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Therapeutische Apheresenim Kindesalter
Volker Witt
FA für Kinder- und JugendheilkundeFA für pädiatrische Hämatologie und Onkologie
FA für pädiatrische Intensivmedizin und NeonatologieApprobierter Arzt, Notarzt
Kinder sind keine kleinen Erwachsenen
Entwicklungsabschnitte
• Neugeborene
– Geburt bis 28. Lebenstag
• Säugling
– bis zum 12. Lebensmonat
• Kleinkind• Kleinkind
– 2. bis 5. Lebensjahr
• Schulkind
– 6. bis 12. Lebensjahr
• Adoleszenz
– bis zum 18. (21.) Lebensjahr
200
250
300
350
Apheresen Zeitraum 1996 bis 2010
n = 2002 Apheresen
0
50
100
150
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
40%
60%
80%
100%
0%
20%
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
AUTO DC FD DLI ERY ECP RCE TPE IA WBC XX
Cell separators
Plasmaphereses devices
ECP: on-line and off-line methods
On-line (Therakos)Off -line: I ° step = MNC collectionOff -line: I ° step = MNC collection
Off-line: II ° step = 8-MOP and UV-A irradiation
ECP programm from 2005 until today„offline method“
day 1 day 2
divided in 2 stored over night +4oC
50 ml PB 8-MOPMNC
MINI ECPMINI ECP
2 J/m²365 nm
densitygradient-centrifugation
8-MOPMNC
TandemTandem
TandemTandem
TandemTandem
• Combination of CVVHDF / MARS plus
– ECP
– Plasmaexchange
– Leukodepletion– Leukodepletion
– Red cell exchange
• Combination also possible with ECMO
EIN BEISPIEL
=> HYPERLEUKOZYTOSE
Hyperleukocytose bei AML
• Risk of– Blutung– Leukostasis– Tumour Lyse Syndrom
• Symptomes– Petechiale Einblutungen
Dyspnoe / Tachypnoe
• FAB M3 (promyelozytäre Leukämie) Symptome bei mehr als 10.000 Leukozyten /µl => DIC!
• FAB M4/5 (monoblastäre Leukämie) Symptome bei mehr als 100.000 Leukozyten /µl
• FAB M1/2 (myeloblastäre – Dyspnoe / Tachypnoe– Nierenversagen– Ataxia / Nystagmus– Aphasie– Einschränkung des
Sehvermögens– Schlaganfall– Priapismus
• FAB M1/2 (myeloblastäre Leukämie +/- Auer Stäbchen) Symptome bei mehr als 150.000 Leukozyten /µl observed
Hyperleukozytose Austausch versus Leukapherese
• Keine randomisierten Studien• Bei der AML BFM zeigen die Therapieoptimierungsstudien
keinen Vor- oder Nachteil einer der Methoden• Theoretisch ergibt sich ein Vorteil der Austauschtransfusion
durch gleichzeitigedurch gleichzeitige– Elimination von Abbauprodukten der pathologischen
Blasten– Austausch des Plasmas zur Beeinflussung der DIC
• Jedenfalls spielt die Interaktion zwischen Blasten und Endothel in dem Kranheitsgeschehen eine bedeutende Rolle, so dass der Elemination (oder auch Ausreifung) der Blasten ein hoher Stellenwert bei der AML M3 zukommt.
Hyperleukocytosis in ALL[Lowe FJ., et.al. Pediatr.Blood Cancer 2005;45:10-15]
• 8% (178/2205) of all children with ALL had an inital leukocyte count > 200 G/l
• 3% (67/2205) of all children with ALL had an initial leukocyte count > 400 G/l
• 0.7% (16/2205) have symptoms (12 at presentation)• 0.49% (11/2205) suffered from pulmonary leukostasis• 0.49% (11/2205) suffered from pulmonary leukostasis• 0.18% (4/2205) suffered from CNS hemorrhage• In 94 cytoreductic episodes the chemotherapy was delayed
Hyperleukokytose bei ALL
• < 500.000 Leukozytes /µl normale zytoreduktive Therapie mit Prednisolon ist ausreichend
• Es existieren keine randomisierten Studien die der initialen Leukozyten-/Blastenreduktion einen Vorteil bezüglich Überleben bescheinigen könnte
• Bei Auftreten von Symptomen ist die Durchführung einer • Bei Auftreten von Symptomen ist die Durchführung einer Austauschtransfusion empfohlen, eher als eine Leukapherese
EVIDENCE BASED MEDICINE
EVIDENCE BASED PRACTISE
Treatment of High-Risk Neuroblastoma with Intensive Chemotherapy, Radiotherapy, Autologous Bone Marrow
Transplantation, and 13-cis-Retinoic Acid[Mathay K.K. et.al. New England Journal of Medicine, Volume 341:1165-1173, 1999]
Probability of Event-free Survival among Patients Who Entered Both Phases of the Study and Who Were Randomly Assigned to Receive a Bone Marrow Transplant plus 13-cis -Retinoic Acid, Transplant without 13-cis-Retinoic Acid, Continuation Chemotherapy plus 13-cis-Retinoic Acid, or Continuation Chemotherapy without 13-cis-Retinoic Acid.
