Stefan Erens Testo industrial services GmbH Reinigung...
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Reinigung & Reinigungsvalidierung
Reinigung & Reinigungsvalidierung
Testo Industrial Services – Mehr Service, mehr Sicherheit. www.testotis.de
Stefan Erens – Testo industrial services GmbH
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Reinigung & Reinigungsvalidierung
Themenübersicht
Reinigung und Reinigungsoptimierung
Grundlagen der Reinigungsvalidierung
Akzeptanzkriterien
Probenahme
Planung der RV
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Reinigung & Reinigungsvalidierung
Reinigung &
Reinigungsoptimierung
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Reinigung & Reinigungsvalidierung
Reinigung - Überwindung von Adhäsionskräften
Oberfläche
Anhaftender Schmutzstoff
Erklärung mechanische Adhäsion:
Verklammerungen eines Stoffes in die
mikroskopisch kleinen Poren und
Vertiefungen eines festen Körpers
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Reinigung & Reinigungsvalidierung
Entwicklung und Optimierung von Reinigungsverfahren
Optimierungsstrategien
Der erste Optimierungsschritt sollte immer eine Ergebnisoptimierung
sein.
D.h. die Anlage ist durch Wahl der richtigen Parameter (Sinner´scher Kreis) in einen
sauberen Zustand zu bringen.
Erst dann kann eine zeitliche Optimierung des Reinigungsverfahrens
durchgeführt werden.
Dabei nicht die Robustheit des Verfahrens vergessen.
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Sinner´scher Kreis: Parameter zur Optimierung einer Reinigung
Der Sinner´sche Kreis beschreibt die 4 Parameter, die als
Einflusssfaktoren einer Reinigung wirken:
Quelle:
Wikipedia
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Was ist das originäre Ziel der Reinigungsvalidierung??????
Sicherheit Für die Patienten…….
D.h. nicht den kleinstmöglichen Rückstand „schönrechnen“,
sondern die größtmögliche Sicherheit für die Patienten erreichen.
Aus ISPE
Baseline ® Vol
7: Risk MaPP
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Grundlagen der
Reinigungsvalidierung
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Bracketing- Arbeitsminimierung über Produkte
Zielsetzung
Reduzierung des Validierungsumfangs
Als Ansatzpunkt gilt die produktbezogene Durchführung
Definition von Leitsubstanzen
Ähnliche Produkte/Prozesse müssen nicht einzeln validiert werden. Es reicht ein
repräsentatives Spektrum (BEGRÜNDEN ! ) welches die kritischen (worst-case) Kriterien
abdeckt. PIC/S PI 006
Definition des oder der Worst-Case Vorprodukte(s)
Salopp: Das Produkt, das in der Folgecharge den meisten Schaden anrichtet.
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Bracketing- Arbeitsminimierung über Produkte
Erster Schritt: Risikobewertung über Stoffeigenschaften
Risikokriterium Löslichkeit - Das Produkt enthält einen schwer löslichen Wirkstoff.
Risikokriterium Pharmakologie - Es ist ein hoch wirksamer Wirkstoff enthalten (Antibiotika,
Zytostatika etc.).
Risikokriterium Galenik (Formulierung) - In der Formulierung ist ein Bestandteil, der schwer zu
entfernen ist (Fette, Farbstoffe, Aromen, Talkum).
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Akzeptanzkriterien
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Übersicht der bisherigen Kriterien Grenzwerte für
Reinigungsverfahren
Produktreste Reinigungsmittel Mikrobiologie
Maximal tolerierbare
Verschleppung (MACO)
Dosiskriterium (pharmaz.)
1/1000 x Dosis
Mengenkriterium (analyt.)
10 ppm
Visuelles Kriterium (GMP)
Optisch sauber (VC)
Keimzahl pro Fläche
(KBE/25cm²)
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Grenzwerte für Chemikalien
Beispiel: Natronlauge NaOH
LD50 4.090 mg/kg Ratte oral
mg
kgkg
mg
ADI 143,0000.1
70090.40005,0
Denken Sie bitte daran, wenn Sie das nächste Mal eine Brezel essen .
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NEUER Annex 15
Im März 2015 wurde der neue Annex 15
EU GMP Leitfaden veröffentlicht.
