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Tierrztliche Hochschule Hannover Beeinflussung der Knochenheilung durch Implantate mit variabler Steifigkeit auf Basis einer Formgedchtnislegierung am Kaninchenmodell INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinrmedizin - Doctor medicinae veterinariae - (Dr. med. vet.) vorgelegt von Karen Meier (geb. Klix) Biberach an der Ri Hannover 2016

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Tierärztliche Hochschule Hannover

Beeinflussung der Knochenheilung

durch Implantate mit variabler Steifigkeit auf Basis einer

Formgedächtnislegierung am Kaninchenmodell

INAUGURAL-DISSERTATION

zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin

- Doctor medicinae veterinariae -

(Dr. med. vet.)

vorgelegt von

Karen Meier (geb. Klix)

Biberach an der Riß

Hannover 2016

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Wissenschaftliche Betreuung: 1. Univ.- Prof. Dr. med. vet. Michael Fehr

Fachtierarzt für Kleintiere

Klinik für Kleintiere, Heimtiere, Reptilien, Zier-

und Wildvögel Stiftung Tierärztliche Hochschule

Hannover

2. Prof. Dr. med. Christian Krettek

Facharzt für Chirurgie, Orthopädie und

Unfallchirurgie

Unfallchirurgische Klinik/Medizinische

Hochschule Hannover

1. Gutachter: Univ.- Prof. Dr. med. vet. Michael Fehr

Fachtierarzt für Kleintiere

Klinik für Kleintiere, Heimtiere, Reptilien, Zier-

und Wildvögel

Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

2. Gutachterin: PD Dr. Anke Schnapper

Privatdozentin für Anatomie, Histologie

und Embryologie

Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

Tag der mündlichen Prüfung: 19.04.2016

Diese Arbeit entstand im Rahmen des Sonderforschungsbereiches 599 Teilprojekt D10 �

Implantate mit variabler Steifigkeit. Die Deutsche Forschungsgesellschaft unterstützt die

Entwicklung zukunftsfähiger bioresorbierbarer und permanenter Implantate aus metallischen

und keramischen Werkstoffen.

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Meiner Familie

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Im Rahmen dieser Arbeit entstanden folgende Veröffentlichungen und Vorträge.

KLIX, K., R. PFEIFER, G. OLENDER, C. KRETTEK, T. GÖSLING u. C. W. MÜLLER

(2011):

Application feasibility of contact-free electromagnetic plate osteosynthesis.

Biomaterialien-DE GRUYTER 12(1-4), 154

MÜLLER, C.W., R. PFEIFER, K. KLIX., C. HURSCHLER, T. GÖSLING u. C. KRETTEK

(2013):

Entwicklung und präklinische Anwendung einer transkutan steifigkeitsvariierbaren Nickel-

Titanium-Osteosyntheseplatte. Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie

(DKOU 2013) Berlin, 22.-25.10.2013.

Verlag German Medical Science GMS Publishing House, Düsseldorf

MÜLLER, C. W., T. EL KASHEF, R. PFEIFER, S. DECKER, C. NEUNABER, K. MEIER,

M. FEHR, V. WESLING, T. GÖSLING, C. HURSCHLER u. C. KRETTEK (2014):

Transcutaneous electromagnetic induction heating of an intramedullary nickel�titanium shape

memory implant.

Int. Orthop. 38, 2551-2557

MÜLLER, C. W., R. PFEIFER, K. MEIER, S. DECKER, J. REIFENRATH, T. GÖSLING,

V. WESLING, C. KRETTEK, C. HURSCHLER u. M. KRÄMER (2015):

A Novel Shape Memory Plate Osteosynthesis for Noninvasive Modulation of Fixation Stiff-

ness in a Rabbit Tibia Osteotomy Model.

BioMed Int., doi:10.1155/2015/652940

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VI

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ................................................................................................................... VI

Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................ VIII

Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. X

Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... XI

Einleitung .................................................................................................................................. 1

1. Literaturübersicht ............................................................................................................. 3

1.1 Bau, Funktion und Regulation des Knochens ............................................................. 3

1.2 Primäre und sekundäre Frakturheilung/Kallusentwicklung ...................................... 12

1.3 Implantate für die Frakturversorgung mittels Plattenosteosynthese.......................... 23

1.4 Implantatzusammensetzung ....................................................................................... 25

1.5 Formgedächtnislegierungen ....................................................................................... 30

1.6 Anwendungsgebiet der elektromagnetischen Induktionserwärmung ........................ 33

1.7 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit ................................................................. 35

2. Material und Methoden .................................................................................................. 38

2.1 Versuchstiere und Tierhaltung................................................................................... 38

2.2 Versuchsgruppen und Versuchsdurchführung ........................................................... 39

2.2.1 Versuchsgruppen ................................................................................................ 39

2.3 Operation ................................................................................................................... 40

2.3.1 Operationsvorbereitung und Anästhesie ............................................................ 40

2.3.2 Operatives Vorgehen .......................................................................................... 42

2.3.3 Postoperative Versorgung .................................................................................. 45

2.4 Entwicklung eines Induktionsprotokolls zur Auslösung des EWE ........................... 46

2.5 Durchführung der Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung ........................................... 47

2.6 Röntgenuntersuchung ................................................................................................ 50

2.7 µ-CT 80 ..................................................................................................................... 51

2.8 Histologie................................................................................................................... 54

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VII

2.9 Material für die Durchführung des Tierversuches ..................................................... 58

2.10 Versuchsabschluss ..................................................................................................... 61

2.11 Statistik ...................................................................................................................... 62

3. Ergebnisse ........................................................................................................................ 64

3.1 Klinischer Verlauf ..................................................................................................... 64

3.2 Entwicklung des Induktionsprotokolls ...................................................................... 65

3.3 Biegesteifigkeitsmessung .......................................................................................... 68

3.3.1 Unterschiede zwischen den Zeitpunkten bei einem Tier ................................... 69

3.3.2 Unterschiede zwischen den Tieren bei einem Zeitpunkt ................................... 78

3.3.3 Berechnung c-Biegung ....................................................................................... 87

3.4 Röntgenuntersuchung ................................................................................................ 99

3.5 Präparation der Tibiae ............................................................................................. 103

3.6 µ-CT Untersuchung und Auswertung der erhobenen Daten ................................... 108

3.7 Histologie................................................................................................................. 110

4. Diskussion ...................................................................................................................... 115

4.1 Einleitung................................................................................................................. 115

4.2 Methodik .................................................................................................................. 116

4.3 Ergebnisse ................................................................................................................ 128

4.4 Zusammenfassung der Untersuchungsresultate ....................................................... 136

5. Zusammenfassung ......................................................................................................... 139

Summary ............................................................................................................................... 141

Literaturverzeichnis ............................................................................................................. 143

Anhang .................................................................................................................................. 174

Danksagung........................................................................................................................... 193

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VIII

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Schematische Darstellung der strukturellen Umbauvorgänge während der

enchondralen Ossifikation eines Röhrenknochens ..................................................................... 4

Abbildung 2: Schematische Darstellung eines Ausschnitts aus der Substatia compacta der

Diaphyse eines Röhrenknochens ................................................................................................ 6

Abbildung 3: Darstellung des Einwegeffekts ........................................................................... 32

Abbildung 4: In Narkose befindliches Kaninchen ................................................................... 41

Abbildung 5: Operationssitus; Vorbohren der Schraubenlöcher ............................................. 43

Abbildung 6: Kontrolle der vollständigen Tibiaosteotomie ..................................................... 43

Abbildung 7: Anbringen der Osteosyntheseplatte ................................................................... 44

Abbildung 8: Einbringen der Bohrdrähte ................................................................................. 44

Abbildung 9: Nach Hautverschluss .......................................................................................... 44

Abbildung 10: Wundabdeckung mit Aluminiumspray ............................................................ 45

Abbildung 11: Anbringen der Kunststoffschicht ..................................................................... 45

Abbildung 12: Durchführung des induktiven Vorgangs .......................................................... 47

Abbildung 13: Versuchsaufbau: Kaninchen während der Biegesteifigkeitsmessung .............. 47

Abbildung 14: Geräteaufbau Biegesteifigkeitsmessung .......................................................... 48

Abbildung 15: Gleichung für die Berechnung der Gesamtbiegesteifigkeit. ............................ 49

Abbildung 16: Frontalansicht des �-CT 80 .............................................................................. 53

Abbildung 17: Implantat und Kortikalisschrauben .................................................................. 60

Abbildung 18: Instrumente des operativen Eingriffs ............................................................... 60

Abbildung 19: Bohrmaschine mit Osteotomiesäge .................................................................. 60

Abbildung 20: Bei Versuchsabschluss Kaninchen 44 .............................................................. 62

Abbildung 21: Wundbereich von Kaninchen 53 nach induktiver Erwärmung ........................ 65

Abbildung 22: Röntgenologische Darstellung der Konformationsänderung des Implantats ... 67

Abbildung 23: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 150 .................. 69

Abbildung 24: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 220 .................. 70

Abbildung 25: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 28 .................... 70

Abbildung 26: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 30 .................... 71

Abbildung 27: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 53 .................... 72

Abbildung 28: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 57 .................... 73

Abbildung 29: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 64 .................... 74

Abbildung 30: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 66 .................... 75

Abbildung 31: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 90 .................... 76

Abbildung 32: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 85 .................... 77

Abbildung 33: vergleichende Darstellung der 1. Biegesteifigkeitsmessung. ........................... 79

Abbildung 34: vergleichende Darstellung der 2. Biegesteifigkeitsmessung. ........................... 80

Abbildung 35: vergleichende Darstellung der 3. Biegesteifigkeitsmessung. ........................... 81

Abbildung 36: vergleichende Darstellung der 4. Biegesteifigkeitsmessung. ........................... 82

Abbildung 37: vergleichende Darstellung der 5. Biegesteifigkeitsmessung ............................ 83

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IX

Abbildung 38: vergleichende Darstellung der 6. Biegesteifigkeitsmessung. ........................... 84

Abbildung 39: vergleichende Darstellung der 7. Biegesteifigkeitsmessung. ........................... 85

Abbildung 40: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 150 ............................................... 88

Abbildung 41: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 220 ............................................... 89

Abbildung 42: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 28 ................................................. 90

Abbildung 43: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 30 ................................................. 91

Abbildung 44: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 53 ................................................. 92

Abbildung 45: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 57 ................................................. 93

Abbildung 46: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 64 ................................................. 94

Abbildung 47: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 66 ................................................. 95

Abbildung 48: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 90 ................................................. 96

Abbildung 49: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 85 ................................................. 97

Abbildung 50: Übersicht über die Stärke der Knochenzubildungen während des

Heilungsverlaufes am Röntgenbild 99

Abbildung 51: Röntgenaufnahmen in lateralem und kraniokaudalem Strahlengang ............ 101

Abbildung 52: Nach dem Eröffnen der Haut ......................................................................... 103

Abbildung 53: Nach dem Entfernen der Bindegewebsschicht ............................................... 103

Abbildung 54: Nach dem vollständigen Entfernen der Haut ................................................. 104

Abbildung 55: Explantierte Tibia mit gewölbtem Implantat ................................................. 105

Abbildung 56: Exemplarische Darstellung der explantierten Tibia von Kaninchen 30. ....... 106

Abbildung 57: Tibia von Kaninchen 30 nach dem Entfernen der Osteosyntheseplatte. ........ 106

Abbildung 58: 3D-Darstellung des Knochenabschnittes um den Osteotomiebereich ........... 108

Abbildung 59: Querschnitt der Tibia von Kaninchen 220, Versuchsgruppe 1, HE. .............. 111

Abbildung 60: Längsschnitt Tibia, Kaninchen 30, Versuchsgruppe 2, HE. .......................... 112

Abbildung 61: Ausschnitt aus der Übersichtsaufnahme von Kaninchen 30.. ........................ 113

Abbildung 62: Querschnitt der Tibia von Kaninchen 57, Versuchsgruppe 2, HE. ................ 114

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X

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Versuchsgruppenzuordnung .................................................................................... 40

Tabelle 2: Aufbau Implantat .................................................................................................... 59

Tabelle 3: Durchführungsprotokoll elektromagnetische Induktionserwärmung ..................... 67

Tabelle 4: Zusammenfassende Betrachtung des Kraft/Weg Quotienten der Einzelmessungen

mittels Median (VG = Versuchsgruppe). ................................................................................. 86

Tabelle 5: Ergebnis der µ-CT Auswertung Versuchsgruppe 1, zuzüglich Kaninchen 85 ..... 109

Tabelle 6: Ergebnis der µ-CT Auswertung Versuchsgruppe 2 .............................................. 109

Tabelle 7: Übersicht über die histologisch festzustellenden Veränderungen ........................ 110

Tabelle 8: Pelletszusammensetzung Kaninchenfutter ............................................................ 174

Tabelle 9: Für den Tierversuch verwendete Arzneimittel ...................................................... 174

Tabelle 10: Für den Tierversuch verwendete Geräte und Verbrauchsmaterialien ................. 175

Tabelle 11: Für den operativen Eingriff verwendete Geräte und Instrumente ....................... 175

Tabelle 12: Spezialutensilien ................................................................................................. 176

Tabelle 13: Daten Mikrotom .................................................................................................. 176

Tabelle 14: Reagenzien HE-Färbung ..................................................................................... 176

Tabelle 15: Übersicht Verfahrensweise Kaninchen ............................................................... 177

Tabelle 16: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 28 .............................................................. 178

Tabelle 17: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 30 .............................................................. 179

Tabelle 18: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 53 .............................................................. 180

Tabelle 19: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 57 .............................................................. 181

Tabelle 20: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 64 .............................................................. 182

Tabelle 21: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 66 .............................................................. 183

Tabelle 22: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 85 .............................................................. 184

Tabelle 23: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 90 .............................................................. 185

Tabelle 24: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 150 ............................................................ 186

Tabelle 25: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 220 ............................................................ 187

Tabelle 26: Übersicht c-Biegung in N/µm ............................................................................. 188

Tabelle 27: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 1 ............................................................. 189

Tabelle 28: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 2 ............................................................. 190

Tabelle 29: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 2 ............................................................. 191

Tabelle 30: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 3 ............................................................. 191

Tabelle 31: Übersicht Röntgenauswertung ............................................................................ 191

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XI

Abkürzungsverzeichnis

A. Arteria

Abb. Abbildung

Af Austenit finish

ANOVA Analysis of Variance

AO Arbeitsgemeinschaft für Osteosynthesefragen

Aqua dest. Aqua destillata

As Austenit start

ASTM American Society for Testing Materials

ATP Adenosintriphosphat

Aufl. Auflage

Bd. Band

BMP Bone Morphogenetic Protein

BMU Bone Multicellular Units

BS Bone Surface, Knochenoberfläche

BSU Bone Structural Units

BV Bone Volume, Knochenvolumen

bzw. beziehungsweise

ca. circa

CP commercially pure

Csd Critical size defect

CT Computertomographie

DCP dynamic compression plate

DNA Desoxyribonucleic acid

E Elastizitätsmodul

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XII

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

et al. et alii (lat.: und andere)

EWE Einwegeffekt

" Permittivität

Fa. Firma

FEA finite element analysis

FGF Fibroblast Growth Factor

FGL Formgedächtnislegierung

For. Foramen

FS Frakturspalt

GF Growth Factor

HE Hämatoxylin-Eosin

HF Hochfrequenz

Hrsg. Herausgeber

Hz Hertz

IGF Insulin-like Growth Factor

IL Interleukin

ISO International Standards Organisation

KGW Körpergewicht

kHz Kilo-Hertz

LC-DCP limited contact dynamic compression plate

LCP locking compression plate

LISS less invasive stabilisation system

MCP minimal contact plate

MHH Medizinische Hochschule Hannover

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XIII

MIPO minimal invasive plate osteosynthesis

NiTi Nitinol

NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs

mAs milli Ampère sekunde

µ-CT Mikro-Computertomographie

n Anzahl der Tiere

N Newton

Nr. Nummer

OPG Osteoprotegerin

p Signifikanzwert

p.I. post Inductionem

PDGF Plateled-derived Growth Factor

p-NPP para-Nitrophenylphosphat

PTH Parathormon

RANKL Receptor Activator of nuclear factor #B Ligand

s. siehe

S. Seite

s.c. subcutan

SFB 599 Sonderforschungsbereich 599

SMI Structure Model Indices

SMA Shape memory alloy

SMC swan-like memory pressure connector

SME shape memory effect

Tab. Tabelle

tgl. täglich

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XIV

TAV Titan Aluminium Vanadium

TbNu Trabecular number, Trabekelanzahl

TbSp Trabecular spacing, Trabekelabstand

TbTh Trabecular thickness, Trabekelstärke

TGF-$ Transforming Growth Factor-beta

TNF Tumor Nekrose Faktor

TPP Thiamindiphosphat

TV Tissue volume, Gesamtgewebevolumen

VG Versuchsgruppe

Wo. Woche

ZTL Zentrales Tierlabor

® eingetragenes Warenzeichen

Chemische Elemente werden nach den Regeln der internationalen Nomenklatur (IUPAC)

abgekürzt.

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XV

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Einleitung

___________________________________________________________________________

1

Einleitung

Heutzutage stehen dem Operateur von Knochenosteosynthesen eine Vielfalt verschiedener

Osteosyntheseplatten zur Stabilisierung von Knochenfrakturen oder Korrekturosteotomien zur

Verfügung.

Die Aufgabe einer Osteosyntheseplatte ist es, Knochenfragmente in reponierter Stellung fest-

zuhalten, die Fraktur zu stabilisieren und so eine Primärheilung der Fraktur zu ermöglichen.

Bereits im Jahre 1886 führte Hansmann die erste Plattenosteosynthese durch und wurde

dadurch zum Begründer der modernen Plattenosteosynthese (HANSMANN, 1886). Die Vor-

züge dieser Art der Frakturversorgung bestanden in einer leichteren Ausführbarkeit, weniger

Periostschäden und einer guten Stabilität des Frakturbereiches (PROVACZ, 2000).

Im Laufe der Zeit wurde das Modell der chirurgischen Osteosyntheseplatte stetig weiterent-

wickelt. Neben LAMBOTTE (1909) bzw. (1913), SHERMAN (1912) und LANE (1909), die

jeweils namensgebend für die von ihnen entworfene Platte waren, brachte die durch EGGERS

(1948) entwickelte Platte einen entscheidenden Fortschritt. Sie erlaubte durch einen durch

einwirkende Muskelkraft ausgeführten Gleitmechanismus eine Annäherung der Frakturenden

und führte dadurch zu einer verbesserten Knochenheilung.

Da die aktive Kompression des Frakturbereichs als positiver Impuls für die Knochenheilung

angesehen wurde, wurden verschiedene neue Osteosyntheseplatten entwickelt, die anhand

unterschiedlicher Mechanismen eine Kompression der Frakturenden ermöglichten (VENAB-

LE u. STUCK, 1947; DANIS, 1947; VENABLE, 1951). Bei dieser Technik stellen die verzö-

gerte Heilung, �Non-Union�, �Critical Size Defect� und das Auftreten von Pseudarthrosen

die wichtigsten Komplikationen im Heilungsverlauf dar (GAUTIER u. PERREN, 1992;

SCHWEIBERER u. WOLF, 1992; denBOER et al., 2002). Vor allem die vorzeitige Locke-

rung von Osteosyntheseschrauben, mit denen die Platte am Knochen befestigt ist, führt nach

der Frakturversorgung nicht selten zu einem Verlust der primär erzielten Stabilität. Treten

nach einer Osteosynthese zu hohe mechanische Biegebelastungen auf, kann es am Fraktur-

spalt, sowie an den Schrauben zu einem Knochenverlust und somit zu einem Ausbleiben oder

einer Verzögerung der Knochenheilung kommen (MÜLLER et al., 1977; PERREN, 2002;

BHANDARI et al., 2003).

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Einleitung

___________________________________________________________________________

2

Die Spannung im Frakturspalt wird neben der Frakturmorphologie vor allem durch die ge-

wählte Osteosyntheseart beeinflusst (AUGAT et al., 2005). Weiterhin bestimmt das Design

des Implantats, das verwendete Material des Implantats, sowie die Knochen-Implantat-

Interferenz die auftretende Steifigkeit (KLEIN et al., 2003; NEIL, 2008). Bei der herkömmli-

chen Plattenosteosynthese wird eine maximale Steifigkeit und Kompression des Frakturspalts

angestrebt (BAGBY u. JANES, 1985). Die Krafteinleitung erfolgt allein über die der Platte

zugewandte Kortikalis und somit exzentrisch.

Wird unter der vorgegeben Steifigkeit der verwendeten Osteosyntheseart keine Frakturhei-

lung erreicht, kann lediglich bei einem externen Fixationssystem die Steifigkeit post operati-

onem verändert werden (DURALL et al., 2004). Die Steifigkeit interner Osteosythesen wird

während der Operation festgelegt und ist anschließend nur durch eine erneute Operation mit

Schraubenentfernung, Schraubeneinbringung, zusätzlicher Osteosynthese oder Reosteosyn-

these veränderbar (GAUTIER u. SOMMER, 2003; TIGANI et al., 2005; MÜLLER et al.,

2010).

Steifigkeitsvariable Implantate könnten für dieses Problem eine Lösung sein. Sie ermöglichen

es durch ihre Zusammensetzung und Konfiguration dynamisch in den mechano-biologischen

Regelkreis einzugreifen (WINKEL et al., 1999; DAI u. CHU, 1996; MÜLLER et al., 2010).

Eine Steifigkeitsänderung der angewandten Osteosynthese wäre ohne eine erneute invasive

Operation möglich. Dadurch könnte für den Patienten eine wiederholte Operation mit den

damit verbundenen Risiken entfallen und anfallende Kosten für die Operation und die Opera-

tionsnachsorge verringert werden.

Diese Studie möchte als Pilotstudie die prinzipielle Funktionalität einer steifigkeitsvariablen

Osteosyntheseplatte zeigen und sowohl die auftretenden Veränderung an der Osteosynthese-

platte, als auch die Veränderungen am Knochen und dem umliegendem Gewebe darstellen.

Ob diese Veränderungen messbar sind, wird sich im Verlauf der Studie zeigen. Weiterhin

wird postuliert, dass es durch die �inverse dynamization� einer inneren Osteosynthese (EPA-

RI et al., 2013) zu einer verbesserten, oder mindestens zu einer gleichbleibenden Knochenhei-

lung kommt, verglichen mit der Anwendung einer gleichen Osteosyntheseplatte ohne die Fä-

higkeit der Steifigkeitsänderung.

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Literaturübersicht

___________________________________________________________________________

3

1. Literaturübersicht

1.1 Bau, Funktion und Regulation des Knochens

Das Knochengewebe stellt ein dynamisches System dar, das sich mittels seiner Architektur

den gestellten physikalischen Anforderungen optimal anpassen kann (WOLFF, 1892). Es

übernimmt verschiedene Schlüsselfunktionen im Körper (HING, 2004) und bildet als Skelett

das Grundgerüst unseres Organismus und ist nach dem Zahnschmelz die härteste körpereige-

ne Substanz (LEONHARDT, 1990).

Fortwährend laufen im Knochengewebe dynamische Prozesse ab, die sowohl statische Auf-

gaben wie Remodellierung, durch dauernden Ab- und Aufbau von Knochensubstanz, als auch

Funktionen im Mineralstoffwechsel betreffen. Weiterhin enthält der Knochen blutbildende

Organe und bildet die schützende Umgebung für Gehirn und Sinnesorgane (LIEBICH, 2004;

PSCHYREMBEL, 2007). Eine besondere Stoffwechselfunktion des Knochens ist die Spei-

cherung von Kalzium und Phosphor. Durch den ständigen Knochenab- und -aufbau fungiert

dieses Gewebe als Kalziumdepot und dient dadurch der Konstanterhaltung des Kalziumspie-

gels im Blut (LIEBICH, 2004).

Die Entwicklung eines Knochens lässt sich am besten in der Entstehung eines

Röhrenknochens veranschaulichen. Laut NICKEL et al. (2003) führen komplizierte

histologische Umwandlungsprozesse zur Ablösung des knorpeligen Primordialskeletts durch

das bleibende knöcherne Ersatzskelett. Ein aus jugendlichem Hyalinknorpel bestehender Stab

stellt das Ausgangsstück dar. Dieser ist mit Ausnahme der später die Gelenkflächen bildenden

Enden allseitig vom Perichondrium, einem bindegewebigen Schlauch, umhüllt. An der

Innenfläche des Perichondriums entstehen aus Mesenchymzellen Osteoblasten (NICKEL et

al., 2003; LIEBICH, 2004). Die Osteoblasten scheiden allseitig Osteoid aus und treten

dadurch aus ihrem Zellverband in die Grundsubstanz über und werden zu Osteocyten. Sie

bleiben über feinste Zytoplasmafortsätze in Verbindung. Durch die Einlagerung von

Kalksalzen kommt es zur Festigung des Osteoids (LIEBICH, 2004). Auf diesem Weg ensteht

der faserreiche Geflechtknochen. In einem späteren Stadium zerfällt dieser faserreiche

Geflechtknochen wieder und wird durch lamellären Knochen ersetzt. Während die

perichondrale Ossifikation fortschreitet, beginnt im mittleren Teil des vom Knochenmantel

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umschlossenen Diaphysenknorpels die enchondrale Ossifikation. Sie beginnt mit der

Umgestaltung im mittleren Teil des Diaphysenknorpels und setzt sich in Richtung der

Epiphysenknorpel fort. Knorpelzellen- und -höhlen werden blasig und verkalken stellenweise.

Durch Lücken des Knochenmantels wachsen Blutgefäße ein und bringen polyvalentes

Material aus dem Mesenchym mit sich. Aus diesem wiederum differenzieren sich

Chondroklasten und Osteoblasten. Die Chondroklasten lösen den Diaphysenknorpel auf und

die Osteoblasten bilden die Knochenbälkchen. Durch die Zerstörung des Knorpels entwickeln

sich zahlreiche Hohlräume, die sich zur primären Markhöhle vereinigen (LEONHARDT,

1990). Aus dem Perichondrium dringen Bindegewebsfasern in den Epiphysenfugenknorpel

ein und verankern ihn (NICKEL et al., 2003). Die enchondrale Ossifikation setzt sich in

Richtung der knorpeligen Epiphysen fort. Im Bereich zwischen Dia-, Epi-, und Metaphyse

lagern sich aufquellende Knorpelzellen zu Längsreihen an und es entsteht der Säulenknorpel.

Dieser löst sich aus Richtung der primären Markhöhle auf und wird durch enchondral

enstandene Knochenbälkchen ersetzt.

Abbildung 1: Schematische Darstellung der strukturellen Umbauvorgänge während der enchondralen Ossifikati-

on eines Röhrenknochens

(Quelle: (LIEBICH, 2004), Seite 97)

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Im späteren Entwicklungsstadium beginnt die Epiphyse zu verknöchern. Beginnend mit der

Einwanderung von Blutgefäßen treten Verkalkungszonen, sogenannte Epiphysenkerne auf

(NICKEL et al., 2003). Mit der Größenzunahme wird der Knorpel eingeschmolzen. Zurück

bleibt eine schmale Platte, die den Epiphysenfugenknorpel bildet. Bis das Längenwachstum

des Skeletts abgeschlossen ist, bleibt der Epiphysenfugenknorpel bestehen, danach

verschwindet der Epiphysenfugenknorpel und es kommt zur knöchernen Verschmelzung der

Diaphyse und Epiphyse (LIEBICH, 2004).

Die zweite Phase der Knochenentwicklung wird durch die Aktivität der Osteoklasten

eingeleitet. Sie bauen den entstandenen Geflechtknochen ab (LIEBICH, 2004). Die

Osteoblasten ersetzen ihn durch Lamellenknochen. Durch das Auflösen des Geflechtknochens

entstehen Hohlräume, sogenannte Haverssche Räume (NICKEL et al., 2003). Sie enthalten

Blutgefäße, in deren Peripherie serienweise Knochenlamellen konzentrisch abgelagert werden

und dadurch die Blutgefäße immer mehr einengen. Es enstehen kleine lamellär geschichtete

Knochensäulchen, die axial im engen Haverschen Kanal die Haverschen Gefäße enthalten.

Diese kleinen Bauelemente des Knochens werden als Osteone bezeichnet. Es kommt jedoch

mit der Umfangsvermehrung des Knochens und der gleichzeitigen Vergrößerung der

sekundären Markhöhle zum Verfall der erstgebildeten Osteone. Diese werden durch

neugebildete Osteone ersetzt. Bruchstücke von Osteonen bleiben als Schaltlamellen zwischen

intakten Osteonen stehen. In den Lamellen lassen sich feinst verlaufende Fasern nachweisen.

Sie verleihen den Osteonen und damit dem gesamten Knochen einen hohen Grad an Stabilität,

Zug- und Druckfestigkeit, aber auch Elastizität, so dass es dem Knochen ermöglicht wird auf

die einwirkenden Kräfte wie Zug, Druck, Torsionsbiegung sowie Abscherungskraft

einzuwirken (NICKEL et al., 2003).

Das Mittelstück des Röhrenknochens wird vom Knochenmantel, der Substantia compacta

gebildet. Er umschließt die Markhöhle. Die Knochenenden werden von einer dünnen

kompakten Knochenrinde, Substantia corticalis, überzogen. Darunter verbirgt sich eine an

einen feinporigen Schwamm erinnernde Struktur, die Substantia spongiosa. Das

Hohlraumsystem der Spongiosa der Röhrenknochen stellt die sekundäre Markhöhle dar und

steht mit der des Mittelstücks in Verbindung (NICKEL et al., 2003; LIEBICH, 2004).

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Die Blutgefäßversorgung des Röhrenknochens wird über drei Systeme gewährleistet; das

medulläre, das epiphysäre (apophysäre) und das periostale. Während der Entwicklung bildet

sich neben dem periostalen zunächst das medulläre Gefäßsystem der Diaphyse aus. Mit dem

Auftreten von Epi- und Apophysen nimmt die Versorgung der Ossifikationszentren über

eigene epi-apophysäre Gefäße zu. Nach dem Umbau des Epiphysenknorpels nehmen sie

Verbindung mit den medullären Gefäßen auf. Das periostale Gefäßsystem beteiligt sich

vorwiegend an der Versorgung der Kompakta und nimmt eher eine untergeordnete Rolle in

der Versorgung des Röhrenknochens ein (LIEBICH, 2004).

Das Perichondrium, welches als bindegewebige Hülle die Anlage des diaphysären

Knochenmantels umschließt, wird als Beinhaut, Periosteum, bezeichnet (NICKEL et al.,

2003). Es besteht aus einer äußeren, derbfibrösen Schicht, Fibrosa und einer tieferliegenden,

locker gefügten, zellreichen Schicht, dem Kambium. Die Fibrosa sendet die kollagenen

Sharpeyschen Fasern in den Knochenmantel und verankert das Periost neben den in die

Beinhaut einstrahlenden Sehnen und Bändern fest mit dem Knochen. Das Kambium ist reich

an Blutgefäßen und sensiblen Nerven (BRIGHTON u. HUNT, 1997; LIEBICH, 2004).

Abbildung 2: Schematische Darstellung eines Ausschnitts aus der Substatia compacta der Diaphyse eines

Röhrenknochens

(Quelle: (LIEBICH, 2004, S. 93))

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Während der Knochenentwicklung liefert die Kambiumschicht ferner das polyvalente,

chondro- und osteoblastische sowie das chondro- und osteoklastische Zellmaterial für die

Ossifikation. Wenn auch morphologisch am fertigen Knochen keine Knochenbildner mehr

nachzuweisen sind, so behalten die Zellen des Periosts dennoch zeitlebens die Fähigkeit neues

Knochengewebe zu bilden. So auch im Falle eines Knochenbruches (HING, 2004; NICKEL

et al., 2004).

Ähnlich der Funktionalität der Mikroarchitektur, wie oben beschrieben, lassen sich auch in

der Makroarchitektur enge Wechselbeziehungen zwischen Form und Funktion erkennen

(NICKEL et al., 2003). So kommt es zu einer vermehrten Einlagerung gröberer Bauelemente

in Areale die besonderer mechanischer Beanspruchung ausgesetzt sind. Auf den Knochen

wirken Zug- und Druckkräfte. Er unterliegt zahlreichen vielfältigen statischen und

dynamischen Beanspruchungen von außen (WOLFF, 1892). Dieser trajektorielle Aufbau lässt

sich in der Struktur der Spongiosa nachvollziehen. An Stellen an denen die Spongiosazüge

zusammenstreben und in die Kompakta des Knochen einstrahlen, führen auch die

Spannungslinien zusammen und finden ihre Fortsetzung in den Osteonen der Kompakta.

Durch die röhrenförmige Konstruktion der Diaphyse der Extremitätenknochen wird mit einem

Minimum an Material ein Maximum an Leistung erzielt (NICKEL et al., 2003).

Die Zellen des Knochens treten in unterschiedlichen Formen auf. Neben

Osteoprogenitorzellen, Osteoblasten und Knochenoberflächenzellen treten Osteozyten und

Osteoklasten auf (HING, 2004). Als Präosteoblasten entwickeln sich Osteoprogenitorzellen

zu Osteoblasten. Diese bauen Knochensubstanz auf. Nach anschließender Mineralisierung

werden aus Osteoblasten Osteozyten. Knochenabbau findet durch Osteoklasten statt

(LIEBICH, 2004). Aus mesenchymalen Stammzellen entwickeln sich Osteoprogenitorzellen

(NAKAMURA et al., 2006). Strukturell weisen sie ein helles, abgeplattetes Zytoplasma mit

ovalem, leicht länglich erscheinenden Kern auf. Osteoprogenitorzellen sind sehr

teilungsaktive Zellen. Sie liegen sowohl im Endost als auch im Periost des Knochens,

bevorzugt in Gefäßnähe des primären Knochenmarks.

Osteoblasten sind einkernige, asymmetrische Zellen von etwa 20-30 µm. Sie können als

aktive oder inaktive Osteoblasten vorliegen und synthetisieren Knochenmatrix über einen sehr

ausgeprägten Proteinsyntheseapparat. Sie enstammen dem System der Stromazellen des

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Knochenmarks (LENNON et al., 1996), das neben Adipozyten, Fibroblasten, Chondroblasten,

Osteoblasten und Myoblasten beinhaltet. Osteoblasten modulieren die Bildung von

Hydroxylapatitkristallen aus Kalzium und Phosphor zwischen den Knochenfibrillen in der

Knochenmatrix. Osteoblasten bilden täglich einen etwa 1 µm großen Osteoidsaum

(ENGELHARDT u. BREVES, 2010). Die Gesamtbreite des Osteoidsaums beträgt

durchschnittlich 6 µm. Innerhalb von drei bis vier Tagen werden 70 % des Osteoids verkalkt.

Durch anschließende Restmineralisation wird der Vorgang nach etwa sechs Wochen beendet

(LIEBICH, 2004). Inaktive Osteoblasten werden auch Knochenoberflächenzellen, sogenannte

Bone lining cells, genannt (HING, 2004). Sie stehen über Knochenkanäle mit den peripher

gelegenen Osteozyten in direktem Kontakt. Möglicherweise können sie in den Stammzellpool

zurückgehen oder sie gehen zugrunde. Durch weitere Differenzierung der Osteoblasten

entstehen Osteozyten, reife Knochenzellen. Diese Entwicklung dauert etwa drei Tage und

wird von 10 bis 20 % der Osteoblasten durchlaufen.

Osteozyten sind allseitig von verkalkter Knochensubstanz, dem Ossein umschlossen und

liegen in schmalen Lakunen. Osteozyten besitzen einen großen, meist ovalen Kern und ihr

Zytoplasma weist nur wenig Zellorganellen auf. Über Gap Junctions treten die Osteozyten mit

den Zellen der Knochenoberfläche in Kontakt. Sie stellen eine funktionelle Einheit dar, die als

Osteozyten-Knochenbelegzellenkomplex bezeichnet wird und für die Calciumhomöstase und

die Adaption an mechanische Stimuli von großer Bedeutung ist (MARTIN, 2000;

ENGELHARDT u. BREVES, 2010).

Osteoklasten sind vielkernige Riesenzellen mit bis zu 100 Kernen pro Zelle. Die Kernteilung

erfolgt amitotisch. Die maximale Lebensdauer ohne erneute Fusion beträgt bis zu sechs

Wochen. Osteoklasten liegen direkt am zu resobierenden Knochen in Lakunen. Über die

Bildung und das Sezernieren von proteolytischen Enzymen kann der Knochen zersetzt

(LIEBICH, 2004) und mineralisierte Materie resorbiert werden (SCHELL et al., 2006).

Osteoklasten sind reich an Lysosomen und Mitochondrien. Als typisches Merkmal für

Osteoklastenaktivität, elektronenmikroskopisch zu erkennen, ist die �Ruffled Border� eine

bürstensaumartige Struktur, die der Knochenoberfläche zugewandt ist. Osteoklasten sind

reich an Carboanhydrase ll, ATPase, TPPase, alkalischer p-NPPase, sauren und neutralen

Phosphatasen und Zytochromoxidase (ENGELHARDT u. BREVES, 2010).

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Der Knochenabbau läuft in einem zweistufigen Prozess ab. Zuerst wird das Mineral durch

aktive H+-Ionensekretion über die �Ruffled Border� und damit durch Ansäuerung der

Resorptionslakune aufgelöst, anschließend wird die organische Matrix durch osteoklastäre

Enzyme abgebaut und in die Resorptionslakune sezerniert. Die Studie von SCHELL et al.

(2006) zeigte auch, dass die Osteoklastentätigkeit in der frühen Phase der Knochenheilung

beginnt und über den gesamten weiteren Heilungsverlauf erhalten bleibt. ARO et al. (1993)

konnten in ihrer Studie einen Anstieg der Osteoklastentätigkeit über den gesamten

Heilungsverlauf zeigen.

Regulation des Knochenstoffwechsels

Zunächst kann die Regulation des Knochenstoffwechsels durch Belastung angeführt werden

(TURNER, 1998). Die trabekulären Anteile des Knochens sind für die an sie gestellten

mechanischen Anforderungen perfekt entworfen. Sie können sich zeitlebens Struktur- und

Richtungsänderungen anpassen (HERT, 2004). Je einfacher sich die einwirkenden Kräfte

gestalten, um so einfacher ist die Analyse der Spongiosaarchitektur (WOLFF, 1892). An

Stellen mit starker Stresseinwirkung findet durch sogenanntes �trabekel alignement�

(Anisotropie) eine Steigerung der Belastbarkeit statt (TURNER et al., 1986; SCHELL et al.,

2006). Solange die Verformung in einem physiologisch vorgegebenen Fenster bleibt, wird die

Knochenmasse konstant gehalten.

Systemisch werden Knochenumbauprozesse oder Knochenremodeling hauptsächlich

hormonell gesteuert. Dies erlaubt ein schnelles und übergreifendes Agieren. PTH, Vitamin D

und Calcitonin kontrollieren die Reservespeicherung für Calcium und Phosphat und somit die

metabolische Funktion des Knochens und die Veränderung der Remodeling Aktivität. Die

wichtigste physiologische Funktion des Vitamin D Hormons (1,25-Dihydroxycholecalciferol)

liegt in der Stimulation der intestinalen Calcium- und Phosphorresorption. Obwohl 1,25-

Dihydroxycholecalciferol keine physiologische Funktion am Knochen besitzt, führen externe

Gaben dieses Hormons in hohen Dosen zu einer initialen, einige Tage andauernden Erhöhung

der osteoklastären Knochenresorption (MARTIN, 2000). Bei chronischer Gabe kommt es

nach dieser resorptiven Frühphase zu einer Stimulation der Knochenformation und zu einer

Zunahme der Knochenmasse. Über die Beeinflussung der Osteoklasten- und

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Osteoblastendifferenzierung reguliert Vitamin D indirekt ebenfalls das Knochenremodeling

(LI et al., 1998; RAISZ, 1999).

Der wesentliche Kurzzeitregulator der extrazellulären Konzentration von Calcium ist das PTH

im Sinne einer Feedback-Hemmung (HUANG et al., 2004). Der primäre Stimulus für die

Sekretion von PTH ist ein Abfall der Plasmakonzentration von ionisiertem Calcium,

gemessen durch einen Calcium-sensing Receptor in der Membran der PTH-sezernierenden

Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Bei längerer Stimulation der Knochenresorption durch

PTH kommt es zu einer Erhöhung der Osteoklastenzahl und in Folge zu einer gesteigerten

Remodeling Aktivität (GARDNER et al., 2007). Neben den akuten, katabolen Effekten von

PTH auf den Knochen, bewirken intermittierende Injektionen in vivo paradoxerweise anabole

Langzeitwirkungen, die sich in einer Steigerung der Proliferation und der Syntheseleistung

von Osteoblasten und in einer Zunahme der Knochenmasse ausdrücken (LANE, 2001;

HUANG et al., 2004). JILKA (2007) veröffentlichte eine andere These. In vivo

Untersuchungen zeigten, dass es nach intermittierender PTH-Gabe zu einer erhöhten

Osteoblastenzahl kam.

Calcitonin inhibiert auf direktem Weg die Knochenresorption über die auf den Osteoklasten

befindlichen Calcitoninrezeptoren. Es fördert über eine gesteigerte Osteoblastenproliferation

die Einlagerung von Calcium in den Knochen (BONATH u. PRIEUR, 1998; RAISZ, 1999;

ENGELHARDT u. BREVES, 2010). Prinzipiell kann Calcitonin als Gegenspieler zu PTH

angesehen werden. Dennoch kann dem Calcitonin keine essentielle Funktion für die

Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase zugeschrieben werden, da weder das längerfristige

Fehlen, als auch die massive Überproduktion von Calcitonin zu einer Störung der

Calciumhomöostase führt.

Die regulatorisch enge Verknüpfung von Osteoblasten und Osteoklasten hat eine immense

Bedeutung für den Knochenstoffwechsel (TAKAHASHI, 2006). Da sich die meisten

Rezeptoren für osteolytische Botenstoffe auf den Osteoblasten befinden, wird davon

ausgegangen, dass die Osteoklastentätigkeit indirekt über die Osteoblasten geregelt wird

(RODAN u. MARTIN, 1981; LIEBICH, 2004). So befindet sich zum Beispiel der Rezeptor

für Parathormon nicht auf den Osteoklasten, sondern auf den Osteoblasten. Über PTH wird

das RANKL/OPG-Verhältnis erhöht und führt dadurch zu einer gesteigerten Rekrutierung

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und Aktivierung von Osteoklasten (TAKAHASHI et al., 1999; McGAVIN u. ZACHARY,

2000; SCHELL et al. 2006).

Modeling und Remodeling

Im gesunden adulten Organismus besteht einen Homöostase zwischen Knochenabbau und

Knochenaufbau. Diese zwei grundlegend verschiedenen Umbaumechanismen werden Mode-

ling und Remodeling genannt. Remodeling ist ein zyklisch ablaufender Prozess, bei dem zu-

erst immer eine bestimmte Menge an Knochensubstanz durch Osteoklasten entfernt und spä-

ter durch Osteoblasten wieder erneuert wird. Durch diesen kontinuierlich ablaufenden Erneue-

rungsmechanismus kann das Knochengewebe über Jahrzehnte seine mechanische Integrität

bewahren (ENGELHARDT u. BREVES, 2010).

Remodeling Aktivität hinterlässt im Knochen typische Strukturelemente, die BSU (Bone

structural Units), wodurch Knochenumbauaktivität über längere Zeit nachgewiesen werden

kann (ENGELHARDT u. BREVES, 2010). AUGAT u. CLAES (2008) beschreiben in ihrer

Studie das Phänomen der ipsilateralen Knochenverluste anschließend an die Frakturheilung.

Die Remodeling Aktivität gewährleistet die strukturelle Ausrichtung des Knochens und die

Aufrechterhaltung metabolischer Funktionen (WOLF, 1892; BONATH u. PRIEUR, 1998).

Sie geht mit der Anwesenheit von BMU (Bone multicellular Units) einher und zeichnet sich

durch die Zusammenarbeit resorbierender Osteoklasten mit nachfolgenden Gewebe aufbau-

ender Osteoblasten aus. Weiterhin zeigten AUGAT u. CLAES (2008), dass am Tag sieben

nach der Fraktur die Osteoklastenaktivität eine immense Zunahme erfährt.

Im Gegensatz zum Remodeling ist das Modeling ein Umbauvorgang, der immer zu einer mak-

ro- oder mikroskopischen Formveränderung des Knochens führt. Nach der Modeling Aktivie-

rung kommt es an einer bestimmten Stelle des Skeletts entweder zu einer Resorption oder

Formation des Knochens. Es entstehen Formations- oder Resorptionsdrifte, da entweder Ma-

terial ab- oder zugeführt wird (ENGELHARDT u. BREVES, 2010). Dadurch können im tra-

bekulären Knochen Strukturelemente neu angeordnet und im kortikalen Knochen die äußere

Form verändert werden. Beim Modeling handelt es sich um einen dynamischen Adaptions-

vorgang, der durch mechanische Stimuli hinsichtlich biomechanischer Belastung induziert

wird. Durch Modeling wird es der Knochenstruktur erlaubt, sich innerhalb von Tagen bis we-

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niger Wochen an neue Bedingungen hinsichtlich Be- und Entlastung anzupassen. Dadurch

kann eine optimale Balance zwischen Form und Funktion aufrechterhalten werden (WOLFF,

1892). Modeling spielt eine wichtige Rolle während des Wachstums, vor allem während der

ersten zwanzig Lebensjahre (PARFITT, Bone remodelling, 1988), kann aber auch im adulten

Organismus induziert werden.

Das Stoffwechselgeschehen und die Regeneration des Knochengewebes beruht auf komple-

xen biologischen Vorgängen (AUGAT u. CLAES, 2008). Das multifaktorielle Zusammen-

wirken von metabolischen, mechanischen und vaskulären Faktoren ist entscheidend für den

Heilungserfolg (HULTH, 1989; AUGAT et al., 2005). Systemische Bedingungen wie Alter,

Hormone, körperliche Aktivität, neuronale Funktionen und Ernährung beeinflussen Heilungs-

geschwindigkeit und -verlauf ebenso, wie lokale Einflüsse, z. B. Wachstumsfaktoren, Verlet-

zungsgrad von Knochen und Blutgefäßen, Infektionen oder sonstige pathologische Bedingun-

gen in der Frakturzone (CANALIS, 1983 u. 1985; HULTH, 1989; AUGAT u. CLAES, 2008).

1.2 Primäre und sekundäre Frakturheilung/Kallusentwicklung

Die Vorgänge der Frakturheilung werden je nach pathologisch-anatomischen Befunden unter-

schieden in direkte oder indirekte Frakturheilung. Grundsätzlich besitzt der Knochen eine

hohe Regenerationskapazität, die weit über diejenige anderer Organsysteme hinausgeht. Unter

stabilen Bedingungen kann Knochengewebe ohne jegliche Narbenbildung ausheilen und zeigt

nach einer gewissen Zeit die ursprüngliche anatomische Struktur und funktionelle Belastbar-

keit (NICKEL et al., 2003). Unter Narbenheilung versteht die allgemeine Pathologie den Er-

satz eines Defekts in einem hochorganisierten Gewebe durch minderwertiges, weniger diffe-

renziertes Material.

Der dominanteste Faktor für eine erfolgreiche Knochenheilung ist die Geometrie der Fraktur

(CLAES et al., 1998). Sie setzt sich aus dem Frakturtyp und der Spaltgröße zusammen

(CLAES et al., 1997; HENTE et al., 2004; AUGAT et al., 2005). Heilt eine Fraktur ohne Bil-

dung von Narbengewebe aus, spricht man von einer Heilung im eigentlichen Sinn, einer �re-

stitutio ad integrum� (MÜLLER u. PERREN, 1972). Die direkte oder primäre Frakturheilung

erfolgt unter idealen Heilungsbedingungen, das heißt kongruentes Aufeinanderpassen der

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Bruchenden unter Druck und unter Ausschluss von interfragmentären Bewegungen (CLAES

et al., 2002; PERREN, 2002; OH et al., 2010).

