Stellenwert der Copeptinanalyse in der Zentralen ... · Therapie oder weitere...
97
Stellenwert der Copeptinanalyse in der Zentralen Notaufnahme zum raschen Ausschluss eines akuten Koronarsyndroms aus der Zentralen Notaufnahme des Klinikums Fürth Lehrkrankenhaus der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Ursula Klinger, geb. Reinhardt aus Herten
Transcript of Stellenwert der Copeptinanalyse in der Zentralen ... · Therapie oder weitere...
Stellenwert der Copeptinanalyse
in der Zentralen Notaufnahme
zum raschen Ausschluss eines akuten Koronarsyndroms
aus der Zentralen Notaufnahme des Klinikums Fürth
Lehrkrankenhaus der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Ursula Klinger, geb. Reinhardt
aus Herten
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter: Prof. Dr. H. Dormann
Gutachter: Prof. Dr. M. Neurath
Tag der mündlichen Prüfung: 08. Januar 2015
Meiner Familie in Dankbarkeit gewidmet.
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung ________________________________________ 1
1.1 Hintergrund und Ziele _________________________________________________ 1
1.2 Methoden __________________________________________________________ 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen ________________________________________ 2
1.4 Praktische Schlussfolgerungen _________________________________________ 2
2 Summary ________________________________________________ 3
2.1 Objectives _________________________________________________________ 3
2.2 Methods ___________________________________________________________ 3
2.3 Results ____________________________________________________________ 3
2.4 Conclusions ________________________________________________________ 4
3 Einleitung________________________________________________ 5
3.1 ACS-Prävalenz ______________________________________________________ 5
3.2 Leitsymptom-orientierter Diagnosealgorithmus _____________________________ 6
3.3 Kardiale Biomarker ___________________________________________________ 7
3.4 Risikostratifizierung __________________________________________________ 8
4 Zielsetzung der Arbeit _____________________________________ 9
5 Material und Methoden ____________________________________ 10
5.1 Patientenrekrutierung in der ZNA Fürth __________________________________ 10
5.2 Studiendesign _____________________________________________________ 10
5.3 Ethikvotum ________________________________________________________ 11
5.4 Klinische Daten ____________________________________________________ 11
5.5 Laboranalyse ______________________________________________________ 12 5.5.1 hsTnT-Test ____________________________________________________ 12 5.5.2 Copeptin-Test __________________________________________________ 12
5.6 Risiko-Scores ______________________________________________________ 13 5.6.1 TIMI-Score ____________________________________________________ 13 5.6.2 GRACE-Score __________________________________________________ 14
5.7 Diagnosestellung ___________________________________________________ 14
5.8 Verlaufskontrolle ___________________________________________________ 15 5.8.1 Wiederaufnahmen _______________________________________________ 15 5.8.2 Mortalität ______________________________________________________ 17
5.9 Statistische Auswertung ______________________________________________ 18
6 Ergebnisse______________________________________________ 21
6.1 Basischarakteristika der Patientenpopulation _____________________________ 21
6.2 Leitsymptomatik ____________________________________________________ 22
6.3 Beschwerdedauer __________________________________________________ 23
6.4 Risiko-Scores ______________________________________________________ 24
6.5 Kardiovaskuläre Risikofaktoren ________________________________________ 26
6.6 Patientendistribution _________________________________________________ 26
6.7 Entlassdiagnose ____________________________________________________ 27
6.8 Risikostratifizierung _________________________________________________ 27
6.9 Diagnostische Aussagekraft __________________________________________ 28 6.9.1 Rascher AMI-Ausschluss _________________________________________ 28 6.9.2 Diagnosestellung eines AMI _______________________________________ 29
6.10 Prognoseabschätzung ______________________________________________ 30 6.10.1 Wiederaufnahmerate ____________________________________________ 31 6.10.2 Gesamtmortalität _______________________________________________ 35
6.11 Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L _______________________________________ 40
7 Diskussion ______________________________________________ 42
7.1 ZNA-Setting _______________________________________________________ 42
7.2 Risiko-Stratifizierung ________________________________________________ 43
7.3 Diagnostische Aussagekraft __________________________________________ 44 7.3.1 Rascher AMI-Ausschluss _________________________________________ 44 7.3.2 Diagnosestellung eines AMI _______________________________________ 47 7.3.3 Der Ausnahme-Patient ___________________________________________ 49
7.4 Prognostische Bedeutung ____________________________________________ 50
7.5 Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L ________________________________________ 54
7.6 Limitationen _______________________________________________________ 54
8 Literaturverzeichnis ______________________________________ 56
9 Abkürzungsverzeichnis ___________________________________ 67
10 Tabellenverzeichnis _____________________________________ 69
11 Abbildungsverzeichnis ___________________________________ 70
12 Vorveröffentlichungen ___________________________________ 72
13 Anhang________________________________________________ 73
Anhang 1 –Testbeschreibung für Elecsys® Troponin T high sensitive _____________ 73
Anhang 2 – Gebrauchsanweisung BRAHMS Copeptin KRYPTOR _______________ 75
Anhang 3 – Anschreiben an die Patienten ___________________________________ 81
Anhang 4 – Datenerfassungsbogen _______________________________________ 82
Anhang 5 – Datenbanklegende ___________________________________________ 83
Anhang 6 – Laborwerte der Studienpopulation - Statistik _______________________ 88
14 Danksagung ___________________________________________ 89
15 Lebenslauf _____________________________________________ 90
16 Publikationen __________________________________________ 91
1
1 Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Das akute Koronarsyndrom (ACS) ist eine zeitkritische lebensbedrohliche
Erkrankung, die eine rasche Diagnosestellung und Therapieeinleitung
erfordert. Die leitliniengemäße Diagnostik bei Verdacht auf ACS basiert auf
drei Säulen: dem Leitsymptom Thoraxschmerz, dem Befund des
Elektrokardiogramms (EKG) und der Bestimmung kardialer Biomarker. In der
unselektierten Patientenpopulation einer Zentralen Notaufnahme (ZNA)
stellen sich jedoch nicht alle ACS-Patienten mit dem typischen Leitsymptom
Thoraxschmerz vor. Aufgrund der verzögerten Freisetzung der kardialen
Nekrosemarker ist außerdem eine serielle Bestimmung dieser Marker im
Abstand von drei Stunden erforderlich. Der Ausschluss bzw. die
Diagnosestellung eines ACS wird damit unter Umständen deutlich verzögert.
Zudem stellt die ZNA ein Bindeglied zwischen ambulanter und stationärer
Patientenversorgung dar. Während die Prävalenz des ACS im ambulanten
wie auch im stationären, kardiologisch-spezialisierten Sektor bekannt ist,
führt die sektorübergreifende Versorgung in der ZNA zu einer diagnostischen
Unschärfe, da die Prävalenz des ACS hier schwer einzuschätzen ist. Ein
Instrument zu entwickeln, das auch in der ZNA die sichere Unterscheidung
zwischen zeitkritischen und weniger schwer erkrankten Patienten erleichtert,
den Diagnoseprozess beschleunigt und damit zu einer effizienteren
Patientenversorgung in der ZNA führt, ist damit von großer Bedeutung.
1.2 Methoden
200 Patienten, die sich mit dem Verdacht auf ein ACS in der ZNA in Fürth
vorstellten, wurden konsekutiv rekrutiert. Zum Aufnahmezeitpunkt erfolgte die
Bestimmung von Troponin I (TnI) oder hochsensitivem Troponin T (hsTnT),
gefolgt von einer hsTnT-Kontrolle nach maximal sechs Stunden. Parallel zur
ersten hsTnT-Bestimmung erfolgte die Messung des Copeptin-Spiegels. In
einer retrospektiv durchgeführten Analyse erfolgte der Vergleich zwischen
dem Copeptin-Spiegel einerseits und der Häufigkeit der Entlassdiagnose
2
akuter Myokardinfarkt (AMI) bzw. der Wiederaufnahmerate nach 30
respektive 90 Tagen und der Gesamtmortalität von Patienten andererseits.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Von den 200 Patienten wurden drei aufgrund einer fehlenden hsTnT-
Messung ausgeschlossen, es resultierte somit eine Zahl von 197 Patienten
mit einem mittleren Alter von 65 ± 17 Jahren, 48,2 % der Patienten waren
männlichen Geschlechts. Nur 33,0 % der Patienten stellten sich mit
Thoraxschmerz vor, 13,2 % aufgrund von Dyspnoe, 8,6 % aufgrund
abdomineller Schmerzen. 45,2 % gaben unspezifische Beschwerden als
Grund der Vorstellung an. Bei 21,8 % lag der Beschwerdebeginn innerhalb
der letzten drei Stunden vor der Aufnahme. 42,1 % der Patienten konnten
den Symptombeginn zeitlich nicht exakt eingrenzen. Bei 4,6 % der Patienten
wurde eine instabile Angina pectoris diagnostiziert, bei 13,2 % ein AMI. Bei
den Infarktpatienten war der Copeptin-Spiegel signifikant höher als bei
anderen Patienten (p = 0,006). Der negativ prädiktive Wert eines Copeptin-
Spiegels unter 14 pmol/l in Kombination mit einem normwertigen hsTnT-
Spiegel betrug für den AMI 98,6 %. Erhöhte Copeptin-Werte korrelierten
signifikant mit einer erhöhten 30-Tage-Mortalität (p = 0,044). Dies beschränkt
sich nicht auf Patienten mit AMI, sondern gilt für alle Patienten unabhängig
von der Entlassdiagnose.
1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Die Copeptin-Bestimmung stellt ein effektives und nützliches Instrument in
der Diagnosestellung bzw. für den raschen Ausschluss eines AMI dar. Sie ist
unabhängig von der Vortestwahrscheinlichkeit bzw. Prävalenz für ein ACS
anwendbar, was insbesondere für den Einsatz in der ZNA von Vorteil ist.
Zudem besitzt die Höhe des Copeptin-Spiegels auch unabhängig von der
zugrunde liegenden Erkrankung prognostische Aussagekraft.
3
2 Summary
2.1 Objectives
Acute coronary syndrome (ACS) and acute myocardial infarction (AMI) are
time-critical diseases, which make early evaluation and a rapid initiation of
treatment crucial. Not all patients however introduce themselves to an
emergency department with the leading symptom of chest pain. As a
consequence, the emergency physician is confronted with the challenge to
identify and treat a patient with a critical illness rapidly and avoid needless
hospitalization at the same time. The delayed release of necrosis markers
however limits the diagnostic value for patients who present early after chest
pain onset. Markers independent of myocardial necrosis might improve and
accelerate risk stratification, rule-out of AMI and treatment initiation. The
diagnostic value of Copeptin measurement in patients with chest pain has
been demonstrated repeatedly in the past. Aim of the current study was to
investigate the usefulness of Copeptin determination in an unselected patient
population of an emergency department where patients with the suspicion of
ACS do not only present with chest pain but also with a variety of other
symptoms.
2.2 Methods
In 200 consecutive ED patients with the suspicion of ACS POCT-Troponin I
or high-sensitive Troponin T (hsTnT) and Copeptin levels were measured at
the time of ED admission. The results were blinded to the ED physicians. A
second measurement of hsTnT was performed 6 hours after admission.
Besides the cardiovascular risk factors and the in-hospital procedures, the
discharge diagnosis was correlated to hsTnT and Copeptin levels.
Readmission rates and all-cause mortality within 30 and 90 days were
assessed and correlated to hsTnT and Copeptin levels.
2.3 Results
Of the 200 consecutive patients, three patients were excluded because of a
missing measurement of hsTnT, resulting in a final number of 197 patients
4
(mean age 65 ± 17 yrs.; 51.8 % female). 33.0 % of patients presented with
chest pain, 13.2 % with dyspnoea, 8.6 % with abdominal pain and 45.2 %
presented with nonspecific complaints. In 21.8 % onset of symptoms were
within 3 hours before ED admission and in 42.1 % the precise moment of
pain onset could not be determined reliably because of the patients’ lack of
knowledge.
4.6 % of patients were diagnosed having unstable angina pectoris, 13.2 % of
patients having AMI. Copeptin levels were significantly higher in AMI patients
compared to others (p = 0.006). A Copeptin level below the preselected cut-
off of 14 pmol/L combined with a hsTnT level below the cut-off of 0.014 g/l
correctly excluded AMI with a negative predictive value of 98.6 %. Elevated
Copeptin levels turned out to be a significant predictor of 30 days-all-cause
mortality independent of the final diagnosis (p = 0.022).
2.4 Conclusions
Copeptin determination in the ED is an effective and useful tool in the rule-
out and diagnosis of AMI in an ED patient population. Furthermore, Copeptin
is a predictor of survival in an ED population even in patients who turn out to
suffer from non-cardiac complaints.
5
3 Einleitung
Das ACS stellt eine zeitkritische Erkrankung dar und geht wegen im weiteren
Verlauf rezidivierend auftretender kardialer Ischämien mit einer hohen
Mortalitäts- und Morbiditätsrate einher [3, 47]. Es ist daher von großer
Bedeutung, dieses Krankheitsbild im Ereignisfall rasch zu identifizieren und
eine Risikostratifizierung vorzunehmen, um gegebenenfalls zeitnah eine
Therapie oder weitere differentialdiagnostische Analysen nichtkardialer
Erkrankungen wie zum Beispiel Lungenembolie, Aortendissektion oder
Pneumothorax einleiten zu können.
Die Versorgung von Patienten mit ACS wird zwar oft bereits präklinisch, zum
Beispiel durch den Rettungsdienst, eingeleitet. Die weitere Therapie dieser
Patienten sowie die Risikostratifizierung finden jedoch zumeist in einer Klinik
statt, wo hochqualifizierte Spezialisten und die erforderlichen technischen
Ressourcen für die (Weiter-)Versorgung zur Verfügung stehen.
3.1 ACS-Prävalenz
Der Erstkontakt zwischen Krankenhausarzt und Patient findet üblicherweise
in der ZNA statt, die das Bindeglied zwischen ambulanter und stationärer
Versorgung darstellt. Die besondere Herausforderung in der ZNA besteht
darin, dass durch die sektorübergreifende Versorgung eine unselektierte
Patientenpopulation entsteht, da sich die Prävalenz von Erkrankungen im
ambulanten Sektor deutlich von der im stationären fachärztlichen Umfeld
unterscheidet.
Im ambulanten Sektor wie zum Beispiel in einer Allgemeinarztpraxis ist die
Prävalenz des ACS mit etwa 18% eher gering [59]. Hier genügt neben der
klinischen Bewertung der Beschwerden häufig schon ein unauffälliges EKG,
um ein ACS auszuschließen, da die Rate der falsch negativen EKG-Befunde
sehr gering ist.
Anders sieht dies in einer stationären kardiologischen Fachabteilung, zum
Beispiel auf einer Chest-Pain-Unit aus. Hier ist von einer ACS-Prävalenz von
über 60% auszugehen [29]. Ein unauffälliges EKG ist damit nicht mehr zum
6
Ausschluss eines ACS geeignet, die Rate falsch negativer Befunde viel
höher. Zum sicheren Ausschluss eines ACS müssen hier weitere
Instrumente herangezogen werden.
3.2 Leitsymptom-orientierter Diagnosealgorithmus
Die aktuellen Leitlinien empfehlen dazu ein auf drei Säulen basierendes
Vorgehen [21].
Zum einen spielt die klinische Präsentation eines Patienten eine Rolle, dabei
wird das Leitsymptom Thoraxschmerz vorausgesetzt. Wie bereits mehrfach
gezeigt werden konnte, stellen sich aber bis zu 43 % der Patienten mit ACS
nicht mit dem typischen Leitsymptom Thoraxschmerz in einer ZNA vor,
sondern mit unspezifischen Beschwerden wie Dyspnoe, Synkope, Schwindel
oder Bauchschmerz [8]. Die Verwertbarkeit dieses Algorithmus ist damit in
der Praxis eingeschränkt. Dies erschwert zum einen das Verdachtsmoment
eines ACS, zum anderen aber auch die Unterscheidung zwischen
Hochrisikopatienten mit zeitkritischer Erkrankung und Patienten mit weniger
bedrohlichen Krankheitsbildern [8, 45].
Zum anderen wird die Durchführung eines EKG gefordert, sowie die
Bestimmung kardialer Nekrosemarker wie TnI oder hsTnT. Allerdings mindert
die verzögerte Freisetzung dieser Nekrosemarker den diagnostischen
Nutzen für Patienten, die sich schon kurz nach Symptombeginn in der ZNA
vorstellen und bei denen der Troponin-Spiegel unter Umständen noch
unterhalb des messbaren Bereichs liegt [15, 33].