Beim Schwerpunkt RV wird sich vieles
ändern……
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EMA Guideline
Im November 2014 hat die EMA ihre
„Guideline on seting health based
exposure limits for use in risk identification
in the manufacture of different medicinal
products in shared facilities“ veröffentlicht
Die Guideline ist für alle Pharmazeuten
und Wirkstoffhersteller verbindlich.
Zur Berechnung von „Exposure Limits“ wird das PDE-Kriterium vorgeschlagen.
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Was ist der PDE
Definition:
Der PDE (Permitted daily exposure) ist die Dosis eines Stoffes, bei der
bei täglicher Aufnahme über den gesamten Lebenszeitraum kein
negativer Effekt beobachtet wird.
Erklärung:
• Der Begriff PDE wird häufig synonym mit dem Begriff ADE (Acceptable Daily Exposure)
verwendet.
• Die Berechnung des PDE erfolgt anhand aller verfügbaren toxikologischen und
pharmakologischen Daten aus klinischen oder toxikologischen Studien anhand des NOAEL
(no-observed-adverse-effect-level).
• Der NOAEL ist dabei die höchste Dosis (mg/kg/Tag), bei der kein nachteiliger kritischer
Effekt zu beobachten ist.
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PDE Kriterium
Berechnung:
F5 x F4 x F3 x F2 x 1
F
kgAdjustmentWeightkgTag
mgNOAEL
Tag
mgPDE
Factors Adjustment F5 1
kg 50t Body Weigh Standard Adjustment
LevelEffect Adverse Observed No
F
Weight
NOAEL
Die hier dargestellte Berechnungsmethode ist dargestellt in
„Guideline on seting health based exposure limits for use in risk identification in
the manufacture of different medicinal products in shared facilities“
EMA, 20 Nov 2014
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Was bedeuten die Berechnungsfaktoren?
NOAEL No Adverse Effect Level
ist ein toxikologischer Endpunkt in der Toxizitätsbestimmung.
Der NOAEL entspricht der höchsten Dosis oder
Expositionskonzentration eines Stoffes in subchronischen oder
chronischen Studien, bei der keine signifikant erhöhten
schädigenden behandlungsbedingten Befunde in der Morphologie,
Funktion, Wachstum, Entwicklung oder Lebensdauer beobachtet
werden.
Im Gegensatz dazu bezeichnet der NOEL die Dosis, bei der keinerlei
Wirkung beobachtet wird.
ADE/PDE Kriterium
F5 x F4 x F3 x F2 x 1
F
kgAdjustmentWeightkgTag
mgNOAEL
Tag
mgPDE
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ADE/PDE Kriterium
Was bedeuten die Berechnungsfaktoren?
Weight Adjustment Basis sind 50 kg
Außer die exponierte Zielgruppe hat ein grundsätzlich anderes Gewicht
F5 x F4 x F3 x F2 x 1
F
kgAdjustmentWeightkgTag
mgNOAEL
Tag
mgPDE
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ADE/PDE Kriterium
Was bedeuten die Berechnungsfaktoren?