Die Spaltheilung gehört ebenfalls zur direkten Knochenheilung. Hierbei wird durch angioge-

ne Ossifikation mit anschließendem Umbau der Osteone der Frakturspalt überbrückt

(JOHNER, 1972). In diesem Fall ist der Kontakt der Bruchenden weniger eng und der Bruch-

spalt bis zu 1 mm weit. Es sprossen zunächst sowohl Kapillaren vom Periost als auch von den

Haversschen Kanälen in den Spalt ein. Perikapilläre mesenchymale Zellen proliferieren und

differenzieren sich zu Osteoblasten, die mit der neu gebildeten Interzellularsubstanz den

Bruchspalt ausfüllen (STUENZI u. WEISS, 1963).

In diversen Studien konnte gezeigt werden, dass selbst Spaltgrößen bis zu 3mm und inter-

fragmentäre Axialbewegungen von 0,2-1mm sehr gute Heilungsergebnisse lieferten (STÜR-

MER, 1984; CLAES et al., 1997). Dies konnte von SCHELL et al. (2006) bestätigt werden.

Das Vorhandensein von interfragmentären Bewegungen und ihren Ausrichtungen werden

kontrovers diskutiert, da diese Bewegungen meist multidirektional gerichtet sind (HELLER et

al., 2005). Weiterhin sind die Grenzwerte von annehmbaren interfragmentären Bewegungen

bisher noch nicht genau definiert (AUGAT et al., 2003; JAGODZINSKI u. KRETTEK,

2007). Jedoch kann eine bestimmte Menge an Bewegung die Heilung im Frühstadium positiv

beeinflussen, wohingegen die gleiche Menge an Bewegung in der Spätphase der Knochenhei-

lung zu einer verzögerten Heilung oder einem Ausbleiben der Heilung führt (JAGODZINSKI

u. KRETTEK, 2007; EPARI et al., 2007).

EPARI et al. (2013) formulierten in ihrer Studie die Hypothese, dass eine flexibel gestaltete

Fixation im Frühstadium der Knochenheilung zu einer vermehrten Kallusbildung führt und

eine mehr rigide gehaltene Fixation im späteren Knochenheilungsprozess eine beschleunigte

Mineralisation des Kallusgewebes zur Folge hat und sich dadurch der Knochenheilungspro-

zess beschleunigen lässt. Dieses Konzept wird �inverse dynamization� genannt. GLATT et

al. (2012) benennen dieses Konzept �reverse dynamization� und verwendeten es in einem

�critical-size femoral defect model� an Ratten. Dass Frakturen auch unter relativ flexibler

Stabilisation ausheilen, konnten AUGAT et al. (2005) in ihrer Studie zeigen. Der Einsatz fle-

xibler Osteosyntheseverfahren gewinnt zunehmend an Bedeutung. Auf zellulärer Ebene wur-

den zahlreiche Bemühungen unternommen, die Reaktion einzelner Zellen auf mechanische

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Stimulation, Scher- und Torsionskräfte und hydrostatischem Druck zu beschreiben und zu

validieren (SCHELL et al., 2005). Zellproliferation und Zelldifferenzierung werden durch

diese Stimuli angeregt.

Die meisten Frakturen heilen jedoch durch indirekte Knochenheilung (ISAKSSON et al.,

2006). Sie stellt unter natürlichen Bedingungen die Norm dar. Es kommt unter der Ausbil-

dung von Kallusgewebe zur enchondralen Ossifikation und der Knochen regeneriert über

Gewebedifferenzierung (REDDI, 1994). In beiden Fällen spielen sowohl die biomechanische

Stabilität, die lokale Durchblutung des umliegenden Weichteilgewebes und der Frakturenden

selbst als auch die generelle Versorgungslage des Körpers mit Mineralstoffen (Calcium,

Phosphor, Magnesium), Vitaminen D und C, Aminosäuren (Hydroxyprolin), Proteinen (Kol-

lagen, Proteoglykanen), lokalen Zytokinen (Interleukine), Wachstumshormonen, lokalen Me-

diatoren (Stickstoffmonoxid), Prostaglandinen (PGE) und systemischen Hormonen (PTH,

Calcitonin) eine große Rolle (REDDI, 1981).

Je nach Autor sind in der Literatur unterschiedliche Angaben über die Phaseneinteilung der

sekundären Knochenheilung zu finden. McKIBBIN (1978) beschrieb sechs Stadien: Trauma,

Induktion, Entzündung, weicher Kallus, harter Kallus und Remodeling. EINHORN (1995)

unterschied fünf biologische Stadien: Hämatom und Entzündung, Angiogenese und Knorpel-

bildung, Knorpelverkalkung, Knorpelentfernung und Knochenbildung, Remodeling. FROST

(1989a, b) beschrieb die Frakturheilung lediglich mit den biologischen Reaktionen: Entzün-

dung, Granulation und Modeling/Remodeling.

Frakturierter Knochen heilt nach HING (2004) über enchondrale Ossifikation in einem in fünf

Phasen stattfindenden Prozess. Durch die Fraktur des Knochens kommt es zu einer Durch-

trennung des Blutflusses und einer akuten Sauerstoffunterversorgung des Gewebes (AUGAT

et al., 2005). Die erste Phase der Knochenheilung führt zur Entstehung eines Frakturhäma-

toms mit darauffolgender Entzündung. Im Frakturhämatom verspannen Fibrinfäden die bei-

den Bruchenden, das Hämatom wird organisiert. Durch die Zellen des Frakturhämatoms wer-

den unmittelbar nach dem Trauma Entzündungsmediatoren (NO, PGE2) und Signalmoleküle

(Interleukine, Wachstumshormone wie PDGF und FGF) freigesetzt (HOWES et al., 1988).

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Vor allem das Auftreten von Akute-Phase-Proteine (Interleukin-1 (IL-1) und Interleukin-6

(IL-6)) setzt eine Kaskade weiterer Abläufe frei. Sie fluten das Gebiet der lokalen Entzündung

und aktivieren proteolytische Enzymkaskaden, welche zur Koagulation und zu weiteren Ent-

zündungsreaktionen führen (REMEDIOS, 1999). Als Folge auf den unterbrochenen Blutfluss

sterben die Osteozyten in der Nähe des Frakturspalts. Dies führt zu einer lokalen Nekrose des

Knochens um die Fraktur (HING, 2004; AUGAT et al., 2005). Anschließend wachsen Kapil-

larsprossen entlang der Fibrinfäden und Exsudatmakrophagen bauen den Bluterguss und die

Gewebstrümmer ab, während ortsständige Makrophagen die Bruchränder durch Abbau glät-

ten (STUENZI u. WEISS, 1963; MEURER u. WOLF, 2006).

Als Antwort auf die GFs und Zytokine der Entzündungszellen werden aus dem Knochenmark

und dem Periost mesenchymale Stammzellen innerhalb des Muskels, des Knochens und des

Knochenmarks rekrutiert, proliferieren und differenzieren zu Osteoprogenitorzellen (LIE-

BERMANN et al., 2002; NAKAMURA et al., 2006). Dies führt zu einer sichtbaren Dicken-

zunahme des Periosts und zur Ausbildung von Kallus um den Frakturspalt (GOLDRING u.

GOLDRING, 1996; HING, 2004). Diese erste Phase der Knochenheilung dauert etwa 7 Tage

(FROST, 1989b). Das entstandene Frakturhämatom wird durch Granulationsgewebe ersetzt,

welches aus Entzündungszellen, Fibroblasten, Kollagen und eindringenden Kapillaren besteht

(REDDI u. HUGGINS, 1972; BRIGHTON u. HUNT, 1997).

Die Angiogenese ist ein wichtiger Faktor für den Frakturheilungsprozess (LIENAU et al.,

2005). Während der Blutung des Gewebes treten blutgerinnungsfördernde Faktoren auf, die

den Heilungsprozess initiieren (AUGAT et al., 2008). Die einwachsenden Gefäße bringen

neben Nährstoffen auch Zellen zum Verletzungsbereich, welche an dem Frakturheilungspro-

zess teilhaben. Angiogenese wird durch Makrophagen herbeigeführt, welche angiogene Fak-

toren innerhalb der lokalen hypoxischen Konditionen des Frakturkallus produzieren. Diese

neuen Blutgefäße, welche eine extraossäre Blutversorgung repräsentieren, stammen vom um-

gebenden Weichteilgewebe. Sie ernähren den periostalen Kallus und distanzierte kortikale

Fragmente. Die Blutgefäße erreichen am 10. Tag nach der Verletzung einen maximalen Blut-

fluss (AALTO et al., 1987). Mit der fortschreitenden Heilung nimmt der Beitrag des extra-

ossären Blutes zur weiteren Knochenheilung wieder ab (REMEDIOS, 1999).

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Unter den biologischen Faktoren, die zu einer erfolgreichen Knochenheilung führen, gehört

die Blutversorgung zu den am besten untersuchten Faktoren (AUGAT et al., 2008). Durch die

Verwendung von minimal invasiven Implantaten und die Frakturversorgung mittels flexibler

Fixation kann der Blutfluss weitestgehend aufrechterhalten werden oder sich schneller rege-

nerieren (PERREN, 2002).

Die Phase der Granulationsgewebsbildung umfasst etwa zwei Wochen (FROST, 1989a;

KLAUSHOFER u. PETERLIK, 1994). In der 2. Phase differenziert sich das Bindegewebe

zum weichen Kallus, der die bindegewebigen Frakturenden überbrückt und verbindet. Hier

spielen die Wachstumsfaktoren IGF, TGF-" und die Familie der BMPs eine wichtige Rolle

(JOYCE et al., 1990; BOSTROM u. CAMACHO, 1998). Sie sind für die Differenzierung und

enchondrale Ossifikation verantwortlich, BMP-2 vor allem für die Knochenbruchheilung

(BOSTROM et al., 1996), BMP-7 (oder OP-1 genannt) beim Knorpel (REDDI, 1981 u.

2001). Diese für die Frakturheilung wichtigen Wachstumsfaktoren werden nicht nur durch die

sich differenzierenden Osteoblastenvorläuferzellen und Osteoblasten synthetisiert, sondern

auch durch die resorbierende Knochenmatrix freigegeben.

Je instabiler die Fraktur ist, desto größer wird der Kallus sein (PERREN, 2002; CLAES et al.,

2002). Der Grad der Umfangsvermehrung wird nicht zuletzt durch die biomechanische Stabi-

lität bestimmt. HUTZSCHENREUTER et al (1973) und PERREN (2002) konnten beweisen,

dass die Menge und Größe des gebildeten Kallus mit der Amplitude der Bewegung zunimmt.

Die Amplitude und die Richtung der interfragmentären Bewegungen und somit die Kallus-

formation werden durch die Geometrie und die Steifigkeit des verwendeten Implantats be-

stimmt (GOODSHIP u. KENWRIGHT, 1985; KLEIN et al., 2003). Je steifer die Fixation ist,

desto geringer ist die Kallusbildung. Wird zum Beispiel ein monolateraler Fixateur ange-

bracht, ist durch diesen die Richtung der Bewegung vorgegeben und dadurch auch die Aus-

richtung des Kallus (KLEIN et al., 2003). Dennoch ist weitläufig akzeptiert, dass eine flexible

Fixation mit gemäßigten axialen Bewegungen einen effektiven Stimulus für die Kallusbildung

darstellt und somit zu einer verbesserten Knochenheilung führen kann (AUGAT u. CLAES,

2008).

Mit zunehmender enchondraler Ossifikation geht die Fraktur in die dritte Phase des harten

Kallus über. Der in der zweiten Phase entwickelte Faserknorpel wird durch die Einlagerung

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von Mineralsalzen kalzifiziert und bildet eine erste knochenähnliche Überbrückung der Frak-

turenden (MCKIBBIN, 1987; STÜRMER, 1996; HING, 2004). Da die Differenzierung des

Granulationsgewebes und somit der weitere Verlauf der Heilung von den Umständen im

Frakturgebiet abhängt, gibt es unterschiedliche Formen der Kallusbildung (SCHEBITZ et al.,

1993):

Primäre angiogene Kallusbildung:

Wenn bei einer Frakturversorgung sämtliche biomechanische Faktoren, die die Heilung nega-

tiv beeinflussen, ausschaltbar sind, kann eine primäre angiogene Kallusbildung erfolgen. Da-

bei dienen die Kapillaren des Granulationsgewebes als Leitschienen. Die mesenchymalen

Zellen differenzieren im Kapillargeflecht zu Osteoblasten und produzieren schließlich ein

Geflecht von Knochenbälkchen (SCHEBITZ et al., 1993; KLAUSHOFER u. PETERLIK,

1994).

Sekundäre desmale Kallusbildung:

Wird keine vollständige Ruhigstellung der Fragmente erreicht, so treten wechselnde Zug- und

Druckbelastungen auf, die zu einer sekundären Kallusbildung führen (SCHEBITZ et al.,

1993). Hierbei kommt es zunächst zur Bildung kräfteaufnehmender Hilfsgewebe, bestehend

aus Bindegewebe, Knorpel- und Knochenzellen, welche dann durch Knochengewebe ersetzt

werden. Unterliegt das Granulationsgewebe Zugspannungen, dann bilden sich in Zugrichtung

ausgerichtete kollagene Fasern, um der Spannung entgegenzuwirken (SCHEBITZ et al.,

1993; BONATH u. PRIEUR, 1998).

Sekundäre chondrale Kallusbildung:

Lastet hingegen ein Druck mit geringer Schleifbewegung auf den Fragmentenden, resultiert

daraus im perivaskulären Bereich eine Umwandlung der Mesenchymzellen zu Chondroblas-

ten. Diese scheiden Knorpelgrundsubstanz ab und schließen dabei Chondrozyten ein. Dadurch

erfolgt die Bildung eines plastisch verformbaren Knorpelgewebes, das der Belastung entge-

genwirkt (SCHEBITZ et al., 1993). Der Knorpel ersetzt das Granulationsgewebe zunächst in

der Peripherie des Kallus, und dringt dann zum Zentrum vor (BONATH u. PRIEUR, 1998).

Zur ausreichenden Stabilisierung der Fraktur wird die Grundsubstanz des Knorpels minerali-

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siert (SCHEBITZ et al., 1993; BONATH u. PRIEUR, 1998). Dadurch resultiert auch eine

Abnahme der interfragmentären Beweglichkeit. Erst dann wird der verkalkte Knorpel durch

eindringende Gefäßsprossen abgebaut und durch neue Knochenbälkchen ersetzt (SCHEBITZ

et al., 1993; BONATH u. PRIEUR, 1998). Die Trabekel des produzierten Geflechtknochens

richten sich durch Zufall aus, wobei sich innerhalb des Geflechts Kapillarkanäle bilden

(CORNELL u. LANE, 1992; BRIGHTON u. HUNT, 1997; REMEDIOS, 1999). Weiterhin

sind Osteoklasten zu beobachten, die abgestorbenes Knochenmaterial entfernen (BRIGHTON

u. HUNT, 1997).

In der Regel treten neben völlig ruhiggestellten Frakturbereichen stets gewisse Zug-und

Druckkräfte auf, sodass bei der sekundären Knochenheilung angiogene, desmale und chond-

rale Prozesse parallel ablaufen (SCHEBITZ et al., 1993). In histologischen Schnitten sind

diese einzelnen Bereiche gut darstellbar (SCHENK u. WILLENEGGER, 1964; SCHENK,

1986).

Der nach etwa drei bis vier Monaten gebildete Kallus hält schließlich durch Entwicklung von

Stärke und Härte einer vorsichtigen mechanischen Belastung bereits stand (KLAUSHOFER

u. PETERLIK, 1994; BRIGHTON u. HUNT, 1997; BONATH u. PRIEUR, 1998). In dieser

Phase ist zwar eine Fragmentüberbrückung erreicht, jedoch unterscheidet sich der Frakturbe-

reich noch strukturell vom originalen Knochen (REMEDIOS, 1999). CLAES et al., (2002)

beschrieben, dass bei größeren interfragmentären Bewegungen stets Faserknorpel gebildet

wird.

Im abschließenden Umbauprozess wird die ursprüngliche Lamellenstruktur des Knochens

wiederhergestellt (STUENZI u. WEISS, 1963; MEURER u. WOLF, 2006). Es vollzieht sich

die Umwandlung des Kallus in Faserknochen, welcher die Fraktur verfestigt. Das wenig stabi-

le, geflechtartige Knochengewebe wird durch Lamellenknochen ersetzt (SCHEBITZ et al.,

1993; HING, 2004). Die Lamellen richten sich hierbei entsprechend den Belastungsrichtun-

gen aus (WOLFF, 1892). Da mit dem Umbau des Frakturkallus tragfähigere Strukturen ent-

stehen, kann das überflüssig gewordene Gewebe abgebaut werden �Applanation� (SCHE-

BITZ et al., 1993).

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Veränderte Knochenheilung

Union, Delayed Union, Non-Union und Pseudarthrosen

Das Ziel der Frakturbehandlung ist die erfolgreiche Wiederherstellung der Knochenstruktur,

der Knochenzusammensetzung und ihrer Funktion. Die Mehrheit der Frakturen (90-95%)

kann erfolgreich behandelt werden (EINHORN, 1995). Dennoch bleibt eine große Zahl an

Patienten zurück, bei denen eine erfolgreiche Knochenheilung nicht erreicht werden kann. Die

Ursachen hierfür sind zahlreich. Neben biologischen, ernährungsphysiologischen, physikali-

schen Faktoren spielen auch genetische Einflüsse eine nicht zu vernachlässigende Rolle

(AUGAT et al., 2005). Weiterhin wird auch Osteoporose, die Menopause der Frau, wie auch

zunehmendes Alter für eine Knochenheilungsstörung verantwortlich gemacht. Zusätzlich er-

geben sich Störungen der Knochenheilung durch operative und nicht operative Interventio-

nen, wie eine inadäquate Immobilisierung der Fraktur, großflächige Zerstörung des Weicht-

eilgewebes oder erneute Manipulation der Fraktur. Diese und viele andere Prozesse können

zu einer verzögerten Heilung, Delayed Union, oder zu einer ausbleibenden Heilung, Non-

Union, führen (EINHORN, 1998a u. 1999).

Das angestrebte Ziel einer Knochenheilung ist die Union. Dieser von denBOER et al. (2002)

geprägte Begriff wird jedoch noch nicht allgemein akzeptiert. Laut EINHORN (1998b) ver-

steht man unter dem Begriff Union, die Wiederherstellung der Knochenkontinuität aufgrund

physiologisch ungestört ablaufender Heilungsprozesse. Die Bewertung der Union basiert vor

allem auf klinischen und röntgenologischen Untersuchungen (denBOER et al., 2002). Die

Abwesenheit von manuell auslösbarer Bewegung und Schmerz im Frakturbereich, als auch

die Fähigkeit der vollen Gewichtsbelastung auf dem betroffenen Bein ohne Schmerz oder

Unterstützung (SHARRARD, 1990; KENWRIGHT et al., 1991; SCHMITZ et al., 1999; WU

et al., 1999) wird klinisch als Kriterium der Union bewertet. Röntgenologisch ist das Vorhan-

densein eines überbrückenden Kallus mit mindestens drei der vier Kortikalis-Strukturen als

Kriterium für eine Union anzusehen. Hierbei werden die Röntgenaufnahmen aus zwei Ebenen

bewertet (SCHMITZ et al., 1999; HAK et al., 2000).

Kommt es während der Knochenheilung zu einer verzögerten Heilung, spricht man von einer

Delayed Union. Man versteht darunter, dass die Heilungsprozesse im Laufen sind, die einzel-

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nen Prozesse aber nicht in der Zeit ablaufen, die vergleichsweise einer Union zu erwarten sind

(EINHORN, 1998b). Das Ergebnis ist bei einer Delayed Union noch nicht absehbar. RÜTER

u. MAYR (1999) sowie RUNKEL u. ROMMENS (2002) definieren den Begriff nach einem

Zeitkriterium. Hierbei spricht man von verzögerter Heilung, wenn die Fraktur nach vier Mo-

naten noch nicht verheilt ist. Ein insuffizienter Blutfluss führt in den meisten Fällen zu einer

verzögerten Heilung (AUGAT et al., 2005).

Als Non-Union bezeichnet man eine Kombination von knöcherner und fibröser Heilung. Eine

knöcherne Kontinuität und Funktion kann nicht mehr erreicht werden (EINHORN, 1998b).

RÜTER u. MAYR (1999) sowie RUNKEL u. ROMMENS (2002) definieren den Begriff

Non-Union über das Ausbleiben einer Frakturheilung nach einem Zeitraum von mehr als 6

Monaten.

Andererseits kann es nach denBOER et al. (2002) mehrere Jahre dauern, bis eine Unterschei-

dung zwischen einer Delayed Union und einer Non-Union möglich ist. Deshalb wird es als

praktikabler angesehen ein festes Zeitlimit zu setzen. Hat nach sechs Monaten noch keine

Heilung des Knochens eingesetzt, ist davon auszugehen, dass es sich um eine Non-Union

handelt.

Eine objektive Methode für die Bewertung der Frakturheilung besteht in der Messung der

Biegesteifigkeit des heilenden Knochens (HENTE et al., 2003). Hierfür werden spezielle Stei-

figkeitsmessgeräte benötigt. Die Durchführung ist sehr aufwendig und die Apparatur kosten-

intensiv (KENWRIGHT et al., 1991; MARSH, 1998).

In Folge einer Non-Union kann es zur Ausbildung einer Pseudarthrose kommen. Im Endsta-

dium formiert sich im Bereich der Frakturlinie eine synovialartige Kapsel in einen Pseudoge-

lenkraum (SANDFORT, 2015). Man unterscheidet die atrophe, nicht-reaktive Pseudarthrose

mit vollständigem Fehlen von knöchernen Reaktionen von der avaskulären/avitalen Pseu-

darthrose mit oder ohne Knochenverlust. Weiterhin wird zwischen einer reaktiven, hypertro-

phen Pseudarthrose mit vermehrter Sklerose der Knochenenden und überschießender Kno-

chenbildung (meistens der unteren Extremität, hypertroph) und einer infizierten Pseudarthro-

se unterschieden. Röntgenologisch lässt sich die Pseudarthrose in drei Stadien einteilen. Das

erste Stadium, Resorptionsstadium, spiegelt sich in einem erweiterten Frakturspalt wieder.

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Das zweite Stadium zeigt Knochenresorptionszonen und Zysten. Im dritten Stadium lässt sich

eine fortschreitende Sklerosierung der Fragmentenden bei Nichtfusion erkennen

(SANDFORT, 2015).

Negativ wirkende Einflussfaktoren auf die Knochenheilung

Die Frakturheilung lässt sich durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflussen. Um im Falle

einer verzögerten Heilung, Delayed Union, oder auch einer Non-Union eliminierend wirken

zu können, ist es wichtig ein Verständnis für die Faktoren zu erlangen, die im Falle einer Stö-

rung der Knochenheilung wirken. Folgenden Faktoren wird eine Bedeutung bei den entspre-

chenden Knochenheilungsstörungen zugeschrieben (denBOER et al., 2002; PERREN, 2002).

Insuffiziente Vaskularisation

Eine erfolgreiche Frakturheilung beruht hauptsächlich auf zwei Vorgaben, mechanische Sta-

bilität und eine funktionierende Blutversorgung (TURNER, 1998; PERREN, 2002). Durch

Traumata kommt es vor allem im Periost zu einer Zerstörung der lokalen Blutgefäßversor-

gung (RUNKEL u. ROMMENS, 2002; AUGAT et al., 2005). Exzessive Dislokation und

Weichteilgewebsschädigung deuten auf eine lokale Unterbrechung der Gefäßversorgung hin.

Eine insuffiziente Blutversorgung resultiert meist in einer Delayed Union oder sogar in einer

atrophischen Non-Union. Fehlt es jedoch an mechanischer Stabilität, kann auch bei guter

Blutversorgung die Knochenheilung fehlerhaft sein und in einer hypertrophen Non-Union

enden (MÜLLER et al., 1968; CLAES et al., 2002). Weiterhin kann das Auftreten von fibri-

nösem Knorpel aus einer insuffizienten Blutversorgung resultieren, wohingegen eine gute

Knochenbildung für eine adäquate Blutversorgung bei stabilen Bedingungen spricht (CLAES

et al., 1998).

Neben einer insuffizienten Vaskularisation nach einem Trauma besteht auch bei der operati-

ven Versorgung der Fraktur das Risiko der Gefäßschädigung und den dadurch folgenden

Knochenheilungsstörungen. So führt die anatomische Rekonstruktion mittels Plattenosteosyn-

these nach großflächiger Freipräparation des Knochens und mechanischer Bearbeitung des

Periosts zu einer Devaskularisation des Knochens. Bei einer Frakturversorgung mittels in-

tramedullärer Marknagelung resultiert die Operationstechnik in einer erheblichen Zerstörung

der medullären Blutgefäße (SCHWEIBERER et al., 1999; CLAES et al., 2002). Deshalb

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wurde in den letzten Jahren die Frakturversorgung mittels Brückenplatten oder weniger inva-

siven Implantaten wie einem Fixateur externe oder einem intramedullären Nagel als biologi-

sche Osteosynthese propagiert (CLAES et al., 1998 u. 2002; denBOER et al., 2002).

Mechanische Ursachen

Ein weiterer wichtiger Faktor für die Knochenheilung ist die Bewegung der Frakturenden

gegeneinander. Eine zu Beginn stabile Versorgung der Fraktur, bei möglichst gewährleisteter

Blutversorgung, liefert die besten Ergebnisse der Knochenheilung. Dennoch besteht großflä-

chig die Meinung, dass eine flexible Fixation mit leichter axialer Bewegung ein wirkungsvol-

ler Stimulus für die periostale Kallusbildung ist und sich die Knochenheilung dadurch be-

schleunigen lässt (KENWRIGHT et al., 1991; CLAES et al., 2002; AUGAT et al., 2008).

Sowohl KENWRIGHT u. GOODSHIP (1989) als auch ISAKSSON et al. (2006) konnten

nachweisen, dass minimale Beweglichkeit die Heilung fördert. Eine zu starre Fixation kann

die Regeneration des Knochens stören, da die Entzündungsphase verkürzt oder sogar unter-

bunden wird (CORNELL u. LANE, 1992). AUGAT et al. (2008) konnten in ihrer Studie zei-

gen, dass größere interfragmentäre Bewegungen während der Frühphase der Knochenheilung,

sich positiv auf den kortikomedullären Blutfluss auswirken. Die Amplitude und die Richtung

der anfänglichen interfragmentären Bewegung werden durch die Geometrie und die Steifig-

keit des Implantates beeinflusst (KENWRIGHT u. GOODSHIP, 1989; GARDNER et al.,

2007). Großflächige interfragmentäre Bewegungen verlängern die Knochenheilung und ver-

ursachen eine Delayed Union oder eine Non-Union, diese wiederum münden dann in Pseu-

darthrosen (MÜLLER et al., 1968; CLAES et al., 1998; RUNKEL u. ROMMENS, 2000;

KLEIN et al., 2003).

Ein weiter mitunter kontrovers diskutierter Punkt ist die frühe Belastung der Gliedmaße nach

einer Frakturversorgung. Laut ARO et al. (1993) spielt die frühzeitige Belastung eine wichti-

ge Rolle für die Heilung des Knochendefektes. Die mechanische Belastung soll die Kallusbil-

dung anregen und auch die Mineralisation fördern (CLAES et al., 1998; KLEIN et al., 2003).

Für HULTH (1989) ist die Belastung der Gliedmaße der einzige äußere Faktor, der eine Frak-

turheilung stimulieren kann. Kommt es jedoch zu einer starken Instabilität aufgrund inter-

fragmentärer Bewegung, wird der natürliche Heilungsablauf gestört und es folgen Komplika-

tionen der Knochenheilung, beginnend mit einem Lockern der Implantate (RÜTER u. MA-

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YR, 1999; RUNKEL u. ROMMENS, 2000; AUGAT u. CLAES, 2008). Im Fall mangelnder

Stabilität werden die neu gebildeten Kapillaren und Knochentrabekel immer wieder zerstört.

Die Reparaturkaskade wird jedes Mal neu initiiert. Dies fördert die Kallusentwicklung, aber

eine knöcherne Überbrückung des Frakturspalts bleibt aus (denBOER et al., 2002). Mehr als

90% aller hypertrophen Non-Unions werden auf eine insuffiziente Immobilisation bei der

konservativen Frakturbehandlung zurückgeführt (RUNKEL u. ROMMENS, 2002). Durch

exzessive Belastung kann aber auch nach adäquater Frakturversorgung eine Störung im Hei-

lungsverlauf des Knochens entstehen (denBOER et al., 2002; AUGAT et al., 2005).

1.3 Implantate für die Frakturversorgung mittels Plattenosteosynthese

Obwohl die Frakturversorgung mittels biologischer Osteosynthesen (PERREN, 2002) an Po-

pularität gewinnt, werden noch immer einfache diaphysäre Frakturen mit Hilfe einer Kom-

pressionsplatte versorgt (OH et al., 2010). Mit den Kompressionsplatten wird eine Stabilisati-

on der Fraktur unter Kompression längs des Frakturbereichs erreicht. Diese Stabilität gilt als

Schlüssel für eine erfolgreiche Heilung. Die interfragmentären Bewegungen sollten sich in

einem Bereich von kleiner als zwei Prozent bewegen (PERREN, 2002; CLAES et al., 2002;

AUGAT et al., 2005), wobei die anfänglichen mechanischen Bedingungen den Heilungser-

folg bestimmen (SCHELL et al., 2005). Um klinisch absolute Stabilität und Kompression zu

erreichen, sollten die Frakturenden anatomisch korrekt und ohne Frakturspalt reponiert wer-

den. Die Funktion der Platte wird weder durch ihre Form noch durch ihre Adaption an die

anatomische Gegebenheiten diktiert.

Die Plattenosteosynthese ist ein Verfahren, bei dem diese Form der Frakturheilung gewähr-

leistet werden kann (MÜLLER et al., 1977; OH et al., 2010). Bei der Anwendung von Platten

als Osteosynthesemittel zeigt sich historisch gesehen eine Entwicklung von der reinen

Schienung (HANSMANN, 1886; LANE, 1909; SHERMAN, 1912; VENABLE u. STUCK,

1947) hin zur interfragmentären Kompression als stabilitätserhöhendes Prinzip (EGGERS,

1948; VENABLE, 1951; BAGBY u. JANES, 1958; MÜLLER et al., 1963). Bei der Kno-

chenschienung wird das distale Hauptfragment mit dem proximalen durch ein am Knochen

angebrachtes Implantat verbunden. Die Druck-, Scher- und Torsionskräfte, die bei der Glied-

maßenbewegung im Knochen auftreten, werden über den Frakturspalt geleitet (PRIEUR,

1984).

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In den 1950er Jahren wurde die Arbeitsgemeinschaft für Osteosynthesefragen (AO) in der

Schweiz gegründet. Ihr Bestreben war die Standardisierung von Verfahren zur Frakturversor-

gung, die anatomische Rekonstruktion der Frakturfragmente, eine stabile innere Fixation

durch interfragmentäre Kompression, die Erhaltung der Blutversorgung von Knochen und

Weichteilen durch atraumatische Operationstechnik und die frühe aktive Mobilisation der

verletzten Extremität (DELFS, 2007). Die AO sah die Verplattung als ideales Osteosynthese-

verfahren an. Mit hierfür ausschlaggebend war eine Veröffentlichung von DANIS (1949), in

welcher er die Vorzüge der Plattenosteosynthese beschrieb (DELFS, 2007). Hierbei wird die

unter axialer Kompression und rigider Fixation ohne Kallusbildung erreichte Knochenbruch-

heilung als primär, die unter Kallusbildung z.B. bei konservativer Behandlung oder Markna-

gelung erreichte Heilung als sekundär beschrieben (DANIS, 1949).

1965 entwickelten ALLGÖWER et al. die Dynamische Kompressionsplatte (DCP) mit halb-

zylindrischen Spann-Gleitlöchern (DELFS, 2007). Das Prinzip der DCP kann mittels einer

Kugel die auf einer schiefen Ebene herunterrollt, erklärt werden. Die Kugel wird durch den

Schraubenkopf verkörpert, die schiefe Ebene ist im Plattenloch eingefügt. Die Schraube ist im

Knochen unterhalb der Platte fixiert und verhindert ein Verschieben der Platte. Die Fraktur-

ebene wird unter Kompression gebracht, indem der Knochen mit der Schraube in Richtung

der Fraktur verschoben wird (DIETZ u. LITZKE, 2004). Handelt es sich um eine Fraktur der

unteren Extremität, kann die Zuggurtungsplatte Anwendung finden. Sie wandelt Zugspan-

nung in Druckspannung um (DELFS, 2007). Eine Variante stellt die Neutralisationsplatte dar.

Sie wird mit Schrauben, die eine Zugbelastung auf die Bruchflächen ausüben, an der Zugseite

des Knochens angebracht und bewahrt die fixierten Fragmente vor übermäßiger Belastung

(SCHEBITZ et al., 1993).

Eine Weiterentwicklung der DCP ist die LC-DCP (limited contact dynamic compression pla-

te), bei welcher die Knochenauflage um die Hälfte gegenüber der herkömmlichen DCP redu-

ziert ist. Durch die Verkleinerung der Plattenkontaktfläche mit dem Knochen, sowie verän-

derte Spanngleitlöcher werden eine sehr exakte Reposition der Fragmente und die Erhaltung

von vitalem Gewebe ermöglicht. Die Gefahr der Stress-Abschirmung wird durch das Design

der Platte deutlich reduziert (YUEHUEI, 2002). OH et al. (2010) untersuchten in ihrer Studie

anhand mechanischer Testung und FEA (finite element analysis) die mechanische Stabilität

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und Steifigkeit des LC-DCP-Knochenkonstrukts bei unterschiedlichen Frakturspaltgrößen

hinsichtlich der Ausübung von Druck-, Torsions- und Vierpunktladungskräften. Es zeigte

sich, dass die Abnahme der Steifigkeit hauptsächlich von der Tiefe des Knochendefekts ab-

hängig ist. Die Steifigkeitsabnahme ist bei den Versuchsmodellen mit dem gleichen Defekt,

jedoch einer unterschiedlichen Spaltgröße ähnlich. Sie folgerten, dass es selbst bei einem

dünnen Frakturspalt von nur einem mm zu einem exponentiellen Abfall der Steifigkeit

kommt. Ein Kontakt der Frakturoberfläche von mindestens 50% ist nötig, um eine unnötige

Spannungskonzentration im Plattenbereich zu vermeiden.

Die aktuelle Entwicklung geht zu winkelstabilen Plattensystemen. Hierbei werden die

Schrauben, mit dem die Fraktur überbrückenden Träger derartig verbunden, dass sie sich hin-

sichtlich des Befestigungswinkels nicht verschieben lassen. Zu den winkelstabilen Plattensys-

temen zählt neben dem PC-Fix (point contact fixateur), einem inneren Plattenfixateur auch

die LISS-Platte (less invasive stabilization system) und die LCP (locking compression plate).

Der PC-Fix, als auch die LC-DCP bieten durch die Reduktion der Kontaktfläche eine geringe-

re Beeinträchtigung der Blutversorgung des Knochens. Bei der LISS-Platte ist der Kontakt

der Platte zum Knochen nicht mehr notwendig, da durch ein Gewinde in den Schraubenlö-

chern und Schraubenköpfen eine winkelstabile Verankerung ermöglicht wird. Die LCP lässt

sich sowohl als konventionelle Platte, als auch als Fixateur externe verwenden. Unter Ver-

wendung konventioneller Schrauben ermöglicht sie eine dynamische Kompression, kann je-

doch auch für eine winkelstabile Verschraubung eingesetzt werden. Ein weiteres neues Ver-

fahren ist die MCP (minimum contact plate) ihre Entwicklung basiert auf dem gleichen Prin-

zip (YUEHUEI, 2002). Mechanisch zeigt sie eine adäquate Steifigkeit und Stärke für den kli-

nischen Einsatz (NEUBAUER u. WAGNER, 2009). Hinsichtlich ihrer Torsions-, Druck- und

Vierpunktladungskräften unterscheidet sie sich nicht wesentlich von den herkömmlich ver-

wendeten Platten (YUEHUEI, 2002).

1.4 Implantatzusammensetzung

Die herkömmlichen Osteosyntheseimplantate der Arbeitsgemeinschaft für Osteosynthesefra-

gen (AO) sind aus Stahl oder einer Stahllegierung gefertigt (ISO 5382/1) und enthalten neben

anderen Komponenten etwa 18% Chrom und zwischen 10 und 14% Nickel. Dieser Nickelan-

teil wird von menschlichem Gewebe meistens sehr gut toleriert (RYHÄNEN et al., 1997

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u.1999; SHABALOWSKAYA, 2002). Jedoch reagiert etwa 10% der Bevölkerung auf eine

dieser Legierungskomponenten allergisch (PERREN, 2002; SHABALOWSKAYA, 2002).

Weiterhin zeigt Nickel toxische Effekte auf Zellkulturen und Gewebe. Verantwortlich hierfür

sind Ni2+ Ionen. Diese binden an ein Carrier Protein und aktivieren Langerhans-Zellen in der

Haut, die über Antigenpäsentation an T-Lymphozyten die Immunreaktion in Gang setzen

(RYHÄNEN et al. 1997 u. 1999; ENGELHARDT u. BREVES, 2010).

Für extramedulläre Plattenosteosynthesen und intramedulläre Nägel wird seit langem Rost

freier Edelstahl (V4A-Stahl) nach ISO 5832-1 verwendet. Alternativ sind Osteosyntheseplat-

ten aus kommerziellem Reintitan nach ISO 5832-2 und der Marknagel aus einer Titanlegie-

rung (zum Beispiel Titan-Aluminium-Niobium-Ti-Al6-Nb7-) erhältlich. Für die Funktion

eines Osteosyntheseimplantates sind Biegebelastbarkeit, Duktilität, Zugfestigkeit, Elastizi-

tätsmodul, Ermüdungsverhalten und eine gute Biokompatibilität wesentliche Voraussetzun-

gen (ARENS u. HANSIS, 1998).

Titan zum Beispiel zeigt eine gute Gewebeverträglichkeit und hat sich aufgrund seiner me-

chanischen Eigenschaften, wie zum Beispiel seiner großen Belastbarkeit, seinem vergleichs-

weise geringen Elastizitätsmodul (105 GPa), seinem niedrigen Gewicht und seiner Korrosi-

onsbeständigkeit (WEVER et al., 1997), als geeignetes Material für die Herstellung von Plat-

ten und Schrauben herausgestellt (LEMBERT et al., 1972; TURNER et al., 1986; PERREN,

2002; EL-MAJDALAWI, 2006). GERBER et al. (1994) demonstrierten die hohe Verträglich-

keit von Reintitan in Organkulturen von Rattenfemora. Zellen und Weichteilgewebe haften

relativ fest an der Oberfläche von Reintitan. Reintitan ist unter ähnlichen Belastungen fast

zweimal elastischer als Stahl. Das verformbarere Material ermöglicht eine Konturanpassung

an die anatomischen Gegebenheiten des Knochens. Ein Nachteil ist, dass hierdurch die Fein-

reposition "über das Implantat" im Gegensatz zum Stahl erschwert ist und es eher zu einer

Verformung des Titanimplantates kommt (ARENS u. HANSIS, 1998). Seit Mitte des letzten

Jahrhunderts wird Titan in der Medizintechnik eingesetzt. Speziell im Bereich der Gesichts-

chirurgie sind Titanminiplatten aufgrund ihrer Eigenschaften nicht mehr weg zu denken.

Reintitan wird als biokompatibel angesehen, da sich auf der Titanoberfläche eine sehr dünne

Titanoxidschicht bildet (EL-MAJDALAWI, 2006). Aufgrund dieser Passivierung kann ein

Herauslösen von Metallionen und einem Abbau des Materials im Körper verhindert werden

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Literaturübersicht

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(DISEGI, 2000). Freie Titanpartikel haben eine Unterdrückung der Osteoblastenmerkmale in

den menschlichen mesenchymalen Stammzellen zur Folge (WANG et al., 2002). Mittels sei-

nes niederen Elastizitätmoduls (105 GPa) ähnelt Titan den Eigenschaften des Knochens (E-

modul 20 GPa). Über seine Bionisierung kommt es zu einem integralen Verbund zwischen

Knochen und der Implantatoberfläche und somit zu einer stabilen Grundlage für die Kno-

chenheilung.

Stahl oder Titan (MEYER-LINDENBERG et al., 1996; DIETZ u. LITZKE, 2004) werden am

häufigsten für die Herstellung interner Fixationselemente verwendet (RYHÄNEN et al., 1999;

DISEGI u. ESCHBACH, 2000). Implantate aus Stahl verfügen ähnlich wie Titanimplantate

sowohl über eine hervorragende Kombination ihrer mechanischen Eigenschaften, wie Korro-

sionsbeständigkeit, als auch ihre Wirtschaftlichkeit (DAVIS, 2003). Das E-modul von Stahl

beträgt 210 GPa. Nach der klassischen Definition ist Stahl eine Eisen-Kohlenstoff-Legierung,

die weniger als 2,06 % (Masse) Kohlenstoff enthält. Dieser Definition folgt auch die DIN EN

10020, nach der Stähle Werkstoffe sind, deren Massenanteil an Eisen größer ist als der jedes

anderen Elements und dessen Kohlenstoffgehalt im Allgemeinen kleiner als 2 Gew.-% C sind.

Das wichtigste Legierungselement im Stahl ist Kohlenstoff. Er liegt als Verbindung (Zemen-

tit, Fe3C) vor. Die Bedeutung von Kohlenstoff im Stahl ergibt sich aus seinem Einfluss auf

die Stahleigenschaften und Phasenumwandlungen. Im Allgemeinen wird Stahl mit höherem

Kohlenstoffanteil fester, aber auch spröder. Durch Legieren mit Kohlenstoff entstehen in Ab-

hängigkeit von der Konzentration und der Umgebungstemperatur unterschiedliche Phasen:

Austenit, Ferrit, Primär-, Sekundär-, Tertiärzementit und Phasengemische: Perlit, Ledeburit.

Die Phasenzusammensetzung von Stahl wird für den Gleichgewichtszustand mit dem Eisen-

Kohlenstoff-Diagramm beschrieben. Die Dichte von Stahl beträgt rund 7850 kg/m³. Der

Schmelzpunkt von Stahl kann je nach den Legierungsanteilen bis zu 1530°C betragen.

Über Jahre hinweg hat sich die Qualität von Implantaten aus Stahl im medizinischen Bereich

manifestiert. Ihre Zusammensetzung, ihre Mikroarchitektur und ihre spannungstechnischen

Eigenschaften wurden in der ISO Norm festgehalten und standardisiert. Hinsichtlich ihrer

Drehungseigenschaften unterscheiden sie sich von den Implantaten aus Titan. Stahlschrauben

lassen sich einfacher handhaben, da der Chirurg die plastische Veränderung fühlen kann und

dadurch ein Überdrehen der Schrauben verhindert wird (DISEGI u. ESCHBACH, 2000).

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Literaturübersicht

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Dennoch ist Implantatstahl trotz seines hohen Reinheitsgehaltes nicht frei von Korrosion.

Durch Reibung im Bereich der Schraubenlöcher und galvanischen Vorgängen kann es zur

Freisetzung löslicher Produkte kommen, die das lokale Milieu beeinflussen. Die höhere Stei-

figkeit des Stahls bedingt eine im Vergleich zum Titan geringere Verformbarkeit, was bei

Extrembelastungen zum Implantatbruch führen kann. Stahl weist eine höhere Ermüdungsfes-

tigkeit bei hohen Belastungen im Niedrigzyklusbereich und Titan eine höhere Ermüdungsfes-

tigkeit bei niedrigen Belastungen im Hochzyklusbereich auf. Neben ihren überwiegend posi-

tiven Eigenschaften besteht sowohl bei Implantaten aus Titan, als auch Stahl das Problem

einer möglichen Belastungsabschirmung. Beide Materialien sind in ihrem mechanischen Ver-

halten rigider als der Knochen und können sich dadurch nachteilig auf die Knochenheilung

auswirken. Die zulässige Dehnung (FG/E) beträgt beim kortikalen Knochen 0,75%, bei cp-

Titan 0,66% und bei Stahl 0,38%. Falls es zu der sogenannten Belastungsabschirmung

(Stress�Shielding) kommt, fehlt dem Knochen der physiologische Reiz, nach dem Wolffschen

Gesetz (WOLFF, 1892), sich durch Massenzunahme und Architekturoptimierung höheren

Belastungen anzupassen, da die Kraftdurchleitung unter Belastung durch das Implantat und

nur zu einem geringen Teil durch den sich regenerierenden Knochen geht (WOLFF, 1892).

Die unterschiedliche Rigidität von Knochen und Platte geht mit Mikrobewegungen zwischen

Platte und Knochen einher. Dies führt meist zu einem Knochensubstanzverlust (AUGAT u.

CLAES, 2008). Dieser Verlust an Knochensubstanz kann noch Jahre später beobachtet wer-

den (PERREN, 2002). WOO et al. (1984) konstruierten eine Platte aus Titan und 6% Alumi-

nium mit 4% Vanadium und versuchten hierüber die Steifigkeit des Implantats herabzusetzen

und dadurch die Knochenverluste zu verhindern.

Sowohl Implantate aus Stahl als auch Titan sind äußerst widerstandsfähig (RYHÄNEN et al.,

1999; EL-MAJDALAWI, 2006). Um auch für Patienten mit einer Nickelunverträglichkeit

Stahlimplantate zur Verfügung stellen zu können, wurden nickelfreie Stähle für den chirurgi-

schen Einsatz entwickelt (THOMAS et al., 2008). Stickstoff ersetzt hierbei den Nickelanteil.

Jedoch kommt es durch einen höheren Gehalt an Chrom, Molybdän und Stickstoff zur Ab-

nahme der Korrosionsbeständigkeit und auch zur schwereren Verarbeitungsfähigkeit des Ma-

terials.

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Literaturübersicht

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Als Implantatmaterialien kommen heute im Wesentlichen die Metalle: Stahl, Chrom-Cobalt,

Titan rein oder legiert in Frage. Von diesen enthält der Stahl Nickel und Chrom, er wird vor

allem für Osteosyntheseimplantate verwendet. Chrom-Cobalt Legierungen enthalten die zwei

Allergene Chrom und Cobalt. Diese Legierung ist im Vitallium früherer Osteosyntheseim-

plantate und in heute gängigen Prothesen enthalten. Reines Titan (sog. CP Titanium) enthält

nur Spuren von Eisen und ist mit Sauerstoff legiert. Bisher sind keine Allergien auf Rein-

Titan bekannt. Die im technischen Bereich weit verbreitete TAV Legierungen, besteht aus

Titan mit Aluminium und Vanadium. Von diesen ist Vanadium ein bekanntes Allergen

(CANCILLERI et al., 1992).

In dieser Studie werden Implantate auf Basis einer Nitinol-Formgedächtnislegierung einge-

setzt. Sie enthalten einen Nickelanteil von 49,8 bis 50,0 %, die restliche Komponente wird

durch Titan gebildet. Sie orientieren sich in Länge und Breite an einer herkömmlichen 2.0

mm Kleintierosteosyntheseplatte (DCP) (MEYER-LINDENBERG et al., 1996) und weisen

einen dreischichtigen Aufbau auf. Die Schichtdicke beträgt 0,5 und 1,0 mm. Der Mittelbe-

reich der Osteosyntheseplatte bildet den wesentlichen Teil. Durch die Beschichtung mit einer

FGL ist er mit Hilfe induktiver Erwärmung steifigkeitsvariabel (PFEIFER et al., 2013).

