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Struktur und Dynamik

kritischer boolescher Zufallsnetzwerke

als Modelle der genetischen Regulation

Vom Fachbereich Physikder Technischen Universitat Darmstadt

zur Erlangung des Gradeseines Doktors der Naturwissenschaften

(Dr. rer. nat.)

genehmigte

Dissertation

angefertigt von

Dipl.-Phys. Viktor Kaufmanaus Lviv

Referent: Prof. Dr. B. DrosselKorreferent: Prof. Dr. M. PortoTag der Einreichung: 18.10.2006

Tag der Prufung: 11.12.2006

Darmstadt 2006D17

Die Biene fliegt auf eine gute Blume.

Abstract

Genetic regulation is responsible for much of the complexity in living matter.In this thesis, I study one of the oldest and most established generic dynamicalmodels of genetic regulation. In the deterministic random Boolean network model(RBN), each node is assigned a Boolean function of its two incoming links, thenodes represent either experessed or not expressed genes, the links represent geneticregulations, the states of the network are the expression patterns. For a specialchoise of functions, the model is at its critical point. The networks are then bothhighly susceptible to local changes and structured, since some nodes are not affectedby the changes. This biologically interesting behaviour is known as the edge of chaos.

The main objective of this work was to understand the dynamics of critical RBNin the limit of large network sizes and to identify the dynamically developing struc-ture of the model, together with its implications for the dynamical attractors.

The thesis is divided into two parts. After an overview of Boolean models andtheir applications to genetic regulatory systems, the structure of critical RBN isbeing studied in the first part of the work. This study leads eventually to an intuitiveunderstanding of many dynamical properties that could not be previously accessedby numerical simulations. The most important analytical structural findings concernthe so called relevant nodes, which alone determine the dynamical fate of the model.They underlie a distinct universal scaling behaviour, which is being characterisedusing methods of statistical mechanics. Relevant nodes are organised in independentrelevant components. One can study in detail simpler relevant components that bothact as generic models of real genetic regulatory circuits, and form building blocks ofmore complex networks. I analyse, for example, their distribution in the ensembleof networks.

In the second part of the work I turn to dynamical properties of the model.Simpler components show characteristic behaviour patterns. Already for simplercomponents, the average number and length of attractors, somewhat unexpectedly,increases exponentially with system size. The same statement holds for generalcritical RBN. Numerical simulations of these and other properties agree well withcorresponding analytical results, albeit the simulations face serious limitations.

An important insight for this work was that one has to understand interconnecti-ons between structure and dynamics in complex systems, and that a well - balancedcombination of analytical and numerical methods is crucial for success. This insightleads at least for RBN to an intuitive understanding of the model, which is in themeantime widely used in many disciplines.

Zusammenfassung

Das XXI Jahrhundert wird wahrscheinlich im Zeichen der Erforschung der leben-den Materie stehen. Von rapide steigenden Aktivitaten auf diesem Gebiet zeugen die260 vollstandig sequenzierten und 1100 sich in Arbeit befindenden Genome (StandMarz 2005).

Von der Struktur der Genome zur Funktion der Organismen liegt ein langer Weg.Immense Datenmengen suchen ihre Erforscher, wahrend die Komplexitat der Or-ganismen nicht annahernd erfasst ist. Ein Lichtblick in diesem Wirrwarr versprichtdie Einsicht, dass universelle, von den biochemischen und anderen Details unabhan-gige Mechanismen diese Komplexitat erzeugen. Das Aufstellen und die Analyse derentsprechenden Modelle haben unter anderem das Interesse der Physiker geweckt.

In dieser Arbeit beschaftige ich mich mit einem der altesten und zugleich er-folgreichsten generischen dynamischen Modelle der fur das komplexe Verhalten vonOrganismen mageblichen genetischen Regulation. Gemeint ist das deterministischeModell der booleschen Zufallsnetzwerke (RBN) mit zwei eingehenden Verbindungenund einer booleschen Funktion pro Knoten. Die Knoten reprasentieren die Gene,die entweder aktiv oder inaktiv sein konnen, die Verbindungen reprasentieren dieGenregulationen, der Zustand des Netzwerks beschreibt das momentane Aktivitats-muster.

Das Modell befindet sich bei einer bestimmten Wahl der Funktionen am kriti-schen Punkt. An diesem Punkt wirkt sich eine lokale Zustandsanderung im Mittelauf eine nicht trivial mit der Netzwerkgroe skalierende Anzahl der Knoten aus.Folglich reagiert das Netzwerk empfindlich auf Anderungen, ist aber schon deswe-gen geordnet und nicht chaotisch, weil Anderungen nicht alle Knoten betreffen.Man spricht von der Ordnung an der Grenze zum Chaos. Um dieses biologisch in-teressante Verhalten zu zeigen, mussen die Knoten, gegebenenfalls erst im Laufeder Dynamik, nach ihrer Beteiligung an der Ausbildung der Attraktoren der Dy-namik unterschieden werden konnen. Eine gewisse Struktur muss fur das Modellcharakteristisch sein.