Follow-up began at the time of the second randomization (34 weeks after diagnosis). Overall event-free survival was significantly better in the group treated with transplantation plus 13-cis-retinoic acid than in the group assigned to continuation chemotherapy without 13-cis-retinoic acid (P=0.02).
very small childrenvery small children
• Lasky LC et.al. Clinical collection and use of peripheral blood stem cells in pediatric patients. Transfusion 47:613-616 (1989)
• Watanabe T et.al. Peripheral blood stem cell autotransplantation in treatment of childhood cancer. Bone Marrow Transplantat 4:261-265 (1989)
• Takaue Y et.al. Isolation and storage of peripheral blood • Takaue Y et.al. Isolation and storage of peripheral blood hematopoietic stem cells for autotransplantation into children with cancer. Blood 74:1245-1251 (1989)
• Emminger W et.al. The median daily increment of leukocytes during hematopoietic recovery reflects the myeloid progenitor cell yield during leukapheresis in children. Bone Marrow Transplantat 5:419-424 (1990)
very small childrenvery small children
• Pahys J., et.al. Successful large volume leukapheresis on a small infant allogeneic donor. Bone Marrow Transplantation 2000;26(3):339-341 (bw 6.1 kg)
• Woloskie S., et.al. Leukodepletion for acute lymphocytic leukemia in a three-week-old infant. J Clin Apheresis 2001;16(1):31-2 (bw 4.5 kg)three-week-old infant. J Clin Apheresis 2001;16(1):31-2 (bw 4.5 kg)
• McCarthy Leo J. et.al. Intensive plasma exchange for severe autoimmune hemolytic anemia in a four-month-old infant (bw 7.5 kg ; 52 procedures)
• Ponikvar R., et.al. Hyperbaric oxygenation, plasma exchange, and hemodialysis for treatment of acute liver failure in a 3-year-old child. Artif. Organs 1998;22(11):952-7 (bw 16 kg)
The use of therapeutic apheresis in pediatrics is limited by the lack of universally accepted indications in this patient group and by technical challenges in smallsubjects, including establishment of adequate vascular access. access.
Data from the 2003-2007 World Apheresis Registry showed that of a total of 12,448 procedures in 2013 patients, only 612 procedures were performed in 135 patients under 22 years of age.1 Furthermore, only 308 procedures were done in children younger than 16 years old, representing only 2.5% of the total.
Despite these limitations, therapeutic apheresis in children has been increasing and has been shown to be effective as first-line or adjunctive therapy in children with selected diseases. The decision to treat pediatric disease with apheresis is often based on conclusions extrapolated from adult patients; treat pediatric disease with apheresis is often based on conclusions extrapolated from adult patients; however, there has been reluctance to choose apheresis as a first-line therapy in pediatric patients, even for conditions in which efficacy in adults has been conclusively proven, because pathophysiology, clinical course, and therapeutic responses may differ in children.
Nevertheless, improvement in proceduraltechniques and the availability of various types of central venous catheters and ports have enhanced the safety and encouraged the use of enhanced the safety and encouraged the use of apheresis in children. This chapter discusses special considerations in pediatric apheresis and provide guidelines on modification of standard (adult) operating procedures for pediatric patients.
