StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome...

63
Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progredienter follikulärer sowie anderer niedrigmaligner und Mantelzell Lymphome Kurztitel: MAINTAIN Studie Bendamustin - Rituximab plus bei follikulären Lymphomen 2 oder 4 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie (B-R + 2 Jahre R versus B-R + 4 Jahre R) bei anderen niedrigmalignen und Mantelzell Lymphomen Nachbeobachtung oder 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie (B-R versus B-R + 2 Jahre R) Sponsor nach AMG: ALLStiL Studien GmbH Studienleiter Mathias Rummel, StiL Studienkoordinator Jürgen Barth, StiL Leiter der klin. Prüfung nach dem AMG: Mathias Rummel, Gießen EudraCT-Nr.: 2008-005859-16 Prot.-Version: 1.2 - vom 10.03.2009 Studienzentrale: Med. Klinik IV Tel.: 0641 / 99 42600 Universitätsklinik Fax: 0641 / 99 42609 Klinikstraße 36 email: [email protected] 35392 Gießen Studienleiter: PD Dr. M. Rummel Tel.: 0641 / 99 42650 email: [email protected]

Transcript of StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome...

Page 1: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome

Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008

Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie)

fortgeschrittener progredienter follikulärer sowie anderer niedrigmaligner und Mantelzell Lymphome

Kurztitel: MAINTAIN Studie

Bendamustin - Rituximab plus

bei follikulären Lymphomen 2 oder 4 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie

(B-R + 2 Jahre R versus B-R + 4 Jahre R)

bei anderen niedrigmalignen und Mantelzell Lymphomen Nachbeobachtung oder 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie

(B-R versus B-R + 2 Jahre R)

Sponsor nach AMG: ALLStiL Studien GmbH

Studienleiter Mathias Rummel, StiL

Studienkoordinator Jürgen Barth, StiL

Leiter der klin. Prüfung nach dem AMG: Mathias Rummel, Gießen

EudraCT-Nr.: 2008-005859-16 Prot.-Version: 1.2 - vom 10.03.2009 Studienzentrale: Med. Klinik IV Tel.: 0641 / 99 42600 Universitätsklinik Fax: 0641 / 99 42609 Klinikstraße 36 email: [email protected]

35392 Gießen

Studienleiter: PD Dr. M. Rummel Tel.: 0641 / 99 42650 email: [email protected]

Page 2: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progredienter follikulärer sowie

anderer niedrigmaligner und Mantelzell Lymphome

MAINTAIN Studie

Prospective randomized multicenter study in first-line treatment of advanced progredient follicular and other indolent and mantle cell lymphomas

Protokoll NHL 7-2008 der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL)

Leiter der klinischen Prüfung (LKP) und Sprecher der StiL

Priv.-Doz. Dr. Mathias Rummel Gießen, Universitätsklinik Protokoll-Leitkommission der StiL Dr. Michael Baldus Rüsselsheim, Onkologische Praxis Dr. André Banat Gießen, Universitätsklinik Jürgen Barth Gießen, Universitätsklinik Prof. Dr. Wolfram Brugger Villingen, Städtisches Krankenhaus Dr. Axel Hinke Langenfeld, WISP GmbH Prof. Dr. Dieter Hoelzer Frankfurt, Onkologikum Prof. Dr. Ulrich Kaiser Hildesheim, St. Bernward Krankenhaus Dr. Markus Klein Wiesbaden, Onkologische Praxis Prof. Dr. Wolfgang Knauf Frankfurt, Onkologische Praxis Dr. Dorothea Kofahl-Krause Hannover, Medizinische Hochschule Prof. Dr. Hartmut Link Kaiserslautern, Westpfalz Klinikum Prof. Dr. Norbert Niederle Leverkusen, Klinikum Leverkusen Priv.-Doz. Dr. Mathias Rummel Gießen, Universitätsklinik Dr. Michael Sandherr Weilheim, Onkologische Praxis Prof. Dr. Eckhart Weidmann Frankfurt, Krankenhaus Nordwest Dr. Manfred Welslau Aschaffenburg, Onkologische Praxis

Bruce D. Cheson Washington, U.S.A. Wissenschaftliche Begleitprojekte Prof. Dr. Wolf-Karsten Hofmann Mannheim, Universitätsklinik Priv.-Doz. Dr. Guido Kobbe Düsseldorf, Universitätsklinik Dr. Michael Sandherr Weilheim, Onkologische Praxis Dr. Alexander Burchardt Gießen, Universitätsklinik Biometrie Dr. Axel Hinke, WISP GmbH Karl-Benz-Straße 1, 40764 Langenfeld Studienzentrale der StiL Leitung: Jürgen Barth Gießen, Universitätsklinik Data Safety Monitoring Board (DSMB) Michele Ghielmini Bellinzona, Schweiz Eva Kimby Stockholm, Schweden Pier Luigi Zinzani Bologna, Italien

Page 3: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL-Studie: Prospektiv randomisierte Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progredienter follikulärer und anderer niedrigmaligner sowie Mantelzell Lymphome StiL NHL 7 - 2008 _________________________________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

StiL Studie NHL 7-2008 Synopsis

Protokoll-Synopsis Protokoll-Version und -Datum: Version 1.2 vom 10.03.2009

Titel der Studie: Prospektiv randomisierte Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progredienter follikulärer und anderer niedrigmaligner sowie Mantelzell Lymphome

Kurztitel der Studie: StiL NHL 7-2008 ( MAINTAIN Studie )

EudraCT-Nummer: 2008-005859-16

Sponsor: ALLStiL Studien GmbH Schaubstr. 16, 60596 Frankfurt

Studienleiter (LKP) Priv.-Doz. Dr. med. Mathias Rummel

Studiendurchführung und Studienzentrale:

StiL-Studienzentrale Justus-Liebig-Universität, Medizinische Klinik IV Klinikstraße 36, 35392 Gießen

Prüfpräparat: Rituximab (Mabthera®) in der Phase der Erhaltungstherapie

Studienziel: Die Wertigkeit der Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinientherapie soll untersucht werden:

Primäres Untersuchungsziel: Bei den follikulären Lymphomen: Ermittlung und Vergleich des progressionsfreien Überlebens beider Therapien Bendamustin plus Rituximab und 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie vs. Bendamustin plus Rituximab und 4 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie Bei den anderen Lymphomen Immunozytom, Marginalzonen-, Mantelzell: Ermittlung und Vergleich des progressionsfreien Überlebens beider Therapien Bendamustin plus Rituximab ohne Erhaltungstherapie versus Bendamustin plus Rituximab und 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie

Primärer Endpunkt der Studie: Progressionsfreies Überleben

Sekundäre Endpunkte der Studie: Effektivität: Remissionsraten und -dauer, EFS, PFS, DFS, OS Toxizität: SAE, SUSAR, Akut- und Langzeit-Toxizitäten, Häufigkeit der infektiösen Komplikationen, Immunstatus

Studiendesign: Prospektiv randomisierte multizentrische Phase III Studie

Studienpopulation: Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten follikulären, indolenten und Mantellzell Lymphomen

Geplante Fallzahl: 874 Patienten

Einschlusskriterien: siehe Punkt 4.1 Seite 11

Therapiebedürftige unvorbehandelte Patienten mit: a) Follikulärem Lymphom Grad 1 und 2 b) Immunozytom, u. kleinzelliges lymphozytisches Lymphom c) Marginalzonen Lymphom, nodales und generalisiertes d) Mantelzell Lymphom

Randomisation: Zwischen verschieden langen Rituximab Erhaltungstherapien

Behandlungsregime: Für die follikulären Lymphome: Bendamustin plus Rituximab als Induktion plus 2 oder 4 Jahre Erhaltungstherapie mit Rituximab Für die anderen Lymphomentitäten: Bendamustin plus Rituximab als Induktion plus 2 Jahre Erhaltungstherapie Rituximab oder Nachbeobachtung

Zeitplan: Beginn 02.04.2009. Zeitraum Patienteneinschluss 3 Jahre

Page 4: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

Inhaltsverzeichnis

1. Einführung und Begründung 1

2. Prüfziele 8

2.1 Primäres Untersuchungsziel 9 2.2 Sekundäre Untersuchungsziele 9

3. Untersuchungsdesign 10

3.1 Art der Untersuchung 10 3.2 Patientenzahl und Zeitplan 10

4. Patientenauswahl 11

4.1 Einschlußkriterien 11 4.2 Ausschlußkriterien 11 4.3 Indikation zur Therapie 12

5. Behandlungsplan 13

5.1 Randomisation und Anmeldung (Registrierung) eines Patienten 14

5.2 Dosierungsschemata 15 5.2.1 Bendamustin plus Rituximab (B-R) 15 5.2.2 Rituximab-Erhaltungstherapie 15

5.2.3 Therapiedauer Bendamustin - Rituximab (B-R) für alle Patienten 16 5.2.4 Therapiedauer Rituximab Erhaltungstherapie für follikuläre Lymphome 16 5.2.5 Therapiedauer Rituximab Erhaltungstherapie für die anderen Lymphome 16

5.3. Zellzahlen vor Fortsetzung der Therapie 17 5.3.1 Dosisreduktion bei therapieinduzierter Myelosuppression 17 5.3.2 Myelosuppression als mögliche Folge des Lymphoms 17 5.4 Therapie bei primärer Resistenz (kein Ansprechen auf B-R) oder im Rezidiv 17

5.5 Begleittherapie 18

5.6 Ausscheiden eines Patienten aus der Protokoll-gemäßen Behandlung 18

6. Diagnostik und Evaluationskriterien 19

6.1 Diagnostik vor Therapiebeginn und Histologie 19 6.2 Diagnostik während der Therapie mit B-R 20 6.3 Diagnostik bei Abschluß der Therapie B-R 20 6.4 Diagnostik während der Erhaltungstherapie und in der Nachbeobachtungsphase 21 6.5 Evaluation der therapeutischen Effektivität 22 6.5.1 Remissionskriterien 23 6.5.2 Kriterien für ein Rezidiv (nach CR) bzw. eine Progression (nach PR oder SD) 25 6.5.3 Evaluation der Dauer des Therapieerfolgs 26

7. Evaluation und Meldung der Toxizität 27

7.1 Unerwünschte Ereignisse und Laborabnormalitäten 27 7.1.1 Unerwünschte Ereignisse 27 7.1.2 Laborabnormalitäten 28 7.2 Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (SAE, SUSAR) 28 7.3 Behandlung u. Nachverfolgung von Unerwünschten Ereignissen/Laborabnormalitäten 29 7.4 Pharmakovigilanz 30 7.5 Definition/ Handhabung von SESARs (Suspected Expected Serious Adverse Reaction) 30 7.5.1 Auflistung der SESARs zu Bendamustin und zu Rituximab 31 7.6 Vorgehen bei Schwangerschaften während der Therapie 32

Page 5: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

8. Medikation 33

8.1 Bendamustin (Ribomustin®) 33 8.1.1 Unerwünschte Wirkungen von Bendamustin 33 8.1.2 Dosierung und Verabreichung von Bendamustin 33

8.2 Rituximab (Mabthera®) 34 8.2.1 Unerwünschte Wirkungen von Rituximab 34 8.2.2 Dosierung und Verabreichung von Rituximab 35 8.2.3 Rituximab Infusionsempfehlungen für „Risikopatienten“ 35 8.3 Prüfpräparat Rituximab (Mabthera®) in der Phase der Erhaltungstherapie 35

9. Biostatistische Aspekte 36

9.1 Fragestellung und Hypothesen 36 9.2 Fallzahl 37 9.3 Auswertungskategorien der Patienten 39 9.4 Statistische Verfahren 39 9.5 Zwischenauswertung 40

10. Wissenschaftliche Begleitprojekte 41

10.1 Molekulargenetische Untersuchungen 41 10.2 Molekulares Monitoring der Translokation t(14;18) 43 10.3 Evaluation von Infektkomplikationen und Untersuchungen zum Immunsystem 46

11. Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen 48

11.1 Deklaration von Helsinki 48 11.2 Ethikvotum und Genehmigung durch die Bundesoberbehörde 48 11.3 Anzeige bei den Landesbehörden und der Bundesoberbehörde 48 11.4 Dokumentations- und Meldepflichten 48 11.5 Patienteninformation und Datenschutz 49 11.6 Qualifikation des Studienleiters 49 11.7 Versicherung 49 11.8 Überwachung / DSMB / Abbruch der Untersuchung 50 11.9 Datendokumentation / Referenzmaterial 50 11.10 Pflichten des Prüfarztes 51 11.11 Monitoring / Audits / Inspektionen 52 11.12 Prüfmedikation 52 11.13 Protokolländerungen 52 11.14 Finanzierung / Sponsor 53 11.15 Publikation / Vertraulichkeitsbestimmungen 53

12. Erklärung der Studienleitung / Unterschriften 54

13. Anlagen 55

- Checkliste für die Patienten-Registrierung - Patienten-Registrierung / Patientenanmeldebogen - Patienteninformationen und Einverständniserklärungen inklusive Einwilligungserklärungen zum Datenschutz - Ethikvotum der Universitätsklinik Gießen - Deklaration von Helsinki in der Fassung von Oktober 2008 (Seoul 2008) - Bestätigungsschreiben EudraCT-Nummer - Versicherungsbestätigung und -bedingungen zur Probanden-Versicherung - SAE-Meldeformular (Serious Adverse Event (SAE) Reporting Form)

14. Literaturverzeichnis

Page 6: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

1

1. Einführung und Begründung

Bei den Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen. Niedrigmaligne NHL gehören zu den Lymphomen, die mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt werden. Im Frühstadium lassen sich möglicher Weise mit der Bestrahlung Heilungen erzielen, im fortgeschrittenen Stadium und bei Rückfällen sind keine Heilungen durch Chemotherapie und Strahlentherapie möglich. Die Versuche zur Weiterentwicklung der Therapiemodalitäten und der Chemotherapien für die Behandlung der niedrigmalignen Non-Hodgkin Lymphome erbrachten bis vor kurzem nur einen geringen Fortschritt. Trotz des langsamen Fortschreitens dieser Lymphome gelingt in den späten Stadien auch mit aggressiver Chemotherapie keine Heilung, was auch an der geringen Empfindlichkeit dieser Tumore gegenüber Zytostatika liegt. Darüber hinaus ist eine intensive Chemotherapie mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert.

Zur Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Stadien wurde in den früheren Jahren zunächst die alleinige Gabe von alkylierenden Substanzen eingesetzt, später wurde vermehrt die Kombination von Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (COP-Schema) verabreicht. Dabei konnte die Studiengruppe um Brittinger bei Patienten in den Stadien III und IV mit der alleinigen Behandlung von Chlorambucil und Prednison und später bei inadäquatem Ansprechen oder erneuter Progression mit der Kombination COP eine 5-Jahresüberlebensrate von 60% erzielen.1 Von vielen anderen Arbeitsgruppen wurden in der Folgezeit andere Therapien geprüft, die zusätzliche Substanzen wie Procarbazin, Bleomycin und Mechlorethamine einschlossen oder die Intensität der verabreichten Chemotherapieschemata erhöhten. Doch konnte auch mit diesen Konzepten keine Verbesserung der Behandlungsergebnisse erzielt werden. Nachdem die Therapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison), insbesondere die Verabreichung von Doxorubicin, beim hochmalignen Lymphom eine Verbesserung der Prognose und einen Überlebensvorteil gegenüber nicht Anthrazyklin-haltigen Chemotherapien erzielen konnte, wurde CHOP auch bei indolenten follikulären Lymphomen geprüft, wobei allerdings erneut kein signifikanter Vorteil im Vergleich zu weniger intensiven Behandlungsregimen aufgezeigt werden konnte.2 Im Rahmen einer randomisierten Studie der „Deutschen Niedrigmalignen Lymphomstudiengruppe“ wurde die Wirksamkeit von COP gegenüber PmM (Prednimustin, Mitoxantron) geprüft. Hierbei konnte bei gleichen Gesamtansprechraten ein Vorteil hinsichtlich der krankheitsfreien Überlebenszeit für die Kombination PmM demonstriert werden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit ließ sich jedoch auch in dieser Studie nicht beeinflussen.3 Die Ergebnisse vieler Studien verdeutlichten, daß Weiterentwicklungen von konventionellen Chemotherapieprotokollen bei follikulären und indolenten Lymphomen keine entscheidenden Verbesserungen hinsichtlich der Prognose erzielen konnten.

Deshalb war eine Suche nach alternativen neuen Therapiemethoden erforderlich. Einen solchen innovativen Therapieansatz repräsentieren die neu entwickelten monoklonalen Antikörper. Mit der Anwendung des monoklonalen anti-CD20 Antikörpers Rituximab sind erstmals entscheidende Therapieverbesserungen möglich geworden. Das CD20 Antigen, gegen welches Rituximab gerichtet ist, wird auf normalen B-Zellen und in hoher Intensität auf den malignen B-Zell-Lymphomen, insbesondere den follikulären Lymphomzellen, gefunden. Die zytotoxische Wirkung des Antikörpers erfolgt über komplementvermittelte Lyse von B-Zellen. Darüber hinaus konnte eine deutliche Aktivität für die Antikörper-vermittelte zelluläre zytotoxische Aktivität demonstriert werden. Ein weiterer potentieller Wirkmechanismus des Antikörpers gegen B-Zellen ist die Induktion der Apoptose.

Page 7: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 2

Mit der klinischen Einführung von Rituximab wurde ein neues Wirkprinzip für die Behandlung CD20-positiver Lymphome erschlossen. Kreuzresistenzen oder Überschneidungen zu vorangegangenen Chemotherapien oder möglichen Kombinationspartnern wurden in den Studien nicht gefunden. Eine zur Chemotherapie zusätzliche Suppression des Knochenmarks trat in den Studien nicht auf, da Rituximab sich zwar auch gegen normale, nicht maligne B-Zellen richtet, aber nicht die Stammzellen schädigt, die wiederum für die Neubildung von B-Zellen zuständig sind.

Da die Kombination von Rituximab mit Chemotherapie keine überlappenden Toxizitäten aufweist und erste Ergebnisse in vitro einen für Zytostatika sensibilisierenden und synergistischen Effekt von Rituximab aufgezeigt hatten,4 wurden Studien initiiert, die die Kombination von Antikörper- und Chemotherapie geprüft haben. In einer von Czuczman et al. durchgeführten Phase II Studie, in der sechs Zyklen Rituximab in Kombination mit CHOP bei Patienten mit niedrig malignen Lymphomen (31 nicht vorbehandelt, 9 vorbehandelt) verabreicht wurden, konnte eine Remissionsrate von 95% mit einer hohen Rate von 55% kompletten Remission erzielt werden. Bei diesen Ergebnissen muß allerdings berücksichtigt werden, daß die Patienten mit einem medianen Alter von 48 Jahren eher junge Patienten waren und damit eine bezüglich des Alters positiv selektionierte Patientengruppe dar-stellten, so daß diese Studienergebnisse nicht auf andere Fragestellungen übertragen werden können.

Insgesamt haben diese ersten Studienergebnisse aufgezeigt, daß Rituximab in der Therapie follikulärer Lymphome eine sichere und verträgliche Substanz ist und in Kombination mit einer Chemotherapie einen neuen und wirksamen Therapieansatz darstellt.

Zur Primärtherapie des follikulären Lymphoms mit Rituximab plus Chemotherapie liegen vier große randomisierte Studien vor, die alle im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine Verbesserung der klinisch relevanten Parameter sowie eine Überlebensverlängerung durch die Kombination mit Rituximab zeigen konnten.

Rituximab plus CVP5 Die erste randomisierte Phase-III-Studie, an der insgesamt 321 Patienten im Stadium III oder IV teilnahmen, dokumentierte eine Verlängerung der Zeit bis zum Therapieversagen nach Rituximab plus CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) im Vergleich zu CVP allein von 7 Monaten auf 26 Monate (p<0,0001) und führte zur Zulassung von Rituximab in dieser Indikation. Auf dem ASH Kongress 2006 wurde nach 53-monatiger Nachbeobachtungszeit auch eine entscheidende Überlebensverlängerung dokumentiert (4-Jahres-Gesamtüberleben 83% vs. 77%; p=0,029).

Rituximab plus CHOP6 An der zweiten Phase-III-Studie, die von der Deutschen Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) durchgeführt wurde, nahmen 428 Patienten mit follikulären Lymphomen des Stadiums III oder IV teil. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 6-8 Zyklen der Standard-Chemotherapie CHOP oder CHOP plus Rituximab. Der primäre Endpunkt, die mediane Zeit bis zum Therapieversagen, lag im Chemotherapie-Arm bei 2,6 Jahren, und war im Rituximab-plus-CHOP-Arm nach annähernd 3-jähriger Nachbeobachtung noch nicht erreicht (p<0,0001). Darüber hinaus war trotz der relativ kurzen Beobachtungszeit auch schon eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens zugunsten der Kombination R-CHOP (p=0,016) zu beobachten mit nur 6 Todesfällen in der R-CHOP-Gruppe gegenüber 17 Todesfällen in der CHOP-Gruppe innerhalb der ersten 3 Jahre.

Page 8: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 3

Rituximab plus MCP7 Die Studie von Herold et al. konnte ebenfalls eine Überlebensverlängerung durch die Hinzugabe von Rituximab zeigen. An der Studie nahmen 358 Patienten mit follikulärem Lymphom teil, die randomisiert entweder 8 Zyklen MCP (Mitoxantron, Chlorambucil, Prednisolon) oder MCP plus Rituximab (R-MCP) erhielten. Durch die Hinzugabe von Rituximab konnte die Gesamtansprechrate von 75% auf 92% verbessert (p=0,0009) und die Vollremissionsrate von 25% auf 50% verdoppelt werden (p=0,004). Dies ging nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Monate mit einem signifikant längeren progressionsfreien (29 Monate versus Median noch nicht erreicht, p<0,0001) in der R-MCP-Gruppe einher. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate in der R-MCP-Gruppe war mit 87% signifikant (p=0,0096) höher als 74% in der MCP-Gruppe.

Rituximab plus CHVP8 Die vierte Studie zum Einsatz von Rituximab in der First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms wurde von der französisch-belgischen Studiengruppe GELA-GOELAMS durchgeführt und konnte ebenfalls eine signifikante Überlebensverlängerung durch die Kombination mit Rituximab dokumentieren. An der Studie nahmen 358 Patienten teil, die randomisiert entweder 12 Zyklen CHVP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Prednison) oder nur 6 Zyklen CHVP plus Rituximab erhielten. In beiden Gruppen wurde zusätzlich Interferon alpha gegeben. Das Gesamtüberleben nach 42-monatiger Beobachtung lag mit 91% für die mit Rituximab zusätzlich behandelten Patienten höher als 84% in der Patientengruppe mit alleiniger Chemotherapie (p=0,029).

