Therapie der PNH Vortragsfolien Schrezenmeier 2010-10-02 final · Alternative Pathway Activation...

Therapie derparoxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)

H. Schrezenmeier

Institut für Transfusionsmedizin, Universität Ulm Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm

DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg – Hessen

Berlin, 2. Oktober 2010

TherapieTherapie derder PNHPNH

• Warum Therapie ?

• Welche Therapieoptionen ?

• Stammzelltransplantation Komplement-Inhibition

PNH PNH –– TriasTrias derder klinischenklinischen SymptomeSymptome1,21,2

Rosse W et al. Int J Hematol 2003;77:113–20; Luzzatto L et al. Int J Hematol 2006; 84:104–112

ThromboseThrombose

venvenööss-- LeberLeber (Budd(Budd--ChiariChiari))-- GehirnGehirnarteriellarteriell

KnochenmarkKnochenmark--

insuffizienzinsuffizienz

Aplastische Aplastische AnAnäämiemie/MDS/MDS-- gehtgeht oft oft einereiner PNHPNH

vorausvoraus-- WachstumsvorteilWachstumsvorteil

ffüürr den PNH den PNH KlonKlon

IntravasaleIntravasale

HHäämolysemolyse

SymptomeSymptome-- AnAnäämiemie

((transfusionsbedtransfusionsbedüürftigrftig))-- abdominelleabdominelle SchmerzenSchmerzen-- DysphagieDysphagie-- erektileerektile DysfunktionDysfunktion-- FatigueFatigue

Hämoglobinurie

PrognosePrognose derder PNH:PNH:

GesamtGesamtüüberlebenberleben beibei PNHPNH--PatientenPatienten

AAAA--PNHPNH113366242448489393222222

IntermediIntermediääre PNHre PNH113366202043439191

Klassische PNHKlassische PNH11551010222240405858112112

Jahre nach Diagnose

0 5 10 15 20 25 30 35 40

p = 0.52

Übe

rlebe

n

0.8

1

0.4

0.6

0

0.2

Subkategorie:Klassische PNHIntermediäre PNHAA-PNH

O/N33/11214/91

40/222

De Latour P et al., Blood 2008;112:3099-3106

ErythrozytenErythrozyten--TransfusionenTransfusionen beibei PatientenPatienten mitmit klassicherklassicher PNH PNH

oderoder PNH PNH imim KontextKontext einereiner AplastischenAplastischen AnAnäämiemie(in den (in den letztenletzten 12 12 MonatenMonaten vorvor AufnahmeAufnahme in das in das InternationaleInternationale PNHPNH--Register)Register)

34,8

26,1

13,0

7,2

18,8

42,6

30,6

11,1

6,5

9,3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1-4 units 5-9 units 10-14 units 15-19 units 20+ units

Perc

en

t (%

)

PNH in the context of Aplastic Anemia

(mean = 9.5 units)

Classical PNH (no Bone Marrow Pathology)

(mean = 7.7 units)

GPI-def. Erythrozyten < 10%: Median 8.0 ErythrozytenkonzentrateGPI-def. Erythroyzten > 10%: Median 11.9 Erythrozytenkonzentrate

Schrezenmeier et al., Vox Sang. 99 (S1) 430 (2010)

56% EK-Transfusionsbedürftig(letzte 12 Monate vor Aufnahme

in das Internationale PNH-Register)

SelbstSelbst transfusionsfreietransfusionsfreie PatientenPatienten leidenleiden unterunter FatigueFatigue

und und eingeschreingeschräänkternkter LebensqualitLebensqualitäätt(1)(1)

Abbildung modifiziert nach 1. Meyers G et al., Blood 2007;110:#3683 (Abstract)

�� 59 % 59 % transfusionsfreitransfusionsfrei ffüürr mindestensmindestens 12 Monate12 Monate(1)(1)

�� 76 % 76 % mmüüssenssen ttääglichegliche AktivitAktivitäätenten einschreinschräänkennken(1)(1)

