T-ZellentwicklungPositive Selektion

Sonja LacherWS2010/2011

Mastermodul Immunologie

Gliederung

1. Aufbau des Thymus

2. Übersicht der T-Zellentwicklung

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Thymocyten

4. Positive Selektion 4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie 4.2 Nachweis der positiven Selektion

5. Zusammenfassung

Thymus:

Cortex: äußere Bereich;besteht v.a. aus corticalen Epithelzellen und heranreifenden Thymocyten; wenig Makrophagen

Medulla: innere Bereich; dendritische Zellen, Makrophagen, reife Thymocyten, medulläre Epithelzellen

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cf/Illu_thymus.jpg

1. Aufbau des Thymus

doppelt negative Lymphocyten (DN1-DN4):

Entscheidung über α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie

Umlagerung der β-, γ- und δ-Kette (Bestandteile des TCR)

Entwicklung aus Vorläuferzellen, die aus pluripotenten

hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark hervorgehen

Wanderung über Blut in den Thymus

2. Übersicht der T-Zellentwicklung

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

Wenn Entscheidung für α:β-T-Zelllinie: Entstehung doppelt positiver T-Lymphocyten (CD4+ CD8+) positive Selektion: - Selbst-MHC-Restriktion

- Differenzierung in drei Gruppen: konventionelle CD4 und CD8 oder Untergruppe der regulatorischen T-Zellen (CD4 und viel CD25) - Verhinderung der Apoptose

2. Übersicht der T-Zellentwicklung

negative Selektion: Entwicklung der Selbsttoleranz

nur 2% der doppelt positiven Thymocyten überleben Selektion

Wanderung der T-Zellen in periphere lymphatische Organe

2. Übersicht der T-Zellentwicklung

DN1-Zellen: keine Genumlagerung der Ketten für T-Zell-Rezeptor erfolgt

Kennzeichnung der T-Zellentwicklung durch Genumlagerung und Änderungen der Zelloberflächenmoleküle

doppelt negative Zellen

tragen Marker der T-Zelllinie

(z.B. CD2)

fehlen: Corezeptoren CD4 und CD8

doppelt negativ

fehlt CD3:T-Zell-Rezeptor-Komplex

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen

Quelle: Janeway, 7. Auflage

DN2: D-J-Umlagerung der T-Zell-Rezeptor-β-Kette

DN3: V-DJ-Umlagerung der β-Kette

Verbindung der β-Kette mit einer Prä-T-Zell-α-Kette (pTα) =„Ersatz-α-Kette“ die

keine V(D)J-Rekombination macht

Zusammenschluss von CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex

Genumlagerung der β-Kette

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen

DN4: zusammengebauter CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex

Proliferation

β-Ketten Umlagerung eingestellt

Entwicklung zu doppelt positiven Zellen (CD4 und CD8)

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen

Entscheidung über γ:δ- oder α:β-T-Zelllinie (Hypothese):

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen

nahezu zeitgleiche Genumlagerung der β- γ- (V-D-J) und δ-Loci (V-J)

entweder zuerst :

CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex oder γ:δ-Rezeptor

α:β-Zelllinie γ:δ-Zelllinie

keine CD4 und CD8

Rezeptoren

evtl. auch abhängig von Stärke des Notch-Signals

= Verhinderung der Apoptose (nach 3-4 d) doppelt positiver Zellen, die Selbst-

MHC-Moleküle erkennen und Reifung zu einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen

Genumlagerung der α-Kette bis Signal von Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplex

Vorgang: Interaktion von TCR und Corezeptor (CD4 oder CD8) der

T-Zelle mit MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Molekülen auf

corticalen Epithelzellen des Thymus

zu starke und zu schwache Interaktionen lösen Zelltod aus

körpereigene MHC-Molekülnicht erkannt

Verdacht Autoimmunität auszulösen(negative Selektion)

4. Positive Selektion

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

„strength of signal“ Modell: Signalstärke und Signallänge entscheidend

CD4-Differenzierung

langes und starkes Signal

CD8-Differenzierung

kurzes und schwaches Signal

4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie

„strength of signal“ Modell: „Falsche“ Entscheidungen werden nachträglich

eliminiert

schwache Bindung an MHCII CD8-Zell-Differenzierung

keine vollständige Reifung (TCR allein führt zu einem zu

geringen Signal)

4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

„strength of signal“ Modell: „Falsche“ Entscheidungen werden nachträglich

eliminiert

starke Bindung an MHC-Klasse-I CD4-Zell-Differenzierung

Eliminierung oft durch negative Selektion

Wanderung der gereiften einfach positiven CD4- oder

CD8-Zellen In periphere lymphatische Organe

4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

Selbst-Restriktion wichtig, damit T-Lymphocyten nur körpereigene MHC-Moleküle erkennen

Knochenmarkstransplantation einer MHCaxb F1 hybrid Maus auf

a)MHCa –Empfänger

b)MHCb-Empfänger

T-Zellen auf MHC-Erkennung des Empfängers selektiert (durch corticale Epithelzellen im Thymus)

4.2 Nachweis der positiven Selektion

1. T-Zell-Reifung findet im Thymus statt

2. doppelt negative Zellen exprimieren weder CD4 noch CD8 Corezeptoren Umlagerung der β, γ und δ-Kette des T-Zellrezeptors Entscheidung über Differenzierung zur α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie; Ausbildung des Prä-T-Zell-Rezeptors: Heranreifen zu α:β-T-Zellen und

Ausbildung doppelt positiver Zellen

3. doppelt positive Zellen tragen CD4 und CD8 Corezeptoren Umlagerung der α-Kette und Ausbildung des TCR positive Selektion: Selbst-MHC-Restriktion, Differenzierung zu einfach

positiven CD4- oder CD8-Zellen, Bewahrung vor Apoptose

4. einfach positive Zellen wandern nach negativer Selektion in periphere lymphatische Organe

5. Zusammenfassung