Im Jahre 1963 wurden zum ersten Mal die charakteristischen Eigenschaften von Nitinol durch

BÜHLER u. GILFRICH beschrieben. Implantate auf Basis einer Nitinol-

Formgedächtnislegierung erlauben die Herstellung von funktionellen Implantaten. Sie können

durch die Körpertemperatur aktiviert werden und lassen sich dadurch dem Heilungsverlauf

anpassen (KUJALA et al., 2002). Nitinol weist hohe Dämpfungseigenschaften, Superelastizi-

tät und die Fähigkeit des Einwegeffektes auf (RYHÄNEN et al., 1997). Diese Eigenschaften

in Kombination mit einer sehr guten Biokompatibilität, machen das Material interessant für

den medizinischen Einsatz (SHABALOWSKAYA, 2002). Die Dichte beträgt 6450 kg/m³ und

der Schmelzpunkt liegt bei 1240�1328 °C (NEUMÜLLER, 1983). RYHÄNEN et al. (1998 u.

1999) konnten in ihren Studien die gute Biokompatibilität von Nitinol in vitro bestätigen. Sie

untersuchten die primäre Zelltoxizität und Korrosionsrate von Nitinol in menschlichen Zell-

kulturen. Mit einer anfänglichen erhöhten Nickeldissolution, konnten jedoch keine toxischen

Effekte hinsichtlich einer Zellproliferation, oder einer Stagnation des Zellwachstums bei ei-

nem Kontakt mit der Materialoberfläche festgestellt werden. Nitinol weist in vitro eine gute

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Literaturübersicht

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Biokompatibilität mit menschlichen Osteo- und Fibroblasten auf. WEVER et al. konnten

1997 die biologische Sicherheit von NiTi Implantaten bestätigen. Sie verwendeten einen Cy-

totoxizitätstest, der keine Anzeichen für Zelllyse, intrazelluläre Granulation oder morphologi-

sche Veränderungen der Zellstruktur zeigte. In einem Sensibilisierungstest konnten weder

Erytheme noch Ödemansammlungen dargestellt werden. Im Genotoxizitätstest zeigte der

Salmonellen Reverse Mutationstest keine erhöhten Mutationsfaktor (WEVER et al., 1997)

1.5 Formgedächtnislegierungen

Formgedächtnislegierungen sind in der Medizintechnik auf Grund ihrer hervorragenden Ei-

genschaften von großem Interesse. Temperaturinduziert lässt sich eine Formänderung des

Materials bei gleichzeitiger hoher Biokompabilität herbeiführen (FARGAS et al., 2007). Be-

sonders Formgedächtnislegierungen auf Basis einer Nickel-Titan-Legierung werden gerne für

den medizinischen Bereich verwendet. Durch das Auslösen des Einweg-

Formgedächtniseffekt wird eine Geometrieänderung des Implantats und eine Anpassung der

mechanischen Eigenschaften möglich (PFEIFER et al., 2010). In der Studie von PFEFER et

al. (2010) wird durch ein temperaturgeregeltes Wasserbad die Erwärmung des Materials her-

beigeführt. Eine Erhöhung der Temperatur von 37°C auf 55°C löst den Einwegeffekt und die

damit einhergehende Geometrieänderung des Implantats aus. Das Flächenträgheitsmoment im

flexiblen Teil des Implantats wird erhöht und das E-modul verdoppelt. Beide Effekte führen

zu einer Zunahme der Biegesteifigkeit des Implantats. Nach dem Abkühlen des Implantats auf

37°C verringert sich das E-modul, das Flächenträgkeitsmoment bleibt bestehen. Es ergibt sich

in der Studie von Pfeifer et al. (2010) eine Zunahme der Steifigkeit von 200%.

Dieses Formgedächtnisverhalten kann in einer Vielzahl von Materialien nachgewiesen wer-

den. Es findet sich in einigen Keramiken wie dem Blei-Zirkonat-Titanat. Zu den bekanntesten

Vertretern unter den Formgedächtnispolymeren zählen Polynoboren und Polyurethan. Die

größte Bedeutung haben jedoch metallische Formgedächtnismaterialien. Zu diesen gehören

unter anderem die Nickel-Titanlegierung Nitinol und Eisenplatin. Nitinol stellt bis heute das

einzige, technologisch erfolgreiche metallische Formgedächtnismaterial dar. Gute mechani-

sche Eigenschaften und die kommerzielle Verfügbarkeit zeichnen das Material aus

(GROSSMANN, 2015).

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Die physikalische Grundlage des Einweg-Formgedächtniseffekts beruht auf einer diffusions-

losen martensitischen Phasenumwandlung des NiTi-Gefüges. Hierbei handelt es sich um eine

Umwandlung zwischen den Kristallstrukturen Martensit (Tieftemperaturphase) und Austenit

(Hochtemperaturphase). Bei Raumtemperatur liegt das Gefüge in der verzwillingten Form des

Martensits vor. Durch mechanische Krafteinwirkung kann das Gefüge in diesem Zustand ver-

gleichsweise einfach deformiert werden. Dabei verschieben sich die Kristalle an den Zwil-

lingsgrenzen. Wird die Temperatur über die Austenit-Start Temperatur (As) erhöht, wandelt

sich der Martensit in den Austenit. Zeitgleich nimmt das Material seine ursprüngliche Form

wieder an. Oberhalb der Austenit-Finish-Temperatur (Af) ist dieser Vorgang abgeschlossen.

Eine anschließende Abkühlung unterhalb der Martensit-Finish-Temperatur (Mf) bzw. der

Martensit-Start-Temperatur (Ms) bewirkt keine weitere Formänderung. Bei Nitinol sind drei

Arten von Formgedächtniseffekten zu unterscheiden. Welcher Effekt konkret unter den vor-

liegenden Umgebungsbedingungen genutzt werden kann, hängt sowohl von der Legierungs-

zusammensetzung als auch von der thermomechanischen Behandlung während der Herstel-

lung ab. Bei einer Erhöhung des Nickel Anteils in der Legierung um 0,1 at % sinkt die Ms um

etwa 10 Kelvin. Neben den beiden verschiedenen kristallinen Strukturen unterscheiden sich

die Gefügezustände im E-modul. Das E-modul des Martensit beträgt 30-35 GPa und das des

Austenits 70 GPa (GÜMPEL, 2004). Bezüglich ihrer Gesamtsteifigkeit ist das E-Modul der

NiTi-FGL relativ gering, verglichen mit konventionellen Werkstoffen wie Titan: E=105 GPa

und Edelstahl (316L) E = 210 GPa. Bei identischen geometrischen Abmaßen ergeben sich

geringere Grundsteifigkeiten der NiTi-FGL-Implantate (OLENDER et al., 2010).

Beim Einwegeffekt wird der Werkstoff scheinbar plastisch verformt. Durch eine Erwärmung

über eine kritische Temperatur nimmt er seine Ursprungsform wieder ein. Beim Zweiwegef-

fekt kann der Werkstoff zwischen zwei definierten Strukturen durch reine Erwärmung oder

Abkühlung umwandeln. Die Strukturen müssen dem Material zuvor in einer festgelegten

thermomechanischen Behandlung eintrainiert werden. Bei der Pseudoelastizität verfügt der

Werkstoff über die Eigenschaft reversible Verformungen von etwa 8 bis 10 % zu vollziehen.

Herkömmliche Stähle erreichen dagegen nur elastische Dehnungen von etwa 0,1 %. Nitinol

zeichnet sich durch eine gute Korrosionsbeständigkeit und Biokompatibilität aus. Das Materi-

al erzielt Festigkeiten von über 1200 MPa und reicht damit an die Stärke der meisten Stähle

heran.

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Für den technischen Einsatz von Formgedächtnislegierungen muss berücksichtigt werden,

dass eine zyklische Betätigung des Formgedächtniseffektes zu einer funktionellen Ermüdung

führt. Es kommt zu einer Verschiebung der Umwandlungstemperatur und einer Veränderung

der mechanischen Eigenschaften. Dieser Effekt tritt zusätzlich zu der strukturellen Ermüdung

auf. Momentan finden sich etwa 80 bis 90 % aller Anwendungen von Nitinol-

Formgedächtnislegierungen in der Medizintechnik. Neben Implantaten wie gefäßerweiternde

Stents oder Knochenklammern wird der Werkstoff auch in verschiedenen medizinischen Ge-

räten eingesetzt. In der Dentaltechnik sind Wurzelkanalbohrer in der Lage, ohne große

Schwierigkeiten der nichtlinearen Wurzelkanalgeometrie zu folgen und �um die Kurve# zu

bohren (GROSSMANN, 2015). Die in dieser Studie verwendeten Implantate besitzen eine

durchschnittliche Umwandlungstemperatur der Nitinol-FGL von Af . Die Basis der

Formgedächtniseigenschaft beruht auf dem Auslösen des Einwegeffektes (EWE). Die Grund-

lage des EWE ist eine diffusionslose, reversible martensitische Phasenumwandlung des NiTi-

Gefüges (siehe Abbildung 3) (PFEIFER et al., 2010). Bei Raumtemperatur liegt dieses Gefü-

ge verzwillingt und in der martensitischen Form vor. In diesem Zustand ist durch mechani-

sche Krafteinwirkung eine Deformierung möglich. Es werden die Kristalle an den Zwillings-

grenzen diffusionslos verschoben. Bei einer Temperaturerhöhung über die Austenit-Start-

Temperatur (As) beginnt die Umwandlung des Martensits in den Austenit. Dadurch erreicht

das Gefüge eine stabilere energetische Konformation. Zeitgleich nimmt das Gefüge wieder

seine ursprüngliche Form an. Oberhalb der Austenit-End-Temperatur (Af) ist der Vorgang

abgeschlossen (PFEIFER et al., 2010).

Abbildung 3: Darstellung des Einwegeffekts

(MÜLLER et al., 2010 b) Seite 2

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Eine weitere Senkung der Temperatur unter die Martensit-End-Temperatur (Mf), respektive

der Martensit-Start-Temperatur (Ms), bewirkt keine weiteren Formänderungen des Gefüges.

Es liegt nun wieder der martensitische Ausgangszustand vor. Plastische Deformationen der

NiTi-Legierungen sind bis maximal $ = 8% vollständig reversibel (GÜMPEL, 2004). Bei

Werten, die unter diesen 8% liegen, ist eine Rückumwandlung in die austenitische Form

durch Wärmezufuhr möglich. Dieser Vorgang kann beliebig wiederholt werden, sofern die

Verformung hinreichend klein ist und 8% nicht überschreitet. Der Gesamtprozess unterliegt

hierbei der Hysterese. Die Hysterese, das heißt die Temperaturdifferenz zwischen diesen bei-

den Phasenumwandlungen, beträgt zwischen 10 und 30 Kelvin bei Nitinol (PFEIFER et al.,

2010). Die charakteristischen Phasenumwandlungstemperaturen hängen von der Werkstoffzu-

sammensetzung ab. Nickelreiche Materialien besitzen Umwandlungstemperaturen unterhalb

der Raumtemperatur. Dies bewirkt, dass sich das Material bei Raumtemperatur in der Auste-

nitphase, im monokristallinen Zustand, befindet (DAVIS, 2003; PFEIFER et al., 2008).

1.6 Anwendungsgebiet der elektromagnetischen Induktionserwärmung

Durch den Einsatz von Implantaten auf Basis einer Formgedächtnislegierung kann mit Hilfe

von Induktionswärme eine Konformationsänderung und damit eine Formveränderung des

Implantats hervorgerufen werden (PFEIFER et al., 2013).

Die Induktionserwärmung ist ein Teilgebiet der heute in vielfältiger Form eingesetzten Elekt-

rowärme. Sie wird sowohl in der Industrie als auch im Haushalt verwandt. Ihr Anwendungs-

gebiet erstreckt sich vor allem auf die stahl- und metallverarbeitende Industrie. Der besondere

Vorteil der Induktionserwärmung liegt darin, dass die Wärme im Werkstück selbst erzeugt

werden kann, ohne dass eine äußere Wärmequelle erforderlich ist (PFEIFER et al., 2013).

Schnell, sicher und berührungslos, die Vorteile der Induktionserwärmung sind vielfältig. Sie

ermöglicht sehr hohe Temperaturen innerhalb von Sekunden und lässt sich einfach reprodu-

zieren und automatisieren.

Die Induktion und der Einsatz induktionsfähiger Materialien findet zunehmend Verwendung

in verschiedenen Bereichen der Medizin. So werden Stents und intravaskuläre Microactuators

aus formgedächtnisfähigen Materialien hergestellt (LEVITT et al., 2003; BUCKLEY et al.,

2003). JIA-CAN SU (2010) behandelte unter Verwendung seines patentierten NiTi-

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Formgedächtnisimplantats SMC (swan-like memory pressure connector) in den Jahren von

1990 bis 2007 156 Patienten mit einer Humerusschaft Nonunion. SIMON et al. (1989) stellten

einen Vena cava Filter unter Verwendung eine NiTi-Materials her. GIROUX et al. (1996)

zeigten in ihrer Studie, dass mittels Induktion eine selektive Erwärmung der Implantate mög-

lich ist. Im Bereich der Medizintechnik werden mit Hochfrequenzgeneratoren Implantate aus

Edelstahl und Titan vor der Umformung erwärmt, um eine spätere Kaltbrüchigkeit zu vermei-

den.

Nach dem physikalischen Induktionsgesetz baut sich um jeden, von einem Wechselstrom

durchflossenen Leiter, ein magnetisches Wechselfeld auf. Erhöht man das Magnetfeld, so

werden alle in die Nähe gebrachten Metalle erwärmt, da in ihnen dieselben Wirbelströme er-

zeugt werden können. Bei der elektromagnetischen Induktionserwärmung wird diese Eigen-

schaft des magnetischen Feldes genutzt, es kann ohne direkten Kontakt Energie übertragen

werden.

Ein wesentliches Problem bei der Induktionserwärmung ist der Aufbau eines ausreichend

starken Magnetfelds. Um eine optimale Übertragung der Feldlinien vom Stromleiter zum

Werkstück zu gewährleisten, muss das Werkstück in das Zentrum des Magnetfeldes gebracht

werden. Wird der elektrische Leiter als Spule gebaut, kann das Werkstück in die Mitte der

Induktionsspule gebracht werden. Die Feldlinien konzentrieren sich auf das Werkstück in der

Mitte der Spule und erzwingen in ihm einen Stromfluss. Die Stärke des erzeugten Stromflus-

ses ist nach dem Transformationsgesetz gleich der Stärke des Induktorstromes. 1000-10000

Ampère muss der Strom im Induktor stark sein, um ein ausreichend starkes Magnetfeld zu

erzeugen, damit genügend Wärme im Werkstück erreicht werden kann.

Die benötigte Erwärmungstemperatur hängt vom Widerstand innerhalb des Werkstückes und

der Zusammensetzung des verwendeten Materials ab (PFEIFER et al., 2008). Möchte man ein

ausreichend starkes Magnetfeld erzeugen, kann man die Frequenz erhöhen. Der Wechsel-

strom wechselt dann höher frequent und erzeugt dadurch ein stärkeres Magnetfeld. Im Falle

der Induktionserwärmung befindet man sich in einem Bereich von 50 bis 1 Millionen Hertz.

Dieser sehr große Frequenzbereich setzt sich aus der Tatsache zusammen, dass Werkstücke in

sehr hohen Frequenzbereichen nur in der äußersten Schicht erwärmt werden. Die Einwärmtie-

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fe beträgt 0 bis 1 mm. Der Kern bleibt somit theoretisch kalt (Skineffekt). Nimmt man niedere

Frequenzen wird das Werkstück bis fast zur Mitte erwärmt. Als Energiequelle für die Indukti-

onserwärmung fungieren Niederfrequenzen von 50 Hz-500 Hz, Mittelfrequenzen von 500-50

kHz und Hochfrequenzen von 50 kHz-3 MHz. Über die Betriebsfrequenz der Induktionsanla-

ge kann die Stromeindringtiefe festgelegt werden (INDUCTOHEAT, 2013).

Ein Vorteil induktiver Erwärmung liegt darin, dass eine Überhitzung des Implantats und so-

mit des umliegenden Gewebes verhindert werden kann. Mittels der Curie Thermoregulation

ist eine Feinregulation der Temperatur möglich. Wesentlich hierfür ist ein genauer Kenntnis-

stand der Bestandteile eisenhaltiger Partikel in der Beschichtung des Implantats (BUCKLEY

et al., 2006). Die meisten Form-Gedächtnis Polymere sind thermosensitive Materialien. Der

Wechsel zwischen den zwei physikalisch wichtigen Konformationszuständen wird bei einer

bestimmten Umschlagstemperatur erreicht (MOHR et al., 2006).

Eine wichtige Klasse der thermoplastischen Form-Gedächtnismaterialien sind Polyurethane

neben Blockcopolymere aus Polyethylenterephthalate und Polyethyleneoxide. Ihre mechani-

schen Eigenschaften, wie auch ihre elektrische Konduktivität erhalten sie über den Einbau

anorganischer Partikel.

Die Induktion macht sich als wärmeliefernde Energiequelle in Kombination mit entsprechen-

den Materialien, die ihre Struktur bei bestimmten Temperaturen verändern können, interes-

sant für den Einsatz in der Knochenchirurgie. Berührungslos kann mittels induktiver Erwär-

mung der Einwegeffekt des formgedächtnisfähigen Implantats ausgelöst werden. Um einen

möglichst geringen Einfluss der Induktion auf das umliegende Gewebe zu nehmen, wird eine

Induktionsfrequenz von f= 250 kHz verwendet (MÜLLER et al., 2010).

1.7 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit

Die Knochenheilung ist durch mechanische Stimuli beeinflussbar und damit abhängig von der

Steifigkeit stabilisierender interner Osteosynthesen (CLAES et al., 1998; HENTE et al., 2004;

AUGAT et al., 2005). In dieser Studie werden Implantate auf Basis einer Nickel-Titan-

Formgedächtnislegierung verwendet, deren Steifigkeit durch kurzzeitige perkutane elektro-

magnetische Induktionswärme aktiv verändert werden kann. Die Steifigkeit vorhandener in-

terner Osteosynthesen ist nicht variabel, eine Dynamisierung eines bei der Operation gewähl-

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ten Implantats ist nur durch einen weiteren operativen Eingriff möglich (MÜLLER et al.,

2010). In dieser Studie soll nun gezeigt werden, dass eine Steifigkeitsänderung des Implantats

auch postoperativ und nichtinvasiv, mit Hilfe einer Induktionsspule möglich ist. Die auftre-

tenden Veränderungen des Implantats und auch die Zunahme der Gesamtsteifigkeit des Im-

plantats sollen mit Hilfe verschiedener Methoden objektiv dargestellt werden. Es handelt sich

hierbei um eine Pilotstudie.

Für diese Studie wurden vom Laserzentrum Hannover spezielle Implantate konfiguriert.

Durch Laserstrahlschneiden wurden diese Implantate konfektioniert und anschließend durch

gezielte Temperatureinbringung mittels Laserstrahl und überlagerter Verformung der Form-

gedächtniseffekt voreingestellt (PFEIFER et al., 2008). Das Schneiden und Konfigurieren

geschah mit einem Nd:YAG Laser, dadurch konnte eine gute Überlappung der Nahtbereiche

erreicht werden. Weiterhin konnten keine Präzipitationen festgestellt werden. Durch das Ver-

wenden gepulster Laserwellen konnte die Temperatureinwirkung auf das Material gering ge-

halten werden. Zusätzlich wurde eine Feinbearbeitung und eine gleichmäßige Konfiguration

des Implantats möglich (DÜRR et al., 2002). Im Vorfeld erfolgten bereits in vitro Testungen

zur Festigkeit, Elastizität und Haltbarkeit dieser Implantate. Des Weiteren wurden die Para-

meter zur Optimierung der Induktion definiert und die Effekte auf die Variabilität der Steifig-

keit gemessen. In vivo wurden am Rattenmodell die Nebenwirkungen der Induktion auf Kno-

chen-und Weichteilgewebe mit möglichen systemischen Nebenwirkungen, sowie Ableitungs-

effekten gemessen (MÜLLER et al., 2014). Weder die Zytokin Messungen (IL-1, IL-4, IL-10,

TNF-�, IFN-") noch die histologischen Untersuchungen zeigten negative Veränderungen. Es

konnten keine Korrosionspartikel oder Nekroseherde dargestellt werden.

Am Kaninchenmodell sollte nun der Effekt der induktiven Erwärmung auf die Steifigkeitsän-

derung des Implantats in vivo verifiziert und nach Möglichkeit sich ergebende Effekte auf die

Knochenheilung beurteilt werden. Für diese Studie erhielten 14 Kaninchen eine Tibiaosteo-

tomie, die anschließend mit einer steifigkeitsvariablen Osteosyntheseplatte versorgt wurde.

Bei der Hälfte der Kaninchen sollte in der dritten Woche mittels Induktion die Steifigkeitsän-

derung des Implantats herbeigeführt werden. Die Formveränderung des Implantats wurde

röntgenologisch dargestellt und mit Hilfe der Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung bewertet.

Histologisch wurden post mortal die Veränderungen des Knochens und die Knochenheilung

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Literaturübersicht

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dargestellt. Weiterhin sollten durch µ-CT Untersuchungen Aussagen über die Knochenneu-

bildung erfolgen.

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Material und Methoden

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2. Material und Methoden

2.1 Versuchstiere und Tierhaltung

Bei den durchgeführten Untersuchungen handelt es sich um einen genehmigungspflichtigen

Tierversuch gemäß § 8a des Tierschutzgesetzes. Die Genehmigung erfolgte am 16.08.2010

(Tierversuch 10/170) durch das Niedersächsische Landesamt für Verbraucherschutz und Le-

bensmittelsicherheit.

In diesem Versuch zur Testung von Implantaten mit variabler Steifigkeit auf Basis einer

Formgedächtnislegierung verwendeten wir 14 männliche Kaninchen der Rasse New Zealand

White (Fa. Charles River, Sulzfeld Deutschland). Sie stammten aus einer spezifisch pathogen-

freien Zucht und wurden von dort direkt in das Zentrale Tierlabor der Medizinischen Hoch-

schule Hannover verbracht. Das Körpergewicht der Tiere betrug zwischen 2,90 und 3,02 kg.

Die Kaninchen wurden einmal wöchentlich gewogen. Am Versuchsende wiesen alle Tiere ein

Gewicht zwischen 3,3 und 3,5 kg auf. Gemäß der Empfehlung der Europäischen Kommission

(ETS 123, 2003) wurden die Kaninchen in standardisierten Käfigen (Fa. E. Becker und Co

GmbH, Castrop-Rauxel) gehalten. Hierbei handelte es sich um 70x70x60 cm große Edel-

stahlkäfige, die mit einem herausnehmbaren Haus, einer Nippeltränke und einem Trog für

pelletiertes Futter, sowie einer Heuraufe ausgestattet waren. Die Bodenbedeckung der Käfige

wurde durch spezielle Lochbleche gebildet, darunter befanden sich eine Kotauffangwanne mit

saugfähigem Material (Sägemehl, Fa. Rett, Rosenberg) zum Auffangen des Urins. Um das

Verletzungsrisiko der Kaninchen möglichst gering zu halten und um Kämpfe der Böcke un-

tereinander zu vermeiden, wurden die Kaninchen einzeln gehalten. Einmal täglich erfolgte die

Reinigung und Desinfektion der Lochbleche und der Kotauffangwannen. Nach Bedarf wur-

den den Kaninchen die Krallen geschnitten und das Fell gebürstet.

Gefüttert wurden die Tiere einmal täglich mit 100g pelletiertem Spezialfutter (ssniff K-H, 4

mm der Firma ssniff Spezialdiäten GmbH) pro Kaninchen, siehe Tabelle 8: Pelletszusammen-

setzung Kaninchenfutter im Anhang. Wasser und autoklaviertes Heu standen den Kaninchen

ad libitum zur Verfügung. Zusätzlich bekamen alle Tiere täglich ein Stück Apfel. Über eine

automatische Beleuchtung erfolgte das Lichtregime im 12h Wechsel (Tag-/Nacht-Rhythmus).

Die Luftfeuchtigkeit betrug 70% und wurde zusammen mit der Raumtemperatur 18°C über

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Material und Methoden

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39

eine Klimaanlage mit einem Thermohydrograph (Fa. Fischer) geregelt. Bei Ankunft der Tiere

erfolgte eine klinische Allgemeinuntersuchung, weiterhin wurde eine Kotuntersuchung auf

Parasiten durchgeführt.

2.2 Versuchsgruppen und Versuchsdurchführung

2.2.1 Versuchsgruppen

Für die Studie zur Testung von Implantaten mit variabler Steifigkeit, wurden insgesamt 14

Kaninchen der Rasse New Zealand White genehmigt. Die Kaninchen wurden in zwei Ver-

suchsgruppen zu je sieben Tieren unterteilt. Zwei der Kaninchen sollten im Falle eines früh-

zeitigen Ausscheidens eines einzelnen Tieres als Ersatztiere nachbestellt werden können.

Aufgrund anstehender Umbauarbeiten in der Kaninchenhalle des zentralen Tierlabors der

Medizinischen Hochschule wurden die Kaninchen in zwei Etappen bestellt. Die ersten Tiere

bezogen die Kaninchenhalle zum 14. 09. 2010. Die Kaninchen der ersten Gruppe (9, 33, 44,

150, 220) wurden zwischen dem 12.-14. 10. 2010 operiert und sollten als Kontrollgruppe fun-

gieren. Es wurde an der rechten Hintergliedmaße eine Tibiaosteotomie durchgeführt, die mit

einer Plattenosteosynthese versorgt wurde. Zusätzlich wurden vier Bohrdrähte eingebracht, an

denen später die Messapparatur des Biegesteifigkeitsgerätes angebracht werden sollte. In der

ersten Versuchsgruppe wurden die Bohrdrähte unilateral eingebracht. Bei diesen Kaninchen

erfolgte ab der zweiten Woche, in einwöchigem Abstand, die Biegesteifigkeitsmessungen und

in zweiwöchigem Abstand Kontrollröntgenaufnahmen.

Die Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe wurden am 26. 10. 2010 eingestallt. Nach einwö-

chigem Aufenthalt in der Kaninchenhalle wurden sie in den Turm umquartiert. Die Umstal-

lung in den Turm wurde aufgrund der stattfindenden Baumaßnahmen in der Kaninchenhalle

erforderlich. Die Kaninchen (28, 30, 53, 57, 64, 66, 85, 90) erhielten analog der ersten Ver-

suchsgruppe eine Tibiaosteotomie, die mit einer Plattenosteosynthese versorgt wurde. Zusätz-

lich wurden vier Bohrdrähte eingebracht, die jedoch entgegen der Operationstechnik der ers-

ten Versuchsgruppe eine bilaterale Fixation der Messgeräte ermöglichten. Diese zweite Ver-

suchsgruppe wurde erneut unterteilt in Tiere, bei denen eine Induktion durchgeführt werden

sollte, und Tiere, die nur der Biegesteifigkeitsmessung und dem Röntgen unterzogen werden

sollten. Die induktive Erwärmung der Osteosyntheseplatten sollte bei den Kaninchen (28, 30,

53, 57, 64, 66, 90) nach zwei Wochen erfolgen, da jedoch erst ein Starkstromanschluss für

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Material und Methoden

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den Induktor montiert werden musste, konnten die ersten Induktionen erst nach der dritten

Woche stattfinden. Die zu induzierenden Kaninchen wurden anschließend an die Biegestei-

figkeitsmessung induziert. Bei den Kaninchen 28, 30 und 90 fand die Induktion unter Injekti-

onsnarkose statt. Alle weiteren Kaninchen wurden im Anschluss an die Biegesteifigkeitsmes-

sung intubiert und für die Induktion an das Inhalationsnarkosegerät angeschlossen.

Tabelle 1: Versuchsgruppenzuordnung

VG Kaninchennummer Bohrdrähte Induktion B-messung Röntgen

1 101, 9, 33, 44, 150, 220 unilateral Nein 150, 220 14-tägig

2 28, 30, 53, 57, 64, 66, 90 bilateral Ja ja dreiwöchig

3 85 bilateral nein ja dreiwöchig

Eine genaue Übersicht über die Verfahrensweise während des Studienverlaufes befindet sich

im Anhang, Tabelle 15.

2.3 Operation

2.3.1 Operationsvorbereitung und Anästhesie

Am Vortag der Operation wurde bei allen Kaninchen eine Allgemeinuntersuchung durchge-

führt. Das Gewicht wurde ermittelt und ihre Operationsfähigkeit bestätigt. Die für die Opera-

tionen notwendigen Utensilien wie die Operationssets, bestehend aus Instrumentarium, Kit-

teln sowie Tupfern, Tüchern und Lochtüchern verschiedener Größen, entsprechend der ange-

setzten Operationszahl wurden gepackt und im Autoklaven des Tierlabors bei 121°C für 90

Minuten dampfsterilisiert. Zwischen Ankunft und Operation mussten die Kaninchen mindes-

tens 14 Tage lang in der Kaninchenhalle eingestallt gewesen sein. Dadurch sollte sicherge-

stellt werden, dass die Kaninchen sich vom Transportstress erholt und an das örtliche Keim-

spektrum adaptiert hatten. Einen Tag vor der Operation wurde das pelletierte Kaninchenfutter

entfernt. Den Tieren stand weiterhin Heu und Wasser zur freien Verfügung.

Als Prämedikation erhielten die Kaninchen 5 mg/Tier Midazolam und 25 mg/Tier Ketamin

intramuskulär. Nach dem Ruhigerwerden der Tiere bekamen sie zusätzlich Robinul 0,1

mg/Tier subkutan verabreicht. Anschließend wurde ein intravenöser Zugang in die Ohrrand-

vene Vena auricularis caudalis gelegt und eine 10 cm lange Infusionsschlauchverlängerung

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Material und Methoden

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41

an die Braunüle angeschlossen. Zur Fixierung der Braunüle an der Ohrmuschel wurde Leuko-

plast verwendet. Zur Narkoseinduktion wurde Propofol (1 mg/kg KGW) intravenös verab-

reicht. Anschließend wurde die rechte Gliedmaße zwischen dem Becken und dem Sprungge-

lenk geschoren. Die weiter distal liegenden Abschnitte wurden mittels Schlauchverband ab-

gedeckt und mit Leukoplast an der Haut befestigt. Danach erfolgte die Intubation des Kanin-

chens mittels lidokainbenetztem Spiral-Endotrachealtubus. Dieser wurde hinter den Ohren

fixiert, um ein Verrutschen zu verhindern. Mittels Thoraxkompression wurde der korrekte

Sitz des Tubus kontrolliert. Alle Kaninchen zeigten Spontanatmung. Weiterhin erhielten die

Kaninchen präoperativ Buprenorphin (0,15 mg/Tier) als Analgetikum. Um einem Austrock-

nen der Kornea während der Operation entgegen zu wirken, wurde die Augensalbe (Dexpan-

thenol) eingebracht.

Abbildung 4: In Narkose befindliches Kaninchen

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Material und Methoden

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2.3.2 Operatives Vorgehen

Nach erfolgter Prämedikation wurden die Kaninchen in den Operationssaal gebracht und dort

in Bauchlage an den Narkoseturm angeschlossen. Über den Tubus wurden anfänglich zur

schnellen Anflutung 5 Vol.-% Isofluran und 1,5 l/min 100% Sauerstoff zugeführt. Im Verlauf

der Operation wurde die Isofluranzufuhr gedrosselt und den Vitalitätsparametern des Kanin-

chens angepasst (2,5-3 Vol.-% Isofluran und 1,5 l/min 100% Sauerstoff). Zur visuellen Über-

wachung der Narkosetiefe dienten während der gesamten Operationsdauer der Lidreflex und

die Atmung, sowie die Herzfunktion elektrokardiographisch.

Während der Operation erhielten die Kaninchen zur Kreislaufstabilisierung eine Volumen-

substitution von 10 ml Ringerlaktat pro kg Körpergewicht und Stunde. Anschließend wurde

der Operationsbereich der rechten Hintergliedmaße gereinigt, mit Alkohol und Braunoderm

desinfiziert und mit Lochtüchern und Klebestreifen abgedeckt. Das Kaninchen wurde in Rü-

ckenlage gedreht, sodass ein Zugang zur medialen Tibiaseite möglich war. Um die Narbe post

operationem an der druck- und zuggeschützten Beininnenfläche zu lokalisieren, wurde die

Haut im Knie- und Tibiabereich nach lateral gezogen. Die Gliedmaße wurde steril abgedeckt

und verblieb intra operationem frei beweglich. Bei leicht gewinkelter Gliedmaße erfolgte

dann kraniomedial eine ca. 5 cm lange Inzision der Haut. Nach dem Freipräparieren der Tibia

wurden die sechs Schraubenlöcher vorgebohrt. Hierfür wurde zunächst die Platte mittels einer

Fixierschraube arretiert. Dies sollte den exakten Abstand der Bohrlöcher und einen vergleich-

baren Knochenstand gewährleisten. Nachdem alle Bohrlöcher vorgebohrt wurden, erfolgte die

Tibiaosteotomie zwischen dem 3. und 4. Bohrloch mittels einer speziellen oszillierenden Säge

unter Kühlung mit steriler Kochsalzlösung.

Die vollständige Durchtrennung des Knochens wurde überprüft und anschließend der Wund-

bereich mit Kochsalzlösung gespült. Die Fixation der Osteosyntheseplatte erfolgte mittels

festziehender bikortikal eingebrachter Kortikalisschrauben. Darauffolgend wurden nach er-

folgter Haut-Stichinzision vier Bohrdrähte von lateral eingebracht. Der erste zwischen dem 2.

und 3. Bohrloch, der 2. zwischen dem 4. und 5. Bohrloch, die beiden äußeren mit jeweils 1cm

Abstand zur Platte. Es wurde erneut der Wundbereich mit Kochsalzlösung gespült, der kor-

rekte Sitz der Implantate geprüft und anschließend die Hautwunde mit einer fortlaufenden

Intrakutannaht unter Verwendung von resorbierbarem Nahtmaterial Safil 4/0 adaptiert. Die

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Material und Methoden

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Pins wurden mit einem Seitenschneider gekürzt und die Enden der Bohrdrähte mit Mullkom-

pressen abgedeckt und umwickelt. Die Wundnaht wurde mit Aluminiumspray bedeckt. Um

die Austrittsstellen der einzelnen Bohrdrähte wurden Mullkompressen mit Jodsalbe gelegt.

Diese sollten das Wundsekret aufzusaugen. Anschließend wurde aus Polsterbinden ein Pols-

terverband angelegt und mit einer elastischen Mullbinde fixiert. Es wurde die gesamte Glied-

maße, einschließlich der Pfote, in den Verband einbezogen. Dadurch sollte ein Anschwellen

der distalen Gliedmaßenbereiche verhindert werden. Als äußere Verbandsschicht diente eine

knabberstabile Kunststofflage, Soft Cast Größe 1 der Firma 3M. Dadurch konnte den Kanin-

chen das Tragen eines Halskragens erspart bleiben. Noch auf dem Operationstisch erhielten

sie als Infektionsprophylaxe Baytril 2,5% 7,5 mg/kg subkutan verabreicht. Nachfolgend wird

der Operationsverlauf bildlich dargestellt.

Abbildung 5: Operationssitus; Vorbohren der Schraubenlöcher

Abbildung 6: Kontrolle der vollständigen Tibiaosteotomie

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Material und Methoden

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Abbildung 7: Anbringen der Osteosyntheseplatte

Abbildung 8: Einbringen der Bohrdrähte

Abbildung 9: Nach Hautverschluss

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Material und Methoden

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Abbildung 10: Wundabdeckung mit Aluminiumspray

Abbildung 11: Anbringen der Kunststoffschicht

2.3.3 Postoperative Versorgung

Zur Dokumentation des postoperativen Sitzes der Implantate wurden die noch in Narkose

befindlichen Tiere in zwei Ebenen geröntgt, kraniokaudal und in einem 90° Winkel, bei 52

kV Spannung, 1,3 mAs Stromstärke und 5,4 ms. Bei einsetzendem Schluckreflex wurden die

Kaninchen extubiert, sowie der venöse Zugang entfernt. Die Kaninchen wurden in die Auf-

wachbox verbracht, eine Infrarotlampe verhinderte das Auskühlen der Kaninchen. Sobald sie

sich wieder eigenständig in Sitzposition bringen konnten, wurden sie zurück in ihren Käfig in

der Kaninchenhalle gebracht. Um die Verletzungsgefahr zu senken, wurde der Unterschlupf

aus dem Käfig genommen. Den Kaninchen stand sofort Futter und Wasser zur Verfügung.

Die postoperative Nachsorge bestand darin, täglich das Allgemeinbefinden, die Funktion der

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Material und Methoden

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Gliedmaße, sowie die Körpertemperatur zu kontrollieren. Der erste Verbandswechsel fand

nach fünf Tagen statt. Die Wundkontrolle umfasste hierbei, neben der Untersuchung auf Rö-

tung, vermehrte Wärmebildung, Schwellung, Umfangsvermehrung, Nahtdehiszenz, Eiter- und

Emphysembildung, auch den korrekten Sitz der Bohrdrähte. Weiterhin wurde über einen Zeit-

raum von 10 Tagen Carprofen, ein nichtsteroidales Antiphlogistikum (NSAID), in einer Dosis

von 4 mg/kg KGW subkutan verabreicht. Die Dosierung wurde ab dem dritten Tag auf 2

mg/kg KGW gesenkt. Als Antibiose erhielten die Kaninchen über 10 Tage Baytril 2,5% 7,5

mg/kg KGW subkutan. Das Pflegepersonal des ZTLs überwachte das Fress- und Trinkverhal-

ten der Kaninchen. Urin- und Kotabsatz wurden ebenfalls kontrolliert.

2.4 Entwicklung eines Induktionsprotokolls zur Auslösung des EWE

Vor Beginn der Studie wurden die Parameter für die Induktion festgelegt. Die im Vorfeld

durchgeführte Implantatprüfung ergab eine Induktionszeit von 5 Sekunden bei 3 kW. Dies

bedeutet einen maximalen Temperaturanstieg von 5,3 Kelvin/Sekunde. Damit sollte eine voll-

ständige Konformationsänderung des Implantats erreicht werden können und die dabei ent-

stehende Temperatur im Implantat einen Bereich von 63,5°C nicht überschreiten (PFEIFER et

al. 2010). Die Induktion wurde drei Wochen post operationem anschließend an die Biegestei-

figkeitsmessung durchgeführt. Für den induktiven Vorgang wurde die rechte Hintergliedmaße

in die Mitte der Induktionsspule gehalten. Während des induktiven Vorgangs sollte es durch

die Erwärmung im Implantat zum Auslösen des Einwegeffekts und dadurch zu einer Konfor-

mationsänderung der Osteosyntheseplatte kommen. Dies würde mit einer Formveränderung

des Mittelbereichs der Osteosyntheseplatte und einer Zunahme der Steifigkeit des Implantats

einhergehen. Die Osteosyntheseplatten wurden in gewölbter Form implantiert und sollten

nach dem induktiven Vorgang ein ebenes Oberflächenrelief aufweisen. Zur Visualisierung

des induktiven Vorgangs dienten die post inductionem angefertigten Röntgenaufnahmen. Sie

sollten nach erfolgreicher Induktion ein ebenes Implantatrelief zeigen.

Der Induktor setzt sich im Wesentlichen aus einem großen energieliefernden Generator (HFG

10, Eldec Schwenk Induction, Dornstetten, Deutschland) und einem Regler mit Computeran-

schluss zusammen (MÜLLER et al., 2010 u. 2014). Wichtigster Bestandteil stellt jedoch die

Induktionsspule dar. Sie besteht aus drei Windungen mit einem Innendurchmesser von 150

mm. In ihr wird das magnetische Feld erzeugt, das für die Erwärmung des Implantats benötigt

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Material und Methoden

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wird. Hauptvorteil dieser Art der Wärmeerzeugung ist die berührungslose Energieeinbringung

und die im Vergleich zu anderen Erwärmungsverfahren große und effektive Leistungsüber-

tragung (BENKOWSKY u. ELSHOLZ, 1990). Für einen möglichst geringen Einfluss auf das

umliegende Gewebe wird eine Induktionsfrequenz von f=250 kHz verwendet (LEVITT et al.,

2003; FLOREN et al., 2004). Der induktive Vorgang wurde drei Wochen post operationem

durchgeführt und fand anschließend an die Biegesteifigkeitsmessungen statt und erforderte

keine zusätzliche Narkose der Kaninchen.

Abbildung 12: Durchführung des induktiven Vorgangs

2.5 Durchführung der Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung

Abbildung 13: Versuchsaufbau: Kaninchen während der Biegesteifigkeitsmessung

Zur Messung der Steifigkeit wurde die Apparatur, wie bei THOREY et al. (2008) beschrie-

ben, verwendet. Hierbei handelt es sich um einen von den Forschungswerkstätten der Medizi-

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Material und Methoden

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nischen Hochschule Hannover speziell für Kaninchen entwickelten Tisch, mit dem über eine

Vierpunkt-Biegung die Steifigkeit gemessen und dargestellt werden kann. Für die Messung

werden die Kaninchen in Bauchlage auf diesen Tisch gelegt. Dabei liegt das osteotomierte

Bein am Fußgelenk und am Knie auf einer kleinen Plattform auf, ähnlich der Versuche von

BESDO et al. (2005) und RICHTER (2007). An der Plattform in der Nähe des Fußgelenks ist

eine Kraftmessdose angebracht, dadurch wird die Kraft gemessen, wenn aufgrund der Belas-

tung das Fußgelenk auf die Plattform gedrückt wird.

Das an den Fixateurendstücken angebrachte Wirbelstrommessgerät misst die Verkippung der

beiden Knochenenden zueinander. Die angeschlossene Messsoftware berechnet hieraus un-

mittelbar den Weg, um den sich der Knochen durchsenkt. Ein spezieller Bügel ermöglicht es

eine Belastung auf die beiden Pins ober- und unterhalb der Osteotomiestelle aufzubringen,

indem eine spezielle Klammer auf diese beiden Pins gestellt wird. Auf diese Weise wird eine

Vierpunkt-Biegung erzeugt (BESDO et al., 2005; RICHTER, 2007; BESDO, 2011).

Abbildung 14: Geräteaufbau Biegesteifigkeitsmessung: Wirbelstrommessgerät und Gewichteplattform

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Material und Methoden

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49

Am unteren Ende des Bügels befindet sich eine Plattform, auf die Gewichte gelegt werden

können. Diese Plattform ist ebenfalls mit einer Messdose ausgestattet, so dass das aufgelegte

Gewicht zusätzlich gemessen werden kann.

In dieser Studie war es nicht möglich die Kaninchen in Brust-Bauchlage zu lagern, da auf-

grund der kraniomedialen Lage der Osteosyntheseplatte die Bohrdrähte leicht kraniokaudal

angebracht waren. Das Kaninchen musste somit in leichter Seitenlage gelagert werden. Für

die Messungen wurden mittels Fixateurendstücken laterale Drähte parallel zum Knochenver-

lauf angebaut. An diesen konnten die Sonden des Wirbelstrommessgeräts befestigt werden.

Die Messreihen beginnen ohne Gewicht mit einer Offsetermittlung und werden dann in 25g

Schritten gesteigert. Ab einem aufgelegten Gewicht von 300g erfolgt die Steigerung in 50g

Schritten. Pro Gewicht werden 30 Einzelmessungen im Sekundenabstand durchgeführt. Ge-

messen werden das aufgelegte Gewicht in Gramm, der Weg in µm und die aufgewandte Kraft

in Newton. Der Computer berechnet dann die Verschiebung in N/µm (BESDO et al., 2005;

RICHTER, 2007). Die Messdaten werden im Anhang Tabelle 16 bis Tabelle 25 aufgeführt.

Mit Hilfe der Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung ist es möglich, die Knochenheilung anhand

erhobener Messwerte zu beurteilen. Besonders im frühen Stadium der Knochenheilung rea-

giert diese Messung sensibel auf eine etwaige Implantatlockerung. Obwohl jedes Tier eine

eigene Heilungskurve aufweist, sind die Standardabweichungen dennoch gering (HENTE et

al., 2003; RICHTER, 2007). Mit Hilfe der einzelnen Biegesteifigkeitsmessungen wird die

Gesamtbiegesteifigkeit (c-Biegung) berechnet. Dies erfolgt mit folgender Gleichung.

Abbildung 15: Gleichung für die Berechnung der Gesamtbiegesteifigkeit.

c-Biegung : Gesamtbiegesteifigkeit in der Einheit [N/µm]

n : Anzahl der Messungen

wi : mittlere Durchsenkung pro Messung

Fi : Kraft, die durch das aufgelegte Gewicht verursacht wird

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Material und Methoden

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Als Narkoseform wurde eine Kombinationsnarkose gewählt. Jedes Kaninchen erhielt 5

mg/Tier Midazolam und 25 mg/Tier Ketamin intramuskulär. Nach dem Ruhigerwerden des

Kaninchens wurde zusätzlich Robinul 0,1 mg/Tier subkutan verabreicht. Die Narkoseindukti-

on erfolgte mit Propofol (1 mg/kg KGW) intravenös.

2.6 Röntgenuntersuchung

Die Beurteilung von Knochengewebe erfolgt sowohl in der veterinär- als auch in der human-

medizinischen Praxis hauptsächlich über Röntgenaufnahmen (KIEFER u. KIEFER, 2003).

Diese ermöglichen neben der Diagnose von Arthrosen, Luxationen oder Frakturen auch eine

Beurteilung des Mineralisierungsgrades des Knochengewebes. Weiterhin können durch Rönt-

genaufnahmen das Knochenumbauverhalten verschiedener Implantate, als auch deren Lage

und Repositionsergebnis bzw. -verlust dargestellt werden (BONATH u. PRIEUR, 1998;

FOSSUM et al., 2002). Zur Beurteilung der Knochendichte sind die Röntgenaufnahmen nur

bedingt geeignet. Eine Beurteilung des Knochenremodelings ist nur subjektiv möglich. Wei-

terhin sind Knochendichteverluste erst ab einer Verlustrate von 20-40% feststellbar (PAL-

LAMAR u. FRIEDRICH, 2005). Die Röntgenuntersuchungen werden mit einem stationären

Radiographiesystem des Zentralen Tierlaboratoriums der Medizinischen Hochschule Hanno-

ver (Typ 80460261501, Fa. Philips GmbH, Hamburg Deutschland) durchgeführt. Die Rönt-

genuntersuchungen fanden zweiwöchig im Anschluss an die Biegesteifigkeitsmessungen statt

und erforderten keine zusätzliche Narkose.

Zur Dokumentation des Heilungsverlaufes und des korrekten Sitzes der Osteosytheseplatte

und der Bohrdrähte wurden direkt post operationem und später in zweiwöchigem bezie-

hungsweise dreiwöchigem Abstand Röntgenbilder der operierten Gliedmaße aller Kaninchen

angefertigt. Die in Narkose befindlichen Kaninchen wurden in zwei Ebenen geröntgt. Diese

Aufnahmen erfolgten in kraniokaudalem Strahlengang mit einem Abstand von einem Meter

zwischen Röntgenröhre und Bildplatte, wobei die Platte auf den Tisch gelegt wurde. In eini-

gen Fällen wurde eine weitere Aufnahme in einem Winkel von 90° angefertigt. Die Röntgen-

untersuchungen sollten Auskunft über etwaige Störungen im Knochenheilungsprozess geben.

Die Röntgenuntersuchungen wurden mit einem stationären Radiographiesystem des Zentralen

Tierlaboratoriums der Medizinischen Hochschule Hannover durchgeführt. Die Belichtung der

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Material und Methoden

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Röntgenfilme richtete sich nach den Körpergewichten der Kaninchen und bewegte sich im

Bereich von 52 kV, 1,3 mAs, 5,4 ms (KIEFER u. KIEFER, 2003). Die Röntgenbilder wurden

mittels Röntgenfolien entwickelt und später mit Hilfe des Fotolabors digitalisiert und archi-

viert. Nach Versuchsabschluss wurden die Röntgenaufnahmen im zeitlichen Verlauf hinsicht-

lich periostaler Knochenzubildungen an der Osteosyntheseplatte und den Bohrdrähten, sowie

der stattgefundenen Kallusbildung im Bereich der Osteotomiestelle beurteilt. Für die Auswer-

tung der Röntgenuntersuchung wurden die auftretenden Zubildungen am Knochen gemessen.