�� mmäßäßig bis sehr schwere ig bis sehr schwere PNHPNH--assoziierteassoziierte Symptome in unterschiedlicher HSymptome in unterschiedlicher Hääufigkeitufigkeit(1)(1)

erektileDysfunktion

DysphagieFatigueDyspnoeabdominaleSchmerzen

0

20

40

60

80

100

Pat

ient

en(%

)

berichtet

(n = 29)

PathophysiologischePathophysiologische Konsequenzen der Freisetzung von Konsequenzen der Freisetzung von

HHäämoglobin und moglobin und ArginaseArginase bei bei intravaskulintravaskuläärerrer HHäämolysemolyse

Schrezenmeier & Höchsmann; Expert Reviews Hematol. 2009; modifiziert nach Rother RP et al., JAMA. 2005;293:1653-1662

NO-Verbrauch ��

Hämoglobin Methämoglobin

2 NO 2 NO3-

NO-Produktion ��

L-Arginin L-Citrullin + NO

Ornithin

NO-Synthase

Arginase

DysregulationDysregulation des des TonusTonus

der glatten Muskulaturder glatten Muskulatur

Verminderte Verminderte NONO--vermitteltevermittelte SignaltransductionSignaltransduction via via cGMPcGMP

Depletion von NO

NONO--DepletionDepletion und die und die pathophysiologischenpathophysiologischen

KonsequenzenKonsequenzen

VasokonstriktionVasokonstriktionGastrointestinaleGastrointestinale

KontraktionenKontraktionen

ThromboyztenaktThromboyztenakt. .

--aggregationaggregation

- Dysphagie

- Abdominale

Schmerzkrisen

- Pulmonale Hypertension

- Erektile Dysfunktion

- Lokale Vasokonstriktion ThromboseThrombose

Verlust Verlust

Inhibition von Inhibition von

GerinnungsGerinnungs--

faktorenfaktoren (FXIII)(FXIII)

Schrezenmeier & Höchsmann; European Haematology 2009, 3:12-18; modifizient nach Rother RP et al., JAMA. 2005;293:1653-1662

TherapieTherapie derder PNHPNH

• Warum Therapie ?

• Welche Therapieoptionen ?

• Stammzelltransplantation Komplement-Inhibition

Therapie der PNHTherapie der PNH

KurativesKuratives

Therapieziel:Therapieziel:NichtNicht--kurativeskuratives

Therapieziel:Therapieziel:

AllogeneStammzelltransplantation(verwandte undunverwandte Spender)

Supportive Behandlung:- Erythrozyten-Transfusionen- Eisensubstitution- FolsäureProphylaktische AntikoagulationPrävention/ frühe Infektionsbehandlung

Androgene, Steroide, Erythropoetin

Zielgerichtete, krankheitsmodifizierende Therapie:Komplement-Inhibition (Eculizumab)

Complement Cascade Complement Cascade -- EculizumabEculizumab

Factor B+D

C3 C3b

Alternative Pathway

ActivationMicrobiological Membranes

Bacterial LPSImmune Complexes

Mammalian Cell Membranes

C3bBb3bC3bBb

C3 C3b

C1q Activated C1

C4+C2

Classical PathwayActivation

Antibody/Antigen Complexes

C3a

C4b2a C4b2a3b

Cell Activation

Lysis

C6 C7 C8 C9

C5b-9C5b

C5a

C5

Membrane Attack

Complex

* Target of Anti-C5 mAbTherapeutics

XX

Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137(3):181-92.

KlinischeKlinische StudienStudien mitmit Eculizumab Eculizumab beibei derder PNHPNH

Extension

11 Patienten

195 Patienten mit>250 PatientenjahrenEculizumabtherapie

Pilot

3 MonateTRIUMPH

R

6 Monate

97 Patienten

SHEPHERD

12 months

Mai Nov Mai Nov Mai Nov Mai Nov Mai

2002 2003 2004 2005 2006

Nov Mai Nov Mai

2007 2008

87 Patienten

adapted from Hillmen P et al., N Engl J Med. 2006;355:1233-1243, Brodsky R et al., Blood 2008; 111:1840-1847, Hillmen P et al., N Engl J Med 2004;355:552–559

LDHLDH--VerlaufVerlauf unterunter EculizumabEculizumab--TherapieTherapie

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 10 20 30 40 50

Time, weeks

Lacta

te D

eh

yd

rog

en

ase, U

/L Pilot

TRIUMPH - Eculizumab

TRIUMPH - Placebo

SHEPHERD

Wechsel der TRIUMPH-Placebo-Patienten in die Extension-Studie

Modifiziert nach Hillmen P et al., Blood 2007;110(12):4123-4128.