Bendamustin plus Rituximab

Bendamustin ist ein Benzimidazolderivat, das durch eine Stickstoff-Lost Gruppe alkylierend wirkt. Neben der Wirksamkeit beim Multiplen Myelom, bei der CLL und den niedrigmalignen und Mantelzell Lymphomen erscheint insbesondere das Toxizitätsprofil von Bendamustin günstig. Die Substanz induziert keine Alopezie und geht mit einer sehr geringen Organtoxizität und einer wenig ausgeprägten Hämatotoxizität einher.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchten wir in vitro die Kombination von Bendamustin plus Rituximab an ex vivo Zellen von Patienten mit leukämisch verlaufenden niedrigmalignen Lymphomen und an Zellinien. Dabei konnten wir einen supraadditiven oder synergistischen Effekt dieser beiden Substanzen nachweisen.9 Diese Ergebnisse waren die Rationale für die im Jahre 2003 abgeschlossene Phase-II Studie zur klinischen Prüfung der Kombination von Bendamustin plus Rituximab bei Patienten mit fortgeschrittenen progredienten rezidivierten oder refraktären niedrigmalignen oder Mantelzell Lymphomen. Von den 63 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 24 ein follikuläres Lymphom, 17 ein Immunozytom, 16 ein Mantelzell- und 6 Patienten ein Marginalzonen-Lymphom. Alle Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt. Die Gesamtansprechrate war mit 90% sehr hoch. Insbesondere erschien die Rate der kompletten Remissionen mit 60% eindrucksvoll. Bei den 16 Patienten mit Mantelzell-Lymphomen, von denen 7 auf die letzte Therapie refraktär waren, konnte in 75% der Fälle eine Remission erzielt werden, in 50% sogar eine komplette Remission. Bei allen Patienten mit Immunozytom (Morbus Waldenström) konnte ein Therapieansprechen beobachtet werden. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 24 Monate (5-44+ Monate). Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 4 Jahren betrug 55%. Trotz Vorbehandlungen der Patienten waren die hämatologischen Nebenwirkungen nur gering ausgeprägt. Insgesamt wurden nur in 16 %

Page 9: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 4

der Zyklen Leukozytopenien dritten oder vierten Grades festgestellt. Organtoxizitäten wurden nicht beobachtet. Alopezie trat ebenfalls nicht auf.10 Diese Ergebnisse wurden in einer Studie einer amerikanischen Arbeitsgruppe von Williams et al. bestätigt. In dieser Studie wurden 66 Patienten mit gleicher Krankheitskonstellation mit B-R behandelt. Die Gesamtansprechrate lag für alle Patienten bei 94% und für die Mantelzell-Lymphome bei 92%.11

Aufgrund dieser überzeugenden Ergebnisse hat die Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) im September 2003 zwei große prospektiv randomisierte multizentrische Phase-III Studien initiiert, um den Stellenwert der Kombination Bendamustin plus Rituximab (B-R) mit zwei etablierten Therapieregimen zu vergleichen: zum einen B-R gegen CHOP-R in der Erstlinientherapie, zum anderen B-R gegen Fludarabin-R in der Rezidivsituation bei indolenten und Mantelzell-Lymphomen. In der Studie B-R vs CHOP-R sind mittlerweile über 450 Patienten randomisiert worden. In einer ersten Zwischenauswertung dieser Studie, die auf dem ASH 2007 vorgestellt wurde, zeigten sich bei 273 auswertbaren Patienten vergleichbare Ansprechraten zwischen den beiden Therapiearmen mit 93% für B-R und 93% für CHOP-R sowie mit vergleichbaren CR-Raten von jeweils über 40% für B-R und für CHOP-R.12 Nach diesen ersten Ergebnissen scheint B-R der Polychemotherapie CHOP-R nicht unterlegen zu sein. Wenn auch die abschließenden Ergebnisse dieser Studie, insbesondere hinsichtlich der Dauer des Ansprechens und der Rate der kompletten Remissionen, noch abgewartet werden müssen, so erscheint es gerechtfertigt und indiziert, das weniger toxische, aber mit hoher Wahrscheinlichkeit ähnlich effektive Therapieschema Bendamustin plus Rituximab in dieser Studie als Therapie für die Remissionsinduktion zu wählen. Sollte sich bei einer längeren Beobachtungszeit und im Verlauf der Auswertung der StiL NHL 1-2003 Studie B-R als unterlegene Therapie gegenüber CHOP-R darstellen, wird die Leitkommission der StiL einer solchen Entwicklung Rechnung tragen und ein Amendment für diese laufende Studie erarbeiten.

Ergebnisse zur Erhaltungstherapie mit Rituximab

Es liegen Ergebnisse von fünf randomisierten Studien vor, die zeigen, daß mit einer Rituximab-Erhaltungstherapie ein klinischer Vorteil zu erzielen ist.13-17

Ghielmini et al.13 und Hainsworth et al.14 haben nach einer Remissionsinduktion mit Rituximab alleine eine verlängerte Rituximab-Therapie im randomisierten Vergleich zu einer therapiefreien Nach-beobachtung geprüft. In der Studie von Ghielmini et al. konnte durch eine Erhaltungstherapie mit vier zusätzlichen Rituximab Verabreichungen alle zwei Monate eine Verlängerung des ereignisfreien Überlebens von 12 auf 23 Monate erzielt werden.13 Hainsworth konnte mit vier zusätzlichen Rituximab-Zyklen alle sechs Monate die progressionsfreie Zeit von 7 auf 31 Monate verlängern.14

Zwei Phase-III-Studien zeigen, daß mit einer Rituximab-Erhaltungstherapie auch nach einer vorherigen kombinierten Rituximab-/Chemotherapie-Induktionsbehandlung beim rezidivierten follikulären Lymphom eine Überlebensverlängerung zu erreichen ist.

EORTC-Studie 2098115 An der EORTC-Studie 20981, die zur Zulassung von Rituximab in der Erhaltungstherapie des indolenten/follikulären Lymphoms führte, nahmen insgesamt 465 Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem, follikulären Lymphom teil, die zunächst zur Remissionsinduktion randomisiert entweder CHOP, alle 21 Tage über 6 Zyklen, oder CHOP plus Rituximab erhielten. Alle Patienten, die auf die Therapie ansprachen (n=334), wurden erneut randomisiert, um entweder eine Rituximab-

Page 10: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 5

Erhaltungstherapie zu bekommen oder nur nachbeobachtet zu werden. Die Erhaltungstherapie bestand aus der Gabe von 375 mg/m² Rituximab, alle 3 Monate, über 2 Jahre oder bis zum Rezidiv.

Unter der sich an die Induktionstherapie anschließenden Rituximab-Erhaltungstherapie betrug das progressionsfreie Überleben im Median 52 Monate im Vergleich zu 15 Monate in der Kontrollgruppe ohne Erhaltungstherapie (p<0,0001). Dieser hochsignifikante Unterschied zugunsten der Rituximab-Erhaltungstherapie war in allen untersuchten Subgruppen nachweisbar, sowohl bei den Patienten, die nur CHOP zur Remissionsinduktion erhalten hatten als auch bei Patienten, die Rituximab plus CHOP erhalten hatten sowie bei den Patienten mit partieller (PR) und auch kompletter Remission (CR) nach der Induktionstherapie. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben unter der Rituximab-Erhaltungstherapie war mit 85% im Vergleich zu 77% unter der alleinigen Nachbeobachtung signifikant verbessert (p=0,011). Der signifikante Überlebensvorteil unter der Rituximab-Erhaltungstherapie ist um so bemerkenswerter, als Patienten beider Studienarme, die ein Rezidiv erlitten, laut Studienprotokoll mit Rituximab behandelt werden konnten. Hiervon wurde bei 40% der Patienten der Beobachtungsgruppe und bei 20% der Patienten des Erhaltungstherapiearms Gebrauch gemacht.

Die 2-jährige Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde gut vertragen. Insgesamt mußten nur 6 von 167 Patienten die Erhaltungstherapie frühzeitig beenden, davon 4 wegen Infektionen. Neutropenien traten unter der Erhaltungstherapie im Vergleich zum Beobachtungsarm vermehrt auf (9% versus 2,4% Grad 3/4-Infektionen, p=0.07). Diese Infektionen waren zumeist im HNO-Bereich lokalisiert, und konnten in allen Fällen erfolgreich antibiotisch behandelt werden. Während der Erhaltungstherapie wurden alle 3 Monate die Immunglobulinspiegel für IgG gemessen. Unmittelbar vor dem Beginn der Erhaltungstherapie waren die IgG Ausgangswerte für beide Gruppen gleich: 660 mg/dl für den Beobachtungsarm und 650 mg/dl für die Patienten, die für Erhaltungstherapie randomisiert worden waren. Während der 2-jährigen Beobachtungszeit stiegen die IgG-Spiegel im Beobachtungsarm auf Normalwerte an (Median 730 mg/dl). Unter der Erhaltungstherapie blieben die IgG-Spiegel gleich (630 mg/dl) und fielen nicht weiter ab. Rituximab musste wegen erniedrigten IgG-Spiegeln (unter 300 mg/dl) einmal zeitlich verzögert und zweimal pausiert werden. Insgesamt musste kein Patient die Erhaltungstherapie wegen erniedrigten IgG-Spiegeln abbrechen. Während der Erhaltungstherapie wurde kein therapiebedingter Todesfall beobachtet.

Die GLSG-Studie zur Rezidiv- und Erhaltungstherapie16,18 In der zweiten Studie zur Erhaltungstherapie, die von der GLSG durchgeführt wurde, erhielten Patienten mit rezidiviertem follikulären oder Mantelzell-Lymphom zur Remissionsinduktion randomisiert entweder Rituximab plus FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron) oder nur FCM. Konnte hierunter eine Voll- oder Teilremission erzielt werden, wurde randomisiert entweder eine Rituximab-Erhaltungstherapie verabreicht oder nur nachbeobachtet.

Die Erhaltungstherapie bestand aus zwei Zyklen Rituximab (mit je 4 Infusionen zu je 375 mg/m² in wöchentlichem Abstand), 3 und 9 Monate nach Abschluß der FCM- bzw. R-FCM-Therapie verabreicht. Die Remissionsdauer und somit das mediane progressionsfreie Überleben konnte unter der Rituximab-Erhaltungstherapie im Vergleich zur reinen Nachbeobachtung um mehr als verdoppelt werden (p=0,0006 für das Gesamtkollektiv). Dies galt auch für die Patienten, die zur Remissions-induktion bereits Rituximab erhalten hatten (p=0,001) und für die Subgruppe der Patienten mit follikulärem Lymphom (p=0,0346) als auch für die Patienten mit Mantelzell-Lymphom (p=0,0489).16

Wichtiger noch ist aber die erzielte Überlebenszeitverlängerung. Nach 3 Jahren lebten noch 82% der Patienten, die im Anschluß an die R-FCM-Induktion die Rituximab-Erhaltungstherapie bekommen

Page 11: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 6

hatten, im Gegensatz zu nur noch 55% der Patienten des Nachbeobachtungsarms. Dieser Unterschied war zum Zeitpunkt der letzten Analyse grenzwertig signifikant mit p=0,0562. Der deutliche Unterschied im progressionsfreien Überleben läßt aber darauf schließen, daß auch ein signifikanter Überlebensvorteil bei einer längeren Beobachtungsdauer erreicht werden kann. Ernste Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die Infektionsrate war in beiden Studienarmen gleich.

Damit haben zwei Studien unabhängig voneinander bewiesen, daß eine Erhaltungstherapie mit Rituximab auch nach einer Rituximab-Chemotherapie-Induktionsbehandlung beim rezidivierten indolenten Lymphom hochwirksam und auch gut verträglich ist. Das Risiko zu sterben wird durch die Rituximab-Erhaltungstherapie halbiert. Das Gesamtüberleben wird durch die Rituximab-Erhaltungstherapie signifikant verlängert. Damit ist Rituximab beim rezidivierten follikulären Lymphom sowohl zur Remissionsinduktion als auch zur Erhaltungstherapie die überlegene Therapieform.

Rituximab-Erhaltungstherapie in der Primärtherapie des follikulären Lymphoms17 Zur Erhaltungstherapie in der Primärtherapie liegt eine Phase-III-Studie vor, in der bei 401 Patienten mit fortgeschrittenen follikulärem Lymphom nach erfolgreich durchgeführter Primärtherapie mit CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) eine Erhaltungstherapie mit Rituximab durchgeführt wurde. Die Patienten, die unter CVP nicht progredient waren, erhielten randomisiert entweder Rituximab oder wurden nur nachbeobachtet. Das mediane progressionsfreie Überleben unter Rituximab betrug 61 Monate, im Beobachtungsarm hingegen nur 15 Monate (p=0,0000003). Auch in dieser Studie übertrug sich der Vorteil der Rituximab-Erhaltungstherapie in ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben. 48 Monate nach Studienbeginn lebten noch 91% der Patienten des Rituximab-Erhaltungstherapiearms im Vergleich zu nur 75% der nur nachbeobachteten Patienten (p=0,03).

Damit ist belegt, daß eine Rituximab-Erhaltungstherapie auch im Rahmen der First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Allerdings muß die alleinige CVP-Induktionstherapie („nur“ Chemotherapie ohne Rituximab) heute als veraltet gelten, denn seit mehr als zwei Jahren ist in der First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms die effektivere Kombination von Chemotherapie mit Rituximab zum Standard geworden 5,6,15.

Angesichts dieser und der zuvor beschriebenen beeindruckenden Daten zur Überlebensverlängerung durch die Kombination von Rituximab und Chemotherapie in der Erstlinientherapie und der Erhaltungstherapie mit Rituximab nach erfolgreicher Induktionsbehandlung mit Rituximab/Chemotherapie in der Second-Line-Therapie stellt sich die Frage, ob die Therapie von Patienten mit follikulären und indolenten Lymphomen noch weiter verbessert werden kann, wenn bereits in der First-Line-Therapie Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie gegeben wird. Diese Fragestellung wurde in einer europäischen und australischen Studie, der sogenannten PRIMA-Studie (Primary Rituximab and Maintenance), unter der Leitung von Gilles Salles an über 640 Patienten untersucht. Diese Studie ist als Zulassungsstudie für die Rituximab-Erhaltungstherapie nach einer Primärtherapie mit Chemo-/Immuntherapie konzipiert. Ergebnisse dazu werden voraussichtlich erstmals auf dem ASH Kongress 2010 präsentiert.

Page 12: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 7

Alle bisher zur Fragestellung der Wertigkeit einer Erhaltungstherapie mit Rituximab veröffentlichten Studienergebnisse zeigen jeweils eine deutliche und klinisch relevante Verbesserung der Überlebensparameter.13-17

Dabei erscheint insbesondere für die gut untersuchte Entität der follikulären Lymphome der Wert der Rituximab Erhaltungstherapie gesichert. Für die anderen Lymphome, wie Immunozytome, Marginalzonen und Mantelzell Lymphome, ist der Nutzen einer Erhaltungstherapie mit Rituximab, nicht zuletzt wegen der geringeren Inzidenz dieser Entitäten, nicht so gut untersucht und etabliert.

Im Rahmen dieser Studie soll die Wertigkeit der Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinientherapie der follikulären Lymphome untersucht und folgende Frage beantwortet werden: kann mit einer längeren zielgerichteten antilymphoproliferativen Erhaltungstherapie mit Rituximab (4 Jahre im Vergleich zu 2 Jahre) eine Eradikation der malignen Lymphomzellen, also eine Heilung der Erkrankung bzw. eine längere progressionsfreie Zeit erreicht werden?

Bei den anderen Lymphomentitäten Immunozytom, Marginalzonen und Mantelzell Lymphom soll die Frage beantwortet werden, ob die Prognose dieser Erkrankungen durch eine verlängerte Rituximab Therapie im Vergleich zur der sonst üblichen therapiefreien Nachbeobachtung verbessert werden kann (2 Jahre Erhaltungstherapie im Vergleich zu Nachbeobachtung).

Page 13: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 8

2. Prüfziele

Im Rahmen dieser Studie soll primär die Wertigkeit der Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinientherapie untersucht werden:

Kann mit einer längeren zielgerichteten antilymphoproliferativen Therapie mit Rituximab eine Verbesserung der Langzeitprognose, möglicherweise sogar eine Eradikation der malignen Lymphomzellen, also eine Heilung der Erkrankung erreicht werden?

Bei Patienten mit follikulären Lymphomen soll die Frage beantwortet werden:

Ist nach initialer Therapie mit Bendamustin plus Rituximab eine 4 Jahre lange Erhaltungstherapie mit Rituximab einer 2 Jahre langen Erhaltungstherapie in Bezug auf die progressionsfreie Überlebenszeit überlegen? (B-R + 2 Jahre R versus B-R + 4 Jahre R)

Bei Patienten mit anderen Lymphomentitäten, wie Immunozytom, Marginalzonen und Mantelzell Lymphom, soll die Frage beantwortet werden:

Ist nach initialer Therapie mit Bendamustin plus Rituximab eine 2 Jahre lange Erhaltungstherapie mit Rituximab einer therapiefreien Nachbeobachtung in Bezug auf die progressionsfreie Überlebenszeit überlegen? (B-R versus B-R + 2 Jahre R) (Infolge der zu erwartenden geringeren Fallzahlen in diesen Populationen wird dieser Studienteil als explorative randomisierte Phase II Studie durchgeführt.)

Die progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival, PFS) ist definiert als die Zeit vom Eintritt in die Studie bis zum Fortschreiten des Lymphoms oder bis zum Tod aus jeglicher Ursache.

Andere Studienendpunkte wie Remissionsdauer, ereignisfreies Überleben (event-free survival, EFS), krankheitsfreies Überleben (disease-free survival, DFS), Zeit bis zum Therapieversagen (time to treatment failure), Zeit bis zur nächsten Therapie (time to next treatment, TTNT) und Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) werden ebenso erfasst und verglichen.

Page 14: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 9

2.1 Primäres Untersuchungsziel

• Bei den follikulären Lymphomen: Ermittlung und Vergleich des progressionsfreien Überlebens (PFS) beider Therapien

Bendamustin plus Rituximab und 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie (B-R + 2 Jahre R) versus Bendamustin plus Rituximab und 4 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie (B-R + 4 Jahre R)

• Bei den anderen Lymphomen (Immunozytom, Marginalzonen, Mantelzell Lymphom): Ermittlung und Vergleich des progressionsfreien Überlebens (PFS) beider Therapien

Bendamustin plus Rituximab (B-R) ohne Erhaltungstherapie versus Bendamustin plus Rituximab und 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie (B-R + 2 Jahre R)

2.2 Sekundäre Untersuchungsziele

• Ermittlung der Remissionsraten nach B-R

• Ermittlung der SAE und SUSAR während der Induktion mit B-R

• Vergleich der Remissionsraten der Lymphomentitäten nach B-R

• Vergleich der Gesamtüberlebenszeiten der Patienten beider Therapiearme

• Vergleich der Remissionsdauer, EFS, DFS, TTTF, TTNT der Patienten beider Therapien

• Erfassung und Vergleich der Akut- und Langzeit-Toxizitäten, der infektiösen Komplikationen, der Dauer des immunsuppressiven Effekts, der Veränderung der Impftiter und der Neben-wirkungen beider Therapiearme (siehe auch Punkt 10.3, Seiten 46-47)

• Kohortenvergleich bezüglich Toxizität, Remissionsdauer, PFS, EFS, DFS, TTTF, TTNT, OS zwischen den Patientengruppen B-R + 2 Jahre R aus dieser Studie und B-R (ohne Erhaltungs-therapie) aus der vorausgegangenen Studie StiL NHL 1-2003

• Erfassung und Monitoring der Translokation t(14;18) beim follikulären Lymphom mit PCR - Ermittlung der molekularen Remissionsrate nach B-R - Untersuchung des Einflusses des PCR-Status nach B-R auf die EFS - Monitoring des PCR-Status unter Erhaltungstherapie mit Rituximab - Untersuchung der Frage, ob einem klinischen Rezidiv eine Konversion des PCR-Status von negativ auf positiv vorausgeht (siehe auch Punkt 10.2, Seiten 43-45)

• Prospektive Prüfung der prognostischen Wertigkeit des FLIPI bei den follikulären Lymphomen

Page 15: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 10

3. Untersuchungsdesign

3.1 Art der Untersuchung

Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase-III Unter-suchung für Patienten mit follikulären Lymphomen sowie um eine randomisierte Phase-II Studie für andere niedrigmaligne Lymphome (Immunozytome, Marginalzonen) und Mantelzell Lymphome.

3.2 Patientenzahl und Zeitplan

Bezüglich des Hauptkollektivs der Studie, Patienten mit follikulären Lymphomen, soll der Effekt der Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab untersucht werden. Primär soll die Frage beantwortet werden, ob im Vergleich zu einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Rituximab die Verlängerung der Erhaltungstherapie auf vier Jahre bezüglich der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) einen klinisch relevanten Vorteil erzielen kann.

Um beim Vergleich der Studienarme einen Wirksamkeitsunterschied in Form einer um mehr als 10% höheren progressionsfreien Überlebensrate nach zwei Jahren ab Randomisation nachweisen zu können, ist eine Fallzahl von n=159 auswertbaren Patienten pro Therapiearm erforderlich. Bei einer angenommenen Irrtumswahrscheinlichkeit von α = 2,5% (einseitig) und β = 20% (Power von 80%) und der Annahme, dass 70% der initial in die Studie aufgenommenen Patienten nach 2 Jahren Erhaltungstherapie eine Remission aufweisen und progressionsfrei sind,15 werden 454 auswertbare Patienten mit follikulären Lymphomen benötigt.

Bei den übrigen in der Studie zu untersuchenden Entitäten, den anderen niedrigmalignen und den Mantelzell Lymphomen, kommt aufgrund der geringeren verfügbaren Fallzahlen ein Phase II-Konzept zur Anwendung. Hierbei soll die Effektivität einer zweijährigen Erhaltungstherapie im Hinblick auf eine zukünftige Verwendung als Standardvorgehen bzw. eine Erprobung im Rahmen einer umfangreicheren Phase III-Studie abgeschätzt werden soll. Als primäres Zielkriterium in Hinblick auf eine Fallzahlabschätzung dient hierbei die progressionsfreie Überlebensrate nach 2 Jahren, d.h. zum spätesten Zeitpunkt der Beendigung der Erhaltungstherapie.