Die Veränderungen �kranial� beschreiben die kranial zu messenden Veränderungen an der

Osteotomiestelle. Weiterhin wurde die Ausdehnung des Frakturspalts neben den kaudal auf-

tretenden Veränderungen und den Zubildungen um die Austrittsstellen der Bohrdrähte gemes-

sen. Zusätzlich wurden die gesamt auftretenden Veränderungen berechnet. Die Beurteilung

erfolgte deskriptiv mit einer Einteilung in geringgradig (0,0-1,0 mm), mittelgradig (1,1-2,0

mm) und hochgradig (2,1-3,0 mm). Osteolytisch erscheinende Bereiche erhielten ein negati-

ves Vorzeichen.

2.7 µ-CT 80

Als potentielle Alternative zur Histomorphometrie hat sich während des letzten Jahrzehnts die

Technologie der Mikro-Computertomographie (µ-CT) etabliert. Die Mikro-

Computertomographie vereint die Vorteile hochauflösender Mikroskopie mit radiologischer

Bildgebung (MÖLL, 2008). Es lässt sich eine Ortsauflösung im µ-CT Bereich zwischen 5 und

50 µm erzielen. Die Mikro-Computertomographie eignet sich besonders um trabekuläre Kno-

chenstrukturen zu beurteilen.

Die Dauer einer Messung ist einstellungsabhängig, sie kann in einem Bereich von Minuten

bis zu mehreren Stunden liegen (ENGELKE et al., 1999). Der Unterschied zwischen CT und

µ-CT liegt im Gewinnen der Ergebnisse. Im CT rotiert die Röntgenröhre um das Untersu-

chungsobjekt, im µ-CT rotiert die Probe. Mit Hilfe der µ-CT Untersuchung können Knochen-

strukturen von kleinen Proben ohne eine aufwendige Probenaufbereitung untersucht werden

(ENGELKE et al., 1999). Ein Vorteil der Untersuchungen im Vergleich zu histologischen

Untersuchungen liegt in der schnelleren Lieferung der Ergebnisse. Als Nachteile der #-CT

Untersuchung sind vor allem die stark eingeschränkte Probengröße und der hohe technische,

sowie kostenintensive Aufwand, mit weiterhin eingeschränkter Beurteilbarkeit von Knochen-

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Material und Methoden

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remodelingvorgängen anzuführen. Für die Beurteilung zellulärer Strukturen ist die µ-CT

Auswertung zu ungenau. Dennoch darf die Mikro-Computertomographie in der Osteologie

als potenzielle Alternative zur Histologie angesehen werden. Durch sie lässt sich die Stärke

und Bruchfestigkeit des dreidimensionalen Trabekelnetzwerkes eines Knochens vollständig

und ohne aufwändige Probenaufarbeitung erfassen (FELDKAMP et al., 1989; ENGELKE et

al., 1999).

Der Mikro-Computertomograph 80 der Fa. Scanco Medical AG wurde als Desktop-Scanner

konzipiert (Abbildung 16). Die Mikrofokusgröße der Röntgenröhre beträgt 7 #m. Die Röh-

renspannung lässt sich mit 45, 55 oder 70 kV einstellen. Der Röhrenstrom beträgt zwischen

72 #A und 160 #A, abhängig vom zu untersuchenden Gewebe. Die erzeugbare mittlere Pho-

tonenenergie bewegt sich zwischen 20 und 50 keV und zur Unterdrückung von Strahlaufhär-

tungsartefakten wird die erzeugte Röntgenstrahlung durch eine 0,13 mm dicke Beryllium-

schicht und eine 0,5 mm dicke Aluminiumschicht gefiltert. Der Röntgenstrahl weist eine Ke-

gelstrahlgeometrie auf. Die maximale Länge eines Scans beträgt 120 mm, das Field Of View

(FOV) einen Durchmesser von 75,8 mm. Die Bildmatrix beträgt 512 x 512, 1024 x 1024 oder

2048 x 2048 Pixel und der Abstand zwischen den Elementen 48 #m. Die Ortsauflösung be-

findet sich in einem Rahmen von 15-90 #m (10% MTF). Zur Steuerung des Scanvorgangs,

zur Bildrekonstruktion und zur Auswertung der Messungen ist das #-CT 80 mit einer HP Al-

pha Station DS25 verbunden. Diese ist wiederum mit zwei 1 GHz-Prozessoren und 12 GB

RAM (Fa. Hewlett Packard) ausgestattet. Als Bedienungssoftware wird das Programm #-CT

Tomography verwendet. Das µ-CT ist in einem, von der Firma Scanco, mitgelieferten Hohl-

zylinder aus Kunststoff (Abbildung 16, rechts) verankert.

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Material und Methoden

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Abbildung 16: Frontalansicht des #-CT 80 und Halterung des #-CT 80 mit Knochenphantom Nr. II

(Quelle: Scanco Medical)

Für die Auswertung der µ-CT Daten werden folgende Parameter festgelegt. Neben dem Ver-

hältnis des Knochenvolumens zum Gesamtvolumen (BV/TV) und dem Verhältnis der Kno-

chenoberfläche zum Knochenvolumen (BS/BV) werden die Trabekelstärke (TrTh) und die

Trabekelanzahl (TrNu) als Hauptmerkmal festgelegt. Zusätzlich werden noch die Trabe-

kelausdehnung (Trabecular Spacing, TrSp), der Trabecular Pattern Factor (TrPF) und die

Stärke der Kortikalen Wand (CwTh) bestimmt. Als auszuwertende Gruppe wird sich auf Tie-

re mit Induktion und Tiere ohne Induktion beschränkt.

Das relative Knochenvolumen oder �Bone Volume/Tissue Volume� setzt sich aus dem Ver-

hältnis des Knochenvolumens (bone volume) zum Gesamtvolumen (tissue volume) zusam-

men und wird in Prozent beschrieben. Für die Verwendung dieses Parameters muss die Probe

vollständig innerhalb ihrer trabekulären Anteile bestimmt werden (HILDEBRAND et al.,

1999). Er beschreibt den Grad der mechanischen Eigenschaften der trabekulären Knochen-

struktur.

Aus der Erkenntnis heraus, dass Trabekelnetzwerke aus platten-und stabförmigen Bestandtei-

len bestehen, entwickelten sich weitere Trabekelparameter wie die Trabekelanzahl (Trabe-

cular number), die Trabekelstärke (Trabecular thickness) und der Trabekelstand (Trabecular

separation) (PARFITT et al., 1883).

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Material und Methoden

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Die Trabekelstärke entspricht der maximalen Stärke eines Trabekels und ergibt sich aus einer

punktuellen Messung des größtmöglichen Durchmessers eines Trabekels. Es handelt sich da-

bei um einen durchschnittlichen Wert aus der Bestimmung aller gemessenen Knochenvoxel.

Die Einheit beträgt in unserem Fall mm. Die Trabekelanzahl beschreibt die Anzahl der Trab-

ekel pro Längeneinheit und wird als Umkehrfunktion des mittleren Abstandes zwischen den

Achsen der Struktur definiert. In unserem Fall beträgt die Einheit analog der Trabekelstärke

1/mm. Der Trabekelstand (Trabecular separation) wird analog der Trabekelstärke bestimmt,

wobei hier die Voxel der nicht knochenanteiligen Strukturen berechnet werden und sich dar-

aus die Breite der Knochenmarkshöhle und der Trabekelabstand zueinander erschließt. Die

Aufgabe des Trabecular Pattern Factor`s ist es, einen Wert für die Konvexität oder Konkavität

einer Struktur zu ergeben. Der Trabecular Pattern Factor zeigt positive Werte für konkave

Strukturen und negative Werte für konvexe Strukturen und beschreibt somit die Oberflächen-

ausdehnung eines Knochens.

Für die µ-CT Messung werden die Tibiae dem PZH übergeben. Die Messungen werden durch

die dortigen Mitarbeiter durchgeführt. Als �Region of Interest� wird der Bereich um die Os-

teotomiestelle festgelegt. Dieser Bereich befindet sich zwischen dem 3. und 4. Bohrloch und

umfasst eine Schnittdicke (Slice Thickness) von 36 µm. Es werden folgende Daten für die

Auswertung festgelegt; Position Slice 1: 60973 µm, Samples: 1024, Projections: 500, Scan-

Distance: 36864 µm, Sampletime: 1000000 µm, Reference-Line: 0 µm, µ-Scaling: 4096,

Reconstruction-Alg: Conebeam Conv./ Backpr. Energy: 55000 V, Intensity: 72 µA, Rotated

by: 0.0 deg.

2.8 Histologie

Seit Jahrzehnten stellt die histologische Untersuchung von Dünnschnitten eine etablierte Me-

thode zur quantitativen Bestimmung von Strukturparametern wie Trabekelabstand und Trab-

ekeldicke dar (SCHENK u. WILLENEGGER, 1964; ENGELKE et al., 1999). Es kann prob-

lemlos eine Ortsauflösung von 1 µm erreicht werden. Dadurch bietet die histologische Unter-

suchung von Knochenproben die Möglichkeit den Ablauf von Modeling- und Remodelingpro-

zessen anhand standardisierter Knochenparameter zu quantifizieren und zu validieren.

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Material und Methoden

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55

Weiterhin kann über die Untersuchung von zweidimensionalen Serienschnitten ein dreidi-

mensionaler Eindruck des Präparats gewonnen werden (PARFITT, 1988). Trotz des hohen

Zeit-und Arbeitsaufwandes stellt die Untersuchung von histologischen Präparaten den Gold-

standard unter den Untersuchungsverfahren zur Beurteilung des trabekulären Knochenremo-

delings dar (ENGELKE et al., 1999). Die hohe Ortsauflösung von 1 µm ermöglicht auch eine

Beurteilung der Strukturen auf zellulärer Ebene (ENGELKE et al., 1999). Dadurch lassen sich

mittels histologischen Untersuchungen Aussagen über zelluläre Infiltrationen und den Zell-

stoffwechsel der vorliegenden Probe tätigen (SCHENK u. WILLENEGGER, 1964).

Die Probenaufbereitung für die histologische Untersuchung beginnt nach der Explantation der

Knochen mit der Fixierung der Proben. Sie werden in 4%ige Formaldehydlösung überführt.

Dadurch kann ein Strukturverlust der Proben weitestgehend verhindert werden und die Pro-

ben lassen sich auf diese Weise für einen längeren Zeitraum konservieren (LEONHARDT,

1990; LIEBICH, 2004). Der Zeitraum der Fixierung umfasst in dieser Studie bis zu einem

halben Jahr, da es aufgrund der noch anstehenden Untersuchungen nicht möglich war, die

Knochen zu einem früheren Zeitpunkt zu untersuchen. Da die Probengröße arbeitstechnisch

limitiert ist, wird sich auf den Bereich der Osteotomiestelle beschränkt.

Die Paraffineinbettung ist ein rasch arbeitendes Verfahren, mit dem mühelos dünne, lückenlo-

se und gleichmäßige Schnitte hergestellt werden können. Die Proben werden dadurch lange

haltbar und können auf einfache Weise gelagert werden. Ein Nachteil bleibt jedoch in der

nicht zu vermeidenden Schrumpfung der Gewebe (ROULET, 1948). Mit dem Abschluss des

Aushärtungsprozesses werden mit dem Hartschnittmikrotom (Modell RM 2155, Leica In-

struments GmbH, Nussloch, Deutschland) Serienschnitte in Schnittdicken von 10 #m herge-

stellt werden.

In dieser Studie sollte eine HE Färbung (Paraffin) durchgeführt werden. Bei dieser Färbeme-

thode handelt es sich um eine progressive Färbung, das heißt, es wird so lange gefärbt, bis die

optimale Färbung erreicht ist. Die HE Färbung ist eine Übersichtsfärbung in der Histologie.

Zellkerne stellen sich blau-violett dar und das Zytoplasma erscheint rosa (LIEBICH, 2004).

Da Knochenproben in Paraffin mitunter schwierig zu bearbeiten sind, wurde die Hälfte der

Proben in Technovit 7200 VLC eingebettet. Technovit besteht aus Glycolmethacrylat, dieses

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Material und Methoden

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56

besitzt die Fähigkeit, Hartgewebe vollständig zu durchdringen. Das Aushärten des Kunststof-

fes erfolgt unter Lichteinfluss. Für die Aushärtung des Kunststoffs werden die Proben in ein

Kulzer-Exakt-Lichtpolimerisationsgerät verbracht und dort für 24 Stunden belassen. Das Aus-

schneiden der Blöcke erfolgt mit einer KS-Säge. Das Einbetten der Proben kann bei nicht

vollständiger Durchdringung der Probe wiederholt werden. Anschließend an die Bearbeitung

können die Proben mittels Hartschnittmikrotom geschnitten werden. In dieser Studie war das

Herstellen von Technovitschnitten nicht erfolgreich. Die in Technovit eingebetteten Proben

konnten nicht ausgewertet werden.

Herstellung der Paraffinpräparate

Vor dem Einbetten der Proben in Paraffin wurden die Proben in einer EDTA-Lösung für drei

Tage entkalkt. Hierfür wurden die Tibiae in kleine Kunstoffbehälter mit Gitterstruktur ver-

bracht. Dadurch werden die im Knochen enthaltenen Kalksalze gelöst und können anschlie-

ßend mit Wasser ausgewaschen werden. Das Spülen der Proben erfolgte über 2-6 Stunden in

Leitungswasser. Danach wurden sie auf die später gewünschte Größe zugeschnitten und zum

Entwässern in Alkohol überführt. Dies erfolgte über eine aufsteigende Alkoholfixationsreihe.

Für jeweils 45 min wurden die Proben in Isopropanol unterschiedlicher Konzentration ge-

taucht (20%, 40%, 60%, 80%, 90% und zweimal in 100%). Die letzte Überführung in Isopro-

panol erfolgte für acht Stunden. Anschließend erfolgte die Überführung in Xylol. Für jeweils

eine Stunde in Xylol Nr. 1, Xylol Nr. 2 und Xylol Nr. 3. Nach dem Abgießen des Xylols wur-

den die Proben in ein erstes Paraffinbad für 4 Stunden bei 55°-65°C überführt. Es entsteht

eine Vorharz-Paraffinlösung die die Probe durchtränkt. Das Vorharz diffundiert und ver-

dampft, jedoch nicht vollständig, so dass die Probe in ein zweites Paraffinbad für 8-16 Stun-

den und drittes Paraffinbad für weitere 4 Stunden bei 55°-65°C überführt werden muss. Die

Dauer der Paraffindurchtränkung ist von der Größe der Gewebsstücke und der Dichtigkeit des

Gewebes abhängig. Danach wurden die Proben in heißem Paraffin eingeblockt. Nach dem

Erkalten wurden die Proben mittels Mikrotom (Leica Instruments GmbH, Nussloch, Deutsch-

land) geschnitten.

Zum Schneiden der Proben wurde der Paraffinblock im Mikrotom eingespannt und es folgte

durch Trimmen über 20µm Schnitte eine Annäherung an die Probe und das Gewinnen einer

ebenen Probenoberfläche. Anschließend wurde die Schnittdicke auf 10µm verringert und es

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Material und Methoden

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57

erfolgten Serienschnitte, die mit einem befeuchteten Pinsel in ein vorgewärmtes Wasserbad

(ca. 45°C) überführt wurden. Im Wasserbad kommt es zu einer Streckung der einzelnen

Schnitte. Mit einem Pinsel wurden die Schnitte auf einen sauberen Objektträger überführt und

über Nacht bei 37°C getrocknet. Für die weitere Bearbeitung wurden die Präparate deparaffi-

niert und rehydriert. Hierfür wurden sie 2 x 15 min in Xylol und anschließend für jeweils 2

min in Isoalkohol, 96% -igen Alkohol und 70% -igen Alkohol getaucht. Danach wurde mit

H2O für 2 min gespült. Die Färbung erfolgte mit Hämalaun nach Mayer für 5 min. Anschlie-

ßend wurde mit Eosin 1% für 3 min eine Gegenfärbung durchgeführt. Danach erfolgte ein

Spülen in Aqua dest. und eine Dehydration mit einer aufsteigenden Alkoholreihe (70%, 96%),

2 x 2 min Isopropanol und 2 x 15 min Xylol. Das Eindecken erfolgte mit Eukitt.

Herstellung der Kunststoffpräparate

Die Fixierung der Tibiae erfolgte über eine Entwässerung des Gewebes. Hierbei wurden die

Proben jeweils fünf Tage in einer aufsteigenden Alkoholfixationsreihe (70%, 80%, 96%,

98%, 100%) gelagert. Zur Aufrechterhaltung der Konzentration der Lösungen und zur Ver-

hinderung einer möglichen Verdampfung wurden die Proben während der Fixation in einem

Vakuumschrank (Fa. Heraus Kulzer, Wehrheim, Deutschland) gelagert.

Anschließend wurden die Tibiae für fünf Tage in ein Alkohol-Technovit 7200VLC-Gemisch

(Verhältnis 1:1) überführt. Danach erfolgte die Einbettung der Proben in reinem Technovit

7200VLC (Fa. Heraus Kulzer, Wehrheim, Deutschland). Technovit 7200 VLC besteht aus

Glykolmethacrylat und besitzt die Fähigkeit Hartgewebe vollständig zu durchdringen. Unter

Lichteinfluss erfolgt die Aushärtung des Kunststoffes. Für die Polymerisation des Kunststof-

fes wurden die Proben in lichtdurchlässige Einbettmulden gelegt und mit Technovit 7200

VLC aufgefüllt. Nach einer viertägigen Lagerung im Tageslicht erfolgte das weitere aushärten

in einem Kulzer-Exakt-Lichtpolymerisationsgerät (Fa. EXAKT Apparatebau, Norderstedt,

Deutschland) über 12 Stunden unter UV-Licht. Anschließend wurden mit einer KS- Säge (Fa.

K.-M. Reich, Maschinenfabrik, Nürtingen, Deutschland das überschüssige Blockmaterial um

die Proben entfernt.

Das Schneiden der Proben erfolgte mit einem Hartschnittmikrotom (Leica Instruments

GmbH, Nussloch, Deutschland). Die Schnittdicke betrug 20µm.

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Material und Methoden

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Für die histologische Auswertung wurden die Präparate zunächst mit einem Standard-

Binokular-Lichtmikroskop (Axioplan, Fa. Zeiss, Jena, Deutschland) auf Intaktheit und bear-

beitungstechnisch bedingte Artefakte untersucht. Als Artefakte werden neben mechanisch

bedingten Gewebsveränderungen wie Falten, Risse, Stauchungen auch Verunreinigungen

durch Schmutz, Fussel und durch Lufteinschlüsse bedingte Veränderungen angesehen

(BACHA u. BACHA, 2000; BAUMGÄRTNER, 2007). Schnitte mit zu großen Veränderun-

gen des Gesamtbilds werden aus der Bewertung genommen. Sie gelten als artifiziell verän-

dert. Die intakten Schnitte werden auf geeignete Landmarken wie Gefäßbildung, besondere

Knochen- und Kallusstrukturen untersucht. Die ausgewählten Schnitte werden mit Hilfe eines

Fotomikroskops (Axioplan, Fa. Zeiss, Jena, Deutschland) mit gekoppelter Kamera fotogra-

fiert und digital eingelesen.

Die histologische Beurteilung der Schnitte erfolgte unter der Bewertung folgender Parameter.

Zunächst werden die Schnitte auf Kallusbildung und Bereiche vermehrter zellulärer Infiltrati-

on untersucht. Es wird besonderes Augenmerk auf Anreicherungen von neutrophilen Gra-

nulozyten, Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen gelegt. Neben der Angiogenese

soll sowohl das Auftreten von faserreichem Bindegewebe als auch die Ausbildung von

Howship-Lakunen mit Osteoklasten und die Osteoid synthetisierenden Osteoblasten bewertet

werden (BACHA u. BACHA, 2000; BAUMGÄRTNER, 2007; WEYRAUCH u. SMOL-

LICH, 1998). Bewertet wird die Ausprägung der einzelnen Parameter mit einer Skala von 0

bis 3. 0 bedeutet, dass es zu keiner Ausprägung gekommen ist. 1 bedeutet eine geringgradige,

2 eine mittelgradige und 3 eine hochgradige Ausprägung des untersuchten Parameters.

2.9 Material für die Durchführung des Tierversuches

Für den operativen Eingriff verwenden wir vom Laserzentrum Hannover speziell für diesen

Versuch konfigurierte Osteosyntheseplatten auf Basis einer Nickel-Titan-

Formgedächtnislegierung. Die Osteosyntheseplatten bestehen zu 49,8-50,0% aus einer Ni-

ckelzusammensetzung und orientieren sich in ihrer Länge und Breite an einer herkömmlichen

Kleintierosteosyntheseplatte (MEYER-LINDENBERG et al., 1996). Durch die Zufuhr von

elektromagnetischer Induktionswärme lässt sich ihre Form und dadurch ihre Steifigkeit ver-

ändern.

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Material und Methoden

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59

Die Biegesteifigkeit eines Körpers wird durch sein E-modul (GPa) (materialspezifisch) und

sein Flächenträgheitsmoment I (mm4) bestimmt (PFEIFER et al., 2010). Das Flächenträg-

heitsmoment ergibt sich aus der Querschnittsfläche und der Querschnittsgeometrie. Ixx und Iyy

entsprechen der Biegung um die x- bzw. y-Achse.

Implantiert wurden die Implantate in martensitischer Form mit einem E-modul von 30-35 Gpa

(PFEIFER et al., 2010) und einem Flächenträgheitsmoment von Ixx = 4mm4 und Iyy = 36mm4.

In diesem Gefügezustand lässt sich das Implantat durch mechanische Krafteinwirkung leicht

deformieren. Dabei werden die Kristalle an den Zwillingsgrenzen diffusionslos verschoben.

Der Mittelbereich der Osteosyntheseplatte wird mit Hilfe eines Nadelhalters gewölbt. Durch

die Zufuhr elektomagnetischer Induktionswärme wandelt sich die martensitische Form in eine

austenitische Form um und erreicht dadurch ein stabileres energetisches Gefüge. Oberhalb der

Austenit-End-Temperatur von etwa 55°C ist der Vorgang abgeschlossen, die Osteosynthese-

platte weist ein ebenes Oberflächenrelief auf. Das E-modul beträgt nun 70 GPa und das Flä-

chenträgheitsmoment Ixx = 10mm4 und Iyy = 36mm4. Nach dem Abkühlen liegt das Material

wieder in martensitischer Form vor. Das E-modul beträgt wieder 30-35 GPa, das Flächenträg-

heitsmoment bleibt bei Ixx = 10mm4 und Iyy = 36mm4. Fixiert werden die Osteosyntheseplatten

durch sechs bikortikal eingebrachte Kortikalisschrauben der Firma Synthes Schweiz. Die

Länge der verwendeten Schrauben orientiert sich am Knochendurchmesser der Kaninchenti-

biae. Dieser variiert je nach Tibiabereich zwischen 12 und 16 mm. Zusätzlich erhalten alle

Kaninchen vier Bohrdrähte mit einer Dreikantspitze und einem Durchmesser von 1,6 mm.

Diese sind für das Anbringen der Messapparatur des Biegesteifigkeitsgerätes unabdingbar.

Tabelle 2: Aufbau Implantat

/(((

Länge Breite Höhe E (Martensit) E (Austenit) Ixx (Martensit) Iyy (Martensit) Ixx (Austenit) Iyy (Austenit)

53 mm 6 mm 4 mm 30-35 Gpa 70 Gpa 4 mm 36 mm 10 mm 36 mm

E = Elastizitätsmodul; I = Flächenträgheitsmoment

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Material und Methoden

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Abbildung 17: Implantat und Kortikalisschrauben

Abbildung 18: Instrumente des operativen Eingriffs

Abbildung 19: Bohrmaschine mit Osteotomiesäge

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Material und Methoden

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Verbrauchsmaterialien und Medikamente

Die benötigten Verbrauchsmaterialien, Medikamente, sowie die für den operativen Eingriff

eingesetzten Geräte und Instrumente werden in der Tabelle 9, Tabelle 10, Tabelle 11 und Ta-

belle 12 im Anhang aufgeführt.

Implantatmaterial

Als Implantate werden, wie bereits oben angeführt, steifigkeitsvariable Platten auf Basis einer

NiTi-FGL verwendet. Das Operationsbesteck wird mittels eines handelsüblichen Autoklaven

bei 121 °C für 90 Minuten dampfsterilisiert. Die Osteosyntheseplatten werden zur Desinfekti-

on in 70%ige Alkohollösung (Descoderm, Dr. Schuhmacher GmbH, Malsfeld) überführt.

Verwendete Geräte und deren Zubehör

Inhalationsnarkosegerät Sulla 808 V-C, Drägerwerk AG

2.10 Versuchsabschluss

Zwischen dem 52. und dem 59. Tag des Heilungsverlaufes wurden die Kaninchen im An-

schluss an die letzte Biegesteifigkeitsmessung euthanasiert. Die unterschiedlichen Zeitpunkte

der Euthanasie setzen sich aus der Versuchsgruppenzugehörigkeit zusammen. Aufgrund der

Umbaumaßnahmen in der Kaninchenhalle musste ein Teil der Kaninchen der ersten Ver-

suchsgruppe bereits nach 52 Tagen euthanasiert werden. Für die Euthanasie erhielten die Ka-

ninchen während der Injektionsnarkose sechs ml Release der Firma WDT intravenös in die

laterale Ohrvene.

Anschließend wurden die Bohrdrähte entfernt. Die Tibiae der Kaninchen wurden nach der

sorgfältigen Abpräparation der Haut und der umliegenden Muskulatur explantiert. Die Osteo-

syntheseplatte wurde entfernt. Während der Explantation der Tibiae wurde auf Veränderun-

gen der Haut, des Weichteilgewebes, des Knochens, sowie des Implantatmaterials geachtet.

Abschließend wurden die Tibiae in 4% gepuffertem Isoformalin fixiert.

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Material und Methoden

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Abbildung 20: Bei Versuchsabschluss Kaninchen 44

2.11 Statistik

Die statistische Auswertung der Biegesteifigkeitsmessung, der Röntgenauswertung und der µ-

CT Auswertung wurden mit dem Programm SAS 9.3 (Statistical Analysis Systems, SAS In-

stitute Inc., Cary, NC) am Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung

der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover durchgeführt. Die verwendeten Tabellen und

Diagramme wurden mit Hilfe von Microsoft Excel (Windows 8.0, Microsoft Inc.) erstellt.

Statistisch ausgewertet wurden sowohl die Ergebnisse der c-Biegung des einzelnen Kanin-

chens über den gesamten Heilungsverlauf, als auch die Röntgenuntersuchung und die µ-CT

Untersuchung. Die Auswertung der einzelnen Biegesteifigkeitsmessungen und die histologi-

schen Untersuchungen erfolgten deskriptiv.

Der Schwerpunkt dieser Studie liegt im Bereich der messbaren Veränderungen um den Zeit-

punkt der Induktion. Es wurde die Biegesteifigkeit sowohl vor der Induktion als auch nach

der Induktion gemessen. Nach Bestimmung der Gesamtbiegesteifigkeit lag diese dann von 7

Kaninchen als Messwert vor und nach der Induktion vor. Bei einer derartigen Versuchsanord-

nung handelt es sich um eine �gepaarte� Beobachtung. Beim Vergleich von verbundenen

Stichproben mit quantitativ gemessenen Zielgrößen wird der �t-Test für gepaarte Beobach-

tungen� verwendet. Aufgrund der geringen Stichprobenanzahl und Verteilung der Werte wur-

de von keiner Normalverteilung ausgegangen.

Die Signifikanzgrenze für den p-Wert wird bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 0,05 fest-

gelegt (BEYERBACH et al., 2010).

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Material und Methoden

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Bei der statistischen Auswertung der röntgenologisch festzustellenden Veränderungen an den

Tibiae der Kaninchen wurde sich für den �Wilcoxon Zwei-Stichprobentest� zum Vergleich

zweier unabhängiger Stichproben entschieden. Dieser Test ist der am häufigsten verwendete

Test bei kleinen Stichprobengrößen, bei denen man davon ausgeht, dass keine Normalvertei-

lung vorliegt, oder diese nicht mit Sicherheit bestätigt werden kann.

Als Variablen wurden die Veränderungen kranial, als Variable �kranial�, die Veränderungen

um die Bohrdrähte, als Variable �Bohrdraht�, die Veränderungen am Frakturspalt, als Variab-

le �Frakturspalt�, die Veränderungen kaudal, als Variable �Kaudal� und die Gesamtverände-

rungen, als Variable �Gesamt� aufgeführt. Die Signifikanzgrenze bleibt bei 0,05.

Für die statistische Auswertung der µ-CT Untersuchungen wurde analog der statistischen

Auswertung der Röntgenuntersuchung als statistisches Mittel der �Wilcoxon Zwei-

Stichprobentest� zum Vergleich zweier unabhängiger Stichproben gewählt.

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Ergebnisse

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64

3. Ergebnisse

3.1 Klinischer Verlauf

14 Kaninchen wurden in der beschriebenen Weise operiert. In beiden Versuchsgruppen zeig-

ten die Kaninchen nach der Operation ein ungestörtes Allgemeinbefinden und belasteten die

operierte Gliedmaße in normaler Funktion. Postoperativ konnte bei jedem Kaninchen wäh-

rend des ersten Verbandwechsels eine leichte Sekretbildung um die Bohrdrähte festgestellt

werden. Diese Sekretbildung war beim zweiten Verbandswechsel nicht mehr festzustellen.

Weiterhin wiesen drei Kaninchen eine leichte Wundschwellung im Nahtbereich auf. Dieser

Bereich war jedoch bei keinem Kaninchen druckdolent oder vermehrt gerötet. Beim nächsten

Verbandwechsel konnte keine Wundschwellung mehr beobachtet werden.

Die Futter-und Wasseraufnahme war bei allen Kaninchen über die gesamte Versuchsdauer

ungestört. Jedes Kaninchen zeigte ein gutes Allgemeinbefinden. Über den gesamten Ver-

suchsverlauf konnte bei keinem Kaninchen eine erhöhte Körpertemperatur festgestellt wer-

den.

In der ersten Versuchsgruppe (Kontrollgruppe) musste Kaninchen 101 zwei Tage post opera-

tionem aufgrund einer Periimplantatfraktur mit Dislokation euthanasiert werden. Es hatte sich

in der Aufwachbox mit der Hintergliedmaße in den Gitterstäben verfangen. Kaninchen 150

erlitt während der Operation eine zusätzliche Längsfraktur, die mit zwei Zugschrauben fixiert

werden konnte.

In der zweiten Versuchsgruppe verstarb Kaninchen 64 nach der Induktion auf dem Weg zum

Röntgen an allgemeinem Kreislaufversagen. Jegliche Reanimationsmaßnahmen brachten kei-

nen Erfolg. Nach der Induktion konnte bei einigen Kaninchen ein Nässen der Haut beobachtet

werden. Der Bereich über der Osteosyntheseplatte erschien leicht gerötet. Die Wundbereiche

zeigten sich geringgradig druckdolent, jedoch nicht vermehrt warm. Bei Kaninchen 66 kam es

nach der Induktion über Nacht zu einem Vorfall. Es hatte sich den Verband abgeknabbert und

die Wundnaht eröffnet. Nach dem Spülen der Wunde und einer Wundauffrischung wurde die

Haut erneut vernäht. Das Kaninchen erhielt über weitere fünf Tage Antibiose und ein

Schmerzmedikament, analog der Anfangsmedikation. Nach den ersten Gewebereaktionen auf

die Induktion konnten bei den weiteren Verbandswechseln keine besonderen Befunde hin-

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Ergebnisse

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sichtlich der vorhergegangen Gewebereaktionen mehr festgestellt werden. Der nässende Be-

reich wurde gereinigt und mit einer Wund- und Heilsalbe versorgt.

Bei Kaninchen 90 musste bei jeder Biegesteifigkeitsmessung die Schneidezähne gekürzt wer-

den. Kaninchen 85 (Versuchsgruppe 3) erlitt während der Operation distal der Osteotomies-

telle eine zusätzliche Fraktur. Durch das Anbringen des vollständigen Fixateurs externe,

konnte dieser Bereich stabilisiert werden.

Abbildung 21: Wundbereich von Kaninchen 53 nach induktiver Erwärmung

3.2 Entwicklung des Induktionsprotokolls

Bei der Induktion der ersten beiden Kaninchen (28, 30) zeigte sich, dass nach 5 s Induktions-

zeit bei 3 kW Leistung nicht genügend elektromagnetische Wärme im Werkstück erzeugt

werden konnte. Laut Berechnungen der Schaltsoftware des Computers wurde eine Tempera-

tur von 55° C im Werkstück nicht erreicht. Der Einwegeffekt der Platte wurde somit nicht

ausgelöst und es erfolgte keine Veränderung des Oberflächenreliefs der Osteosyntheseplatte,

die wiederum eine Steifigkeitszunahme des Implantats zur Folge gehabt hätte. Daraufhin

wurde die Induktionszeit verlängert. Kaninchen 28 begann jedoch nach 7 s bei 3kW zu zap-

peln und erwachte nach 10 s Induktionszeit. Röntgenologisch erschien die Platte noch mini-

mal gewölbt, jedoch annähernd gerade. Kaninchen 30 begann nach 10 s zu zappeln und wurde

nach 12,5 s aus der Induktionsspule genommen und erwachte ebenfalls. Auch bei Kaninchen

30 erschien der Mittelbereich der Platte annähernd gerade, mit einer minimalen Wölbung. Da

das Erwachen der Kaninchen eine anschließende Biegesteifigkeitsmessung unmöglich mach-

te, musste das Induktionsprofil verändert werden. Die Auswertung des Temperaturprofils mit-

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Ergebnisse

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66

tels Computers ergab, dass es während der Induktion zu einem Temperaturanstieg deutlich

über 65°C gekommen war. Da eine einfache Zeitverlängerung weder die gewünschte Wir-

kung am Werkstück, noch eine schmerzfreie Induktion gewährleisten konnte, wurde versucht

über das Einfügen einer Plateauebene die erforderliche Temperatur zu erreichen und 60°C

dabei nicht zu überschreiten. Dafür wurden während der Induktion Pausen eingefügt, in denen

die Wärme sich im Werkstück ausbreiten konnte. Zusätzlich wurde die Narkoseform verän-

dert. Das heißt, die Induktionserwärmung wurde bei allen weiteren Kaninchen unter Inhalati-

onsnarkose durchgeführt. Für eine zusätzliche Kontrolle der erzeugten Temperatur wurde eine

Temperatursonde an die Platte eingebracht.

Für die Induktion bei Kaninchen 53 und 64 wurde sich für 12,5 s Pause zwischen den einzel-

nen Induktionsintervallen entschieden. Bei Kaninchen 53 und 64 wurde das Induktionsprofil

entsprechend Tabelle 3 durchgeführt. Bei der anschließenden Röntgenkontrolle erschien der

Mittelbereich der Osteosyntheseplatte von Kaninchen 53 immer noch deutlich gewölbt. Ka-

ninchen 53 wurde eine Woche später wiederholt induziert, nach anfänglichen 5s bei 3kW

wurde eine Temperatur von 55°C über weitere 14,96 sec gehalten. Dabei wurde eine reale

Temperatur von 58°C, mittels Temperatursonde gemessen, erzeugt und ein ebenes Oberflä-

chenrelief der Platte erreicht. Bei Kaninchen 64 ergab die Berechnung der maximal erreichten

Temperatur einen Wert von 63°C+20°C, jedoch ohne Abzug für Wärmeverluste durch den

Blutfluss. Dass es sich hierbei um eine �theoretische� Temperatur (errechneter Wert Compu-

ter) handelt, zeigt das Nichteintreten des Einwegeffekts. Bei Kaninchen 90 wurde die Pause

zwischen den Induktionsintervallen auf 25 s erhöht. Es zeigten sich jedoch bei der Röntgen-

auswertung keine Veränderungen im Plattenmittelbereich. Bei der erneuten Induktion von

Kaninchen 90 wurde die anfängliche Induktionszeit auf 7,5 s erhöht. Während dieser zweiten

Messung wurde eine Temperatur von 76,5°C erreicht, welche das Kaninchen mit einem Weg-

ziehen des Beines quittierte, trotz einer kurzfristigen Narkosetiefe von 5 Vol.-% Isofluran.

Die Temperatur ist das Ergebnis einer zuvor am Implantat befestigten Temperatursonde.

Bei Kaninchen 57 wurde das Induktionsprofil erneut verändert. Nach einer Induktionsphase

von 5s bei 3kW, einer kurzen Pause von 2,5 s und einer erneuten Induktionsphase von 7,5 s

bei 3kW wurde eine Maximaltemperatur von 55°C erreicht. Röntgenologisch ließ sich ein

ebenes Oberflächenrelief darstellen.

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Ergebnisse

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67

Insgesamt betrachtet lieferte das Induktionsprofil von Kaninchen 57 das beste Ergebnis. Mit

einer Maximaltemperatur von 55°C (errechneter Wert Computer) konnte auf Anhieb ein ebe-

nes Oberflächenrelief erreicht werden. Es zeigte sich, dass bei gleichem Induktionsprotokoll

teilweise ein unterschiedliches Ergebnis des Plattenreliefs erreicht wurde.

Tabelle 3: Durchführungsprotokoll elektromagnetische Induktionserwärmung

P =Leistung K = Kaninchen Wdh. = Wiederholung Ind. Int. = Induktionsintervall (0) Platte gewölbt (1) Platte minimal gewölbt

(2) Platte leicht gewölbt (3) Platte minimal gewölbt-gerade (4) Platte annähernd gerade (5) Platte gerade PC = errechnete Temperatur

S = gemessen mit Temperatursonde

a) b) c)

Abbildung 22: Röntgenologische Darstellung der vollständigen/ unvollständigen Konformationsänderung.

(a) Implantat gewölbt (b) Implantat leicht gewölbt (c) Implantat gerade

K P (kW) Ind. Int. 1 (s) Pause (s) Ind. Int. 2 (s) Wdh. Temperatur Platte (Röntgen) 1 Ind. Int. 3 (s) Pause (s) Ind. Int. 4 (s) Wdh. Ind. Stop Temperatur Platte (Röntgen) 2

28 3 5 < 55 °C (PC) 0 7 10 > 65 °C (PC) 4

30 3 5 < 55 °C (PC) 0 10 12,5 > 65 °C (PC) 3

53 3 5 12,5 1 6x 0 5 14,9 55 °C, 58 °C (S) 4

57 3 5 2,5 7,5 55 °C (PC) 5

64 3 5 12,5 1 4x 63,5 °C+20 °C (PC) 5

66 3 11 4

90 3 5 25 1 2x 0 7,5 25 2x 76,5 °C (S) 5

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Ergebnisse

__________________________________________________________________________

68

3.3 Biegesteifigkeitsmessung

Bei den durchgeführten Biegesteifigkeitsmessungen wurde darauf geachtet, die Kaninchen

nach Möglichkeit einheitlich auf dem Kaninchentisch zu lagern, so dass eine vergleichende

Betrachtung gewährleistet werden konnte. Dies war jedoch aufgrund der divergierenden post-

operativen Situation nur bedingt möglich. Die Kaninchen der ersten Versuchsgruppe (9, 33,

44, 150, 220) erhielten erhielten intra operationem unilateral eingebrachte Bohrdrähte und

konnten nicht wie die anderen Kaninchen gelagert werden. Durch die unilateral eingebrachten

Bohrdrähte kam es zu einer abweichenden Befestigung der verschiedenen Messgeräte. Zu-

sätzlich verursachte das beträchtliche Eigengewicht der Messgeräte ein Kippen des Kanin-

chenbeins nach lateral, so dass es bei höheren Gewichten zu einer Auflage der Gewichteplatte

auf den Rahmen des Kaninchentisches kam. Bei den Kaninchen der ersten Versuchsgruppe

(9, 33, 44) war aufgrund der operativen Situation der Bohrdrähte keine Biegesteifigkeitsmes-

sung möglich. Teilweise standen die Bohrdrähte zu dicht zusammen, so dass nicht genügend

Platz für eine Befestigung der Messapparatur bestand. Mitunter standen die Bohrdrähte auch

nicht in einer Ebene, dadurch konnte das Wirbelstrommessgerät nicht befestigt werden. Auf-

grund dieser Problematik wurden diese Kaninchen aus der Biegesteifigkeitsmessung genom-

men. Kaninchen 150 und 220 sollten als Beispieltiere für die erste Versuchsgruppe fungieren.

Die ersten Biegesteifigkeitsmessungen gestalteten sich bei beiden Versuchsgruppen schwie-

rig. Es wurden Werte im negativen Messbereich gewonnen. Bei negativen Ergebnissen des

Weges, misst das Wirbelstrommessgerät eine veränderte Richtung des Weges. Weiterhin

zeigten sich Ergebnisse im Viertausenderbereich. Sowohl ein Neuanschließen der Messappa-

ratur als auch ein Neustart des Computers brachten mitunter keine verwertbaren Ergebnisse.

Da die Kaninchen für die Biegesteifigkeitsmessung eine Injektionsnarkose erhielten, war dem

gesamten Messablauf ein zeitlicher Rahmen gesteckt.

Beim Anbringen der Messgeräte kam es anfänglich zu einem Wegziehen der Gliedmaße,

dadurch musste die Lagerung des Kaninchenbeines erneut erfolgen. Geschah dies schon nach

dem Beginn der Messung, musste die Messreihe wiederholt werden.

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Ergebnisse

___________________________________________________________________________

69

3.3.1 Unterschiede zwischen den Zeitpunkten bei einem Tier

Für die Einzelmessungen der Biegesteifigkeit wurde zur graphischen Darstellung ein

Kraft/Weg-Diagramm gewählt. Auf der y-Achse wird die Kraft in der Einheit Newton darge-

stellt und auf der x-Achse der zurückgelegte Weg in der Einheit µm. Der Kurvenverlauf einer

Messreihe weist eine umso größere Steigung auf, je größer die aufgewandte Kraft und je klei-

ner der dafür zurückgelegte Weg ist. Neben der Anzahl der einzelnen Messungen wird auch

der Tag der Messung aufgeführt.

In der ersten Versuchsgruppe werden die Messreihen von Kaninchen 150 und 220 aufgeführt.

Abbildung 23: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 150

Bei Kaninchen 150 sind zwei Messreihen graphisch darstellbar. Die vierte Messung konnte

aufgrund der an diesem Tag nicht möglichen Lagerung, ab einem Gewicht von 103g, nicht

weitergeführt werden. Die fünfte Messung weist eine geringere Steigung auf, als die sechste

Messung. In der Spätphase der Knochenheilung kommt es zu einer Zunahme der Steifigkeit.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

0 100 200 300 400 500

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

4.Messung Tag 41

5.Messung Tag 49

6.Messung Tag 53

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Ergebnisse

__________________________________________________________________________

70

Abbildung 24: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 220

Abbildung 24 zeigt die Ergebnisse der Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 220. Bei

diesem Kaninchen sind nur zwei Messreihen graphisch darstellbar. Das Kraft/Weg Diagramm

zeigt eine deutlich größere Steigung in der fünften Messung. Die sechste Messung gleicht in

ihrem Verlauf einer Geraden mit geringerer Steigung. Es kommt zu einem Abfall der Steifig-

keit zwischen der fünften und sechsten Messung.

Im Folgenden werden die Messreihen der zweiten Versuchsgruppe dargestellt.

Abbildung 25: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 28

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

0 100 200 300 400

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

5.Messung Tag 50

6. Messung Tag 54

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

-50 0 50 100 150

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

1.Messung Tag 17

2.Messung Tag 23

3.Messung Tag 30

4.Messung Tag 35

5.Messung Tag 42

6.Messung Tag 49

7.Messung Tag 58

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Ergebnisse

___________________________________________________________________________

71

Bei Kaninchen 28 wurde die erste Messung 17 Tage post operationem durchgeführt. Im Ver-

lauf zeigt sich bei der ersten Messung, bei einem aufgelegten Gewicht von 126g, eine im

Vergleich zu den später stattfindenden Messungen deutliche Zunahme des Weges, siehe Ta-

belle 16 im Anhang. Der Kurvenverlauf der zweiten Messung weist eine größere Steigung

auf. Im Anschluss an die zweite Messung wurde die Induktion durchgeführt. Die zweite und

sechste Messung ähneln sich im Verlauf. Gesamtheitlich betrachtet ist die Steigung der sechs-

ten Messung am Größten, gefolgt von der Steigung der vierten Messung. Geringgradig gerin-

ger erscheint die Steigung der siebten und der fünften Messung. Beide Kurvenverläufe diver-

gieren anfänglich.

Insgesamt betrachtet weisen die Kurvenverläufe jedoch ein annähernd einheitliches Bild auf.

Es kommt im Heilungsverlauf von Kaninchen 28 zu Steifigkeitszu bzw. -abnahmen, die sich

nicht eindeutig der Früh- oder Spätphase der Knochenheilung zuschreiben lassen. Die Steifig-

keit ist um den Zeitpunkt der sechsten Messung am größten, anschließend kommt es zu einer

Abnahme der Steifigkeit. Der Einfluss der Induktion auf die Knochenheilung kann nicht an-

hand des Graphen beurteilt werden, da nach der Induktion die Biegesteifigkeitsmessung erst

eine Woche später durchgeführt wurde.

Abbildung 26: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 30

Die erste Messung von Kaninchen 30 beginnt im negativen Messbereich. Die negativen

Messwerte entstehen durch negativ gemessene Werte des Weges. Diese entstehen durch eine

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

-200 -100 0 100 200

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

1.Messung Tag 17

2.Messung Tag 23

3.Messung Tag 30

4.Messung Tag 35

5.Messung Tag 42

6.Messung Tag 49

7.Messung Tag 58

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Ergebnisse

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72

veränderte Messrichtung. Erst bei einem Gewicht von 102g werden positive Messwerte gelie-

fert. Die zweite Messung verläuft zu Beginn der Kurve auch im negativen Messbereich. Ab

einem Gewicht von 126g gewinnt die Kurve jedoch deutlich an Steigung. Bei Kaninchen 30

fand die Induktion anschließend an die zweite Messung statt. Die darauffolgende Biegestei-

figkeitsmessung wurde eine Woche später durchgeführt. Die dritte Messung weist einen fast

linearen Kurvenverlauf auf und gleicht in ihrer Steigung der fünften Messung. Die vierte

Messung verläuft mäanderförmig mit der geringsten Steigung. Die sechste Messung weist

anfänglich die höchste Steigung auf. Es kommt jedoch im späteren Verlauf zu einer Stei-

gungsabnahme. Die siebte Messung weist bei höheren Gewichten die größte Steigung auf.

Nach anfänglich gleichbleibender Steifigkeit kommt es um den Zeitpunkt der vierten Mes-

sung zu einer Abnahme der Steifigkeit im Heilungsverlauf. In der Spätphase der Knochenhei-

lung wird erneut eine höhere Steifigkeit gemessen, wobei die letzte Messung anfänglich eine

geringere Steifigkeit aufweist.

Abbildung 27: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 53 (p. I. = post Inductionem)

Die Graphik von Kaninchen 53 beginnt im negativen Bereich. Dies ist wiederum auf die �ne-

gativ� Messung des Weges zurückzuführen, siehe Tabelle 18 im Anhang. Die zweite Mes-

sung und die zweite Messung p. I. verlaufen �zickzackförmig�, wobei die zweite Messung p.