Wirkung von Eculizumab auf die Zeit bis zurnächsten EK*-Transfusion (TRIUMPH-Studie)

51%

0%

Studienwoche

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Pa

tie

nte

nm

itV

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eid

un

gw

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K-T

ran

sfu

sio

ne

n(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

P < 0.000001

Eculizumab

Placebo

44% Reduktionin Anzahl dertransfundierten

EK

* Erythrozytenkonzentrat

Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355:1233-43.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

gesamt 4-14 Einheiten 15-25 Einheiten > 25 Einheiten

Anz

ahld

erE

ryth

rozy

tenk

onze

ntra

te(M

edia

n)

EculizumabPlacebo

*

*

*

(n=43)

(n=44)

(n=15)

(n=17)

(n=18)

(n=15)

(n=11)

(n=11)

*

*P < 0.001

*Based on a Wilcoxon’s rank sum test.

ReduktionReduktion des des TransfusionbedarfsTransfusionbedarfs unterunter Eculizumab Eculizumab beibei

StratifizierungStratifizierung bzglbzgl. des . des TransfusionsbedarfsTransfusionsbedarfs vorvor

EculizumabEculizumab--TherapieTherapie (TRIUMPH (TRIUMPH StudieStudie))

Hillmen P et al., N Engl J Med. 2006;355:1233-1243, Abbildung modifiziert nach Schubert et al., BJH 2008;142:263-274

Anzahl transfundierter Einheiten vor Beginn der Studie (12 Monate)

Effekt von Eculizumab auf freies HEffekt von Eculizumab auf freies Häämoglobin moglobin

und NOund NO--VerbrauchVerbrauch

Hill et al., Brit. J. Haematol. 149: 414-425 (2010)

Freies Hämoglobin NO-Verbrauch

� Signifikante Reduktion von - Dyspnoe und - NT-proBNP-Erhöhung (als Zeichen für pulmonale Hypertension)innerhalb von 2 Wochen ohne signifikante Besserung der Anämie.

*Berechnet mit Sign Rank Test, Vergleich gegenüber AusgangswertFACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy

0

2

4

6

8

10

12

14

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Zeit (Wochen)Ver

ände

rung

gege

nübe

rA

usga

ngsw

ert

FA

CIT

-Fat

igue

Sco

re*

****

***

*

* *P<0.001

Eine positive Veränderung um mindestens 3 Punkte

in diesem Score bedeutet eine klinisch relevanteVeränderung.

VerbesserungVerbesserung derder FatigueFatigue--SymptomatikSymptomatik

(SHEPHERD (SHEPHERD StudieStudie))

Brodsky R et al., Blood 2008; 111:1840-1847

Th

rom

bo

se E

reig

nis

rate

(T

E p

ro 1

00 P

ati

en

ten

jah

re)

(p < 0,01)

(n=195) Reduktion um 85%

ThromboembolischeThromboembolische Ereignisse (TE) Ereignisse (TE)

bei bei PNHPNH--PatientenPatienten mit oder ohne Eculizumabmit oder ohne Eculizumab(1)(1)

(n=195)

1. Hillmen et al., Blood 2007;110:4123–4128

Reduktion wurde in allen Patientenkohorten beobachtet

bei Pat. unter antithrombotischer Therapie bei Pat. unter antithrombotischer Therapie Reduktion um 94%

4

2

6

10

8

12

sVCAMsVCAM--11

tt--PAPA

D. Helley et al., Haematologica 95: 574-581 (2010)

Eculizumab-Effektauf Marker der Hämostase und derendothelialen Aktivierung

DD--DimerDimer

PP--APAP

ProthrombinProthrombin--

FragmentFragment F1 + F2F1 + F2

vWFvWF

UnerwUnerwüünschtenschte EreignisseEreignisse unterunter

EculizumabEculizumab--TherapieTherapie ((≥≥ 10 % 10 % derder PatientenPatienten))