Die Anwendung leitsymptom-orientierter Leitlinienalgorithmen ist damit nicht
uneingeschränkt für die Anwendung in einer ZNA geeignet.
In der ZNA muss einerseits eine rasche und effektive Diagnostik erfolgen, um
zeitkritische Patienten als solche zu identifizieren. Andererseits liegt aber bei
einem Großteil der Patienten mit initial bestehendem ACS-Verdacht letztlich
kein ACS vor. Erhalten alle Patienten unabhängig von ihrem tatsächlichen
Risiko die gleiche Diagnostik, so besteht außerdem die Gefahr, Ressourcen
7
zu verschwenden, die für Diagnostik und Therapie schwer erkrankter
Patienten erforderlich sind.
Zwischen Hochrisikopatienten und solchen mit weniger schwerwiegenden
Erkrankungen rasch zu differenzieren, die Ressourcen einer ZNA sinnvoll
einzusetzen und die Patientendistribution effizient zu gestalten, ist somit nicht
nur eine wichtige Aufgabe, sondern auch eine große Herausforderung. Um
dieser Herausforderung gerecht zu werden, ist eine Erweiterung der bisher
verfügbaren Diagnoseinstrumente wünschenswert. Biomarker, die nicht auf
einer Myokardnekrose beruhen, könnten den Ausschluss bzw. die Diagnose
eines AMI beschleunigen und die Risikostratifizierung vereinfachen.
3.3 Kardiale Biomarker
Neben den bereits erwähnten Nekrosemarkern wurde in der Vergangenheit
die diagnostische Aussagekraft weiterer Marker untersucht, darunter
Myoglobin, Interleukin 6 (IL-6), IMA (ischemia modified albumin), H-FABP
(heart-type fatty acid binding protein) und auch Vasopressin [14, 26, 37].
Vasopressin ist ein von der Neurohypophyse sezerniertes Hormon, das mit
dem individuellen Stresslevel korreliert [41]. Bei verminderter arterieller
Perfusion, die durch Volumenmangel, aber auch durch ischämische
Prozesse wie zum Beispiel den Myokardinfarkt hervorgerufen werden kann,
wird über Rezeptoren im rechten Vorhof und im Aortenbogen die
Vasopressin-Ausschüttung gesteigert, was zur Diagnostik bei Verdacht auf
einen AMI genutzt werden kann.
Allerdings wird Vasopressin extrem schnell abgebaut, ein Prozess, der im
Körper beginnt und sich auch nach einer Blutentnahme in der Blutprobe
fortsetzt. Entnommenes Blut muss darum entweder sofort analysiert oder
aber tiefgekühlt zwischengelagert werden. In der täglichen Routine ist dieser
Parameter damit praktisch nicht einsetzbar.
C-terminales pro-Vasopressin (Copeptin) entsteht aus dem C-terminalen Teil
des Prohormons von Vasopressin und wird in äquimolarer Konzentration
gemeinsam mit reifem Vasopressin freigesetzt. Damit besteht auch für
8
Copeptin eine Korrelation mit dem individuellen Stresslevel. Es unterliegt
jedoch nicht der gleichen Kinetik wie Vasopressin, die Copeptin-
Konzentration einer Blutprobe bleibt konstant. Das macht Copeptin zu einem
deutlich einfacher zu bestimmenden und diagnostisch verwertbaren
Biomarker. Die Bestimmung des Copeptin-Spiegels im Labor dauert etwa 20
Minuten, was zu einer kurzen diagnostischen turn-around-time führt, die für
eine ZNA gerade in der Diagnostik zeitkritischer Erkrankungen von großer
Bedeutung ist [6].
Aktuelle Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit Thoraxschmerz ein
AMI mittels kombinierter Bestimmung der Troponin- und Copeptin-Spiegel
sicher ausgeschlossen bzw. diagnostiziert werden konnte [11, 27, 48].
Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass hohe Copeptin-Spiegel bei
Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) mit dem Auftreten
unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert sind [20]. Alle
genannten Studien basieren allerdings auf einer vorselektierten
Patientenpopulation mit erhöhter Vortestwahrscheinlichkeit für eine
ischämische Herzerkrankung.
3.4 Risikostratifizierung
Die Risikostratifizierung bezüglich des Langzeit-Outcomes von
Infarktpatienten wird derzeit mit Hilfe von Evaluierungstools wie dem TIMI-
(Thrombolysis in Myocardial Infarction) oder GRACE- (Global Registry of
Acute Coronary Events) Score durchgeführt. Bei bis zu 10 % der als
Niedrigrisikopatienten eingestuften Personen tritt aber innerhalb von 90
Tagen dennoch erneut ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis auf. Ein
präziseres Vorhersage-Verfahren ist damit nicht nur wünschenswert, sondern
dringend erforderlich [10]. Für Patienten mit Thoraxschmerz ist gezeigt
worden, dass ein im Verlauf ansteigendes Troponin mit einem erhöhten
Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse einhergeht [13]. Da aber
in diese Studie nur Patienten mit Thoraxschmerz eingeschlossen wurden,
lässt sich das Ergebnis nicht uneingeschränkt auf die unselektierte
Patientenpopulation einer ZNA übertragen.
9
4 Zielsetzung der Arbeit
In der vorliegenden Arbeit soll die diagnostische und prognostische
Aussagekraft einer einmaligen kombinierten Bestimmung von hsTnT und
Copeptin bei Verdacht auf AMI in der Patientenpopulation einer ZNA
untersucht werden.
Die ZNA stellt das Bindeglied zwischen ambulanter und stationärer
Patientenversorgung dar. Während die Prävalenz des ACS im
ambulanten / hausärztlichen wie auch im spezialisierten stationären Umfeld
bekannt ist, führt die sektorübergreifende Versorgung in der ZNA aufgrund
der Durchmischung verschiedener Patientenkollektive zu einer
diagnostischen Unschärfe.
Zwar ist der Nutzen einer Copeptin-Bestimmung innerhalb selektierter
Patientenkollektive schon mehrfach untersucht und belegt worden.
Ob sich die einmalige Copeptin-Bestimmung aber auch in der unselektierten
Patientenpopulation einer ZNA zum raschen Ausschluss bzw. der
Diagnosestellung eines AMI eignet, wurde bisher nur in wenigen Studien
eruiert und soll in der vorliegenden Arbeit untersucht werden [30, 39].
Zudem sollen die sich für den klinischen Alltag einer ZNA aus der einmaligen
Copeptin-Bestimmung ergebenden praktischen Konsequenzen diskutiert
werden, insbesondere in Bezug auf das Erkennen von Hochrisikopatienten,
das Entlassmanagement und die Patientendistribution.
Weiterhin soll auch die prognostische Aussagekraft einer einmaligen
Copeptin-Bestimmung in der ZNA bezüglich der Krankenhaus-
Wiederaufnahmerate sowie der Gesamtmortalität jeweils nach 30 respektive
90 Tagen untersucht werden. Anschließend soll diskutiert werden, ob sich
daraus Konsequenzen für eine optimale ambulante Nachsorge der Patienten
ergeben könnten.
10
5 Material und Methoden
5.1 Patientenrekrutierung in der ZNA Fürth
Das Klinikum Fürth ist ein Krankenhaus der Schwerpunktversorgung in der
Metropolregion Erlangen-Nürnberg und hat den Versorgungsauftrag für die
250.000 Einwohner der Stadt und des Landkreises Fürth.
Jährlich werden etwa 45.000 Patienten in der ZNA des Klinikums Fürth
versorgt, 15.000 davon sind Patienten mit nicht-traumatischen Erkrankungen.
200 Patienten, die sich in der ZNA mit auf ein ACS hinweisenden
Beschwerden vorstellten, wurden zwischen Februar und September 2011
konsekutiv in die Studie eingeschlossen, sofern sie mehr als 18 Jahre alt
waren.
Zum Team der in der ZNA arbeitenden Ärzte gehören mindestens ein
Facharzt der Inneren Medizin oder ein Assistent in fortgeschrittener
Weiterbildung sowie zwei Rotationsassistenten aus anderen internistischen
Abteilungen. Ein Kardiologe gehört nicht zum Team, ist aber im Rahmen der
Herzkatheterbereitschaft rund um die Uhr erreichbar.
5.2 Studiendesign
Die Studie ist als doppelblinde prospektive Verlaufsbeobachtung mit
retrospektiver Analyse angelegt. Weder der diensthabende Arzt noch der
Patient waren über die Copeptin-Bestimmung bzw. die Höhe des Copeptin-
Spiegels informiert, so dass Diagnostik- und Therapieentscheidungen davon
unbeeinflusst blieben.
Der diensthabende Arzt entschied anhand der klinischen Präsentation eines
Patienten und der Patientenhistorie mit Vorerkrankungen und
kardiovaskulären Risikofaktoren, ob ein Verdacht auf ACS vorlag. Das
typische Leitsymptom Thoraxschmerz war dabei nicht Bedingung für den
Einschluss in die Untersuchung, auch Patienten mit unspezifischen
Beschwerden wie zum Beispiel Dyspnoe, Synkope, Schwindel oder
abdominelle Schmerzen wurden eingeschlossen.
11
Bestand nach Ansicht des Diensthabenden der Verdacht auf ein ACS,
erfolgte die weitere Diagnostik und Therapie in enger Absprache mit dem
diensthabenden Kardiologen gemäß den Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft für Kardiologie [21].
Über die vom Krankenhausinformationssystem (KIS) automatisch vergebene
Patienten-Identifikationsnummer (Patienten-ID) und die für jeden
Krankenhausaufenthalt neu erstellte Fallnummer erfolgte eine
Pseudonymisierung.
5.3 Ethikvotum
Da keine zusätzliche Blutentnahme erforderlich war und es sich um eine
nicht-interventionelle klinische Evaluation gemäß dem
Medizinproduktegesetz (MPG) handelte, also um eine Überprüfung eines zu
diesem Zweck bereits zugelassenen Produkts, war gemäß § 23 b MPG ein
Ethikvotum nicht erforderlich.
Auch eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten wurde gemäß
§ 23 b MPG nicht benötigt, da die medizinische Behandlung durch die Studie
nicht beeinflusst wurde.
5.4 Klinische Daten
Alle in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten wurden so wie alle
anderen ZNA-Patienten körperlich untersucht und anamnestiziert. Die
Anamnese schloss Art und Dauer der aktuellen Beschwerden,
Vorerkrankungen, aktuelle Medikation und das Vorliegen kardiovaskulärer
Risikofaktoren wie Nikotinabusus, bekannte KHK, Diabetes mellitus, arterielle
Hypertonie oder Hypercholesterinämie ebenso ein wie die
Familienanamnese. Die Ergebnisse von körperlicher Untersuchung und
Anamnese wurden in dem im Klinikum Fürth üblichen elektronischen
Krankenblatt dokumentiert.
Bei jedem Patienten wurde bei Aufnahme ein 12-Kanal-EKG geschrieben,
das vom diensthabenden Arzt beurteilt wurde, außerdem erfolgte bei jedem
12
Patienten ein Röntgen Thorax, dessen Beurteilung von diensthabenden
Radiologen erfolgte.
5.5 Laboranalyse
Bei Aufnahme erfolgte bei jedem der Patienten eine Blutentnahme mit der
Bestimmung von Elektrolyten, Blutbild, Creatinin, C-reaktivem Protein (CRP),
Creatinkinase (CK), muskelspezifischer CK (CK-MB) und entweder hsTnT
oder TnI. Nach maximal sechs Stunden erfolgte eine erneute Bestimmung
von hsTnT. Dem Laborpersonal waren jeweils nur die
Laboranforderungsnummer und die Fallnummer bekannt, weitere
Informationen über die Patienten waren nicht verfügbar.
5.5.1 hsTnT-Test
Die Bestimmung von hsTnT erfolgte aus Lithium-Heparin-Plasma. Es wurde
der Test Elecsys® Troponin T high sensitive der Firma Roche Diagnostics
GmbH verwendet, die Testdurchführung erfolgte auf dem Gerät cobas® 6000
der Firma Roche Diagnostics GmbH [51, 53]. Die Testbeschreibung ist in
Anhang 1 nochmals dargestellt.
Bei dem Diagnostikverfahren handelt es sich um ein
Elektrochemilumineszenz-Verfahren, das sich dadurch von anderen
Sandwich-Immunofluoreszenzverfahren unterscheidet, dass es in der
Durchflussmesszelle zu einer elektrochemischen Reaktion kommt, was
besonders niedrige Nachweisgrenzen bei gleichzeitig großen Messbereichen
ermöglicht [52].
Der verwendete hsTnT-Test hat eine Nachweisgrenze von 3 ng/L, einen
Grenzwert der 99-sten Perzentile von 14 ng/L und einen
Variationskoeffizienten von ≤ 10 % bei 13 ng/L.
5.5.2 Copeptin-Test
Jede Laboranforderung zur Bestimmung von hsTnT löste automatisch die
Copeptin-Bestimmung aus. Dafür wurde aus der Lithium-Heparin-Plasma-
Probe für die Bestimmung von hsTnT im Zentrallabor des Klinikums Fürth
13
Blut entnommen, zentrifugiert und bei -20°C tiefgefroren, da im Klinikum
Fürth kein entsprechendes Messgerät zur Verfügung stand. Die
tiefgefrorenen Proben wurden anonymisiert, nur mit der
Laboranforderungsnummer zur Bestimmung des Copeptin-Spiegels an den
Hersteller des Copeptin-Tests versandt. Die Bestimmung erfolgte mittels des
BRAHMS Copeptin KRYPTOR Assays der Firma BRAHMS GmbH auf dem
Gerät BRAHMS KRYPTOR. Bei dem Testverfahren handelt es sich um ein
Immunofluoreszenzverfahren, das auch schon in anderen Publikationen
beschrieben wurde und zudem in Anhang 2 geschildert ist [41, 57].
Der Copeptin-Test hat eine Nachweisgrenze von 4,8 pmol/L, eine
funktionelle Untersuchungsempfindlichkeit von 12,0 pmol/L, die 97,5-te
Perzentile liegt bei 17,4 pmol/L [6]. In der vorliegenden Untersuchung wurde
wie vom Hersteller empfohlen ein Grenzwert von 14 pmol/L verwendet.
Nach Abschluss der Copeptin-Bestimmung wurden die Werte vom
Testhersteller unter der jeweils zugehörigen Laboranforderungsnummer dem
Zentrallabor des Klinikums Fürth mitgeteilt.
5.6 Risiko-Scores
5.6.1 TIMI-Score
Der TIMI-Score ist ein Instrument zur Prognoseabschätzung bei Patienten
mit Myokardinfarkt. Er wurde für jeden Patienten errechnet und dokumentiert,
folgende Parameter gehen in den TIMI-Score für den Nicht-ST-Strecken-
Hebungs-Infarkt (NSTEMI) ein [3]: Alter über 64 Jahre, das gleichzeitige
Vorliegen von mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren, eine
vorbekannte mehr als 50 %-ige Koronarstenose, eine ST-Streckendeviation
im Aufnahme-EKG, erhöhte kardiale Biomarker, die Aspirin-Einnahme in den
letzten sieben Tagen sowie mindestens zwei Angina pectoris-Episoden in
den letzten 24 Stunden vor Aufnahme. Für jeden dieser Parameter wird ein
Punkt vergeben. Die Punktzahl korreliert signifikant mit der Rate
unerwünschter Ereignisse wie Tod oder erneutem Myokardinfarkt innerhalb
von 14 Tagen.
14
5.6.2 GRACE-Score
Der GRACE-Score dient ebenfalls der Prognoseabschätzung bei Patienten
mit Myokardinfarkt und wurde für jeden Patienten errechnet. Er beinhaltet
folgende Parameter [17]: Alter, Herzfrequenz, systolischer Blutdruck, Serum-
Kreatinin-Spiegel, Killip-Klassifikation, Herzstillstand bei Aufnahme, erhöhte
kardiale Biomarker sowie eine ST-Streckendeviation im Aufnahme-EKG [29].
Für jeden dieser Parameter werden Punkte vergeben, die Punktzahl
korreliert mit der Rate unerwünschter Ereignisse wie Tod oder erneutem
Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten.
Da der GRACE-Score nicht wie der TIMI-Score aus einer selektierten
Studienpopulation, sondern aus einem Studienregister hervorgegangen und
damit dem TIMI-Score hinsichtlich des prädiktiven Werts überlegen ist, wird
in den aktuellen Leitlinien der GRACE-Score bevorzugt [21].
