoffausfällung (chemisch identifiziert!)–– XuXu et. al. Am J et. al. Am J HospHosp PharmPharm 1994; 51: 30581994; 51: 3058--30603060–– TrisselTrissel PharmacotherapyPharmacotherapy 1997; 17: 133S1997; 17: 133S--139S139S

Paclitaxel V


Paclitaxel >> 72 hPaclitaxel >> 72 hKonz ~ 0,3 mg/mlKonz ~ 0,3 mg/ml© J. Barth

Paclitaxel VI

• Wegen der Variabilität der Präzipitations-mechanismen (und Zeitpunkte):

• In-Line -Filtration (0,22µm) notwendig.– Ursprünglich auch wg. Fasern aus Biomasse


– Ursprünglich auch wg. Fasern aus Biomasse nach Verdünnung im wässrigen � fraglich

– Faserige Esterreaktionsprodukte Cremophor-Ethanol möglich, genaue Identität unbekannt

•• TrisselTrissel PharmacotherapyPharmacotherapy 1997; 17: 133S1997; 17: 133S--139S139S•• EP 0 645 145 B1EP 0 645 145 B1

Kurzlebige Substanzen

• Chemische Instabilität– Melphalan– Bendamustin– Azacitidin

Kleine Abhilfe:Mit gekühltem Aqua Lösen


– Azacitidin– Decitabin

• Oft temperaturabhängig

OHO

HO OH

N

NN

O

NH2

12

3 45

6

OHO

HO

N

NN

O

NH2

1'2'3'

4'5'

Decitabin =5-Aza-2´-desoxycytidin

5-Azacitidin


• Was sind meine „Umweltbedingungen?– Raumluftqualität

• Mikroorganismen

– Temperatur


– Temperatur– Licht– Sauerstoff– Feuchte


WIE IST DAS MIT GENERIKA?In dem Zusammenhang

Generika

• Gleicher Wirkstoff– „Atom genau“

• Gleiche Dosierung• Gleiche Darreichungsform• Unterschiedliche Hilfsstoffe möglich


• Unterschiedliche Hilfsstoffe möglich• Gleiche Stabilität

– Triade I, R, G– Triade Q, S, W

• CAVE: Stabilität identisch, Kompatibilität mit anderen Stoffen (bei Mischungen) möglicherweise von der Salzform abhängig

Stabilitäten

• Chemische• Physikalische• Mikrobiologische• Therapeutische


• Therapeutische• Toxikologische

Stabilitäten

• Chemische– Zersetzung– Oxidation– Isomerisierung


– Isomerisierung– Reaktionen mit Trägerlösung oder

Behältnismaterial– Etc.

Stabilitäten

• Chemische• Physikalische

– Kristallbildung– Adsorption


– Adsorption

Stabilitäten

• Chemische• Physikalische• Mikrobiologische

– Verkeimung bzw. das Ausbleiben davon


– Verkeimung bzw. das Ausbleiben davon

Stabilitäten



• Therapeutische– Unveränderte Wirksamkeit– Keine andere Wirkung– Keine anderen Nebenwirkungen in

Abhängigkeit der Lagerdauer

Stabilitäten



• Therapeutische• Toxikologische

– Toxische Abbauprodukte• Geht einher mit chemischer Instabilität

Beispiele•• ASSASS zerfällt in Salicylsäure und Essigsäure.

Wirkung bleibt bestehen, Akzeptanz nicht gegeben !

•• ParacetamolParacetamol zerfällt zu Nitrokörpern.

Wirkt nicht ! Diese sind aber krebserregend !


Wirkt nicht ! Diese sind aber krebserregend !

•• AscorbinsäureAscorbinsäure zerfällt zu gefärbten

Abbauprodukten.

Unschädlich, dafür auch wirkungslos !

•• MilchzuckerMilchzucker vergammelt bzw. vergärt.

Unbekömmlich durch Folgeprodukte !