Unerwünschtes

Ereignis

SHEPHERD

Monat 1 - 6

(n,%)

SHEPHERD

Monat 7 - 12

(n,%)

TRIUMPH

Placebo

Monat 1- 6

(%)

Kopfschmerzen 47 (48.5) 14 (14.6) (27.3)

Nasopharyngitis 22 (22.7) 15 (15.6) (18.2)

Infektion obere Atemwege 14 (14.4) 18 (18.8) (22.7)

Übelkeit 16 (16.5) 7 (7.3) (11.4)

Fieber 11 (11.3) 10 (10.4) (4.5)

Schwindel 10 (10.3) 6 (6.3) (11.4)

Arthralgien 10 (10.3) 2 (2.1) (11.4)

modifiziert nach Brodsky R et al., Blood 2008; 111:1840-1847.

Eculizumab und Eculizumab und MeningokokkenMeningokokken--InfektionInfektion

und und --ImpfungImpfung(1)(1)

Impfung mindestens 2 Wochen vor Start Eculizumab

Empfehlung für tetravalenten, konjugierten Impfstoff (z.B. Menveo)

(A, C, Y, W135); kein 100 %-iger Schutz (~60% B Stämme in Europa)

Auffrischimpfung entsprechend den geltenden Impfrichtlinien

Aufklärung des Patienten, evtl. Stand-by-Antibiotikum

3 Fälle einer Meningokokkeninfektion im Rahmen der Studien

(2 geimpfte Patienten, 1 nicht geimpfter Patient)

Ausheilung nach Antibiotikatherapie in allen 3 Fällen

1. Fachinformation Soliris® (Eculizumab)

Therapie der PNHTherapie der PNH

KurativesKuratives

Therapieziel:Therapieziel:NichtNicht--kurativeskuratives

Therapieziel:Therapieziel:

AllogeneStammzelltransplantation(verwandte undunverwandte Spender)

Supportive Behandlung:- Erythrozyten-Transfusionen- Eisensubstitution- FolsäureProphylaktische AntikoagulationPrävention/ frühe Infektionsbehandlung

Androgene, Steroide, Erythropoetin

Zielgerichtete, krankheitsmodifizierende Therapie:Komplement-Inhibition (Eculizumab)

TherapieTherapie derder PNH: PNH: kurativeskuratives TherapiezielTherapieziel

Allogene Stammzelltransplantation

• einzige kurative Therapie,

• aber in einem Teil der Studien hohe transplantationsassoziierte Mortalität;

sehr heterogene Ergebnisse.

Indikationen (Empfehlungen der International PNH Interest Group).

• Haematopoietische Insuffizienz (z. B. AA, MDS)

• schwere therapieresistente Komplikationen der PNH:

- refraktäre, transfusionsabhängige Hämolyse

- rezidivierende, schwerwiegende Thrombosen

Parker C et al., Blood 2005;106(12):3699-3709;

Allogene SZT bei PNH

�N=211� 1978-2007 (>1990, 93%)� Weiblich, n=106 (50%)� Alter bei SZT: 30 Jahre (23-39)

� ≤ 30 Jahre, n=104 (49%)

� PNH-Verlauf vor SZT: � n= 192� 20 Monate (7-59)

Régis Peffault de Latour, Hubert SchrezenmeierJean Yves Mary & Gérard Socié


� Spezifische Indikationen* (n=191)� Aplastische Anämie, n=118 (62%)� Thrombosen, n=48 (25%)� Rezidivierende schwere hämolytische Krisen, n=64 (34%)� Nierenversagen, n=9� MDS / AML, n=13

� Klassifikation der PNH bei KMT (n=191)� Klassische PNH, n=85 (45%)� PNH im Zusammenhang mit anderenKnochenmarkerkrankungen, n=103 (54%)

� Subklinische PNH, n=3 (2%)