5.7 Diagnosestellung
Mindestens zwei Fachärzte bewerteten vor Entlassung eines Patienten alle
vorhandenen medizinischen Befunde, um die Entlassdiagnose festzulegen.
Diese Befunde umfassten die Krankengeschichte, Ergebnisse aus
körperlicher Untersuchung, Laboranalysen, EKG, Echokardiographie,
Belastungs-EKG und Koronarangiographien. Sie kamen in allen Fällen zum
selben Ergebnis bezüglich der Entlassdiagnose. Aufgrund des verblindet
angelegten Studiendesigns kannten sie die Höhe des Copeptin-Spiegels
nicht.
Die Kriterien für einen AMI waren entweder eine ST-Hebung im EKG oder
typische klinische Zeichen eines Infarkts in Kombination mit laborchemischen
Zeichen einer Myokardnekrose [21, 61]. Zeichen der Myokardnekrose waren
leitliniengemäß definiert als Anstieg oder Abfall des hsTnT-Spiegels von
mehr als 50 % im Verlauf mit mindestens einem Wert über der 99-sten
Perzentile [21].
15
Kriterien für das Vorliegen einer instabilen Angina pectoris waren typische
klinische Beschwerden bei fehlendem Troponin-Anstieg, im Idealfall wurden
koronarangiographisch entsprechende Stenosen nachgewiesen.
5.8 Verlaufskontrolle
5.8.1 Wiederaufnahmen
Zur Beurteilung der prognostischen Aussagekraft des bei Aufnahme
bestimmten Copeptin-Spiegels erfolgte die Erfassung der
Wiederaufnahmerate 30 respektive 90 Tage nach Entlassung aus dem
Krankenhaus. Über die Patienten-ID konnte im KIS ermittelt werden, ob ein
Patient im fraglichen Zeitraum erneut ins Klinikum Fürth aufgenommen
worden war. War dies nicht der Fall, so erfolgte die telefonische
Kontaktaufnahme mit dem Patienten, oder, falls dieser telefonisch mehrfach
nicht erreicht werden konnte, mit dem entsprechenden Hausarzt, um die Zahl
und den Zeitpunkt der Aufenthalte in anderen Kliniken zu ermitteln. Wenn
telefonisch keine Informationen zu erheben waren, wurden die Patienten
schriftlich kontaktiert, das entsprechende Anschreiben ist in Anhang 3
dargestellt.
Die Zahl der stationären Aufenthalte in den entsprechenden Zeiträumen
wurde dokumentiert, der Anlass der Aufnahme oder die Entlassdiagnose
wurden dabei nicht berücksichtigt. Abbildung 1 zeigt den Algorithmus, gemäß
dem die Informationen ermittelt wurden.
16
Abb. 1: Algorithmus zur Erfassung der Wiederaufnahmeraten nach 30 respektive 90 Tagen
17
5.8.2 Mortalität
Die Erfassung der Mortalitätsrate erfolgte parallel nach einem ähnlichen
Algorithmus, der in Abbildung 2 dargestellt ist.
Dazu wurde über das KIS anhand der Patienten-ID ermittelt, ob ein Patient in
einem Zeitraum von 30 bzw. 90 Tagen im Klinikum Fürth verstorben war.
War kein Todesfall dokumentiert, erfolgte die Kontaktaufnahme analog zum
Wiederaufnahmealgorithmus. Das Sterbedatum wurde dokumentiert, die
Todesursache jedoch nicht erfragt, so dass nur die Gesamtmortalität ermittelt
wurde.
18
Abb. 2: Algorithmus zur Erfassung der Gesamtmortalität nach 30 respektive 90 Tagen
5.9 Statistische Auswertung
Nach Pseudonymisierung mittels Patientenfallnummer wurden alle
erhobenen Daten in einen Datenbogen eingetragen (siehe Anhang 4).
19
Nachdem alle Daten eingetragen worden waren, erfolgte eine
Anonymisierung und daraufhin die Übertragung in eine web-basierte
Datenbank, deren Legende in Anhang 5 abgebildet ist.
Nach Erfassung der Parameter wurden die Daten mittels der Statistik-
Software R (Version 2.5.1) ausgewertet.
Normalverteilte Variablen wurden mit Mittelwert und Standardabweichungen
(SD) beschrieben, bei nicht normalverteilten Parametern Median und Quartile
angegeben. Bestimmte Variablen wurden als absolute Zahlen oder relative
Häufigkeiten angegeben.
Um die Mediane schief verteilter Parameter wie zum Beispiel dem Copeptin-
Spiegel zwischen zwei durch binäre Faktoren definierte Gruppen zu
vergleichen, kam der Mann-Whitney-U-Test zur Anwendung. Zum Vergleich
schief verteilter Mediane zwischen mehr als zwei Gruppen wurde der
Kruskal-Wallis-Test verwendet.
Der negativ-prädiktive Wert (NPV) für die Kombination aus hsTnT- und
Copeptin-Spiegel wurde unter Verwendung einer 2 x 2-Tabelle berechnet.
Der Einteilung in negative und positive hsTnT- und Copeptin-Spiegel wurden
dabei die markerspezifischen Grenzwerte zugrunde gelegt. Für den hsTnT-
Test sind dies 14 ng/L, für den Copeptin-Test 14 pmol/L.
Zudem wurden Patienten mit Copeptin-Werten über 100 pmol/L
herausgefiltert.
Zur Überprüfung eines statistischen Zusammenhangs zwischen dem
Copeptin-Median einerseits und dem TIMI- bzw. GRACE-Score andererseits
wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet.
Zur Illustration der Sterblichkeit wurden Überlebenskurven nach Kaplan-
Meier berechnet, dabei wurden die markerspezifischen Grenzwerte zugrunde
gelegt.
Um die Aussagekraft von hsTnT und Copeptin bezüglich der Mortalität zu
berechnen, wurden beide Biomarker log-transformiert und auf das Vorliegen
20
einer proportionalen Hazardfunktion überprüft. Dann erfolgte die Berechnung
der proportionalen Hazardregression nach Cox. Der prädiktive Wert jedes
Modells wurde anhand des Chi-Quadrat-Tests für
Wahrscheinlichkeitsquotienten ermittelt.
Zeitabhängige Receiver operating characteristic (ROC)-Kurven sowie
zeitabhängige area under the curve (AUC)-Kurven wurden jeweils einzeln für
hsTnT und Copeptin sowie auch für die Kombination der beiden Biomarker
aus den Überlebensraten auf Grundlage der Kaplan-Meier-Methode
berechnet [22]. Der C-Index wurde für den Vergleich der Überlebenszeiten
herangezogen. Die ROC-Kurven der kombinierten Biomarkerspiegel
basieren auf einem multivariaten Cox-Modell für die Prognose und auf einem
multivariaten Regressionsmodell für die Diagnose.
21
6 Ergebnisse
6.1 Basischarakteristika der Patientenpopulation
Bei den 200 konsekutiv in der ZNA rekrutierten Patienten mit Beschwerden
wie Thoraxschmerz oder unspezifischen Symptomen wie Dyspnoe,
Schwindel, Synkope oder Bauchschmerzen erfolgte zum Zeitpunkt der
Aufnahme eine Troponinbestimmung (TnI oder hsTnT), wenn der Verdacht
auf ein ACS vom diensthabenden Arzt der ZNA geäußert wurde. Nach
maximal sechs Stunden erfolgte eine erneute Troponin-Bestimmung, in allen
Fällen handelte es sich dabei um hsTnT. Zeitgleich zur ersten hsTnT-
Messung erfolgte die Bestimmung des Copeptin-Spiegels.
Drei Patienten wurden im Nachhinein von der Untersuchung
ausgeschlossen, da die erste hsTnT-Bestimmung und damit auch die
Copeptin-Bestimmung mehr als sechs Stunden nach Aufnahme erfolgte.
Damit lagen für die Untersuchung Daten von 197 Patienten vor.
Das mittlere Patientenalter betrug 65 ± 17 Jahre, 51,8 % der Patienten waren
weiblich. Der mittlere systolische Blutdruck lag bei 142 ± 27 mmHg, der
mittlere Body-Mass-Index (BMI) bei 28 ± 7 kg/m2. Weitere
Basischarakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt, die einzelnen Laborwerte in
Anhang 6.
22
Basischarakteristika
n = 197
demographische Parameter
Alter ± SD (a) 65 ± 17
männliches Geschlecht (%) 48,2
RR systolisch ± SD (mmHg) 142 ± 27
RR diastolisch ± SD (mmHg) 80 ± 15
Herzfrequenz ± SD (/min) 85 ± 20
BMI ± SD (kg/m2) 28,3 ± 6,9
kardiovaskuläre Risikofaktoren
GRACE-Score ± SD 99 ± 46
positive Familienanamnese (%) 8,6
Nikotinabusus (%) 28,9
arterielle Hypertonie (%) 66,0
Diabetes mellitus (%) 27,9
Hypercholesterinämie (%) 36,5
bekannte KHK (%) 27,4
Laborwerte
Leukozyten, 1000/µl (min-max) 9,0 (1,2 - 23,9)
Hämoglobin, g/dl (min-max) 14,0 (8,2 - 18,6)
Natrium, mM (min-max) 140 (114 - 150)
Kalium, mM (min-max) 4,3 (3,0 - 5,9)
Creatinin, mg/dl (min-max) 0,9 (0,1 - 8,1)
Tabelle 1: Basis-Charakteristika der Studienpopulation (a: Jahre, RR: Blutdruck, SD: Standardabweichung, BMI: Body-Mass-Index, GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events, KHK: Koronare Herzkrankheit)
6.2 Leitsymptomatik
Die zur Aufnahme führende Symptomatik lässt sich folgendermaßen
aufschlüsseln: 65 Patienten (33,0 %) stellten sich mit Thoraxschmerz vor, 26
(13,2 %) mit Dyspnoe, 17 (8,6 %) äußerten Bauchschmerzen und 89
Patienten (45,2 %) gaben unspezifische Symptome an wie Schwindel,
Synkope oder Rückenschmerzen (s. Abbildung 3).
23
Abb. 3: Leitsymptomverteilung innerhalb der Studienpopulation zum Aufnahmezeitpunkt in der ZNA
6.3 Beschwerdedauer
58 Patienten (29,4 %) stellten sich innerhalb von sechs Stunden nach
Beschwerdebeginn in der ZNA vor, davon 43 Patienten (21,8 %) sogar
innerhalb der ersten drei Stunden. Insgesamt 56 Patienten (28,4 %) warteten
mehr als sechs Stunden, bis sie sich in der ZNA vorstellten. 83 Patienten
(42,1 %) konnten die Symptomdauer bei Eintreffen in der ZNA nicht exakt
bestimmen. Die Verteilung der Symptomdauer bis zur Vorstellung in der ZNA
veranschaulicht Abbildung 4.
Thoraxschmerz 33,0 %
Dyspnoe 13,2 %
Bauchschmerz 8,6 %
unspezifisch 45,2 %
24
Abb. 4: Anzahl der sich vorstellenden Patienten bezogen auf den Zeitraum zwischen Symptombeginn und Vorstellung in der ZNA (h: Stunden)
6.4 Risiko-Scores
Zur Abschätzung des Mortalitätsrisikos wurden der GRACE- und der TIMI-
Score berechnet. Der Grace-Score betrug im Mittel 99 ± 46 Punkte, die
Verteilung in der Studienpopulation zeigen die Abbildungen 5 und 6.
Patiente
nanzah
l
Dauer der Beschwerden
ohne Angabe > 12 h 6 – 12 h 3 – 6 h < 3 h
25
Abb. 5: Verteilung der errechneten TIMI-Score-Punkte in der Studienpopulation (TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction)
Abb. 6: Verteilung der errechneten GRACE-Score-Punktzahlen in der Studienpopulation (GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events)
Patiente
nanzah
l
TIMI Score
45,2 % 24,4 % 19,3 % 9,1 % 2,0 %
0 / 1 3 5 - 7 2 4
Patiente
nanzah
l
GRACE Score
26
6.5 Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Die Mehrzahl der Patienten wies mindestens einen kardiovaskulären
Risikofaktor auf. 130 (66,0 %) Patienten hatten eine bekannte arterielle
Hypertonie, 55 (27,9 %) einen Diabetes mellitus, 72 (36,5 %) eine
Hypercholesterinämie. 57 Patienten (28,9 %) waren Raucher, 17 (8,6 %)
wiesen eine für kardiovaskuläre Erkrankungen positive Familienanamnese
auf. Bei nur 39 Patienten (19,8 %) waren bei Aufnahme keine
kardiovaskulären Risikofaktoren bekannt. Die Anzahl der kardiovaskulären
Risikofaktoren pro Patient veranschaulicht Abbildung 7.
Abb. 7: Patientenzahl bezogen auf die Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren pro Patient
6.6 Patientendistribution
182 Patienten (92,4 %) wurden stationär ins Klinikum Fürth aufgenommen.
Nur 15 Patienten (7,6 %) konnten ambulant behandelt und direkt aus der
ZNA nach Hause entlassen werden, 45 Patienten (22,8 %) wurden von der
Anzahl der Risikofaktoren
Patiente
nanzah
l
0 2 4/5 1 3
19,8 % 25,4 % 28,9 % 19,8 % 6,1 %
27
ZNA direkt auf eine Intermediate-Care-Einheit oder eine Intensivstation
verlegt.
6.7 Entlassdiagnose
Bei 85 Patienten (43,2 %) wurde die zur Aufnahme führende Symptomatik
letztendlich auf eine kardiale Ursache zurückgeführt. In 35 Fällen handelte es
sich um ein ACS, darunter waren fünf Patienten (2,5 %) mit ST-Strecken-
Hebungs-Infarkt (STEMI), 21 Patienten (10,7 %) mit einem NSTEMI und
neun Patienten (4,6 %) mit instabiler Angina pectoris. In elf Fällen (5,6 %)
waren Herzrhythmusstörungen Ursache der Beschwerden, 39 Patienten
(19,8 %) litten an anderen kardialen Erkrankungen wie Perimyokarditis oder
Klappenvitien.
Bei den verbleibenden 112 Patienten (56,9 %) wurden die zur Aufnahme
führenden Beschwerden in 21 Fällen (10,7 %) auf eine pulmonale, in 22
Fällen (11,2 %) auf eine gastrointestinale und in 23 Fällen (11,7 %) auf eine
neurologische Ursache zurückgeführt. Die Beschwerden der restlichen
Patienten wurden auf verschiedene, sehr unterschiedliche Ursachen
zurückgeführt, die sich nicht in ein spezifisches Fachgebiet zusammenfassen
ließen, sie wurden nicht weiter aufgeschlüsselt (46 Fälle, 23,3 %).
Bei 20 Patienten (10,2 %) wurde innerhalb von 48 Stunden eine
Koronarangiographie durchgeführt, bei 17 Patienten (8,6 %) nach mehr als
48 Stunden, aber noch vor ihrer Entlassung. Bei 36 der 37 Patienten erfolgte
eine Intervention in Form einer Stenteinlage oder Ballondilatation.
6.8 Risikostratifizierung
Der hsTnT-Spiegel korreliert mit den beiden gebräuchlichsten Risiko-Scores
TIMI (p < 0,0001) und GRACE (p < 0,0001) signifikant, während der
Copeptin-Spiegel nur mit dem GRACE-Score korreliert (p = 0,0005, siehe
Abbildung 8), nicht aber mit dem TIMI-Score (p = 0,06).
28
Abb. 8: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und GRACE-Score (GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events)
6.9 Diagnostische Aussagekraft
6.9.1 Rascher AMI-Ausschluss
Von 197 Patienten wiesen 153 (77,7 %) bei Aufnahme einen Troponin-
Spiegel unterhalb des Grenzwertes auf. Bei 70 Patienten (45,8 %) war
zugleich auch der Copeptin-Spiegel normwertig. Im Verlauf war nur bei
einem dieser 70 Patienten ein Troponin-Anstieg zu beobachten, es wurde ein
AMI diagnostiziert. Bei den anderen 69 Patienten war im Verlauf kein
Troponin-Anstieg zu verzeichnen, ein AMI konnte bei diesen Patienten
ausgeschlossen werden. Bei 69 Patienten (35 %) konnte damit ein AMI
bereits mit der ersten Blutentnahme zum Zeitpunkt der Aufnahme in der ZNA
ausgeschlossen werden.