Da gemäß den Erfahrungen der vorhergehenden StiL-Studie mit einem Anteil von 52% follikulären Lymphomen an der Gesamtpatientengruppe zu rechnen ist, ergibt sich daraus ein Gesamtrekrutierungsbedarf von 874 auswertbaren Patienten.

Rekrutierung der Patienten: 36 Monate

Patientenzahl (follikuläre Lymphome) 454

Patientenzahl (gesamt, alle Entitäten) 874

Nachbeobachtung: bis zur Progression oder zum Tod

Beginn der Untersuchung: 02.04.2009

Page 16: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 11

4. Patientenauswahl

4.1 Einschlußkriterien

• Patienten mit histologisch verifizierten CD20-positiven B-Zell-Lymphomen folgender Entitäten: a) Follikuläres Lymphom Grad 1 und 2 b) Lymphoplasmozytisches Lymphom / Immunozytom (Morbus Waldenström) und kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (CLL ohne leukämisches Blutbild) c) Marginalzonen Lymphom, nodales und generalisiertes (nodal und extranodal) d) Mantelzell Lymphom

• Keine Vorbehandlung mit Zytostatika, Interferonen oder monoklonalen Antikörpern

• Therapiebedürftigkeit (siehe folgende Seite unter 4.3), außer bei Mantelzell Lymphomen

• Stadium III oder IV oder Stadium II bulky disease (> 7 cm Durchmesser, oder 3 Läsionen > 5 cm)

• Allgemeinzustand nach WHO 0-2

• Alter mindestens 18 Jahre, höchstens 80 Jahre

• Negativer Schwangerschaftstest und Antikonzeption bei Frauen im gebärfähigen Alter

• Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich.

• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten

4.2 Ausschlußkriterien

• Patienten, die die Kriterien unter 4.1 nicht erfüllen

• Möglichkeit einer primären, potentiell kurativen Strahlentherapie

• Vorbehandlung, außer mit einer einmaligen lokal begrenzten Strahlentherapie (Strahlenfeld nicht größer als zwei benachbarte Lymphknotenregionen)

• Begleiterkrankungen, die eine studiengerechte Therapiedurchführung ausschließen: schwere medikamentös nicht einstellbare Hypertonie, schwere Funktionseinschränkungen des Herzens NYHA III oder IV, der Lunge WHO-Grad III oder IV, der Leber und der Niere (Kreatinin > 2 mg/dl, GOT und GPT oder Bilirubin über 3-faches der Norm), außer wenn lymphombedingt; schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus; aktive Autoimmunerkrankung; aktive Infektion, die eine antibiotische Behandlung erforderlich machen

• Patienten mit nachgewiesener HIV-Infektion

• Aktive replizierende Hepatitis-Infektion

• Schwere psychiatrische Erkrankungen

• Fehlende oder nicht zu erwartende Compliance

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Maus-Proteine

• Schwangere oder stillende Frauen

• Patienten mit einem Zweitmalignom oder einer malignen Erkrankung in der Vorgeschichte, wenn nicht von einer sicheren chirurgischen Kuration ausgegangen werden kann

Page 17: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 12

4.3 Indikation zur Therapie

Bei den prognostisch ungünstigen Mantelzell Lymphomen ist die Therapieindikation stets gegeben.

Bei den follikulären und den anderen niedrigmalignen Lymphomentitäten besteht eine Therapie- bedürftigkeit, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• B-Symptomatik: - Fieber unklarer Ätiologie > 38 °C - Nachtschweiß - Gewichtsverlust > 10% des Ausgangsgewichtes innerhalb von 6 Monaten

• Hämatopoetische Insuffizienz: Periphere Zytopenie, nicht durch eine Splenomegalie bedingt (Granulozyten < 1.500 /µl, Hb < 10 g/dl (6,2 mmol/l), Thrombozyten < 100.000 /µl)

• Objektivierbare, rasche Tumorprogredienz: Zunahme der Zahl / Größe von Lymphommanifestationen um > 50% innerhalb eines ½ Jahres

• Große Tumormasse („bulky disease“): Lymphome > 5 cm Durchmesser in 3 und mehr Regionen oder > 7 cm in einer Region

• Lymphombedingte Komplikationen, wie Einengung von Ureteren oder Gallengängen, rezidivierende Milzinfarkte, tumorbedingte Kompression eines lebenswichtigen Organs, lymphominduzierte Schmerzen, Pleuraerguß, Aszites, etc.

• Hyperviskositätssyndrom durch monoklonale Gammopathie

Page 18: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 13

6 x B-R plus 2 x R alle 4 Wochen

B-R B-R B-R B-R B-R B-R R R

R alle 2 Monate über 2 Jahre

R R R R R R R R R R R R

R alle 2 Monate über 2 Jahre

R R R R R R R R R R R R

Nachbeobachtung

Induktion: 6 x B-R + 2 x R Erhaltungstherapie R 2 Jahre Erhaltung 2 Jahre oder Beobachtung

Randomisation

5. Behandlungsplan

Bendamustin plus Rituximab (B-R) wird bei allen Patienten mit follikulären Lymphomen, Immunozytomen, Marginalzonen, sowie Mantelzell Lymphomen als Primärtherapie eingesetzt.

Bei den follikulären Lymphomen erfolgt eine Randomisation zwischen 2 und 4 Jahren Erhaltungs-therarapie mit Rituximab alle 2 Monate :

Bei den Immunozytomen, Marginalzonen, Mantelzell Lymphomen erfolgt eine Randomisation zwischen einer therapiefreien Nachbeobachtungszeit und 2 Jahren Erhaltungstherapie mit Rituximab alle 2 Monate :

6 x B-R plus 2 x R alle 4 Wochen

B-R B-R B-R B-R B-R B-R R R

Induktion: 6 x B-R + 2 x R Erhaltung 2 Jahre oder Beobachtung

R alle 2 Monate über 2 Jahre

R R R R R R R R R R R R

Nachbeobachtung

Randomisation

Page 19: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 14

5.1 Randomisation und Anmeldung (Registrierung) eines Patienten für die Studie

Alle Patienten müssen vor Therapie mit Bendamustin plus Rituximab (B-R) mit dem dafür vorgesehenen Bogen „Patienten-Registrierung“ per Fax an die Studienzentrale gemeldet werden.

Nur die Patienten mit follikulären Lymphom, die nach B-R plus 2 Jahre Erhaltungstherapie in einer Remission (PR/CR) sind, werden randomisiert in 2 weitere Jahre Erhaltung oder Nachbeobachtung.

Bei den follikulären Lymphomen erfolgt also die Randomisation zwischen den beiden Therapiearmen

B-R + 2 Jahre R (Bendamustin und Rituximab plus 2 Jahre Rituximab Erhaltung)

versus

B-R + 4 Jahre R (Bendamustin und Rituximab plus 4 Jahre Rituximab Erhaltung)

Nur die Patienten mit den Lymphomentitäten Immunozytom, Marginalzonen und Mantelzell, die nach Abschluß von B-R eine Remission (PR/CR) erreicht haben, werden nach Beendigung der B-R Therapie randomisiert in den Beobachtungsarm oder den Therapiearm mit 2 Jahren Rituximab Erhaltungstherapie. Dabei wird nach den Lymphomentitäten stratifiziert.

Bei den Immunozytomen, Marginalzonen, Mantelzell Lymphomen wird randomisiert zwischen

B-R (Bendamustin und Rituximab plus therapiefreie Nachbeobachtung)

versus

B-R + 2 Jahre R (Bendamustin und Rituximab plus 2 Jahre Rituximab Erhaltung)

Die Randomisation erfolgt durch die Studienzentrale per Fax auf dem dafür vorgesehenen Bogen „Restaging und Patienten-Randomisation“ zu folgenden Zeitpunkten: - Zeitpunkt bei follikulären Lymphomen: letzter Zyklus Rituximab der 2-jährigen Erhaltungstherapie - Zeitpunkt bei den anderen Lymphomentitäten: nach dem letztem Zyklus Rituximab von B-R

StiL - Studienzentrale Med. Klinik IV, Universitätsklinik, Klinikstraße 36, 35392 Gießen

Fax.: 0641 / 99 42 609 Tel.: 0641 / 99 42 600

Auf dem Bogen „Restaging und Patienten-Randomisation“ muß das Therapieergebnis bzw. der Remissionsstatus zum Randomisationszeitpunkt (siehe drei Zeilen zuvor) der Studienzentrale mitgeteilt werden. Danach wird der randomisiert zugeteilte Therapiearm von der Studienzentrale per Fax zurück gemeldet. Eine telefonische Bestätigung erfolgt durch die Studienzentrale.

Bereits vor der Registrierung des Patienten am Anfang der Studie muß der Patient sein Einverständnis zur Untersuchungsteilnahme schriftlich erklärt haben und zwar bezüglich aller Studienabschnitte einschließlich der ggf. anstehenden Randomisation zum späteren Zeitpunkt.

Page 20: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 15

5.2 Dosierungsschemata

5.2.1 Bendamustin + Rituximab (B-R) alle 28 Tage

Bendamustin 90 mg/m2 Inf. Tag 1+2

Rituximab 375 mg/m2 Inf. Tag 1

Wiederholung alle 4 Wochen bis zu maximal 6 x B-R plus 2 weitere R alle 4 Wochen

Im 1. Zyklus erfolgt die Gabe von Rituximab einen Tag vor Bendamustin

Bendamustin als 30-Minuten-Infusion. Rituximab vor Bendamustin.

Antiemetische Therapie mit 5-HT3-Antagonisten i.v.

5.2.2 Rituximab-Erhaltungstherapie (R) alle 2 Monate

Rituximab 375 mg/m2 Inf. Tag 1 Wiederholung alle 2 Monate

Beginn 8 Wochen nach dem letzten Rituximab der Induktionstherapie mit B-R

Wiederholung alle 2 Monate

Die Zuteilung zu einer der beiden, unterschiedlich langen Erhaltungstherapien (2 oder 4 Jahre), erfolgt randomisiert:

Entweder für die Dauer von maximal 2 Jahren oder für die Dauer von maximal 4 Jahren

B = Bendamustin 90 mg/qm Tag 1+2 29+30 57+58 85+86 113+114 141+142 R = Rituximab 375 mg/qm Tag 0 29 57 85 113 141

0 1 29 57 85 113 141

RB B-R B-R B-R

Tag

B-R B-R

B = Bendamustin 90 mg/qm Tag 1+2 29+30 57+58 85+86 113+114 141+142 R = Rituximab 375 mg/qm Tag 0 29 57 85 113 141 B = Bendamustin 90 mg/qm Tag 1+2 29+30 57+58 85+86 113+114 141+142 R = Rituximab 375 mg/qm Tag 0 29 57 85 113 141

0 1 29 57 85 113 141 0 1 29 57 85 113 141

RB B-R B-R B-R

Tag

B-R B-R

Page 21: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 16

5.2.3 Therapiedauer Bendamustin - Rituximab (B-R) für alle Patienten

Maximal 6 Zyklen B-R plus 2 weitere R (also 6 x B plus 8 x R). Bei Progression Beendigung der Therapie mit B-R. Bei früher eintretender CR oder sehr guter PR sollten 2 weitere konsolidierende Zyklen verabreicht werden, jedoch insgesamt maximal nur 6 Zyklen Bendamustin.

Nach dem 3. Zyklus erfolgt ein Zwischenstaging. Wenn ein Ansprechen auf die Therapie zu beob-achten ist, erfolgt die Therapiefortführung bis zum max. Ansprechen, jedoch max. bis zu 6 Zyklen.

5.2.4 Therapiedauer Rituximab Erhaltungstherapie für die follikuläre Lymphome

Alle Patienten, die nach Abschluß von B-R eine PR oder eine CR erreicht haben, werden mit einer 2 Jahre langen Rituximab Erhaltungstherapie weiter behandelt.

Am Ende dieser 2-jährigen Rituximab Erhaltungstherapie wird per Randomisation festgelegt:

entweder nur 2 Jahre Erhaltungstherapie mit Rituximab (also Ende der Erhaltungstherapie)

oder bis zu 4 Jahre Erhaltungstherapie mit Rituximab (also noch 2 weitere Jahre Erhaltung)

Die Verabreichung von Rituximab erfolgt alle 2 Monate.

Die Erhaltungstherapie wird maximal für die Dauer des randomisierten Zeitraumes durchgeführt.

Bei Progression der Erkrankung wird die Erhaltungstherapie früher beendet.

Alle 2 Monate, bzw. bei jedem Zyklus, erfolgt eine körperliche Untersuchung (Sonographie Abdomen, fakultativ Röntgen Thorax) mit Bestimmung von Laborparametern (siehe Punkt 6.4, Seite 21).

Alle 6 Monate erfolgt ein Zwischenstaging mit CT-Thorax/Abdomen und ggf. KMP zur Evaluation des Remissionsstatus. Bei V.a. Rezidiv bzw. Progression erfolgen diese Untersuchung unmittelbar.

5.2.5 Therapiedauer Rituximab Erhaltungstherapie für die anderen Lymphome

Nur die Patienten, die nach Abschluß von B-R eine PR oder eine CR erreicht haben, werden ggf., je nach Randomisation, mit einer Rituximab Erhaltungstherapie über 2 Jahre weiter behandelt.

Ob eine Erhaltungstherapie oder eine therapiefreie Nachbeobachtung erfolgt, wird per Randomisation nach erfolgter Induktion mit B-R festgelegt. Für Patienten mit indolenten und Mantelzell Lymphomen:

entweder therapiefreie Nachbeobachtung

oder bis zu 2 Jahre Erhaltungstherapie mit Rituximab

Die Verabreichung von Rituximab erfolgt alle 2 Monate.

Die Erhaltungstherapie wird maximal für einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt.

Bei Progression der Erkrankung wird die Erhaltungstherapie früher beendet.

Alle 2 Monate, bzw. bei jedem Zyklus, erfolgt eine körperliche Untersuchung (Sonographie Abdomen, fakultativ Röntgen Thorax) mit Bestimmung von Laborparametern (siehe Punkt 6.4, Seite 21).

Alle 6 Monate erfolgt ein Zwischenstaging mit CT-Thorax/Abdomen und ggf. KMP zur Evaluation des Remissionsstatus. Bei V.a. Rezidiv bzw. Progression erfolgen diese Untersuchung unmittelbar.

Page 22: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 17

5.3 Zellzahlen vor Fortsetzung der Therapie

Vor Beginn eines neuen Zyklus B-R sollen Werte für Leukozyten > 3.000 /µl und Thrombozyten > 100.000 /µl vorliegen. Sind diese Grenzwerte 4 Wochen nach B-R nicht erreicht, wird der nächste Zyklus um eine Woche verschoben. Bei persistierender Leukozytopenie oder Thrombozytopenie kann die Therapie mit einer reduzierten Dosis (siehe nachfolgenden Punkt) fortgeführt werden.

5.3.1 Dosisreduktion bei therapieinduzierter Myelosuppression

Bei höhergradiger therapieinduzierter Myelosuppression mit einem der folgenden Parameter wird in den nachfolgenden Zyklen die Dosis wie folgt reduziert:

• Leukozyten < 1.000 /µl gemessen an 2 Tagen

• Thrombozyten < 75.000 /µl (außer wenn lymphombedingt) gemessen an 2 Tagen

1. Reduktionsstufe B-R: Bendamustin 70 mg/m2 i.v. Tag 1+2

Tritt unter reduzierter Dosis gemäß 1. Reduktionsstufe eine erneute Myelosuppression mit Unterschreiten der oben genannten Leukozyten- oder Thrombozytenwerten auf, erfolgt eine weitere Dosisreduktion auf die 2. und ggf. auf die 3. Reduktionsstufe:

2. Reduktionsstufe B-R: Bendamustin 60 mg/m2 i.v. Tag 1+2

3. Reduktionsstufe B-R: Bendamustin 50 mg/m2 i.v. Tag 1+2

Eine Gabe von Wachstumsfaktoren sollte nur bei bedrohlicher persistierender Granulozytopenie erfolgen. Eine Dosisreduktion darf auch nach Gabe von Wachstumsfaktoren nicht versäumt werden.

5.3.2 Myelosuppression als mögliche Folge des Lymphoms

Ist die Myelosuppression als Folge der Lymphominfiltration des Knochenmarks zu bewerten, so kann die Therapie in voller Dosierung nach Maßgabe des behandelnden Arztes weitergeführt werden.

5.4 Therapie bei primärer Resistenz (kein Ansprechen auf B-R) oder im Rezidiv

Patienten, die auf B-R keine Remission erreichen, die also primär therapieresistent sind, oder deren Lymphomerkrankung rezidiviert, werden außerhalb der Studie nach Ermessen des behandelnden Arztes weiterbehandelt. Sie können z. B. mit CHOP-R oder anderen Salvage-Therapieprotokollen (R-CVP, R-MCP, R-Purinanaloga, R-DHAP, R-ICE, Zevalin, o.a.) behandelt werden. Dieses Vorgehen bei primärer Therapieresistenz bzw. bei rezidivierter Erkrankung stellt eine Therapieempfehlung dar, und ist kein obligatorischer Bestandteil des Prüfprotokolls. Der Therapieerfolg dieser Salvage-Therapie soll dokumentiert werden. Optional können die Patienten mit primärer Therapieresistenz oder rezidivierter Erkrankung auch einem Hochdosiskonzept nach den Richtlinien des jeweiligen Zentrums zugeführt werden.

Page 23: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 18

5.5 Begleittherapie

Eine Strahlentherapie ist nicht vorgesehen, ist jedoch bei fehlendem Ansprechen auf die Chemotherapie (B-R) oder bei Krankheitsprogression möglich.

Zur Reduktion der Knochenmarktoxizität ist fakultativ der Einsatz von Wachstumsfaktoren erlaubt, sollte aber zurückhaltend eingesetzt werden. Es sollte bei therapieinduzierter Myelosuppression primär nach oben beschriebenen Dosisreduktionsschemata verfahren werden.

Zur Prophylaxe von Nausea und Emesis soll vor jedem Zyklus B-R eine antiemetische Therapie mit einem 5-HT3-Antagonisten i.v. erfolgen (Ondan-, Grani-, Tropi-, Dola- oder Palonosetron).

Eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erscheint nicht obligatorisch erforderlich. Sie kann ggf. nach den lokalen Standards durchgeführt werden. Bei Reduktion der CD4+-Zellen < 200/µl sollte z. B. 960 mg Cotrimoxazol 3x/Woche (Mo.-Mi.-Fr.) verabreicht werden.

Bei früher durchgemachter Hepatitis-B (anti-HBc und anti-HBs positiv): Reaktivierungsprophylaxe mit Lamivudin 100mg/d ab Beginn der Therapie bis mind. 6 Monate nach Ende der Erhaltungstherapie.

Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Fieber informiert werden.

Ein Tumorlyse-Syndrom sowie Hyperurikämie sind nach Behandlung mit zytotoxischen Therapien beschrieben worden. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen (erhöhte Diurese, Allopurinol) müssen ggf. bei initialer hoher Tumorlast individuell angewandt werden.

Eine Prämedikation vor Rituximab-Gabe mit Paracetamol kann die infusionsbedingten Symptome von Rituximab reduzieren. Medikamente wie Epinephrin, Antihistaminika und Kortikosteroide sollten wegen selten möglicher anaphylaktoider oder anderer Hypersensitivitätsreaktionen bereitliegen. Bei akuten Nebenwirkungen (CTC-Grad II/III) wird die Rituximab-Applikation unterbrochen. Nach voll-ständigem Verschwinden der Nebenwirkungen kann die Weitergabe der Medikation mit reduzierter Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Eine Reduktion der Dosis erfolgt nicht. Besonders die erste Gabe von Rituximab soll unter strenger Überwachung des Patienten erfolgen; siehe Punkt 8.2.3 auf Seite 35.

Nicht erlaubt während der gesamten Therapie sind Lebendimpfstoffe (BCG, Masern, Mumps, Polio, Rota-, Rubellavirus, Windpocken, Typhus, Varizellen, Gelbfieber).

5.6 Ausscheiden eines Patienten aus der Protokoll-gemäßen Behandlung

Scheidet ein Patient vorzeitig aus der Untersuchung aus, ist es Aufgabe des Prüfers, angemessene Anstrengungen (z.B. Telefonanruf, eingeschriebener Brief) zu unternehmen, um den Grund des Ausscheidens aus der Untersuchung zu erfahren. Eine Abschlußuntersuchung ist erforderlich.

Wenn mindestens eines der folgenden Kriterien in der Therapiephase gegeben ist, wird die Behandlung mit der Prüfmedikation abgebrochen (der Patient soll jedoch gemäß Untersuchungs-protokoll weiter dokumentiert werden):

• auf Wunsch des Patienten

• bei Tumorprogression

• bei schweren, nicht tolerablen Nebenwirkungen

Aus der weiteren Behandlung gemäß Protokoll sind Patienten auszuschließen bei:

• mangelnder Patientencompliance oder

• Rücknahme der Patienteneinwilligung zur Untersuchungsteilnahme

Page 24: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 19

6. Diagnostik und Evaluationskriterien

6.1 Diagnostik vor Therapiebeginn und Histologie

Zur Stadieneinteilung und Statuserhebung vor Therapiebeginn gehören folgende Untersuchungen:

• Anamnese und körperliche Untersuchung sowie Palpation der peripheren Lymphknotenregionen

• Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze)

• Lymphknotenexstirpation bei Befall von peripheren Lymphknoten - zur histologischen Diagnose

• Bei leukämischer Ausschwemmung (> 4.000 Lymphozyten /µl) immunologische Charakterisierung der Lymphomzellen (CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD19, CD20, CD23, FMC7, Doppelmarkierung CD5/CD19 oder CD5/CD20)

• CT-Thorax und röntgenologische Untersuchung der Thoraxorgane

• CT-Abdomen und Sonographie des Abdomens

• Laboruntersuchungen: Blutbild, Differentialblutbild, Retikulozyten, CD4- und CD8-pos. Lympho-zyten, Coombs-Test, BSG, biochemisches Profil (GPT, GOT, GGT, AP, LDH, Na, K, Ca, Cl, Glukose, Albumin, Kreatinin, Harnsäure, Bilirubin), TPZ, PTT, Fibrinogen, Immunglobuline quantitativ, ggf. Immunelektrophorese, Beta-2-Mikroglobulin, Hepatitis Serologie, HIV, IgG und IgM für CMV, HSV, VZV, Pneumokokken- und Tetanus Antikörper

• 40 ml EDTA-Blut für wissenschaftliche Begleitprojekte (siehe Punkt 10 auf den Seiten 41-45)

• EKG und Echokardiographie (bei klinischer Relevanz)

Histologie

Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich.