*mehr als eine Indikation möglich



SUIVBMT

240216192168144120967248240

Sur

viva

l 1,0

,8

,6

,4

,2

,0

Global/bmt

Censuré

Medianes Follow-up: 61 Monate

68% nach 5 Jahren

Über

leben

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

48 960 144

192

24

Monate

Todesfälle: n=54

(Infektionen, n=35;

GvHD, n=18)



SUIVBMT

240216192168144120967248240

Sur

viva

l 1,0

,8

,6

,4

,2

,0

APPAR1

2

2-censuré

1

1-censuré

Über

leben

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

48 960 144 192 240

Monate

HLA-idente Geschwisterspender, n=136, 71% nach 5 Jahren

Unverwandte Spender, n=74, 64% nach 2 und 5 Jahren

P=0.22


Kein Unterschied zwischen den Gruppen:

Alter < vs. > 30 JahreSZT vor vs. ab Jahr 2000


Rezidiverende schwere hämolytische Kristen (ohne AA und Thrombose)

Aplastische Anämie

Thrombose (ohne AA)

Months since BMT

240216192168144120967248240

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

,0

Indic.

AA

Thr.

Rsh.

Über

leben

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

48 960 144 192 240

Monate

P=0.10


Zusammenfassung und Ausblick

Eculizumab: zielgerichtete Therapie der PNH mit effizienter Reduktion

von Hämolyse, Transfusionsbedarf, Thrombose-Ereignissen,

pulmonaler Hypertension sowie verbesserter Nierenfunktion und

Lebensqualität.

Allogene Stammzelltransplantation als potentiell kurative Therapie

Offene Fragen:

Auswirkungen von Eculizumab auf das Langzeitüberleben bei PNH ?

Optimierung des Ansprechens bei extravasaler Hämolyse unter Eculizumab ?

Eculizumab vs. Stammzelltransplantation ?

Eculizumab und Immunsuppression ?

Eculizumab und Wachstumsfaktoren ?

Sequenz / Kombination der Therapien ?

InternationalesInternationalesInternationalesInternationales PNH RegisterPNH RegisterPNH RegisterPNH Register

• Offene, globale, nicht-interventionelleBeobachtungsstudie, welche Daten zu klinischemVerlauf, Therapien und Lebensqualität erfasst bei

– Allen Individien mit einem GPI defizienten Klon

– PNH Patienten

– PNH Patienten mit Eculizumab-Therapie

WeitereWeitereWeitereWeitere Info: Info: Info: Info: ArbeitskreisArbeitskreisArbeitskreisArbeitskreis nichtnichtnichtnicht----malignemalignemalignemaligne HHHHäääämatologiematologiematologiematologie; ; ; ;

DienstagDienstagDienstagDienstag 05.10.2010, 05.10.2010, 05.10.2010, 05.10.2010, abababab 8 8 8 8 UhrUhrUhrUhr, , , , SaalSaalSaalSaal 9999

[email protected]@[email protected]@blutspende.de

TeilnehmendeTeilnehmendeTeilnehmendeTeilnehmende LLLLäääändernderndernder

Juni 2010:

625 patients

� Countries Countries Countries Countries participatingparticipatingparticipatingparticipating

� Countries in Countries in Countries in Countries in preparationpreparationpreparationpreparation

Mehr Information:

[email protected]; für Deutschland: [email protected]

The European Group for Blood and Marrow TransplantationThe European Group for Blood and Marrow TransplantationTe European Group for Blood and Marrow TransplantationVielen Dank fVielen Dank füür Ihre Aufmerksamkeit!r Ihre Aufmerksamkeit!

Institut für Klinische Transfusionsmedizin

und Immungenetik UlmDRK-BlutspendedienstBaden-Württemberg - HessenB. HöchsmannR. LeichtleM. RojewskiT. Becker, G. Baur, D. Erz

Klinik für Innere Medizin IIIUniversitätskinikum UlmM. BommerH. Döhner

International PNH Interest Group

P. Hillmen

A. HillG. SocieC. ParkerJ. SchubertA. Röth

et al. …..

PNH RegistryP. Hillmen, R .Brodsky,

G.Socieet al. …..

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