Der NPV einer isolierten hsTnT-Bestimmung für einen AMI beträgt 93,7 %
(95 %-Konfidenzintervall (CI): 0,88 - 0,97), der positiv-prädiktive Wert (PPV)
25,7 % (95 %-CI: 0,16 - 0,38) bei einer Sensitivität von 69,2 % (95 %-CI:
0,48 - 0,85) und einer Spezifität von 69,6 % (95 %-CI: 0,62 - 0,76).
Cope
ptinspie
ge
l [p
mo
l/L,
log 1
0]
p = 0,0005
0;78,2] ]78,2;104] ]104;128] ]128;147] ]147;258] GRACE-Score
29
Für Copeptin allein errechnet sich ein NPV von 91,8 % (95 %-CI: 0,83 - 0,96)
und ein PPV von 17 % (95 %-CI: 0,11 - 0,25) bei einer Sensitivität von
73,1 % (95 %-CI: 0,52 - 0,88) und einer Spezifität von 45,6 % (95 %-CI:
0,38 - 0,53).
Für die kombinierte Bestimmung von hsTnT und Copeptin ergibt sich ein
NPV von 98,6 % (95 %-CI: 0,91 - 0,99), ein PPV von 12,3 % (95 %-CI:
0,05 - 0,24) bei einer Sensitivität von 87,5 % (95 %-CI: 0,47 - 0,99) und einer
Spezifität von 58,0 % (95 %-CI: 0,49 - 0,67).
6.9.2 Diagnosestellung eines AMI
Von den 26 Patienten mit AMI wiesen acht bei Aufnahme einen
normwertigen hsTnT-Spiegel auf, sie entwickelten erst im Verlauf eine
Troponin-Erhöhung. Von diesen acht Patienten zeigten sieben bei Aufnahme
einen erhöhten Copeptin-Spiegel, nur einer wies einen Copeptin-Wert unter
14 pmol/L auf. Es handelt sich um den oben bereits erwähnten Patienten.
Das bedeutet, dass mittels Copeptin-Bestimmung noch in der ZNA sieben
von acht Infarktpatienten, die initial einen normwertigen hsTnT-Spiegel
aufwiesen, richtig identifiziert werden konnten.
Patienten mit AMI zeigten zudem höhere Copeptin-Spiegel als andere
Patienten (p = 0,0063), dieser Effekt zeigt sich vor allem bei Patienten, die
initial noch keine Troponin-Erhöhung aufwiesen (siehe auch Abbildung 9).
30
Abb. 9: Bei akutem Myokardinfarkt (AMI) ist der Copeptin-Spiegel signifikant höher als bei anderen Erkrankungen. Dieser Effekt ist vor allem bei Patienten zu beobachten, die bei Aufnahme einen noch normwertigen high-sensitive Troponin T (hsTnT) -Spiegel aufweisen. Bei Patienten mit bereits erhöhtem hsTnT-Spiegel ist dieser Effekt nicht mehr zu beobachten (Boxplot).
6.10 Prognoseabschätzung
Für die Verlaufskontrolle konnten die Daten von 159 Patienten (80,7 %)
innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung erfasst werden, die Daten von 149
Patienten (75,6 %) innerhalb von 90 Tagen nach Entlassung.
Die restlichen 38 Patienten (19,3 %) im 30 Tage-Zeitraum bzw. 48 Patienten
Cope
ptinspie
ge
l [p
mo
l/L,
log 1
0]
(AMI) andere Diagnosen
AMI
hsTn < 14 ng/L hsTn > 14 ng/L
AMI
andere
andere
Cope
ptinspie
ge
l [p
mo
l/L,
log 1
0]
p = 0,006
31
(24,4 %) im 90-Tage-Zeitraum waren telefonisch nicht zu erreichen und
antworteten auch auf unser Anschreiben (siehe Anhang 5) nicht.
6.10.1 Wiederaufnahmerate
28 Patienten (14,2 %) wurden innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung
erneut stationär in ein Krankenhaus aufgenommen, drei von ihnen (1,5 %)
zweimal.
Nach 90 Tagen waren 112 Patienten (56,9 %) nicht erneut aufgenommen
worden, 33 Patienten (16,8 %) berichteten über einen einzelnen stationären
Aufenthalt, 4 Patienten (2,0 %) über zwei stationäre Aufnahmen.
Kein Patient gab mehr als zwei stationäre Krankenhausaufenthalte im
jeweiligen Zeitraum an.
Eine signifikante Korrelation zwischen der Wiederaufnahme-Häufigkeit und
dem bei der Erstaufnahme gemessenen Copeptin-Spiegel konnte für die
Gesamtpopulation weder nach 30 noch nach 90 Tagen nachgewiesen
werden (siehe Abbildungen 10 und 11).
32
Abb. 10: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und Anzahl der Wiederaufnahmen innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung in der Gesamtpopulation
p = 0,868
Wieder-aufnahmen
Cope
ptinspie
ge
l [p
mo
l/L,
log 1
0]
33
Abb. 11: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und Anzahl der Wiederaufnahmen innerhalb von 90 Tagen nach Entlassung in der Gesamtpopulation
Auch in der Untergruppe von Patienten mit kardialer Beschwerdeursache
konnte kein signifikanter Zusammenhang belegt werden (s. Abbildung 12).
Cope
ptinspie
ge
l [p
mo
l/L,
log 1
0]
p = 0,115
Wieder-aufnahmen
34
Abb. 12: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und Anzahl der Wiederaufnahmen innerhalb von 30 und 90 Tagen nach Entlassung bei Patienten mit kardialer Beschwerdeursache
p = 0,75
p = 0,64
35
6.10.2 Gesamtmortalität
Von 197 Patienten verstarben neun Patienten (4,6 %) innerhalb von 30
Tagen, zwei weitere Patienten (1,0 %) innerhalb von 90 Tagen nach
Entlassung.
Sowohl der hsTnT-Spiegel (p = 0,00042) wie auch der Copeptin-Spiegel
(p = 0,045) waren signifikant mit der 30-Tage-Sterblichkeit assoziiert und
stellen damit jeweils einen Prädiktor für die Gesamtmortalität bei ZNA-
Patienten dar (siehe Abbildung 13).
Abb. 13a: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 30-Tage-Überlebens, stratifiziert nach dem Grenzwert von hsTnT von 14 ng/L
Überleben
p = 0,00042
hsTnT ≤ 14 ng/L, n = 129, 1 Ereignis
hsTnT > 14 ng/L, n = 68, 8 Ereignisse
Wochen
36
Abb. 13b: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 30-Tage-Überlebens, stratifiziert nach dem Grenzwert von Copeptin von 14 pmol/L
Details zu den neun nach 30 Tagen verstorbenen Patienten sind in Tabelle 2
zusammengefasst.
Wochen
Copeptin ≤ 14 pmol/L, n = 85, 1 Ereignis
Copeptin > 14 pmol/L, n = 112, 8 Ereignisse
p = 0,045
Überleben
37
innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung verstorbene Patienten
(n = 9)
Grund der Aufnahme
Alter (a)
Copeptin (pmol/L)
hsTnT (ng/L) Leitsymptom TIMI GRACE
Bradykardie 85 1115,7 77 unspezifisch 3 242
Vorhofflimmern 81 83,0 109 unspezifisch 4 309
NSTEMI 37 78,1 96 Dyspnoe 1 126
NSTEMI 88 552,3 348 unspezifisch 3 142
zerebrale
Ischämie 49 70,0 11 unspezifisch 3 143
Epilepsie 83 172,1 80 unspezifisch 2 142
STEMI 79 352,8 120 Thoraxschmerz 4 136
Lungenembolie 83 64,2 66 Dyspnoe 3 115
Pneumonie 80 7,9 19 Dyspnoe 2 34
Tabelle 2: Charakteristika der innerhalb 30 Tagen verstorbenen Patienten (hsTnT: high sensitive Troponin T, TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction, GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events, NSTEMI: Nicht-ST-Strecken-Hebungs-Infarkt, STEMI: ST-Strecken-Hebungs-Infarkt)
Die Korrelation zwischen der 90-Tage-Mortalität und der Höhe des hsTnT-
Spiegels ist ebenfalls statistisch signifikant (p = 0,00083), während der
Copeptin-Spiegel allein nicht signifikant mit der 90-Tage-Mortalität korreliert
(p = 0,079, siehe Abbildung 14).
38
Abb. 14a: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 90-Tage-Überlebens, stratifiziert nach dem Grenzwert von hsTnT von 14 ng/L
Überleben
hsTnT ≤ 14 ng/L, n = 129, 2 Ereignisse
hsTnT > 14 ng/L, n = 68, 9 Ereignisse
p = 0,00083
Wochen
39
Abb. 14b: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 90-Tage-Überlebens, stratifiziert nach dem Grenzwert von Copeptin von 14 pmol/L
Eine höhere Aussagekraft kann aber, wie Abbildung 15 veranschaulicht, mit
der Kombination aus Copeptin und Troponin erzielt werden. Während der C-
Index für hsTnT allein 0,803 und für Copeptin allein 0,754 beträgt, errechnet
sich für die kombinierte Bestimmung von hsTnT und Copeptin ein C-Index
von 0,811.
Wochen
Copeptin ≤ 14 pmol/L, n = 85, 2 Ereignisse
Copeptin > 14 pmol/L, n = 112, 9 Ereignisse
p = 0,079
Überleben
40
Abb. 15: Die ROC-Kurven von hsTnT und Copeptin im Vergleich zeigen die Aussagekraft einer kombinierten hsTnT und Copeptin-Bestimmung für die 90-Tage-Mortalität (ROC: receiver operating characteristic)
6.11 Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L
40 Patienten (20,3 %) wiesen extrem hohe Copeptin-Spiegel von mehr als
100 pmol/L auf. Bei 16 Patienten ließ sich dies auf eine kardiale Ursache
zurückführen. Elf von ihnen (27,5 %) hatten einen AMI, zwei Patienten litten
an einer Herzrhythmusstörung, drei Patienten an akut aufgetretener, nicht
ischämisch getriggerter Herzinsuffizienz.
Die anderen 24 Patienten stellten sich mit verschiedenen anderen
Erkrankungen vor, darunter 20,0 % mit neurologischen Störungen, 10,0 %
mit Synkope, 7,5 % mit einer schweren Infektion oder Sepsis, 5,0 % nach
einem schweren Trauma. Abbildung 16 zeigt die Ursachenhäufigkeit für
einen extrem hohen Copeptin-Spiegel.
hsTnT (AUC (90d) = 0,84) Copeptin (AUC (90d) = 0,75)
hsTnT + Copeptin (AUC 90d) = 0,87)
41
Abb. 16a: Patienten mit einem Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L bezogen auf die Entlassdiagnose dieser Patienten in der Subgruppe von Patienten mit kardialer Entlassdiagnose
Abb. 16b: Patienten mit einem Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L bezogen auf die Entlassdiagnose dieser Patienten in der Subgruppe von Patienten mit nichtkardialer Entlassdiagnose
0
2
4
6
8
10
12
akuter Myokardinfarkt Herzrhythmusstörung Herzinsuffizienz
0
1
2
3
4
5
6
42
7 Diskussion
7.1 ZNA-Setting
Wie bereits erwähnt werden jährlich etwa 45.000 Patienten in der ZNA des
Klinikums Fürth versorgt, 15.000 davon sind Patienten mit nicht-
traumatischen Erkrankungen. In Anbetracht der Tatsache, dass das Klinikum
das einzige in der Region Fürth ist, stellt sich eine Vielzahl verschiedener
Patienten aller Altersklassen mit unterschiedlichsten Krankheitsbildern vor.
Die ZNA fungiert als Bindeglied zwischen ambulanter und stationärer
Patientenversorgung. Zum einen stellen sich hier Patienten vor, die ambulant
behandelt und danach wieder entlassen werden können. Zum anderen gibt
es aber auch Patienten, die einer stationären Versorgung bedürfen.
Bezüglich dieser Subgruppe obliegt der ZNA auch die Feststellung, ob eine
Versorgung auf der Intensiv- oder einer Normalstation erforderlich ist.
Die Prävalenz eines Krankheitsbildes wie in unserem Fall des ACS ist im
ambulanten wie im spezialisierten stationären Versorgungssektor bekannt. In
einer Hausarztpraxis beträgt die Prävalenz eines ACS nur etwa 18 %, auf
einer Chest-Pain-Unit dagegen über 60 % [29, 59]. In der ZNA kommt es
aufgrund der sektorübergreifenden Versorgung jedoch zu einer
Durchmischung von verschiedenen Patientenkollektiven, was zu einer
diagnostischen Unschärfe führt und die Risikostratifizierung,
Diagnosestellung und Patientendistribution erschwert.
Zieht man dann noch in Betracht, dass ein Großteil aller
Notaufnahmepatienten unabhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung
keine diagnosespezifischen Symptome aufweist, wird deutlich, welche
Herausforderung die Patientenversorgung in einer ZNA darstellt [38].
In unserer Studienpopulation stellte sich fast die Hälfte der Patienten, bei
denen der Notaufnahmearzt den Verdacht auf ein ACS äußerte, nicht mit
dem Leitsymptom Thoraxschmerz vor, sondern mit unspezifischen
Symptomen wie Dyspnoe, Schwindel, Übelkeit, abdominellen Schmerzen
oder Synkope. Dies entspricht den Ergebnissen einer Studie von Canto et
43
al., in der belegt werden konnte, dass bis zu 43% aller Patienten mit ACS
nicht über Thoraxschmerz klagen [8]. Insbesondere Frauen geben im
Vergleich zu Männern seltener Thoraxschmerz an [9].
Der in den aktuellen Leitlinien empfohlene Algorithmus zur Diagnostik bei
Verdacht auf ein ACS basiert auf dem Leitsymptom Thoraxschmerz [21].
Zwar geben die Leitlinien für Patienten mit Thoraxschmerz klare
Empfehlungen zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen sowie zur
Risikostratifizierung bei Verdacht auf ein ACS. Es existieren aber nur wenig
Anhaltspunkte und Empfehlungen für Patienten, die mit unspezifischen oder
atypischen Symptomen vorstellig werden. Das macht die Entwicklung eines
Instruments wünschenswert, mit dem unabhängig von der klinischen
Präsentation eines Patienten ein ACS ausgeschlossen bzw. eine
Risikostratifizierung durchgeführt werden kann, so dass zeitnah eine korrekte
Therapie eingeleitet werden kann.
7.2 Risiko-Stratifizierung
Zur Risikostratifizierung insbesondere beim NSTEMI empfehlen die aktuellen
Leitlinien den Einsatz des GRACE-Scores [21]. Die Berechnung dieses
Scores ist jedoch aufwändig und kann nur computergestützt erfolgen, was
den Einsatz in einer ZNA erschwert. Unsere Studie konnte zeigen, dass
zwischen dem GRACE-Score und dem zum Aufnahmezeitpunkt bestimmten
Copeptin-Spiegel eine signifikante Korrelation besteht. Sollten weitere
Studien diesen Zusammenhang bestätigen, könnte die Risikostratifizierung
gerade in der Notfallsituation in Zukunft durch den Einsatz kardialer
Biomarker einfacher werden.
Auffällig ist die Tatsache, dass der Copeptin-Spiegel dagegen nicht mit dem
TIMI-Score korreliert. Das könnte auf die jeweils in die Score-Berechnung
einfließenden Parameter zurückgeführt werden. Der TIMI-Score enthält
Parameter wie Thoraxschmerz oder das Vorhandensein einer KHK, sonst
aber hauptsächlich statische Parameter wie kardiovaskuläre Risikofaktoren,
die zwar mit einem Risiko für ein ACS assoziiert sind, den aktuellen Zustand
des Patienten aber wenig berücksichtigen (siehe Kapitel 5.6.1). Zudem
44
klagen wie erwähnt bis zu 43 % aller ACS-Patienten nicht über
Thoraxschmerz, was den Nutzen des TIMI-Scores im klinischen Alltag
limitiert [8].
Der GRACE-Score hingegen bezieht sich stärker auf den akuten Zustand
des Patienten, indem er Parameter wie den aktuellen Blutdruck, die Killip-
Klassifikation, die Herzfrequenz und andere einbezieht (siehe Kapitel 5.6.2).
Damit bildet er mehr als der TIMI-Score eine Momentaufnahme des
Patienten ab. Auch Copeptin korreliert aufgrund seiner Kinetik eng mit dem
aktuellen Zustand des Patienten. Möglicherweise ist das die Erklärung für die
unterschiedliche Korrelation zwischen Copeptin einerseits und TIMI- und
GRACE-Score andererseits.