Bei klinischem Verdacht auf Änderung der Histologie muß eine zweite histologische Untersuchung veranlasst werden. Die histologische Diagnose erfolgt zunächst durch den Pathologen des beteiligten Zentrums. Zusätzlich sollen alle Histologien von einem Referenzpathologen für Hämatopathologie („Lymphknotenregister“) beurteilt werden:

PD Dr. W. Klapper Prof. Dr. M.-L. Hansmann Prof. Dr. A. C. Feller Institut für Pathologie Zentrum der Pathologie Institut für Pathologie Universität Kiel Universitätsklinik Universität Lübeck Niemannsweg 11 Theodor-Stern-Kai 7 Ratzeburger Allee 160 24105 Kiel 60590 Frankfurt am Main 23538 Lübeck

Prof. Dr. H. Stein Prof. Dr. H. K. Müller-Hermelink Prof. Dr. P. Möller Pathologisches Institut Institut für Pathologie Abt. für Pathologie Universität Benjamin Franklin Universität Würzburg Universität Ulm Hindenburgdamm 30 Josef-Schneider-Str. 2 Albert-Einstein-Allee 11 12203 Berlin 97080 Würzburg 89081 Ulm

Page 25: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 20

6.2 Diagnostik während der Therapie mit B-R

Vor jedem Therapiezyklus:

Blutbild und Differentialblutbild, biochemisches Profil (GPT, GOT, GGT, AP, LDH, Na, K, Ca, Cl, Glu, CRP, Albumin, Kreatinin, Harnsäure, Bilirubin)

Zwischen den Therapiezyklen B-R:

Zumindest 1 x alle 2 Wochen Bestimmung des Blutbildes und Differentialblutbildes.

Frequenz nach klinischer Relevanz. Während der Phthise können Blutbildkontrollen in kürzeren Abständen indiziert sein, z.B. 2 x pro Woche.

Nach dem 3. Zyklus B-R:

Eine Reevaluation der Tumorparameter (Zwischenstaging) erfolgt nach dem 3. Zyklus insbesondere bei V.a. Nichtansprechen des Lymphoms. Die Knochenmarkbiopsie sollte jedoch erst nach Abschluß der Chemotherapie (spätestens nach dem 6. Therapiezyklus) durchgeführt werden, sofern die anderen Untersuchungen auf eine Remission des Lymphoms hinweisen.

6.3 Diagnostik bei Abschluß der Therapie B-R

Nach dem letzten bzw. 6. Therapiezyklus erfolgt ein komplettes Restaging mit Wiederholung aller Eingangsuntersuchungen, inklusive Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze). Dabei sollen apparative bzw. invasive diagnostische Maßnahmen nur bei positivem (pathologischen) Befund des letzten Stagings erfolgen.

Laboruntersuchungen:

Blutbild, Differentialblutbild, Retikulozyten, CD4- und CD8-pos. Lymphozyten, Coombs-Test, BSG, biochemisches Profil (GPT, GOT, GGT, AP, LDH, Na, K, Ca, Cl, Glukose, Albumin, Kreatinin, Harnsäure, Bilirubin), TPZ, PTT, Fibrinogen, Immunglobuline quantitativ, ggf. Immunelektrophorese, Beta-2-Mikroglobulin, Pneumokokken- und Tetanus Antikörper

Bei initial positiver Hepatitis Serologie: HBV-PCR, HCV-PCR

Bei initial positivem CMV IgG. CMV-PCR und pp65

Bei Patienten mit follikulären Lymphomen: 20 ml EDTA-Blut für wissenschaftliches Begleitprojekt (Untersuchung t(14;18) in der Universitätsklinik Düsseldorf). Transport wird von der StiL organisiert.

Page 26: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 21

6.4 Diagnostik während der Erhaltungstherapie und in der Nachbeobachtungsphase

Verlaufs- bzw. Kontrolluntersuchungen sollen regelmäßig erfolgen, um den Zeitpunkt eines Rezidivs oder einer Progression der Erkrankung während der 2- oder 4-jährigen Erhaltungstherapie oder während der therapiefreien Nachbeobachtungsphase erfassen zu können. Patienten mit follikulären Lymphomen: in den ersten 4 Jahren sollen klinische Kontroll-untersuchungen alle 2 Monate (Umfang siehe unten) und ab dem 5. Jahr alle 3 Monate erfolgen. Eine apparative Kontrolluntersuchung mittels CT und nach klinischer Indikation ggf. erweiterten diagnostischen Maßnahmen sowie eine quantitative Bestimmung der Immunglobuline soll alle 6 Monate bis zum Rezidiv bzw. bis zur Progression erfolgen.

Alle 2 Monate (bzw. ab dem 5. Jahr alle 3 Monate) Kontrolluntersuchungen:

• Laborparameter: Blutbild und Differentialblutbild, biochemisches Profil.

• Diagnostik: körperliche Untersuchung, Sonographie Abdomen und fakultativ Röntgen-Thorax.

Alle 6 Monate erweiterte Diagnostik:

Laborparameter: Blutbild, Differentialblutbild, Retikulozyten, biochemisches Profil, Immunglobuline quantitativ, Pneumokokken- und Tetanus Antikörper, CD4- und CD8-pos. Lymphozyten. Bei initial pos. Hepatitis Serologie: HBV-PCR, HCV-PCR. Bei initial positivem CMV IgG. CMV-PCR und pp65

• Diagnostik: CT-Hals/Thorax/-Abdomen

• Bei Patienten mit initialem Knochenmarkbefall sollte in halbjährlichen Abständen eine Kontroll-punktion durchgeführt werden. Zumindest nach 2 Jahren (nach und während der Erhaltungs-therapie und bei therapiefreier Nachbeobachtung) soll eine Knochenmarkpunktion erfolgen.

20 ml EDTA-Blut für wissenschaftl. Begleitprojekte: in den ersten 2 Jahren alle 6 Monate, danach alle 3-4 Monate (Untersuchung t(14;18) in der Universitätsklinik Düsseldorf). Transport wird organisiert. Patienten mit Immunozytomen, Marginalzonen und Mantelzell Lymphomen: in den ersten 2 Jahren sollen klinische Kontrolluntersuchungen alle 2 Monate (Umfang siehe unten) und ab dem 3. Jahr alle 3 Monate erfolgen. Eine apparative Kontrolluntersuchung mittels CT und nach klinischer Indikation ggf. erweiterten diagnostischen Maßnahmen sowie eine quantitative Bestimmung der Immunglobuline soll alle 6 Monate bis zum Rezidiv bzw. bis zur Progression erfolgen.

Alle 2 Monate (bzw. ab dem 3. Jahr alle 3 Monate) Kontrolluntersuchungen:

• Laborparameter: Blutbild und Differentialblutbild, biochemisches Profil.

• Diagnostik: körperliche Untersuchung, Sonographie Abdomen und fakultativ Röntgen-Thorax.

Alle 6 Monate erweiterte Diagnostik:

• Laborparameter: wie oben (16 Zeilen zuvor) auf dieser Seite beschrieben

• Diagnostik: CT-Hals/Thorax/-Abdomen

• Bei Patienten mit initialem Knochenmarkbefall sollte in halbjährlichen Abständen eine Kontroll-punktion durchgeführt werden. Zumindest nach 2 Jahren (nach und während der Erhaltungs-therapie und bei therapiefreier Nachbeobachtung) soll eine Knochenmarkpunktion erfolgen.

In Abhängigkeit vom klinischen Befund bzw. bei Verdacht auf ein Rezidiv sollten zu einem früheren Zeitpunkt oben beschriebene und andere apparative diagnostische Maßnahmen durchgeführt werden.

Page 27: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 22

6.5 Evaluation der therapeutischen Effektivität

Um die Wirksamkeit von verschiedenen Therapien zu bestimmen und miteinander zu vergleichen und um die Evaluation von neuen Therapien durch Zulassungsbehörden zu ermöglichen, sind standardisierte Ansprechkriterien erforderlich. Schon geringe Änderungen bei der Definition der Ansprechkriterien, wie z.B. die Größe, ab der ein Lymphknoten als unauffällig beurteilt wird, können einen großen Einfluß auf das Interesse an einer neuen Substanz bzw. neuen Therapieform haben.19

In einer internationalen Arbeitsgruppe (International Working Group, IWG), bestehend aus Hämatologen, Radiologen und Pathologen, sind im Jahr 1999 Kriterien und Leitlinien zur Beurteilung des Therapieerfolgs neu diskutiert und erarbeitet worden. Neben der Größe eines normalen Lymphknotens wurden weitere Remissionskriterien wie die komplette Remission (CR), nicht bestätigte komplette Remission (CRu), partielle Remission (PR), stabile Erkrankung (SD), Rezidiv (RD) und Progression (PD) festgelegt.20 Diese Empfehlungen sind von Ärzten und Zulassungsbehörden rasch und vollständig akzeptiert worden.

Nach den ersten Erfahrungen mit diesen Kriterien war eine Revision einiger Punkte erforderlich geworden. So beruhten die Kriterien der IWG z.B. auf der körperlichen Untersuchung, die bei verschiedenen Untersuchern eine große Variabilität aufwies. Ferner wurden die Ergebnisse von CT- und SPECT-Untersuchungen hinzugezogen. Heutzutage jedoch werden kaum noch SPECT-Untersuchungen durchgeführt. Außerdem sind einige der ursprünglichen IWG-Kriterien falsch interpretiert worden, z.B. die Definition einer CRu.

Vor allem aber erforderte die vermehrte Verfügbarkeit von neueren und sensitiveren Untersuchungsmethoden eine Überarbeitung der IWG-Kriterien. Zu den wichtigsten Neuerungen gehören die 18-Fluor-Desoxyglukose-Positronen-Emmissions-Tomographie (PET), die Immunhistochemie und die Durchflußzytometrie. Jede dieser Untersuchungsmethoden hat die Fähigkeit verbessert, malignes Lymphomgewebe von gesundem Gewebe zu unterscheiden, wodurch die Untersuchungs- und Untersucher-abhängige Variabilität reduziert werden konnte.

Im Jahr 2005 untersuchte das deutsche Kompetenznetz Maligne Lymphome die Übereinstimmung der Ansprechkriterien bei neun Lymphom-Studiengruppen mit den IWG-Kriterien und stellte zahlreiche Unterschiede fest.21 Deshalb betraute das Internationale Harmonisierungsprojekt ein internationales Komitee aus Lymphom-Experten, Pathologen und Nuklearmedizinern mit der Aufgabe, die IWG-Kriterien sowie andere Ansprech-Kriterien (z.B. RECIST) zu überprüfen und anzupassen, um zwischen den internationalen Studiengruppen eine Vergleichbarkeit gewährleisten zu können.

Innerhalb dieses internationalen Harmonisierungsprojekts konnten Konsensus-Berichte erarbeitet werden, die kürzlich als überarbeitete Leitlinien veröffentlicht wurden. Zuerst wurde die Durchführung und Interpretation des PET in klinischen Lymphom-Studien standardisiert.22 Dann erfolgte eine Revision der Ansprechkriterien, in denen das PET, die Immunhistochemie und die Durchflußzytometrie berücksichtigt wurden.23

Im folgenden werden die Remissionskriterien, die Kriterien für ein Rezidiv bzw. für eine Progression sowie die Verlaufsparameter gemäß der neuen Leitlinie (sogenannte „Cheson-Kriterien“) definiert:

Page 28: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 23

6.5.1 Remissionskriterien

Kriterien für eine komplette Remission (CR):

1. Vollständiges Verschwinden aller klinischen Zeichen der Erkrankung sowie der krankheits-assoziierten Symptome einschließlich Normalisierung des Blutbildes mit Granulozyten > 1.500 /µl, Thrombozyten > 100.000 /µl, Hämoglobin > 11 g/dl. Die immunologische oder molekularbiologische Bestätigung einer CR ist nicht vorgesehen.

2. Alle Lymphknoten und nodalen Tumorkonglomerate müssen nach Therapieende im CT eine normale Größe haben (größter Durchmesser ≤ 1,5 cm bei Lymphknoten, die vor der Therapie > 1,5 cm groß waren). Vor Therapiebeginn befallene Lymphknoten mit einer Größe von 1,1-1,5 cm in ihrer längsten Ausdehnung und > 1,0 cm in ihrer kleinsten Ausdehnung müssen nach Therapieende in ihrer kleinsten Ausdehnung ≤ 1,0 cm sein.

3. Sofern die Milz und/ oder Leber vor der Therapie auf Grund der klinischen Untersuchung oder einer CT-Untersuchung vergrößert war, sollten sie posttherapeutisch nicht mehr palpabel sein sowie in bildgebenden Untersuchungen eine normale Größe aufweisen. Pathologische Lymphknoten dürfen nicht mehr nachweisbar sein. Die Feststellung einer Milzbeteiligung ist nicht immer zuverlässig, da eine normal große Milz trotzdem Lymphome enthalten kann, wohingegen eine vergrößerte Milz auch Zeichen einer anatomischen Variabilität, eines vermehrten Blutvolumens oder Folge des Einsatzes von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren sein kann und nicht immer ein Hinweis auf ein Lymphom sein muß.

4. War prätherapeutisch das Knochenmark infiltriert, darf nach Therapieende die Infiltration nicht mehr nachweisbar sein. Die Knochenmarkbiopsie muß aussagekräftig sein (angestrebte Länge des Stanzzylinders > 20 mm). Wenn bei der morphologischen Beurteilung keine eindeutige Aussage gemacht werden kann, sollte die Immunhistochemie negativ sein. Der Nachweis einer kleiner Population klonaler Lymphozyten in der Durchflußzytometrie in einem sonst immunhistochemisch negativen Knochenmark wird solange als CR beurteilt, bis Daten verfügbar sind, die einen eindeutigen und klinisch relevanten Unterschied aufzeigen.

Nicht bestätigte komplette Remission (Complete Remission/unconfirmed, CRu):

Bei Anwendung der oben dargestellten Kriterien für eine komplette Remission sowie der unten folgenden Kriterien für eine partielle Remission wird die Kategorie CRu überflüssig.

Page 29: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 24

Kriterien für eine partielle Remission (PR):

1. ≥ 50% Abnahme der Summe des Produktes der Durchmesser (SPD) der maximal 6 größten Lymphknoten oder Tumorkonglomerate. Diese Lymphknoten oder Tumorkonglomerate sollten nach folgenden Kriterien ausgesucht werden: a) sie sollten in mindestens 2 aufeinander senkrecht stehenden Ebenen ausmessbar sein; b) nach Möglichkeit sollten sie in ver-schiedenen Körperregionen liegen; c) bei einem mediastinalen und/ oder retroperitonealem Befall sollten pathologische Lymphknoten aus diesen beiden Bereichen enthalten sein.

2. Keine Vergrößerung von anderen Lymphknoten, keine Leber- oder Milzvergrößerung

3. Die SPD von splenischen und hepatischen Läsionen muß um ≥ 50% reduziert worden sein, bei einzelnen Lymphknoten muß der größte Durchmesser ≥ 50% abgenommen haben.

4. Das Ausmaß der Beteiligung von anderen Organen wird in der Regel abgeschätzt und ist häufig nicht meßbar. Ausnahmen sind splenische und hepatische Läsionen.

5. Lag prätherapeutisch eine Knochenmarksinfiltration vor, ist posttherapeutisch für die Bestimmung einer PR der Status des Knochenmarks unwichtig. Patienten mit den oben beschriebenen Kriterien für eine komplette Remission aber gleichzeitig noch nachgewiesener persistierender histologischer Knochenmarksbeteiligung werden mit einer PR bewertet. In den Fällen, in denen prätherapeutisch eine Knochenmarksinfiltration vorlag und durch die Therapie klinisch eine komplette Remission erreicht wurde, aber posttherapeutisch keine Untersuchung des Knochenmarks durchgeführt wurde, sollte das Ansprechen der Patienten als partielle Remission beurteilt werden.

6. Keine neu aufgetretenen Lymphome oder Krankheitsmanifestationen

Stabile Erkrankung (SD):

Die Kriterien für eine komplette oder partielle Remission werden nicht erfüllt, aber es treffen auch nicht die Kriterien für eine progrediente Erkrankung zu.

Page 30: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 25

6.5.2 Kriterien für ein Rezidiv (nach kompletter Remission) bzw. eine progrediente Erkrankung (nach partieller Remission, nach stable disease):

Lymphknoten sollten als pathologisch beurteilt werden, wenn der longitudinale Durchmesser > 1,5 cm ist, unabhängig davon, wie lang die kurze Achse ist. Wenn ein Lymphknoten eine Länge von 1,1 - 1,5 cm hat, sollte er nur dann als pathologisch beurteilt werden, wenn die Länge der kurzen Achse > 1,0 cm beträgt. Lymphknoten mit einer Größe ≤ 1,0 cm x ≤ 1,0 cm sollten nicht als pathologisch für ein Rezidiv oder eine progrediente Erkrankung bewertet werden.

1. Auftreten jeglicher neuen Raumforderung > 1,5 cm in einem beliebigen Durchmesser während oder nach einer Therapie, auch wenn es in anderen Bereichen zu einer Tumor-reduktion gekommen ist. Wenn Patienten zuvor keine pulmonalen Herde hatten, stellen sich posttherapeutisch im CT neu entdeckte pulmonale Knötchen meistens als nicht maligne heraus. Deshalb sollten therapeutische Entscheidungen nicht allein auf der Basis eines CT oder PET, sondern unter Zugrundelegung einer histologischen Sicherung getroffen werden.

2. ≥ 50%ige Zunahme der niedrigsten SPD bei einem oder mehreren beliebigen befallenen Lymphknoten oder Läsionen (z.B. Herden in Milz oder Leber). Für eine progrediente Erkrankung muß ein Lymphknoten mit einem Durchmesser in der kurzen Achse von < 1,0 cm um mehr als ≥ 50% zunehmen, so daß die Größe mindestens 1,5 x 1,5 cm beträgt oder der lange Durchmesser > 1,5 cm ist.

3. ≥ 50%ige Zunahme des größten Durchmessers in einem beliebigen Lymphknoten > 1,0 cm in der kurzen Achse.

Eine meßbare extranodale Manifestation sollte ähnlich wie die nodale Erkrankung beurteilt werden. Manifestationen, die nur abgeschätzt werden können (z.B. Pleuraergüsse, Knochenläsionen) sollten als vorhanden oder fehlend dokumentiert werden. Ausnahmen bilden hier pathologische Befunde bei der klinischen Untersuchung oder von bildgebenden Untersuchungen, die histologisch negativ sind.

Das Ansprechen nach den oben genannten Kriterien sollte mit Befunden aus CT-Untersuchungen definiert werden. Residualtumoren dürfen nicht als CRu beurteilt werden, sondern sie sollten als partielles Ansprechen (PR) bewertet werden.

Page 31: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 26

6.5.3 Evaluation der Dauer des Therapieerfolges

Gesamt-Überleben (Overall Survival, OS)

Zeit ab Randomisation bis zum Tod aus jeglicher Ursache.

Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS)

Zeit ab Randomisation bis zum Fortschreiten des Lymphoms oder bis zum Tod aus jeglicher Ursache.

Ereignisfreies Überleben (Event-free Survival, EFS)

Zeit ab Randomisation bis zum Therapieversagen infolge von Krankheitsprogression, bis zum Nichterreichen zumindest einer partiellen Remission, bis zum Auftreten eines Zweitmalignoms, oder bis zum Tod aus jeglicher Ursache.

Krankheitsfreies Überleben (Disease-free Survival, DFS)

Zeit vom Erreichen einer kompletten Remission bis zum Rezidiv oder Tod auf Grund des Lymphoms oder auf Grund einer akuten Toxizität der Therapie.

Remissionsdauer (Dauer des Ansprechens, Response Duration)

Die Remissionsdauer beginnt mit dem Zeitpunkt, zu dem die Kriterien eines Ansprechens (CR oder PR) erfüllt werden, und endet mit dem ersten dokumentierten Hinweis auf ein Rezidiv oder eine Progression.

Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment failure, TTTF)

Zeitraum vom Ende der Primärtherapie bis zum Beginn der nächsten Lymphom-spezifischen Therapie oder bis zur Beendigung der Therapie aus jeglicher Ursache (z.B. wegen Progression, Toxizität, Patientenpräferenz, Beginn einer neuen Therapie ohne dokumentierte Progression), oder Tod jeglicher Ursache..

Zeit bis zur nächsten Therapie (Time to next Treatment, TTNT)

Zeitraum vom Ende der Primärtherapie bis zum Beginn der nächsten Lymphom-spezifischen Therapie

Page 32: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 27

7. Evaluation und Meldung der Toxizität

Die Beurteilung der Toxizität erfolgt nach den Kriterien der CTC. Zur Dokumentation wird ein selbstdurchschreibender Dokumentationsbogen von der StiL Studienzentrale zur Verfügung gestellt.

Definition des immunsuppressiven Effektes

Der immunsuppressive Effekt wird anhand des Verlaufs der Immunglobuline sowie der Infektionsrate bestimmt. Die Ausprägung und die Dauer des laborchemisch gemessenen Effektes (Immunglobuline) werden definiert als der Zeitpunkt bei Erfassung des niedrigsten Wertes bis zum Erreichen der Norm- bzw. Ausgangswerte. Die quantitative Bestimmung der Immunglobuline sowie die Erfassung von möglicherweise damit zusammenhängenden Infektionen müssen während der Erhaltungstherapie und während der Nachbeobachtungszeit gewährleistet sein.

7.1 Unerwünschte Ereignisse und Laborabnormalitäten

Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, alle unerwünschten Ereignisse im Dokumentationsbogen festzu-halten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) sind innerhalb eines Arbeitstages an die Kontaktstellen für SAE zu melden.

7.1.1 Unerwünschte Ereignisse

Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein unerwünschtes Ereignis (AE) kann deshalb jedes ungünstige oder unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich auffälliger Laborbefunde), Symptom oder jede Erkrankung sein, die in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung eines Arzneimittels auftritt, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel angenommen wird. Vorbestehende Erkrankungen, die sich im Verlauf einer Prüfung verschlimmern, sind als unerwünschte Ereignisse zu dokumentieren. Sie können zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen werden, wenn sie die Kriterien für „Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse“ erfüllen.

Der Schweregrad bzw. die Intensität der AEs ist anhand der Toxizitätskategorien nach NCI CTC zu dokumentieren. Tumortherapien zeigen verschiedene erwartete Toxizitäten. Als Konsequenz müssen nur AEs der NCI CTC Grade 3 / 4 / 5 im Dokumentationsbogen (Case Report Form (CRF)) dokumentiert werden, es sei denn es handelt sich um Infektionen, die ab NCI CTC Grad 2 erfasst werden müssen. Die Dokumentation der AEs der Grade 1 / 2 liegt im Ermessen des Prüfarztes. Die Dokumentation der AEs beginnt nach der Randomisation. AEs, die nicht nach der NCI CTC Graduierung eingestuft werden können, werden nach einer 5-Punkte-Skala (leicht, mittelgradig, schwer, lebensbedrohlich, tödlich) eingestuft.

