Therapie der Peritonealkarzinose: ewige Crux oder lösbar ... · CTC 2°, Neutropenie CTC 3° •...

TherapiederPeritonealkarzinose:ewigeCruxoderlösbar?Internis<scheKonzepte

DirkArnoldHämatologieundOnkologieMar5n‐Luther‐Universität

Halle‐Wi=enberg

•  MagenkorpuskarzinomED03/08–  cT3N1M0

–  Histo:Adenokarzinom–  Gewichtsabnahme‐7kg,Schmerzen

•  NeoadjuvanteChemotherapie04‐07/08–  ECX‐Schema

–  ÜbelkeitCTC2°,NeutropenieCTC3°





•  Gastrektomie,Lymphadenektomie07/08

•  AdjuvanteChemotherapie08/08‐10/08mitECXplusintraperitonaleTherapiei.R.einerStudiemitCatumaxomab

•  Kolonkarzinom biszu80%•  (Colonascendes biszu95%)

•  Pankreaskarzinom biszu80%•  Magenkarzinom biszu90%•  Ovarialkarzinom 95%•  Pseudomyxomaperitonei 100%

Peritonealkarzinoseist(fast)niedieprimäreTumorlokalisa5on,sonderneinMetastasierungsortunddamitAusdruckderSystemerkrankung.

Spezifika:

•  Wachstumpercon5nuitatem>lymphogene (>hämatogene)Metastasierung

•  messbare(“bulkydisease“)vs.nicht‐messbareManifesta5on

•  eigenesStagingsystem(PCI)(prognosevalidiert)

PeritonealkarzinosebeimKRK:ÜL

SinddasBelegefürdieWirkungslosigkeiteinersystemischenChemotherapie–odernichteherAusdruckderschlechtenprognos5schenCharakteris5ka?

aggressiveTumorbiologie

fortgeschri=enereMetastasierung

schlechtererAZ,dereineadäquateTherapieunmöglichmacht

5‐FUMonotherapie(N=3825) 5FUvs.FOLFIRI(N=1542/472)

TTP

PFS

Folprechtetal.,AnnOncol2004;ASCOGI2007

Systemtherapie

Pallia5v/neoadjuvant?

NeuereSubstanzen?

Lokaltherapie

Abla5vmit„kura5ver“Inten5on:

CRS+/‐HIPEC

Pallia5vei.p.Therapie

Seit50Jahrenbekannt(Weisbergeretal.,Geriatrics1956)

Punk5on:McBurney‐PunktAszitesdrainageIns5lla5onad1‐2lNaCl0.9%für2‐24halterna5v:Tenckhoff‐Katheter,Portsysteme

Pro: hohelokaleKonzentra5on,wenigesyst.NWContra: Eindring5efenurbis5mm

Gefahr:Infek5on,Blutung,chemischePeritoni5s

ArnoldundSchmoll;KompendiumInternis5scheOnkologie(4.Aufl.)2006

Schema Endpunkt Größe

Cyclo/ipCispla<n

Cyclo/Cispla<nÜberleben

p0.02<0.5cm

Paclitaxel/ipCispla<nPaclitaxel/Cispla<n

Überlebenp0.05

<1cm

ipCispla<n/Paclitaxel

Cispla<n/Paclitaxel

Überleben<1cm

Complete macroscopic cytoreduction

p<0.001

523pts.from23ins5tu5ons.Eliasetal.,JClinOncol2009

Eliasetal,JClinOncol2008

Peritonealmets.KRK,N=2x48Pa5enten

Verwaaletal.,JClinOncol2003

Resek5on,Hyperthermie,5‐FU;MitomycinC,systemisch5‐FU/FS

Verwaal et al., J Clin Oncol 2003 Verwaal et al., Ann Surg Oncol 2008

P<0.001

523pts.from23ins5tu5ons.Eliasetal.,JClinOncol2009

COMBATAC‐Studie

COMBinedAn5cancerTreatmentofAdvancedColoncancer

LKP:Prof.P.Piso,UniversitätRegensburg

COMBATAC:PhaseII–Studie10Zentren,60Pa5enten;PFS14Mo(vs.10Mo)

