Substitution von Antikörper- Mangelsyndromen bei ... · Pneumonie) 2. Recurrente Infektionen oder...

Substitution von Antikörper-

Mangelsyndromen bei

chronischer Niereninsuffizienz

CKD IV-V

Dr. Bodo Hoffmeister

Med. Klinik m.S. Infektiologie/Pneumologie der Charité

B. Hoffmeister • Antikörpersubstitution bei chronischer Niereninsuffizienz

Vorstellung

Med. Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie/Pneumologie

in der Charité, Campus Mitte

Zielsetzungen dieses Vortrages

• Einblick in das klinische Spektrum von Antikörper-

Mangelsyndromen geben

• Auf Antikörper-Mangelsyndrome sensibilisieren

• Indikationen und Kontraindikationen, Kosten, Effizienz,

unerwünschte Wirkungen der Antikörper-Substitution skizzieren

• unterhaltend sein



„Vortragsebenen“

Antikörpersubstitution bei



Klinische Beispiele primärer und

sekundärer Antikörper-Mangelsyndrome





Klinische Beispiele primärer und

sekundärer Antikörper-Mangelsyndrome


Leitlinie „Diagnostik Primärer Immundefekte“

Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“



Primäre Immundefekte



• ♂, 50

• seit ca. 4 Jahren chronische Rhinosinusitis, Z.n. 2 x NNH-OP, 1 x ambulant

erworbene Pneumonie

• Sohn: Meningokokken-Sepsis 2008, dialyspflichtige terminale Niereninsuffizienz

• Patient: Evaluation zur Nieren-Lebensspende für den Sohn 09/2011 Nephrologie

CCM

• CT-Abdomen: multiple Lymphknotenschwellungen bis 15 mm iliacal, paraaortal

K

B. Hoffmeister • Immundefekte bei Erwachsenen

K

multiple Lymphknotenschwellungen bis 15 mm iliacal, paraaortal


• Verlegung Hämatologie/Onkologie CCM

• Serumelektrophorese:

K


• kombinierter IgG-, IgA- und IgM-Mangel

• in Knochenmarkpunktion Plasmazellmangel im KM

• Verlegung Chirurgie CCM: LK-Extirpation per Laparatomie

• histologisch: lediglich reaktive Lymphadenopathie

• Überweisung in Immundefektambulanz

K


K

schweres kombiniertes Antikörpermangelsyndrom mit Beteiligung aller Ig-Haupt- und -Subklassen


K

schweres kombiniertes Antikörpermangelsyndrom mit verminderten Impftitern


K

Vollständiger, langjähriger IgA-Mangel mit nachgewiesenen anti-IgA-

Antikörpern


Ersteinstellung auf eine subkutane Immunglobulinsubstitution 01/2012


Ambulant erworbene Pneumonie re. Oberlappen bei CVID

K


K

Anstieg des Serum-IgG unter SCIg-Therapie, gleichbleibend verminderte IgA-

und IgM-Serumspiegel


Common Variable Immunodeficiency (CVID)

Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓

• Impf-Antwort ↓

• Prävalenz (Dtl.): mind.

1:20.000, Altersgipfel

1.-5. und 16.-20. LJ

• T-Zellen norm.- ↓


Pathogenese

• Störung der B-Zell-

Differenzierung


Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓




1.-5. und 16.-20. LJ




Plasma- Zelle

Memory B-Zelle

Naive B-Zelle

IgD- IgM- CD27+



ICOS = inducible T-cell co-stimulator

BAFFR = B-cell-activating factor receptor

TACI = transmembrane activator and calcium modulating cyclophillin-ligand interactor



CVID

HC


Pathogenese


Differenzierung

• bei ca. 15 % der Pat.

Mutationen im ICOS-,

TACI-, BAFF-R- oder

CD19-Gen


Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓




1.-5. und 16.-20. LJ



Pathogenese Infektionen

• Meningitis, chron.

