Targeted Therapies

in der Onkologie

Christoph Rochlitz

Geschichte der Chemotherapie

Paul Ehrlich

1854-1915

ZauberkugelMagic Bullet

Targeted Therapy

Was muss eine Krebszelle leisten ?

• Lokal wachsen

• Gefässneubildung

• Loslösung aus dem Zellverband

• Eindringen in Bindegewebe

• Eindringen in Blutgefässe

• Überleben in der Zirkulation (1:106)

• Anhaften Endothel

• Penetration Gefässwand

• Einwachsen ins Gewebe

• Lokales Wachstum in „fremder“ Umgebung

• Gefässneubildung

Vogelstein-Sequenz

Walther et al., Nature Rev. Cancer 2009

Hanahan & Weinberg, Cell 2000

Bert VogelsteinASCO 2009

Science of Oncology Award

Prognostische Marker

(ohne Therapie !)

Marker fehlt

Marker vorhanden

Überleben

+-

Ansprechen

Prognostische Marker

(mit Therapie !)

mit Marker

ohne Marker

Überleben

Prädiktive Marker(mit Therapie !)

+- - +

Ansprechen

mit Marker

ohne Marker

Überleben

ASCO-Motto 2009

„Personalized Medicine“

0

10

20

30

40

50

60

70

%

ER+/PR+ ER-/PR+ ER+/PR- ER-/PR-

Personalisierte Medizin = Prädiktive Marker

Adjuvante Chemotherapienützlich für wen ?

Heilungsrate

32 vs. 49 %

5 y >10 y

100

75

50

25

%

17 %

32 %

51 %+ Chemo

- Chemo

AlterAZ

ER/PRGrad

GrösseLK

HormoneChemotherapie

Prognose

Prädiktion

Adjuvant!Online

52 %

63 %

66 %

74 %

AlterAZ

ER/PRGrad

GrösseLK

HormoneChemotherapie

Prognose

Prädiktion

52 %

63 %

66 %

74 %

Adjuvant!Online

Targeting

aber wie ?

Intratumorale p53 Gentherapie

Adenovirus-p53

Lokales Ansprechen

Schuler, ….Rochlitz, J Clin Onc 2001

Ende der Gentherapie ?

• 1999– tödliche NW bei 18-jährigem Patient mit

Ornithin-Transcarbamylase Defizienz

• 2001– Lymphome bei 4/11 Kindern mit X-SCID

• 2003– Ansprechen bei Tumoren <3%

Targeted Therapy

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GentherapieVektor

Targeted Therapies

Die wichtigsten klinischen Beispiele

CML

The Philadelphia Chromosome t(9;22) Translocation

22

BCR

ABL

Ph ( or 22q-)

BCR-ABL

Fusion Proteinwith Tyrosine

Kinase Activity

9 9 q+

Zytogenetik CML

1 2 3 4 5

6 7 8 10 119 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 x Y

Wirkmechanismus Imatinib

Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001

GIST

PET bei Glivec-behandelten GIST

Demetri, NEJM 2002

n = 147

PR = 53.7 %

Heinrich, JCO 2003

GIST und c-kit Mutationen (1)

127 Patienten: 88 % Mutationen

GIST und c-kit Mutationen (2)

Mutation (%) PR (%)

Exon 11 67 83,5Exon 9 18 47,8Keine Mutation 12 0

Heinrich, JCO 2003

Lunge

SATURNStudiendesign

1:1NSCLC(n=1,949)

Non-PDn=889

4 ZyklenPlatin-haltige

Chemotherapie

Placebo PD

Erlotinib150mg/day

PD

Gewebebank

Erlotinib und EGFR Mutation

Log-rank p<0.0001

HR=0.10 (0.04–0.25)1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (weeks)

Erlotinib (n=22)

Placebo (n=27)

Log-rank p=0.0185

HR=0.78 (0.63–0.96)1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (weeks)

Erlotinib (n=199)

Placebo (n=189)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

EGFR mutation+ EGFR wild-type

Interaction p<0.001

PFS probability

ALK Inhibition

Chromosom 2

Fusionsprotein in

~4% der NSCLC

PF-1066: oraler TKI

Bang et al, ASCO Meeting 2010

Response in ~65%

Melanom

B-RAF Inhibition

Flaherty et al., NEJM 2010

Response in ~81%

Colon

Tyr-Kinase

C-terminus

IC

Epiregulin

Betacellulin

EpiregulinHB EGF

BetacellulinAmphiregulin

HB EGF(Neuregulin)TGF-α

HeregulinHeregulin?EGF

ErbB-4HER4

ErbB-3HER3

ErbB-2HER2/neu

ErbB-1 (EGFR)

Liga

nds

Extrazelluläre Domäne(Bindet Liganden)

TMDomäne

ZytoplasmatischeDomäne(Kinase

Aktivität)

ErbB Familie der Tyrosinkinase Rezeptoren

Hauttoxizität Cetuximab

Antikörper

HR = 0.77p= 0.005

Cetux. vs. BSC

kein crossover

Hauttoxizität

Jonker et al.

n=572

Ki-ras mutation and response toirinotecan +/- cetuximab

0%

100%

responseno response

40%

60%

responseno response

Mutated Ki-ras

WT Ki-rasLièvre et al. JCO 2008

n=89

Mamma

HER2 mechanism of action

Signaltransductionto nucleus

Nucleus

Binding site

Tyrosinekinase activity

Cytoplasm

Plasmamembrane

Growth factor

Gene activation CELLDIVISION

Romond et al., NEJM 2005

Lapatinib

Neratinib – Pan-ErbB-Inhibitor

Magen

ToGA Trial

„Alle Tumoren“

Angiogenese

VEGF; FGF, H-B EGF,G-CSF, PDGF, IGF-1

RR = 36.9 vs. 21.2 %

„Alle Tumoren“Angiogenese Inhibition

Prädiktive Marker

Phase III - SAKK

N = 43RR = 21%

G3 Tox. = 46%

Rochlitz et al., Ann Onc 2010

Bevacizumab + PLD

Substanzen in Phase I, II, III

• „Inhibitoren“– FTI– IGF-R (AMG 479)– Poly(ADP-ribose)

polymerase (PARP)

– Src Tyrosinkinase– mToR

(RAD001=Everolimus)– Hexokinase-2– Rho-Kinase (ROCK)– HSP90– Suramin

• Antikörper– Cetuximab– Panitumumab– Anti-HGF

• „Aktivatoren“• Trail receptor

• Sorafenib• Enzastaurin

usw. - usf.

Toxizität „Targeted“ Therapy

• Trastuzumab

– Herz

• Bevacizumab

– Hypertonus, Blutung, GI Perforation

• Lapatinib

– Durchfälle, Fatigue

• Sunitinib

– Haut, QT-Verlängerung, Fatigue

Medikamentenkosten(SFr pro12 Wochen)

• CMF 330,-

• Caelyx 10.260,-• Taxotere 11.688,-

• Herceptin 14.044,-• Avastin 23.520,-• Tyverb 12.954,-• Sutent 15.956,-

• CMF 330,-

• Caelyx 10.260,-• Taxotere 11.688,-

• Herceptin 14.044,-• Avastin 23.520,-• Tyverb 12.954,-• Sutent 15.956,-

Age-standardised (35–69 years) death rates

EBCTCG, Lancet 2005