EGFR‐An5körper(gegenEGFR‐1undHER2/neu):

erhöhenRemissionsratebeiversch.Tumoren5täten

EffektaufperitonealeManifesta5onwahrscheinlich

TyrosinkinaseninhibitorenadressierenspezifischenMechanismusderTumorzellen

derauchimPeritoneumvorliegenmüsste…

An5VEGF–Strategien(VEGFAn5körper,an5VEGFR)

IntraperitonealeAn5körpergegenEpCAM

•  VEGF‐Sekre5onkorreliertmitAszitesbildungkausal?

•  VEGF‐Konzentra5oninmalignenErgüssendeutlicherhöht

•  VEGFführtzurPermeabilitätserhöhungderEndothelzellen

•  VEGF‐vermi=elteInhibi5onvontumorsuppress.T‐Zellen1

•  MöglicherweiseBeziehungDosisVEGF‐LevelWirksamkeit4

Sengeretal.,Science1983;Ferraraetal.,BiochemBiophysResCommun1989;Kecketal.,Science1989

Pichelmayeretal.,NEJM2005;Pichelmayeretal.,AnnOncol2006

24

Primärtumor

PeritonealeEinwanderung/Metastasen

PeritoneumOkklusionderLymphgefäße

VomTumorsezernierteFaktoren(VEGF)

Neovaskularisierung•peritoneal•viszeral

ZunahmederkapillarenPermeabilitätVerlustvonMakromolekülen

VerminderterAbflussausder

Peritonealhöhle

ZunehmenderPlasma‐Einstrom

Abnehmenderlympha<scherAbfluss

MalignerAszites

PeritonealeBesiedlung

Concentra5onofVEGFMalignant:N=17ascites,N=12pleuraleffusionN=17non‐malignantascites

*p<0.05***p>0.001

Koboldetal.,Oncologist2009

•  Stra5fica5onvariables–  GOGperformancestatus

–  Stage/debulkingstatus Bevacizumab15mg/kg

15months

Paclitaxel(P)175mg/m2

Carbopla5n(C)AUC6

Carbopla5n(C)AUC6


Carbopla5n(C)AUC6


Placebo

Placebo

Front‐line:epithelialOV,PPorFTcancer

●  StageIIIop5mal(macroscopic)

●  StageIIIsubop5mal

●  StageIV

N=1,800(planned)

I

II

III

Arm

1:1:1

Burger,etal.ASCO2010OV = ovarian; PP = primary peritoneal FT = Fallopian tube; BEV = bevacizumab

BEV15mg/kg

RANDOMI

SE

(CP)

(CP + BEV)

(CP+BEV→BEV)

Primaryanalysis

inves<gator‐determinedPFScomparingeachbevacizumabarm(CP+BEV,CP+BEV→BEV)withcontrol(CP)

ifbothresultsposi5ve,

compareArmIII(CP+BEV→BEV)withArmII(CP+BEV)diseaseprogressionbasedon:RECIST,globalclinical

deteriora<on±CA‐1252

plannedsamplesizeof1,800

90%powertodetectPFShazardra5o(HR)≤0.77

medianPFSshi�:14.0(historical)→18.2months

Secondaryanalyses:OS,safety,qualityoflife,correla5velaboratorystudies

1.Burger,etal.ASCO20102.GynecologicCancerIntergroupCriteria‐Rus5netal.JNatlCancerInst2004

Burgeretal.,ASCO2010

Adverseevent(gradewhenlimited),n(%)

ArmICP

(n=601)

ArmIICP+BEV(n=607)

ArmIIICP+BEV→BEV

(n=608)

GIevents*(grade≥2) 7(1.2) 17(2.8) 16(2.6)