WAA registry 2003 – 2007
• 15 centre entered data in the web-based new WAA registry; link in www.worldapheresis.org
• 12448 procedures
• 2013 patients• 2013 patients
• 612 procedures in 135 patients ≤ 21 years of age
• In median 18 aphereses per centre, range 1 to 281
WAA registry bodyweight distribution of patients; n=135
40
4550
05
10152025
303540
0 - 25 10 - 25 25 - 40 40 - 70 70 - 100 > 100
WEIGHT [kg]
freq
uenc
y
WAA registry 2003 – 2007 type and number of procedures performed
196
7913
Plasma exchange; 34%196
149
127
29 Plasma exchange; 34%
Leukapheresis; 25%
Photopheresis; 21%
Immunabsorbtion; 5%
LDL_apheresis; 13%
Erythrocytapheresis; 2%
Vergleich Daten aus der Erwachsenenmedizin aus dem Jahr 1999
McLeod BC, Transfusion, 1999;39;282-288
WAA registry 2003 – 2007 apheresis systems used
2
31
37 24 2
COBE 2997
COBEspectra*)
COBE Optia235
2188
16
31 COBE Optia
AMICUS
CS3000
Life 18
Fresenius DALI
UVAR XTS
others
*) bipuncture kit and TPE kit
WAA registry 2003 – 2007 anticoagulant used in patients < 21 years; n = 592
23 17
421
24
106 ACD-A (71%)
CPD (4%)
Heparin (18%)
ACD-A + Heparin (4%)
others (3%)
WAA registry 2003 – 2007 type of venous access used in children
2 859
305
239
PVC
CVC
AV-Fistula
Arterie
others
others = combination from PVC and CVC/Hickman catheter
WAA registry 2003 – 2007 adverse events reported
• 590 procedures without reported adverseevent = 96.4%
• 39 adverse events reported in 22 procedures = 3.6%3.6%
• Interruption in 14 procedures due to adverseevent and / or technical problems = 2.3%
• As save as in adults and even saver.
Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated
with streptococcal infection.
• Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection
(PANDAS) is defined as the abrupt onset or exacerbation of a tic or obsessivecompulsive
disorder (OCD) in prepubertal children, considered to be triggered by a Group A –hemolytic
streptococcal infection, but there is controversy in the medical community regarding this
syndrome as a disease entity. Thirty children were enrolled in a randomized, controlled
study comparing the effectiveness of plasmapheresis, IVIg, or placebo in the treatment of
severe, infection-triggered exacerbations of OCD or tic disorders (PANDAS). Investigators
were not blinded with regard to which patients underwent plasmapheresis; therefore, this were not blinded with regard to which patients underwent plasmapheresis; therefore, this
study is Class III. Results of this study showed that at 1 month, patients treated with
plasmapheresis showed improvement in OCD symptoms (58%, p 0.006), anxiety (47%, p
0.001), overall functioning (35%, p 0.0009), and tics (49%, p 0.005) compared to placebo,
and these gains were maintained at 1 year post-treatment.
• Conclusions. There are inadequate data to determine the efficacy of plasmapheresis in the
treatment of acute OCD and tic symptoms in the setting of PANDAS (one Class III study).
• Recommendation. There is insufficient evidence to support or refute the use of
plasmapheresis in the treatment of acute OCD and tic symptoms in the setting of PANDAS
(Level U).
mögliche Probleme
• niedriges Körpergewicht
• hohes Blutvolumen pro kg Körpergewicht
• hohes extrakorporales Volumen
• Volumenschwankungen im RBC- und Plasma-Protein-
BereichBereich
• Hypothermie
• schwieriger Gefäßzugang, niedrige Blutflußraten
• Antikoagulation mit Citrat
• compliance von Kindern (und Eltern)
Gestaltwandel
Herzkreislauf System
• Säuglinge haben ein Hochfrequenz-Niederdruck-System
• Verlust „geringer“ Mengen Blut / Flüssigkeit können bezogen auf das Körpergewicht einen relevanten Volumenverlust mit konsekutiven Schockgeschehen darstellen
• Neurologie führt als erstes Zeichen des Schocks beim Kind• Neurologie führt als erstes Zeichen des Schocks beim Kind
Blutvolumen/kg KG (Normalwerte für Jungen)(Linderkamp O. Klin.Pädiat. 1974/ Eur.J.Pediat. 1977; Marino P.L. Das ICU-Buch 2.Aufl. 1998)
405060708090
100
BV ml/kgPV ml/kgEV ml/kg
010203040
0-1 T
ag2-
30 T
age
1-2 M
onate
3-6 M
onate
7-12 M
onate
13-2
4 Mona
te2-3
Jahr
e4-6
Jahr
e7-1
0 Jah
re11
-14 J
ahr e
Männe
r
EV ml/kg
Blutvolumen/kg KG (Normalwerte für Mädchen)(Linderkamp O. Klin.Pädiat. 1974/ Eur.J.Pediat. 1977; Marino P.L. Das ICU-Buch 2.Aufl. 1998)
405060708090
100
BV ml/kgPV ml/kgEV ml/kg
010203040
0-1 T
ag2-
30 T
age
1-2 M
onate
3-6 M
onate
7-12 M
onate
13-2
4 Mona
te2-3
Jahr
e4-6
Jahr
e7-1
0 Jah
re11
-14 J
ahr e
Frauen
EV ml/kg
Pathophysiologie
• Insbes. Kleinkinder können schnell verbluten:
500 ml Verlust = Erwachsener 10 % BV
= 4 - Jähriger 42 % BV
• Rasch lebensbedrohliche Blutungen bei :• Rasch lebensbedrohliche Blutungen bei :
– Körperhöhlen ( Thorax, Abdomen )
– Weichteile ( Femurfraktur ! )
– Schädel !!! ( Dehnbarkeit = späte neurol. Symptomatik, Sgl. kann in den Schädel verbluten !!!)