Es war das Hauptziel dieser Arbeit, die Dynamik der kritischen RBN mit zweiEingangen pro Knoten im Grenzfall groer Netzwerke zu verstehen, insbesonderedie Struktur zu untersuchen und damit verbundene Folgerungen fur die Dynamikzu identifizieren.

Nach einem Uberblick uber das Thema der booleschen Modelle und der Modellie-rung der genetischen Regulation wird im ersten Teil dieser Arbeit die Struktur derkritischen RBN untersucht. Die Beschreibung der Struktur hat sich als der Heilige

Gral fur ein intuitives Verstandnis des Modells erwiesen. Viele dynamische Eigen-schaften, die in der Literatur seit Langem mit maigem Erfolg numerisch untersuchtwurden, lassen sich direkt aus den Strukturkenntnissen folgern. Zu den wichtigstenstrukturellen Erkenntnissen gehoren die analytischen Ergebnisse fur so genannte re-levante Knoten. Unter allen Knoten bestimmen die relevanten Knoten die Dynamik.Fur sie werden unter anderem die Anzahl und die Wahrscheinlichkeitsverteilung be-stimmt. Man findet Universalitat im Skalenverhalten mit der Netzwerkgroe. Dabeikommen Methoden der statistischen Physik und der mathematischen Statistik zumEinsatz.

Relevante Knoten sind in unabhangige relevante Komponenten organisiert. Dieeinfacheren relevanten Komponenten konnen losgelost vom Netzwerkensemble be-trachtet werden. Sie sind interessant, weil sie als generische Modelle der echtengenetischen regulatorischen Teilnetzwerke oder als Bausteine der komplexeren Netz-werke angesehen werden konnen. Ihre relativen Gewichte und Verteilungen im Netz-werkensemble der kritischen RBN werden bestimmt.

Biologisch relevanten kanalisierenden Netzwerken kommt viel Aufmerksamkeitzu. Es stellt sich heraus, dass sie in fast jeder Hinsicht einen Spezialfall der kritischenRBN bilden.

Im zweiten Teil der Arbeit wird die Dynamik der kritischen RBN unter die Lupegenommen. Zuerst werden charakteristische Verhaltensmuster in den einfacherenNetzwerkkomponenten gefunden. Es zeigt sich anschlieend, dass bereits einfacheKomponenten sehr viele sehr lange Attraktoren haben und damit ein sehr kompli-ziertes Verhalten zeigen.

Es verwundert dann nicht, dass man mit Hilfe der Erkenntnisse aus dem erstenTeil der Arbeit fur die allgemeinen kritischen Netzwerke folgert, dass ihre mittlereAnzahl und Lange der Attraktoren mit der Netzwerkgroe exponentiell ansteigt.Numerische Simulationen werden daraufhin untersucht, diese und andere Eigen-schaften zuverlassig wiedergeben zu konnen.

Eine moglicherweise triviale Einsicht aus dieser Arbeit besteht darin, dass essinnvoll ist, komplexe Systeme im Bezug auf das Zusammenspiel der Struktur undDynamik mit Hilfe einer passenden Kombination der analytischen und numerischenMethoden zu studieren. Auf jeden Fall fuhrt diese Strategie zum intuitiven Ver-standnis des RBN - Modells aus dem Jahr 1969. Dieses Modell hat seinen Platz invielen Wissenschaftszweigen gefunden. Im biologischen Kontext kann es generischVorgange wie Zelldifferenzierung, Multistabilitat, Oszillation, Homoostase, Signal-transduktion und andere beschreiben.

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung 1

1.1. Beispiele komplexer Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.2. Komplexitat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.3. Selbstorganisierte Kritikalitat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2. Uberblick: Boolesche Zufallsnetzwerke (RBN) 13

2.1. Einfuhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.2. Anwendungsgebiet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.2.1. Uberblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.2.2. Modellierung der genetischen Regulation . . . . . . . . . . . 15

Nicht boolesche Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Hybride Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.2.3. Ausgewahlte Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.2.4. Robustheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

2.2.5. Module, Motive und Komponenten . . . . . . . . . . . . . . 21

2.3. Modelltypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.3.1. Netzwerktopologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.3.2. Aktualisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Knotenfunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25