Hypertension(grade≥2) 43(7.2)‡

100(16.5)‡

139(22.9)‡

Proteinuria(grade≥3) 4(0.7) 4(0.7) 10(1.6)

Pain(grade≥2) 250(41.7)‡ 252(41.5)‡

286(47.1)‡

Neutropenia(grade≥4) 347(57.7) 384(63.3) 385(63.3)

Febrileneutropenia 21(3.5) 30(4.9) 26(4.3)

Venousthromboembolicevent 35(5.8) 32(5.3) 41(6.7)

Arterialthromboembolicevent 5(0.8) 4(0.7) 4(0.7)

CNSbleeding 0 0 2(0.3)

Non‐CNSbleeding(grade≥3) 5(0.8) 8(1.3) 13(2.1)

RPLS 0 1(0.2) 1(0.2)

*Perfora5on/fistula/necrosis/leak‡p<0.05RPLS=reversibleposteriorleukoencephalopathysyndrome


Rela5vehazard

Experimentalarm(CP+BEV→BEV;Arm

III)be=er

Controlarm(CP;ArmI)be=er

StageIIIop5mal(n=434) 0.618

StageIIIsubop5mal(n=496) 0.763

StageIV(n=318) 0.698

PS0(n=616) 0.710

PS1or2(n=632) 0.690

Age<60years(n=629) 0.680

Age60–69years(n=409) 0.763

Age≥70years(n=210) 0.678

TreatmentHR

0.33 0.5 0.67 1.0 2.0 3.0 1.5


•  IntravenöseGabe1,2,3zurAszitestherapieeffek5vbeiOvarialkarzinomu.anderenEn5täten(Magenkarzinom),

•  IntravenöseTherapieerfolgreichbeiOvarialkarzinom(PFSsignifikantverbessertmitChemotherapie)4

•  IntraperitonealeGabe5,6inCasereports„Pilotstudien“(N=14)effek5vgegenAszitesneubildungbeirefrakt.Pa5enten

Numnum,GynecolOncol2006;PichlmayerAnnOncol2006;KestersonGynecolOncol2008

Burgeretal.,ASCO2010Hamilton,GynecolOncol2008ElShami,ASCOGI2008;BRiTE;AnnOncol2009

•  Design:Doppelblinde,randomisierte,Mul5zenter‐PhaseIIStudiebeirefraktärengastrointes5nalenKarzinomen

•  2:1Randomisa5on(Bevacizumab/Placebo)•  Start:1.Quartal2010;72Pa5enten/20Zentren•  Innerhalbderletzten4Wochenmind.2Punk5onen

erforderlich;keinebakteriellePeritoni5s

StageIII(with5‐FU/FA)rand.trialincl.N=189(166eval.)pa5ents:„posi5ve“ Riethmülleretal.,Lancet1994undLancet1998

StageIII(with5‐FU/FA)2Phase3trials N=4600:noeffect Puntetal.,Lancet2002;Fieldsetal.,JClinOncol2009

StageII(alone)2Phase3trials N=2117:noeffect Colacchioetal.,ASCO2004;Hartungetal.,Onkologie2006

CD3 Tumor Antigen (EpCAM)

Fc receptor

Catumaxomab:„bispezifischer,trifunk5onalerEpCam‐An5körper“

IntraperitonealeTherapiemitCatumaxomab

Parazenteseallein

R (2:1)

(n=44) + catumaxomab

• recurrent Malignant Ascites

• EpCAM positive

Ascites

• EpCAM positive

Catumaxomab

R(2:1)

(n=44) Parazentese+Catumaxomab

129Pa5entenmitrezidiviertemmalignemAszitesinfolgeeinesOvarialkarzinoms

129Pa5entenmitrezidiviertemmalignemAszitesinfolgevonKarzinomenandererOrgane

Cross‐Over KontrollarmmitCross‐Over

KontrollarmohneCross‐Over

punk

tions

frei

es Ü

berle

ben

[%]