I. den Messverlauf der zweiten Messung mit geringerer Steigung wiederspiegelt. Ab der drit-

ten Messung weisen die Kurven eine gewisse Linearität in ihrem Kurvenverlauf auf. Sie un-

terscheiden sich in ihrer Steigung und in der Anzahl der aufgelegten Gewichte. Die fünfte

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

-50 0 50 100 150

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

1.Messung Tag 15

2.Messung Tag 22

2.Messung p.I. Tag 22

3.Messung Tag 29

4.Messung Tag 37

5.Messung Tag 43

6.Messung Tag 52

7.Messung Tag 59

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Ergebnisse

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73

Messung weist die größte Steigung auf, gefolgt von der dritten und der vierten Messung. Die

Kurvenverläufe der sechsten und siebten Messung befinden sich im Vergleich zu den anderen

Messverläufen im mittleren Steigungsbereich.

Insgesamt betrachtet kommt es während des Heilungsverlaufes zu einem Abfall der Steifig-

keit zum Zeitpunkt der zweiten Messung. Weiterhin weist die Kurve um den Zeitpunkt der

Induktion die geringste Steifigkeit auf. Danach nimmt die Steifigkeit über den Heilungsver-

lauf zu und fällt zum Zeitpunkt der siebten Messung erneut ab.

Abbildung 28: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 57 (p. I. = post Inductionem)

Im Kraft/Weg Diagramm von Kaninchen 57 wird die erste Messung nicht aufgeführt. Sie

würde aufgrund der vierstellig negativ gemessenen Werte des Weges zu einer Verzerrung der

Graphik führen. Die zweite Messung beginnt mit einer großen Amplitude des zurückgelegten

Weges. Ab einem aufgelegten Gewicht von 100 g zeigt die Kurve zunehmende Linearität und

eine deutliche Steigung, die bei einem Gewicht von 402g abnimmt. Die dritte Messung weist

anfänglich einen negativen Zahlenwert des Weges auf. Die dritte Messung p. I. ähnelt der

dritten Messung, wobei die nach der Induktion gewonnene Kurve eine höhere Steigung auf-

weist. Die vierte Messung verläuft ähnlich der Messreihen der beiden dritten Messungen. Die

fünfte Messung weist eine geringere Steigung als die vierte Messung auf. Die sechste Mes-

sung besitzt die größte Steigung und verläuft weitestgehend linear. Die siebte Messung ver-

läuft ähnlich der sechsten Messung, jedoch mit einer geringeren Steigung.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

-100 0 100 200 300 400 500

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

2.Messung Tag 23

3.Messung Tag 30

3.Messung p.I. Tag 30

4.Messung Tag 35

5.Messung Tag 42

6.Messung Tag 49

7.Messung Tag 58

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Ergebnisse

__________________________________________________________________________

74

Nach anfänglich höherer Steifigkeit kommt es im Verlauf der Knochenheilung zu einem Ab-

fall der Steifigkeit um den Zeitpunkt der vierten und fünften Messung. Danach nimmt die

Steifigkeit zu und fällt um den Zeitpunkt der siebten Messung erneut ab.

Abbildung 29: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 64 (p. I. = post Inductionem)

Aufgrund des frühen Versterbens von Kaninchen 64 weist diese Graphik nur drei Kurvenver-

läufe auf. Die erste Messung zeigt die Kurvenlinie mit der geringsten Steigung. Sich an einer

Gerade orientierend, weist sie nur leichte Bewegungen im Verlauf auf. Die zweite Messung

verläuft annähernd parallel zur ersten Kurve. Im letzten Drittel des Kurvenverlaufes gewinnt

die erste Messung deutlich an Steigung. Die zweite Messung p. I. bewegt sich anfangs zwi-

schen den Kurvenlinien der ersten und zweiten Messung, nach dem ersten Drittel kommt es

bei einem Gewicht von 201g zu einer vermehrten Steigungszunahme. Nach einem anfänglich

mäanderförmigen Kurvenverlauf wird die Kurve, ab einem aufgelegten Gewicht von 250g,

zunehmend linear. Während des Heilungsverlaufes kommt es zu einer Zunahme der Steifig-

keit.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

0 20 40 60 80 100

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

1.Messung Tag 15

2.Messung Tag 22

2.Messung p.I. Tag 22

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75

Abbildung 30: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 66

Bei Kaninchen 66 muss aufgrund der stark divergierenden ersten Messwerte, die erste Mes-

sung aus der Graphik genommen werden. Anfänglich weist die zweite Messung hohe Werte

des Weges auf, die im weiteren Verlauf geringer werden. Auch ihr Kurvenverlauf reicht in

den linken oberen Quadranten, da die Messwerte mitunter negativ werden. Im abschließenden

Kurvenverlauf zeigt die zweite Messung die größte Steigung. Eine geringgradig geringer er-

scheinende Steigung zeigt die sechste Messung, wobei sie im Anfangsverlauf ähnlich der

siebten und dritten Messung verläuft. Die Induktion wurde im Anschluss an die Zweite Mes-

sung durchgeführt, die anschließende Biegesteifigkeitsmessung wurde erst eine Woche später

durchgeführt. Die dritte Messung erscheint kürzer als die anderen Messungen, dies hängt mit

der Dichte der Werte zusammen. Die fünfte Messung zeigt einen leicht schwankenden Kur-

venverlauf, mit größerer Steigung als die vierte Messung, wobei zu Beginn die Steigung der

vierten Messung höher ist, als die der fünften Messung.

Nach anfänglich höherer Steifigkeit kommt es zu einem Abfall der Steifigkeit um den Zeit-

punkt der dritten und vierten Messung. In der Spätphase Knochenheilung kommt es wieder zu

einer Zunahme der Steifigkeit. Zum Zeitpunkt der siebten Messung fällt die Steifigkeit erneut

ab.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

-50 0 50 100 150

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

2.Messung Tag 22

3.Messung Tag 28

4.Messung Tag 33

5.Messung Tag 40

6.Messung Tag 47

7.Messung Tag 56

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76

Abbildung 31: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 90 (p. I. = post Inductionem)

Die Kurvenverläufe der einzelnen Messreihen von Kaninchen 90 ähneln in ihrem Verlauf

Ursprungsgeraden mit unterschiedlicher Steigung. In ihrem Verlauf überwiegend konstant,

weist nur die dritte Messung p. I. einen leicht schwankenden Verlauf auf. Die anderen Kurven

verlaufen beinahe linear. Die sechste Messung besitzt die größte Steigung, gefolgt von der

zweiten Messung p. I. Die fünfte und die zweite Messung haben einen ähnlichen Verlauf,

wobei sie sich in ihrem Anfangsverlauf dahingehend unterscheiden, dass die zweite Kurve

zunächst steiler verläuft und dann leicht abfällt. Die vierte Messung zeigt einen annähernd

linearen Verlauf. Die dritte Messung weist die geringste Steigung der einzelnen Messungen

auf.

Während des Heilungsverlaufes kommt es zu einer Abnahme der Steifigkeit bis zur dritten

Messung, anschließend nimmt die Steifigkeit in der Spätphase der Knochenheilung wieder zu.

Im Folgenden wird die Messreihe von Kaninchen 85 aufgeführt. Aufgrund des Operationssi-

tus wurde es aus der zweiten Versuchsgruppe genommen und bildet Versuchsgruppe 3.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

-50 0 50 100 150

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

2.Messung Tag 28

2.Messung p.I. Tag 28

3.Messung Tag 33

4.Messung Tag 40

5.Messung Tag 47

6.Messung Tag 56

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Ergebnisse

___________________________________________________________________________

77

Abbildung 32: Biegung der Tibia durch aufgelegte Gewichtskräfte Tier-Nr. 85

Im Kraft/Weg Diagramm von Kaninchen 85 werden alle Messungen der zweiten bis zur sieb-

ten Messung aufgeführt. Die erste Messung wird aufgrund der hohen negativen Zahlenwerte

nicht aufgenommen. Stark mäandrierend, mit größter Steigung zeigt sich die sechste Mes-

sung. Da ein Teil der Messergebnisse im negativen Bereich liegen, befindet sich die Kurve

teilweise im linken Quadranten. Ein mäandrierender Kurvenverlauf ist bei der siebten Kurve

bis zu einem Gewicht von 279g zu finden. Ab diesem Gewicht verläuft die Kurve beinahe

linear. Die vierte Messung weist in ihrem Kurvenverlauf anfänglich eine deutliche Ausdeh-

nung in Richtung x-Achse auf. Die ersten Werte des Weges sind deutlich höher, als in der

fortschreitenden Messung. Ab einem Gewicht von 149g verläuft die Kurve dann weitestge-

hend linear. Die fünfte Messung zeigt eine geringere Steigung, als die sechste und siebte Mes-

sung. Die dritte Messung beginnt mit einer flachen Steigung und gewinnt dann ab einem Ge-

wicht von 79g deutlich an Steigung. Die zweite Messung weist die geringste Steigung auf.

Während des Heilungsverlaufes kommt es zu einer Zunahme der Steifigkeit, die um den Zeit-

punkt der fünften Messung abfällt. Anschließend nimmt die Steifigkeit wieder zu und fällt zur

letzten Messung erneut ab.

Allgemein betrachtet kommt es im Verlauf der Messungen nach einer anfänglichen Steifig-

keitszunahme in der Frühphase der Knochenheilung zu einem leichten Abfall der Steifigkeit

mit einer anschließenden Zunahme der Steifigkeit in der Spätphase der Knochenheilung. Im

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

-50 0 50 100

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

2.Messung Tag 22

3.Messung Tag 29

4.Messung Tag 37

5.Messung Tag 43

6.Messung Tag 52

7.Messung Tag 59

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Ergebnisse

__________________________________________________________________________

78

späteren Heilungsverlauf werden höhere Werte der Gesamtsteifigkeit erreicht. Über den ges

samten Heilungsverlauf nimmt die Steifigkeit des Knochens. Zum Ende des Beobachtungs-

zeitraumes der Knochenheilung erfolgt eine Stagnation der Steifigkeit oder sogar eine erneute

Steifigkeitsabnahme. Der Vorgang der Induktion geht mit einer sofortigen Steifigkeitserhö-

hung einher. Da jedoch bei den Kaninchen 28, 30 und 66 nicht direkt anschließend an die

Induktion eine erneute Biegesteifigkeitsmessung stattfinden konnte, ist der direkte Effekt der

Induktion, die Steifigkeitszunahme, nicht eindeutig erkennbar. Durch die unterschiedliche

Ausprägung der Konformationsänderung der Platte während der Induktion, kommt zu einer

unterschiedlichen Zunahme der Steifigkeit. Theoretisch ist eine 200% Steifigkeitszunahme

bei einer vollständigen Konformationsänderung (ebenes Profil der Platte) möglich. Da jedoch

in den meisten Fällen nur ein annähernd ebenes Oberflächenrelief erreicht werden konnte und

die unterste Schicht der Platte bis zum Versuchsende gewölbt blieb, kann nicht genau abge-

schätzt werden, wie groß die Steifigkeitsänderung ist, die auf die Konformationsänderung

zurückzuführen ist. Ein Vergleich der Einzeltiere untereinander gestaltet sich schwierig, da

nicht bei jedem Kaninchen die gleichen Steifigkeitswerte der Platte erreicht werden konnten.

3.3.2 Unterschiede zwischen den Tieren bei einem Zeitpunkt

Im Folgenden werden die Messreihen der einzelnen Kaninchen, während der wöchentlich

stattfindenden Messungen untereinander verglichen. Die x-Achse gibt den Weg in µm an. Auf

der y-Achse wird die Kraft in Newton gemessen, dargestellt. Zusätzlich wird der Tag (T) des

Heilungsverlaufes angegeben, an dem die Messung stattgefunden hat.

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Ergebnisse

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79

Abbildung 33: vergleichende Darstellung der 1. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53 und 64

(Versuchsgruppe 2). Die Messungen wurden an Tag 15 und 17 (T=Tag) post operationem durchgeführt.

Die erste Messung umfasst nur die Messreihen von vier Kaninchen, da das Aufführen der

ersten Messung der anderen Kaninchen zu einer Verzerrung der Graphik geführt hätte. Die

Messungen wurden zwischen Tag 15 und 17 gewonnen. Insgesamt zeigt sich eine starke

Streuung der einzelnen Messpunkte.

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

-100 -50 0 50 100

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

1. Messung

Tier 28 T17

Tier 30 T17

Tier 53 T15

Tier 64 T15

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Ergebnisse

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80

Abbildung 34: vergleichende Darstellung der 2. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53, 57, 64, 66

(alle Versuchsgruppe 2) und Kaninchen 85 (Versuchsgruppe 3). Die Messungen wurden an Tag 22 und 23

(T=Tag) post operationem durchgeführt.

Bei der zweiten Messung nimmt die Streuung der einzelnen Messpunkte ab. Die Messpunkte

der einzelnen Messreihen liegen zunehmend auf einer Geraden, wobei die Messpunkte von

Kaninchen 57 anfänglich eine große Streuung aufweisen. Die Messpunkte von Kaninchen 85

weisen die geringste Steigung im Kurvenverlauf auf. Die Messungen wurden zwischen dem

22. und dem 23. Tag nach der Operation durchgeführt.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

-100 0 100 200 300 400 500

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

2. Messung

Tier 28 T23

Tier 30 T23

Tier 53 T22

Tier 57 T23

Tier 64 T22

Tier 66 T22

Tier 85 T22

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Ergebnisse

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81

Abbildung 35: vergleichende Darstellung der 3. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53, 57, 66, 90

(alle Versuchsgruppe 2) und 85 (Versuchsgruppe 3). Die Messungen wurden an Tag 28, 29 und Tag 30 (T=Tag)

post operationem durchgeführt.

Bei der dritten Messung zeigt sich eine Art Gruppenbildung. Die Messreihen der Kaninchen

28, 66, 85 und 90 verlaufen annähernd deckungsgleich und weitestgehend linear. Ihre Kurven

weisen die größte Steigung und Steifigkeit auf. Die Messreihe von Kaninchen 30 verläuft

parallel dazu mit geringerer Steifigkeit. Die Messreihen von Kaninchen 53 und 57 weisen

eine große Streuung der einzelnen Messpunkte auf. Ihre Steifigkeit ist im untersuchten Zeit-

raum am geringsten. Die Messungen wurden zwischen Tag 28 und Tag 30 durchgeführt.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

-50 0 50 100

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

3. Messung

Tier 28 T30

Tier 30 T30

Tier 53 T29

Tier 57 T30

Tier 66 T28

Tier 85 T29

Tier 90 T28

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Ergebnisse

__________________________________________________________________________

82

Abbildung 36: vergleichende Darstellung der 4. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53, 57, 66, 90

(alle Versuchsgruppe 2) und 85 (Versuchsgruppe 3). Die Messungen wurden an Tag 33, 35 und Tag 37 (T=Tag)

post operationem durchgeführt.

Die vierte Messung zeigt bei fast allen Kaninchen eine annähernd linear verlaufende Messrei-

he. Der Kurvenverlauf von Kaninchen 30 weist die größten Schwankungen auf. Im Gesamt-

bild der vierten Messung zeigt sich eine Art Gruppenbildung. Die Kaninchen 28, 53 und 85

zeigen die größte Steifigkeit. Eine etwas geringere Steifigkeit zeigen die Messverläufe von

Kaninchen 66, 57 und 90. Die geringste Steifigkeit liegt bei Kaninchen 30 vor. Die Messwer-

te wurden zwischen Tag 33 und Tag 37 erhoben.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

-50 0 50 100 150 200

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

4. Messung

Tier 28 T35

Tier 30 T35

Tier 53 T37

Tier 57 T35

Tier 66 T33

Tier 85 T37

Tier 90 T33

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Ergebnisse

___________________________________________________________________________

83

Abbildung 37: vergleichende Darstellung der 5. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53, 57, 66, 90

(alle Versuchsgruppe 2), 85 (Versuchsgruppe 3) und 150 (Versuchsgruppe 1). Die Messungen wurden zwischen

Tag 40 und 43 (T=Tag) post operationem durchgeführt.

Das Gesamtbild der fünften Messung zeigt eine deutliche Fokussierung hinsichtlich der ge-

messenen Steifigkeit. Kaninchen 53 weist die größte Steifigkeit auf. Die geringste Steifigkeit

zeigt Kaninchen 150, gefolgt von Kaninchen 57. Im Messverlauf von Kaninchen 57 zeigt sich

außerdem eine größere Streuung der einzelnen Messpunkte. Die Kurvenverläufe der anderen

Kaninchen sind weitestgehend linear. Die Messungen fanden zwischen Tag 40 und Tag 43

des Heilungsverlaufes statt.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

-50 0 50 100 150 200

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

5. Messung

Tier 28 T42

Tier 30 T42

Tier 53 T43

Tier 57 T42

Tier 66 T40

Tier 85 T43

Tier 90 T40

Tier 150 T41

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Ergebnisse

__________________________________________________________________________

84

Abbildung 38: vergleichende Darstellung der 6. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53, 57, 66, 90

(alle Versuchsgruppe 2), 85 (Versuchsgruppe 3), 150 und 220 (beide Versuchsgruppe 1). Die Messungen wurden

zwischen Tag 47 und Tag 52 (T=Tag) post operationem durchgeführt.

Die sechste Messung wurde zwischen Tag 47 und Tag 52 durchgeführt. Sie zeigt einen linea-

ren Verlauf aller Messreihen. Die Steifigkeit von Kaninchen 150 ist am geringsten, gefolgt

von der Steifigkeit von Kaninchen 220. Diese beiden Kaninchen unterscheiden sich durch den

Operationssitus von den anderen Kaninchen. Während der Operation haben sie unilateral ein-

gebrachte Bohrdrähte erhalten. Ihre Grundsteifigkeit ist insgesamt geringer. Die Messverläufe

der anderen Kaninchen weisen zu diesem Zeitpunkt eine annähernd ähnliche Steifigkeit auf.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

-100 0 100 200 300 400 500

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

6. Messung

Tier 28 T49

Tier 30 T49

Tier 53 T52

Tier 57 T49

Tier 66 T47

Tier 85 T52

Tier 90 T47

Tier 150 T49

Tier 220 T50

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Ergebnisse

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85

Abbildung 39: vergleichende Darstellung der 7. Biegesteifigkeitsmessung von Kaninchen 28, 30, 53, 57, 66, 90

(alle Versuchsgruppe 2), 85 (Versuchsgruppe 3), 150 und 220 (beide Versuchsgruppe 1). Die Messungen wurden

bei Kaninchen 28, 30, 53, 57, 66, 85 und 90 zwischen Tag 56 und Tag 59 (T=Tag) durchgeführt. Die Messun-

gen von Kaninchen 150 und 220 fanden bereits an Tag 53 und 54 statt.

Bei der siebten Messung weist Kaninchen 220 die geringste Steifigkeit auf, gefolgt von Ka-

ninchen 150. Die Messverläufe der anderen Kaninchen weisen anfänglich eine ähnliche Stei-

figkeit auf. Es kommt jedoch bei höheren Gewichten zu einer Divergenz im zurückgelegten

Weg und der dafür benötigten Kraft. Es zeigt sich eine Art Gruppenbildung. Die Messverläu-

fe von Kaninchen 30 und 85 weisen die größte Steifigkeit auf. Die Messverläufe von Kanin-

chen 53, 57, 66 und 90 zeigen eine etwas geringere Steifigkeit. Kaninchen 28 weist die ge-

ringste Steifigkeit der Kaninchen mit bilateral eingebrachten Bohrdrähten auf. Die letzte Mes-

sung wurde in der zweiten Versuchsgruppe zwischen Tag 56 und 59 durchgeführt. Bei der

ersten Versuchsgruppe (Kaninchen 150 und 220) wurde die letzte Messung bereits an Tag 53

und Tag 54 durchgeführt.

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

-100 0 100 200 300 400

Kra

ft [

N]

Weg [µm]

7. Messung

Tier 28 T58

Tier 30 T58

Tier 53 T59

Tier 57 T58

Tier 66 T56

Tier 85 T59

Tier 90 T56

Tier 150 T53

Tier 220 T54

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Ergebnisse

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86

Bei der Betrachtung der Unterschiede zwischen den Tieren zu einem Zeitpunkt zeigt sich zu

Beginn des Heilungsverlaufs eine deutliche Streuung in den einzelnen Messreihen. Die Tiere

zeigen eine deutliche Variabilität hinsichtlich der Werte der Steifigkeit. Über den Heilungs-

verlauf hinweg zeigt sich eine zunehmende Annäherung der Steifigkeit der einzelnen Tiere.

Zum Zeitpunkt der sechsten Messung, zwischen Tag 47 und Tag 52 weisen die Kaninchen der

zweiten Versuchsgruppe eine ähnliche Steifigkeit auf. Die Kaninchen der ersten Versuchs-

gruppe weisen zu diesem Zeitpunkt eine deutlich geringere Steifigkeit auf. Da jedoch die Stei-

figkeit von Kaninchen 85 (Versuchsgruppe 3) ähnlich der von Versuchsgruppe 2 ist, ist der

Verlauf der Steifigkeit über den Heilungsverlauf weniger auf den Vorgang der Induktion zu-

rückzuführen, als vielmehr auf den operativen Situs. Die Kaninchen der ersten Versuchsgrup-

pe haben unilaterale Bohrdrähte erhalten und weisen eine deutlich geringer Steifigkeit zum

Ende der Knochenheilung auf, als die Kaninchen der zweiten und dritten Versuchsgruppe mit

unilateralen Bohrdrähten. Da Kaninchen 85 (Versuchsgruppe 3) nicht induziert wurde, ist die

Steifigkeit zum Ende der Knochenheilung auf die Bohrdrähte zurückzuführen.

Tabelle 4: Zusammenfassende Betrachtung des Kraft/Weg Quotienten der Einzelmessungen

mittels Median (VG = Versuchsgruppe).

Es zeigt sich in der ersten Versuchsgruppe (unilaterale Bohrdrähte, nicht induziert, Kaninchen

150 und 220), dass es zu einer Zunahme des Kraft/Weg Quotienten während einer Messreihe

kommt. Die sechste Messung beginnt mit einem größeren Kraft/Weg Quotienten als die fünf-

te Messung. Bei der siebten Messung fällt der Kraft/Weg Quotient geringer aus. Über den

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Ergebnisse

___________________________________________________________________________

87

Heilungsverlauf hinweg wird früher bei gleichen Gewichten ein konstanter Wert erreicht. Im

späteren Heilungsverlauf bei höheren Gewichten verändert sich der Kraft/Weg Quotient nur

geringfügig. In der zweiten Versuchsgruppe (bilaterale Bohrdrähte, induziert, Kaninchen 28,

30, 53, 57, 66, 90) kommt es über den Heilungsverlauf zu einer Zunahme des Kraft/Weg

Quotienten. Es stellt sich über den Gesamtverlauf schneller ein annähernd konstanter Wert

des Kraft/Weg Quotienten ein. Diese Zunahme zeigt sich auch innerhalb einer Messreihe,

wobei dort auch Sprünge auftreten, die als Reaktion auf das aufgelegte Gewicht zurückzufüh-

ren sind. Teilweise lassen sich Höhepunkte erkennen. Meist stellt sich danach ein konstanter

Wert ein. Negative Vorzeichen sind wiederum auf eine veränderte Richtung des Knochens als

Reaktion auf das aufgelegte Gewicht zurückzuführen. Werte die deutlich mit veränderter

Größe auffallen, sind als Messfehler einzuordnen. In der dritten Versuchsgruppe (bilaterale

Bohrdrähte, nicht induziert, Kaninchen 85) sind besonders bei den letzten beiden Messungen

deutliche Sprünge zu erkennen. Insgesamt weist diese Versuchsgruppe einen deutlich höheren

Kraft/Weg Quotienten auf als die anderen beiden Versuchsgruppen. Die erste Versuchsgruppe

zeigt den geringsten Kraft/weg Quotienten. Die zweite Versuchsgruppe lässt sich bezüglich

des Kraft/Weg Quotienten dazwischen einordnen.

Insgesamt betrachtet zeigen die zweite und dritte Versuchsgruppe deutlich höhere Werte der

Biegesteifigkeit als die erste Versuchsgruppe. Da jedoch die dritte Versuchsgruppe nicht in-

duziert wurde, ist diese Tatsache weniger auf den Vorgang der Induktion zurückzuführen,

sondern eher auf das Vorhandensein der bilateral eingebrachten Bohrdrähte. Diese ermögli-

chen zwangsläufig eine höhere Gesamtsteifigkeit.

3.3.3 Berechnung c-Biegung

Die folgenden Kurven zeigen den Verlauf der c-Biegung im Untersuchungszeitraum. Bei der

c-Biegung handelt es sich um einen errechneten Wert der Gesamtbiegesteifigkeit. Eine Über-

sicht über die errechneten Werte der c-Biegung ist im Anhang Tabelle 25 ersichtlich. Für eine

bessere Übersicht wurden zwei Kurven erstellt. Die erste Kurve stellt den Verlauf bis zur In-

duktion dar, blau gezeichnet und die zweite Kurve den Verlauf nach der Induktion, rot darge-

stellt. In der ersten Versuchsgruppe werden die Graphen der c- Biegung von Kaninchen 150

und Kaninchen 220 aufgeführt.

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Ergebnisse

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88

Abbildung 40: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 150 über den gesamten Heilungsverlauf.

Abbildung 40 zeigt den Kurvenverlauf der c-Biegung von Kaninchen 150. Dieses Kaninchen

wurde nicht induziert und weist einen durchgängigen Kurvenverlauf auf. An Tag 34 kommt

es zu einem ersten Höhepunkt der c-Biegung bei einem Wert von 0,0009 N/µm. Anschließend

fällt der Wert der c-Biegung ab, um nach Tag 41 und einem Wert von 0,0007 N/µm wieder

anzusteigen. Die Kurve endet an Tag 53 bei einem Wert der c-Biegung von 0,0025 N/µm.

-0,001

0,000

0,001

0,001

0,002

0,002

0,003

0,003

0 20 40 60

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 150

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Ergebnisse

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89

Abbildung 41: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 220 über den gesamten Heilungsverlauf.

Abbildung 41 zeigt den Verlauf der c-Biegung von Kaninchen 220. Der erste Höhepunkt be-

findet sich an Tag 29 bei einem Wert von -0,7623 N/µm und der zweite Höhepunkt an Tag 50

bei einem Wert von -0,7952 N/µm. Die Kurve weist zwischen Tag 35 und 42 einen niedrige-

ren Kurvenverlauf auf. Der Wert der c-Biegung beträgt an Tag 35 -1,0388 N/µm und an Tag

42 -1,0397 N/µm. Der Wert der c-Biegung fällt nach Tag 50 erneut ab.

In der zweiten Versuchsgruppe werden die Graphen der c-Biegung von Kaninchen 28, 30, 53,

57, 64, 66 und Kaninchen 90 aufgeführt.

-1,400

-1,200

-1,000

-0,800

-0,600

-0,400

-0,200

0,000

0 20 40 60

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 220

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Ergebnisse

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90

Abbildung 42: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 28 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

An Tag 17 weist die c-Biegung von Kaninchen 28 einen Wert von 0,0014 N/µm auf. Nach der

Induktion ist eine Zunahme der c-Biegung festzustellen. An Tag 23 liegt der Wert der c-

Biegung bei 0,0164 N/µm. Da keine Messung direkt anschließend an die Induktion durchge-

führt werden konnte, wird die zweite Messung erst nach sechs weiteren Tagen durchgeführt.

Der Kurvenverlauf von Kaninchen 28 weist an Tag 42 einen Tiefpunkt der c-Biegung bei

einem Wert von 0,0099 N/µm auf. Ein Höhepunkt findet sich an Tag 49 bei einem Wert von

0,0185 N/µm. Danach fällt die c-Biegung erneut ab und endet an Tag 58 bei einem Wert von

0,0118 N/µm.

0,000

0,002

0,004

0,006

0,008

0,010

0,012

0,014

0,016

0,018

0,020

0 20 40 60 80

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 28

Tier 28 pI

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Ergebnisse

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91

Abbildung 43: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 30 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

Der Kurvenverlauf von Kaninchen 30 weist neben einem Tiefpunkt an Tag 35, bei einem

Wert von 0,0025 N/µm, einen Höhepunkt der c-Biegung an Tag 49 und einen Wert von

0,0279 N/µm auf. Der blaue Punkt stellt den Wert der c-Biegung an Tag 17 dar. Die c-

Biegung beträgt hier 0,0077 N/µm. Nach der Induktion an Tag 30 beträgt der Wert der c-

Biegung 0,0054 N/µm.

0,000

0,005

0,010

0,015

0,020

0,025

0,030

0 20 40 60 80

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 30

Tier 30 pI

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92

Abbildung 44: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 53 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

Im Kurvenverlauf von Kaninchen 53 lässt sich über den gesamten Verlauf eine geringer wer-

dende c-Biegung darstellen. Es fällt auf, dass bereits nach Messbeginn eine deutliche Abnah-

me der c-Biegung auftritt. Die letzte Messung vor der Induktion weist einen Wert von 0,0833

N/µm an Tag 22 auf. Nach stattgefundener Induktion steigt der Wert der c-Biegung auf

0,1000 N/µm an. Anschließend fällt die Kurve weiter stetig ab. Und findet ihren Tiefpunkt an

Tag 59 bei einem Wert von 0,0526 N/µm.

0,000

0,020

0,040

0,060

0,080

0,100

0,120

0,140

0,160

0 20 40 60 80

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 53

Tier 53 pI

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Ergebnisse

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93

Abbildung 45: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 57 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

Abbildung 45 zeigt den Kurvenverlauf von Kaninchen 57. Nach anfänglich leichter Abnahme

der c-Biegung, kommt es nach Tag 23 zu einer Zunahme der c-Biegung. Nach der Induktion

steigt der Wert der c-Biegung weiter an. Nach Tag 35 und einem Wert von 0,0075 N/µm

kommt es zu einer Abnahme der c-Biegung und einem Tiefpunkt von 0,004 N/µm an Tag 42.

Danach steigt der Wert der c-Biegung stark an und zeigt einen Höhepunkt an Tag 49, bei ei-

nem Wert von 0,0451 N/µm. Anschließend fällt die c-Biegung erneut ab und endet an Tag 58

bei einem Wert von 0,0144 N/µm.

-0,010

0,000

0,010

0,020

0,030

0,040

0,050

0 20 40 60 80

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 57

Tier 57 pI

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94

Abbildung 46: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 64 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

Der Kurvenverlauf von Kaninchen 64 weist, bedingt durch das frühe Versterben des Tieres,

nur drei Werte der c-Biegung auf. Die blaue Kurve zeigt einen maximalen Wert der c-

Biegung von 0,0072 N/µm an Tag 22. Es zeigt sich, dass es nach der Induktion zu einer Zu-

nahme der c-Biegung gekommen ist. An Tag 22 weist Kaninchen 64 einen Wert der c-

Biegung von 0,0106 N/µm auf.

0,000

0,002

0,004

0,006

0,008

0,010

0,012

0 5 10 15 20 25

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 64

Tier 64 pI

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95

Abbildung 47: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 66 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

Abbildung 47 zeigt die c-Biegung von Kaninchen 66. Nach der Induktion an Tag 21 kommt

es zu einer deutlichen Erhöhung der c-Biegung auf 0,0462 N/µm. An Tag 28 beträgt der Wert

der c-Biegung 0,0516 N/µm. Danach fällt die c-Biegung ab und findet ihren Tiefpunkt an Tag

33 bei einem Wert von 0,0326 N/µm. Anschließend kommt es jedoch zu einer Erhöhung der

c-Biegung und einem Höhepunkt an Tag 47 bei einem Wert von 0,0684 N/µm. Abschließend

fällt die Kurve erneut ab und findet ihren Abschluss bei einem Wert von 0,0437 N/µm an Tag

58.

0,000

0,010

0,020

0,030

0,040

0,050

0,060

0,070

0,080

0 20 40 60 80

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 66

Tier 66 pI

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96

Abbildung 48: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 90 über den gesamten Heilungsverlauf (pI =

post Inductionem).

In Abbildung 48 wird der Kurvenverlauf von Kaninchen 90 dargestellt. Die blaue Kurve weist

eine Zunahme der c-Biegung zwischen den beiden ersten Messungstagen auf. Nach der In-

duktion kommt es zu einem Sprung im Wert der c-Biegung. Vor der Induktion beträgt die c-

Biegung 0,0100 N/µm, danach liegt sie bei einem Wert von 0,0200 N/µm. Im weiteren Ver-

lauf kommt es zu einem Abfall der c-Biegung mit einem Tiefpunkt um Tag 33, bei einem

Wert von 0,0044 N/µm. Anschließend steigt die c-Biegung wieder an und liegt bei einem

Wert von 0,0161 N/µm an Tag 56.

In der dritten Versuchsgruppe wird die c- Biegung von Kaninchen 85 (bilaterale Bohrdrähte,

nicht induziert) dargestellt.

0,000

0,005

0,010

0,015

0,020

0,025

0 20 40 60

c-B

ieg

un

g i

n [

N/µ

m]

Zeit in Tagen

Tier 90

Tier 90 pI

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97

Abbildung 49: Darstellung der c-Biegung von Kaninchen 85 über den gesamten Heilungsverlauf.

Abbildung 49 zeigt den Verlauf der c-Biegung von Kaninchen 85 über eine Zeitspanne von

59 Tagen. Die c-Biegung beginnt mit einer flachen Abnahme des Werts der c-Biegung zwi-

schen Tag 15 und Tag 29. Ab Tag 29 verringert sich die c-Biegung deutlich und erlangt einen

Tiefpunkt an Tag 37, bei einem Wert von -0,0414 N/µm. Ab Tag 37 kommt es wieder zu ei-

ner Zunahme der c-Biegung. Sie findet ihren Höhepunkt an Tag 52 bei einem Wert von

0,0619 N/µm. Danach fällt die c-Biegung erneut stark ab und erlangt einen Wert von -0,0582

N/µm am letzten Messungstag. Die Graphik von Kaninchen 85 zeigt eine einheitliche Kurve,

da dieses Tier während des Studienverlaufes nicht induziert wurde.

Bei der statistischen Auswertung der Gesamtbiegesteifigkeit vor und nach der Induktion

ergibt sich eine signifikante Zunahme der Gesamtbiegesteifigkeit nach der Induktion (p =

0,0421). Im Mittel kommt es zu einer Steifigkeitszunahme von 0,009 N/µm (Median) (MW

0,013). Da teilweise eine Zeitspanne von einer Woche zwischen Induktion und der nächsten

Biegesteifigkeitsmessung lag, kann nicht genau errechnet werden wie groß der direkte Ein-

fluss der Induktion auf das Ergebnis der Biegesteifigkeitsmessung ist.

Allgemein betrachtet lassen sich bei den Kaninchen, die der Biegesteifigkeitsmessung unter-

zogen wurden nach anfänglicher Zunahme der Gesamtbiegesteifigkeit eine Steifigkeitsab-

nahme mit einem Tiefpunkt um Tag 35 ± 2 erkennen. Anschließend nimmt die Gesamtbiege-

steifigkeit wieder zu und erreicht einen Höhepunkt um Tag 50 ± 3. Zur letzten Messung fällt

-0,080

-0,060

-0,040

-0,020

0,000

0,020

0,040

0,060

0,080

0 20 40 60 80

c-B

ieg

un

g [

N/µ

m]

Zeit p. op. [d]

Tier 85

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Ergebnisse

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98

die Gesamtbiegesteifigkeit bei den meisten Kaninchen erneut ab. Die Gesamtbiegesteifigkeit

von Kaninchen 53 nimmt über den gesamten Heilungsverlauf ab. Ein Vergleich der absoluten

Werte der Gesamtbiegesteifigkeit ist aufgrund der sehr großen Streuung zwischen den Tieren

Werte und des intraindividuellen Heilungsverlaufes schwer möglich.

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99

3.4 Röntgenuntersuchung

Abbildung 50: Übersicht über die Stärke der Knochenzubildungen während des Heilungsverlaufes am Röntgen-

bild in Versuchsgruppe 1 (K9-K220) und Versuchsgruppe 2 (K28-K90) und Versuchsgruppe 3 (K85).

(K = Kaninchen, VG = Versuchsgruppe, negativer Wert = Osteolyse)

Abbildung 50 zeigt die am Röntgenbild gemessenen Veränderungen der einzelnen Versuchs-

gruppen zu allen Zeitpunkten. Die erste Versuchsgruppe (K9-K220) umfasst die Kaninchen

ohne Induktion mit unilateral eingebrachten Bohrdrähten, die zweite Versuchsgruppe (K28-

K90) umfasst die Kaninchen mit Induktion (excl. Kaninchen 85) und bilateral eingebrachten

Bohrdrähten. Im Anhang ist die individuelle Röntgenauswertung in Tabelle 27, Tabelle 28

und Tabelle 28 ersichtlich. Post operationem wurden die Kaninchen geröntgt, da die Rönt-

genanlage zum Zeitpunkt des Röntgens von Kaninchen 64 außer Betrieb war, musste auf ein

postoperatives Röntgen verzichtet werden. In der ersten Versuchsgruppe erlitt Kaninchen 150

während der Operation eine zusätzliche Längsfraktur. Röntgenologisch war diese Längsfrak-

tur nach dem Einbringen zweier zusätzlicher Zugschrauben nicht mehr ersichtlich. Allgemein

betrachtet wiesen die Kaninchen postoperativ einen Frakturspalt zwischen 0 und 1mm auf und

somit keine oder nur geringgradige Abweichungen von der Norm, das heißt dem Knochen-

stand vor der Osteotomie. In der ersten Versuchsgruppe wurden nach zwei Wochen erneut

Röntgenuntersuchungen durchgeführt. Dabei wurden bereits geringgradige periostale Zubil-

dungen sowohl kranial als auch kaudal um den Bereich der Osteotomiestelle deutlich. Wei-

terhin zeigten sich beginnende geringgradige periostale Zubildungen um die Bohrdrähte und

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

K 9 K 33 K 44 K

150

K

220

K 28 K 30 K 53 K 57 K 64 K 66 K 90 K 85

Stä

rke

[m

m]

VG 1 VG 2 VG 3

Kranial Frakturspalt Kaudal Bohrdrähte Gesamt

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100

die Schraubenspitzen. Diese waren nicht bei allen Tieren gleichermaßen zu erkennen und un-

terschieden sich auch in ihrer Lokalisation und Anzahl. Kaninchen 150 wies die größten peri-

ostalen Zubildungen um die Bohrdrähte und um die Osteosyntheseplatte auf und wurde bei

der Bewertung mit mittelgradig bewertet. Nach etwa vier Wochen post operationem war der

Frakturspalt noch bei zwei Kaninchen deutlicher zu erkennen. Die periostalen Zubildungen

unterschieden sich röntgenologisch kaum von den Ergebnissen, die zwei Wochen zuvor ge-

wonnen wurden. Ihre Dimension erschien nur geringgradig stärker. Nach sechs Wochen zeig-

te sich der Frakturspalt bei allen Kaninchen dieser Versuchsgruppe gut durchbaut. Die perios-

talen Zubildungen im Bereich der Bohrdrähte erschienen deutlich kleiner, als noch zwei Wo-

chen zuvor. Nur Kaninchen 150 wies noch mittelgradige periostale Zubildungen um die

Bohrdrähte auf. Bei Kaninchen 9 wurde durch den Bohrdraht die Fibula frakturiert. Diese

wies bereits nach zwei Wochen eine als geringgradig zu beurteilende Knochenreaktion auf.

Nach sechs Wochen war dieser Bereich jedoch vollständig umgebaut.

Die zweite Versuchsgruppe wurde in dreiwöchigem Abstand geröntgt. Dies erschien ausrei-

chend, da bei den vorhergegangenen Kaninchen die Veränderungen in zweiwöchigem Ab-

stand nicht all zu groß erschienen und deutliche Veränderungen erst ab der vierten Woche

ersichtlich waren. Somit erschien es sinnvoller das Röntgen in dreiwöchigem Abstand durch-

zuführen. Kaninchen 64 verstarb beim nächsten Röntgentermin. Röntgenologisch stellten sich

bei der Röntgenuntersuchung nach drei Wochen sowohl mittelgradige periostale Zubildungen

um die Bohrdrähte als auch um die Schraubenspitzen dar. Die Ausdehnung des Frakturspalts

wurde als geringgradig beurteilt. Die Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe (28, 30, 53, 57,

66 und 90) zeigten, verglichen mit der ersten Versuchsgruppe einen ähnlichen Verlauf der

Knochenheilung. Ab der dritten Woche konnten sowohl geringgradige periostale Zubildungen

um den Frakturspalt als auch um die Bohrdrähte und Schraubenspitzen beschrieben werden.

Aufgrund der bilateral eingebrachten Bohrdrähte wiesen sie nicht nur am Eintrittsbereich der

Bohrdrähte sondern auch an der Austrittsstelle der Bohrdrähte periostale Zubildungen auf.

Nach sechs Wochen zeigte sich der Frakturspalt gut durchbaut und die periostalen Zubildun-

gen erschienen geringer. Die Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe wurden direkt nach der

Induktion geröntgt. Dadurch sollte die veränderte Form der Osteosyntheseplatte dargestellt

und beurteilt werden können. Insgesamt ließ sich röntgenologisch bei allen induzierten Ka-

ninchen eine leichte Wölbung der untersten Schicht des flexiblen Bereiches der Osteosynthe-

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101

seplatte darstellen. Abbildung 50 fällt durch zwei negativ Ausschläge im Graphikverlauf auf.

Bei Kaninchen 30 und 90 erschienen die Veränderungen am Frakturspalt zeitweise röntgeno-

logisch osteolytisch. Insgesamt betrachtet erscheinen die röntgenologisch darzustellenden

Veränderungen in der zweiten Versuchsgruppe geringer zu sein als in der ersten. Dennoch

können die gemessenen Veränderungen in beiden Versuchsgruppen als gering bewertet wer-

den. Beide Versuchsgruppen weisen eine gute Konsolidierung des Knochens auf und verfü-

gen zum Versuchsabschluss über eine homogene Struktur.

In der dritten Versuchsgruppe (Kaninchen 85) kam es während der Operation etwa 1cm distal

der Osteotomiestelle zu einer Periimplantatfraktur. Mittels des vollständigen Anlegens des

Fixateurs externe konnte jedoch eine stabile Osteosynthese geschaffen werden. Röntgenolo-

gisch wies dieses Kaninchen eine hochgradige Kallusbildung um den distalen Frakturbereich

auf. Um die eigentliche Osteotomiestelle kam es etwa ab der vierten Woche zu geringgradi-

gen periostalen Zubildungen. Im Verlauf der Röntgenkontrolle zeigte sich eine gute Kno-

chenheilung der distalen Fraktur und des Osteotomiebereiches.

(a) (b)

Abbildung 51: Röntgenaufnahmen in lateralem und kraniokaudalem Strahlengang von Kaninchen 28 (a) direkt

post operationem und (b) drei Wochen post operationem nach stattgefundener Induktion. Bei (b) ist um die Os-

teotomiestelle eine geringgradig kaudale Kallusbildung zu erkennen. Deutlich lässt sich der Osteotomiebereich

darstellen. Das Implantat erscheint im kraniokaudalem Strahlengang annähernd gerade.

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102

Abbildung 51 (a) zeigt röntgenologisch den postoperativen Sitz der Implantate bei Kaninchen

28 und (b) den Heilungsverlauf zum Zeitpunkt der dritten Woche nach durchgeführter Induk-

tion. Die ersten Aufnahmen wurden im Cast durchgeführt, um eine maximale Stabilität zu

gewährleisten.

Vergleicht man die Zubildungen zum Zeitpunkt der sechsten Woche ergibt sich ein Median

von 0,525 in der ersten Versuchsgruppe, ein Median von 0,25 in der zweiten und ein Median

von 0,25 in der dritten Versuchsgruppe. Dies zeigt, dass die Veränderungen in der zweiten

und dritten Versuchsgruppe ähnlich sind und die erste Versuchsgruppe sich deutlich in der

Ausprägung der Zubildungen unterscheidet. Die statistische Auswertung für die röntgenolo-

gisch gemessenen Veränderungen um die Implantate und den Osteotomiebereich ergeben für

die kranial festzustellenden Veränderungen einen signifikanten Wert (p = 0,036). In der zwei-

ten Versuchsgruppe (induziert) ist die Ausprägung der kranial darzustellenden Knochenreak-

tionen signifikant größer, als in der ersten Versuchsgruppe. Für die Veränderungen an den

Bohrdrähten, den kaudal und den gesamt zu erkennenden Veränderungen ergeben sich keine

signifikanten Werte.

Dies bedeutet, dass es hinsichtlich der Ausprägungen der röntgenologisch festzustellenden

Veränderungen, bis auf die kranial auftretenden Veränderungen, keine Unterschiede zwischen

den einzelnen Versuchsgruppen gibt.

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103

3.5 Präparation der Tibiae

Nach der Euthanasie wurden bei allen Kaninchen die Tibiae freipräpariert. Für einen besseren

Vergleich wurden beide Tibiae freipräpariert.

Abbildung 52: Nach Eröffnen der Haut lässt sich eine bindegewebige Schicht über der Osteosyntheseplatte dar-

stellen. Vereinzelt zeichnen sich darin kleine Blutgefäße ab.

Nach der Inzision der Haut wird das darunterliegende Unterhautgewebe sichtbar. Es scheint

zu einer geringgradigen bindegewebigen Durchsetzung des Unterhautgewebes gekommen zu

sein. Die Osteosyntheseplatte wird von Bindegewebe eingeschlossen. Feine Hautgefäße wer-

den sichtbar.

Abbildung 53: Nach dem Entfernen der Bindegewebsschicht stellt sich die Osteosyntheseplatte dar. Die Platte

weist ein ebenes Oberflächenrelief auf. Es handelt sich hier um ein Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe, nach

erfolgreich durchgeführter Induktion.

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104

Nach dem Entfernen der bindegewebsartigen Schicht um die Osteosyntheseplatte wird der

Blick auf die Muskulatur sichtbar. Aus präparationstechnischen Gründen erscheint die Mus-

kulatur eingeschnitten. Farblich und auch strukturell zeigen sich jedoch keine Veränderungen

an der Muskulatur.

Abbildung 54: Nach dem vollständigen Entfernen der Haut und dem Entfernen der Schrauben zeigt sich die

Osteosyntheseplatte mit knochenartigen Zubildungen um die Platte. Die distale Mittelschicht der Platte ist noch

gewölbt.

Nach dem Entfernen der Haut, der Unterhaut sowie den bindegewebigen Auflagerungen wird

die Osteosyntheseplatte sichtbar. Die oberste Schicht des Mittelbereiches der Osteosynthese-

platte weist ein ebenes Oberflächenrelief auf. Sichtbar wird im flexiblen Bereich der Platte die

Wölbung der untersten Schicht. Unterhalb dieser Wölbung ist es zu einer deutlichen Zubil-

dung von Gewebe gekommen. Bereits nach drei Wochen Heilungsverlauf verhindert diese

Zubildung eine gerade Struktur der untersten Schicht der Platte. Weiterhin sind die Zubildun-

gen um die Osteosyntheseplatte gut ersichtlich.

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105

Abbildung 55: Explantierte Tibia mit gewölbtem Implantat. Die Schrauben für die Fixation der Platte wurden

bereits entfernt. Es lassen sich zwei zusätzliche Schrauben erkennen. Um die Austrittslöcher der Bohrdrähte

erkennt man geringe periostale Zubildungen. Es handelt sich um die Tibia von Kaninchen 150, da bei diesem

Kaninchen zum Zeitpunkt der Operation zwei zusätzliche Zugschrauben eingebracht wurden.

Abbildung 55 zeigt die explantierte Tibia von Kaninchen 150 (Versuchsgruppe 1). Da dieses

Kaninchen während der Operation eine Splitterfraktur distal der Osteotomiestelle erlitten hat-

te, wurden zwei zusätzliche Zugschrauben eingebracht. Die Tibia von Kaninchen 150 zeigt

beispielhaft die maximal festzustellenden Veränderungen an den Tibiae der Kaninchen. Nach

53 Tagen Heilungsverlauf sind noch Bereiche geringer periostaler Zubildung erkennbar. Den-

noch weist die Tibia weitestgehend eine homogene Struktur auf. Weiterhin wurde bei diesem

Kaninchen durch die durchgeführte Osteotomie der distale Ansatzbereich der Fibula verletzt,

es lässt sich noch eine geringe Zubildung erkennen. Kaninchen 150 wurde nicht induziert und

weist zum Versuchsabschluss noch die voreingestellte Wölbung der Osteosyntheseplatte auf.