Um die Risikostratifizierung mittels der etablierten, aber aufwändigen Score-
Systeme zu vermeiden, ist mit dem HEART (history, electrocardiogramm,
age, risk factors, troponin) -Score ein weiterer, einfacherer Score entwickelt
worden, der jedoch noch nicht Eingang in die Leitlinien gefunden hat [36].
Auch dieser Score ist aber nur für Patienten mit Thoraxschmerz validiert, der
Nutzen im klinischen Alltag einer ZNA damit ebenfalls limitiert.
7.3 Diagnostische Aussagekraft
7.3.1 Rascher AMI-Ausschluss
Gemäß aktuellen Leitlinien muss bei Patienten, die sich mit seit weniger als
sechs Stunden bestehendem Thoraxschmerz vorstellen und bei Aufnahme
einen normwertigen hsTnT-Spiegel aufweisen, nach einem Zeitraum von drei
Stunden eine erneute hsTnT-Bestimmung erfolgen [21]. Erst dann kann ein
AMI leitliniengemäß sicher ausgeschlossen werden.
Eine kürzlich publizierte Studie konnte dagegen zeigen, dass ein
normwertiger hsTnT-Spiegel nur zwei Stunden nach Aufnahme ausreicht, um
einen AMI mit einem NPV von 98,3 % auszuschließen. In Kombination mit
einem unauffälligen EKG-Befund konnte die Rate falsch negativer Befunde
sogar auf 1,2 % reduziert werden [2].
45
Eine weitere Untersuchung belegt, dass eine serielle Bestimmung von hsTnT
bei Aufnahme und nach nur einer Stunde zum Ausschluss wie auch zur
Diagnosestellung eines AMI geeignet ist [49]. Dieses Vorgehen könnte für
Patienten mit Brustschmerz eine kürzere Aufenthaltsdauer in der ZNA zur
Folge haben.
Es existieren sogar Belege dafür, dass bei Thoraxschmerz ein AMI mit nur
einer einzigen hsTnT-Bestimmung zum Aufnahmezeitpunkt ausgeschlossen
werden kann, wenn der hsTnT-Spiegel unter 3 ng/L liegt [5, 54]. Das setzt
allerdings voraus, dass die Variation des Grenzwertes weniger als 10 %
beträgt. Allerdings relativieren Body et al. ihre Aussage selbst, indem sie für
Patienten mit sehr kurzer Symptomdauer von nur ein bis zwei Stunden
trotzdem eine Kontrolle empfehlen, um sicher keinen Infarktpatienten zu
übersehen und möglicherweise unbehandelt aus der Notaufnahme zu
entlassen. Wenn weitere Studien zu entsprechenden Ergebnissen kommen,
könnte zumindest den Patienten mit einer Symptomdauer von mehr als zwei
Stunden und einem hsTnT-Spiegel unter 3 ng/L zum Aufnahmezeitpunkt eine
stationäre Aufnahme erspart werden, was wiederum zu einer Entlastung der
in der Regel eingeschränkten Bettenkapazitäten eines Krankenhauses
führen könnte.
Relativiert wird dieses Ergebnis allerdings durch die Tatsache, dass ein
Großteil der Patienten, in unserer Untersuchung 42,1 %, den
Symptombeginn zeitlich nicht genau eingrenzen kann. Eine Entlassung direkt
aus der Notaufnahme wird also mit dem von Body et al. vorgestellten
Algorithmus nur bei sehr wenigen Patienten möglich sein.
Ob der Einsatz weiterer Biomarker den Ausschluss eines AMI mit nur einer
einzigen Blutentnahme ermöglicht, ist Gegenstand einiger Untersuchungen
gewesen. Der additive Nutzen einer Copeptin-Bestimmung zum
Aufnahmezeitpunkt ist mittlerweile mehrfach belegt, allerdings schlossen fast
alle genannten Studien Patienten mit Thoraxschmerz und / oder Patienten
einer Chest-Pain-Unit ein. In diesen Kollektiven war die ACS-Prävalenz
jeweils deutlich höher als in der unselektierten Patientenpopulation einer
ZNA.
46
Bereits 2007 konnten Reichlin et al. zeigen, dass ein AMI mittels kombinierter
Troponin- und Copeptin-Bestimmung bei Aufnahme mit einem NPV von
99,7 % ausgeschlossen werden konnte, seither wurde dieses Ergebnis in
weiteren Studien bestätigt [1, 18, 32, 34].
Sebbane et al. zeigten, dass diese Ergebnisse auch bei Verwendung eines
ultra-sensitiven Copeptin-Tests reproduzierbar sind [56]. Von einer
Entlassung von Hochrisikopatienten raten die Autoren dieser Studie jedoch
auch bei normwertigem hsTnT- und Copeptin-Spiegel ab, da zwar ein AMI
ausgeschlossen, eine weitere Abklärung dieser Patienten in Anbetracht ihrer
Risikofaktoren jedoch geboten sei. Gestützt wird diese Empfehlung von den
Ergebnissen zweier weiterer Studien [16, 60]. Es konnte gezeigt werden,
dass bei Patienten mit NSTEMI und anderen potentiell lebensbedrohlichen
Erkrankungen der Copeptin-Spiegel zwar deutlich erhöht ist. Das galt aber
nicht für Patienten mit instabiler Angina pectoris. Dennoch handelt es sich bei
instabiler Angina pectoris um ein bedrohliches Krankheitsbild, das in bis zu
20 % der Fälle einen AMI unmittelbar zur Folge hat.
Nur wenige Studien untersuchten eine unselektierte Notaufnahmepopulation:
2011 wurde in einer kleinen Studie mit 142 Patienten gezeigt, dass mit einer
einzigen Blutentnahme mittels simultaner Bestimmung von Troponin und
Copeptin ein AMI bei Notaufnahmepatienten ausgeschlossen werden kann
[32]. 2013 konnte dies in einer randomisierten Multicenter-Studie mit fast 900
Patienten bestätigt werden [39]. Die Ergebnisse der Studie, die zum
Zeitpunkt unserer Untersuchung noch nicht vorlagen, decken sich mit denen
der vorliegenden Arbeit, es konnte in beiden Untersuchungen gezeigt
werden, dass sich eine einzige simultane Bestimmung von hsTnT und
Copeptin auch in der ZNA zum raschen Ausschluss eines AMI eignet und
dass Patienten mit normwertigen hsTnT- und Copeptin-Spiegeln gefahrlos
aus der ZNA entlassen werden können.
In der Praxis könnte das bedeuten, dass mehr Patienten als bisher nach nur
einer Blutentnahme direkt aus der ZNA nach Hause entlassen werden
könnten, was die durchschnittliche Verweildauer von Patienten in der ZNA
47
deutlich verkürzen und damit zu einer effizienteren Ressourcen-Verteilung in
einer ZNA führen würde. In unserer Studienpopulation hätte dies zum
Beispiel eine Steigerung der Entlass-Rate aus der ZNA von 7,6 % auf 35,0 %
der Patienten bedeutet. Die Häufigkeit von Verlegungen auf die Chest-Pain-
Unit, Überwachungs- oder Intensivstation hätte reduziert werden können,
was aus Sicht der ZNA zu einer effizienteren Patientenverteilung und aus
Sicht der bettenführenden Stationen eines Klinikums zu einer besseren
Ausnutzung vorhandener Bettenkapazitäten führen würde.
Allerdings wurde in unserer Studie nur der rasche AMI-Ausschluss
untersucht, nicht der Ausschluss eines ACS. Berücksichtigt man, dass in
einigen Studien gezeigt werden konnte, dass es bei instabiler Angina
pectoris nicht zu einer Copeptin-Erhöhung kommt, müssen diese
Schlussfolgerungen relativiert werden [16, 60]. Da es sich bei instabiler
Angina pectoris um ein potentiell letal endendes Krankheitsbild handelt, das
in bis zu 20 % der Fälle einen AMI unmittelbar zur Folge hat, kann eine
Entlassung direkt aus der ZNA trotz normwertiger Copeptin- und hsTnT-
Spiegeln gefährlich sein. Zwar konnten Möckel et al. zeigen, dass die Rate
unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse bei den entlassenen Patienten
nicht höher war als bei Patienten, die stationär aufgenommen worden waren.
Um ein entsprechendes Vorgehen zu rechtfertigen, werden jedoch noch
weitere, größer angelegte Untersuchungen erforderlich sein.
7.3.2 Diagnosestellung eines AMI
Die Diagnosestellung eines AMI ohne ST-Strecken-Hebung erfolgt derzeit
gemäß aktueller Leitlinien [21]. Dennoch werden noch immer einige Fälle mit
ACS übersehen, so dass ein Biomarker, der die Diagnosestellung
vereinfacht, von großer Bedeutung ist [12, 45].
Diverse Marker sind bereits mit unterschiedlichen Ergebnissen im Hinblick
auf eine sicherere Diagnosestellung für ein ACS untersucht worden [7, 14,
26, 37]. Auf der Suche nach einem aussagekräftigen Marker konzentrieren
sich Untersuchungen aber immer häufiger auf Copeptin. Copeptin ist kein
myokardspezifischer Marker, kann aber dennoch in der Diagnostik bei
48
Verdacht auf einen AMI hilfreich sein, wie bereits in einigen Publikationen
belegt wurde.
Bei Frauen, die im Vergleich zu Männern seltener über Thoraxschmerz
klagen, kann die Diagnosestellung schwierig sein [9], was die Bedeutung
einer effektiven Labordiagnostik umso wünschenswerter macht. Dass
kardiale Biomarker gleichermaßen auf beide Geschlechter anwendbar sind,
konnte in einer Studie von Balmelli et al. gezeigt werden [4].
Keller et al. wiesen nach, dass Infarkt-Patienten, die sich schon kurz nach
Beschwerdebeginn vorstellten, häufig noch normwertige hsTnT-Spiegel
aufweisen, während der Copeptin-Spiegel bereits erhöht war [27]. Die
kombinierte hsTnT- und Copeptin-Bestimmung bringt damit in der
Diagnosestellung einen signifikanten Vorteil gegenüber einer alleinigen
hsTnT-Bestimmung oder der Kombination von hsTnT mit anderen
Biomarkern. Gerade bei einer zeitkritischen Erkrankung wie dem ACS ist
dies ein nicht zu unterschätzender Vorteil für den Patienten. Allerdings
besteht in dieser Studie eine erhöhte Vortestwahrscheinlichkeit für einen
AMI, da nur Patienten einer Chest-Pain-Unit eingeschlossen wurden. Daher
kann das Ergebnis nicht uneingeschränkt auf den Alltag einer ZNA
übertragen werden.
In der Folgezeit konnten diese Ergebnisse in weiteren Studien verifiziert
werden, allerdings wurden erneut jeweils nur Patienten mit Thoraxschmerz
eingeschlossen, so dass auch diese Ergebnisse nicht ohne weiteres auf
ZNA-Patienten übertragen werden können [19, 46, 60].
Karakas et al. dagegen konnten den Vorteil einer zusätzlichen Copeptin-
Bestimmung nicht nachweisen [24]. Dies könnte möglicherweise darauf
zurückzuführen sein, dass die Studie nur Patienten mit niedrigem bis
mittlerem Infarktrisiko einschloss, wohingegen die anderen genannten
Studien Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko untersuchten.
Unsere Studie beschränkte sich nicht auf ein präselektiertes Patientengut,
sondern schloss alle Patienten mit einem Verdacht auf ein ACS unabhängig
von der bestehenden Symptomatik ein. Dennoch konnte auch in diesem
49
unselektierten Patientengut der von anderen Studien demonstrierte Vorteil
einer additiven Copeptin-Bestimmung belegt werden.
Aufgrund der Tatsache, dass Copeptin nicht myokardspezifisch ist, stellt ein
erhöhter Copeptin-Spiegel bei Aufnahme noch keinen Beweis für ein ACS
dar. Eine serielle hsTnT-Bestimmung sollte daher weiterhin erfolgen, wenn
der hsTnT-Aufnahmewert nicht bereits deutlich erhöht ist, umso mehr als die
Vortestwahrscheinlichkeit für ein ACS in einer Notaufnahmepopulation
vergleichsweise gering ist. Dennoch muss ein erhöhter Copeptin-Spiegel die
Wachsamkeit bei Patienten mit Thoraxschmerz erhöhen, da diese
offensichtlich ein höheres Risiko für ein ACS haben als andere und von
einem frühzeitigen Behandlungsbeginn wie zum Beispiel einer frühen
Koronarangiographie profitieren könnten.
7.3.3 Der Ausnahme-Patient
Wie bereits oben erwähnt, konnten in unserer Untersuchung sieben von acht
Infarktpatienten mit unauffälligem hsTnT-Aufnahmespiegel mittels Copeptin-
Bestimmung korrekt identifiziert werden. Nur ein Infarktpatient wies bei
Aufnahme weder einen erhöhten hsTnT- noch einen erhöhten Copeptin-
Spiegel auf. Es handelte sich hierbei um einen 66-jährigen männlichen
Patienten, der sich mit Thoraxschmerz vorstellte. Im EKG zeigte sich eine
ventrikuläre Tachykardie mit einer Herzfrequenz von 212/min. Nach
erfolgreicher Terminierung der Rhythmusstörung war der Patient
beschwerdefrei. Der initial normwertige hsTnT-Spiegel stieg im Verlauf an.
Eine KHK sowie eine ischämische Kardiomyopathie mit reduzierter
Ejektionsfraktion waren bei diesem Patienten bereits bekannt. Während der
Koronarangiographie erfolgte eine perkutane transluminale koronare
Angioplastie (PTCA) und eine Stentimplantation in den Ramus marginalis 1
der linken Koronararterie. Da im weiteren Verlauf trotz Revaskularisierung
rezidivierend ventrikuläre Tachykardien auftraten, ist davon auszugehen,
dass die Arrhythmien eher durch die ischämische Kardiomyopathie als durch
den akuten Verschluss eines kleineren Astes der linken Kranzarterie
verursacht worden waren. Im weiteren Verlauf wurde dem Patienten ein
50
biventrikulärer automatischer implantierbarer Cardioverter-Defibrillator
(AICD) implantiert.
Der initial normwertige hsTnT-Spiegel könnte damit begründet werden, dass
nicht ein akuter Gefäßverschluss, sondern ein Tachykardie-induziertes
zirkulatorisches Defizit im Sinne eines Typ 2-ACS vorlag, das durch die
bestehende KHK noch verstärkt wurde [61]. Ein solcher Patient ist natürlich
auch bei fehlender hsTnT- und Copeptin-Erhöhung akut vital bedroht und
bedarf einer umgehenden Behandlung sowie eines engmaschigen
Monitorings. In Anbetracht dieses „Ausnahme-Patienten“ muss man sich
fragen, ob Copeptin einen geeigneten Biomarker für alle ACS-Formen
darstellt oder nicht.
7.4 Prognostische Bedeutung
Troponin ist ein verlässlicher Marker für die Prognoseabschätzung bei
Patienten mit Thoraxschmerz [13]. Das gilt nicht nur für Patienten mit dem
Verdacht auf ein ACS, sondern auch für andere Erkrankungen wie zum
Beispiel die Lungenembolie, die eine wichtige Differentialdiagnose bei
Patienten mit Thoraxschmerz darstellt [31].
Neben Troponin sind aber auch andere Biomarker im Hinblick auf ihre
prognostische Bedeutung bei Infarkt-Patienten untersucht worden.
Erhöhte Spiegel von CRP und Procalcitonin (PCT) geben einen Hinweis auf
zu erwartende Komplikationen bei Infarkt-Patienten, allerdings ist dabei nicht
die absolute Höhe des bestimmten Spiegels ausschlaggebend, sondern die
zeitliche Kinetik, was eine serielle Bestimmung erforderlich macht [44].
Zudem sind beide Marker Akute-Phase-Proteine und unterliegen damit der
Beeinflussung durch inflammatorische Prozesse.
In einigen Studien ist die prognostische Aussagekraft von Copeptin bei
Patienten mit kardialer Grunderkrankung untersucht worden. Diese bezogen
sich jedoch stets auf Patientengruppen mit einer definierten Leitsymptomatik.
Dazu gehört zum Beispiel die BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure)-
Studie, die Patienten mit akuter Atemnot untersuchte [35]. Khan et al.