Verlauf des Hkt während der Leukapherese
30
32
34
20
22
24
26
28
1 9 17 25 33 41 49 57 65 73 81 89 97 105
113
121
129
137
145
153
161
169
177
185
193
201
209
217
225
Zeit in Minuten
Pro
zent
Hkt
29,4 kg47 kg
model of saline priming procedure
patient/donor
Wann soll mit Blut geprimt werden?
• Wenn das extrakorporale Blutvolumen > 10 bis 15% übersteigt
• Wenn das extrakorporale rote Blutkörperchen(RBC)-Volumen > 30% Blutkörperchen(RBC)-Volumen > 30% übersteigt
• Wenn der Patient eine symptomatische Anämie hat
• Wenn der Patient hämodynamischkompromittiert ist
pRBC für blood priming
• blutgruppenident
• bestrahlt
• Leukozyten depletiert
• Auf 370 Celsius erwärmt unmittelbar vor der • Auf 370 Celsius erwärmt unmittelbar vor der Apherese
• Versetzt mit HA 5%
• Anpassung des Hämatokrit je nach Zellseparator Typ
model of blood priming procedure
• During initialization stage = priming
packed RBC
patient/donor
waste
model of blood priming procedure
packed RBC
• During MNC separation stage
patient/donor
waste
model of blood priming procedure
• During erythrocyte collection in MNC harvesting stage
And during mini
packed RBC
• And during mini cycle at the endpatient/
donor
waste
saline/blood priming model 6.6 kg bw
40
45
50
Hkt + saline priming Hkt + blood priming
Validierung der Zellseparatoren
10
15
20
25
30
35
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79 82 85 88 91 94 97 100 103 106
t [min]
Hct
[%]
1st cycle 2nd cycle 3rd cycle startreinfusion
Abfall des RBC Volumen während des saline priming im Verhältnis zum KG
05
10
15
RB
C1_
Änd
erun
g
blood
saline
Logarithmisch (saline)
prime
y = 9,3223Ln(x) - 44,8
-25
-20-15
-10
-5
0
0 20 40 60 80
KG
RB
C1_
Änd
erun
g
Abfall während der Separation
• Hämodilution durch Volumenzufuhr
• Verlust an RBC in das Produkt
• abhängig vom • abhängig vom
– KG
– prozessierten Blutvolumen
calculated loss of RBC volume depending on the bw and hct
body-weight
30 kg 25 kg 20 kg 15 kg
hct MNCsep.
MNCtransfer
MNCsep
MNCtransfer
MNCsep
MNCtransfer
MNCsep
MNCtransfer
30% 12 18 13 20 16 25 22 33
25% 14 22 16 24 20 31 26 41
20% 18 27 20 31 25 38 33 51
15% 23 36 26 41 33 51 44 68
hemodilution(FenwalCS3000+)
total 36,7 [8,7 – 66]blood 43,3 [9,5 – 69]albumin 41 [36 – 48]saline 30 [3,9 – 62]
Platelets loss in %
641372 641372N =
PRIMING PROCEDURE
bloodalbuminsaline
tota
l pro
tein
in s
erum
[g/l]
80
70
60
50
40
30
changes in protein
protein before
protein after
223
279
89
7372
69
89
8117109 8117109N =
PRIMING PROCEDURE
bloodalbuminsaline
hem
atoc
rit [%
]
50
40
30
20
10
hematocrit changes
hct before
hct after
Salinepriming
HApriming
Bloodpriming
p
Häufigkeit der Transfusionen 24 h nach Beendigung der Apherese
priming priming primingRBC’s 11 / 97
(11%)4 / 10(40)%
1 / 44(2%)
0.005
Platelet’s 8 / 97(8%)
2 / 10(20%)
3 / 44(7%)
0.484
Frequencies were analysed by the Mc Nemar Test; p < 0.05 was accepted as statistical significant
inlet line
HickmancatheterHickmancatheter
inlet lineY - piece
packed RBC + HA line[Fischmeister G., Witt V., et.al. BMT 2000;26:781-786]
return line
Venflon®
infusion line(500 ml Ringer‘s solution + 30 ml Ca 10%ig)
return line
waste bag
benutzbare Gefäßzugänge ohne Einbuße der „collection efficiency“ oder der erreichten Blutflußrate
• zentrale bilumen Venenverweilkatheter• Dialysekatheter (z.B. medcomp 8 Fr.)