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Abbildung 56: Exemplarische Darstellung der explantierten Tibia von Kaninchen 30. Die Osteosyntheseplatte

weist ein gerades Oberflächenrelief auf. Die Induktion wurde erfolgreich durchgeführt. Die distale Schicht des

Mittelbereichs der Platte zeigt eine deutliche Wölbung. Die Osteotomiestelle lässt sich noch durch eine geringe

Farbveränderung des Knochens darstellen.

Die Abbildung 56 zeigt die Tibia von Kaninchen 30 (Versuchsgruppe 2). Der Knochen er-

scheint makroskopisch von homogener Struktur. An diesem Präparat lassen sich keine ver-

mehrten Zubildungen um die Austrittslöcher der Bohrdrähte erkennen. Deutlich ersichtlich ist

die Zubildung um die Osteosyntheseplatte und unterhalb des Mittelbereichs der Osteosynthe-

seplatte. Die Implantatoberfläche weist ein ebenes Oberflächenrelief auf und veranschaulicht

das Ergebnis der Induktion.

Abbildung 57: Tibia von Kaninchen 30 nach dem Entfernen der Osteosyntheseplatte. Deutlich lassen sich die

Zubildungen um die Platte und die eingebrachten Schrauben darstellen. Insgesamt weist der Knochen eine ho-

mogene Struktur auf.

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Abbildung 57 zeigt die Tibia von Kaninchen 30 nach dem Entfernen der Osteosyntheseplatte.

Sowohl um die Schraubenlöcher als auch um die gesamte Osteosyntheseplatte lässt sich eine

etwa 2 mm hohe knochenähnliche Zubildung erkennen. Eine feine weiße Linie kennzeichnet

in dieser Abbildung noch die Osteotomiestelle.

Betrachtet man beide Versuchsgruppen vergleichend, so lassen sich keine Unterschiede hin-

sichtlich der auftretenden Veränderungen an den einzelnen Geweben nur einer Versuchsgrup-

pe zuordnen. Durch die Ein- und Austrittslöcher der Bohrdrähte ist eine Versuchsgruppenzu-

ordnung jedoch gut möglich. Postmortal betrachtet zeigen sich keine Unterschiede zwischen

den Kaninchen mit unilateral oder bilateral eingebrachten Bohrdrähten. Weiterhin ist anhand

der Tibiae nicht ersichtlich welches Kaninchen die wöchentlich erfolgte Biegesteifigkeitsmes-

sung erhalten hat, oder welches Kaninchen induziert wurde. Es lassen sich keine Veränderun-

gen explizit auf den induktiven Vorgang und die damit eingebrachte Wärme zurückführen.

Durch die Explantation der linken Tibiae konnte gezeigt werden, dass es nicht durch die Bie-

gesteifigkeitsmessung zu einer Dickenzunahme des Knochens gekommen ist, sondern dass

diese auf das Größenwachstum der Kaninchen während des Studienverlaufs zurückzuführen

ist. Keines der Kaninchen wies deutliche Größen- bzw. Stärkeunterschiede im Vergleich der

beiden Tibiae auf. Die erste Versuchsgruppe wies zum Studienbeginn ein geringgradig gerin-

geres Körpergewicht auf, wobei sich die Gewichtszunahmen beim Versuchsabschluss zwi-

schen den beiden Versuchsgruppen nicht unterschieden.

Beide Versuchsgruppen zeigten zum Versuchsabschluss eine gute Konsolidierung des Kno-

chens. Makroskopisch ließen sich bei einigen Kaninchen noch geringgradige Knochenreakti-

onen um die Pininsertionsstellen darstellen. Der Osteotomiebereich wurde höchstens durch

eine lila gefärbte, oder eine weiß aufgehellte Markationslinie distal der Osteosyntheseplatte

markiert. Bei den meisten Kaninchen war die Osteotomiestelle jedoch nicht mehr zu erken-

nen.

Deutlich zeigten sich in beiden Versuchsgruppen die Knochenreaktionen um die Osteosynthe-

seplatte. Es hatte sich eine dünne, knochenähnliche Schicht um die Osteosyntheseplatte gebil-

det. Diese war in beiden Versuchsgruppen gleichermaßen vorhanden.

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3.6 µ-CT Untersuchung und Auswertung der erhobenen Daten

In beiden Versuchsgruppen konnten jeweils von sechs Kaninchen die Daten für die µ-CT

Auswertung verwendet werden. Tabelle 26 im Anhang zeigt eine Übersicht über die gemes-

senen Daten der µ-CT Untersuchung beider Versuchsgruppen.

Abbildung 58: 3D-Darstellung des Knochenabschnittes um den Osteotomiebereich von Kaninchen 220, erste

Versuchsgruppe.

Abbildung 58 zeigt die 3D Darstellung des Knochenbereichs um die Osteotomiestelle von

Kaninchen 220 (Versuchsgruppe 1). Neben dem Auflagebereich der Osteosyntheseplatte und

den Schraubengewinden lässt sich die Osteotomiestelle als Einziehung des Knochens im Plat-

tenbereich deutlich darstellen. Ansonsten weist der Knochen eine gute Struktur und Konsoli-

dierung auf. Ansatzweise lässt sich ein zweireihiger Knochenaufbau erkennen.

Die graphische Auswertung der µ-CT Darstellungen aller Versuchsgruppen ergab hinsichtlich

der Ausprägung der Osteotomiestelle keine Unterschiede. Jede Versuchsgruppe wies unter-

halb der Platte noch Einziehungen des Knochens auf. Die der Platte abgewandte Knochensei-

te war in allen Versuchsgruppen von solider Struktur.

Für eine bessere Vergleichbarkeit der Versuchsgruppen hinsichtlich der Beurteilung der Kno-

chenheilung im µ-CT wurde eine Tabelle mit den berechneten Medianen für Versuchsgruppe

1 und Versuchsgruppe 2 dargestellt.

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Tabelle 5: Ergebnis der µ-CT Auswertung Versuchsgruppe 1, zuzüglich Kaninchen 85

BV/TV = Bone Volume/Total Volume, BS/BV = Bone Surface/Bone Volume, TrTh = Trabecular Thickness,

TrNu = Trabecular Number, TrSp = Trabecular Spacing, TrPF = Trabecular Pattern Factor, CwTh = Cortical

Wall Thickness, VG = Versuchsgruppe

Tabelle 6: Ergebnis der µ-CT Auswertung Versuchsgruppe 2

BV/TV = Bone Volume/Total Volume, BS/BV = Bone Surface/Bone Volume, TrTh = Trabecular Thickness,

TrNu = Trabecular Number, TrSp = Trabecular Spacing, TrPF = Trabecular Pattern Factor, CwTh = Cortical

Wall Thickness, VG = Versuchsgruppe

Es lässt sich in Versuchsgruppe 1 (nicht induziert) für alle Parameter einen Median von 0,50

berechnen. In der zweiten Versuchsgruppe 2 (induziert) liegt der Median bei 0,55. Dies be-

deutet, dass die Ausprägung der einzelnen Parameter in der induzierten Gruppe größer ist, als

in der nicht induzierten. Betrachtet man die Mediane der einzelnen Parameter, so zeigen sich

in der ersten Versuchsgruppe höhere Werte beim Verhältnis BS/BV, TrNu und der CwTh. In

der zweiten Versuchsgruppe hingegen ergeben sich höhere Werte beim Verhältnis BV/TV,

TrTh und dem TrPF.

Da Kaninchen 85 bei der µ-CT Auswertung in die erste Versuchsgruppe (nicht induziert) ein-

gegliedert wurde, lassen sich keine Unterschiede auf die unterschiedlich eingebrachten Bohr-

drähte zurückführen. Möglicherweise ergeben sich die oben dargestellten Unterschiede aus

Gruppe 1 1 1 1 1 1 Maßeinheit

BV/TV 0,44 0,49 0,37 0,57 0,57 0,51 dimensionslos

BS/BV 22,99 19,86 37,85 20,32 19,55 15,87 1/mm

TrTh 0,09 0,10 0,05 0,10 0,10 0,13 mm

TrNu 5,05 4,89 6,95 5,75 5,60 4,09 1/mm

TrSp 0,11 0,10 0,09 0,08 0,08 0,12 mm

TrPF -6,30 -4,96 -19,26 -13,29 -7,34 -8,16 1/mm

CwTh 1,37 1,59 1,73 1,52 1,63 1,43 mm

Gruppe 2 2 2 2 2 2 Maßeinheit

BV/TV 0,52 0,55 0,56 0,67 0,45 0,59 dimensionslos

BS/BV 17,60 19,11 20,80 10,52 29,79 14,30 1/mm

TrTh 0,11 0,10 0,10 0,19 0,07 0,14 mm

TrNu 4,55 5,26 5,78 3,55 6,73 4,22 1/mm

TrSp 0,11 0,09 0,08 0,09 0,08 0,10 mm

TrPF -6,98 -9,99 -7,17 -9,15 -13,13 -10,98 1/mm

CwTh 1,37 1,11 1,58 1,43 1,63 1,28 mm

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dem Vorgang der Induktion. Diese können aufgrund der Gruppenbetrachtung nicht dem Ein-

zeltier zugeordnet werden. Der Vergleich der Osteosyntheseplatten nach der Induktion mit

den Ergebnissen der µ-CT Auswertung muss entfallen. Die statistische Berechnung liefert

jedoch keine signifikanten Ergebnisse.

3.7 Histologie

Die histologische Untersuchung der Tibiae wurde in zwei Gruppen aufgeteilt. Die eine Hälfte

der Tibiae wurde in Paraffin und die andere Hälfte in Technovit eingebettet. Die Technovit-

einbettung sollte als Rücklage fungieren, falls das Einbetten und Schneiden der Paraffin-

schnitte keine guten Ergebnisse liefern sollte. Da sich jedoch die in Technovit eingebetteten

Präparate nicht mit dem Hartschnittmikrotom schneiden ließen und auch ein Wechseln der

Klinge, als auch das Schneiden durch geübtes Laborpersonal keinen Erfolg brachte, wurden

die Präparate erneut eingebettet. Aber auch beim erneuten Versuch die Präparate zu schnei-

den, kam es zu einem Ausbrechen der Präparate aus dem Gefüge. Es konnte kein Verbund

zwischen Präparat und Textur hergestellt werden. Die Gründe für die unzureichende Kunst-

stoffdurchsetzung sind nicht bekannt.

Die in Paraffin eingebetteten Präparate lieferten gute Ergebnisse und dienen als Grundlage der

Beurteilung der histologischen Schnitte. Die Kaninchen 33 und 220 gehören zur ersten Ver-

suchsgruppe und fungieren als Vergleichstiere ohne durchgeführte Induktion. Die Kaninchen

30, 53 und 57 gehören zur zweiten Versuchsgruppe.

Tabelle 7: Übersicht über die histologisch festzustellenden Veränderungen

Versuchsgruppe 1 1 2 2 2 Kaninchennummer 33 220 30 53 57 Kallus 1 1 1 2 2 Zelluläre Infiltration 1 1 1 2 1 Faserreiches Bindegewebe 1 1 1 2 1 Havers Kanäle 3 3 3 3 3 Durchbauung Frakturspalt 3 3 2 2 2 0 = nicht vorhanden 1 = geringgradig 2 = mittelgradig 3 = hochgradig

Tabelle 7 zeigt eine Übersicht der Bewertung der histologischen Parameter. Das Auftreten

von Kallusgewebe ist bei Kaninchen 33, 220 und 30 als geringgradig zu bewerten. Bei den

Kaninchen der ersten Versuchsgruppe scheint es zu einer geringeren Kallusbildung gekom-

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men zu sein. Hinsichtlich der zellulären Infiltration ist ein geringgradiges Vorkommen darzu-

stellen, wobei Kaninchen 53 in mittelgradig eingestuft wurde. Ähnlich ist die Beurteilung des

Auftretens von faserreichem Bindegewebe. Kaninchen 53 wurde in mittelgradig eingestuft.

Das Auftreten von Havers`schen Kanälen ist in beiden Versuchsgruppen gleichermaßen stark

ausgeprägt. Die erste Versuchsgruppe ohne Induktion weist eine stärkere Durchbauung des

Frakturspalts auf.

Im Folgenden werden einzelne Präparate aufgeführt.

.

Abbildung 59: Querschnitt der Tibia von Kaninchen 220, Versuchsgruppe 1, HE. Es lassen sich die Zubildungen

(1) um die Osteosyntheseplatte und das faserreiche Bindegewebe (2) unter der Platte erkennen. Weiterhin stellen

sich der zweireihige Knochenaufbau (3) und ein Bereich vermehrter zellulärer Infiltration (4) dar. Kn = Kno-

chenmark

Abbildung 59 ähnelt im Aufbau der Querschnittsaufnahme von Kaninchen 57. Kaninchen 220

steht exemplarisch für die erste Versuchsgruppe der nicht induzierten Kaninchen. Im Kno-

chenmarksbereich ist ein Bereich erhöhter Zelldichte zu erkennen. Auch diese Aufnahme

zeigt einen zweireihigen Knochenaufbau mit sekundärer Markhöhle. Der Auflagebereich der

Osteosyntheseplatte wird durch das Auftreten von faserreichem Bindegewebe dargestellt.

1

2

3

3

4

Kn

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Abbildung 60: Längsschnitt Tibia, Kaninchen 30, Versuchsgruppe 2, HE. (1) Unter der Osteosyntheseplatte hat

sich faserreiches Bindegewebe gebildet. (2) An der Osteotomiestelle zeigt sich neugebildetes Knochengewebe,

welches in den Knochenmarksraum hineinreicht. (3) Im Knochenmark treten zahlreiche Blutgefäße auf. (4) im

kaudalen Tibiabereich erscheint die Osteotomiestelle bereits gut durchbaut. (5) Ausbildung einer sekundären

Knochenmarkshöhle (Kn = Knochenmark)

Abbildung 60 zeigt die Übersichtsaufnahme von Kaninchen 30. Es handelt sich hierbei um

einen Längsschnitt der Tibia im Bereich der Osteotomiestelle. Deutlich lässt sich der durch-

bauende Osteotomiespalt erkennen. Distal der Osteosyntheseplatte hat sich faserreiches Bin-

degewebe gebildet, welches durch den Osteotomiebereich des Knochens in Richtung Kno-

chenmark zieht. Die gegenüberliegende Knochenseite weist bereits eine annähernd homogene

Struktur auf, weiterhin lässt sich eine weitere Knochenschicht mit dazwischenliegenden Kno-

chenmarksraum darstellen. Diese verdeutlicht eine Größenzunahme des Knochens. Weiterhin

lassen sich gefäßführende Knochenkanäle darstellen.

1

2

3

5

4

3

Kn

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Abbildung 61: Ausschnitt aus der Übersichtsaufnahme von Kaninchen 30 (Abbildung 58, HE). Es zeigt sich die

Durchbauung der gegenüberliegenden Kompacta. Das neugebildete Knochengewebe (1) weist eine Querstruktur

auf. (2). Weiterhin lassen sich gefäßführende Knochenkanäle erkennen (3).

Abbildung 61 zeigt einen Knochenausschnitt aus der Übersichtsaufnahme von Kaninchen 30.

Der ehemalige Osteotomiebereich ist noch ersichtlich, obwohl eine Verknüpfung der beiden

Knochenenden stattgefunden hat. Auffällig ist die querverlaufende Ausrichtung der Knochen-

zellen.

1

2

2

3

3

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114

Abbildung 62: Querschnitt der Tibia von Kaninchen 57, Versuchsgruppe 2, HE. Es lassen sich deutlich die Zu-

bildungen (à) um die Osteosyntheseplatte darstellen. (1) Faserreiches Bindegewebe, (2) Knorpel-

Knochengewebe, (3) zweireihiger Knochenaufbau, (4) Querausrichtung der Knochenzellen, Kn = Knochenmark

Auf dem oben dargestellten Knochenquerschnitt von Kaninchen 57 (Abbildung 62) lassen

sich die ehemalige Lage der Osteosyntheseplatte und der zweireihige Knochenaufbau gut er-

kennen. Im rechten Bildbereich sind Anteile der Fibula darzustellen. Gegenüberliegend ist der

Bereich der Platte situiert. Man erkennt die Ausziehungen um die Platte mit einem Bereich

von faserreichen Bindegewebe. Der Osteotomiespalt unter der Platte ist als Bereich noch ra-

diär ausgerichteter Knochenstruktur zu erkennen.

Hinsichtlich der histologischen Veränderungen lassen sich keine Unterschiede zwischen den

beiden Versuchsgruppen darstellen. Beide Versuchsgruppen weisen eine ähnlich gute Kno-

chenheilung auf. Die Zufuhr elektromagnetischer Induktionswärme hat sich nicht nachteilig

auf die Knochenheilung ausgewirkt. Es kann jedoch nicht gezeigt werden, dass sich die In-

duktion positiv auf die Knochenheilung ausgewirkt hat. Aufgrund der Gruppengröße und

Veränderungen innerhalb einer Gruppe lassen sich bei den histologischen Auswertungen kei-

ne statistische Erhebungen machen. Jedoch verdeutlichen die oben aufgeführten Darstellun-

gen, dass es hinsichtlich der Gruppenzuordnung zu keiner eindeutigen Merkmalsausprägung

eines untersuchten Parameters kam.

àà1

2

Kn

3

4

3

àà1

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Diskussion

___________________________________________________________________________

115

4. Diskussion

4.1 Einleitung

In der vorliegenden Studie wird eine neue steifigkeitsvariable Osteosyntheseplatte auf Basis

einer Formgedächtnislegierung zur Stabilisierung einer Tibiaosteotomie am Kaninchenmodell

angewendet. Durch induktive Erwärmung wird über das Auslösen des EWE die Steifigkeit

der Osteosyntheseplatte während des Heilungsverlaufes aktiv und nicht invasiv beeinflusst.

Der induktive Vorgang geht mit einer Konformationsänderung der Osteosyntheseplatte ein-

her, die sich röntgenologisch als verändertes Oberflächenrelief der Osteosyntheseplatte und

mit Hilfe der Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung in einer Zunahme der Steifigkeit darstellen

lässt. Weiterhin zeigen die in vivo Biegesteifigkeitsmessungen eine große intra- und interin-

dividuelle Varianz der Messergebnisse. Die µ-CT Auswertung lässt vermuten, dass die indu-

zierte Gruppe ein größeres Knochengesamtvolumen als die Kontrollgruppe aufweist, wobei es

sich jedoch um einen Trend handelt, der sich statistisch aufgrund der geringen Tieranzahl

nicht bestätigen lässt. Makroskopisch und röntgenologisch konnte die Knochenheilung in

beiden Versuchsgruppen bestätigt werden.

Nach meinem Kenntnisstand ist es die erste Studie, in der Daten über die erfolgreiche Kno-

chenheilung eines langen Röhrenknochens gewonnen werden, der zuvor mit einer steifig-

keitsvariablen Osteosyntheseplatte versorgt wurde.

In der Vergangenheit wurden zahlreiche Versuche unternommen, die Knochenheilung mittels

biomechanischer Parameter zu beeinflussen und zu verbessern. So zeigten GEORGIADIS et

al. (1990) in ihrer Studie am Hundemodell, dass sich die Dynamisierung einer mit einem

Knochennagel stabilisierten Tibiafraktur positiv auf die Knochenheilung auswirkt. CLAES et

al. (2008) bestätigten in ihrer Studie eine beschleunigte Knochenheilung einer diaphysären

Osteotomie durch eine frühzeitige Distraktion und Kompression. Beide Studien beschreiben

für die Dynamisierung ein invasives Vorgehen. Die einzige Möglichkeit nicht invasiv in die

Knochenheilung einzugreifen, liegt in der Verwendung resorbierbarer Materialien, zum Bei-

spiel Polylactid. Eine Versorgung von langen Röhrbeinfrakturen ist damit jedoch bisher nicht

möglich. Momentan werden sie hauptsächlich zur Frakturversorgung von Hals- und Lenden-

wirbeln (DiANGELO et al., 2002) verwendet.

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4.2 Methodik

Neben dem Design und dem verwendeten Material des Implantats bestimmt die Knochen-

Implantat-Interferenz die auftretende Steifigkeit (NEIL, 2008). Weiterhin verändert sich die

Steifigkeit des Knochens während des Heilungsverlaufes. So weisen mitunter anfänglich ein-

gebrachte Implantate eine zu hohe Steifigkeit während der Heilungsphase auf. Eine Steifig-

keitsveränderung des Implantats ist jedoch nur durch einen erneuten operativen Eingriff mit

den entsprechenden Risiken möglich, dabei kann durch Schraubeneinbringung, Schraubenent-

fernung oder einer zusätzlichen Osteosynthese eine Veränderung der Steifigkeit erreicht wer-

den (GAUTIER u. SOMMER, 2003; TIGANI et al., 2005; MÜLLER et al., 2010). Steifig-

keitsvariable Implantate könnten für dieses Problem eine Lösung sein. Sie ermöglichen durch

ihre Zusammensetzung und Konfiguration ein dynamisches Eingreifen in den mechano-

biologischen Regelkreis (DAI u. CHU, 1996; WINKEL et al., 1999).

Das Bestreben der vorliegenden Arbeit war es eine Möglichkeit zu schaffen, die Steifigkeit

des Implantats während des Heilungsverlaufes aktiv, jedoch ohne erneute Operation zu ver-

ändern. In dieser Studie soll eine Erhöhung der Steifigkeit des Implantats erfolgen. Für den

späteren medizinischen Einsatz wäre auch eine Verringerung der Steifigkeit anzudenken, da

während der Heilungsphase die Steifigkeit des Knochens zunimmt und das Implantat geringer

werdende Stützfunktionen aufrechterhalten muss. Hierfür wurde eine Osteosyntheseplatte mit

steifigkeitsvariablem Mittelbereich konstruiert (KRAEMER et al., 2013). Die Osteosynthese-

platte setzt sich aus einer Nitinol-Formgedächtnislegierung zusammen. Mittels perkutan zuge-

führter Induktionswärme soll eine Konformationsänderung der Osteosyntheseplatte erreicht

werden. Der dem Implantat zugrundeliegende Werkstoff wurde im Laserzentrum Hannover

hergestellt und in Vorversuchen sowohl anhand in vitro Untersuchungen, als auch anhand in

vivo Untersuchungen am Rattenmodell getestet (MÜLLER et al., 2010 u. 2014). Zur Ermitt-

lung der Nebenwirkungen der elektromagnetischen Induktionswärme und des verwendeten

Materials wurden die Nitinol-Probenkörper kurzzeitig auf verschiedene Temperaturen er-

wärmt. Vier Stunden nach der durchgeführten Induktion wurden Blutproben entnommen und

auf Veränderungen der Zytokinantwort untersucht. Nach drei Wochen wurden die Tiere eu-

thanasiert und die Femora und Lebern für die Histologie entnommen. Histologisch ließen sich

geringe inflammatorische Reaktionen an den Femora erkennen. Die Histologie der Lebern

war unauffällig. Die serologische Auswertung der Blutproben ergab keine signifikanten Ver-

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änderungen im Sinne einer systemischen inflammatorischen Reaktion. Die Zusammensetzung

des Werkstoffes und seine Biokompatibilität, wie auch die Auswirkungen der Induktion auf

das umliegende Gewebe konnten in diesen Vorversuchen getestet und bestätigt werden

(MÜLLER et al., 2014).

Diese Studie ist als Pilotstudie anzusehen, da eine Steifigkeitsänderung des Implantats mittels

elektromagnetischer Induktionserwärmung, einhergehend mit einer makroskopisch darzustel-

lenden Oberflächenveränderung des Implantats in dieser Form in der bereits vorhandenen

Literatur nicht beschrieben ist. Aus diesem Grund ist eine statistisch abgesicherte Fallzahl-

schätzung nicht möglich.

Für die Verwendung und Implantation von NiTi-Formgedächtnisimplantaten wurden zahlrei-

che Techniken und Anwendungsbereiche beschrieben (JANI et al., 2014). KUJALA et al.

(2002) verwendeten für die Reposition von langen Röhrenknochen NiTi Marknägel, welche

in flexibler Form implantiert wurden und anschließend in der Knochenmarkhöhle durch die

vorhandene Körpertemperatur ihre rigide Form annahmen und dadurch Stabilität gewährleis-

teten. WEVER et al. (1997) u. (2002) testeten die Biokompatibilität und Funktionalität von

NiTi steifigkeitsvariablen Implantaten zur Skoliosekorrektur am Schweinemodell. Hierfür

wurde eine NiTi Platte in gekühlter Form an der Wirbelsäule fixiert und anschließend unter

Verwendung eines Niedrig-Spannung-Hochfrequenz Gerätes auf 50°C erwärmt und der

Formgedächtniseffekt eingestellt. Sie konnten durch ihre Studien die Funktionalität ihres

Konstrukts bestätigen und die Biokompatibilität nachweisen.

SU et al. (2010) behandelten Humerusschaft Non-Unions mit Hilfe eines formgedächtnisfähi-

gen Implantats. Hierfür wurde das Implantat vor der Implantation in steriles Eiswasser gehal-

ten und nach der Implantation auf 40-50°C erwärmt. Dadurch konnte der erwünschte Form-

gedächtniseffekt erreicht werden. Jedoch beschreiben die oben aufgeführten Versuche stets

Vorgänge, die an die Implantation gebunden sind. Die angestrebte Steifigkeitsänderung des

Implantats in dieser Studie kann unabhängig zur Implantation und zu einem favorisierten

Zeitpunkt stattfinden. Weiterhin bestünde die Möglichkeit je nach Konfiguration des Werk-

stückes und dessen Zusammensetzung eine Steifigkeitszunahme, als auch eine Steifigkeitsab-

nahme zu erreichen.

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Da der formgedächtnisfähige Charakter eines Implantats auf seiner Zusammensetzung beruht,

soll nunmehr auf die Verwendung von Nickel als Implantatbestandteil eingegangen werden.

Laut den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für Osteosynthesefragen (AO) weisen her-

kömmliche Osteosyntheseplatten einen Nickelanteil von 10-14% auf. Etwa 10% der Bevölke-

rung reagiert auf die Nickelkomponente allergisch (PERREN, 2002; SHABALOWSKAYA,

2002). Verantwortlich hierfür sind die Ni2+ Ionen, diese aktivieren Langerhans Zellen in der

Haut, die wiederum über Antigenpräsentation an T-Lymphozyten die Immunreaktion in Gang

setzen (RYHÄNEN et al., 1997 u 1999). Dennoch beweisen verschiedene Studien die gute

Biokompatibilität von Nitinol. RYHÄNEN et al. (1997) untersuchten die primäre Zelltoxizität

und Korrosionsrate von Nitinol in vitro. Es zeigte sich anfänglich eine erhöhte Nickeldissolu-

tion, die jedoch keine toxischen Effekte hinsichtlich einer Zellproliferation, oder einer Stagna-

tion des Zellwachstums bei einem Kontakt mit der Materialoberfläche aus einer 50% Nickel-

zusammensetzung nach sich zog. WEVER et al. (1997) verwendeten gleich mehrere Tests um

die biologische Sicherheit von Nitinol zu bestätigen. So zeigte der Cytotoxizitätstest keine

Anzeichen auf Zelllyse, intrazelluläre Granulation oder morphologische Veränderungen der

Zellstruktur. In einem Sensibilisierungstest an Meerschweinchen über einen Zeitraum von

48h konnten sie weder Erytheme oder Ödemansammlungen darstellen. Im Genotoxizitätstest

zeigte der Salmonellen Reverse Mutationstest keine erhöhten Mutationsrate. Weiterhin unter-

suchten RYHÄNEN et al. (1998) am Rattenmodell die Unterschiede von Stahlimplantaten, zu

Titanimplantaten und Implantaten aus Nitinol. Hierfür wurden die Implantate in Nervennähe

nahe der Wirbelsäule in den Muskel implantiert. Histologische Analysen zeigten keine Nek-

rosen, Granulome oder Anzeichen einer Kalzifizierung von dystrophischen Weichteilgewebe

um das eingebrachte Implantat. Ähnlich zu den Vorversuchen dieser Studie ließ sich höchs-

tens eine leichte entzündliche Reaktion um das Implantat erkennen (MÜLLER et al. 2010).

Aufgrund dieser Erkenntnisse betreffend der mechanischen Stärke und der sowohl in vitro als

auch in vivo belegten Biokompatibilität, wurde sich für eine Nitinol Zusammensetzung für

das in dieser Studie verwendete Osteosyntheseimplantat entschieden (HOH et al., 2009; O-

LENDER et al., 2011; BIESIEKIERSKI et al., 2012; KRAEMER et al., 2013).

In dieser Studie wurde als Tiermodell das Kaninchenmodell verwendet. Für Fragestellungen

bezüglich der Knochenheilung ist es eines der am häufigsten verwendeten Tiermodelle (AN

u. FRIEDMANN, 1998). Hinsichtlich der Testung von Materialien (BOESTMANN et al.,

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1992), der Implantation von Schrauben und Platten, der Funktionalität von in- und externen

Fixationssystemen (TERJESEN u. JOHNSON, 1986; AALTO et al., 1987; ALBANESE et

al., 1996) hat sich das Kaninchenmodell im Bereich orthopädischer Fragstellungen für wis-

senschaftliche Studien etabliert (GUSHUE et al., 2005). Auch wenn Schafe als Versuchstiere

dem Menschen hinsichtlich knöcherner Regenerationsprozesse am ähnlichsten gelten, weisen

sie eine deutlich niedrigere Knochenbildungsrate als das Kaninchen auf (WISSINGER u.

STÜRMER, 1986). Weiterhin unterscheiden sich die bei den Schafen gemessenen Werte be-

züglich auftretender Kräfte und Lastaufnahmen an einer Tibiaosteotomie deutlich zu ver-

gleichbaren Messungen an der humanen Tibia (WEHNER et al., 2009). Dies ist mitunter auf

den quadripoden Gang der Schafe zurückzuführen (HELLER et al., 2005). Das Kaninchen

weist jedoch eine deutlich höhere Lastaufnahme auf beide Hinterbeine auf und ist somit dem

Bewegungsablauf des Menschen noch ähnlicher (GRASA et al., 2010). Weiterhin existiert

eine gute Datengrundlage hinsichtlich der auftretenden Kräfte und Biegemomente an der Ka-

ninchentibia. Mit Hilfe telemetrischer Messungen an einem ¾ Ringfixateur konnten REI-

FENRATH et al. (2012) die Ähnlichkeit auftretender Kräfte bei einer Tibiaostektomie am

Kaninchen und den Vorgängen an einer humanen Tibia bestätigen. So konnten bei der Last-

aufnahme axial wirkende Kräfte von 201 % des Körpergewichtes und eine Biegesteifigkeit

von 409 % des Körpergewichtes gemessen werden. Bei Schafen liegen die gemessenen Werte

der axial auftretenden Kräfte bei 89 % und die Biegesteifigkeit bei 110 % des Körpergewich-

tes. Vergleichswerte an der Humantibia liegen bei 420 % des Körpergewichtes für die gemes-

senen Axialkräfte bei Belastung. Die Stoffwechselaktivität und die Heilungsrate sind bei Ka-

ninchen jedoch deutlich höher als beim Menschen (WISSINGER u. STÜRMER, 1986). Den-

noch bietet die Tibia als Modellknochen ideale Voraussetzungen für die durchgeführten Ver-

suche. An der medialen Seite liegt der Knochen frei von Muskulatur und umgebendem

Weichteilmantel vor. Dadurch kann das während der Operation entstehende Trauma gering

gehalten werden (PEARCE et al., 2007).

Die 14 Kaninchen der Rasse New Zealand White erhielten an der rechten Hintergliedmaße

eine Tibiaosteotomie, die mittels einer steifigkeitsvariablen Osteosyntheseplatte auf Basis

einer NiTi-Formgedächtnislegierung versorgt wurde.

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Eine unfallbedingte Schädigung des Knochens ist allerdings nicht mit einer experimentell

herbeigeführten Osteotomie zu vergleichen. Auch wenn bei einer Spontanfraktur und einer

Osteotomie vergleichbare Prozesse der Knochenheilung beobachtet werden (DUMONT et al.,

2009), bestehen gewisse Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf das Weichteilgewe-

be, der Zytokinantwort und der Reaktion des Knochens. Dennoch bietet eine kontrollierte

Osteotomie für die meisten Studien den Vorteil, dass sie besser zu kontrollieren und zu stan-

dardisieren ist und somit die Ergebnisse besser zu validieren sind (TRIFFIT u. GREGG,

1994).

Die Osteosyntheseplatte orientiert sich hinsichtlich ihrer Maße an einer 2,0 mm AO-

Kleintierosteosyntheseplatte (MEYER-LINDENBERG et al., 1996). Sie unterscheidet sich

von dieser im Maß der Höhe (4 mm). Die anderen Werte hinsichtlich Länge und Breite sind

identisch. Die Höhe des verwendeten Implantats führt möglicherweise zu einer erhöhten

Spannung im Bereich der Wundnaht und damit einhergehenden Wundheilungsstörungen. Die

Verwendung der Tibia zur Implantation der Osteosyntheseplatte und der zusätzlich einge-

brachten Bohrdrähte war für das Wohlbefinden und die beinahe uneingeschränkte Bewe-

gungsfreiheit der Kaninchen unabdingbar. Eine Implantation der Osteosyntheseplatte im Be-

reich des Femurs wäre aufgrund des Verhältnisses der Plattengröße zur Femurgröße auch an-

zudenken gewesen. Da jedoch für die Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessungen noch zusätzlich

vier Bohrdrähte ähnlich eines Fixateurs externe eingebracht werden mussten, jedoch nicht

möglich. Die Implantation im Bereich des Femurs hätte die Bewegungsfreiheit der Kaninchen

sehr stark eingeschränkt und das Wohlbefinden der Kaninchen gemindert. Zusätzlich wäre

durch die Operation ein deutlich größeres Weichteiltrauma entstanden.

Für die Versuchsdurchführung wurden die Kaninchen in zwei Versuchsgruppen eingeordnet.

Aufgrund des Platzangebots und den bevorstehenden Umbaumaßnahmen in der Kaninchen-

halle des ZTL`s konnten nicht alle Kaninchen gleichzeitig aufgestallt werden. So wurden die

Kaninchen in zwei Phasen bestellt. Kaninchen 101 sollte vorab operiert werden, um einen

reibungslosen Ablauf der Operation, Nachsorge und das Anbringen der Biegesteifigkeitsge-

rätschaften zu testen. Leider verunfallte es nach geglückter Operation in der Aufwachbox, da

es mit der operierten Gliedmaße zwischen den Gitterstäben hängen blieb und eine Periimplan-

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tatfraktur mit Dislokation erlitt. Nach Absprache mit den Tierschutzbeauftragten des ZTL`s

der MHH wurde das Kaninchen 101 euthanasiert.

Für die durchzuführenden Biegesteifigkeitsmessungen wurden zusätzlich zur Osteosynthese-

platte vier Kirschner Bohrdrähte zum Anbringen der Messapparatur des Biegesteifigkeits-

messgerätes eingebracht. Die erste Versuchsgruppe erhielt unilateral eingebrachte Bohrdrähte,

da dies für die anstehenden Biegesteifigkeitsmessungen als ausreichend erschien und den Ka-

ninchen eine beinahe uneingeschränkte Bewegungsfreiheit ermöglichte. Da jedoch die Drähte

bei einigen Kaninchen nicht in einer Ebene, oder mit zu geringem Abstand eingebracht wur-

den, ließ sich bei einem Teil der Kaninchen die Messapparatur für die Biegesteifigkeitsmes-

sung nicht anbringen. In den Studien von BESDO et al. (2005) und RICHTER (2007) wurde

zum Einbringen der Bohrdrähte ein Bohrschablone verwendet und auf diese Weise ein Über-

einstimmen der Bohrdrähte mit der Messapparatur gewährleistet. Bei den Kaninchen bei de-

nen keine Biegesteifigkeitsmessung durchgeführt werden konnte, wurde der Knochenhei-

lungsverlauf mittels der angefertigten Röntgenaufnahmen überprüft. Bei zwei Kaninchen der

ersten Versuchsgruppe (150, 220) konnte die Messapparatur des Biegesteifigkeitsgerätes mit

einigem Aufwand montiert werden, da jedoch das Eigengewicht der Messapparatur zu hoch

war, kippte das gesamte Konstrukt bei höheren Gewichten nach lateral. Dies führte dazu, dass

die Plattform für die Gewichte auf dem Rahmen des Kaninchentisches aufsetzte. Eine Mes-

sung wurde dadurch unmöglich. Die unilateral eingebrachten Bohrdrähte erwiesen sich somit

für die Biegesteifigkeitsmessung als ungeeignet.

Die Kontrolle des Heilungsverlaufes bei den Kaninchen der ersten Versuchsgruppe geschah

über zweiwöchig stattfindende Röntgenuntersuchungen. Die Zeitspanne wurde auf zwei Wo-

chen beschränkt. So blieb dem Knochen Zeit zur Heilung bei gewährleisteter Kontrolle der

Knochenheilung und der eingebrachten Implantate. Im jugendlichen Alter sollten Röntgen-

aufnahmen stets im zwei- bis dreiwöchigem Abstand angefertigt werden (LANGLEY-

HOBBS, 2003).

Aufgrund der Erkenntnisse aus der ersten Versuchsgruppe erhielten alle weiter zu operieren-

den Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe bilateral eingebrachte Bohrdrähte ähnlich eines

Fixateurs externe. Dadurch sollte eine gleichmäßige Gewichtsverteilung bei der Biegesteifig-

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keitsmessung gewährleistet werden können. Das Einbringen der Implantate erfolgte mit einer

Abstandsschablone.

Bei den Kaninchen mit bilateral eingebrachten Bohrdrähten wurde ab der dritten Woche im

wöchentlichen Abstand die Biegesteifigkeitsmessung durchgeführt. Als Narkoseform für die

Biegesteifigkeitsmessung wurde eine Kombinationsinjektionsnarkose gewählt. Zusätzlich zur

Kombinationsinjektionsnarkose erhielten die Kaninchen nach dem Ruhigerwerden Robinul

0,1 mg/Tier subkutan (ERHARDT et al., 2004). Zeitlich war die Kombinationsinjektionsnar-

kose gut an die Dauer der Biegesteifigkeitsmessung und die anschließend stattfindende Rönt-

genuntersuchung angepasst Die Narkoseform unterscheidet sich von den gewählten Narkose-

formen anderer Studien, die mittels der Biegesteifigkeit die Knochenheilung beurteilt haben

(BESDO et al., 2005; RICHTER, 2007). In den Studien von BESDO et al. (2005) und RICH-

TER (2007) wurden die Biegesteifigkeitsmessungen unter Inhalationsnarkose durchgeführt.

Anschließend an die einwöchig erfolgenden Biegesteifigkeitsmessungen wurde in dreiwöchi-

gem Abstand die operierte Gliedmaße geröntgt (LANGLEY-HOBBS, 2003). Dies hat sich

nach dem Durchlauf der ersten Versuchsgruppe als ausreichend erwiesen, da die ersten Ver-

änderungen röntgenologisch nach etwa drei Wochen ersichtlich waren, dies entspricht auch

den Erkenntnissen aus anderen Studien (REIFENRATH et al., 2012). In der Studie von REI-

FENRATH et al. (2012) konnten die ersten röntgenologischen Veränderungen nach 20 Tagen

festgestellt werden.

Bei den Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe sollte ab der dritten Woche mit Hilfe des

Induktors des Laser Zentrums Hannover nach der zunächst durchgeführten Biegesteifigkeits-

messung die Induktion durchgeführt werden. Hierbei kam es bei den ersten Kaninchen (28,

30, 66) während der elektromagnetischen Induktionserwärmung zu deutlichen Lautäußerun-

gen mit Abwehrbewegungen der Gliedmaße. Eine mögliche Erklärung für diese deutliche

Lautäußerung der Kaninchen liegt eventuell darin, dass es einerseits durch die Zufuhr elekt-

romagnetischer Induktionswärme zu einer vermehrten Wärmebildung im Implantat und des

umliegenden Gewebes gekommen ist, anderseits könnte es durch die Steifigkeitsänderung des

Implantats zu einem Unterdruckverhältnis im Knochen gekommen sein. Dies wäre vergleich-

bar mit dem entstehenden Unterdruck bei einer Knochenmarkspunktion, die aufgrund ihrer

Schmerzhaftigkeit in Narkose durchgeführt werden sollte (MARKUS u. HECKRATH, 2000).

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Als Folge auf den induktiven Vorgang kam es zu einem Erwachen dieser Kaninchen, so dass

eine erneute Biegesteifigkeitsmessung post inductionem nicht durchgeführt werden konnte.

Die folgenden Kaninchen (53, 57, 64, 90) wurden nach der Biegesteifigkeitsmessung intubiert

und erhielten als zusätzliche Schmerzmedikation Fentanyl-Janssen ® 0,5 mg in einer Dosie-

rung von 0,005 mg/kg intravenös (ERHARDT et al., 2004; FEHR et al., 2008) verabreicht.

Bei diesen Kaninchen konnte unter Inhalationsnarkose eine erneute Biegesteifigkeitsmessung

nach der Induktion durchgeführt werden.

Die erste Versuchsgruppe wurde bereits nach etwa 52 Tagen Versuchsdauer euthanasiert.

Aufgrund von Umbaumaßnahmen in der Kaninchenhalle war dies nicht anders möglich. Die

Kaninchen der zweiten Versuchsgruppe wurden nach etwa 59 Tagen Versuchsdauer euthana-

siert. Für die vorliegende Fragestellung wurde auch der kürzere Zeitraum als ausreichend er-

achtet, da die Frakturheilung bei Kaninchen nach diesem Zeitraum weitestgehend abgeschlos-

sen ist (FOSSUM et al., 2002).

Anschließend an die Euthanasie wurden die Tibiae explantiert und in 4 %-igem Formalin fi-

xiert. Bei der Explantation der Tibiae wurde auf makroskopische Veränderungen des umlie-

genden Gewebes geachtet. Zum Vergleich der Größe und der Struktur des Knochens wurde

bei einigen Kaninchen auch die linke Tibia freipräpariert. Ähnlich der in den Vorversuchen

von MÜLLER et al. (2011) bestätigten Unauffälligkeiten hinsichtlich des induktiven Vor-

gangs und der Biokompatibilität des verwendeten Implantatmaterials, ließen sich makrosko-

pisch keine Veränderungen auf den induktiven Vorgang und die Materialzusammensetzung

zurückführen.

Die wöchentlich stattfindenden Biegesteifigkeitsmessungen wurden mit der von THOREY et

al. (2008) beschriebenen Apparatur durchgeführt. Dabei handelt es sich um eine Vierpunkt-

Biegesteifigkeitsmessung (THOREY et al., 2008). Die Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung

hat sich in vorhergehenden Studien als effiziente und sensitive Methode bestätigt, Steifig-

keitsveränderungen am heilenden Knochen zu beschreiben und zu bewerten (BESDO et al.,

2005; RICHTER, 2007). Diese Methode ermöglicht es Steifigkeitszunahmen des heilenden

Knochens quantitativ, nicht invasiv zu erfassen und zu vergleichen. Sie liefert bei einer gerin-

gen Anzahl von Versuchstieren zuverlässig verwertbare Ergebnisse (RICHTER, 2007).

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Wie bereits vorhergehend beschrieben, konnte nur bei zwei Kaninchen der ersten Versuchs-

gruppe die Biegesteifigkeitsmessung durchgeführt werden. Ein Anbringen der Messapparatur

an die unilateral eingebrachten Bohrdrähte gestaltete sich schwierig. Aufgrund des relativ

hohen Eigengewichts der Messapparatur konnte ein Kippen der Gliedmaße nicht verhindert

werden. Da der Messcomputer sehr sensibel auf etwaige Bewegungen reagierte, konnten nur

wenige verwertbare Daten gewonnen werden. Auch bei den Kaninchen der zweiten Ver-

suchsgruppe mit bilateral eingebrachten Bohrdrähten gestaltete sich die Lagerung auf dem

Kaninchentisch schwierig. Durch die kraniomediale Lage der Osteosyntheseplatte und der

parallel dazu eingebrachten Bohrdrähte war nur eine Brust-Seitenlage möglich. Dies hatte zur

Folge, dass bei der Lagerung der Kaninchen auf dem Tisch und nach dem Anbringen der

Messapparaturen, das Kaninchenbein nach lateral zeigte und nicht wie bei den Messungen

von BESDO et al. (2005) und RICHTER (2007) nach ventral. Bei einer abweichenden Lage-

rung konnte eine stabile Lagerung der Kaninchen nicht sicher gewährleistet werden. Mögliche

Bewegungen der Kaninchen dürften sich in den Messergebnissen widerspiegeln.

Hauptsächlich die Werte des Weges divergierten stark zu den Werten vergleichbarer anderer

Studien (BESDO et al., 2005; RICHTER, 2007). Die Daten befanden sich in Wertebereichen,

die als nicht oder nur eingeschränkt interpretierbar angesehen wurden. Dies ist möglicher-

weise auf die Ausrichtung des Wirbelstrommessgerätes zurückzuführen. So werden im ei-

gentlichen Versuchsaufbau die beiden Messsonden des Wirbelstrommessgerätes parallel zu-

einander und in einer Ebene (BESDO et al., 2005; RICHTER, 2007) angebracht. Da es jedoch

durch das operative Vorgehen zu einer Achsenverschiebung der Bohrdrähte gekommen war,

konnte die Messapparatur des Wirbelstrommessgerätes mitunter nur in einer leichten Winke-

lung angebracht werden. Diese Winkelung könnte eventuell die veränderten Messwerte zur

Folge gehabt haben. Bei einer zu großen Winkelung konnten keine Messergebnisse gewonnen

werden. Bei einer geringen Winkelung der beiden Messsonden konnte nach einer erneuten

Austarierung des Nullwerts die Biegesteifigkeitsmessung normal durchgeführt werden.

Die Ergebnisse der Biegesteifigkeit der ersten Versuchsgruppe (Kaninchen 150 und 220) di-

vergieren zu den Ergebnissen der anderen Versuchsgruppen. Sie weisen insgesamt eine gerin-

gere Gesamtsteifigkeit auf. Beide Kaninchen erhielten während der Operation unilateral ein-

gebrachte Bohrdrähte. Aufgrund dieser operativen Situation ist insgesamt von einer geringe-

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ren Gesamtsteifigkeit auszugehen. Bilateral eingebrachte Bohrdrähte ermöglichen eine höhere

Grundstabilität, da die Restbeweglichkeit des Knochens in eine weitere Richtung einge-

schränkt ist. Durch die Anordnung der eingebrachten Bohrdrähte und die Lage der Osteosyn-

theseplatte ist die Richtung in die während der Biegesteifigkeitsmessung gemessen wird, vor-

gegeben. Bei einem Ringfixateur bleibt der Winkel zur gemessenen Achse stets gleich. Genau

genommen konnte durch die einseitige Anordnung der Bohrdrähte in der ersten Versuchs-

gruppe keine Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung durchgeführt werden, da der Bügel der

Gewichteplattform einseitig auf nur zwei Bohrdrähte gelegt werden konnte. Dies führte zu

einer veränderten Lasteinbringung.

Die durchgeführten Biegesteifigkeitsmessungen in den Studien von BESDO et al. (2005) und

RICHTER (2007) dienten einerseits der Validierung des Biegesteifigkeitsmessgerätes, ander-

seits der Bestimmung des Heilungsverlaufes unter Verwendung verschiedener biodegradabler

Implantate. In diesen Studien erhielten die Kaninchen eine Spaltostektomie, in die ein resor-

bierbares Implantat eingebracht wurde. Zusätzlich wurde der vollständige Fixateur externe

orthograd eingebracht, er gewährleistete eine stabile Lagerung des Hinterlaufes auf den dafür

vorgesehenen Plattformen. Anders als in der eigenen Studie, musste beim Einbringen der

Bohrdrähte keine Rücksicht auf den Verlauf einer Osteosyntheseplatte genommen werden.