51
konnten in einer Studie an Patienten mit gesichertem Myokardinfarkt zeigen,
dass bei den Patienten, die innerhalb von 60 Tagen verstarben oder mit
akutem Herzversagen wieder aufgenommen wurden, der Copeptin-Spiegel
bereits beim Index-Aufenthalt signifikant höher war als bei Patienten, die
keine Komplikationen entwickelten [28]. Voors et al. konnten denselben
Effekt bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt
nachweisen, Peacock et al. bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz auch
unabhängig davon, ob ein Myokardinfarkt vorlag oder nicht [43, 63]. Von
Haehling et al. wiesen nach, dass ein erhöhter Copeptin-Spiegel auch
unabhängig von einer akuten Problematik bei KHK-Patienten mit
unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen assoziiert ist [20].
Dass die prognostische Bedeutung eines erhöhten Copeptin-Spiegels auch
für ACS-Patienten gilt, konnten Afzali et al. in einer prospektiven Studie an
230 Patienten einer Chest-Pain-Unit zeigen [1]. Nach 180 Tagen war kein
einziger Patient mit normwertigem Aufnahme-Copeptin-Spiegel verstorben,
während ein erhöhter Copeptin-Spiegel mit einer erhöhten 180-Tage-
Mortalität assoziiert war.
Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Sánchez et al., sie untersuchten allerdings
die Kurzzeitmortalität [55]. Während unerwünschte Ereignisse wie zerebrale
oder kardiale Ischämie keinen signifikanten Zusammenhang mit dem
Copeptin-Spiegel zeigten, korrelierte die Mortalitätsrate nach 30 Tagen mit
der Höhe des Copeptin-Spiegels. Die Copeptin-Bestimmung brachte
allerdings keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer alleinigen Troponin-
Bestimmung. Einschränkend ist anzumerken, dass sich die Untersuchung
auf Patienten mit bereits gesichertem AMI beschränkte und nicht auf
Patienten mit dem Verdacht auf ein ACS.
In diesen Kontext passt auch, dass in einer Studie aus dem Jahr 2013
gezeigt werden konnte, dass der zwei Tage nach einem STEMI gemessene
Copeptin-Spiegel zum einen mit der Myokardinfarktgröße, zum anderen mit
der linksventrikulären Funktion vier Monate nach Infarkt korreliert [50]. Da
myokardiales Narbengewebe insbesondere Herzrhythmusstörungen
52
hervorrufen kann, liegt der Schluss nahe, dass auch die Rate an
unerwünschten kardialen Ereignissen mit der Infarktnarbengröße steigt.
Die prognostische Aussagekraft von Copeptin wurde außer für die erwähnten
kardialen Krankheitsentitäten auch für eine Reihe anderer Krankheitsbilder
untersucht, darunter die akute Exazerbation einer chronisch obstruktiven
Lungenerkrankung, Infektion der tiefen Atemwege, der ischämische oder
hämorrhagische Schlaganfall oder verschiedene Schockformen [25, 40, 42,
58, 62]. Jede dieser Untersuchungen belegt die prognostische Aussagekraft
eines erhöhten Copeptin-Spiegels für unerwünschte Ereignisse oder ein
schlechtes Outcome.
Nur wenige Studien kommen zu dem Schluss, dass Copeptin keinen
nützlichen prognostischen Biomarker darstellt. Hernández-Romero et al.
zeigten, dass der Copeptin-Spiegel bei Patienten mit akutem NSTEMI nicht
signifikant höher war als bei Patienten mit stabiler KHK, gegenüber einer
gesunden Kontrollgruppe aber deutlich erhöht [23]. Die Zahl der
unerwünschten kardialen Ereignisse korrelierte nicht signifikant mit dem
Copeptin-Spiegel, was aber darauf zurückzuführen sein könnte, dass der
Copeptin-Spiegel innerhalb von bis zu 48 Stunden nach Aufnahme bestimmt
wurde, obwohl sich der Spiegel innerhalb von zwölf Stunden nach
Symptombeginn wieder normalisiert. Wäre der Copeptin-Spiegel bereits bei
Aufnahme bestimmt worden, sähen die Ergebnisse möglicherweise anders
aus.
Das herausstechende Merkmal unserer Studie ist die Tatsache, dass sie –
im Gegensatz zu anderen Untersuchungen – auf einer unselektierten
Patientenpopulation basiert.
Wir konnten zeigen, dass Troponin ein guter prognostischer Marker für
Patienten ist, die sich mit Verdacht auf ein ACS in einer ZNA vorstellen. Auch
Copeptin ist dafür geeignet, wenngleich das Signifikanzniveau für die
alleinige Copeptin-Bestimmung niedriger ist als für Troponin. Die kombinierte
Bestimmung von Copeptin und Troponin erhöht die Aussagekraft bezüglich
der Gesamtmortalität zwar, der Unterschied zur Aussagekraft einer alleinigen
53
Troponin-Bestimmung ist allerdings nicht signifikant, was sich mit der
Aussage der bereits erwähnten Studie von Sánchez et al. deckt [55]. Damit
ist der Erkenntnisgewinn bezüglich der Prognose durch eine Copeptin-
Bestimmung zusätzlich zum hsTnT zu vernachlässigen.
Wir konnten aber belegen, dass die prognostische Aussagekraft des
Copeptin-Spiegels nicht auf Patienten mit ACS oder AMI beschränkt ist,
sondern auf viele andere Krankheitsentitäten übertragen werden kann, und
nicht nur für Patienten geeignet ist, die mit dem Verdacht auf ein ACS
vorstellig werden. Bei einem kritisch kranken Patienten kann damit
unabhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung und dem zur Aufnahme
führenden Leitsymptom und auch unabhängig von einer hsTnT-Bestimmung
schon bei Aufnahme eine Prognoseabschätzung erfolgen.
Überträgt man diese Schlussfolgerungen auf die tägliche Routine, so
bedeutet dies, dass Patienten mit bei Aufnahme erhöhtem Copeptin-Spiegel
besonderes Augenmerk zu schenken ist. Eine Lösung könnte darin
bestehen, dass diese Patienten nach der Aufnahme für eine gewisse Zeit auf
einer IMC-Station überwacht werden, und nach der Entlassung
engmaschigere ambulante oder hausärztliche Kontrollintervalle empfohlen
werden, um unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse frühzeitig erfassen
und behandeln zu können.
Dies scheint schon deswegen ratsam zu sein, als die Wiederaufnahmerate in
unserer Patientenpopulation keine signifikante Korrelation mit dem Copeptin-
Spiegel zeigte, die Mortalitätsrate jedoch sehr wohl. Möglicherweise liegt die
Erklärung darin, dass bei einem Teil der Patienten die Schwere einer
Erkrankung unterschätzt wurde, was wiederum zu einer suboptimalen
Nachsorge geführt haben könnte.
Ob engmaschigere Nachsorge die Mortalität bei Patienten mit erhöhtem
Copeptin-Spiegel allerdings reduzieren kann, ist eine Frage, die prospektive
Studien beantworten müssen.
54
7.5 Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L
Wie bereits erwähnt, wurde nur bei elf der 40 Patienten mit einem Copeptin-
Spiegel über 100 pmol/L ein AMI diagnostiziert. Die anderen Patienten litten
an neurologischen Erkrankungen, schweren Infektionen, akutem
Rechtsherzversagen oder hatten eine Synkope oder ein schweres Trauma
erlitten. Es fällt auf, dass allen genannten Krankheitsentitäten ein
zirkulatorisches Defizit zugrunde liegt. Möglicherweise verursacht der durch
hämodynamische Beeinträchtigung hervorgerufene Stress diesen massiven
Copeptin-Anstieg. Es ist unklar, was die praktische Konsequenz aus einem
derart hohen Copeptin-Spiegel sein sollte. Wie bereits in der Vergangenheit
gezeigt wurde, ist ein erhöhter Copeptin-Spiegel mit potentiell
lebensbedrohlichen Erkrankungen assoziiert [16]. Bestimmt man Copeptin in
einer ZNA, sollte man sich damit der Tatsache bewusst sein, dass ein
erhöhter Copeptin-Spiegel mit einer potentiell erhöhten Gefährdung des
Patienten einhergeht.
7.6 Limitationen
Während des gesamten Untersuchungszeitraums entschied allein der
diensthabende Arzt der ZNA, welcher Troponin-Test angewendet wurde.
Dass nur Patienten mit einer Bestimmung von hsTnT innerhalb der ersten
sechs Stunden nach Aufnahme in die Untersuchung mit einbezogen wurden,
während Patienten mit TnI-Bestimmung davon ausgeschlossen blieben,
könnte zu einem Bias geführt haben. Allerdings waren die diensthabenden
Notaufnahmeärzte nicht über die Studie informiert, so dass ein wissentlicher
Ein- oder Ausschluss von Patienten ausgeschlossen ist.
Eine weitere Limitation unserer Untersuchung besteht in ihrer geringen
Größe. Dies führt zu großen Konfidenzintervallen, die wiederum die
Aussagekraft der Studie mindern. Weitere, größer und prospektiv angelegte
Untersuchungen sind daher erforderlich, um die Ergebnisse der Studie zu
überprüfen und zu verifizieren.
Auch die Daten für die Verlaufsbeobachtung sind limitiert. Nur 74,6 % aller
Patienten konnten über einen Zeitraum von 90 Tagen nachverfolgt werden,
55
die Daten sind damit unvollständig. Insbesondere auch die kleine Zahl an
Patienten, die unseres Wissens innerhalb von 30 bzw. 90 Tagen nach
Entlassung verstarben, schränkt die Aussagekraft der Studie im Hinblick auf
die Mortalität ein.
56
8 Literaturverzeichnis
1. Afzali D., Erren M., Pavenstädt H.-J., Vollert J. O., Hertel S.,
Waltenberger J., Reinecke H., Lebiedz P., (2013), Impact of copeptin
on diagnosis, risk stratification, and intermediate-term prognosis of
acute coronary syndromes, Clin Res Cardiol, 102 (10): p. 755–63.
2. Aldous S., Pemberton C., Richards A. M., Troughton R., Than M., (2012),
High-sensitivity troponin T for early rule-out of myocardial
infarction in recent onset chest pain, Emerg Med J, 29 (10): p. 805–
10.
3. Antman E. M., Cohen M., Bernink P. J., McCabe C. H., Horacek T.,
Papuchis G., Mautner B., Corbalan R., Radley D., Braunwald E., (2000),
The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A
method for prognostication and therapeutic decision making, JAMA,
284 (7): p. 835–42.
4. Balmelli C., Meune C., Twerenbold R., Reichlin T., Rieder S., Drexler B.,
Rubini M. G., Mosimann T., Reiter M., Haaf P., Mueller M., Ernst S.,
Ballarino P., Alafify A. A., Zellweger C., Wildi K., Moehring B., Vilaplana
C., Bernhard D., Merk S., Ebmeyer S., Freidank H., Osswald S., Mueller
C., (2013), Comparison of the performances of cardiac troponins,
including sensitive assays, and copeptin in the diagnostic of acute
myocardial infarction and long-term prognosis between women and
men, Am. Heart J., 166 (1): p. 30–7.
5. Body R., Carley S., McDowell G., Jaffe A. S., France M., Cruickshank K.,
Wibberley C., Nuttall M., Mackway-Jones K., (2011), Rapid exclusion of
acute myocardial infarction in patients with undetectable troponin
using a high-sensitivity assay, J. Am. Coll. Cardiol., 58 (13): p. 1332–
9.
6. Brahms AG, Gebrauchsanweisung Kryptor. Instruction for use, B R
A H M S Copeptin Kryptor. 2011, (2011), http://www.copeptin.com/
acute-myocardial-infarction/ifu/ifu_828.050_de_R07_brahms-kryptor-
copeptin.pdf, [cited 2012 May 11].
57
7. Brown A. M., Sease K. L., Robey J. L., Shofer F. S., Hollander J. E.,
(2007), The impact of B-type natriuretic peptide in addition to
troponin I, creatine kinase-MB, and myoglobin on the risk
stratification of emergency department chest pain patients with
potential acute coronary syndrome, Ann Emerg Med, 49 (2): p. 153–
63.
8. Canto A. J., Kiefe C. I., Goldberg R. J., Rogers W. J., Peterson E. D.,
Wenger N. K., Vaccarino V., Frederick P. D., Sopko G., Zheng Z.-J.,
Canto J. G., (2012), Differences in symptom presentation and
hospital mortality according to type of acute myocardial infarction,
Am. Heart J., 163 (4): p. 572–9.
9. Canto J. G., Goldberg R. J., Hand M. M., Bonow R. O., Sopko G., Pepine
C. J., Long T., (2007), Symptom presentation of women with acute
coronary syndromes: myth vs reality, Arch. Intern. Med., 167 (22): p.
2405–13.
10. Castillo Moreno J. A., Ramos Martín J. L., Molina Laborda E., Egea
Beneyto S., Ortega Bernal J., (2006), Utilidad del perfil clínico y la
ergometría en la valoración del pronóstico de los pacientes
ingresados por dolor torácico sin criterios de alto riesgo, Rev Esp
Cardiol, 59 (1): p. 12–9.
11. Chenevier-Gobeaux C., Freund Y., Claessens Y.-E., Guérin S., Bonnet
P., Doumenc B., Leumani F., Cosson C., Allo J.-C., Riou B., Ray P.,
(2013), Copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction in
emergency department, Int. J. Cardiol., 166 (1): p. 198–204.
12. Christenson J., Innes G., McKnight D., Boychuk B., Grafstein E.,
Thompson C. R., Rosenberg F., Anis A. H., Gin K., Tilley J., Wong H.,
Singer J., (2004), Safety and efficiency of emergency department
assessment of chest discomfort, CMAJ, 170 (12): p. 1803–7.
58
13. Christ M., Popp S., Pohlmann H., Poravas M., Umarov D., Bach R.,
Bertsch T., (2010), Implementation of high sensitivity cardiac
troponin T measurement in the emergency department, Am. J. Med.,
123 (12): p. 1134–42.
14. Dekker M. S., Mosterd A., van Hof A. W. 't, Hoes A. W., (2010), Novel
biochemical markers in suspected acute coronary syndrome:
systematic review and critical appraisal, Heart, 96 (13): p. 1001–10.
15. Eggers K. M., Oldgren J., Nordenskjöld A., Lindahl B., (2004),
Diagnostic value of serial measurement of cardiac markers in
patients with chest pain: limited value of adding myoglobin to
troponin I for exclusion of myocardial infarction, Am. Heart J., 148
(4): p. 574–81.
16. Folli C., Consonni D., Spessot M., Salvini L., Velati M., Ranzani G.,
Maiavacca R., Monzani V., (2013), Diagnostic role of copeptin in
patients presenting with chest pain in the emergency room, Eur. J.
Intern. Med., 24 (2): p. 189–93.
17. Fox K. A., Dabbous O. H., Goldberg R. J., Pieper K. S., Eagle K. A., van
de Werf F., Avezum A., Goodman S. G., Flather M. D., Anderson F. A.,
Granger C. B., (2006), Prediction of risk of death and myocardial
infarction in the six months after presentation with acute coronary
syndrome: prospective multinational observational study (GRACE),
BMJ, 333 (7578): p. 1091.
18. Giannitsis E., Kehayova T., Vafaie M., Katus H. A., (2011), Combined
testing of high-sensitivity troponin T and copeptin on presentation
at prespecified cutoffs improves rapid rule-out of non-ST-segment
elevation myocardial infarction, Clin. Chem., 57 (10): p. 1452–5.
19. Giavarina D., Carta M., Fortunato A., Wratten M. L., Hartmann O., Soffiati
G., (2011), Copeptin and high sensitive troponin for a rapid rule out
of acute myocardial infarction?, Clin. Lab., 57 (9-10): p. 725–30.
59
20. Haehling S. von, Papassotiriou J., Morgenthaler N. G., Hartmann O.,
Doehner W., Stellos K., Wurster T., Schuster A., Nagel E., Gawaz M.,
Bigalke B., (2012), Copeptin as a prognostic factor for major adverse
cardiovascular events in patients with coronary artery disease, Int.