Diarrhoen (Giardia),

Konjunktivitis, Otitis,

Rhinosinusitis,Bron-

chitis, Pneumonien

• OI: PjP, PML,CMV,

HSV, Cryptosporidien


Differenzierung



TACI-, BAFF-R- oder

CD19-Gen


Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓




1.-5. und 16.-20. LJ



Ambulant erworbene Pneumonie re. Oberlappen bei CVID

K


organisierende Pneumonie re. bei CVID

K


Pathogenese

Autoimmuno-

pathien

Infektionen

• Otitis, Rhinosinusitis,

Bronchitis, Pneumo-

nien, Konjunktivitis,

Meningitis, chron.

Diarrhoen (Giardia)



• AIHA (10-20 %), ITP,

Evans’s-Syndrom, RA,

REA, SLE, CED,

Sjögren-Syndrom,

Vitiligo, AIH, perniziöse

Anämie


Differenzierung



TACI-, BAFF-R- oder

CD19-Gen


Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓




1.-5. und 16.-20. LJ



K

multiple Warzen bei CVID


K

blasse, strohgelbe Haut bei CVID mit AIHA Hb = 5,2 g/dl, BiliT = 4,6 mg/dl, IgG = 296 mg/dl


Pathogenese Infektionen


Bronchitis, Pneumo-


Meningitis, chron.

Diarrhoen (Giardia)




Differenzierung



TACI-, BAFF-R- oder

CD19-Gen


Autoimmuno-

pathien

• AIHA (10-20 %), ITP,


REA, SLE, CED,

Sjögren-Syndrom,


Anämie

Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓




1.-5. und 16.-20. LJ


Weitere

Assoziationen

• granulomatöse

Erkrankung

• Lunge: Bronchiektasen

• Allergien, Asthma

• Malignome (6%*): NHL,

Magen-Ca (50-fach ↑),

*Chapel H, Blood 2008


noduläre lymphatische Hyperplasie bei CVID




granulomatöse Erkrankung bei CVID im PET-CT



Hodgkin-Lymphom im PET-CT bei CVID



Bronchiektasen Knötchen

www.chest-CT-group.eu



entzündliche Infiltrate

fibrotische Veränderungen

www.chest-CT-group.eu


*Cunningham-Rundles C, Blood, 2012



*Cunningham-Rundles C, Blood, 2012


Non-Infectious Complications:


Pathogenese

Management Weitere

Assoziationen

Infektionen


Bronchitis, Pneumo-


Meningitis, chron.

Diarrhoen (Giardia)



• Lunge: Bronchiektasen

• Allergien, Asthma

• Malignome (6%*): NHL,

Magen-Ca (50-fach ↑),

• granulomatöse

Erkrankung

• Impfungen (!?)

• Antibiotika-Therapien

• PjP-Prophylaxe

• Immunglobuline

• Prognose**: 20-JÜR 67

% (w) bzw. 64 % (m)

[norm. 94/92 % (w/m)]


Differenzierung



TACI-, BAFF-R- oder

CD19-Gen

*Cunningham-Rundles C, Clin. Immunol. 1999


Autoimmuno-

pathien

• AIHA (10-20 %), ITP,


REA, SLE, CED,

Sjögren-Syndrom,


Anämie

Definition

• IgG ↓ + IgA ↓ u./o.

IgM ↓




1.-5. und 16.-20. LJ


*Chapel H, Blood 2008


• ♂, 30

• keine Vorerkrankungen, keine auffällige Infektanfälligkeit

• 01/2007 Meningokokken-Sepsis mit Multiorgan-Versagen und DIC

• seit 06/2011 dialyspflichtige terminale Niereninsuffizienz aufgrund

hämorrhagischer Nierenrindeninfarkte

• Mit Dialysebeginn NTX-Evaluation

• Vater 09/2011 ED CVID

• IgG 577 mg/dl ↓, IgG2-Subklasse 77 mg/dl ↓, übrige IgG-Subklassen, IgA und

IgM normwertig Empfehlung zur regelmäßigen IVIG-Therapie

K


IgG-Subklassen-Mangel

70 % Ges.: 20 % 7 % 3 %



N. meningitidis besitzt als

wichtigen Virulenzfaktor eine

Polysaccharid-Kapsel



Definition

• 1IgG-Subklasse <

2 SD altersentspr.

Mittel, IgG norm -↓

• oft IgA-Mangel, oft 2

Subklassen ↓

• Prävalenz

mindestens 1:10.000



Definition Pathogenese


2 SD altersentspr.



Subklassen ↓

• Prävalenz

mindestens 1:10.000

?