• Hickmankatheter (z.B. Broviac 7 - 12 Fr.)
• kurzfristige zentrale Venenkatheter• kurzfristige zentrale Venenkatheter• z.B. Arrow 5 Fr. bis 12 Fr. bi- oder trilumen
• periphervenöse Kanülen• 20 GA bis 14 GA
• arterielle Kanülen• 18 GA
Gesetz von Hagen-Poiseuille
Variable Bedeutung SI-Einheit
Volumenstrom durch das Rohr
r Innenradius des Rohres m
l Länge des Rohres m
η dynamische Viskosität der strömenden Flüssigkeit Pa·s
Δp Druckdifferenz zwischen Anfang und Ende des Rohres Pa
z Flussrichtung
Anticoagulation used
• citrate
• heparin
• prostacyclin inhibitors (Flolan®)
ACD-A mg/kg/min bei der Fenwal CS3000plus / AMICUS
4
5
6
AC
D-A
mg/
kg/m
in
0
1
2
3
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
kg Körpergewicht
AC
D-A
mg/
kg/m
in
priming procedureHypocalcämie saline albumin blood Total
nein 128 10 87 225 (128,0) (16,7) (80,3)
ja 25 10 9 44 (25,0) (3,3) (15,7)
Total 153 20 96 269
X² statistic 19,97p <0.0001
priming procedure priming procedureHypocalcämie saline blood Total
nein 128 87 215 (132,1) (82,9)
ja 25 9 34 (20,9) (13,1)
Total 153 96 249
X² statistic 1,87p 0,1712 (corrected for continuity)
Citrattoxizität:Hypocalcämie und Calciumsubstitution
Ca mmol/kg/hHypocalcämie <= 0.01 0.01-0.02 0.02-0.03 > 0.03 Total
Nein 14 62 53 92 221 (17,5) (63,4) (57,5) (82,6) (17,5) (63,4) (57,5) (82,6)
Ja 7 14 16 7 44 (3,5) (12,6) (11,5) (16,4)
Total 21 76 69 99 265
X² statistic 13,08p 0,0045
Anstieg und Abfall
1,6
1,4
1,2
3,0
2,5
751394 751394N =
PRIMING PROCEDURE
bloodalbuminsalineC
a++
[mm
ol/l]
1,0
,8
,6
,4
Ca++ before
Ca ++ after651368 651368N =
PRIMING PROCEDURE
bloodalbuminsaline
Ca
[mm
ol/l]
2,0
1,5
1,0
CA before
CA after
Calcium substitution
• Ringer‘s solution 500 ml 1.37 mmol
• with 30 ml Ca Gluc. 10% 6,69 mmol
• or 40 ml Ca Gluc. 10% 8,92 mmol
• 2ml/kg/h p.i.
�0,03 mmol/kg/h
�0,038 mmol/kg/h
Randomized controlled study heparin versus citrate based anticoagulant regimens
[Bolan CD. et.al. Transfusion 2004;44:229-238]
• Die Anwendung von prophylaktischer Gabe von Calciumlösungen kann sicher eine Zitrattoxizität verhindern, auch bei large volume apheresis.
• Die Rolle von Magnesiuminfusionen bleibt zur zeit noch offen
• Eindeutiges Votum für eine reine Zitratantikoagulation mit gleichzeitiger Gabe von Calciumlösungen
das „Drumherum“
• Anwesenheit der Eltern oder Großeltern, Tanten, Onkel usw.
• Möglichkeit zum Spielen
• Möglichkeit zum Ruhen/Schlafen
• unauffälliges Monitoring
• gewohnte Umgebung• gewohnte Umgebung
• Essen und Trinken
• elektronische Medien
Sedierung?
•NEIN (nur in Ausnahmefällen)
•UNW können ver-•UNW können ver-schleiert werden
PATIENT
KinderarztIndikation
EBMApherese
Team
ElternSorge
berechtigte