J. Cardiol., 162 (1): p. 27–32.
21. Hamm C. W., Bassand J.-P., Agewall S., Bax J., Boersma E., Bueno H.,
Caso P., Dudek D., Gielen S., Huber K., Ohman M., Petrie M. C.,
Sonntag F., Uva M. S., Storey R. F., Wijns W., Zahger D., Bax J. J.,
Auricchio A., Baumgartner H., Ceconi C., Dean V., Deaton C., Fagard R.,
Funck-Brentano C., Hasdai D., Hoes A., Knuuti J., Kolh P., McDonagh
T., Moulin C., Poldermans D., Popescu B. A., Reiner Z., Sechtem U.,
Sirnes P. A., Torbicki A., Vahanian A., Windecker S., Achenbach S.,
Badimon L., Bertrand M., Bøtker H. E., Collet J.-P., Crea F., Danchin N.,
Falk E., Goudevenos J., Gulba D., Hambrecht R., Herrmann J., Kastrati
A., Kjeldsen K., Kristensen S. D., Lancellotti P., Mehilli J., Merkely B.,
Montalescot G., Neumann F.-J., Neyses L., Perk J., Roffi M., Romeo F.,
Ruda M., Swahn E., Valgimigli M., Vrints C. J., Widimsky P., (2011), ESC
Guidelines for the management of acute coronary syndromes in
patients presenting without persistent ST-segment elevation: The
Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS)
in patients presenting without persistent ST-segment elevation of
the European Society of Cardiology (ESC), Eur. Heart J., 32 (23): p.
2999–3054.
22. Heagerty P. J., Lumley T., Pepe M. S., (2000), Time-dependent ROC
curves for censored survival data and a diagnostic marker,
Biometrics, 56 (2): p. 337–44.
23. Hernández-Romero D., García-Salas J. M., López-Cuenca A., Pérez-
Berbel P., Puche C., Casas T., Orenes-Piñero E., Manzano-Fernández
S., Valdés M., Marín F., (2012), High-sensitivity troponin T and
copeptin in non-ST acute coronary syndromes: implications for
prognosis and role of hsTnT and copeptin in non-STEACS,
ScientificWorldJournal: p. 578616.
60
24. Karakas M., Januzzi J. L., Meyer J., Lee H., Schlett C. L., Truong Q. A.,
Rottbauer W., Bamberg F., Dasdemir S., Hoffmann U., Koenig W.,
(2011), Copeptin does not add diagnostic information to high-
sensitivity troponin T in low- to intermediate-risk patients with acute
chest pain: results from the rule out myocardial infarction by
computed tomography (ROMICAT) study, Clin. Chem., 57 (8): p.
1137–45.
25. Katan M., Nigro N., Fluri F., Schuetz P., Morgenthaler N. G., Jax F.,
Meckel S., Gass A., Bingisser R., Steck A., Kappos L., Engelter S.,
Müller B., Christ-Crain M., (2011), Stress hormones predict
cerebrovascular re-events after transient ischemic attacks,
Neurology, 76 (6): p. 563–6.
26. Kavsak P. A., Ko D. T., Newman A. M., Palomaki G. E., Lustig V.,
Macrae A. R., Jaffe A. S., (2008), "Upstream markers" provide for
early identification of patients at high risk for myocardial necrosis
and adverse outcomes, Clin. Chim. Acta, 387 (1-2): p. 133–8.
27. Keller T., Tzikas S., Zeller T., Czyz E., Lillpopp L., Ojeda F. M., Roth A.,
Bickel C., Baldus S., Sinning C. R., Wild P. S., Lubos E., Peetz D.,
Kunde J., Hartmann O., Bergmann A., Post F., Lackner K. J., Genth-Zotz
S., Nicaud V., Tiret L., Münzel T. F., Blankenberg S., (2010), Copeptin
improves early diagnosis of acute myocardial infarction, J. Am. Coll.
Cardiol., 55 (19): p. 2096–106.
28. Khan S. Q., Dhillon O. S., O'Brien R. J., Struck J., Quinn P. A.,
Morgenthaler N. G., Squire I. B., Davies J. E., Bergmann A., Ng L. L.,
(2007), C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and
prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute
Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study, Circulation, 115 (16): p.
2103–10.
29. Killip T., Kimball J. T., (1967), Treatment of myocardial infarction in a
coronary care unit. A two year experience with 250 patients, Am. J.
Cardiol., 20 (4): p. 457–64.
61
30. Klinger U E. H., (2012), Abstracts DGINA 2012 - Copeptin Q and
hsTroponin in Emergency Department patients – Confusion or
clarity in suspicion of acute coronary syndrome?, Notfall
Rettungsmed, 15 (S1): p. 18.
31. Lankeit M. K., (2010), Neue Biomarker und Multimarkerstrategien für
eine optimierte Risikostratifizierung von Patienten mit
Lungenembolie. Göttingen: Georg-August-Universität Göttingen.
32. Lotze U., Lemm H., Heyer A., Müller K., (2011), Combined
determination of highly sensitive troponin T and copeptin for early
exclusion of acute myocardial infarction: first experience in an
emergency department of a general hospital, Vasc Health Risk
Manag, 7): p. 509–15.
33. Macdonald S. P., Nagree Y., Fatovich D. M., Phillips M., Brown S. G.,
(2013), Serial multiple biomarkers in the assessment of suspected
acute coronary syndrome: multiple infarct markers in chest pain
(MIMIC) study, Emerg Med J, 30 (2): p. 149–54.
34. Maisel A., Mueller C., Neath S.-X., Christenson R. H., Morgenthaler N.
G., McCord J., Nowak R. M., Vilke G., Daniels L. B., Hollander J. E.,
Apple F. S., Cannon C., Nagurney J. T., Schreiber D., deFilippi C.,
Hogan C., Diercks D. B., Stein J. C., Headden G., Limkakeng A. T.,
Anand I., Wu A. H., Papassotiriou J., Hartmann O., Ebmeyer S., Clopton
P., Jaffe A. S., Peacock W. F., (2013), Copeptin helps in the early
detection of patients with acute myocardial infarction: primary
results of the CHOPIN trial (Copeptin Helps in the early detection Of
Patients with acute myocardial INfarction), J. Am. Coll. Cardiol., 62
(2): p. 150–60.
62
35. Maisel A., Xue Y., Shah K., Mueller C., Nowak R., Peacock W. F.,
Ponikowski P., Mockel M., Hogan C., Wu A. H., Richards M., Clopton P.,
Filippatos G. S., Di Somma S., Anand I. S., Ng L., Daniels L. B., Neath
S.-X., Christenson R., Potocki M., McCord J., Terracciano G.,
Kremastinos D., Hartmann O., Haehling S. von, Bergmann A.,
Morgenthaler N. G., Anker S. D., (2011), Increased 90-day mortality in
patients with acute heart failure with elevated copeptin: secondary
results from the Biomarkers in Acute Heart Failure (BACH) study,
Circ Heart Fail, 4 (5): p. 613–20.
36. Melki D., Jernberg T., (2013), HEART score: a simple and useful tool
that may lower the proportion of chest pain patients who are
admitted, Crit Pathw Cardiol, 12 (3): p. 127–31.
37. Mitchell A. M., Brown M. D., Menown I. B., Kline J. A., (2005), Novel
protein markers of acute coronary syndrome complications in low-
risk outpatients: a systematic review of potential use in the
emergency department, Clin. Chem., 51 (11): p. 2005–12.
38. Mockel M., Searle J., Muller R., Slagman A., Storchmann H., Oestereich
P., Wyrwich W., Ale-Abaei A., Vollert J. O., Koch M., Somasundaram R.,
(2013), Chief complaints in medical emergencies: do they relate to
underlying disease and outcome? The Charité Emergency Medicine
Study (CHARITEM), Eur J Emerg Med, 20 (2): p. 103–8.
39. Moeckel M., BIC-8: Instant early rule-out using cardiac troponin A
prospective, randomized multicenter study. Amsterdam; 2013 [cited
2014 Jan 29].
40. Morgenthaler N. G., Müller B., Struck J., Bergmann A., Redl H., Christ-
Crain M., (2007), Copeptin, a stable peptide of the arginine
vasopressin precursor, is elevated in hemorrhagic and septic
shock, Shock, 28 (2): p. 219–26.
41. Morgenthaler N. G., Struck J., Alonso C., Bergmann A., (2006), Assay
for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the
precursor of vasopressin, Clin. Chem., 52 (1): p. 112–9.
63
42. Müller B., Morgenthaler N., Stolz D., Schuetz P., Müller C., Bingisser R.,
Bergmann A., Tamm M., Christ-Crain M., (2007), Circulating levels of
copeptin, a novel biomarker, in lower respiratory tract infections,
Eur. J. Clin. Invest., 37 (2): p. 145–52.
43. Peacock W. F., Nowak R., Christenson R., DiSomma S., Neath S. X.,
Hartmann O., Mueller C., Ponikowski P., Möckel M., Hogan C., Wu A. H.,
Richards M., Filippatos G. S., Anand I., Ng L. L., Daniels L. B.,
Morgenthaler N., Anker S. D., Maisel A. S., (2011), Short-term mortality
risk in emergency department acute heart failure, Acad Emerg Med,
18 (9): p. 947–58.
44. Picariello C., Lazzeri C., Valente S., Chiostri M., Gensini G. F., (2011),
Procalcitonin in acute cardiac patients, Intern Emerg Med, 6 (3): p.
245–52.
45. Pope J. H., Aufderheide T. P., Ruthazer R., Woolard R. H., Feldman J.
A., Beshansky J. R., Griffith J. L., Selker H. P., (2000), Missed
diagnoses of acute cardiac ischemia in the emergency department,
N. Engl. J. Med., 342 (16): p. 1163–70.
46. Potocki M., Reichlin T., Thalmann S., Zellweger C., Twerenbold R.,
Reiter M., Steuer S., Bassetti S., Drexler B., Stelzig C., Freese M.,
Winkler K., Haaf P., Balmelli C., Hochholzer W., Osswald S., Mueller C.,
(2012), Diagnostic and prognostic impact of copeptin and high-
sensitivity cardiac troponin T in patients with pre-existing coronary
artery disease and suspected acute myocardial infarction, Heart, 98
(7): p. 558–65.
47. Rawlings C., Oglesby K., Turner J., Sen A., (2012), Comparison of two
clinical scoring systems in risk stratification of non-ST elevation
acute coronary syndrome patients in predicting 30-day outcomes,
Emerg Med J, 29 (1): p. 40–2.
64
48. Reichlin T., Hochholzer W., Stelzig C., Laule K., Freidank H.,
Morgenthaler N. G., Bergmann A., Potocki M., Noveanu M., Breidthardt
T., Christ A., Boldanova T., Merki R., Schaub N., Bingisser R., Christ M.,
Mueller C., (2009), Incremental value of copeptin for rapid rule out of
acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol., 54 (1): p. 60–8.
49. Reichlin T., Schindler C., Drexler B., Twerenbold R., Reiter M., Zellweger
C., Moehring B., Ziller R., Hoeller R., Rubini Gimenez M., Haaf P.,
Potocki M., Wildi K., Balmelli C., Freese M., Stelzig C., Freidank H.,
Osswald S., Mueller C., (2012), One-hour rule-out and rule-in of acute
myocardial infarction using high-sensitivity cardiac troponin T,
Arch. Intern. Med., 172 (16): p. 1211–8.
50. Reinstadler S. J., Klug G., Feistritzer H.-J., Mayr A., Harrasser B., Mair
J., Bader K., Streil K., Hammerer-Lercher A., Esterhammer R., Metzler
B., (2013), Association of copeptin with myocardial infarct size and
myocardial function after ST segment elevation myocardial
infarction, Heart, 99 (20): p. 1525–9.
51. Roche, cobas® 6000 analyzer series: Vollautomatisches System für
die klinisch-chemische und immunologische Analyse,
http://www.roche-diagnostics.ch/content/dam/corporate/roche-
dia_ch/documents/broschueren/professional_diagnostics/swa_systeme/0
6648444001_DE_EA_cobas-6000-analyzer-series_Kurzanleitung.pdf,
[cited 2014 February 13].
52. Roche, Elecsys ® – ECL sieht mehr: Seit 15 Jahren und in Zukunft,
https://www.roche.de/diagnostics/diagnostik_im_dialog/pdf/34_Cobas_E
CL_Broschuere.pdf, [cited 2014 February 13].
53. Roche, Elecsys® Troponin T high sensitive. Die bessere Analytik,
http://www.roche-diagnostics.ch/content/dam/corporate/roche-dia_ch/
documents/broschueren/professional_diagnostics/immunologie/
kardiale_marker/05575664990_DE_EA_Elecsys-Troponin-T-
hs_Brosch%C3%BCre_DE.pdf, [cited 2014 February 13].
65
54. Rubini Giménez M., Hoeller R., Reichlin T., Zellweger C., Twerenbold R.,
Reiter M., Moehring B., Wildi K., Mosimann T., Mueller M., Meller B.,
Hochgruber T., Ziller R., Sou S. M., Murray K., Sakarikos K., Ernst S.,
Gea J., Campodarve I., Vilaplana C., Haaf P., Steuer S., Minners J.,
Osswald S., Mueller C., (2013), Rapid rule out of acute myocardial
infarction using undetectable levels of high-sensitivity cardiac
troponin, Int. J. Cardiol., 168 (4): p. 3896–901.
55. Sánchez M., Llorens P., Herrero P., Martín-Sanchez F. J., Piñera P.,
Miró O., (2013), The utility of copeptin in the emergency department
as a predictor of adverse outcomes in non-ST-elevation acute
coronary syndrome: the COPED-PAO study, Emerg Med J, 2013 Jan
31 [Epub ahead of print]
56. Sebbane M., Lefebvre S., Kuster N., Jreige R., Jacques E., Badiou S.,
Dumont R., Cristol J.-P., Dupuy A.-M., (2013), Early rule out of acute
myocardial infarction in ED patients: value of combined high-
sensitivity cardiac troponin T and ultrasensitive copeptin assays at
admission, Am J Emerg Med, 31 (9): p. 1302–8.
57. Staub D., Morgenthaler N. G., Buser C., Breidthardt T., Potocki M.,
Noveanu M., Reichlin T., Bergmann A., Mueller C., (2009), Use of
copeptin in the detection of myocardial ischemia, Clin. Chim. Acta,
399 (1-2): p. 69–73.
58. Stolz D., Christ-Crain M., Morgenthaler N. G., Leuppi J., Miedinger D.,
Bingisser R., Müller C., Struck J., Müller B., Tamm M., (2007), Copeptin,
C-reactive protein, and procalcitonin as prognostic biomarkers in
acute exacerbation of COPD, Chest, 131 (4): p. 1058–67.
59. Svavarsdóttir A. E., Jónasson M. R., Gudmundsson G. H., Fjeldsted K.,
(1996), Chest pain in family practice. Diagnosis and long-term
outcome in a community setting, Can Fam Physician, 42: p. 1122–8.
66
60. Thelin J., Borna C., Erlinge D., Ohlin B., (2013), The combination of
high sensitivity troponin T and copeptin facilitates early rule-out of
ACS: a prospective observational study, BMC Cardiovasc Disord, 13
(1): p. 42.
61. Thygesen K., Alpert J. S., White H. D., (2007), Universal definition of
myocardial infarction, Eur. Heart J., 28 (20): p. 2525–38.
62. Urwyler S. A., Schuetz P., Fluri F., Morgenthaler N. G., Zweifel C.,
Bergmann A., Bingisser R., Kappos L., Steck A., Engelter S., Müller B.,
Christ-Crain M., Katan M., (2010), Prognostic value of copeptin: one-
year outcome in patients with acute stroke, Stroke, 41 (7): p. 1564–7.
63. Voors A. A., Haehling S. von, Anker S. D., Hillege H. L., Struck J.,
Hartmann O., Bergmann A., Squire I., van Veldhuisen D. J., Dickstein K.,
(2009), C-terminal provasopressin (copeptin) is a strong prognostic
marker in patients with heart failure after an acute myocardial
infarction: results from the OPTIMAAL study, Eur. Heart J., 30 (10): p.
1187–94.