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Zeit bis zum Ereignis [Tage]

0

20

40

60

80

100 Gruppe Ovarialkarzinom

Catumaxomab (n=85)

Kontrolle (n=44)

0

20

40

60

80

100 Gruppe der Karzinome anderer Organe

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Catumaxomab (n=85)

Kontrolle (n=44)

„Punk<onsfreiesÜberleben“*

•  EinedeutlicheVerlängerungdespunk5onfreienÜberlebenskonnteauchinderUntergruppederMagenkarzinomebeobachtetwerden

•  AlleUnterschiedewarensta5s5schsignifikant[p<0.0001]

* Primärer Endpunkt

Zeit bis zum Ereignis [Tage]

punk

tions

frei

es Ü

berle

ben

[%]

Parsonsetal,.ASCO2008

•  Nebenwirkungenwarenmeistmildbismoderat

•  HäufigsteNebenwirkungenberuhenaufWirkmechanismusvonCatumaxomab(Zytokinausschü=ung)➙erwartetu.inderRegelreversibel

•  VergleichbaresMusterderNebenwirkungeninbeidenStrata(Ovarundnon‐Ovar)

•  MehrzahlanPa5entenerhieltalle4Infusionen:•  69(86%)Pa5entenmitOvarialkarzinomen

•  62(80,5%)Pa5entenmitKarzinomenandererOrgane

•  KeineCatumaxomab‐bedingtenTodesfälleimrandomisiertenStudienteil

Parsonsetal.,ASCO2008

DieAnzahlderMagenkarzinom‐Pa5entenermöglichteineseparatesta5s5scheSubgruppenanalyse.

Catumaxomab:Gesamtüberleben*

0

20

40

60

80

100

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540

0

20

40

60

80

100

Catumaxomab (n=85)

Kontrolle (n=44)

Catumaxomab (n=85)

Kontrolle (n=44)

•  CrossovererlaubtschwächtdenEffektaufdasÜLab

•  MöglicherÜL‐VorteilinderOvarialkarzinomGruppeundbeiPa5entenmitMagenkarzinom?

* Sekundärer Endpunkt

Zeit bis zum Ereignis [Tage] Zeit bis zum Ereignis [Tage]

% G

esam

tübe

rlebe

n

% G

esam

tübe

rlebe

n

Gruppe Ovarialkarzinom

Gruppe der Karzinome anderer Organe

Parsonsetal,.ASCO2008

CatumaxomabinadvancedGC:Trials

CatuNeoTrial(Lordick,Arnold,Pisoetal.)

Peritonealmet.GastricCancer

anyCTX

anyCTX

catumaxomab

FreseniusBiotech/US,EORTC?(MacDonald,Arnoldetal.)

overallsurvival

•  SystemischeChemotherapieistbeiPeritonealkarzinosewirksamundsollteTeilderpallia5venStrategiesein

•  NeuereSubstanzensind„vielversprechend“–sowohlfürdiesymptoma5scheTherapiealsauchmöglicherweisehinsichtlichderPrognoseverbesserung

•  Kombina5onenvonsystemischerChemotherapieundlokalerTherapie–  HIPECundCRS–  intraperitonealeTherapie

beibegrenzterAusdehnungsindsinnvoll,abermüssenweiterprospek5vuntersuchtwerden





•  Gastrektomie,Lymphadenektomie07/08

•  AdjuvanteChemotherapie08/08‐10/08mitECXplusintraperitonaleTherapiei.R.einerStudiemitCatumaxomab

•  Explora5veLaparaskopie

•  Histologie

Therapie der Peritonealkarzinose: ewige Crux oder lösbar ... · CTC 2°, Neutropenie CTC 3° •...

Documents

Transcript of Therapie der Peritonealkarzinose: ewige Crux oder lösbar ... · CTC 2°, Neutropenie CTC 3° •...