Anders als in den Studien von BESDO et al. (2005) und RICHTER (2007) fanden die Biege-

steifigkeitsmessungen in dieser Studie unter Injektionsnarkose statt. Es wurde sich für diese

Narkoseform entschieden, da nur Einfachmessungen erfolgen sollten. Hinsichtlich der Narko-

sezeit erschien eine Injektionsnarkose für ausreichend und dem Aufwand entsprechend ange-

messen. Da jedoch das Anbringen des starren und relativ schweren Messkonstrukts von den

Kaninchen als unangenehm empfunden wurde, reagierten diese teilweise mit einem Wegzie-

hen der Gliedmaße. Als Folge dieser Reaktionen wurde die Dosis der Injektionsnarkose er-

höht. Danach traten keine weiteren Reaktionen der Kaninchen auf das Anbringen der Mess-

apparatur mehr auf. Im weiteren Studienverlauf ist es zu vergleich- und interpretierbaren Er-

gebnissen gekommen. Möglicherweise haben das Anpassen der Narkosedosis und das

dadurch bedingte �Nochruhigerstellen� der Kaninchen zu einer Annäherung der Werte mit

vergleichbaren Studien geführt. Auch kann eine nicht zu jedem Zeitpunkt der Messung vor-

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handene vollständige Relaxation der Kaninchen vorgelegen haben, so dass diese Auswirkung

auf die gewonnenen Messergebnisse gehabt haben könnte.

BESDO et al. (2005) beschreiben in ihrer Arbeit, dass Messwiederholungen anzuraten wären.

Es sollte jedoch zwischen den einzelnen Messreihen eine mindestens zehnminütige Pause

stattfinden, so dass sich die Biegung des Knochens aufgrund der auf ihn wirkenden Last wie-

der zurückbilden kann. Diese zwischengeschalteten Pausen haben sich als notwendig erwie-

sen, da der Knochen nach Verformung durch Belastung diesen Zustand eine gewisse Zeit bei-

behält, bevor er seine Ausgangsform wieder annimmt. Dieser Vorgang ist auf das visco-

elastische Verhalten des Kallus, als auch des kortikalen Knochens zurückzuführen (LAKES,

2001; MORCROFT et al., 2001). Diese Visco-Elastizität nimmt mit zunehmender Heilung ab

(MORCROFT et al., 2001). Auch in der Studie von RICHTER (2007) wurde jede Messreihe

dreimal wiederholt. Mehrfachmessungen wären mit einer Injektionsnarkose wie in dieser Stu-

die nur schwer möglich gewesen und hätten zusätzlich den zeitlichen Rahmen für die Biege-

steifigkeitsmessungen überschritten. Ähnlich der Studie von RICHTER (2007) scheinen be-

sonders in der Anfangsphase der Biegesteifigkeitsmessungen die Störeffekte besonders deut-

lich aufzutreten.

Dass es sich bei der Biegesteifigkeitsmessung um eine äußerst sensible Untersuchungsmetho-

de handelt, zeigte sich nicht nur bei einem tiefen Ein- und Ausatmen der Kaninchen sondern

auch bei geringsten Erschütterungen des Untersuchungstisches. Diese Bewegungen führten

stets zu einer Amplitudenveränderung, obwohl makroskopisch betrachtet keinerlei Bewegung

der Gliedmaße festgestellt werden konnte. Diese Beobachtungen zum veränderten Messver-

lauf entsprechen den Beobachtungen von BESDO et al. (2005) und RICHTER (2007), worin

die Messapparatur als äußerst empfindlich und mitunter störanfällig beschrieben wurde. Auch

beim Auflegen der Gewichte konnten kleinste Bewegungen nicht ausgeschlossen werden.

Prinzipiell stellte sich die Durchführung der Induktion als einfache und schnelle Methode dar

die Steifigkeit des eingebrachten Implantats nicht invasiv zu verändern. Für den induktiven

Vorgang wurde die rechte Hintergliedmaße in die Induktionsspule gehalten. Anschließend

wurde das zuvor berechnete und in vitro gemessene Induktionsprofil gestartet. Nach 5 Sekun-

den Induktionszeit bei 3kW sollte eine Temperatur von 55°C im Implantat erreicht werden. Es

zeigte sich jedoch, dass mit diesem Induktionsprofil nicht genügend Wärme im Implantat für

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eine Struktur- und Formveränderung der Platte erzeugt werden konnte. Aus diesem Grund

musste zunächst ein Induktionsprofil entwickelt werden. Mit Hilfe der angeschlossenen Com-

putersoftware konnte der Vorgang hinsichtlich der eingebrachten Elektrowärme kontrolliert

und verändert werden. Die Entwicklung eines Induktionsprofils gestaltete sich schwierig. So

gleicht kein Induktionsprofil dem anderen. Über verschiedene Methoden (Temperaturerhö-

hung, Temperaturplateaus, Induktionspausen) wurde versucht die erforderliche Temperatur

für das Auslösen des EWE im Werkstück zu erzeugen und eine Maximaltemperatur von 60°C

dabei nicht zu überschreiten. Für eine genaue Temperaturmessung wurde teilweise eine Tem-

peratursonde am Implantat fixiert. Jedoch konnte kein einheitliches Induktionsprofil erstellt

werden. Es zeigte sich während der elektromagnetischen Induktionserwärmung, dass der in-

duktive Vorgang schmerzhaft zu sein scheint. Die ersten Kaninchen zeigten deutliche Ab-

wehrreaktionen. Diese sind möglicherweise auf die im Implantat entstandenen Temperaturen

zurückzuführen. Während der Induktion erhöht sich die Temperatur in einer Sekunde um 5

Kelvin. Bei einem verlängerten Induktionsintervall steigt die Temperatur innerhalb von Se-

kunden über eine Temperatur von 60°C. Ein derartiger Temperaturanstieg im Implantat ist

nicht zu vertreten. Nach dem Anpassen des Induktionsprofils und der Narkoseform (Inhalati-

onsnarkose) konnten keine weiteren Abwehrbewegungen mehr festgestellt werden.

Sowohl in der veterinär- als auch in der humanmedizinischen Praxis erfolgt die Beurteilung

von Knochengewebe hauptsächlich mittels Röntgenaufnahmen (KIEFER u. KIEFER, 2003).

In dieser Studie wurde der Verlauf der Knochenheilung röntgenologisch dokumentiert und

ausgewertet. Das Knochenumbauverhalten verschiedener Implantate und der Mineralisie-

rungsgrad des Knochengewebes können dadurch gut visualisiert werden (BONATH u. PRI-

EUR, 1998; FOSSUM et al., 2002). Weiterhin ermöglichen die Röntgenaufnahmen ein früh-

zeitiges Erkennen von Knochenheilungsstörungen und Implantatlockerungen. Die Röntgen-

aufnahmen zeigten sich als gut geeignet den Knochenheilungsverlauf und die Wirkung der

Induktion auf das Aussehen des Implantats zu beurteilen. Die radiologische Auswertung er-

folgte deskriptiv. Die auftretenden Veränderungen wurden am gewonnenen Röntgenbild ma-

nuell gemessen. In der ersten Versuchsgruppe wurde der Heilungsverlauf nur über die statt-

findende Röntgenuntersuchung beurteilt. In der zweiten Versuchsgruppe sollten die Röntgen-

aufnahmen eine zusätzliche Beurteilungsmöglichkeit des Heilungsverlaufes darstellen. Wei-

terhin dienten sie zur Beurteilung des induktiven Vorgangs. Die Osteosyntheseplatten wurden

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128

in gewölbter Form implantiert. Nach erfolgreich stattgefundener Induktion wiesen sie ein

ebenes Oberflächenrelief auf.

Die µ-CT Untersuchung stellte sich als einfache, jedoch zeitaufwendige Methode dar. Die

gemessenen Parameter ermöglichten eine Beurteilung der stattgefundenen Knochenheilung

anhand einzelner Werte. Über die 3D-Darstellung des Knochenabschnitts um die Osteotomie-

stelle konnten die Versuchsgruppen zusätzlich beurteilt und verglichen werden. Es zeigte sich

bei allen Kaninchen eine gute Konsolidierung des Knochens.

Histologisch konnten nicht alle Knochenpräparate ausgewertet werden, da eine Untersuchung

der in Technovit eingebetteten Knochen nicht möglich war. Ein möglicher Grund für den aus-

gebliebenen Verbund von Knochenanteilen und Technovit liegt eventuell in der Lagerung der

Tibiae. Über einen Zeitraum von einem halben Jahr wurden die Tibiae zunächst in Formalin

gelagert. Diese langen Fixierzeiten können zu unerwünschten Reaktionen des Gewebes mit

dem Fixiermittel geführt haben. Formol in geringer Konzentration (4-5%) ist für eine dauer-

hafte Aufbewahrung zwar unbedenklich, es führt jedoch zu Gewebeverhärtungen und verhin-

dert so möglicherweise den Verbund.

4.3 Ergebnisse

Die ersten Biegesteifigkeitsmessungen wiesen sehr individuelle Messergebnisse auf. Ähnlich

der Studien von BESDO et al. (2005) und RICHTER (2007) zeigten sich starke Unterschiede

in den Messwerten der Einzeltiere. In der Studie von BESDO et al. (2005) werden diese Un-

terschiede unterschiedlichen Messwinkeln zur Hauptachse und den unterschiedlichen Abstän-

den zwischen den Bohrdrähten zugeschrieben. Bei RICHTER (2007) werden die Auswirkun-

gen von eingebrachten Polylactid Pins auf die Steifigkeit bewertet. Auch hier ist ein Vergleich

der absoluten Werte nicht möglich, da die Unterschiede zwischen den Tieren sehr groß ist.

Zum Ende der Studien und einer fortgeschrittenen Knochenheilung lassen sich die Ergebnisse

besser vergleichen. Dies lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass der Knochen selbst

anfänglich noch keine Stabilität aufweist. Mit zunehmender Knochenheilung nimmt die Stabi-

lität des Knochens zu, weswegen die Messwerte zum späteren Zeitpunkt weniger variieren

(RICHTER, 2007). Des Weiteren übt auch der Weichteilmantel einen entscheidenden Effekt

auf die Messungsergebnisse auf.

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In dieser Studie war durch das Implantat von Beginn an eine höhere Steifigkeit vorgegeben.

Die Lage der Implantate dürfte je nach Lagerung der Kaninchen unterschiedliche Messwinkel

zur Platte zur Folge haben und dadurch eine veränderte Biegesteifigkeit widerspiegeln. Wei-

terhin dürften sich auch die unterschiedlichen Abstände zwischen den Messungen auf die

Knochenheilung und das Ergebnis der Biegesteifigkeit ausgewirkt haben. Weiterhin führt die

Belastung durch die Biegesteifigkeitsmessung möglicherweise zu einer veränderten Kno-

chenheilung. Durch die mechanische Belastung erfährt der Knochen einen Zustand der inne-

ren Spannung. Es kommt zur Deformation (Dehnung) und zur Reaktion des Knochens. Über

den Heilungsverlauf kommt es zu einer Erhöhung Bruchdehnung und folglich zu einer Zu-

nahme der Festigkeit und einer erhöhten Steifigkeit. Die mechanische Belastung soll die Kal-

lusbildung anregen und die Mineralisation fördern (CLAES et al., 1998; KLEIN et al., 2003).

Kommt es jedoch aufgrund interfragmentärer Bewegungen zu einer starken Instabilität, wird

der natürliche Knochenheilungsverlauf gestört und es folgen Komplikationen der Knochen-

heilung, beginnend mit Implantatlockerung und Pseudarthrosen (RÜTER u. MAYR, 1999;

RUNKEL u. ROMMENS, 2000; AUGAT u. CLAES, 2008).

Die Auswertungen der Messreihen wurden analog der Vorgehensweise von BESDO et al.

(2005) und RICHTER (2007) durchgeführt. Zunächst wurden jeweils Kraft/Weg Diagramme

aufgezeichnet und über die Versuchsdauer ausgewertet. Sie zeigen, dass sich die Messverläu-

fe ähneln, auch wenn sie sich in den absoluten Werten unterscheiden. Dies ist auf den indivi-

duellen Heilungsverlauf der Tiere zurückzuführen. Die Kurvendarstellung in der ersten Ver-

suchsgruppe (Kaninchen 150 und 220) war nur eingeschränkt möglich. In der zweiten Ver-

suchsgruppe konnte nicht von allen Kaninchen zu jedem Messzeitpunkt eine graphische Dar-

stellung erfolgen. Weiterhin fehlen in der zweiten Versuchsgruppe bei Kaninchen 57, 66 und

90 die ersten Messungen. Dies ist als Folge auf Problematik in der Datengewinnung anzuse-

hen. Die Messreihen im negativen Viertausenderbereich wurden aus der Darstellung genom-

men. Sie würden zu einer Verzerrung der einzelnen Graphiken führen. Die negativen Werte

geben eine veränderte Messrichtung an. Die im Viertausenderbereich gemessenen Werte sind

als Messfehler einzuordnen, deren Ursache nicht geklärt werden konnte.

Betrachtet man die Gesamtbiegesteifigkeit (c-Biegung) ergeben sich individuelle Kurvenver-

läufe. In der zweiten Versuchsgruppe weicht besonders der Verlauf der Gesamtbiegesteifig-

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keit von Kaninchen 53 von der Gesamtbiegesteifigkeit der anderen Kaninchen dieser Gruppe

ab. Hier kommt es über den gesamten Beobachtungszeitraum zu einem Abfall der Gesamt-

biegesteifigkeit. Makroskopisch betrachtet konnte allerdings keine veränderte Knochenhei-

lung festgestellt werden. Die Gesamtbiegesteifigkeit des Knochen-Implantatkomplexes nimmt

bei den anderen Kaninchen anfänglich zu. Es kommt jedoch im weiteren Verlauf zu einer

Abnahme der Steifigkeit und einem Tiefpunkt um Tag 35±2. Anschließend nimmt die Ge-

samtsteifigkeit wieder zu und findet einen Höhepunkt an Tag 50±3. Danach folgt eine erneute

Steifigkeitsabnahme. Betrachtet man die Gesamtsteifigkeit zum Beginn und zum Ende der

Studie, zeigt sich eine deutlich höhere Gesamtsteifigkeit zum Versuchsabschluss. Dies ent-

spricht den Ergebnissen von vorhergegangenen Studien, bei denen es ebenfalls nach einer

anfänglichen Zunahme der Steifigkeit zu einem Abfall der Steifigkeit und einer erneuten Zu-

nahme der Steifigkeit kam (BESDO et al., 2005; RICHTER, 2007). In der Studie von RICH-

TER (2007) werden im Mittel bei den PLA-Tieren 60 bis 80 % höhere Gesamtbiegesteifig-

keitswerte als in der Kontrollgruppe erreicht. Um Tag 28 des Heilungsverlaufes werden bei

RICHTER (2007) Werte in der Kontrollgruppe von 0,003 [N/µm] und in der PLA-Gruppe

von etwa 0,0075 [N/µm] erreicht. Zum Ende der Studie liegen die Werte in der Kontrollgrup-

pe bei etwa 0,08 [N/µm] und in der PLA-Gruppe bei etwa 0,19 [N/µm]. Die Werte in dieser

Studie liegen im Mittel um Tag 28 in der ersten Versuchsgruppe bei 0,38 [N/µm], in Ver-

suchsgruppe 2 bei 0,01 [N/µm] und in Versuchsgruppe 3 bei 0,02 [N/µm]. Zum Ende der

Studie werden Werte von 0,47 [N/µm] in Versuchsgruppe 1, 0,02 [N/µm] in Versuchsgruppe

2 und 0,06 [N/µm] in Versuchsgruppe 3 gemessen. Dies bedeutet, dass in der ersten Ver-

suchsgruppe von der Hälfte des Studienverlaufs bis zum Studienende eine Steifigkeitszunah-

me von 80%, in der zweiten Versuchsgruppe eine Steifigkeitszunahme von 50% und in der

dritten Versuchsgruppe eine Steifigkeitszunahme von 33% erreicht wird. CHAO u. ARO

(1997) und RAHN (2002) führen diese beobachteten Steifigkeitsentwicklungen auf die unter-

schiedlichen Kallusphasen zurück. Dabei spielen der Aufbau und die Struktur des Kallus eine

wichtige Rolle im Verlauf der Steifigkeit. Allerdings ist die Stärke der Mineralisierung des

Knochens individuell variabel (TERJESEN, 1984; FELSENBERG u. GOWIN, 1999). Dies

wäre eine mögliche Erklärung für die Unterschiede in den absolut gemessenen Werten und

die dadurch eingeschränkte Vergleichbarkeit der einzelnen Messverläufe.

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Ein Ziel dieser Arbeit war es, die Veränderung der Steifigkeit nach stattgefundener Induktion

zu untersuchen und die damit einhergehenden Veränderungen darzustellen. Dazu wurde die

Biegesteifigkeit vor und nach der Induktion bestimmt und daraus die Gesamtbiegesteifigkeit

berechnet.

Da bei der praktischen Durchführung der elektromagnetischen Induktionserwärmung mit dem

zuvor berechneten Induktionsprofil keine Konformationsänderung der Osteosyntheseplatte

erreicht werden konnte und es zusätzlich zu deutlichen Abwehrreaktionen der Kaninchen

während des induktiven Vorgangs gekommen war, musste ein neues Induktionsprotokoll

entwickelt werden. Über Temperaturplateaus und verschiedene Induktionsintervalle wurde

versucht genügend Wärme im Implantat für eine Konformationsänderung zu erzeugen und

dabei eine Temperatur von 60°C nicht zu überschreiten. Anschließend wurde das angestrebte

ebene Oberflächenrelief der Osteosyntheseplatte röntgenologisch untersucht. Die Temperatu-

ren im Implantat wurden während des induktiven Vorgangs vom Verrechnungsprogramm des

Computers kontrolliert und teilweise zusätzlich über eine am Implantat angebrachte Tempera-

tursonde gemessen. Das beste Ergebnis lieferte das Induktionsprotokoll von Kaninchen 57.

Auf Anhieb konnte ein ebenes Oberflächenrelief mit einer Temperatur von 55°C erreicht

werden. Nach 5 s bei 3 kW Induktionszeit wurde eine 2,5 s lange Pause eingefügt und an-

schließend erneut für 7,5 s bei 3 kW der Induktionsvorgang gestartet. Eine mögliche Erklä-

rung für das Nichtfunktionieren des theoretisch errechneten und am toten Tier gemessenen

Induktionsprofils (5s Induktion bei 3kW), dürfte die Wärmeregulation des Tieres sein. Bei der

Konduktion (Wärmeleitung) wird so lange Wärme vom Körper mit der höheren Temperatur

an den Körper mit der geringeren Temperatur abgegeben bis ein Temperaturausgleich erfolgt

ist (ENGELHARDT u. BREVES, 2010). Dies könnte für den Vorgang der Induktion einen

möglichen Wärmeverlust am Implantat bedeuten. Weiterhin dürfte die Konvektion (Wär-

metransport) eine Ursache für die nicht ausreichende Temperaturentwicklung im Implantat

sein. Die Leistung der Konvektion hängt von der Strömungsgeschwindigkeit und der Wärme-

kapazität des transportierenden Mediums ab (z. B. Wasser, Blut) (ENGELHARDT u. BRE-

VES, 2010). Mittels der Blutzirkulation wird die Wärme zu Orten geringerer Temperatur ge-

führt. Da am toten Tier der Blutfluss sistiert, kommt zu keinem Wärmeabtransport. Die Wär-

me die im Implantat erzeugt wird, verbleibt weitestgehend darin.

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Der Vergleich der graphischen Darstellung der einzelnen Messverläufe vor und nach der In-

duktion gestaltet sich aufgrund deutlicher Unterschiede in den absoluten Werten schwierig.

Die statistische Auswertung der Gesamtbiegesteifigkeit vor und nach der Induktion ergab eine

signifikante Zunahme der Biegesteifigkeit nach der Induktion (p = 0,0421). Im Mittel kommt

es zu einer Steifigkeitszunahme von 0,009 N/µm (Median) (MW 0,013). Das bedeutet, dass es

durch die Zufuhr elektromagnetischer Induktionswärme und der Konformationsänderung des

Implantats zu einem messbaren Anstieg der Steifigkeit des Implantat-Knochenkomplexes

gekommen ist. OLENDER et al., (2011) konnten bei in vitro Untersuchungen an einer 3.0

mm Nitinol Platte Steifigkeitszunahmen von 24 bis 73 % zeigen. So kam es nach der Kon-

formationsänderung der Platte zu einer Steifigkeitszunahme von 0,81 auf 0,98 [N/µm]. Die

Variabilität der Steifigkeitszunahmen ist einerseits auf das Aussehen des Implantats, Unter-

schied einer 2.0 mm Platte zu einer 3.0 mm Platte und anderseits auf die metallische Zusam-

mensetzung des Implantats zurückzuführen. Selbst minimale Veränderungen in der metalli-

schen Zusammensetzung führen bereits zu deutlichen Veränderungen betreffend des Um-

wandlungsmechanismus und der Konformationsänderung des Implantats und führen dadurch

zu veränderten Steifigkeitsergebnissen. Ob die Veränderungen der Biegesteifigkeit durch die

Induktion einen Einfluss auf die weitere Veränderung der Biegesteifigkeit während der Kno-

chenheilung hat, kann nicht eindeutig geklärt werden. Alle Kaninchen mit Ausnahme von

Kaninchen 53 weisen einen biphasischen Heilungsverlauf mit einer insgesamt steigenden Ge-

samtbiegesteifigkeit auf. Da sich die absoluten Werte unterscheiden, kann der Bereich der

eventuell auf die Induktion zurückzuführen ist, nicht abgegrenzt werden. Weiterhin ist durch

die Rekonstruktion mit einer Osteosyntheseplatte, verglichen mit der Rekonstruktion durch

einen Marknagel oder einem Fixateursystem, von einer höheren Gesamtsteifigkeit auszuge-

hen. Es dürfte in diesem Fall für die Knochenheilung nicht relevant sein, ob die Platte nach

der Induktion eine in diesem Wertebereich liegende Steifigkeitserhöhung erfahren hat. Da in

allen Fällen von einer guten Knochenheilung, bestätigt durch die Röntgenaufnahmen, ausge-

gangen werden kann, liegt die Steifigkeitsänderung nicht in einem Bereich der sich nachteilig

auf die Knochenheilung auswirkt.

Röntgenologisch wiesen die Kaninchentibiae weitestgehend ein einheitliches Bild im Hei-

lungsverlauf auf. Die röntgenologisch darstellbaren periostalen Zubildungen um die Bohr-

drähte und die Kallusbildung um den Frakturspalt konnten als gering eingestuft werden. In

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anderen Studien wird eine vermehrte periostale Zubildung um die Bohrdrähte beschrieben,

was sich auf eine Schädigung des Periosts begründet. HULTH (1989) beschrieb eine verstärk-

te periostale Knochenzubildung nach einer Deperiostierung des Knochens.

Durch das operative Vorgehen wurde eine Primärheilung des Knochens angestrebt. Die post

operativ angefertigten Röntgenaufnahmen zeigten bei allen Kaninchen einen kongruenten

Knochenendenkontakt an der Osteotomiestelle, was als wichtige Voraussetzung für einen

störungsfreien Ablauf der Knochenheilung angesehen wird. Der Heilungsverlauf von Kanin-

chen 85 (Versuchsgruppe 3) zeigte im zusätzlich frakturierten Bereich eine starke Kallusfor-

mation, wohingegen die Zubildungen um die Osteotomiestelle vergleichsweise gering ausfie-

len. Dies entspricht den Ergebnissen zahlreicher Studien zur Knochenheilung, bei denen eine

größere Kallusformation im Bereich einer Spontanfraktur auftrat, als in Bereichen einer Kno-

chenosteotomie. Außerdem wurde diese Fraktur durch einen Fixateur externe stabilisiert, der

wiederum eine Restbeweglichkeit ermöglichte und zu einer Sekundärheilung der Fraktur führ-

te (AUGAT et al., 2003 u. 2008). Weitläufig ist akzeptiert, dass eine flexible Fixation mit

gemäßigten axialen Bewegungen einen effektiven Stimulus für die Kallusbildung darstellt

und somit zu einer verbesserten Knochenheilung führt (AUGAT u. CLAES, 2008). HUTZ-

SCHENREUTER et al. (2002) u. PERREN (2002) konnten beweisen, dass die Menge und

Größe des gebildeten Kallus mit der Amplitude der Bewegung zunimmt.

Bei allen Kaninchen konnte beim Versuchsabschluss röntgenologisch eine gute Konsolidie-

rung des Knochens nachgewiesen werden. Das erste Auftreten von periostalen Zubildungen

und Kallusgewebe wurde bereits nach drei Wochen beobachtet. Dies entspricht den Beobach-

tungen von REIFENRATH et al. (2012), die in ihrer Studie zur Messbarkeit von axial wir-

kenden Kräften und Biegemomenten an der belasteten Kaninchentibia eine erste Kallusbil-

dung ab Tag 20 feststellen konnten. Die statistische Auswertung der radiologischen Verände-

rungen ergab hinsichtlich der kranial an der Osteotomiestelle auftretenden Zubildungen signi-

fikante Unterschiede. Das bedeutet, dass es in der zweiten Versuchsgruppe zu größeren Zu-

bildungen am kranialen Bereich der Osteotomiestelle gekommen ist. Dies lässt sich möglich-

erweise mit der Richtung der Belastung bei der Biegesteifigkeitsmessung erklären. Durch die

Lage der Osteosyntheseplatte und den bilateral eingebrachten Bohrdrähten ist die Richtung in

die sich der Knochen durchsenken kann besser vorgegeben. Es kommt Implantat fern zu grö-

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ßeren Bewegungen, die eine größere Kallusbildung zur Folge haben. Bei den Kaninchen mit

unilateral eingebrachten Bohrdrähten dürfte in unterschiedlichen Messwinkeln gemessen

worden sein, so dass sich die Kallusbildung nicht auf nur einen Bereich beschränkt. Insgesamt

ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Winkel der Röntgenaufnahmen die Aussagekraft

der Ergebnisse eingeschränkt.

Durch die Induktion wurde eine Formveränderung des Implantats herbeigeführt, dabei sollte

es weder zu einer Verlängerung noch zu einer Verkürzung des Implantats kommen. Da jedoch

durch die Konformationsänderung während des induktiven Vorgangs, eine Formveränderung

des Implantat von der gewölbten in die gerade Form stattgefunden hat und diese einer mecha-

nischen Belastung des Implantat-Knochenkomplexes gleich kommt, mit Auswirkungen am

umliegenden Gewebe, ist möglicherweise von einem Unterdruckverhältnis an der Osteoto-

miestelle auszugehen, worauf der Knochen eventuell im Implantat freien Bereich mit einer

vermehrten Knochenbildung reagiert hat. Röntgenologisch kann jedoch nicht ausgeschlossen

werden, dass sich die Zubildungen von kranial über lateral nach kaudal erstreckt haben, da

aufgrund der Lagerung beim Röntgen nicht alle Bereiche zu jedem Röntgenzeitpunkt exakt

gleich einzusehen waren. Dies entspräche den Erkenntnissen aus anderen Studien, bei denen

es vor allem im kranio-lateralen Bereich zu Knochenreaktion gekommen ist (RICHTER,

2007; REIFENRATH et al., 2012).

Insgesamt betrachtet ist die Aussagekraft der röntgenologischen Auswertung in diesem Fall

limitiert. Es liegen unterschiedliche Anzahlen an Röntgenbildern vor, die zusätzlich nicht zu

gleichen Zeitpunkten gewonnen wurden. Eine einheitliche Lagerung konnte nicht zuverlässig

gewährleistet werden. Weiterhin wurden die Veränderungen manuell gemessen und können

Ungenauigkeiten unterliegen. Zusätzlich weisen die Röntgenbilder auf einen individuellen

Heilungsverlauf hin. Inwiefern sich eine Steigerung der Probandenanzahl auf die röntgenolo-

gischen Ergebnisse auswirken würde, müsste in einer zukünftigen Studie getestet werden.

Möglicherweise könnte dadurch eine größere Homogenität erreicht werden. In der Studie von

BESDO et al. (2005) lag eine deutlich höhere Anzahl an Kaninchen vor und es konnte eine

gewisse Homogenität der Ergebnisse gezeigt werden.

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Eine individuelle Betrachtung der Ergebnisse der µ-CT Untersuchung und der Vergleich mit

den anderen Untersuchungsmethoden auf Einzeltierebene müssen leider entfallen. Durch die

Neunummerierung war nur noch eine Versuchsgruppenbetrachtung möglich.

Beim Vergleich der einzelnen Parameter zeigten sich Tendenzen, die sich statistisch nicht

belegen ließen. Die Ergebnisse des Verhältnisses vom Knochenvolumen zum Gesamtvolumen

und des Verhältnisses von Knochenoberfläche zum Knochenvolumen scheinen sich komple-

mentär zu verhalten, allerdings ohne statistische Absicherung. Eventuell würde dies durch

eine größere Probenanzahl möglich sein. In der Ausprägung des Trabekelnetzwerkes schien

die induzierte Gruppe eine größere Trabekelanstärke aufzuweisen, jedoch insgesamt betrach-

tet eine geringere Trabekelanzahl, als in der Gruppe der nicht induzierten Kaninchen.

Da sich der Aufbau des Trabekelnetzwerkes an den auf den Knochen einwirkenden Kräften

orientiert und der Knochenstoffwechsel einer Regulation durch Belastung unterworfen ist,

entsprechen die Erkenntnisse dieser Studie den Vorgängen bei der allgemeinen Knochenhei-

lung. Je einfacher sich die einwirkenden Kräfte gestalten, desto einfacher ist die Analyse der

Spongiosastruktur (WOLF, 1892; HERT 1994). Werden Bereiche einer starken Stresseinwir-

kung unterworfen, findet dort durch sogenanntes �trabekel alignement� (Anisotropie) eine

Steigerung der Belastbarkeit statt (TURNER et al., 1986; SCHELL et al., 2006). Dies wäre

eine mögliche Erklärung für das Auftreten stärkerer Trabekelstrukturen in der induzierten

Gruppe. Solange sich die Verformung in einem physiologischen vorgegeben Fenster bleibt,

wird die Gesamtknochenmasse konstant gehalten (COWIN et al., 1995; MARROTTI u.

PALUMBO, 2007). Die statistische Auswertung der µ-CT Daten lieferten in keinem Untersu-

chungsbereich ein signifikantes Ergebnis. In beiden Versuchsgruppen ist die Ausprägung der

erhobenen Parameter ähnlich. Es lassen sich keine Unterschiede im Knochenaufbau auf den

induktiven Vorgang oder die Biegesteifigkeitsmessung zurückführen. In ein einigen Untersu-

chungsbereichen zeigte sich in beiden Versuchsgruppen eine relativ große Standardabwei-

chung. Eine größere Untersuchungsanzahl dürfte sich auch im Bereich der µ-CT Untersu-

chungen auf eine steigende Homogenität der Ergebnisse auswirken.

Histologisch betrachtet konnten keine Unterschiede im Heilungsverlauf gezeigt werden. Bei

allen Kaninchen hatte sich um die Platte faserreiches Bindegewebe gebildet. Makroskopisch

erschien bei den induzierten Kaninchen dieses Gewebe von stärkerer Struktur zu sein. Verein-

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zelt zeigten sich kleine Bereiche vermehrter zellulärer Infiltration. Sowohl in den Längs-, als

auch in den Querschnitten wiesen die Knochen eine gute Konsolidierung auf. Ein Gruppenun-

terschied war anhand der histologischen Untersuchungen nicht möglich. Ähnlich der Studien-

resultate von MÜLLER et al. (2010) sowie MÜLLER et al. (2014) zeigten sich histologisch

keine negativen Veränderungen am Knochen und im Ablauf der Knochenheilung, die auf die

induktive Erwärmung zurückzuführen wären. Im Umkehrschluss ließ sich jedoch histologisch

nicht nachweisen, dass die Induktion einen positiven Einfluss auf die Knochenheilung gehabt

hat.

Die Induktionsgruppe ist sehr heterogen. Durch die unterschiedlichen Induktionsprotokolle

wurden unterschiedliche Oberflächenstrukturen der eingebrachten Implantate erreicht. Ein

annähernd ebenes Oberflächenrelief wurde angestrebt, jedoch in den meisten Fällen nicht

vollständig erreicht. Dies dürfte Auswirkung auf alle gemessenen Parameter haben und mit

ein Grund für die große Variabilität der Ergebnisse sein. Inwiefern die Ergebnisse die teilwei-

se oder vollständige Konformationsänderung der Platte widerspiegeln bleibt ungeklärt. Da

nach der Euthanasie der Kaninchen die Platten mitunter erneut gewölbt implantiert und indu-

ziert wurden, konnten anhand der Platten keine Aussagen über die Steifigkeit der Implantate

zum Versuchsabschluss gemacht werden. Ein Vergleich der Versuchsgruppen ist durch den

unterschiedlichen Operationssitus schwierig. Insgesamt weist die Studie starke Unterschiede

in den Resultaten auf, die auf Divergenzen innerhalb des Studienaufbaus und die Individuali-

tät des Einzeltieres zurückzuführen sind.

4.4 Zusammenfassung der Untersuchungsresultate

In der vorgelegten Studie zur in vivo Steifigkeitsänderung einer Osteosyntheseplatte mittels

perkutan zugeführter induktiver Wärme ließen sich Befunde sowohl röntgenologisch als auch

über Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessungen darstellen und untersuchen. Am Kaninchenmo-

dell konnte gezeigt werden, dass am lebenden Tier unabhängig von einer Operation die vor-

eingestellte Steifigkeit des Implantats aktiv und nicht-invasiv geändert werden konnte.

Die Röntgenaufnahmen zeigen, dass es durch den induktiven Vorgang auch makroskopisch

sichtbar, zu einer Formänderung des Implantates einhergehend mit einer Steifigkeitsänderung

gekommen ist. Die zunächst operativ in gewölbter Form eingebrachten Osteosyntheseplatten

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wiesen nach der durchgeführten Induktion ein annähernd ebenes Oberflächenrelief auf, wobei

dies in der Mehrzahl nicht beim ersten Induktionsdurchlauf erreicht werden konnte. Anders

als in den in vitro Messungen und in den Vergleichsmessungen am toten Kaninchen konnte

nach fünf Sekunden Induktion mit einer angestrebten Temperatur von 55°C keine vollständi-

ge Formänderung des gewölbten Plattenbereichs erreicht werden. Die zunächst vorgenomme-

ne Verlängerung der Induktionszeit führte dazu, dass es zu einem Temperaturanstieg über

65°C kam, was aufgrund der Tierreaktionen nicht zu vertreten war. Daraufhin wurde das In-

duktionsprofil angepasst, so dass über verschiedene Temperaturplateaus mit anschließenden

Induktionspausen, die Temperatur nicht über 63°C anstieg. Zudem bestätigen die vor und

nach der Induktion durchgeführten Biegesteifigkeitsmessungen eine signifikante Zunahme der

Steifigkeit nach der Induktion.

Damit konnte gezeigt werden, dass die mit Hilfe der Induktion perkutan durchgeführte Stei-

figkeitsänderung des Implantats funktioniert und praktikabel ist. Es bedarf jedoch noch weite-

rer Feinabstimmung im Induktionsverlauf, um bereits nach einmaliger Induktion bei einer

Zieltemperatur von 55°C eine vollständige Konformationsänderung der Platte erreichen zu

können.

Während des Studienverlaufes hat sich gezeigt, dass der induktive Vorgang schmerzhaft zu

sein scheint, sofern er nicht mit einer adäquaten Analgesie oder einer Vollnarkose durchge-

führt wird. Aus technischer Sicht hat sich die Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung mit der

oben aufgeführten Apparatur als aufwendig und zeitintensiv dargestellt. So reagierte die Bie-

gesteifigkeitsmessung sensibel auf äußere Störeffekte. Es zeigte sich, dass eine Vollnarkose

für das Vermeiden von Tierbewegungen unumgänglich ist. Da die Steifigkeit des Knochen-

Implantat-Konstrukts von der Richtung der zugeführten Last abhängt, muss besonderes Au-

genmerk auf die Position der eingebrachten Bohrdrähte gelegt werden. Ein schräges Einbrin-

gen mit zu geringem Abstand verhindern ein adäquates Anbringen der Messapparatur und

dadurch reproduzierbare Messergebnisse. Insgesamt unterliegen die Ergebnisse großen intra-

individuellen Schwankungen. Eine größere Tieranzahl könnte möglicherweise zu einer Ver-

einheitlichung der Ergebnisse und einer besseren Vergleichbarkeit führen.

Neben der radiologischen Auswertung bestätigen die Histologie und die µ-CT Untersuchung

eine gute Konsolidierung des Knochens. Alle Kaninchentibiae wiesen zum Versuchsabschluss

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sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch eine solide und einheitliche Struktur auf. Et-

waige Unterschiede innerhalb der einzelnen Untersuchungsmethoden ließen sich statistisch

nicht bestätigen. Mögliche Veränderungen durch die Induktion am umliegenden Gewebe las-

sen sich im Gesamtstudienverlauf nicht darstellen, so dass diese Methode als praktikabel,

funktionsfähig und biokompatibel anzusehen ist. Allerdings zeigen sich gewisse Grenzen der

Studie. So war es aufgrund der neu angewandten Technik hinsichtlich der in vivo Applikation

nicht möglich eine Abschätzung der nötigen Tieranzahl zuvor vorzunehmen.

Ähnlich der Studien von BESDO et al. (2005), RICHTER (2007) und REIFENRATH et al.

(2012) konnten hinsichtlich der eingebrachten Implantate, Bohrdrähte und Wundnaht keine

Wundheilungsstörungen festgestellt werden. Weiterhin arrangierten sich alle Kaninchen mit

den eingebrachten Bohrdrähten und zeigten neben einem guten Allgemeinbefinden eine gute

Funktionalität und Mobilität der operierten Gliedmaße.

Inwiefern sich der induktive Vorgang positiv auf die Knochenheilung ausgewirkt hat, konnte

in dieser Studie nicht gezeigt werden. In einer weiteren Studie mit einer höheren Tieranzahl

und festen Induktionsparametern könnte diese Fragestellung möglicherweise beantwortet

werden.

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Zusammenfassung

___________________________________________________________________________

139

5. Zusammenfassung

KAREN MEIER

Beeinflussung der Knochenheilung durch Implantate mit variabler Steifigkeit auf Basis einer

Formgedächtnislegierung am Kaninchenmodell.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Funktionsfähigkeit und die Praktikabilität einer neuen

steifigkeitsvariablen NiTi Osteosyntheseplatte zur Versorgung einer Tibiaosteotomie am Ka-

ninchenmodell getestet. Hierfür erhielten 14 Kaninchen der Rasse New Zealand White an der

rechten Hintergliedmaße eine Tibiaosteotomie, die mit einer formgedächtnisfähigen Osteo-

syntheseplatte versorgt wurde. Drei Wochen post operationem wurde mittels perkutan zuge-

führter Induktionswärme das Implantat erwärmt und dadurch eine Konformationsänderung

des Mittelbereichs der Osteosyntheseplatte herbeigeführt. Diese Konformationsänderung ging

mit einer Veränderung des Oberflächenreliefs der Osteosyntheseplatte und mit einer Zunahme

der Gesamtbiegesteifigkeit des Implantats einher. Sowohl röntgenologisch, als auch mit Hilfe

der Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessung konnte diese Konformationsänderung bestätigt wer-

den. Um den Einfluss einer steifigkeitsvariablen Osteosyntheseplatte auf die Knochenheilung

beurteilen zu können, wurden die Kaninchen in zwei Versuchsgruppen eingeteilt. Sieben Ka-

ninchen wurden induziert, die anderen sieben Tiere fungierten als Kontrollgruppe. Wöchent-

lich wurden Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessungen zur Beurteilung des Heilungsverlaufes

durchgeführt und in zwei beziehungsweise dreiwöchigem Abstand wurden die Kaninchen

geröntgt, um die Knochenheilung, als auch etwaige Implantatlockerungen und Knochenver-

luste röntgenologisch darzustellen. In der Kontrollgruppe konnten aufgrund des Operationssi-

tus nur bei zwei Kaninchen die Vierpunkt-Biegesteifigkeitsmessungen durchgeführt werden.

Die Biegesteifigkeitsmessungen mussten aufgrund der deutlichen Unterschiede in den absolu-

ten Werten individuell beurteilt werden. Dennoch wiesen die Kaninchen einen ähnlich bipha-

sischen verlaufsentsprechenden Knochenheilungsprozess auf. Nach anfänglich zunehmender

Steifigkeit kam es zu einem Abfall der Gesamtsteifigkeit mit einem Tiefpunkt um Tag 35±2

Tage. Danach erfolgte eine Steifigkeitszunahme mit einem Höhepunkt um Tag 50±3 Tage.

Bei der durchgeführten Induktion konnte die Veränderung des steifigkeitsvariablen Mittelbe-

reichs der Osteosyntheseplatte röntgenologisch dargestellt werden. Für ein annähernd ebenes

Oberflächenrelief der Platte musste jedoch bei allen Kaninchen wiederholt induziert werden.

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Zusammenfassung

__________________________________________________________________________

140

Abweichend zu den in vitro Vorversuchen konnte nach einer Induktionszeit von 5 Sekunden

und einer Induktionstemperatur von 55°C keine Konformationsänderung der Osteosynthese-

platte erreicht werden. Daraufhin wurde das Induktionsprofil angepasst. Über verschiedene

Temperaturplateaus und Induktionspausen konnte ausreichend Wärme im Werkstück erzeugt

werden, um ein Umschlagen der Platte zu erreichen. Dennoch konnte mit Hilfe der statisti-

schen Auswertung der Biegesteifigkeitsmessung vor und nach der Induktion gezeigt werden,

dass es nach der Induktion zu einer signifikanten Zunahme der Steifigkeit gekommen war (p-

Wert = 0,0421).

Bei der Explantation der Tibiae konnte keine Veränderungen am umliegenden Gewebe und

der Muskulatur ausgemacht werden. Die Tibiae zeigten sich von einheitlicher Struktur und

wiesen eine gute Konsolidierung des Knochens auf. Der Osteotomiebereich konnte allenfalls

durch eine leicht violett erscheinende Linie ausgemacht werden. Keines der Kaninchen wies

vermehrte periostale Zubildungen am Knochen zum Versuchsabschluss auf. Nach anschlie-

ßender Formalinfixierung wurden µ-CT Aufnahmen der Tibiae angefertigt. Auch diese bestä-

tigten eine einheitliche Struktur und gute Durchbauung des Knochengewebes. Unterschiede

hinsichtlich der Versuchsgruppenzugehörigkeit konnten statistisch nicht bestätigt werden. Die

histologische Auswertung zeigte auf zellulärer Ebene eine gute Konsolidierung des Kno-

chens. Veränderungen beruhend auf der Wärmezufuhr während der Induktion, konnten nicht

festgestellt werden. Die histologisch geringen Veränderungen ließen sich in beiden Versuchs-

gruppen gleichermaßen darstellen.

Nach derzeitigem Kenntnisstand handelt es sich bei dieser Studie um den ersten Versuch der

in vivo Umsetzung der Idee der �inverse dynamization� an einer inneren Osteosynthese. Un-

ter Verwendung einer neuen steifigkeitsvariablen Osteosyntheseplatte konnte gezeigt werden,

dass mittels perkutan zugeführter Induktionswärme eine Steifigkeitsänderung des Implantats

nichtinvasiv möglich ist. Weiterhin ist der Zeitpunkt des induktiven Vorgangs individuell an

den Verlauf der Knochenheilung anpassbar. In allen untersuchten Fällen konnte eine vollstän-

dige Frakturheilung erreicht werden. Die in dieser Studie gewonnenen Daten ermutigen neue

Konzepte für die Frakturversorgung langer Röhrenknochen mittels steifigkeitsvariabler Im-

plantate zu entwickeln und damit in Zukunft das Auftreten von �Non-Unions� vorzubeugen

oder zu reduzieren.

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Summary

___________________________________________________________________________

141

Summary

KAREN MEIER

The capability of stiffness variable implants based on NiTi shape memory alloys to influence

bone healing presented in a rabbit model.

In this study the feasibility and usefulness of contact-free electromagnetic induction heating

of NiTi implants in rabbits was tested. Therefore fourteen rabbits were operated and got a

tibiaosteotomy of the right hind leg. This osteotomy was corrected with a shape memory alloy

osteosynthesis plate. Three weeks post operation the induction was started .Using contact free

induction heating the implant was warmed up and the middle layer of the implant was chang-

ing its conformation. This change of conformation could be demonstrated by radiologically,

macroscopically and by in vivo stiffness measurements. To describe influence of shape me-

mory alloy plate for fracture healing, one induction group and one control group was formed.

Weekly four-point bending stiffness measurements were practiced and every second or third

week radiographik examinations werde started to describe fracture healing, implant loosening

or displacement and loss of implants. In the control group only two animals could be used for

bending stiffness measurements.

In regard of bone healing there were no differences between the groups. After six weeks the

fracture gap was closed radiologically. The results of the stiffness measurements could only

be described on an individual base because of differences in theirs absolute values. All rabbits

demonstrate a biphasic bone healing. The initial increase of stiffness is followed by a decrease

of stiffness. This decrease discharges in a low point around the day 35±2. After the day 35±2

there is an increase of stiffness which ends in a maximum turning point around the day 50±3.

All rabbits were induced repeatedly to obtain an approximately plain surface of the plate. In

contrast to the in vitro preliminary test no conformation change of the osteosyntheses plate

could be achieved after an induction time of 5 seconds ad an induction temperature of 55°C.

Thereupon the induction profile was adapted. By using several temperature plateaus and in-

duction breaks sufficient heat could be created in the workpiece to achieve the required knock

over oft the plate. Nevertheless, by means oft the statistical evaluation of the bending stiffness

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Summary

__________________________________________________________________________

142

measurement before and after the induction it could be verified that the induction leads to a

significant increase of stiffness (p-value = 0,0421).

Explantation of tibiae did not show any transformation oft the surrounding tissue and muscu-

lature. The tibiae represented a homogeneous structure and possessed a good consolidation of

the fractured bone. The area of the osteotomy could only be extinguished by a slighlty purple

appearing line. At the end of the study none of the rabbits possessed an increased periosteal

accretion at the bone.

After formalin fixation µ-CT pictures oft the tibiae were prepared. They also confirmed a uni-

form structure and good consolidation. No differences regarding the two attempt groups could

be statistically identified. The histological analysis of the cellular level indicates a good con-

solidation of the bone. Transformations based on the heat supply during the induction could

not be discovered. Minor histological changes could be similarly proved in both attempt

groups.

To our knowledge this is the first study of its kind, reporting data on the progress of osteosyn-

thesis of long bones and the attempt to apply the idea of inverse dynamization to an internal

osteosynthesis in-vivo. With this novel shape memory plate an increase of stiffness was de-

monstrated after non-contact electromagnetic induction. Furthermore, the point in time of the

inductive process is individually adaptable to the progress of bone healing. In all cases a com-

plete fracture healing could achieved. The data, approved by this survey, encourage the deve-

lopement of new concepts for the treatment of long-bone fractures by means of shape-

memory-alloy implants. Thereby the appearance of �non-unions� could be reduced or even be

prevented in the future.