67
9 Abkürzungsverzeichnis
ACS akutes Koronarsyndrom
AICD automatischer implantierbarer Cardioverter-Defibrillator
AMI akuter Myokardinfarkt
AUC area under the curve
BMI Body-Mass-Index
CI Konfidenzintervall
CK Creatinkinase
CK-MB Creatinkinase MB
CRP c-reaktives Protein
EKG Elektrokardiogramm
GRACE Global Registry of Acute Coronary Events
HEART history, electrocardiogram, age, risk factors, troponin
H-FABP heart-type fatty acid binding protein
hsTnT high sensitive Troponin T
IMA ischemia modified albumin
ID Identifikationsnummer
IL-6 Interleukin 6
KHK koronare Herzkrankheit
KIS Krankenhausinformationssystem
MPG Medizinproduktegesetz
NPV negativ-prädiktiver Wert
NSTEMI Nicht-ST-Strecken-Hebungs-Infarkt
PCT Procalcitonin
PPV positiv-prädiktiver Wert
PTCA perkutane transluminale koronare Angioplastie
68
ROC receiver operating characteristic
RR Blutdruck nach Riva-Rocci
SD Standardabweichung
STEMI ST-Strecken-Hebungs-Infarkt
TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction
TnI Troponin I
ZNA Zentrale Notaufnahme
69
10 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Basis-Charakteristika der Studienpopulation
Tabelle 2: Charakteristika der innerhalb 30 Tagen verstorbenen Patienten
70
11 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Algorithmus zur Erfassung der Wiederaufnahmeraten nach 30
respektive 90 Tagen
Abb. 2: Algorithmus zur Erfassung der Gesamtmortalität nach 30
respektive 90 Tagen
Abb. 3: Leitsymptomverteilung innerhalb der Studienpopulation zum
Aufnahmezeitpunkt in der ZNA
Abb. 4: Anzahl der sich vorstellenden Patienten bezogen auf den Zeitraum
zwischen Symptombeginn und Vorstellung in der ZNA (h:
Stunden)
Abb. 5: Verteilung der errechneten TIMI-Score-Punkte in der
Studienpopulation (TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction)
Abb. 6: Verteilung der errechneten GRACE-Score-Punktzahlen in der
Studienpopulation (GRACE: Global Registry of Acute Coronary
Events)
Abb. 7: Patientenzahl bezogen auf die Anzahl der kardiovaskulären
Risikofaktoren pro Patient
Abb. 8: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und GRACE-Score
(GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events)
Abb. 9: Bei akutem Myokardinfarkt (AMI) ist der Copeptin-Spiegel
signifikant höher als bei anderen Erkrankungen. Dieser Effekt ist
vor allem bei Patienten zu beobachten, die bei Aufnahme einen
noch normwertigen high-sensitive Troponin T (hsTnT) -Spiegel
aufweisen. Bei Patienten mit bereits erhöhtem hsTnT-Spiegel ist
dieser Effekt nicht mehr zu beobachten (Boxplot).
Abb. 10: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und Anzahl der
Wiederaufnahmen innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung in der
Gesamtpopulation
71
Abb. 11: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und Anzahl der
Wiederaufnahmen innerhalb von 90 Tagen nach Entlassung in der
Gesamtpopulation
Abb. 12: Korrelation zwischen Copeptin-Spiegel und Anzahl der
Wiederaufnahmen innerhalb von 30 und 90 Tagen nach
Entlassung bei Patienten mit kardialer Beschwerdeursache
Abb. 13a: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 30-Tage-Überlebens,
stratifiziert nach dem Grenzwert von hsTnT von 14 ng/L
Abb. 13b: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 30-Tage-Überlebens,
stratifiziert nach dem Grenzwert von Copeptin von 14 pmol/L
Abb. 14a: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 90-Tage-Überlebens,
stratifiziert nach dem Grenzwert von hsTnT von 14 ng/L
Abb. 14b: Kaplan-Meier-Kurve mit Darstellung des 90-Tage-Überlebens,
stratifiziert nach dem Grenzwert von Copeptin von 14 pmol/L
Abb. 15: Die ROC-Kurven von hsTnT und Copeptin im Vergleich zeigen die
Aussagekraft einer kombinierten hsTnT und Copeptin-
Bestimmung für die 90-Tage-Mortalität (ROC: receiver operating
characteristic)
Abb. 16a: Patienten mit einem Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L bezogen auf
die Entlassdiagnose dieser Patienten in der Subgruppe von
Patienten mit kardialer Entlassdiagnose
Abb. 16b: Patienten mit einem Copeptin-Spiegel > 100 pmol/L bezogen auf
die Entlassdiagnose dieser Patienten in der Subgruppe von
Patienten mit nichtkardialer Entlassdiagnose
72
12 Vorveröffentlichungen
Klinger, U., Eisenbarth, H., Vogt, M., Farnbacher, M., Hertel, S., Vollert, J.O.,
Dormann, H, (2012), Copeptin Q and hsTroponin in Emergency
Department patients – Confusion or clarity in suspicion of acute
coronary syndrome?, Notfall Rettungsmed, 15 (S1): p. 18.
Klinger, U., Eisenbarth, H., Vogt, M., Farnbacher, M., Hertel, S., Vollert, J.O.,
Dormann, H, (2012), Copeptin Q and hsTroponin in Emergency
Department patients – Confusion or clarity in suspicion of acute
coronary syndrome?, EuSem 2012, Book of Abstracts: p. 61.
http://www.atuder.org.tr/userfiles/file/eusem2012_abstracts.pdf
73
13 Anhang
Anhang 1 –Testbeschreibung für Elecsys® Troponin T high sensitive
74
75
Anhang 2 – Gebrauchsanweisung BRAHMS Copeptin KRYPTOR
76
77
78
79
80
81
Anhang 3 – Anschreiben an die Patienten
82
Anhang 4 – Datenerfassungsbogen
83
Anhang 5 – Datenbanklegende
A) Patientenaufnahme
Patienten Evaluationsnummer
Aufnahme Datum: tt.mm.jjjj
Aufnahme Uhrzeit : mm:hh
Aufnahmeuhrzeit unbekannt: 1=unbekannt
Geburtsjahr: jjjj
Geschlecht
1=w
2=m
Größe:
Größe unbekannt: 1=unbekannt
Gewicht ___
Gewicht unbekannt: 1=unbekannt
Blutdruck systolisch ___
Blutdruck diastolisch ___
Blutdruck unbekannt: 1=unbekannt
Herzfrequenz ___Schläge/min
Herzfrequenz unbekannt 1=unbekannt
B) Anamnese
Choice Beschwerden bei Aufnahme
1= Brustschmerz
2= Luftnot
3= Bauchschmerz
4=Kopfschmerz
5= diffuser Symptomkomplex/primär stark gemischte Symptomatik
6= Andere(s)
Choice Beschwerdebeginn
1= unbekannt
2= 0-3h
3= 3-6h
4= 6-12h
5= >12h
Beschwerdebeginn Datum tt.mm.jjjj
Beschwerdebeginn Datum unbekannt 1=unbekannt
Beschwerdebeginn Uhrzeit
Beschwerdebeginn Uhrzeit unbekannt 1=unbekannt
Choice Reanimierter Patient
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice KHK
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Angina pectoris
1= unbekannt
2= ja
3= nein
84
Choice ASS Einnahme
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Killip Klassifizierung
1= unbekannt
2= I
3= II
4= III
5= IV
C) Kardiale Risikofaktoren
Choice Familienanamnese positiv
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Arterieller Hypertonus
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Nikotinabusus
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Diabetes mellitus
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Hypercholesterinämie
1= unbekannt
2= ja
3= nein
D) EKG
Checkbox EKG unbekannt: unbekannt= 1
Choice EKG normal
1= ja
2= nein
Choice EKG Typ
1= unbekannt
2= Sinusrhythmus
3= Vorhofflimmern
4= sonstige Rhythmusstörung
Choice ST-Hebung
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice ST-Senkung
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Sonstige EKG Strecken veränderung
1= unbekannt
85
2= ja
3= nein E) Laborroutine
Blutabnahme 1 Zeit mm:hh
Blutabnahme 1 Zeit unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Zeit Laborbefundung mm:hh
Blutabnahme 1 Laborbefundung unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Natrium: ___
Blutabnahme 1 Natrium unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Kalium: ___
Blutabnahme 1 Kalium unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 BZ: ___
Blutabnahme 1 BZ unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 HB: ___
Blutabnahme 1 HB unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Leukozyten: ___
Blutabnahme 1 Leukozyten unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Crea: ___
Blutabnahme 1 Crea unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 CRP: ___
Blutabnahme 1 CRP unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 PTC: ___
Blutabnahme 1 PTC unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Zeit mm:hh
Blutabnahme 2 Zeit unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Zeit Laborbefundung mm:hh
Blutabnahme 2 Laborbefundung unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Natrium: ___
Blutabnahme 2 Natrium unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Kalium: ___
Blutabnahme 2 Kalium unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 BZ: ___
Blutabnahme 2 BZ unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 HB: ___
Blutabnahme 2 HB unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Leukozyten: ___
Blutabnahme 2 Leukozyten unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Crea: ___
Blutabnahme 2 Crea unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 CRP: ___
Blutabnahme 2 CRP unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 PTC: ___
Blutabnahme 2 PTC unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 Anzahl der Wiederaufnahmen innerhalb 30 Tagen
Blutabnahme 3 Zeit Wiederaufnahme binnen 30 unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 Zeit Anzahl weiterer Wiederaufnahmen innerhalb 90 Tagen
Blutabnahme 3 Wiederaufnahme binnen 90 unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 ICD-Code des Aufnahmegrundes innerhalb 30 d
Blutabnahme 3 Natrium unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 ICD-Code des Aufnahmegrundes innerhalb 90 d
Blutabnahme 3 Kalium unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 BZ: ___
Blutabnahme 3 BZ unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 HB: ___
Blutabnahme 3 Überleben nach 30 d unbekannt: 1=unbekannt
86
Blutabnahme 3 Leukozyten: ___
Blutabnahme 3 Überleben nach 90 unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 Sterbedatum des Patienten innerhalb 30 d
Blutabnahme 3 Patient lebt nach 30 d noch: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 Sterbedatum des Patienten innerhalb 90 d
Blutabnahme 3 Patient lebt nach 90 d noch: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 PTC: ___
Blutabnahme 3 PTC unbekannt: 1=unbekannt
F) Laborwerte Kardio
Blutabnahme 1 Zeit mm:hh
Blutabnahme 1 Zeit unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Zeit Laborbefundung mm:hh
Blutabnahme 1 Laborbefundung unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 1 Troponin:
0= null
1= unbekannt
2=Troponin T
3= Troponin I
4=hsTroponin T
5=hsTroponin I
Blutabnahme 1 Copeptin: ___
Blutabnahme 1 Ck: ___
Blutabnahme 1 Ck-MB: ___
Blutabnahme 1 Myoglobin: ___
Blutabnahme 1 MR-proANP: ___
Blutabnahme 1 MR-proADM: ___
Blutabnahme 2 Zeit mm:hh
Blutabnahme 2 Zeit unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Zeit Laborbefundung mm:hh
Blutabnahme 2 Laborbefundung unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 2 Troponin:
0= null
1= unbekannt
2=Troponin T
3= Troponin I
Blutabnahme 2 Copeptin: ___
Blutabnahme 2 Ck: ___
Blutabnahme 2 Ck-MB: ___
Blutabnahme 2 Myoglobin: ___
Blutabnahme 2 MR-proANP: ___
Blutabnahme 2 MR-proADM: ___
Blutabnahme 3 Zeit mm:hh
Blutabnahme 3 Zeit unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme 3 Zeit ICD-Codes der Nebendiagnosen
Blutabnahme 3 Laborbefundung unbekannt: 1=unbekannt
Blutabnahme ICD-Codes der Nebendiagnosen:
Blutabnahme 3 ICD-Codes der Nebendiagnosen
Blutabnahme 3 ICD-Codes der Nebendiagnosen
Blutabnahme 3 ICD-Codes der Nebendiagnosen
Blutabnahme 3 ICD-Codes der Nebendiagnosen
Blutabnahme 3 ICD-Codes der Nebendiagnosen
Blutabnahme 3 ICD-Codes der Nebendiagnosen
87
G) Procedere
Choice Koronarangiographie sofort empfohlen
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Koronarangiographie sofort durchgeführt
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice elektive Koronarintervention
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice frühe Koronarintervention
1= unbekannt
2= ja
3= nein
Choice Erkrankung steht im Vordergrund
1= (Notaufnahme)-Entlassungsdiagnose/Erkankung unbekannt
2= vorwiegend kardiale Erkrankung
3= vorwiegend pulmonale Erkrankung
4= vorwiegend Gastrointestinale Erkrankung
5=vorwiegend neuronale Erkrankung
6= vorwiegend sonstige Erkrankung oder gemischter Erkrankungskomplex
Choice Kardialer Erkrankungtyp
0= null (bei nicht vorwiegend kardialem Erkrankungstyp)
1= kardiovaskuläre Erkrankung/Akutes Koronarsyndrom
2= vorwiegend Herzrhythmusstörung
3= sonstige Kardiale Erkrankung
Entlassungsdiagnose Klartext
ICD Code
H) Aufnahme - Entlassung
Choice Krankenhausaufnahme
1= unbekannt
2= Krankenhausaufnahme
3= Patient verstorben
4= Patient primär nach Hause entlassen
Choice Krankenhausaufnahme wohin
0= null bei Patient nicht aufgenommen sondern nach haus entlassen (B4)
2= Aufnahme auf die Normalstation
3= Aufnahme auf die Überwachungsstation/(Intermediate Care)
4= Aufnahme auf die Intensivstation
5= Art der Unterbringung unbekannt
88
Anhang 6 – Laborwerte der Studienpopulation - Statistik
89
14 Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Harald Dormann für die
hervorragende fachliche Betreuung, für sein unermüdliches Engagement bei
der Entstehung dieser Arbeit, seine ständige Diskussions- und
Hilfsbereitschaft und nicht zuletzt für das stets unglaublich schnelle
Korrekturlesen.
Ebenso bedanke ich mich bei Herrn Dr. Jörn-Ole Vollert, der mir die Copeptin
Test-Kits zur Verfügung gestellt hat.
Auch bei Frau Dr. Sabine Hertel, die mir bei statistischen Fragestellungen
jederzeit ganz unbürokratisch und liebenswürdig weitergeholfen hat, möchte
ich mich bedanken.
Des Weiteren danke ich Frau Ostertag, die für Fragen bezüglich der
Labortests jederzeit ein offenes Ohr hatte.
Außerdem danke ich Frau Dagmar Bellof, die mich bei der Erhebung der
Follow-Up-Daten unterstützt hat, indem sie die Anschreiben an die Patienten
verschickt und Rückrufe an mich weitergeleitet hat.
Ganz herzlich bedanke ich mich bei meinen Eltern, die mir durch ihre
Unterstützung das Medizinstudium und somit in diesem Rahmen die
Promotion ermöglicht haben.
Zuletzt danke ich meinem Mann und meiner Schwester, die mir in allen
Phasen der Dissertation jede erdenkliche Unterstützung gewährt und mich
immer wieder motiviert haben.
90
15 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name Klinger, geb. Reinhardt
Vorname Ursula
Geburtsdatum 09.12.1979
Geburtsort Herten
Eltern Ulrich und Sabine Reinhardt
Schwester Dr. jur. Gisela Emling, geb. Reinhardt
Ehemann Martin Michael Klinger
Bildungsgang
1986-1990 Grundschule
1990-1999 Schyren-Gymnasium Pfaffenhofen a.d. Ilm
06/99 Allgemeine Hochschulreife (Gesamtnote 1,2)
11/99-11/05 Studium der Humanmedizin an der
Ludwig-Maximilians-Universität München
08/01 Ärztliche Vorprüfung
08/02 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
09/04 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
11/05 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
(Gesamtnote der Ärztlichen Prüfung 2,16)
12/05 Approbation als Ärztin
Beruflicher Werdegang
12/05-12/09 Assistenzärztin für Innere Medizin
am Sana Klinikum Hof
seit 01/10 Assistenzärztin in der Zentralen Notaufnahme
am Klinikum Fürth
seit 09/13 Fachärztin für Innere Medizin
91
16 Publikationen
Klinger U., Eisenbarth H., Vogt M., Farnbacher M., Hertel S., Vollert J.O.,
Dormann H, (2012), Copeptin Q and hsTroponin in Emergency
Department patients – Confusion or clarity in suspicion of acute
coronary syndrome?, Notfall Rettungsmed, 15 (S1): p. 18.
Klinger, U., Eisenbarth, H., Vogt, M., Farnbacher, M., Hertel, S., Vollert, J.O.,
Dormann, H, (2012), Copeptin Q and hsTroponin in Emergency
Department patients – Confusion or clarity in suspicion of acute
coronary syndrome?, EuSem 2012, Book of Abstracts: p. 61.
http://www.atuder.org.tr/userfiles/file/eusem2012_abstracts.pdf
Klinger U., Dormann H., (2013), Azithromycin bei EHEC, Notfall
Rettungsmed, 16: p. 460–1.