• Leicht bzw. Grad 1: leichte Beschwerden, die die normalen täglichen Aktivitäten jedoch nicht beeinträchtigen

• Mittelgradig bzw. Grad 2: die Beschwerden sind so ausgeprägt, dass die normalen täglichen Aktivitäten eingeschränkt oder beeinträchtigt werden

Page 33: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 28

• Schwer bzw. Grad 3: Unfähigkeit zur Arbeit oder zur Ausübung der normalen täglichen Aktivitäten

• Lebensbedrohlich bzw. Grad 4: stellt eine unmittelbare Lebensgefahr dar

• Tödlich bzw. Grad 5.

Ferner ist der Zusammenhang von Behandlung und unerwünschtem Ereignis zu bewerten.

7.1.2 Laborabnormalitäten

Laborwerte sind auf den entsprechenden Seiten im CRF zu dokumentieren. Laborabnormalitäten sind nicht als unerwünschtes Ereignis auf dem entsprechenden AE-Bogen zu dokumentieren, es sei denn, der damit verbundene klinische Zustand erfordert eine Therapie/Begleittherapie oder ein vorzeitiges Absetzen der Prüfmedikation oder das unerwünschte Ereignis wird als schwerwiegend eingestuft.

7.2 Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (SAE, SUSAR)

Schwerwiegend ist ein unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) oder eine Nebenwirkung, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien zutreffen. SAE schließen jedes Ereignis ein, das:

• tödlich oder lebensbedrohend ist,

• eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder

• zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder

• einen Zweittumor oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat oder

• medizinisch relevant/medizinisch bedeutsam ist oder eine Intervention erfordert, um eine der oben genannten Folgen zu verhindern.

Für die Beurteilung des möglichen Zusammenhangs zwischen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und der Prüfmedikation bezüglich der Meldeentscheidung an Behörden, Ethikkommissionen und weitere Prüfärzte gibt es zwei Möglichkeiten:

• "NEIN" (definitiv nicht therapiebedingt)

• "JA" (unwahrscheinlich, möglich, wahrscheinlich oder definitiv therapiebedingt)

Alle unerwünschten Ereignisse, die vom Prüfarzt oder durch der vom Sponsor zur Wahrnehmung von Pharmakovigilanzaufgaben beauftragten Unterstützer der klinischen Prüfung Roche nicht als definitiv "nicht therapiebedingt" eingestuft werden, gelten als unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

Eine unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung (SUSAR: Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit den Angaben in der Fachinformation zum Prüfpräparat Rituximab übereinstimmt.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das während der klinischen Prüfung oder 15 Tage nach Beendigung der Behandlung oder während des im Prüfplan definierten Nachbeobachtungszeitraumes auftritt, muss vom Prüfarzt unabhängig, ob es im Zusammenhang mit der Behandlung steht oder nicht berichtet werden. Darüber hinaus müssen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die später als in

Page 34: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 29

den oben aufgeführten Zeiträumen auftreten und als therapiebedingt eingestuft werden, berichtet werden.

Einem initialen Bericht folgen detaillierte Beschreibungen, die Kopien der Krankenhausberichte, ggf. Autopsieberichte und andere Dokumente beinhalten, sofern diese angefordert wurden. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse müssen außerdem in die dafür vorgesehene Seite des Dokumentationsbogens eingetragen und bezüglich des Schweregrades und des Zusammenhangs mit der Prüfmedikation beurteilt werden. Über alle vom Prüfarzt ergriffenen Maßnahmen sowie den Ausgang des Ereignisses muss ebenso berichtet werden. Dokumentations- und Meldepflichten sind gemäß nationalen und internationalen Gesetzen und Regularien einzuhalten. Jedes SAE muss innerhalb eines Arbeitstages, möglichst per Fax, an die StiL-Studienzentrale gemeldet werden:

Die StiL-Studienzentrale leitet die SAE Meldungen umgehend an folgende Stellen weiter:

• Sponsor ALLStiL Studien GmbH

• Leiter der klinischen Prüfung

• Unterstützer der klinischen Prüfung Roche Pharma AG.

Die Definition des SAE umfasst jegliches zu erwartende sowie unerwartete Ereignis mit oder ohne Kausalzusammenhang mit einem bereits zugelassenen oder noch nicht zugelassenen Präparat.

Es ist wichtig, dass der Schweregrad (Intensität) eines unerwünschten Ereignisses (AE) nicht mit der Eigenschaft

"SCHWERWIEGEND" verwechselt wird. So kann beispielsweise stundenlanges Erbrechen als Ereignis von hohem

Schweregrad betrachtet werden, aber es muss sich dabei nicht notwendigerweise um ein schwerwiegendes AE

handeln. Andererseits gilt ein Schlaganfall, der nur geringfügige körperliche Beeinträchtigungen nach sich zieht, zwar

als leichter Schlaganfall, aber als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.

7.3 Behandlung und Nachverfolgung von Unerwünschten Ereignissen und/oder Laborabnormalitäten

Alle unerwünschten Ereignisse (AE), insbesondere die, bei denen der Zusammenhang mit der Prüfmedikation vermutet wird, müssen so lange nachverfolgt werden, bis die Symptome entweder abgeklungen sind, der Basiszustand wieder erreicht ist oder sich der Zustand stabilisiert hat. Sollte eine eindeutige Erklärung für das AE vorliegen, ist diese im CRF zu dokumentieren.

Alle nichtschwerwiegenden AEs, die bis 4 Wochen nach Ende der letzten Rituximab-Gabe auftreten, müssen unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studie im Dokumentationsbogen dokumentiert werden. Alle Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse die bis 24 Monate nach Ende des letzten Zyklus Chemotherapie oder der letzten Rituximab-Gabe auftreten, unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studie, müssen auf einem SAE-Meldeformular dokumentiert werden. Bei nicht geklärten Laborwertabnormalitäten sind die entsprechenden Laboruntersuchungen unverzüglich zu wiederholen und müssen so lange nachverfolgt werden, bis die Laborwerte wieder im Norm-bereich liegen oder eine eindeutige Erklärung dafür vorliegt. Sollte eine eindeutige Erklärung vorliegen, ist diese im Dokumentationsbogen zu dokumentieren.

Page 35: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 30

7.4 Pharmakovigilanz

Es besteht eine Zusatzvereinbarung zur Pharmakovigilanz zwischen dem Sponsor ALLStiL Studien GmbH und der Roche Pharma AG (Roche).

Roche wird eine Safety-Datenbank führen, in die alle im Protokoll definierten SAE-Berichte und Berichte zu Schwangerschaften aus der Studie aufgenommen werden.

In die Safety Datenbank werden alle schwerwiegenden Nebenwirkungsverdachtsfälle von Rituximab (MabThera®) aufgenommen, unabhängig davon, aus welcher Quelle der Sponsor bzw. der Prüfarzt das Rituximab bezieht. Ferner werden auch schwerwiegende Nebenwirkungsverdachtsfälle zu Begleitmedikationen in die Safety Datenbank aufgenommen, sofern ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Begleitmedikation und Nebenwirkungsverdachtsfall vermutet wird und Roche Hersteller dieser Begleitmedikation ist.

Einzelheiten zur Zusatzvereinbarung zur Pharmakovigilanz sind dem Sponsor bekannt.

7.5 Definition und Handhabung von SESARs (Suspected Expected Serious Adverse Reaction)

Ein SESAR (Suspected Expected Serious Adverse Reaction) ist der Verdachtsfall eines zu erwartenden schwerwiegenden Ereignisses. Diese Nebenwirkung ist schwerwiegend, aber auf der Basis der Prüfpräparatedaten gemäß Summary of Product Characteristics (SmPC) bzw. Fachinformation zu erwarten. Hiermit erfolgt eine Abgrenzung zu den SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). SESARs sind nicht spontan-meldepflichtig wie SUSARs oder SAEs und müssen nicht sofort und extra gemeldet werden. Die Dokumentation der SESARs erfolgt in den CRF Bögen.

Eine Tabelle der SESARs zu Bendamustin und zu Rituximab folgt auf der nächsten Seite.

Page 36: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 31

7.5.1 Auflistung der SESARs zu Bendamustin und zu Rituximab

SESARs Bendamustin basierend auf Fachinformation und Drug Dex® (nur Grad III/IV Reaktionen)

SESAR zu erwartende Häufigkeit [%]

Gastrointestinaltrakt Diarrhöe 1 Übelkeit <1 Erbrechen <1

Blut- und Lymphsystem Anämie 3 Neutropenie 24 Febrile Neutropenie 3 Leukozytopenie 15 Lymphozytopenie 7 Thrombozytopenie 13

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperurikämie 2

Immunologische Effekte Hypersensitivitätsreaktionen 1 Immunosuppression/Infektionen 2

Haut und Hautanhangsgebilde Hautausschlag 2 Alopezie

Sonstige Fatigue 1 Fieber 4

SESARs Rituximab basierend auf Fachinformation und Drug Dex® (nur Grad III/IV Reaktionen)

SESAR zu erwartende Häufigkeit [%]

Herz-Kreislauf-System Arrhythmie 0,6

Gastrointestinaltrakt Übelkeit 0,3 Erbrechen 0,3 Dysphagie 0,3

Blut- und Lymphsystem Leukopenie 2,8 Neutropenie 4,2 Thrombozytopenie 1,7 Anämie 1,1

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Angioödem 0,3 Hyperglykämie 0,3

Muskel- und Skelettsystem Myalgie 0,3 Arthralgie 0,6 Schmerzen 0,3

Respirationstrakt Bronchospasmus 1,4 Dyspnoe 0,8 Rhinitis 0,3 Vermehrtes Husten 0,3

Haut und Hautanhangsgebilde Pruritus 0,3 Exanthem 0,3 Urtikaria 0,8

Page 37: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 32

7.6 Vorgehen bei Schwangerschaften während der Therapie

Gemäß den Einschlußkriterien unter 4.1 müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Kontrazeption betreiben. Rituximab gehört zu den Immunglobulinen der Klasse G und kann die Plazentaschranke passieren. Bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Rituximab ausgesetzt waren, wurde eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie beobachtet. Die Therapie mit Rituximab sollte aus diesen Gründen nur dann bei Schwangeren fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (Fachinformation MabThera®, Stand Juli 2008).

Eine eingetretene Schwangerschaft ist auf jeden Fall zu melden und zu verfolgen, da gemäß der Definition unter 7.2 ein SAE im Sinne einer kongenitalen Anomalie, eines Geburtsfehlers oder einer schwerwiegenden Behinderung resultieren kann.

Die Meldung muß vom Prüfarzt innerhalb eines Arbeitstages mittels „Clinical Trial Pregnancy Reporting Form“ an die StiL Studienzentrale gemeldet werden. Sollte innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung der Erhaltungstherapiephase eine Schwangerschaft auftreten, ist der Prüfarzt ebenfalls zu informieren. Der Prüfarzt ist aufgefordert, den Patienten hinsichtlich der Risiken für die Fortsetzung der Schwangerschaft inklusive der möglichen Auswirkungen auf den Fötus zu beraten. Das Monitoring der Patientin sollte bis zur Beendigung der Schwangerschaft fortgeführt werden.

Schwangerschaften von Partnerinnen betroffener Personen sollten ebenfalls dem Prüfarzt und dem Sponsor gemeldet werden. Schwangere Partnerinnen betroffener Personen sollen in analoger Weise wie oben beraten werden.

Das Formular „Clinical Trial Pregnancy Reporting Form“ und die entsprechenden „Guidance Notes“ sind Bestandteil des Studienordners.

Die Daten der Dokumentation gehen in die unter 7.4 erwähnte Safety Datenbank ein.

Page 38: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 33

8. Medikation

8.1 Bendamustin (Ribomustin®)

Bendamustin ist ein Benzimidazolderivat, das durch eine Stickstoff-Lost Gruppe alkylierend wirkt. Das Zytostatikum wird häufig und in erster Linie bei Plasmozytomen und niedrig-malignen Non-Hodgkin Lymphomen eingesetzt. Vorläufige Ergebnisse mit noch kleinen Patientenzahlen zeigen aber auch in der palliativen Therapie von soliden Tumoren, wie dem kleinzelligen Bronchialkarzinom, dem Mammakarzinom und dem Ovarialkarzinom Ansprechraten von bis zu 40%. Die Rationale für den Einsatz von Bendamustin bei niedrig-malignen Lymphomen begründet sich auf vielversprechende Ergebnisse von Studien mit allerdings kleinen Patientenzahlen und auf die immer wieder beschriebene fehlende Kreuzresistenz gegenüber Cyclophosphamid, welches ein Standardtherapeutikum in der Primärtherapie der malignen Lymphome ist.

8.1.1 Unerwünschte Wirkungen von Bendamustin

Die hauptsächliche Toxizität von Bendamustin ist die Myelotoxizität, wobei die Leukozytopenie meist stärker ausgeprägt ist als die Thrombozytopenie und die Anämie. Abhängig von Dosierung, Vorbehandlungen und Krankheitsentität wird eine Myelotoxizität CTC Grad 3 und 4 in 0-50% der Patienten angegeben, wobei Grad 4 selten beschrieben wird.

Auch Übelkeit und Erbrechen wurden bei den meisten Patienten vor der Verfügbarkeit von Serotoninantagonisten beschrieben, wobei diese nicht so stark zu sein scheinen, wie bei einer Therapie mit Cyclophosphamid. Unter Begleittherapie mit Serotoninantagonisten sind solche höhergradigen Nebenwirkungen nur noch selten beschrieben.

Seltenere Nebenwirkungen sind Venenreizungen (Thrombophlebitiden) an der Applikationsstelle, Abgeschlagenheit, Mundtrockenheit, Geschmacksveränderungen, Haut- und Schleimhautreizungen und Haarausfall, wobei letzterer kaum eine Rolle spielt.

Die Dokumentation der Nebenwirkungen und deren Ausmaß ist ein wichtiger Bestandteil der Prüfung, ebenso wie das Erfassen von bisher noch nicht bekannten Toxizitäten.

8.1.2 Dosierung und Verabreichung von Bendamustin

Bendamustin soll als 30-Minuten-Kurzinfusion verabreicht werden.

Die Dosis beträgt 90 mg/m2 an zwei aufeinanderfolgenden Tagen.

Ein solcher Zyklus wird maximal 6 x alle 28 Tage verabreicht.

Page 39: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 34

8.2 Rituximab (MabThera®)

Ein neues Therapiekonzept repräsentiert der monoklonale anti-CD20-Antikörper Rituximab. Das CD20 Antigen, gegen welches Rituximab gerichtet ist, wird auf normalen B-Zellen und in hoher Intensität auf den meisten malignen B-Zell-Lymphomen exprimiert, insbesondere den follikulären Lymphomzellen gefunden. Der chimäre Maus/Mensch anti-CD20 monoklonale Antikörper Rituximab (IDEC-C2B8, MabThera®) ist ein humaner IgG1-kappa-Antikörper mit variablen Regionen, die von einem murinen anti-CD20 Antikörper isoliert wurden. ´Rituximab bindet mit hoher Affinität an CD20-positive Zellen. Die zytotoxische Wirkung des Antikörpers erfolgt über komplementvermittelte Lyse von B-Zellen. Darüber hinaus konnte eine deutliche Aktivität für die Antikörper-vermittelte zelluläre zytotoxische Aktivität demonstriert werden. Ein weiterer potentieller Wirkmechanismus des Antikörpers gegen B-Zellen ist die Induktion der Apoptose (Einzelheiten siehe Kapitel „Rituximab“).

Mit der klinischen Einführung dieses spezifischen Antikörpers wurde ein neues Wirkprinzip für die Behandlung CD20-positiver Lymphome erschlossen. Kreuzresistenzen oder Überschneidungen zu vorangegangenen Chemotherapien oder möglichen Kombinationspartnern wurden in den bisherigen Studien nicht gefunden. Eine zur Chemotherapie zusätzliche Suppression des Knochenmarks trat in den Studien nicht auf, da Rituximab sich zwar auch gegen normale, nicht maligne B-Zellen richtet, aber nicht die Stammzellen schädigt, die wiederum für die Neubildung von B-Zellen zuständig sind.

8.2.1 Unerwünschte Wirkungen von Rituximab

Rituximab kann ambulant verabreicht werden, es wird jedoch empfohlen, die erste Gabe unter zumindest teilstationären Bedingungen zu infundieren.

Bei Rituximab tritt ein infusionsbedingter Symptomkomplex, der hauptsächlich aus Fieber und Schüttelfrost/Zittern besteht, zumeist während der ersten Infusion auf, in der Regel innerhalb der ersten zwei Stunden. Andere häufige, infusionsbedingte Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerz, Juckreiz, Bronchospasmus/Dyspnoe, Zungenbrennen oder Rachenschwel-lung (Angioödem), Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotension, Gesichtsrötung und Schmerz an den Erkrankungsorten. Die Häufigkeit der infusionsbedingten Ereignisse nimmt mit zunehmender Anzahl an Infusionen drastisch ab. Die Mehrheit der Nebenwirkungen ist in der Regel leicht und begrenzt und verhindert im Allgemeinen nicht die Fortführung der Behandlung. Hämatologische Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 treten bei weniger als 3% der Patienten auf.

Vor Beginn der Infusion, insbesondere vor der ersten Gabe, sollten für den Fall eines anaphylaktischen Schocks Notfallmedikamente und ein Notfallset zur Akutintervention bereitstehen.

Bei akuten Nebenwirkungen (CTC-Grad II/III) wird die Rituximab-Applikation unterbrochen. Es erfolgt in diesem Falle eine symptomorientierte Therapie sowie die Verabreichung von 100 mg Prednisolon (Solu-Decortin®) plus Antihistaminikum (z. B. Clemastin oder Demetinden). Nach Verschwinden der Nebenwirkungen kann die Weitergabe der Medikation erfolgen.

Eine Reduktion der Dosis von Rituximab erfolgt nicht.

Bei CTC-Nebenwirkungen Grad IV erfolgt eine Information an den Studienleiter, ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden.

Page 40: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 35

Bei Patienten, die mit Rituximab in nicht-zugelassener Indikation (systemischer Lupus Erythematodes und Vaskulitis) immunsuppressiv behandelt wurden, sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) aufgetreten. Auch bei hämatologischen Patienten die mit Rituximab in Kombination mit weiteren immunsuppressiven Zytostatika behandelt worden sind, trat diese Erkrankung auf. Ein Kausalzusammenhang mit Rituximab lässt sich derzeit jedoch nicht herstellen. Dennoch sollte bei Patienten mit neu auftretenden neurologischen Symptomen eine PML in Erwägung gezogen werden. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen, sollte ein Neurologe konsultiert werden, eine Magnetresonanztomographie des Gehirns sowie eine Lumbalpunktion in Betracht gezogen werden. Siehe auch: aktuelle Fachinformation MabThera®, Stand Juli 2008, Abschnitt 4.4.

8.2.2 Dosierung und Verabreichung von Rituximab

• Beim ersten Zyklus soll Rituximab einen Tag vor der Chemotherapie verabreicht werden.

• Ab dem zweiten Therapiezyklus wird Rituximab zusammen mit der Chemotherapie am gleichen Tag, und zwar vor der Chemotherapie, verabreicht.

• Dosis 375 mg/m2 als langsame intravenöse Infusion (nie als i.v.-Injektion oder Bolus), die einmal errechnete Dosis wird auch bei einer Änderung des Körpergewichtes beibehalten

• Prämedikation, insbesondere vor der ersten Gabe: 1.000 mg Paracetamol p.o., Antihistaminikum (Clemastin oder Demetinden), ggf. Prednison 100 mg

• Erste Infusion mit 50 mg/h beginnen, alle 30 Minuten in 50 mg/h Steigerungen auf ein Maximum von 300 mg/h eskalieren (Monitoring der Vitalparameter RR, Puls, Temperatur)

• Folgeinfusionen mit 100 mg/h beginnen, alle 30 Minuten in 100 mg/h Schritten auf ein Maximum von 400 mg/h steigern

• Im Falle schwerer unerwünschter Nebenwirkungen Infusion sofort unterbrechen und symptomatische Therapie einleiten, ggf. Verabreichung von 100 mg Prednisolon (Solu-Decortin®)

• Nach vollständigem Abklingen der Nebenwirkungen kann die Infusion mit 50% der Infusionsgeschwindigkeit vor Auftreten der Nebenwirkung wieder fortgeführt werden

8.2.3 Rituximab Infusionsempfehlungen für „Risikopatienten“

Potentielle Risikopatienten sind Patienten mit hoher Zellzahl im peripheren Blut (> 30.000 Zellen /µl) oder Patienten mit hoher Tumorlast (CAVE Cytokine-release-Syndrome).

Erste Infusion von Rituximab auf zwei bis drei Tage aufteilen: Tag 1 nur 50 mg absolut, Tag 2 nur 150 mg absolut, an Tag 3 die Restmenge über jeweils mindestens 4 Stunden infundieren.

8.3 Prüfpräparat Rituximab (MabThera®) in der Phase der Erhaltungstherapie

Rituximab als Prüfpräparat nach GCP-V §3(3) wird in der Phase der Erhaltungstherapie (2 oder 4 Jahre) eingesetzt und untersucht. Zu Rituximab siehe obige Punkte 8.2 bis 8.2.3.

Page 41: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 36

9. Biostatistische Aspekte

9.1 Fragestellungen und Hypothesen

Bezüglich des Hauptkollektivs der Studie, den Patienten mit follikulären Lymphomen, soll der Effekt der Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab konfirmativ bewertet werden. Konkret soll primär die Frage beantwortet werden, ob im Vergleich zur etablierten zweijährigen Therapie mit dem Antikörper die Verlängerung der Erhaltung auf vier Jahre bezüglich der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) einen klinisch relevanten Vorteil mit sich bringt. Als Progression in diesem Sinne werden das objektive Feststellen eines Tumorrezidivs oder (bei PR) eines -progresses gemäß NCI-Kriterien angesehen, oder der Tod jeglicher Ursache.

H0: PFS (4 Jahre Erhaltungstherapie) ≤ PFS (2 Jahre Erhaltungstherapie)

H1: PFS (4 Jahre Erhaltungstherapie) > PFS (2 Jahre Erhaltungstherapie)

PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Entsprechend dieser Hypothesenformulierung wird der Test des primären Zielkriteriums einseitig durchgeführt.