Definition Pathogenese Infektionen


2 SD altersentspr.



Subklassen ↓

• Prävalenz

mindestens 1:10.000

• oft asymptomatisch


Bronchitis, Pneumo-

nien

• gel. Osteomyelitis,

Menigitis, Sepsis u.a.

?




Autoimmuno-

pathien

Infektionen


2 SD altersentspr.



Subklassen ↓

• Prävalenz

mindestens 1:10.000



Bronchitis, Pneumo-

nien



• ITP

• SLE

?




Weitere

Assoziationen

Autoimmuno-

pathien

Infektionen


2 SD altersentspr.



Subklassen ↓

• Prävalenz

mindestens 1:10.000



Bronchitis, Pneumo-

nien



• ITP

• SLE

?

• Atopische Diathese

• Asthma bronchiale




Management* Weitere

Assoziationen

Autoimmuno-

pathien

Infektionen


2 SD altersentspr.



Subklassen ↓

• Prävalenz

mindestens 1:10.000



Bronchitis, Pneumo-

nien



• ITP

• SLE

• Impfungen

• jährliche Kontrollen

(Progress zu CVID?)

• resistenzgerechte

Antibiose

• Immunglobuline

?

• Atopische Diathese

• Asthma bronchiale

*Stiehm ER, J Immunotox. 2008

Sekundäre Immundefekte



• ♀, 37, drei Kinder (14 Jahre, 3-jährige Zwillinge, gehen in die Kita)

• Systemischer lupus erythematodes (SLE) ED 2002, multiple Vortherapien

• seit Zwillings-Schwangerschaft Lupusaktivität , minimale

immunmodulatorische Therapie mit Quensyl 1 x 200 mg + Prednisolon 1 x 1

mg

• Anfang 01/2011 Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit, Durchfälle, zunehmende

Bewußtseinsstörung

• Lumbalpunktion: eitrige Meningitis, Nachweis von S. pneumoniae in Liquor-

und Blutkulturen

K


K

Mastoiditis re. Mastoid links frei

CCT 04.01.2011


K

Sinusitis spenoidalis re. leptomeningeales Enhancement

CCT 04.01.2011 cMRT 10.01.2011


K

mehrzeitige Hirninfarkte in Baslaganglien, parietooccipital, Hörminderung links

cMRT 10.01.2011 cMRT 10.01.2011


• OP: Mastoidektomie, posteriore Ethmoidektomie, Punktion der Keilbeinhöhle

• Chorioretinitis links mit schwerer Visusminderung, Aciclovir-Dauerprophylaxe

für 12 Monate, initial Rollstuhlpflichtigkeit, lange Reha, orale Antikoagulation,

Cochleaimplantat links 06/2011…

K


• OP: Mastoidektomie, posteriore Ethmoidektomie, Punktion der Keilbeinhöhle

• Chorioretinitis links mit schwerer Visusminderung, Aciclovir-Dauerprophylaxe

für 12 Monate, initial Rollstuhlpflichtigkeit, lange Reha, orale Antikoagulation,

Cochleaimplantat links 06/2011…

• 12/2011 Rezidiv Pneumokokkensepsis bei Mastoiditis + Sinusitis sphenoidalis

links bei chron. Pansinusitis

• erneute OP zur Fokussanierung: Mastoidektomie, posteriore Ethmoidektomie,

Nasenseptumrekonstrunktion

K


6 Warnsymptome für das Vorliegen eines Primären Immundefektes (PID)*:

1. ≥ 4 Antibiotika-pflichtige Infektionen/Jahr (Otitis, Bronchitis, Sinusitis,

Pneumonie)

2. Recurrente Infektionen oder Notwendigkeit prolongierter Antibiotika-Therapien

3. ≥ 2 schwere bakterielle Infektionen (Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis,