Proteinogene Arzneimittel

• Asparaginase(n)• G-CSF• EPO• IL-2• IFNe


• IFNe• Monoklonale Antikörper

• Meist Instabiler als chemisch definierte Substanzen

• Mikrobiologisch anfälliger• Analytisch nur aufwendig zu charakterisieren

Proteinogene Arzneimittel

• Analytisch nur aufwendig zu charakterisieren

• Schaden in der


• Schaden in der pharmakodynamisch notwendigen Quartärstruktur kaum analysierbar

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel

• Synthese basierend auf Zelllinien von Bakterien und/oder Säugetieren– Hochkomplexe Proteine– Heterogene Struktur möglichSehr hohes

Molekulargewicht, möglicherweise variabel

Jürgen Barth | Apotheker für Klinische Pharmazie -ONKOLOGISCHE PHARMAZIE- StiLStiL-Studienzentrale | Justus-Liebig-Universität | Medizinische Klinik IV 35

Molekulargewicht, möglicherweise variabel• Mikroheterogenität

– Analytisch aufwendig zu charakterisieren• High Tech Procedure / Hochleistungsanalytik

– Meist weniger stabil• Umgebungsempfindliche Struktur

Rais. Wenn zwei das gleiche tun, ist es nicht dasselbe.Anforderung an Entwicklung und Qualität von BiosimilarsPharm. Unserer Zeit 6/2012 (41) 453 - 460

(Hochleistungs-) Analytik• Methoden

– Chromatographische und elektrophoretische Prinzipien wurden um weitere Verfahren (z.B. UPLC, Nano-HPLC, cIEF, cSDS, HPAEC-PAD, SEC-MALLS, 2D-PAGE) erweitert

–– Funktionelle Funktionelle BioassaysBioassays

• Was darf anders sein?– Aminosäuresequenz muss 100% in jeder Charge stimmen

• Primärstruktur


– Methioninoxidation

– Desaminierungen

– N-/C-terminale Verkürzungen

– Glykosilierung

• Position, Belegung, Sequenz

– Aggregatbildung

– Abbauprodukte

•• Alle Parameter sind zu rechtfertigenAlle Parameter sind zu rechtfertigen

• Angst / Gefahr: Immunogenität

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MikroheterogenitätMikroheterogenität

Störfaktoren der Proteinstabilität

Chemisch:- Oxidation- Desaminierung- Hydrolyse

Physikalisch:- Denaturierung- Aggregation

- Hoch konzentrierter


- Hydrolyse- Razematbildung- β-Elimination- Disulfidbrücken-

austausch

- Hoch konzentrierter Lösungen

- Präzipitation- Adsorption

- Stark verdünnter Lösungen

- G-CSF

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Weitere Stressfaktoren• Unterbrechung der Kühlkette• Starkes Schütteln

– „mechanische“ Scherkräfte• Filter im Flüssigkeitsgang von Spikes

– Molekülbewegungen�


– Molekülbewegungen�

• Schnittstelle Proteinlösung – Luft (Ox.) �

• Proteine bitte gerührt und nicht geschüttelt

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Lyophilisate vs. Fertiglösungen

Lyophilisate• I. Allg. stabil da ein gefriergetrocknetes Produkt

eine geringe molekulare Beweglichkeit hat• Hohe Ansprüche an den Trocknungsprozess


• Hohe Ansprüche an den Trocknungsprozess- Temperatur-, Druckbedingungen, Kryo-/Lyoprotektoren

• Sauerstoff- & Feuchtigkeitsgehalt in den Ampullen müssen im Lagerzeitraum konstant bleiben

• Rehydratisierung erfolgt daher nach genauen Vorschriften � nicht eigenmächtig abändern!

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Lyophilisate vs. Fertiglösungen

Fertiglösungen• Kostengünstiger in der Herstellung• Auch wässrige Lösungen sind recht stabil

– ~ 2 Jahre

• Tertiärstruktur bleibt in geeigneter wässriger Lösung erhalten �


• Tertiärstruktur bleibt in geeigneter wässriger Lösung erhalten �- Problem: Anbrüche! (Sauerstoff?)

• Wasser ist ein gutes Medium für Molekularbewegungen! � Abbauprozesse?

• Physikalische Stressoren (s.o.) vermeiden- Don‘t shake!

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WARUM FINDE ICH IN UNTERSCHIEDLICHEN PUBLIKATIONEN UNTERSCHIEDLICHE STABILITÄTEN?

Oft gestellte Frage

Antwort

• Pragmatismen der Untersucher• Wer mit seiner Haltbarkeit „nur“ über das

Wochenende kommen will, hat kein Interesse an Langzeituntersuchungen.


Interesse an Langzeituntersuchungen.• Mikrobiologische Validierung lässt längere

Zeiträume nicht zu• Nur selten ist die „wahre“ chem.-physikal.

Stabilität vollständig untersucht

Herzlichen Dank fürs ZuhörenFragen?Fragen?


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