Aufgrund der geringeren verfügbaren Fallzahlen kommt bei den übrigen in die Studie rekrutierten Histologien ein Phase II-Konzept zur Anwendung. Hierbei soll die Effektivität einer zweijährigen Erhaltungstherapie im Hinblick auf eine zukünftige Verwendung als Standardvorgehen bzw. eine Erprobung im Rahmen einer umfangreicheren Phase III-Studie abgeschätzt werden. Als primäres Zielkriterium in Hinblick auf eine Fallzahlabschätzung dient hierbei die progressionsfreie Überlebens-rate nach 2 Jahren, d.h. zum spätesten Zeitpunkt der Beendigung der Erhaltungstherapie.

Diese Abschätzung erfolgt zunächst in Form einer explorativen Studie, da zur tatsächlichen Effizienz einer Erhaltungstherapie bei diesen Lymphom-Subtypen bisher nur wenige Daten vorliegen, und somit der unmittelbare Einstieg in eine große Phase III-Studie ethisch problematisch sowie mit einem möglicherweise vergeudeten Aufwand an personellen und finanziellen Ressourcen verbunden wäre. Auf der anderen Seite lässt die Heterogenität des Patientenguts den alleinigen Vergleich mit historischen bzw. publizierten Daten zu R-CHOP/R-Bendamustin ohne Erhaltungstherapie wenig aussageverlässlich erscheinen.

In einer solchen Ausgangssituation bietet sich das Instrument der randomisierten Phase II-Studie an. Dieses Design wird seit Anfang der 80er Jahre vor allem aus dem Umfeld des amerikanischen National Cancer Institute propagiert (Leventhal et al., 1988; Buyse, 2000). Kernpunkt der Idee, auch in solchen explorativen Studien zu randomisieren, ist die Möglichkeit, hierdurch einen Teil der bei Phase II-Studien typischen großen Variabilität der Ergebnisse (bedingt durch Selektionsphänomene) in den Griff zu bekommen. Die Randomisation soll dazu führen, dass beobachtete Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen tatsächliche Unterschiede bzgl. der Wirksamkeit widerspiegeln, und nicht etwa Unterschiede in der Patientenselektion oder anderen Faktoren. Das Ziel einer randomisierten Phase II-Studie ist jedoch nicht ein statistisch formaler, definitiver Vergleich von zwei oder mehr Behandlungsarmen, sondern ein entscheidungstheoretisch begründetes Ergebnis unter Ausschluss

Page 42: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 37

gewisser Quellen von Variabilität, wie sie (üblicherweise) Phase II-Studien beeinträchtigen. Das Design bietet darüber hinaus den Vorteil, dass bei vielversprechenden Hinweisen auf eine hohe Effizienz der Erhaltungstherapie das Projekt auch unmittelbar in Form einer Phase III-Studie "aufgestockt" werden könnte.

9.2 Fallzahl

Auf Basis der publizierten Ergebnisse der EORTC-Studie 20981 zu einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Rituximab vs. Beobachtung kann davon ausgegangen werden, dass unter Antikörper-Behandlung nach 2 Jahren noch 70% progressionsfrei sind.15 Nach Beendigung der Erhaltungstherapie erleiden hiervon wiederum 75% bis zum 4. Jahr nach Randomisation ein Rezidiv. Anzeichen für eine dauerhafte Heilung unter diesem Therapiekonzept gibt es jedoch bisher nicht, so dass weitere Rezidive nach über 4 Jahren bei der Fallzahlberechnung berücksichtigt werden können.

Um beim Vergleich der Studienarme einen Wirksamkeitsunterschied in Form einer um mehr als 10%-Punkten höheren progressionsfreien Überlebensrate nach zwei Jahren nachweisen zu können (d.h. 85% gegenüber 75%), ist eine Fallzahl von n = 159 auswertbaren Patienten pro Therapiearm erforderlich (d.h. insgesamt 318). Die Fallzahlkalkulation basiert auf folgenden Rahmenbedingungen:

• Das Risiko, bei tatsächlich fehlender therapeutischer Überlegenheit des Armes mit verlängerter Erhaltungstherapie diese fälschlicherweise zu behaupten (α-Fehler), beträgt 2.5%.

• Die Erfolgsrate, eine tatsächlich vorliegende Überlegenheit des experimentellen Arms zu erkennen, beträgt 80 % (Power, 1-β-Fehler).

• Annahme eines exponentiellen Verlaufs der progressionsfreien Überlebenskurven; keine nennenswerten Heilungsraten.

• Rekrutierungsdauer: 3 Jahre. Mindest-Beobachtungszeit für alle Patienten nach der Randomisation: 2 Jahre oder aber bis zum Rezidiv/Tod. Dies entspricht einer Studiendauer von 7 Jahren ab Beginn der Erhaltungstherapie.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die erforderliche Fallzahl (ohne Berücksichtigung von Drop-outs) bei verschiedenen nachzuweisenden Unterschiedsmargen und ansonsten gleichen Bedingungen.

Progressionsfreie Rate nach 2 Jahren*

Beobachtung Rituximab Power Fallzahl pro Arm

Gesamtzahl

75% 82.5% 80% 295 590

75% 85% 80% 159 318

75% 87.5% 80% 97 194

* ab Randomisation in fortgesetzte Erhaltungstherapie vs. Beobachtung

Page 43: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 38

Geht man auf Basis der vorliegenden Publikationen davon aus, dass 70% der initial in die Studie aufgenommenen Patienten nach Induktionstherapie eine Remission aufweisen, auch noch nach 2 Jahren Erhaltungstherapie progressionsfrei sind und somit für die Randomisation qualifizieren (van Oers, 2005),15 so werden 454 auswertbare Patienten mit follikulären Lymphomen benötigt. Da gemäß den Erfahrungen der vorhergehenden StiL-Studie mit einem Anteil von 52% follikulären Lymphomen am Gesamtpatientengut zu rechnen ist, ergibt dies einen Gesamtrekrutierungsbedarf von 874 auswertbaren Patienten.

Alle diese Fallzahlberechnungen basieren auf Analysemethoden von Überlebenskurven nach Lachin und Foulkes.24 Die angegebenen Patientenzahlen beziehen sich auf ein Design mit fixer Fallzahl. Sie sollen nur als Anhaltspunkt für die Größenordnung der erforderlichen Fallzahl dienen, da in der vorliegenden Studie ein gruppensequentielles Design zur Anwendung kommt, das Zwischenauswertungen und einen vorzeitigen Studienabbruch bei erwiesener Überlegenheit des Arms mit verlängerter Therapie erlaubt (vgl. 9.5). Demzufolge kann die voraussichtlich benötigte Fallzahl deutlich geringer ausfallen. Dies hängt von der Rekrutierungsgeschwindigkeit, Anzahl und Zeitpunkt der Zwischenauswertungen sowie dem tatsächlichen Unterschied zwischen den Gruppen ab. Die im Rahmen des sequentiellen Designs aufzunehmende Fallzahl wird aber auf maximal 500 Patienten mit follikulären Lymphomen begrenzt.

Bezüglich der kleineren Kollektive der übrigen Histologien ergibt sich die Fallzahl aus den erwarteten Anteilen in dem oben berechneten Gesamtkollektiv von 874 Patienten und kann somit nicht prospektiv festgelegt werden. Die Effizienz des Phase II-Ansatzes sei dennoch am Beispiel der Mantelzell-Lymphome exemplarisch dargestellt. Die Fallzahlkalkulation basiert auf einem einstufigen Design von Fleming.25 Da alle Patienten mit R-Bendamustin eine etablierte Standardtherapie erhalten, erscheint die Anwendung eines Zweistufen-Designs, das einen frühen Abbruch im Falle inakzeptabel geringer Effektivität erlaubt, nicht erforderlich.

Das Design basiert auf folgenden Rahmenbedingungen:

• Gemäß einer Vergleichsstudie von Lenz et al.26 beträgt die progressionsfreie Überlebensrate nach 2 Jahren für dieses ungünstige NHL nur etwa 30%. Der experimentelle Ansatz der Erhaltungstherapie würde als nicht hinreichend effektiv angesehen, wenn auch unter ihr die PFS-Rate nach 2 Jahren nicht mehr als 30% beträgt.

• Die Erhaltungstherapie würde hingegen als sehr aussichtsreich für eine weitere Erprobung (z.B. in einer vergleichenden Phase III-Studie) angesehen, wenn die PFS-Rate 45% oder mehr betrüge.

• Die Wahrscheinlichkeit, die experimentelle Therapie irrtümlich als vielversprechend zu beurteilen, obwohl die wahre PFS-Rate unter 30% liegt (α-Fehler), soll nur 5% betragen.

• Die Wahrscheinlichkeit, die Therapie irrtümlich als nicht hinreichend effektiv (< 30% PFS) zu verwerfen, obwohl die wahre Erfolgsrate viel versprechend (> 45%) ist (β-Fehler), soll nicht mehr als 10% betragen, entsprechend einer Power von 90%.

Gemäß diesen Parametern werden n = 87 bezüglich Effektivität auswertbare Patienten im dosis-eskalierten Therapiearm benötigt. Die gleiche Fallzahl ist in den Referenzarm zu randomisieren, so dass sich ein Gesamtbedarf von 174 Fällen ergibt. Da von den o.g. insgesamt aufzunehmenden ca. 850 Patienten gemäß der vorhergehenden Studie der StiL etwa 20% auf die Indikation Mantelzell

Page 44: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 39

Lymphom entfallen, wird die beschriebene Trennschärfe erreicht. Wegen der geringeren Inzidenz der Immunozytome und Marginalzonenlymphome (je etwa 13%) fällt die Power bei diesen Histologien geringer aus.

9.3 Auswertungskategorien der Patienten

Patienten, bei denen ein grober Verstoß gegen die Aufnahmekriterien vorliegt ("non-eligible"), werden von der statistischen Analyse ausgeschlossen. Über diese Fälle wird lediglich kasuistisch berichtet.

Alle übrigen Patienten fließen im Sinne einer "Intention-to-treat-Analyse" in die Bewertung des primären Zielkriteriums ein. In einer zweiten Analyse ("According-to-Protocol") werden nur diejenigen Patienten einbezogen, die mindestens 1 Jahr der geplanten verlängerten Erhaltungstherapie oder Beobachtung gemäß Protokoll durchlaufen haben, es sei denn, die Behandlung muss wegen eines PFS-Ereignisses abgebrochen werden.

Alle Patienten, die mindestens eine Chemo- oder Immuntherapie-Applikation erhalten haben, sind bezüglich Toxizität auswertbar.

9.4 Statistische Verfahren

Im Phase III-Teil wird das das primäre Studienziel betreffenden Kriterium konfirmativ analysiert, wobei ein globales Niveau von p ≤ 0.05 als signifikant angesehen wird.

Die Analyse aller übrigen Parameter erfolgt deskriptiv unter Angabe von Häufigkeiten, Mittelwerten, Medianen, Wertebereichen und Konfidenzintervallen. Bei eventuell zum Vergleich der Therapiearme oder von Subgruppen durchgeführten explorativen statistischen Tests werden explizite p-Werte angegeben. Eine Adjustierung des Signifikanzniveaus in Hinblick auf eine Multiplizität der Analyse wird in der Regel nicht vorgenommen, so dass die p-Werte einen auf den Einzelvergleich und nicht auf das Gesamtexperiment bezogenen α-Fehler reflektieren. Soweit nicht anders angegeben, kommen zweiseitige Tests zur Anwendung. Die unten aufgeführten statistischen Methoden sind üblicherweise für die bei derartigen Studien zu erwartenden Daten und Verteilungen geeignet. Die Eignung wird nach der Erfassung der Daten geprüft. Nötigenfalls wird die Wahl der Methodik entsprechend modifiziert, unter kritischer Diskussion der jeweiligen Ergebnisse.

Die demographischen und prognostischen Ausgangsdaten werden auf Homogenität zwischen den Behandlungsgruppen überprüft. Falls größere Unterschiede bei prognostisch relevanten Variablen be-stehen, wird die statistische Analyse modifiziert, um eine bestmögliche Vergleichbarkeit der Gruppen zu erzielen. Adjustierte und nicht-adjustierte Analysen werden im Vergleich kritisch diskutiert.

Remissions-, Toxizitäts- und Überlebens- bzw. progressionsfreie Überlebensraten zu bestimmten Zeitpunkten werden mit ihren exakten Konfidenzintervallen berechnet und ggfs. je nach Ausprägungsart und Umfang mittels Fisher´s Exact Test, des χ2-Tests oder des Mantel-Haenszel-Tests (bzw. Trendtest von Cochran/ Armitage) verglichen.

Ereignisbezogene Daten (PFS als primäres Zielkriterium, OS, Remissionsdauer, EFS, DFS, TTTF, TTNT) werden nach der Life-Table-Methode von Kaplan und Meier dargestellt und mit dem Logrank-Test verglichen.27 Falls die dem Peto-Logrank-Test28,29 zugrunde liegende Annahme des "Proportional Hazard" nicht erfüllt ist (Haybittle et al.),30 wird Gehans Generalisierung des Wilcoxon-Rangsummentests auf zensierte Daten (1975) herangezogen, und zwar vorzugsweise in ihrer

Page 45: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 40

Modifikation durch Peto et al. und Prentice.28,31 Hierbei wird die Stratifizierung sowie im Bedarfsfalle weitere prognostische Schichten berücksichtigt.29

Für die univariate Betrachtung prognostischer Faktoren (u. a. FLIPI, PCR-Status) kommen die o.g. Methoden entsprechend zur Anwendung. Bei einer ggfs. durchzuführenden multivariaten Analyse werden geeignete Regressionsmodelle verwendet: Proportional Hazard Regression Model (Cox et al.), ggf. unter Einbezug zeitabhängiger Parameter, logistische Regression.32

9.5 Zwischenauswertung

Bei Langzeit-Studien über schwere chronische Erkrankungen sollten aus ethischen Gründen Zwischenauswertungen und damit ggfs. ein vorzeitiger Abbruch der Randomisierung ermöglicht sein.33 Methodische Grundlage für die Zwischenauswertungen im Rahmen des Phase III-Teils ist ein gruppensequentielles Design, das die 'α error spending function' nach Lan-Demets (1983) verwendet. Als 'use function' wird hierbei die von O'Brien und Fleming formulierte Richtlinie für Abbruchsgrenzen festgelegt.34 Das Design wird so ausgelegt, dass bei den Zwischenauswertungen bzgl. der therapeutischen Effektivität ein Abbruch wegen vorzeitig erwiesener Überlegenheit des Arms mit verlängerter Therapie möglich ist (Verwerfen von H0). Um den Gesamtfehler erster Art mit 5% einzuhalten, werden die Abbruchgrenzen bei der jeweiligen Zwischenauswertung mit der Software EaSt (Cytel Software Corp., Cambridge, USA) berechnet. Aufgrund dieses Designs ist es zum einen möglich, beliebig viele Zwischenauswertungen unabhängig von zeitlichen Vorgaben und Rekrutierungszahlen durchzuführen. Zum zweiten führt dieses Vorgehen dazu, dass die für eine Schlussfolgerung tatsächlich benötigte Studiendauer bzw. Fallzahl im allgemeinen gegenüber dem Design mit fixer Fallzahl (vgl. 9.2) reduziert ist, insbesondere dann, wenn der therapeutische Unterschied größer als erwartet ausfällt. Das Ausmaß der "Einsparung" ist hauptsächlich von der tatsächlichen Größe der Wirksamkeitsdifferenz abhängig, sowie von Häufigkeit und Zeitpunkt der Zwischenauswertungen. Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Interimsanalysen müssen mindestens 20 weitere Patienten ein Ereignis erlitten oder aber die Mindest-Follow-up-Zeit von zwei Jahren nach Randomisation erreicht haben.

Bezüglich eines vorzeitigen Abbruchs unter Akzeptanz eines „negativen“ Studienergebnisses ist die Situation komplexer, da ein Verwerfen von H1 im bei der Fallzahlplanung vorgegeben Ausmaß des Effekts nicht gleichbedeutend mit einer Unterlegenheit des experimentellen Arms ist. Ggfs. könnte auch für eine kleinere Differenz eine Relevanz diskutiert werden. Auf der anderen Seite ist es erforderlich, bei Anzeichen für eine tatsächliche Unterlegenheit der verlängerten Erhaltungstherapie einen Studienabbruch zu eruieren. Hierzu wird folgendes formale Vorgehen festgelegt: Zeigt sich bei einer Zwischenauswertung bzgl. des primären Zielkriteriums ein für den experimentellen Arm numerisch unterlegenes Ergebnis (HR > 1.0; d.h. EFS [2 Jahre] > EFS [4 Jahre]) so wird für diese Hazard Ratio ein einseitiges 95%-Konfidenzintervall berechnet (untere Grenze) und der Studienleitung sowie dem DSMB zwecks Bewertung für das Nutzen-Risiko-Verhältnis mitgeteilt. Schließt diese Grenze den Wert HR = 1.0 aus, so werden DSMB und Studienleitung die Studie abbrechen und die Bundesoberbehörde und federführende Ethikkommission über die Ergebnisse der Zwischenauswertung informieren.

Die abschließende statistische Auswertung der Studie und die Erstellung des biometrischen Berichtes als Teil des integrierten klinischen und statistischen Forschungsberichts erfolgen unmittelbar nach Vorliegen aller vollständig ausgefüllten, korrigierten und ergänzten Dokumentationsbogen.

Page 46: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 41

10. Wissenschaftliche Begleitprojekte

10.1 Molekulargenetische Untersuchungen (Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim)

Follikuläre Non-Hodgkin Lymphome (FL) sind hinsichtlich pathogenetisch-molekularbiologischer Veränderungen und des klinischen Verlaufs sehr heterogene Erkrankungen. Im Gegensatz zu anderen hämatologischen Neoplasien (z. B. akute myeloische Leukämie) sind bei der Mehrzahl der Patienten mit FL bisher keine molekulargenetischen Risikofaktoren bekannt. Die vorhandenen Risiko-Stratifizierungssysteme (IPI, FLIPI) nutzen vor allem klinische Parameter zur Evaluation der Prognose.

In den letzten Jahren wurde auf der Basis von Microarrays und in Ergänzung zu den Expressions-Arrays eine sehr robuste Technologie entwickelt, die minimale genetische Läsionen von humanen Zellen erfassen kann. Durch die Entwicklung sogenannter „SNP-Arrays“ mit sequenzspezifischen Sonden für (z. Zt.) 900.000 Einzelbasenpolymorphismen (single nucleotide polymorphisms = SNPs) können im Hochdurchsatz-Verfahren auch kleinste genetische Veränderungen im gesamten menschlichen Genom erfaßt werden.35 Für den bisher angewendeten 500k-SNP Array bedeutet das, daß die durchschnittliche "Inter SNP Distanz" zwischen abgefragten SNPs 5,8 kb beträgt und 85% des gesamten Genoms sich innerhalb von 10.000 bp eines abgefragten SNPs befindet. Durch die gewonnenen Intensitätsmessungen können in einer „copy number“ Analyse sowohl Deletionen als auch Amplifikationen genetischen Materials in entsprechend hoher Auflösung detektiert werden. Die Technologie bietet durch die gleichzeitige Genotypisierung der SNPs die Möglichkeit, Deletionen durch die Feststellung von „Loss of Heterozygosity“ (LOH) zu bestätigen, aber darüber hinaus auch die Detektion sogenannter uniparenteraler Disomie (UPD). Dabei handelt es sich um den Verlust des Allels eines Elternteils und Verdopplung des anderen, so daß es sich um Verlust genetischen Materials handelt, welcher jedoch nicht durch eine copy number Analyse oder herkömmliche zytogenetische Methoden erfasst werden könnte.36 Sowohl LOH als auch UPD sind deshalb von Bedeutung, da sie oft Regionen mit wichtigen Tumorsuppressorgenen anzeigen. Häufig sind Tumorsuppressorgene auf einem Allel mutiert und durch den Verlust des zweiten Allels geht ihre Funktion verloren, was letztendlich in der Entwicklung eines malignen Phänotyps münden kann.

Die studienbegleitenden Untersuchungen stellen weltweit die ersten konsequenten Analysen einer großen und gut charakterisierten Patientengruppe mit FL dar. Neben der Anwendung der zur Zeit innovativsten Techniken der Hochdurchsatz-Genom-Analyse (900 k SNP-Array) ist geplant, eine direkte Korrelation von genomischen Daten mit Daten aus der Genexpressionsanalyse und aus der DNA-Methylierungsanalyse durchzuführen. Diese gemeinsame Interpretation soll dazu führen, das FL in Zukunft molekular besser zu verstehen und diese Daten zur Etablierung neuer Risikosysteme für die FL zu nutzen.

Das Ziel des Forschungsprojektes ist es, genaue Erkenntnisse über die molekulargenetischen Grundlagen des FL zu gewinnen. Weiterhin soll es gelingen, genetische Profile zu entdecken, die prädiktiv für das Risiko einzelner Patienten mit FL sind und so ggf. später als Marker für Therapieentscheidungen dienen können.

Page 47: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 42

Folgende Fragestellungen sollen im einzelnen bearbeitet werden:

1. Gibt es definierte und bisher unbekannte genetische Veränderungen in Subgruppen von erwachsenen Patienten mit FL, die mittels SNP-Array-Analyse gefunden werden können?

2. Existiert beim FL eine „globale genetische Veränderung“, die sich entweder in einem spezifischen Genexpressionsprofil oder in einer molekularen SNP-Signatur oder in beidem widerspiegelt?

3. Kann eine Korrelation zwischen Langzeit-Überleben bzw. rezidivfreiem Überleben mit einer molekularen Signatur (sowohl auf DNA- als auch auf RNA-Ebene) gefunden werden?

4. Sind die genetischen Veränderungen in Ihrer Wertigkeit für die Bestimmung der individuellen Prognose eines erwachsenen Patienten mit FL statistisch signifikant den bisherigen Verfahren der Risikofaktor-Bestimmung überlegen (Multivariat-Analyse)?

5. Gibt es beim FL eine Korrelation zwischen genomischen Veränderungen und Genexpressions-veränderungen für spezifische Subgruppen bzw. selektierte Targetgene/Pathways?