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174

Anhang

Tabelle 8: Pelletszusammensetzung Kaninchenfutter

Inhaltsstoffe %

Rohprotein 16.50 Rohfett 3.40 Rohfaser 15.50 Rohasche 7.20 Calcium 1.00 Phosphor 0.60 Natrium 0.20

Zusatzstoffe pro kg Einheit

Vitamin A 15.000 (IE.IU) Vitamin D3 1.000 (IE.IU) Vitamin C 100 (mg) Kupfer 5 (mg)

Haltung (Nur für Versuchstiere); V2333-000 ssniff K-H, 4 mm

Das Futtermittel enthält gentechnisch veränderte Soja- und Maisprodukte

Chargen Nr. 9003724

MHD 05 2010

Nettomasse 15 kg

Hersteller : ssniff Spezialitäten GmbH. D-59494 Soest

Tabelle 9: Für den Tierversuch verwendete Arzneimittel

Handelsname Hersteller

Aluminium-Spray Aluminium-Spray® A. Albrecht GmbH & Co. KG Buprenorphin Temgesic® Essex Pharma GmbH Carprofen Rimadyl® Pfizer GmbH Dexapanthenol Bepanthen® Roche Nasen-und Augensalbe;

Hoffmann-La Roche AG Baytril 2,5% Injektionslösung Bayer Fentanyl-Janssen® Janssen-Cilag GmbH Isofluran Forene® Fa. Abbot GmbH & Co. KG Ketamin Ketanest® A. Albrecht GmbH & Co. KG Lidocain-Spray Xylocain-Spray® Astra Zeneca GmbH Midazolam-Injektionslösung Dormicum® Cura MED Pharma GmbH Release 300 mg/ml Injektionslösung WDT Garbsen, Deutschland Propofol Propofol®-Lipuro 1 % B. Braun Melsungen AG PVP-Iod Braunoderm® B. Braun Melsungen AG Ringer-Laktat-Lösung Ringer-Laktat® B. Braun Melsungen AG

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175

Tabelle 10: Für den Tierversuch verwendete Geräte und Verbrauchsmaterialien

Geräte und Verbrauchsmaterialien Handelsname und Herkunft

Spritzen (1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml) Einmalspritze®

B. Braun Melsungen AG

Perfusor-Spritzen (50 ml) Original-Perfusor®-Spritzen, OPS 50

B. Braun Melsungen AG

Infusionsverlängerung (140 cm) Original Perfusor®-Leitung

B. Braun Melsungen AG

Injektionskanülen, steril (0,6-0,9 x 40 mm) BD MicrolaneTM 3

Becton Dickinson

Venenverweilkatheter (0,9 x 25 mm) Vasofix® Braunüle®

B. Braun Melsungen AG

4/0 1,5 metric Safil® B. Braun Melsungen AG Leukoplast Leukoplast® BSN medical GmbH & Co. KG Schlauchverband Tricofix® BSN medical GmbH & Co. KG Skalpellklingen® (Nr. 10, 11, 15) Aesculap AG & Co. KG Spiralendotrachealtubus (2,5 mm) Safety-Flex® Fa. Mallinckrodt Inc. Handschuhe, steril (Gr. 7,5) Biogel® Regent Medical Op-Haube Sentinex® Lohmann & Rauscher Internat. GmbH

& Co.KG Mundschutz Barrier® Molnlycke Health Care GmbH Lochtücher, steril (50 x 60 cm) klebend klinikdrape®

Molnlycke Health Care GmbH

Op-Tape (Klebestreifen), steril (9 x 49 cm) klin-idrape®

Molnlycke Health Care GmbH

Einmalskalpelle (Modell 11 und 15) Feather® Produkte für die Medizin AG Tupfer Pur-Zellin® Paul Hartmann AG/ Beese medical

GmbH Thermometer Thermoval®, Digitales Thermometer

Paul Hartmann AG

Latexhandschuhe Safeskin® Kimberly-Clark GmbH Falkonröhrchen (10 ml, 50 ml) Cellstar® Greiner Bio-One GmbH Operationskittel aus Baumwolle Op-Kittel blau Fa. Dieckhoff Operationstücher versch. Größen Op-Tücher grün

Fa. Dieckhoff

Tabelle 11: Für den operativen Eingriff verwendete Geräte und Instrumente

Instrumente und Geräte Handelsname und Herkunft

Pinzette, chirurgisch, mittelbreit Aesculap AG & Co. KG Nadelhalter nach Mathieu Aesculap AG & Co. KG Nierenschale Aesculap AG & Co. KG Tuchklemmen Aesculap AG & Co. KG Scheren, stumpf, spitz Aesculap AG & Co. KG Bohrmaschine Fa. Synthes Bochum Perfusor Injectomat® Fa. Fresenius

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176

Wärmematte mit Wasserpumpe HICO-Aquatherm®

Fa. Hirtz

EKG-Gerät EAGLE 1000® Fa. Marquette Hellige Inhalationsgerät Sulla 808® AG. V-C, Fa. Drägerwerk Autoklav Pulsmatic® Getinge AB Ambubeutel 0,5 Liter Ambubeutel® Helbig Medizintechnik Vertriebs- GmbH Schermaschine Favorita II® Aesculap AG & Co. KG Infrarotlampe Typ LP 1000D® Lister GmbH

Tabelle 12: Spezialutensilien

Art Herkunft

Kaninchentisch Forschungswerkstatt der Medizinischen Hochschule Hannover

Messcomputer Forschungswerkstatt der Medizinischen Hochschule Hannover

Implantate LZH Laser Zentrum Hannover e.V. Cortex Schrauben Stardrive® Ø 2.0 mm self-tapp.,L 10 mm, L12 mm, L 14 mm, Bohrdrähte 15 cm 1,6 mm TR-FL

(TAN) Synthes GmbH Schweiz

Bohrmaschine Synthes GmbH Schweiz 2 Kohlefaserstäbe Ø 3 mm, Länge 45 mm für Mini- Fixateur externe

Synthes GmbH Schweiz

Bohrdrähte Carbon Fibre Rod Ø 3 mm L 20 cm auf 3 cm gekürzt

Forschungswerkstatt der Medizinischen Hochschule Hannover

Tabelle 13: Daten Mikrotom

Art Herkunft

Modell RM 2155 Leica Instruments GmbH D-69229 Nussloch Fabr. Nr. 0587/ 05.1997 Kat.-Nr. 050231619 100/ 120/ 230/240 V- 50- 60 Hz; 340 VA

Tabelle 14: Reagenzien HE-Färbung

Name Hersteller Aufbewahrung

Xylol Fa. Roth Best. Nr.: 9713.2 RT/Gefahrenschrank 2-Propanol Fa. Roth Art. Nr. 9866.3 RT/Gefahrenschrank Hämalaun nach Mayer Fa. Merck Art. Nr.

1.09249.2500 RT

Eosin 1% wässrig (1g Eosin ad 100ml VE Wasser)

Fa. Merck Art.Nr. 1.15935.0025

RT

Eukitt RT/Gefahrenschrank

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177

Tabelle 15: Übersicht Verfahrensweise Kaninchen

K-

Nr

T-Nr Op I1 I2 R1 R2 R3 R4 S Bm1 Bm2 Bm3 Bm4 Bm5 Bm6 Bm7 Bm8 E

9 23086 14.10.10

14.10.10

04.11.10

11.11.10

24.11.10

* 02.12.10

28 29016 08.11.10

01.12.10

08.11.10

01.12.10

20.12.10

25.11.10

01.12.10

08.12.10

13.12.10

20.12.10

27.12.10

05.01.11

05.01.11

30 28067 08.11.10

01.12.10

08.11.10

01.12.10

20.12.10

25.11.10

01.12.10

08.12.10

13.12.10

20.12.10

27.12.10

05.01.11

05.01.11

33 22024 13.10.10

13.10.10

11.11.10

24.11.10

* 02.12.10

44 23033 12.10.10

12.10.10

03.11.10

11.11.10

24.11.10

* 02.12.10

53 27070 15.11.10

07.12.10

14.12.10

15.11.10

07.12.10

14.12.10

30.11.10

07.12.10

07.12.10 p.I.

14.12.10

22.12.10

28.12.10

06.01.11

13.01.11

13.01.11

57 25093 08.11.10

08.12.10

08.11.10

01.12.10

08.12.10

22.12.10

24.11.10

01.12.10

08.12.10

08.12.10 p.I.

13.12.10

22.12.10

28.12.10

06.01.11

06.01.11

64 02604/2

15.11.10

07.12.10

07.12.10

07.12.10 Tod RA

30.11.10

07.12.10

07.12.10

07.12.10

66 029037/1

10.11.10

01.12.10

10.11.10

01.12.10

20.12.10

02.12.10 Platte sichtbar

25.11.10

01.12.10

08.12.10

13.12.10

20.12.10

27.12.10

05.01.11

05.01.11

85 27018 15.11.10

15.11.10

07.12.10

22.12.10

Knochen gesplittert

30.11.10

07.12.10

14.12.10

22.12.10

28.12.10

06.01.11

13.01.11

13.01.11

90 23145 10.11.10

07.12.10

10.11.10

07.12.10

19.12.20

Elefantenzäh-ne

25.11.10

07.12.10

07.12.10 p.I.

13.12.10

20.12.10

27.12.10

05.01.11

05.01.11

101 23032 27.09.10

29.09.10

* 27.09.10 Refraktur

29.09.10

150 22014 14.10.10

14.10.10

04.11.10

11.11.10

24.11.10

* 2 zusätzli-che Zug-schrauben

04.11.10

11.11.10

17.11.10

24.11.10

02.12.10

06.12.10

06.12.10

220 23056 13.10.10

13.10.10

04.11.10

11.11.10

24.11.20

* 04.11.10

11.11.10

17.11.10

24.11.10

02.12.10

06.12.10

06.12.10

K-Nr: Kaninchennummer T-Nr: Tätowiernummer OP: Operationsdatum I: Induktionsdatum R: Röntgendatum S: Sonstiges

Bm: Biegesteifigkeitsmessung E: Euthanasie *: unilateraler Fixateur externe

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Tabelle 16: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 28

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,24 0,18 7,19 0,26 0,15 2,41 0,25 0,12 5,39 0,25 0,14 3,36 0,25 0,11 1,76 0,26 0,14 -3,54 0,26 0,11 -4,32

0,50 0,35 13,72 0,50 0,29 -2,49 0,50 0,20 -1,56 0,50 0,28 -1,76 0,51 0,25 3,70 0,51 0,28 -2,56 0,50 0,26 -0,71

0,75 0,49 16,64 0,77 0,41 -0,93 0,75 0,31 3,60 0,75 0,45 0,75 0,75 0,39 13,11 0,75 0,42 -1,32 0,74 0,39 -0,95

1,01 0,63 14,77 1,01 0,54 2,36 1,00 0,44 0,97 1,02 0,59 5,99 1,01 0,54 15,38 1,01 0,56 4,16 1,01 0,56 -3,24

1,26 0,73 83,10 1,27 0,65 0,47 1,25 0,55 4,70 1,27 0,75 12,11 1,26 0,68 21,17 1,26 0,71 9,48 1,26 0,69 3,77

1,50 0,88 32,17 1,52 0,77 7,62 1,51 0,66 11,09 1,51 0,89 15,08 1,52 0,81 27,24 1,52 0,85 7,48 1,51 0,84 9,92

1,76 1,02 9,18 1,78 0,89 10,46 1,75 0,78 12,60 1,76 1,04 16,59 1,77 0,95 32,31 1,76 0,98 14,48 1,75 0,97 13,64

2,02 1,16 9,77 2,03 0,97 10,13 2,02 0,91 21,86 2,02 1,31 21,17 2,03 1,12 22,17 2,01 1,10 13,03 2,02 1,09 23,57

2,29 1,08 15,23 2,27 1,03 25,83 2,27 1,47 23,71 2,26 1,27 35,41 2,27 1,24 16,13 2,27 1,22 29,02

2,52 1,19 25,56 2,51 1,16 27,42 2,47 1,62 30,31 2,52 1,39 38,58 2,52 1,39 22,66 2,52 1,33 29,04

2,78 1,29 22,17 2,76 1,30 31,44 2,75 1,78 38,18 2,78 1,54 43,94 2,77 1,52 18,84 2,76 1,46 35,31

3,05 1,42 30,87 3,00 1,42 39,43 2,93 1,92 46,49 3,04 1,66 60,31 3,02 1,64 29,93 3,02 1,59 44,11

3,29 1,53 30,12 3,26 1,54 36,70 3,50 2,23 48,52 3,52 1,94 63,82 3,52 1,91 33,90 3,53 1,83 52,00

3,51 1,64 36,51 4,01 2,54 58,68 4,06 2,24 72,06 4,04 2,19 44,38 4,05 2,13 61,73

4,04 1,88 44,59 4,55 2,54 80,76 4,54 2,48 54,24 4,55 2,39 74,74

5,02 2,83 96,79 5,05 2,74 60,97 5,06 2,63 80,19

5,54 2,99 73,13 5,56 2,80 100,22

6,04 3,27 76,24 6,07 3,13 112,78

6,56 3,40 123,03

7,07 3,67 138,41

7. Messung (05.01.2011)1. Messung (25.11.2010) 2. Messung 01.12.2010) 3. Messung (08.12.2010) 4. Messung (13.12.2010) 5. Messung (20.12.2010) 6. Messung (27.12.2010)

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179

Tabelle 17: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 30

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,25 0,15 -78,56 0,24 0,23 -8,82 0,25 0,13 5,50 0,26 0,13 15,60 0,24 0,14 7,22 0,25 0,19 2,32 0,25 0,18 1,26

0,51 0,34 -86,33 0,50 0,48 -3,58 0,49 0,27 15,60 0,50 0,25 20,91 0,50 0,32 10,36 0,51 0,36 0,29 0,49 0,37 3,66

0,76 0,50 -7,17 0,75 0,66 1,17 0,75 0,39 18,59 0,77 0,37 26,81 0,75 0,46 16,26 0,76 0,54 2,68 0,74 0,53 13,47

1,02 0,63 1,68 1,01 0,86 16,77 1,01 0,52 23,71 1,02 0,53 61,50 1,01 0,57 25,25 1,02 0,68 0,86 1,00 0,71 10,58

1,27 0,75 1,31 1,26 1,03 49,96 1,27 0,65 30,19 1,24 0,65 47,40 1,26 0,72 27,31 1,26 0,83 -1,97 1,24 0,88 15,62

1,52 0,88 -5,41 1,52 1,22 62,43 1,52 0,78 30,82 1,51 0,78 91,75 1,50 0,87 37,57 1,51 0,97 4,43 1,50 1,03 16,03

1,75 1,02 20,13 1,77 1,39 64,26 1,77 0,91 34,34 1,77 0,92 106,78 1,76 1,02 37,31 1,76 1,10 6,02 1,75 1,16 21,57

2,01 1,17 50,13 2,03 1,57 66,43 2,02 1,03 42,42 1,95 1,04 76,29 2,03 1,20 49,10 2,03 1,24 1,54 2,01 1,36 23,05

2,28 1,74 51,29 2,27 1,14 40,60 2,20 1,18 134,17 2,26 1,34 52,25 2,26 1,39 7,04 2,26 1,51 24,10

2,53 1,91 68,15 2,53 1,26 47,69 2,48 1,32 148,43 2,51 1,50 57,58 2,51 1,54 10,04 2,51 1,70 26,07

2,77 2,08 76,07 2,78 1,39 50,90 2,67 1,45 176,82 2,76 1,66 60,38 2,78 1,68 11,69 2,76 1,88 29,95

3,03 2,26 72,20 3,03 1,52 56,80 3,03 1,56 171,21 3,02 1,82 64,31 3,04 1,82 14,81 3,02 2,06 34,67

3,54 2,61 81,02 3,27 1,65 59,85 3,52 1,83 154,22 3,51 2,12 71,06 3,53 2,11 23,71 3,52 2,41 34,77

4,02 2,12 175,08 4,03 2,41 80,25 4,04 2,42 25,47 4,04 2,81 38,11

4,53 2,70 87,00 4,55 2,70 40,11 4,53 3,16 40,31

5,02 3,03 94,93 5,04 3,04 51,17 5,04 3,47 42,33

5,55 3,37 58,87 5,53 3,79 50,44

6,05 3,70 67,84 6,05 4,17 53,00

6,55 4,51 52,17

7,04 4,83 54,51

1. Messung (25.11.2010) 2. Messung (01.12.2010) 3. Messung (08.12.2010) 4. Messung (13.12.2010) 5. Messung (20.12.2010) 6. Messung (27.12.2010) 7. Messung (05.01.2011)

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180

Tabelle 18: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 53

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]Gewicht [g]Kraft [N] Weg [µm]

0,25 0,12 -12,18 0,27 0,07 3,05 0,27 0,08 -1,66 0,25 0,08 13,36 0,25 0,11 -1,92 0,25 0,09 -0,78 0,25 0,08 3,70 0,24 0,11 2,02

0,50 0,18 6,73 0,51 0,19 16,40 0,53 0,15 55,44 0,52 0,20 54,85 0,50 0,21 2,00 0,49 0,19 -0,44 0,52 0,22 10,77 0,50 0,22 3,78

0,74 0,24 -11,14 0,75 0,27 41,91 0,79 0,23 1,22 0,79 0,28 62,79 0,74 0,31 3,70 0,75 0,28 -1,44 0,78 0,33 13,74 0,76 0,32 5,27

1,03 0,31 6,26 1,01 0,36 21,62 1,07 0,27 64,21 1,28 0,45 71,16 1,01 0,47 1,66 1,02 0,39 2,24 1,03 0,46 13,38 1,03 0,44 5,02

1,25 0,39 0,95 1,26 0,47 30,24 1,32 0,33 27,41 1,54 0,54 74,73 1,25 0,56 5,39 1,25 0,50 5,70 1,28 0,58 15,69 1,27 0,55 8,67

1,51 0,48 13,75 1,53 0,59 6,58 1,57 0,41 15,69 1,80 0,63 72,42 1,52 0,67 2,92 1,51 0,60 2,56 1,55 0,70 17,66 1,52 0,67 8,77

1,76 0,57 8,11 1,77 0,70 43,20 1,83 0,48 75,51 2,05 0,73 79,47 1,77 0,76 5,53 1,75 0,71 0,73 1,79 0,81 17,32 1,76 0,77 11,40

2,01 0,66 7,77 2,01 0,81 16,10 2,08 0,56 89,97 2,29 0,82 73,17 2,02 0,88 7,77 2,01 0,82 6,28 2,06 0,81 18,86 2,02 0,87 9,43

2,28 0,91 17,77 2,35 0,65 89,80 2,56 0,91 57,63 2,27 0,99 13,01 2,27 0,92 7,87 2,32 0,91 15,43 2,26 0,95 20,57

2,52 1,02 25,12 2,61 0,77 92,47 2,81 1,02 79,08 2,50 1,11 9,31 2,52 1,03 0,08 2,57 1,04 26,37 2,52 1,10 18,16

2,78 1,13 21,56 3,12 0,99 99,22 3,05 1,10 78,59 2,76 1,22 17,30 2,76 1,14 9,51 2,78 1,15 23,98 2,77 1,20 17,96

3,03 1,24 41,94 3,32 1,22 57,71 3,00 1,32 18,94 3,03 1,27 4,83 3,08 1,30 27,92 3,03 1,31 19,11

3,54 1,47 57,49 3,58 1,32 30,80 3,52 1,55 19,96 3,53 1,48 11,04 3,60 1,53 31,87 3,53 1,54 27,78

3,83 1,43 74,22 4,01 1,70 29,78 4,03 1,73 15,74 4,10 1,72 43,35 4,02 1,77 28,56

4,09 1,54 52,76 4,53 2,00 33,67 4,54 1,94 18,59 4,60 1,96 40,36 4,54 2,01 40,96

5,03 2,23 37,48 5,04 2,24 22,69 5,10 2,23 50,18 5,03 2,27 47,18

5,54 2,51 35,89 5,62 2,49 52,32 5,53 2,53 50,81

6,04 2,77 38,31 6,13 2,73 62,73 6,03 2,78 54,10

6,54 3,02 60,75

7,04 3,29 64,04

6. Messung (06.01.2011) 7. Messung (13.01.2011)1. Messung (30.11.2010) 2. Messung (07.12.2010) 2. Messung (07.12.2010 p.I.) 3. Messung (14.12.2010) 4. Messung (22.12.2010) 5. Messung (28.12.2010)

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181

Tabelle 19: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 57

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]Gewicht [g]Kraft [N] Weg [µm]

0,28 1,00 -4215,83 0,24 0,13 380,60 0,26 0,15 36,75 0,28 0,14 -0,27 0,25 0,11 -0,25 0,25 0,13 10,48 0,25 0,15 -1,26 0,25 0,13 4,16

0,52 1,23 -4201,00 0,50 0,25 280,01 0,52 0,25 19,47 0,54 0,29 0,37 0,50 0,22 9,92 0,50 0,25 19,28 0,54 0,26 -7,09 0,50 0,26 8,09

0,78 1,38 -4185,98 0,74 0,37 394,40 0,76 0,37 15,84 0,81 0,41 40,86 0,77 0,33 22,74 0,75 0,41 38,77 0,77 0,40 -0,07 0,75 0,40 8,38

1,02 1,54 -4167,42 1,00 0,51 94,43 1,05 0,51 -2,27 1,08 0,56 56,97 1,01 0,51 9,29 1,01 0,53 100,74 1,03 0,52 -3,66 1,01 0,54 18,91

1,28 1,65 -4139,80 1,25 0,65 101,81 1,20 0,62 -9,14 1,34 0,69 8,33 1,26 0,61 14,65 1,25 0,66 33,94 1,29 0,65 -4,85 1,25 0,68 21,96

1,54 1,79 -4130,96 1,50 0,78 99,28 1,54 0,75 -7,87 1,64 0,82 3,14 1,51 0,74 12,26 1,50 0,82 54,65 1,55 0,78 4,56 1,50 0,80 23,35

1,79 1,95 -4119,87 1,75 0,90 82,29 1,79 0,85 14,25 1,84 0,94 11,87 1,77 0,85 21,78 1,77 0,95 49,71 1,80 0,89 7,68 1,76 0,94 29,73

2,04 2,09 -4107,45 2,02 1,03 91,80 2,07 1,03 64,53 2,17 1,09 41,33 2,02 0,94 43,35 2,02 1,04 54,32 2,06 1,04 2,15 2,01 1,19 20,35

2,29 2,26 -4093,02 2,27 1,17 93,16 2,30 1,17 76,05 2,67 1,35 54,32 2,28 1,05 37,91 2,27 1,17 61,50 2,32 1,18 9,12 2,26 1,34 35,23

2,51 1,29 100,34 2,56 1,29 32,53 2,87 1,47 24,73 2,52 1,18 43,93 2,51 1,30 66,89 2,57 1,34 7,19 2,51 1,48 26,86

2,72 1,43 108,59 2,75 1,44 66,64 3,14 1,59 50,03 2,77 1,30 51,42 2,78 1,43 77,44 2,82 1,47 10,52 2,76 1,63 24,85

3,06 1,57 106,66 3,07 1,60 76,96 3,03 1,41 50,54 3,04 1,57 77,56 3,09 1,65 12,09 3,01 1,83 41,93

3,52 1,83 124,15 3,31 1,75 83,05 3,52 1,64 65,89 3,53 1,83 95,98 3,58 1,94 19,35 3,51 2,13 50,34

4,02 2,09 198,67 3,56 1,92 84,55 4,03 1,90 82,39 4,02 2,09 145,18 4,11 2,27 18,47 4,01 2,38 52,29

4,54 2,34 119,52 4,62 2,57 29,97 4,52 2,68 57,26

5,04 2,58 162,53 5,11 2,87 29,17 5,02 3,00 61,21

5,62 3,17 36,68 5,53 3,31 69,04

6,11 3,46 31,87 6,02 3,59 72,91

6,53 3,89 77,61

7,03 4,20 79,07

1. Messung (24.11.2010) 2. Messung (01.12.2010) 3. Messung (08.12.2010) 3. Messung (08.12.2010 p.I.) 4. Messung (13.12.2010) 5. Messung (22.12.2010) 6. Messung (28.12.2011) 7. Messung (06.01.2011)

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182

Tabelle 20: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 64

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,26 0,15 10,43 0,25 0,11 2,70 0,25 0,14 5,50

0,50 0,29 16,77 0,50 0,23 3,63 0,51 0,30 1,51

0,74 0,43 17,66 0,75 0,36 8,53 0,75 0,44 12,55

1,02 0,58 23,59 1,00 0,45 9,67 0,99 0,62 24,64

1,26 0,72 35,65 1,23 0,57 15,64 1,25 0,76 27,83

1,51 0,87 43,79 1,51 0,68 19,13 1,52 0,91 21,59

1,76 1,01 46,76 1,75 0,78 20,08 1,75 1,05 23,42

2,00 1,15 47,11 2,02 0,84 31,38 2,01 1,16 30,02

2,27 0,92 35,51 2,25 1,29 29,76

2,54 1,04 40,33 2,50 1,44 31,48

2,78 1,16 42,01 2,75 1,58 44,57

3,04 1,26 48,81 3,01 1,73 53,31

3,28 1,35 49,88 4,02 2,29 71,25

3,53 1,46 58,34 4,50 2,55 78,44

5,01 2,83 91,67

1. Messung (30.11.2010) 2. Messung (07.12.2010) 2. Messung (07.12.2010 p.I.)

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183

Tabelle 21: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 66

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,25 0,09 -3917,84 0,26 0,16 35,73 0,26 0,11 -3,32 0,26 0,22 -6,07 0,25 0,18 2,44 0,25 0,15 -0,51 0,25 0,11 -0,53

0,48 0,20 -3915,06 0,51 0,29 16,16 0,51 0,22 1,81 0,52 0,36 1,78 0,51 0,36 6,14 0,52 0,32 -0,51 0,52 0,25 1,29

0,74 0,32 -3903,20 0,76 0,43 15,25 0,75 0,34 1,26 0,75 0,49 3,48 0,75 0,54 8,94 0,76 0,47 5,99 0,74 0,41 1,27

0,99 0,44 -3884,31 1,00 0,56 -6,94 1,02 0,50 0,59 1,02 0,61 7,63 1,00 0,70 19,74 1,02 0,62 8,95 1,00 0,52 2,36

1,25 0,56 -3880,90 1,27 0,71 -8,12 1,26 0,63 6,56 1,26 0,75 10,92 1,25 0,89 24,59 1,25 0,78 9,74 1,25 0,65 4,07

1,51 0,82 1,44 1,52 0,77 14,53 1,51 0,90 20,59 1,50 1,06 26,10 1,51 1,08 14,31 1,50 0,76 9,85

1,76 0,95 4,17 1,77 0,90 13,58 1,76 1,04 27,12 1,76 1,24 34,63 1,75 1,18 14,18 1,75 0,91 12,08

2,03 1,10 3,44 2,03 1,03 17,76 2,03 1,23 35,87 2,00 1,41 31,73 2,02 1,33 16,28 2,02 1,09 14,69

2,28 1,24 2,26 2,27 1,16 25,51 2,28 1,36 39,58 2,25 1,57 42,20 2,27 1,46 21,61 2,26 1,23 18,49

2,54 1,39 5,63 2,53 1,31 27,53 2,50 1,51 45,54 2,50 1,72 57,10 2,50 1,59 19,84 2,52 1,37 23,68

2,79 1,53 3,78 2,77 1,45 32,12 2,77 1,63 52,07 2,75 1,90 48,39 2,78 1,72 17,10 2,76 1,52 32,16

3,04 1,68 6,09 3,02 1,57 34,67 3,03 1,77 57,38 3,02 2,06 56,24 3,03 1,86 24,54 3,03 1,67 30,90

3,54 1,96 14,01 3,53 2,03 70,13 3,51 2,41 67,50 3,53 2,11 31,17 3,53 1,96 35,60

4,04 2,24 19,10 4,04 2,31 84,33 4,01 2,79 78,13 4,05 2,35 37,29 4,03 2,28 49,17

4,51 3,13 104,29 4,55 2,62 39,60 4,53 2,58 65,23

5,02 3,47 103,51 5,05 2,90 48,59 5,04 2,87 70,91

5,55 3,16 53,00 5,53 3,16 77,18

6,05 3,40 53,88 6,05 3,47 89,92

6,55 3,77 93,70

7,06 4,05 99,93

4. Messung (13.12.2010) 5. Messung (20.12.2010) 6. Messung (27.12.2010) 7. Messung (05.01.2011)1. Messung (25.11.2010) 2. Messung (01.12.2010) 3. Messung (08.12.2010)

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184

Tabelle 22: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 85

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,25 0,17 -3469,67 0,01 0,08 9,70 0,25 0,11 -0,46 0,25 0,14 18,16 0,25 0,10 6,44 0,25 0,12 -15,79 0,25 0,10 -4,51

0,49 0,27 -3434,01 0,50 0,15 20,11 0,53 0,21 7,04 0,50 0,26 8,63 0,50 0,22 5,60 0,50 0,24 -10,18 0,51 0,21 3,38

0,75 0,36 -3366,95 0,74 0,24 48,74 0,79 0,32 15,81 0,74 0,38 1,85 0,75 0,33 6,53 0,75 0,34 -9,82 0,76 0,31 -4,10

1,00 0,51 -3282,94 1,00 0,31 89,53 1,56 0,65 15,30 1,00 0,51 2,76 1,01 0,44 9,68 1,01 0,49 1,37 1,03 0,43 8,34

1,26 0,62 -3209,90 1,80 0,75 15,67 1,25 0,65 10,23 1,25 0,56 14,60 1,26 0,61 1,51 1,26 0,56 -1,03

1,51 0,73 -3122,13 2,06 0,85 19,16 1,49 0,77 8,55 1,50 0,66 17,21 1,50 0,74 5,04 1,54 0,66 8,38

1,77 0,86 -3028,32 2,30 0,96 22,52 1,70 0,87 9,57 1,75 0,76 18,94 1,75 0,88 2,34 1,78 0,77 1,65

2,00 1,02 -2946,64 2,31 0,91 25,41 2,00 1,00 11,35 2,01 0,89 20,30 2,01 0,99 3,80 2,04 0,88 18,35

2,57 1,02 30,05 2,26 1,12 14,79 2,27 1,00 26,53 2,27 1,10 -14,70 2,28 1,01 18,62

2,82 1,13 27,61 2,51 1,25 15,98 2,52 1,09 26,12 2,51 1,21 -7,12 2,55 1,14 5,51

3,06 1,23 36,68 2,75 1,36 24,90 2,76 1,19 25,17 2,76 1,35 -10,63 2,79 1,25 3,95

3,00 1,47 25,34 3,03 1,32 28,00 3,03 1,48 -7,50 3,05 1,34 10,91

3,47 1,71 29,88 3,52 1,55 37,43 3,51 1,72 2,22 3,55 1,54 16,35

3,99 1,88 32,65 4,04 1,76 37,94 4,02 1,93 0,20 4,06 1,78 13,86

4,50 2,12 39,69 4,54 2,02 51,76 4,54 2,16 2,36 4,55 1,99 19,54

4,96 2,35 45,59 5,04 2,28 58,78 5,04 2,41 10,75 5,07 2,16 21,32

5,56 2,54 65,41 5,54 2,64 -0,12 5,58 2,40 23,61

6,06 2,82 75,27 6,04 2,88 10,91 6,09 2,63 28,66

6,60 2,85 31,24

7,10 3,07 33,67

7. Messung (13.01.2011)1. Messung (30.11.2010) 2. Messung (07.12.2010) 3. Messung (14.12.2010) 4. Messung (22.12.2010) 5. Messung (28.12.2010) 6. Messung (06.01.2011)

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185

Tabelle 23: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 90

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,24 0,22 -7,14 0,24 0,18 4,09 0,25 0,12 -9,74 0,25 0,18 9,24 0,26 0,17 -2,53 0,26 0,19 6,41 0,25 0,15 4,44

0,48 0,41 -11,79 0,50 0,35 4,27 0,51 0,27 -8,26 0,50 0,35 20,13 0,53 0,35 5,48 0,50 0,36 8,62 0,50 0,29 6,24

0,74 0,56 -5,12 0,76 0,50 8,24 0,77 0,40 -5,97 0,75 0,52 27,64 0,80 0,53 11,72 0,76 0,50 15,03 0,75 0,43 11,13

1,00 0,73 -41,03 0,99 0,62 11,16 1,03 0,55 0,95 1,02 0,71 37,09 1,08 0,73 20,00 1,03 0,70 20,39 1,02 0,59 11,89

1,23 0,84 -50,51 1,24 0,73 13,74 1,29 0,69 13,74 1,27 0,89 46,32 1,35 0,90 28,12 1,28 0,86 19,49 1,27 0,73 13,30

1,50 0,98 -35,50 1,50 0,89 21,13 1,54 0,80 9,09 1,52 1,06 56,83 1,62 1,07 36,58 1,53 1,01 27,46 1,52 0,87 14,70

1,74 1,14 -38,99 1,75 0,98 27,39 1,79 0,91 9,04 1,78 1,23 68,81 1,88 1,25 45,77 1,81 1,16 31,05 1,77 1,01 17,08

2,01 1,30 -49,52 2,00 1,09 27,03 1,81 0,91 6,56 2,06 1,39 81,76 2,16 1,43 48,74 2,06 1,29 34,33 2,05 1,17 24,46

2,24 1,20 32,31 2,07 1,12 17,71 2,27 1,55 89,07 2,40 1,61 57,82 2,31 1,43 37,35 2,30 1,28 21,45

2,50 1,32 38,96 2,29 1,23 16,59 2,53 1,71 91,45 2,66 1,78 68,26 2,55 1,55 43,82 2,55 1,41 26,61

2,75 1,44 40,65 2,52 1,36 17,84 2,80 1,85 103,15 2,92 1,96 74,01 2,82 1,70 49,83 2,80 1,54 27,39

3,02 1,59 43,91 2,82 1,42 22,98 3,06 2,01 110,07 3,19 2,14 81,93 3,08 1,84 49,74 3,06 1,65 29,31

3,52 1,81 51,78 3,09 1,54 26,93 3,55 2,30 127,56 3,70 2,49 98,62 3,59 2,15 61,36 3,57 1,91 32,00

4,00 2,04 67,81 3,59 1,81 32,63 4,04 2,59 140,09 4,72 3,19 132,10 4,12 2,46 69,82 4,07 2,23 41,77

4,52 2,32 66,23 4,09 2,05 56,78 4,61 2,76 77,37 4,56 2,49 47,42

5,05 2,58 78,34 5,14 3,05 86,43 5,06 2,77 51,13

5,63 3,34 97,23 5,57 3,05 64,21

6,08 3,32 66,47

6,58 3,62 81,65

7,08 3,90 89,80

1. Messung (25.11.2010) 3. Messung (07.12.2010) 3. Messung (07.12.2010 p.I.) 4. Messung (13.12.2010) 5. Messung (20.12.2010) 6. Messung (27.12.2010) 7. Messung (05.01.2011)

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186

Tabelle 24: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 150

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,27 0,69 21,93 0,27 0,15 27,37 0,25 0,13 18,54 0,24 0,13 21,88

0,54 0,13 -3401,97 0,47 -0,39 -1415,63 0,52 0,40 64,84 0,51 0,24 50,18 0,50 0,25 36,65

0,79 0,24 -3398,53 0,74 -0,20 -1367,92 0,78 0,83 -664,15 0,77 0,60 66,72 0,74 0,36 49,49 0,74 0,37 17,25

1,05 0,35 -1185,38 0,98 -0,08 -1334,29 1,02 0,95 -644,58 1,03 0,78 71,52 1,02 0,47 95,38 1,01 0,48 42,37

1,29 0,46 -3223,65 1,26 0,03 -1293,84 1,30 1,04 -622,41 1,28 0,60 101,84 1,25 0,59 29,93

1,49 0,15 -1269,18 1,54 1,15 -606,49 1,51 0,71 139,82 1,50 0,71 49,23

1,76 0,27 -1237,33 1,82 1,26 -594,68 1,77 0,82 132,44 1,75 0,81 61,12

2,00 0,39 -1204,90 2,08 1,37 -575,16 2,03 0,95 124,45 2,01 0,91 75,88

2,26 0,51 -1163,79 2,37 1,49 -552,28 2,28 1,06 131,13 2,26 1,04 83,41

2,60 1,59 -530,76 2,53 1,20 150,20 2,52 1,17 86,09

2,86 1,69 -510,36 2,77 1,31 165,82 2,77 1,29 104,78

3,39 1,90 -463,24 3,03 1,43 165,56 3,01 1,41 123,18

3,65 2,01 -436,74 3,53 1,66 224,79 3,52 1,65 121,91

3,90 2,11 -418,45 4,04 1,90 254,57 4,04 1,86 210,51

4,15 2,22 -392,66 4,54 2,12 279,33 4,52 2,08 198,43

4,41 2,32 -382,63 5,05 2,36 297,46 5,02 2,32 272,36

5,42 2,74 -300,19 5,54 2,59 342,08 5,53 2,54 300,33

5,93 2,96 -236,30 6,05 2,86 378,48 6,01 2,78 227,37

6,44 3,18 -191,12 6,53 3,11 406,90 6,51 3,01 259,44

7,11 3,37 -123,28 7,04 3,34 434,60 7,00 3,24 282,59

7,46 3,56 -67,92 7,51 3,46 350,34

7,97 3,74 -37,01 8,02 3,69 367,47

6. Messung (06.12.2010)1. Messung (04.11.2010) 2. Messung (11.11.2010) 3. Messung (17.11.2010) 4. Messung (24.11.2010) 5. Messung (02.12.2010)

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Tabelle 25: Messwerte Biegesteifigkeit Tier Nr. 220

Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm] Gewicht [g] Kraft [N] Weg [µm]

0,30 2,31 4149,62 0,25 0,09 -146,01 0,28 0,82 -4943,90 0,19 0,78 -2320,74 0,27 0,17 18,88 0,27 0,13 49,51

0,55 2,42 4165,39 0,51 0,28 -108,65 0,53 0,98 -4951,16 0,42 0,95 -2296,45 0,51 0,30 38,40 0,52 0,21 62,24

0,81 2,56 4180,24 0,76 0,42 -90,79 0,78 1,46 -4787,12 0,68 1,10 -2291,24 0,76 0,40 62,67 0,76 0,32 71,98

1,04 2,66 4180,58 1,03 0,55 -60,17 1,04 1,61 -4768,09 0,93 1,28 -2272,45 1,04 0,55 75,23 1,02 0,41 83,21

1,33 2,78 4188,00 1,28 0,64 -42,99 1,29 1,73 -4763,99 1,17 1,41 -2260,82 1,28 0,66 75,03 1,28 0,50 95,50

1,61 2,92 4194,71 1,54 0,73 -15,72 1,57 1,28 -5099,24 1,42 1,61 -2251,22 1,53 0,79 78,34 1,52 0,58 104,41

1,84 3,03 4202,43 1,79 0,70 1,41 1,84 1,38 -5074,97 1,94 1,90 -2221,99 1,78 0,88 64,67 1,77 0,67 114,43

2,09 1,48 -5066,47 2,24 2,13 -2212,51 2,05 1,13 95,77 2,01 0,71 117,36

2,34 1,58 -5044,92 2,97 2,54 -2176,37 2,30 1,25 104,17 2,25 0,80 129,66

2,59 1,67 -5028,77 3,48 2,84 -2145,01 2,55 1,36 116,45 2,49 0,89 143,80

2,85 1,78 -5007,69 4,00 3,12 -2118,74 2,80 1,49 125,62 2,73 0,98 161,24

3,10 1,90 -4999,90 4,51 3,42 -2095,05 3,06 1,62 126,23 3,01 1,08 172,28

3,60 2,09 -4955,25 5,02 3,72 -2065,69 3,57 1,85 139,56 3,50 1,26 198,99

4,10 2,29 -4936,17 5,51 4,00 -2039,83 4,06 2,12 150,04

4,63 2,48 -4895,97 6,02 4,31 -2010,37 4,55 2,33 170,99

5,11 2,67 -4852,50 6,52 4,50 -1972,53 5,06 2,54 184,44

5,63 2,87 -4817,26 7,03 4,82 -1945,06 5,57 2,74 202,40

6,15 3,20 -4765,31 7,54 5,11 -1913,58 6,09 2,96 220,84

6,65 3,40 -4712,13 8,04 5,43 -1892,45 6,59 3,26 256,45

7,15 3,53 -4667,59 8,55 5,70 -1854,12 7,08 3,53 295,15

7,65 3,73 -4622,73 9,06 6,01 -1826,83

8,15 3,98 -4598,61 9,55 6,25 -1793,03

8,66 4,16 -4558,13 10,05 6,57 -1756,61

9,15 4,39 -4515,81

9,66 4,59 -4467,87

10,15 4,79 -4410,02

6. Messung (06.12.2010)1. Messung (04.11.2010) 2. Messung (11.11.2010) 3. Messung (17.11.2010) 4. Messung (24.11.2010) 5. Messung (02.12.2010)

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Tabelle 26: Übersicht c-Biegung in N/µm

15-17 T. p. OP 22-23 T p. OP 28-30 T p. OP 33-37 T p. OP 40-43 T p. OP 47-52 T p. OP 56-59 T p. OP

K 28 0,0014 0,0164 0,0137 0,0163 0,0099 0,0185 0,0118

K 30 0,0071 0,0069 0,0054 0,0025 0,0077 0,0279 0,0209

K 53 0,1429 0,0833 0,0714 0,0667 0,0588 0,0588 0,0526

K 57 0,0000 -0,0009 0,0057 0,0075 0,0040 0,0451 0,0144

K 64 0,0046 0,0072

K 66 -0,0001 0,0462 0,0516 0,0326 0,0359 0,0684 0,0437

K 85 0,0002 -0,0039 -0,0053 -0,0414 -0,0280 0,0619 -0,0582

K 90 -0,0047 0,0100 0,0044 0,0084 0,0123 0,0161

K 150 0,0001 0,0009 0,0007 0,0020 0,0025

K 220 -0,7623 -1,0388 -1,0397 -0,7952 -0,9460

T p. OP = Tage post Operation

K = Kaninchen

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Tabelle 27: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 1

Kaninchen 9 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 1,00 1,00 0,50 0,63

Frakturspalt 0,50 0,20 0,10 0,10 0,23

Kaudal 0,00 1,00 1,00 1,00 0,75

Bohrdrähte 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

Mittelwerte 0,13 0,55 0,53 0,40 0,40

Kaninchen 33 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 1,00 1,00 0,50 0,63

Frakturspalt 0,20 1,00 0,10 0,00 0,33

Kaudal 0,00 1,00 0,00 0,00 0,25

Bohrdrähte 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

Mittelwerte 0,05 0,75 0,28 0,13 0,30

Kaninchen 44 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,50 0,50 0,33

Frakturspalt 0,00 0,50 0,00 0,17

Kaudal 0,00 2,00 1,00 1,00

Bohrdrähte 0,00 0,00 2,00 0,67

Mittelwerte 0,00 0,75 0,88 0,54

Kaninchen 150 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,50 0,50 0,50 0,38

Frakturspalt 1,00 0,50 0,50 0,00 0,50

Kaudal 0,00 2,00 3,00 3,00 2,00

Bohrdrähte 0,00 2,00 2,00 2,00 1,50

Mittelwerte 0,25 1,25 1,50 1,38 1,09

Kaninchen 220 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 1,00 0,00 0,00 1,00

Frakturspalt 0,20 1,00 1,00 0,00 2,20

Kaudal 0,00 -1,00 1,00 0,00 0,00

Bohrdrähte 0,00 1,00 0,00 0,00 1,00

Mittelwerte 0,05 0,50 0,50 0,00 1,05

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Tabelle 28: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 2

Kaninchen 28 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,50 p. I. 0,25

Frakturspalt 1,00 1,00 1,00

Kaudal 0,00 1,00 0,50

Bohrdrähte 0,00 0,00 0,00

Mittelwerte 0,25 0,63 0,44

Kaninchen 30 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,00 -1,00 -0,33

Frakturspalt 0,20 0,00 0,00 0,07

Kaudal 0,00 0,00 0,00 0,00

Bohrdrähte 0,00 1,00 1,00 0,67

Mittelwerte 0,05 0,25 0,00 0,10

Kaninchen 53 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 1,00 1,00 0,67

Frakturspalt 0,00 0,50 0,20 0,23

Kaudal 0,00 0,50 0,00 0,17

Bohrdrähte 0,00 0,00 0,00 0,00

Mittelwerte 0,00 0,50 0,30 0,27

Kaninchen 57 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,00 fehlt, Fotolabor 0,00

Frakturspalt 1,00 0,00 0,50

Kaudal 0,00 1,00 0,50

Bohrdrähte 0,00 2,00 1,00

Mittelwerte 0,25 0,75 0,50

Kaninchen 64 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 Verstorben 0,00

Frakturspalt 0,50 0,50

Kaudal 0,00 0,00

Bohrdrähte 2,00 2,00

Mittelwerte 0,63 0,63

Kaninchen 66 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,50 0,00 0,17

Frakturspalt 0,00 0,20 0,00 0,07

Kaudal 0,00 0,00 0,00 0,00

Bohrdrähte 0,00 1,00 0,00 0,33

Mittelwerte 0,00 0,43 0,00 0,14

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Tabelle 29: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 2

Tabelle 30: Auswertung Röntgen Versuchsgruppe 3

Tabelle 31: Übersicht Röntgenauswertung

Kaninchen 90 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 -1,00 0,00 -0,33

Frakturspalt 0,50 0,50 0,00 0,33

Kaudal 0,00 2,00 1,00 1,00

Bohrdrähte 0,00 0,50 0,00 0,17

Mittelwerte 0,13 0,50 0,25 0,29

Kaninchen 85 Röntgen 1 Röntgen 2 Röntgen 3 Röntgen 4 Mittelwerte

Kranial 0,00 0,00 0,00 0,00

Frakturspalt 1,00 1,50 1,00 1,17

Kaudal 0,00 0,00 0,00 0,00

Bohrdrähte 0,00 0,00 0,00 0,00

Mittelwerte 0,25 0,38 0,25 0,29

Kaninchen 9 33 44 150 220 28 30 53 57 64 66 90 85

Kranial 0,625 0,625 0,333 0,375 1,000 0,250 -0,333 0,667 0,000 0,000 0,167 -0,333 0,000

Frakturspalt 0,225 0,325 0,167 0,500 2,200 1,000 0,067 0,233 0,500 0,500 0,067 0,333 1,167

Kaudal 0,750 0,250 1,000 2,000 0,000 0,500 0,000 0,167 0,500 0,000 0,000 1,000 0,000

Bohrdraht 0,000 0,000 0,667 1,500 1,000 0,000 0,667 0,000 1,000 2,000 0,333 0,167 0,000

Gesamt 0,400 0,300 0,542 1,094 1,050 0,438 0,100 0,267 0,500 0,625 0,142 0,292 0,292

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Danksagung

Mein herzlicher Dank gilt Dr. med. Christian Müller für die Bereitstellung des Themas und

die wissenschaftliche Betreuung dieser Dissertation. Ebenso bedanke ich mich bei Herrn Prof.

Dr. Michael Fehr für die Übernahme des Erstgutachtens. Ein weiterer Dank gilt Frau PD Dr.

Anke Schnapper für ihre Unterstützung.

Ganz besonders bedanke ich mich bei Ronny Pfeifer für die technische Hilfe bei der Durch-

führung der Induktion. Bei der histologischen Aufarbeitung der Präparate unterstützen mich

Elmar Willbold und Mattias Reebmann, die mir hilfsbereit zur Seite standen. Weiterhin

möchte ich mich bei Dr. Janin Reifenrath und Dr. Silke Besdo bedanken, die mir bereits im

Vorfeld der Dissertation einen Einblick in die kommende Aufgabe gewährten. Ein weiterer

Dank gilt Gian Luigi Angrisani am PZH für die Unterstützung im Bereich des µ-CT`s.

Außerdem möchte ich mich bei den Mitarbeitern des Zentralen Tierlabors und Prof. Dr. Otto

bedanken. Stets hatte ich helfende Hände bei der Durchführung der Studie zur Seite.

Mein größter Dank gilt meiner Familie, die mich auch in schwierigen Momenten immer un-

terstützt und am Gelingen dieser Arbeit einen großen Anteil hat.