Weichteilinfektion)

4. ≥ 2 radiolog. gesicherte Pneumonien in 3 Jahren

5. Infektionen mit ungewöhnlicher Lokalisation oder Erreger

6. PID bei Familienangehörigen

*European Society of Immunodeficiencies

PID-Warnsymptome


K


IgG-Subklassen

70 % Ges.: 20 % 7 % 3 %


IgG-Subklassen


Streptococcus pneumoniae

Auch S. pneumoniae besitzt

als wichtigen Virulenzfaktor

eine Polysaccharid-Kapsel


K


K

• sog. „spezifischer Antikörpermangel“

• sehr umschriebenes Antikörper-Mangelsyndrom mit dramatischen

klinischen Konsequenzen

• DD sekudärer Genese

• Diagnose ist subtil

• Kleinkinder als Infektquelle!

Fazit


• ♀, 58, Erzieherin in Kita

• seit ca. 2007 jährlich ambulant erworbene Pneumonien, 1 x pneumogene

Sepsis mit Nachweis von Propionibacterium in Blutkultur

• ca. 5 minore Atemwegsinfekte/Jahr

• Immunglobulin G 5352 , Immunglobulin A 68 ; Immunglobulin M 23 ;

Immunglobulin G1 28.52 ; Immunglobulin G2/3/4 ED Multiples Myelom

• Aufnahme Therapie mit Subcuvia 2 x 30 ml/Wo. s.c. ab 03/2012

• im Verlauf Entwicklung einer cast-Nephropathie mit dialysepflichtiger

Niereninsuffizienz ab 07/2012

K


Drugs

– Corticosteroids

– Gold

– Sulphasalazine

– Penicillamine

– Chloroquine

– Phenytoin

– Carbamazepine

– Valproate

– Antimalarial agents

– Captopril

– Fenclofenac

Malignant disease

– Chronic lymphocytic leukaemia

– Multiple myeloma

– Lymphoma

Infection

– Epstein–Barr virus

– Cytomegalovirus

– Parvovirus B19

– HIV

– Congenital rubella

– Congenital Toxoplasma gondii

Protein-losing states

– Nephrotic syndrome

– Intestinal lymphangiectasia (primary or secondary)

– Familial hypercatabolism

Systemic disease

– Renal disease

– Gastrointestinal disease (Crohn’s disease, coeliac

disease, malrotation)

– Systemic lupus erythematosus

– Head trauma/burns (transient in both)

Iatrogenic

– Splenectomy

Chromosomal abnormalities (partial list only, many

associations described)

– Chromosome 18q2 syndrome

– Monosomy 22

– Trisomy 8

– Trisomy 21

– Turner syndrome

Other

– Good syndrome (probable primary rather than secondary

deficiency)

Sekundärer Antikörpermangel*

*Herriot R, J Clin Pathol 2008


Hormonaktives Adenom linke Nebenniere mit sekundärem Antikörper-Mangel

K

Diagnostik



„ELVIS“ als Akronym pathologischer Infektanfälligkeit

E Erreger (bekapselte, opportunistische)

L Lokalisation (polytop, atypisch)

V Verlauf (protrahiert)

I Intensität (sog. „Major-Infektionen“)

S Summe


„GARFIELD“ als Akronym gestörter Immunregulation

G Granulome („sarkoid-like lesions“)

A Autoimmunität (Autoimmun-Zytopenien, -Thyreoiditis, RA, SLE u.a.)

R Rezidivierendes Fieber

E Ekzematöse Hautveränderungen

L Lymphoproliferation

D Darmentzündung


6 Warnsymptome für das Vorliegen eines Primären Immundefektes (PID)*:

1. ≥ 4 Antibiotika-pflichtige Infektionen/Jahr (Otitis, Bronchitis, Sinusitis,

Pneumonie)

2. Recurrente Infektionen oder Notwendigkeit prolongierter Antibiotika-Therapien

3. ≥ 2 schwere bakterielle Infektionen (Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis,

Weichteilinfektion)

4. ≥ 2 radiolog. gesicherte Pneumonien in 3 Jahren

5. Infektionen mit ungewöhnlicher Lokalisation oder Erreger

6. PID bei Familienangehörigen

Warnsymptome für PID

*European Society of Immunodeficiencies


Basis-Diagnostik

– Patientenanamnese

– Körperliche Untersuchung

– Familienstammbaum (PID in Familie?)