Ein wichtiger Punkt bei der Etablierung von molekularen Risikoevaluationssystemen ist die Frage nach dem zu analysierenden Patientenmaterial. Ziel muß es sein, eine robuste Methode zu entwickeln, die mit einfachen und in der Routine zu erlangenden Zellen - also in der Regel Zellen des peripheren Blutes - durchführbar ist. Nach Sicherung der Diagnose eines FL werden 20 ml peripheres Blut zentral versandt und aus den frischen mononukleären Zellen sofort DNA und RNA mittels Standard-Methode (TRIzol, Invitrogen, Karlsruhe) isoliert. Die Qualitätskontrolle der Nukleinsäuren erfolgt mit dem Bioanalyzer-System 2100 (Agilent, Palo Alto, CA) sowie mit dem ND-1000 Spectrophotometer (NanoDrop Technologies, Wilmington, DE).

Genomische DNA (500 ng) werden auf dem 900k SNP-Array 6.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA) nach dem Standard-Protokoll hybridisiert. Dieser SNP-Array kann 900.000 SNP-Varianten detektieren, dies stellt die zur Zeit bestmögliche Auflösung genomischer DNA dar. Nach entsprechender Qualitätskontrolle werden die SNP-Rohdaten mittels „GeneChip Operating System“ (GCOS) 1.4 (Affymetrix) analysiert. Die SNP-Genotypen werden mit Hilfe der „Genotyping Analysis Software“ (GTYPE) 4.1 unter Anwendung des Affymetrix „BRLMM (Bayesian Robust Linear Model with Mahalanobis distance classifier) Analysis Tool“ 2.0 (BAT) bestimmt. Die Auswertung der „copy number” erfolgt mit den in GCOS etablierten Rohdaten unter Anwendung des “copy number analysis tool“ (CNAT). CNAT-Daten werden anschließend in die spezifische Analysesoftware “PARTEK Genomics Suite“ (Version 6.2, Partek St. Louis, MI) importiert. Da von den Patienten keine normalen Zellen als Vergleichsmaterial zur Verfügung stehen, wird die LOH-Analyse unter Anwendung von Referenz-Daten von 48 normalen Individuen (Affymetrix), welches in der PARTEK-Software integriert ist, durchgeführt. Die stufenweise Vorgehensweise bei der Datenanalyse ist in der Abbildung veranschaulicht.

Gesamt RNA (1-8 µg) wird nach Vorgabe des Standardprotokolls (Affymetrix) zur Mikroarray-Hybridisierung (HG-U133plus 2.0, Affymetrix) vorbereitet und anschließend hybridisiert. Die Datenanalyse erfolgt mit Hilfe der Programme Dchip und GeneSpring™ 4.2 (Silicon Genetics Inc., San Carlos, CA). Zur Selektion differentiell exprimierter Gene erfolgt der direkte Vergleich der normalisierten Expressionswerte unter Anwendung von standardisierten statistischen Restriktionen, welche Rohdatenwerte (direkte Fluoreszenzmessung), “Flags” (“Absent”, Marginal”, “Present”) und mindestens 3-fache (5-fache) Änderung der Genexpression über dem Hintergrundrauschen beinhalten. Die Methode des „Hierarchical Clustering“ durch „Spearman´s confidence correlation“ wird mit einer für jedes Experiment spezifischen Separationsratio angewandt und soll gruppenspezifische Genexpressionsprofile erstellen.

Die Genexpressionsdaten werden in einer gemeinsamen Analyse direkt mit den SNP-Daten integriert. Die verwendete Software erlaubt es, für die signifikanten Veränderungen im SNP-Profil direkt die korrespondierenden Genexpressionsdaten einzusehen und zu analysieren. Damit ergibt sich eine bedeutende Möglichkeit, die Signifikanz/Wertigkeit der gefundenen Veränderungen zu erhöhen.

Page 48: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 43

10.2 Molekulares Monitoring der Translokation t(14;18) (Fabian Zohren, Guido Kobbe, Rainer Haas, Düsseldorf)

Die Translokation t(14;18) beim follikulären Lymphom und deren PCR-Nachweis

Bei 80% der Patienten mit follikulärem Lymphom findet sich eine Translokation zwischen den Chromosomen 14 und 18, die in einem Rearrangement der BCL-2- und Immunglobulin-Schwerketten (IgH)-Gene resultiert.37 Die Translokation innerhalb des bcl-2-Gens findet bevorzugt an zwei verschiedenen Regionen statt, die als „major breakpoint region“ (MBR) und „minor cluster region“ (mcr) bezeichnet werden. Die jeweiligen Häufigkeiten betragen je nach Untersuchung für MBR 60-70% und für mcr 5-15% der follikulären Lymphome.38,39 Translokationen außerhalb MBR und mcr finden sich bei 10-30%.40,41

Zellen mit einer t(14;18)-Translokation können mit Hilfe von verschiedenen PCR-Methoden hochsensitiv nachgewiesen werden. Die Sensitivität der qualitativen „nested“-PCR liegt bei einer t(14;18)-positiven Lymphomzelle in 105 bis 106 normalen Zellen. Um quantitativ die Menge an Lymphomzellen im Knochenmark und peripheren Blut zu erfassen, wurden verschiedene „real-time“ PCR-Methoden entwickelt, die Sensitivitäten zwischen 10-4 und 10-5 besitzen.

Klinische Bedeutung der PCR-Diagnostik beim follikulären Lymphom

Der Nachweis t(14;18)-positiver Zellen mittels „nested“-PCR oder „real-time“-PCR diente in verschiedenen Studien dazu, die Effizienz von Therapien auf molekularer Ebene zu messen sowie eine prognostische Aussage nach Therapie zu machen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass zirkulierende t(14;18)-positive Zellen auch bei 10-23% von Personen zu finden sind, die kein malignes Lymphom haben.42,43

Es gibt zahlreiche Publikationen mit zum Teil hohen Patientenzahlen, die zeigen, dass die t(14;18)-Positivität in der qualitativen "nested"-PCR eine prognostische Bedeutung bei Patienten mit follikulärem Lymphom besitzt. Dies konnte für den PCR-Status nach Transplantation, den PCR-Status des Autografts sowie für den PCR-Status nach Rituximab/CHOP-Therapie gezeigt werden.44-50

Für die prognostische Bedeutung der quantitativen PCR gibt es weniger Untersuchungen, teilweise mit sehr kleinen Patientenzahlen. So konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der Tumorzellreduktion mit dem progressionsfreien Überleben und ein Anstieg der residualen Tumorzellen mit einem Rückfall assoziiert sind. Eine aktuelle Untersuchung von Rambaldi et al.51 an 86 Patienten konnte zeigen, dass die Menge an t(14;18)-positiven Zellen im Knochenmark zum Zeitpunkt der Diagnose prädiktiv für das klinische Ansprechen auf eine Therapie mit CHOP/Rituximab ist. Das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren betrug bei Patienten mit kleinen oder intermediären Mengen an t(14;18)-positiven Zellen im Knochenmark 64% im Vergleich zu 32% bei Patienten mit hohen Mengen an Lymphomzellen. Patienten, die nach der Therapie eine molekulare Remission erreichten, hatten eine FFR („freedom from recurrence“) von 64% im Vergleich zu 32% bei Patienten, die keine molekulare Remission erzielten. Diese Daten zeigen eindrucksvoll die prognostische Bedeutung des Nachweises t(12;18)-positiver Zellen vor und nach Therapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom. Weitere Untersuchungsreihen zur quantitativen PCR-Diagnostik beim follikulären Lymphom bestätigen diese Ergebnisse.52-54

Page 49: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 44

In einer eigenen Untersuchung von 270 Blut- und Knochenmarkproben von 52 Patienten mit follikulärem Lymphom mit einer t(14;18)-MBR-spezifischen „real-time“-PCR konnten wir zeigen, dass die Menge der zirkulierenden Lymphomzellen mit dem Remissionsstatus und der Krankheitsphase assoziiert war.55 Bei der Untersuchung von gepaarten Proben aus dem Knochenmark und peripheren Blut fand sich in 76% der Proben im Knochenmark eine höhere Lymphomzellzahl als im Blut. Der Unterschied zwischen beiden Kompartimenten lag jedoch bei 98% der Proben unter einer log-Stufe.

Prüfziele

• Ermittlung der molekularen Remissionsrate nach Bendamustin plus Rituximab

• Ermittlung und Vergleich der Dauer der molekularen Remissionsraten in beiden Studienarmen

• Untersuchung des Einflusses des PCR-Status nach der Therapie auf die progressionsfreie Überlebenszeit

• Untersuchung der Frage, ob einem klinischen Rezidiv eine Konversion des PCR-Status von negativ auf positiv vorausgeht

Untersuchungsdesign

Die Studie bietet die Möglichkeit, die prognostische Bedeutung der molekularen Diagnostik beim follikulären Lymphom in einem Multicentersetting an einer großen Patientenzahl zu untersuchen. Die quantitativen PCR-Kits werden von der Firma Roche Diagnostics exklusiv für diese Untersuchung produziert. Da es sich derzeit noch um eine rein wissenschaftliche Untersuchung handelt, haben die Ergebnisse keine Konsequenz für die einzelnen Patienten.

Bei allen Patienten der Studie mit einem follikulären Lymphom wird vor Beginn der Therapie an einer Blutprobe und wenn möglich auch an einer Knochenmarkprobe eine quantitative PCR-Untersuchung für t(14;18) (MBR) durchgeführt. Patienten, die negativ sind, werden zusätzlich mit einer „nested“-PCR für mcr untersucht. Alle Patienten, die einen positiven Befund zeigen, werden nach der Therapie im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen in den ersten zwei Jahren alle 6 Monate und danach alle 3-4 Monate erneut auf t(14;18)-positive Zellen im peripheren Blut untersucht. Bei Patienten mit initialem Knochenmarkbefall und Nachweis der t(14;18)-Translokation wird wenn möglich zusätzlich im Rahmen der im Studienprotokoll vorgesehenen Knochenmarkpunktion alle 6 Monate auch das Knochenmark mit der PCR untersucht.

Die Nachbeobachtung erfolgt entsprechend dem Studienprotokoll bis zum Eintritt eines Ereignisses (Progress oder Tod).

Page 50: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 45

PCR-Diagnostikplan

Methode

Die Proben werden mit einer quantitativen „real-time“-PCR für die t(14;18)-Translokation (MBR) und bei negativem Befund zusätzlich mit einer „nested“-PCR für die mcr-Variante der Translokation untersucht. Für die quantitative PCR wird der LightCycler t(14;18) Quantification Kit (Improved Version) der Firma Roche Diagnostics verwendet, der exklusiv für diese Untersuchung produziert wird. Die „nested“ PCR für mcr wird entsprechend der Publikation von Gribben et al. (1991) durchgeführt.56

Für die Untersuchung werden mindestens 20 ml peripheres EDTA-Blut und wenn möglich 10 ml mit Heparin antikoaguliertes Knochenmark benötigt.

Zunächst werden aus den Blut- und Knochenmarkproben durch Dichtegradientenzentrifugation die mononukleären Zellen isoliert und in Portionen von 5 x 106 Zellen aufgeteilt. Die zelluläre DNA wird anschließend mit Hilfe von kommerziellen Kits isoliert und photometrisch vermessen. Die DNA wird nach den oben angegebenen Protokollen in die PCR eingesetzt. Die Auswertung der „real-time“-PCR erfolgt durch die Software des LightCyclers®, die „nested“-PCR für mcr wird durch Gelelektrophorese ausgewertet

Diagnostik vor Therapiebeginn

• Bei allen Patienten mit follikulärem Lymphom sollen eine 20 ml EDTA-Blutprobe und wenn möglich eine Knochenmarkprobe untersucht werden.

Diagnostik während und nach der Therapie

Die Nachsorge-PCR-Untersuchungen erfolgen nur, wenn vor Therapiebeginn die PCR positiv war.

• In den ersten 2 Jahren alle 6 Monate, danach alle 3-4 Monate soll eine 20 ml EDTA-Blutprobe untersucht werden. Der Transport vom Prüfzentrum in die Universitätsklinik Düsseldorf wird von der StiL organisiert.

• Bei Patienten mit initialem Knochenmarkbefall und t(14;18)-Positivität soll wenn möglich zusätzlich im Rahmen der in 6-monatigen Abständen vorgesehenen Knochenmarkpunktionen eine Probe auf die t(14;18)-Translokation untersucht werden.

• Bei Patienten, die t(14;18)-positiv sind und bei denen im Verlauf periphere Blutstammzellen gewonnen werden, soll eine Probe des Leukaphereseprodukts auf die t(14;18)-Translokation untersucht werden.

Page 51: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 46

10.3 Evaluation von Infektkomplikationen und Untersuchungen zum Immunsystem (Michael Sandherr, Weilheim. Alexander Burchardt, Gießen)

Die Folge einer Therapie mit Rituximab ist eine B-Zell Depletion im peripheren Blut bereits 24-48h nach der ersten Rituximab Infusion. Eine Erholung der B-Zellen beginnt etwa 6-9 Monate nach Abschluss der Therapie, nach ca. 9-12 Monaten werden wieder normale B-Zell Spiegel erreicht. Trotz der passageren B-Zell Depletion bleiben die Immunglobulinspiegel konstant. Eine vermehrte Inzidenz an opportunistischen Infektionen wird bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Eine Intensivierung und Verlängerung der Therapie mit Rituximab führt zu einer rascheren B-Zell Depletion innerhalb von wenigen Tagen, wobei die T-Zell Spiegel unverändert stabil bleiben. Bei Patienten mit einer Erhaltungstherapie mit Rituximab alle 2 Monate waren die B-Zellspiegel auch nach 12 Monaten noch nachhaltig supprimiert. Dies resultierte in einem Abfall der IgM-Spiegel im Vergleich zum Stand vor der Therapie (86% und 72% des baseline levels nach 3 bzw. 12 Monaten). Eine vermehrte Inzidenz an Infektionen wurde dabei jedoch nicht beobachtet.13

Eine Übersicht über 356 Patienten, die eine Rituximab Monotherapie erhalten hatten, zeigt eine Inzidenz von 30% infektiösen Ereignissen: 19% bakterielle Infektionen, 10% virale Infektionen, 1% Pilzinfektionen und 6% Infektionen, deren Ätiologie unbekannt ist.57 Sehr schwere Infektionen wie z.B. Sepsis wurden in 2% beobachtet. Eine erneute Behandlung mit Rituximab im Rezidiv resultierte nicht in einer Zunahme adverser immunologischer Ereignisse.

Die Zugabe von Rituximab zur Chemotherapie führt nicht zu einer Erhöhung infektiöser Ereignisse, dies ist in mehreren randomisierten Phase III-Studien gezeigt worden. Bei Patienten mit diffus großzelligen Lymphomen, die mit CHOP oder R-CHOP behandelt wurden, war die Inzidenz an Infektionen 42 versus 45%, respektive.58

Allerdings gibt es in letzter Zeit zunehmend Berichte zu schweren viralen Reaktivierungen während einer Therapie mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie.59 Im Vordergrund steht die Reaktivierung von Hepatitis B, die dann auch mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert ist. Bei seropositiven Patienten ist eine Prophylaxe mit Lamivudin jedoch von großem Nutzen und wird mittlerweile in Leitlinien empfohlen.60

Eine Intensivierung der Therapie mit der Gabe von Rituximab in höherer Dosisdichte, wie sie die Arbeitsgruppe um Pfreundschuh untersucht, kann möglicherweise zu einer Zunahme schwerer opportunistischer Infektionen führen. So wurden bei den ersten 20 Patienten in der Dense-R-CHOP-Studie mehrere schwere Pneumocystis jiroveci und CMV-Infektionen beobachtet, die bei 3 von 20 Patienten letal verlaufen sind. Diese Ereignisse weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Intensität der Rituximab-Exposition und einem vermehrten Risiko für opportunistische Infektionen hin (Zwick C et al. 2008, Ann Oncol 19 Suppl 4: #182).

Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über 2 Jahre ist heute Standard in der Behandlung von Patienten mit follikulären Lymphomen im Rezidiv. Es gibt bislang keine Informationen über Inzidenz und Schwere von opportunistischen Infektionen im Rahmen einer Erhaltungstherapie. Ebensowenig sind Untersuchungen zur Veränderung des humoralen und zellulären Immunsystems während einer prolongierten Rituximab-Exposition publiziert.

Page 52: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 47

Bei einer Verlängerung der Erhaltungstherapie auf 4 Jahre mit dann 24 Infusionen insgesamt während der Erhaltung ist ein weiterer depletierender Effekt des monoklonalen Antikörpers auf das humorale und möglicherweise auch zelluläre Immunsystem zu erwarten.

Aufgabe des infektiologischen Begleitprojektes des Studienprotokolls ist es, diese Veränderungen prospektiv zu erfassen und ein genaues Monitoring der Patienten im Hinblick auf eine Gefährdung durch opportunistische Infektionen zu gewährleisten. Folgende Fragen werden im Rahmen der Untersuchungen gestellt:

1. Verlauf und Kinetik humoraler und zellulärer Parameter des Immunsystems

2. nehmen opportunistische Infektionen während einer Erhaltungstherapie mit Rituximab über 2 bzw. 4 Jahre zu?

3. führt eine nachhaltige B-Zell Depletion über mehrere Jahre zu anderen systemischen Effekten, wie z.B. der Entstehung von sekundären Neoplasien?

4. führt eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über mehrere Jahre zu einer Schwächung der Impf-Immunität?

Page 53: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 48

11. Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

11.1 Deklaration von Helsinki

Jeder Prüfarzt ist dafür verantwortlich, daß die Prüfung in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, revidierte Fassung von Seoul, Südkorea, Oktober 2008 und den "Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln" vom 9. Dezember 1987 (Bundesanzeiger, S. 16617 vom 30. Dezember 1987) durchgeführt wird.

11.2 Ethikvotum und Genehmigung durch die Bundesoberbehörde

Der Prüfplan wurde der Ethikkommission des Fachbereichs Humanmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgelegt und am 10.02.2009 mit einem positiven Votum belegt.

Gemäß §§ 40-42 AMG ist der Sponsor vor Beginn der klinischen Prüfung für die Einholung und Aufrechterhaltung der erforderlichen Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde PEI und der zustimmenden Bewertung der nach Landesrecht für die Prüfer zuständigen Ethikkommissionen verantwortlich. Die Genehmigung des Prüfplans durch das PEI erfolgte am 31.03.2009.

Gemäß § 4 Abs. 25 und § 40 Abs. 1 Nr. 5 AMG benennt der Sponsor im Falle einer multizentrischen Studie einen Leiter der klinischen Prüfung, der eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln nachweisen kann und die ärztliche Approbation besitzt.

11.3 Anzeige bei den Landesbehörden und der Bundesoberbehörde

Die Untersuchung wird in Übereinstimmung mit den Bestimmungen des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG, in der jeweils gültigen Fassung) und den Grundsätzen für Standards der guten klinischen Praxis (ICH-GCP, Mai 1996) durchgeführt.

Entsprechend dem Arzneimittelgesetz wird die Untersuchung bei den zuständigen Behörden der Studienteilnehmer gemeldet.

Vor Beginn der Studie (Aufnahme des ersten Patienten) hat gemäß § 67 AMG die Anzeige der klinischen Prüfung bei den jeweils zuständigen Landesbehörden und der zuständigen Bundesober-behörde zu erfolgen. Sofern keine anderweitigen Regelungen getroffen wurden, übernimmt der Sponsor die diesbezügliche Meldepflicht des Prüfarztes (§ 12 Abs. 3 GCP-V).

11.4 Dokumentations- und Meldepflichten

Der Sponsor ist für die Dokumentations- und Meldepflichten gemäß § 63b AMG sowie § 13 GCP-V verantwortlich.

Der Prüfarzt ist für die Dokumentations- und Meldpflichten gemäß § 12 GCP-V verantwortlich.

Page 54: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 49

11.5 Patienteninformation und Datenschutz

Jeder Patient wird über die Modalitäten der Therapieoptimierungsuntersuchung entsprechend der beiliegenden beschriebenen Aufklärungsform unterrichtet. Die Aufklärung des Patienten erfolgt sowohl schriftlich (siehe Patientenaufklärung im Anhang) als auch mündlich durch den Arzt. Dem Patienten muß ausreichend Gelegenheit gegeben werden, sich für oder gegen eine Teilnahme an dieser Untersuchung zu entscheiden. Er ist ferner darauf hinzuweisen, daß er jederzeit die Möglichkeit hat, die Teilnahme an der Untersuchung ohne Angabe von Gründen zu beenden und daß ihm dadurch keine Nachteile entstehen.

Die Aufklärung umfaßt folgende Punkte:

• die Art der Erkrankung

• die Prognose allgemein

• die zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten

• Art und Ziele der klinischen Untersuchung, insbesondere der randomisierten Zuteilung zu einem Therapiearm

• Vorkenntnisse über die Prüfsubstanz nach dem Stand der Wissenschaft

• die zu erwartenden Wirkungen und Nebenwirkungen der Therapie

• durchzuführende Kontrolluntersuchungen

• Versicherungsschutz für den Fall einer Schädigung

• die Wahrung der Vorschriften über die ärztliche Schweigepflicht und den Datenschutz

• die Möglichkeit der Prüfung personenbezogener Daten durch die Behörden oder ordnungsgemäß autorisierten Personen

• Speicherung der Daten in anonymer Form

Die hier angegebenen Punkte sollen dem Patienten in einer für ihn verständlichen Sprache erläutert werden. Der aufklärende Arzt und der Patient unterzeichnen hierzu ein Protokoll, das als Anlage dem Protokoll beigefügt ist.

Die diagnostischen Maßnahmen, die während und nach der Therapie durchgeführt werden, entsprechen der üblichen Diagnostik bei Patienten mit Lymphomen. Es werden keine invasiven diagnostischen Maßnahmen ausschließlich zu wissenschaftlichen Zwecken durchgeführt.

11.6 Qualifikation des Studienleiters

Der Leiter der klinischen Prüfung verfügt über eine mindestens 2-jährige Erfahrung auf dem Gebiet klinischer Therapiestudien.

11.7 Versicherung

Der laut § 40 AMG vorgeschriebene Versicherungsschutz (Probandenversicherung) besteht. Entsprechend der arzneimittelrechtlichen Bestimmungen ist eine Probandenversicherung bei der Allianz Versicherungs AG, Dienstleistungsgebiet Nord-West, Postfach in 10900 Berlin unter der Probanden-Versicherungsschein-Nr. GHA 30/0446/3359059/490 abgeschlossen. Die Versicherungsbedingungen und die Versicherungsbestätigung sind im Anhang beigefügt.

Page 55: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 50

11.8 Überwachung / DSMB / Abbruch der Untersuchung

Die Gesamtstudie wird beendet, wenn die therapiebedingte Mortalität höher als 5% und die Inzidenz lebensbedrohlicher Komplikationen höher als 10% ist.