F1 – F5 Adjustment Factors
F1 Faktor (2-12) zur Extrapolation zwischen den Spezies
Beispiel: Ratte Mensch = 5, Maus/Mensch = 12; siehe ICH Q3c
F2 Faktor (10) Unterschiede zwischen den Spezies
F3 Faktor (10) Berechnung von Kurzzeit/Langzeit Studien (siehe auch ICH Q3c)
F4 Faktor (1-10) in Fällen schwerer Toxizität (nicht-genotoxisch krebseregend, Neurotoxisch, Teratogen)
F5 Variabler Faktor wenn kein „no-effect“ Level etabliert wurde z.B. ein Faktor von 10 wenn nur ein LOEL verfügbar ist
F5 x F4 x F3 x F2 x 1
F
kgAdjustmentWeightkgTag
mgNOAEL
Tag
mgPDE
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Teil 2: Berechnung des MZR oder MACO
MZR Maximal zulässiger Rückstand (Was darf an Reinigungsmittel in der Anlage verbleiben)
(engl. MAC oder MACO = Maximal allowed carryover oder MSC = Maximum Safe
Carryover)
LGF Losgröße des Folgeproduktes (Worst Case) in Gramm, Kilogramm, Liter, Tabletten etc
MHDF Maximale humantherapeutische (Tages)dosis des Folgeproduktes
= Einnahmehäufigkeit x Masse Darreichungsform
F
F
MHD
LGPDEmgMZR
ADE/PDE Kriterium
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Grenzwerte für den mikrobiellen Status
Grenzwerte für den mikrobiologischen Status produktberührter Oberflächen
Klasse Kontaktplatte (Ø 55 mm)
KBE/Platte
A (ISO 5) < 1
B (ISO 5) 5
C (ISO 7) 25
D (ISO 8) 50
Werte aus dem Annex 1:
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Probenahme
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Übersicht der einzelnen Verfahren
Probenahmeverfahren
Direkte Bemusterung Indirekte Bemusterung
Swab-Verfahren Rinse-Verfahren
Placebo(Folge)-Charge
Final-Rinse
Solvent-Rinse
Dampfkondensatmethode Methoden der Wahl !!
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Swab-Test (Wischtest)
Definition:
Direkte Probenahme:
Die Probenahme erfolgt bei dieser Methode an ausgesuchten Stellen
definierter Größe mit Hilfe eines Tupfers (swab) direkt auf der
Oberfläche der Produktionsausrüstung.
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Swab-Test (Wischtest)
Vorteile des Verfahrens
Lösungsmittel kann spezifisch auf die Eigenschaften des Rückstandes optimiert
werden.
Durch die mechanische Wirkung des Swabs werden auch unlösliche, angetrocknete
oder „festgebackene“ Rückstände erfasst.
Nachteile des Verfahrens
Probenahme erfolgt nur an einem kleinen Teil der Anlage
Dadurch sind falsch positive (sauber obwohl schmutzig) Aussagen möglich.
Reproduzierbarkeit ist in hohem Maße von manuellen Tätigkeiten abhängig.
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Rinse-Test (Spültest)
Definition:
Indirekte Probenahme
Die Probenahme erfolgt bei dieser Methode an der gesamten
(produktberührten) Oberfläche der Produktionsausrüstung durch Spülen der
Anlage mit einem geeignetem Solvens.
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Rinse-Test (Spültest)
VERFAHRENSVARIATIONEN
1. Final Rinse
Das letzte Spülwasser des Reinigungszyklus wird als Probe verwendet.
2. Solvent Rinse
Nach vollständiger Reinigung wird die Oberfläche der Anlage mit einem zusätzlichem
Volumen Spülflüssigkeit gespült.
3. Dampfkondensatmethode
Die Anlage wird mit Dampf beaufschlagt. Aus dem gesammelten Kondensat wird die Probe
genommen.
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Planung
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Erster Schritt: Sammeln der prozess- und produktrelevanten Daten
Produktmatrix (incl. alle pharmazeutischen/galenischen Informationen)
Herstellanweisungen bzw. Prozessmatrix
Reinigunganweisungen, -prozesse (incl. Informationen Reinigungsmittel)
Produktberührende Oberflächen
Planung
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Zweiter Schritt: Festlegung der kritischen Einflussgrößen
Definition des Worst Case Vorproduktes (Bracketing)
Definition der Worst Case Folgeproduktes
Definition des Worst Case Equipments (Matrixing)
Standzeiten
Auswahl Reinigungsmittel
Entwicklung und Optimierung Reinigungsverfahren
Festlegung der Rationalen
Strukturierung der Probenahme
Definition der Swab Probenahme
Definition der Rinse Probenahme
Definition der Visual Clean Prüfstellen
Grenzwertberechnung MZR Produktrückstände
Grenzwertberechnung MZR Reinigungsmittelrückstände
Analytische Verfahren
Planung
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Dipl.-Ing. (FH) Stefan Erens Geschäftsbereichsleiter
Vertrieb GMP-Compliance & GxP-Services
Mail: [email protected]
Ihre Fragen beantworte ich
gerne auch auch an unserem Stand F5.8 (gegenüber der Hauptbar)
Testo Industrial Services GmbH www.testotis.de