– Infektionsanamnese

• Häufigkeit

• Erregerart

• Lokalisation

• Labor

– Stufendiagnostik!

Sinnvolle Basisdiagnostik


Sinnvolle Basisdiagnostik

– Differentialblutbild

– Serumelektrophorese

• Immunglobulinhauptklassen IgG, IgM, IgA, IgE

• und IgG-Subklassen

– Erregerdiagnostik

• gezielt bei rezidivierenden oder invasiven Infektionen, unüblichen

Lokalisationen

Basis-Diagnostik

Therapie



Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangelsyndrome“ 2012


• Gesicherte Diagnose der zugrunde liegenden Erkrankung (Auswahl):

• Primäre Immunmangelsyndrome mit eingeschränkter Antikörperbildung

• Hypogammaglobulinämie + rez. bakterielle Infektionen bei CLL nach

erfolgloser Antibiotika-Prophylaxe

• Hypogammaglobulinämie + rez. bakterielle Infektionen bei MM und

nichtansprechen einer Pneumokokkenimpfung

• Hypogammaglobulinämie nach SCT

• angeborenes AIDS

Therapie-Indikationen


• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline/Inhaltsstoffe (selten)

• IVIG: nachgewiesene anti-IgA-Antikörper

Kontra-Indikationen


Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Akute Niereninsuffizienz

„Bei Patienten, die eine IVIg-Therapie erhalten, wurden Fälle von akuter

Niereninsuffizienz beschrieben. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren

wie vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie,

Übergewicht, Begleittherapie mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder

Lebensalter über 65 Jahren nachgewiesen.“



Hämolytische Anämie

„IVIg-Produkte können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine

wirken können und eine In-vivo-Beschichtung der roten Blutkörperchen mit

Immunglobulin bewirken, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion

(Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Nach IVIg-

Therapie kann sich aufgrund erhöhter Sequestration der roten Blutkörperchen

eine hämolytische Anämie entwickeln. Es sind Einzelfälle von Hämolyse-be-

dingter Nierenfunktionsstörung/Niereninsuffizienz oder disseminierter

intravasaler Gerinnung aufgetreten.möglichst niedriger Dosis verabreicht wer-

den.“



• Häufig: Rücken- und Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, gel. Übelkeit

• Thrombembolien (selten)

• Auswirkungen auf serologische Tests

• Reversible aseptische Meningitis

• Bei s.c.-Präparaten Lokalreaktionen: Schwellungen, Schmerzen, Juckreiz,

Ein- u. Nachblutungen an der Einstichstelle

• (übertragbare Erkrankungen)


Wirksamkeit

„In retrospektiven bzw. prospektiven, nicht‐kontrollierten St

udien ist belegt, dass bei primären Antikörpermangelerkran-

kungen die Immunglobulintherapie zu einer Reduktion der

Rate an bakteriellen Infektionen, Antibiotikabedarf, Fieber, A

nzahl und Dauer der Krankenhausaufenthalte führt.“*

*Aghamohammadi, Moin, et al., 2004; Busse, Razvi, & Cunningham‐Rundles, 2002; Cunningham‐Rundles et al., 1984; de Gracia et al., 2004; Quartier

et al., 1999; Roifman et al., 2003; Skull & Kemp, 1996


IVIg


SCIg


Tage

IgG

-Spie

gel im

Seru

m [

mg/d

l]

0

5

10

15

20

25

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84

i.v.

s.c.


Fazit

• Denken Sie bei ungewöhnlicher Infektions-

anamnese ggf. an das Vorliegen eines

Antikörpermangels

• Bestimmen Sie Serum-Elektrophorese und

Immunglobulin-Hauptklassen


Ende

noch Fragen…

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