Weitere Gründe für den Abbruch der Untersuchung können sein

- ungenügende Patientenrekrutierung

- unerwartete schwere Toxizitäten

- unerwartete Erkenntnisse, die die Weiterführung der Untersuchung aus ethischen und/ oder medizinischen Gründen unvertretbar machen können (neue Nutzen-/Risikobewertung).

Zur neutralen Bewertung des Studienprotokolls, der Überwachung der sicherheitsrelevanten Daten und zur Bewertung von Interimsanalysen wird die Studienleitung von einem "Data Safety Monitoring Board" (DSMB) beraten. Folgende Ereignisse können es erforderlich machen, das Schließen eines Behandlungsarms oder aber der Gesamtstudie zu erwägen: - Wiederholtes Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse / nichtvertretbarer Toxizität - Nachweisliche Überlegenheit eines Therapiearmes

Die Entscheidung trägt der Leiter der klinischen Prüfung (principal investigator). Die teilnehmenden Prüfärzte werden umgehend über den Abbruch der Untersuchung informiert.

11.9 Datendokumentation / Referenzmaterial

Zur Dokumentation werden von der Studienzentrale doppelseitige selbstdurchschreibende Dokumentationsbögen zur Verfügung gestellt. Das obere Exemplar (Original) der jeweiligen Seiten wird innerhalb von 4 Wochen nach den jeweiligen Therapieabschnitten an die Studienzentrale gesandt, die Durchschrift verbleibt am Dokumentationsbogen und beim behandelnden Arzt.

Die Beobachtung der Patienten unter den Therapien erfolgt entsprechend dem Studienprotokoll. Der Status der Patienten vor und unter Therapie sowie die Durchführung der Therapie werden ebenso wie die Ergebnisse der Nachuntersuchungen von den behandelnden Zentren in den hierfür vorgesehenen Dokumentationsbögen festgehalten. Nach Registrierung jedes Patienten werden diese Dokumentationsbögen von der StiL-Studienzentrale an das meldende Zentrum verschickt. Alle Patienten, die im Rahmen dieser Studie behandelt werden, werden bis zum Tod oder bis zum "Lost to follow up" dokumentiert.

Die Datenverwaltung und Dokumentation beinhaltet:

1. Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien

2. Ausfüllen der Dokumentationsbögen durch den Prüfarzt bzw. einen hiermit vom Prüfarzt beauftragten Mitarbeiter.

3. Unterzeichnung der Prüfbögen durch den Prüfarzt

4. Die Zusendung des Originals der Datenbögen erfolgt an die Studienzentrale innerhalb von 4 Wochen nach der Datenerhebung bzw. im 2- oder 3-Monats-Rhythmus bei den Nachuntersuchungen. Anschrift: PD Dr. M. Rummel, StiL-Studienzentrale, Med. Klinik IV, Universitätsklinik, Klinikstraße 36, 35392 Gießen

Page 56: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 51

5. Überprüfung (und Veranlassung notwendiger Korrekturen/Ergänzungen) der Dokumentation.

6. (Doppel-)Erfassung der Daten.

7. Abgleich und Validierung der erfaßten Daten auf Eingabefehler und Korrektur derselben.

8. Erstellung von Mahnlisten überfälliger Patientenmeldungen und Fehlerlisten inhaltlicher oder logischer Art.

9. Fragen, welche erst im Rahmen der Dateneingabe erkannt werden und die eine Korrektur der Dokumentationsbögen erforderlich machen, werden zusammen mit einer Kopie des Dokumentationsoriginals an den Prüfarzt weitergeleitet.

10. Ergänzungen und Korrekturen der Daten dürfen nur vom Prüfarzt vorgenommen werden. Sie müssen mit Datum und seinen Initialen identifiziert und autorisiert werden. Ersteinträge dürfen nicht unkenntlich gemacht werden.

Alle Patienten werden in der zentralen Datenbank der Studienzentrale der StiL mit einer eindeutigen Datenbanknummer erfasst. Die Identifikationsdaten der Patienten werden dabei in einem eigenen Speicherbereich erfasst, für den gesonderte Zugriffsrechte personengebunden vergeben werden, so dass der Zugriff auf die Identifikationsdaten der Patienten getrennt vom Zugriff auf die erhobenen medizinischen Daten verbleibt. Für die statistische Auswertung der Studie werden die medizinischen Daten nur mit den Datenbanknummern ohne zugehörige Identifikationsdaten abgelegt, so daß eine anonyme Auswertung der Daten erfolgt. Zur Qualitätssicherung der Daten werden die Dokumentationsbögen mit den Daten der primären Zielparameter durch Doppeleingabe von verschiedenen Personen verifiziert. Datenänderungen werden wie Dateneingaben behandelt; das Protokollverfahren der Datenbank stellt sicher, dass Änderungen von Daten mit Zeitpunkt und Identifikation des ändernden Mitarbeiters nachvollzogen werden können. Die Dokumentationsunterlagen werden mindestens zehn Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt. Zwischenberichte und Endauswertungen der Studie werden in der Studienzentrale der StiL für mindestens zehn Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt.

11.10 Pflichten des Prüfarztes

Der Prüfarzt verpflichtet sich mit Unterzeichnung dieses Protokolls dazu,

1. gem. § 7 Abs. 3 Nr. 4 GCP-V keine von ihm oder dem Sponsor abhängige Personen in oben genannte klinische Prüfung einzubeziehen

2. gem. § 7 Abs. 3 Nr. 15 GCP-V die einschlägigen Datenschutzbestimmungen einzuhalten

3. gem. § 7, Abs. 2 Nr. 15 GCP-V die betroffenen Personen über die Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten im Rahmen der Dokumentations- und Mitteilungspflichten nach § 12 und § 13 GCP-V an die dort genannten Empfänger aufzuklären und sicherzustellen, daß betroffene Personen, die der Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten nicht zustimmen, nicht in die klinische Prüfung einbezogen werden

4. gem. § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 7 AMG zu bestätigen, daß er durch einen für die pharmakologisch- toxikologische Prüfung verantwortlichen Wissenschaftler über die Ergebnisse der Prüfung sowie über die voraussichtlich mit der klinischen Prüfung verbundenen Risiken informiert worden ist.

Page 57: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 52

11.11 Monitoring / Audits / Inspektionen

Gemäß den Forderungen der "Good Clinical Practice" (GCP) wird ein durch SOPs geregeltes repräsentatives Studienmonitoring durch die Studienzentrale durchgeführt (20% der Patienten). Der Prüfarzt erlaubt dem Monitor regelmäßige Besuche oder andere Kontakte zu seiner Unterstützung bei der Durchführung der Studie, zur Überprüfung der für die Studie erforderlichen Voraussetzungen und zur Überwachung des korrekten Studienablaufs. Hierbei werden die Vollständigkeit, Korrektheit und Plausibilität der ausgefüllten Dokumentationsbogen sowie die Räumlichkeiten der Studiendurch-führung auf ihre Eignung überprüft. Der Monitor führt einen Vergleich der für die Studie relevanten Daten in den Dokumentationsbögen mit der entsprechenden Patientenakte durch ("Source Data Verification"). Ein erstes Monitoring eines Zentrums sollte stattgefunden haben, bevor die Randomisation im Rahmen der Studie für einen Patienten des Zentrums erfolgt. In der Regel werden die betroffenen Zentren während der Rekrutierung von Patienten bis zu zweimal pro Jahr durch einen Monitor besucht.

Bei folgenden Mängeln kann der Studienleiter einen Prüfarzt aus der Studie ausschließen:

- wiederholte schwere Protokollverletzungen

- wiederholte, nicht zeitgerechte Dokumentation

- wiederholte, nicht validierbare Daten

- wiederholte Verletzungen der Ein- Ausschlußkriterien

- wiederholte Nicht-Verfügbarkeit des Prüfarztes / Vertreters bei Monitor-Besuchen

11.12 Prüfmedikation

Für die erste Phase der Therapie werden Bendamustin (Ribomustin®) und Rituximab (MabThera®) als reguläre Handelsware rezeptiert. Die beiden Substanzen sind jeweils für diese Indikation und Krankheitssituation zugelassen.

Für die Dauer der Erhaltungstherapie (2 oder 4 Jahre) wird Rituximab (MabThera®) von Roche Pharma AG kostenfrei zur Verfügung gestellt.

Sollte im Verlauf der Studie Rituximab als 2-jährige Erhaltungstherapie nach einer Erstlinientherapie mit Rituximab-haltiger Chemotherapie auf Grund der Daten der PRIMA-Studie von der EMEA bzw. vom BfArM zugelassen werden, so wird ab diesem Zeitpunkt Rituximab für die ersten 2 Jahre der Erhaltungstherapie rezeptiert werden. Ab diesem Zeitpunkt wird Rituximab dann für das 3. und das 4. Jahr des 4-jährigen Erhaltungstherapiearms weiter kostenfrei zur Verfügung gestellt.

11.13 Protokolländerungen

Protokolländerungen bedürfen der Zustimmung des Studienleiters und müssen von diesem schriftlich bestätigt werden. Protokolländerungen nach dem Start der Untersuchung werden allen Prüfärzten schriftlich mit dem vereinbarten Termin der Änderung mitgeteilt.

Page 58: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 53

11.14 Finanzierung / Sponsor

Die Studie wird als "Investigator-Initiated Trial" durchgeführt. Sponsor ist die ALLStiL Studien GmbH mit Sitz in Frankfurt am Main.

11.15 Publikation / Vertraulichkeitsbestimmungen

Nach Abschluß der Studie ist eine Publikation der Ergebnisse unter Nennung aller beteiligten Prüfärzte und Institutionen vorgesehen. Mit Ausnahme der Erst- und Letztautorenschaft richtet sich die Reihenfolge und Berücksichtigung der Autorenschaft nach der Zahl der eingebrachten und auswertbaren Patienten. Nach Publikation des Gesamtergebnisses steht es den einzelnen Teilnehmern frei, ihre Resultate getrennt für Publikationen zu verwenden.

Das durch den Leiter der Untersuchung und den Biometriker zu erstellende Publikationsmanuskript ist spätestens 4 Monate nach Zugang des biometrischen Reports zu erstellen. Die Co-Autoren müssen ihre Zustimmung bzw. Änderungswünsche binnen 4 Wochen nach Zugang des Publikationsentwurfs schriftlich dem federführenden Autor mitteilen. Sollten sie der Verpflichtung nicht nachkommen, wird ihr Einverständnis vorausgesetzt.

Page 59: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 54

12. Erklärung der Studienleitung / Unterschriften

Die Gültigkeit der finalen Version 1.2 vom 10.03.2009 des Protokolls wird bestätigt:

Verantwortlicher Studienleiter (LKP)

Priv.-Doz. Dr. Mathias Rummel Medizinische Klinik IV Universitätsklinikum Klinikstraße 36 in 35392 Gießen Gießen, den 02.04.2009

Tel.: 0641 / 99 42651 Fax: 0641 / 99 42659 email: [email protected]

Studienkoordination und Leiter der Studienzentrale

Jürgen Barth Medizinische Klinik IV Universitätsklinikum Klinikstraße 36 in 35392 Gießen Gießen, den 02.04.2009

Tel.: 0641 / 99 42603 Fax: 0641 / 99 42609 email: [email protected]

Biomathematik und Statistik

Dr. Axel Hinke Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH Karl-Benz-Straße 1 40764 Langenfeld Langenfeld, den 02.04.2009

Tel.: 02173 / 85 313 0 Fax: 02173 / 85 313 11 email: [email protected]

Page 60: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 55

13. Anlagen

• Checkliste für die Patienten-Registrierung

• Patienten-Registrierung / Patientenanmeldebogen

• Patienteninformation, Einverständniserklärung und Einwilligungserklärung zum Datenschutz für Patienten mit follikulären Lymphomen

• Zusätzliche Patienteninformation und Einverständniserklärung inklusive Datenschutz für eine erweiterte Blutentnahme für Patienten mit follikulären Lymphomen

• Patienteninformation, Einverständniserklärung und Einwilligungserklärung zum Datenschutz für Patienten mit Immunozytom, Marginalzonen oder Mantelzell Lymphomen

• Zusätzliche Patienteninformation und Einverständniserklärung inklusive Datenschutz für eine erweiterte Blutentnahme für Patienten mit Immunozytom, Marginalzonen oder Mantelzell Lymphomen

• Ethikvotum der Universitätsklinik Gießen

• Deklaration von Helsinki in der Fassung von Oktober 2008 (Seoul)

• Bestätigungsschreiben EudraCT-Nummer

• Versicherungsbestätigung und -bedingungen zur Probanden-Versicherung

• SAE-Meldeformular (Serious Adverse Event (SAE) Reporting Form)

Page 61: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 56

14. Literatur

1. Brittinger G, Bartels H, Common H, et al: Clinical and prognostic relevance of the Kiel classification of non-Hodgkin lymphomas results of a prospective multicenter study by the Kiel Lymphoma Study Group. Hematol Oncol 2:269-306, 1984

2. Dana BW, Dahlberg S, Nathwani BN, et al: Long-term follow-up of patients with low-grade malignant lymphomas treated with doxorubicin-based chemotherapy/chemoimmunotherapy. J Clin Oncol 11:644, 1993

3. Unterhalt M, Herrmann R, Tiemann M, et al: Prednimustine, mitoxantrone (PmM) vs cyclophosphamide, vincristine, prednisone (COP) for the treatment of advanced low-grade non-Hodgkin's lymphoma. German Low-Grade Lymphoma Study Group. Leukemia 10:836-43, 1996

4. Demidem A, Lam T, Alas S, et al: Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 12:177-86., 1997

5. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al: CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 105:1417-23, 2005

6. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al: Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 106:3725-32, 2005

7. Herold M, Haas A, Srock S, et al: Rituximab Added to First-Line Mitoxantrone, Chlorambucil, and Prednisolone Chemotherapy Followed by Interferon Maintenance Prolongs Survival in Patients With Advanced Follicular Lymphoma: East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 25:1986, 2007

8. Foussard C, Mounier N, Van Hoof A, et al: Update of the FL2000 randomized trial combining rituximab to CHVP-Interferon in follicular lymphoma (FL) patients. J Clin Oncol 24:abstract #7508, 2006

9. Chow KU, Sommerlad WD, Boehrer S, et al: Anti-CD20 antibody (IDEC-C2B8, rituximab) enhances efficacy of cytotoxic drugs on neoplastic lymphocytes in vitro: role of cytokines, complement, and caspases. Haematologica 87:33-43., 2002

10. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z, et al: Bendamustine Plus Rituximab Is Effective and Has a Favorable Toxicity Profile in the Treatment of Mantle Cell and Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 23:3383-3389, 2005

11. Williams ME, Cohen P, Tulpule R, et al: A phase II, multicenter study of bendamustine HCL plus Rituximab in relapsed indolent B-cell and mantle-cell non-Hodgkin´s lymphoma. J Clin Oncol 24:429s, abstr. 7528, 2006

12. Rummel MJ, von Gruenhagen U, Niederle N, et al: Bendamustine plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab in the first-line treatment of patients with indolent and mantle cell lymphomas - first interim results of a randomized phase III study of the StiL (Study group indolent Lymphomas, Germany). Blood 110:120a, abstract 385, 2007

13. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al: Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 103:4416-23, 2004

14. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al: Maximizing Therapeutic Benefit of Rituximab: Maintenance Therapy Versus Re-Treatment at Progression in Patients With Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma--A Randomized Phase II Trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 23:1088-1095, 2005

15. Van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al: Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 108:3295-301, 2006

16. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al: Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 108:4003-8, 2006

Page 62: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 57

17. Hochster HS, Weller E, Gascoyne RD, et al: Maintenance Rituximab after CVP Results in Superior Clinical Outcome in Advanced Follicular Lymphoma (FL): Results of the E1496 Phase III Trial from the Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B. Blood 106:abstr. #349, 2005

18. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al: The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104:3064, 2004

19. Grillo-Lopez AJ, Cheson BD, Horning SJ, et al: Response criteria for NHL: importance of 'normal' lymph node size and correlations with response rates. Ann Oncol 11:399-408, 2000

20. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al: Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 17:1244, 1999

21. Pfistner B, Diehl V, Greb A, et al: International harmonization of trial parameters in malignant lymphoma. Eur J Haematol Suppl:53-4, 2005

22. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 25:571-8, 2007

23. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007

24. Lachin JM, Foulkes MA: Evaluation of sample size and power for analyses of survival with allowance for nonuniform patient entry, losses to follow-up, noncompliance, and stratification. Biometrics 42:507-19, 1986

25. Fleming TR: One-sample multiple testing procedure for phase II clinical trials. Biometrics 38:143-51, 1982

26. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al: Immunochemotherapy With Rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Significantly Improves Response and Time to Treatment Failure, But Not Long-Term Outcome in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results of a Prospective Randomized Trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol:JCO.2005.08.133, 2005

27. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Ass 53, 1958

28. Peto R, Peto J: Asymptomatically efficient rank invariation test procedures. J R Stat Soc A 135:185-206, 1972

29. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al: Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. analysis and examples. Br J Cancer 35:1-39, 1977

30. Haybittle JL: Significance testing in the comparison of survival curves from clinical trials of cancer treatment. Rec Res Cancer Res 1988 111:75-81, 1988

31. Prentice RL: Linear rank tests with right censored data. Biometrika 65:167-179, 1978

32. Cox DR: Regression models and life tables. J Roy Stat Soc (B) 34:187-202, 1972

33. Piantadosi S: Clinical trials - a methodologic perspective. John Wiley, New York:230-269, 1997

34. O´Brien PC, Fleming TR: A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35:549-555, 1979

35. Komura D, Shen F, Ishikawa S, et al: Genome-wide detection of human copy number variations using high-density DNA oligonucleotide arrays. Genome Res 16:1575-84, 2006

36. Robinson WP: Mechanisms leading to uniparental disomy and their clinical consequences. Bioessays 22:452-9, 2000

37. Bakhshi A, Jensen JP, Goldman P, et al: Cloning the chromosomal breakpoint of t(14;18) human lymphomas: clustering around JH on chromosome 14 and near a transcriptional unit on 18. Cell 41:899-906, 1985

38. Meijerink JP: t(14;18), a journey to eternity. Leukemia 11:2175-87, 1997

39. Segel MJ, Paltiel O, Zimran A, et al: Geographic variance in the frequency of the t(14;18) translocation in follicular lymphoma: an Israeli series compared to the world. Blood Cells Mol Dis 24:62-72, 1998

40. Akasaka T, Akasaka H, Yonetani N, et al: Refinement of the BCL2/immunoglobulin heavy chain fusion gene in t(14;18)(q32;q21) by polymerase chain reaction amplification for long targets. Genes Chromosomes Cancer 21:17-29, 1998

Page 63: StiL NHL 7 - 2008 - stil-info.de · Universitätsklinikum Gießen Studiengruppe indolente Lymphome Studienprotokoll StiL NHL 7 - 2008 Prospektiv randomisierte multizentrische Studie

StiL NHL 7-2008, Protokollversion 1.2 vom 10.03.2009, EudraCT-Nr. 2008-005859-16 Seite 58

41. Albinger-Hegyi A, Hochreutener B, Abdou MT, et al: High frequency of t(14;18)-translocation breakpoints outside of major breakpoint and minor cluster regions in follicular lymphomas: improved polymerase chain reaction protocols for their detection. Am J Pathol 160:823-32, 2002

42. Ladetto M, Drandi D, Compagno M, et al: PCR-detectable nonneoplastic Bcl-2/IgH rearrangements are common in normal subjects and cancer patients at diagnosis but rare in subjects treated with chemotherapy. J Clin Oncol 21:1398-403, 2003

43. Summers KE, Goff LK, Wilson AG, et al: Frequency of the Bcl-2/IgH rearrangement in normal individuals: implications for the monitoring of disease in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 19:420-4, 2001

44. Gribben JG, Neuberg D, Freedman AS, et al: Detection by polymerase chain reaction of residual cells with the bcl-2 translocation is associated with increased risk of relapse after autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. Blood 81:3449-57., 1993

45. Moos M, Schulz R, Martin S, et al: The remission status before and the PCR status after high-dose therapy with peripheral blood stem cell support are prognostic factors for relapse-free survival in patients with follicular non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia 12:1971-6., 1998

46. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al: Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 94:3325-33, 1999

47. Rambaldi A, Lazzari M, Manzoni C, et al: Monitoring of minimal residual disease after CHOP and rituximab in previously untreated patients with follicular lymphoma. Blood 99:856-62, 2002

48. Mahe B, Milpied N, Mellerin MP, et al: PCR detection of residual Bcl-2/IgH-positive cells after high-dose therapy with autologous stem cell transplantation is a prognostic factor for event-free survival in patients with low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 31:467-73, 2003

49. Fernandez-Ruiz E, Cabrerizo M, Ortega M, et al: High molecular response rate and clinical correlation in patients with follicular lymphoma treated with cyclophosphamide-vincristine-prednisone plus interferon alpha 2b. Clin Cancer Res 9:2497-503, 2003

50. Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al: 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 352:441-9, 2005

51. Rambaldi A, Carlotti E, Oldani E, et al: Quantitative PCR of bone marrow BCL2/IgH+ cells at diagnosis predicts treatment response and long-term outcome in follicular non-Hodgkin lymphoma. Blood 105:3428-33, 2005

52. Mandigers CM, Meijerink JP, van 't Veer MB, et al: Dynamics of circulating t(14;18)-positive cells during first-line and subsequent lines of treatment in follicular lymphoma. Ann Hematol 82:743-9, 2003

53. Galimberti S, Guerrini F, Morabito F, et al: Quantitative molecular evaluation in autotransplant programs for follicular lymphoma: efficacy of in vivo purging by Rituximab. Bone Marrow Transplant 32:57-63, 2003

54. Chang CC, Bredeson C, Juckett M, et al: Tumor load in patients with follicular lymphoma post stem cell transplantation may correlate with clinical course. Bone Marrow Transplant 32:287-91, 2003

55. Martin S, Fischer C, Free M, et al: LightCycler-based quantitative real-time PCR monitoring of patients with follicular lymphoma receiving rituximab in combination with conventional or high-dose cytotoxic chemotherapy. Eur J Haematol 74:282-92, 2005

56. Gribben JG, Freedman AS, Neuberg D, et al: Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 325:1525-33, 1991

57. Kimby E: Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 31:456-73, 2005

58. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-42, 2002

59. Aksoy S, Harputluoglu H, Kilickap S, et al: Rituximab-related viral infections in lymphoma patients. Leuk Lymphoma 48:1307-12, 2007

60. Sandherr M, Einsele H, Hebart H, et al: Antiviral prophylaxis in patients with haematological malignancies and solid tumours: Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Oncology (DGHO). Ann Oncol 17:1051-9, 2006