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Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C nach Filip Bihelovic & Radomir N. Saicic Dresden, 13.12.2012 Fakultätsname XYZ Fachrichtung XYZ Institutsname XYZ, Professur XYZ Patrick Größer, Diego Jahn, Susanne Nowotni, Paul Plate, Richard Weichelt

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Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C

nach Filip Bihelovic & Radomir N. Saicic

Dresden, 13.12.2012

Fakultätsname XYZ Fachrichtung XYZ Institutsname XYZ, Professur XYZ

Patrick Größer, Diego Jahn, Susanne Nowotni, Paul Plate, Richard Weichelt

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Gliederung

TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 2 von 54

1 Einleitung

2 Retrosynthese

3 Synthese der Edukte und Reagenzien

4 Syntheseschritte

4.1 Aufbau des Cyclohexanrings

4.2 Versuche zur Etablierung der Spirotetronateinheit

4.3 Schluss des Elfrings und finale Schritte

5 Zuammenfassung

6 Abkürzungsverzeichnis

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1. Einleitung

• Suche nach alternativen Antibiotika zur Bekämpfung von Bakterien wie z. B.: Staphylococcus aureus

• 2002: A. Bermingham & J. P. Derrick: Möglichkeit, die p-Aminobenzoesäure- (p-ABA-) Biosynthese von Mikroorganismen zu unterbinden

• p-ABA wird für die Synthese von Tetrahydrofolsäure benötigt

• 2004: erster Bericht und Strukturaufkärung von atrop-Abyssomicin C aus dem Actinomycetengat Bakterienstamm (Verrucosispora-Bakterium)

• erster, natürlich vorkommender Inhibitor der p-ABA-Synthese

aus einer Sedimentprobe im Japanischen Meer

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Abbildung 1: Verrucosispora-Bakterium (http://www.hpfiedler-group.de/metabolites.php?metabolite_id=1)

Abbildung 2: Staphylococcus aureus (http://www.rki.de/SharedDocs/Bilder/InfAZ/Staphylokokken/EM_Tab_Staphylokokken.html.)

Bermingham, J. P. Derrick, BioEssays 2002, 24, 637–648; R. D. Süssmuth, Angew. Chem. 2004, 116, 2628–2630.

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1. Einleitung

• nur atrop-Abyssomicin C weist

eine antibiotische Aktivität auf

• Abyssos (griechisch):

der Abgrund, die Tiefe

• „atrop“: von Atropisomerie

• Spezialfall der axialen Chiralität[3]

• Rotation um σ-Bindung sterisch gehindert

• hier aufgrund der Ringspannung

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Abbildung 3: Übersicht einiger Varianten aus der Familie der Abyssomicine [2], [4]

R. D. Süssmuth, Angew. Chem. 2004, 116, 2628–2630; F. Bihelovic, R. N. Saicic, Angew. Chem. 2012, 124, 5785-5789; http://www.uni-marburg.de/fb15/studium/praktika/hauptfach/hauptstudium/ofp/ss07/HandoutVortrag140607.pdf.

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2. Retrosynthese

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Abbildung 4: Retrosynthese von Abyssomicin C

F. Bihelovic, R. N. Saicic, Angew. Chem. 2012, 124, 5785-5789.

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3. Synthese der Edukte und Reagenzien

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Synthese von (+)-(R)-Norcitronellal

• Nor ein Kohlenstoffatom weniger

• al Aldehyd

• ol Alkohol

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Synthese des Auxiliars

G. Scheid, E. Ruijter, M. Konarzycka-Bessler, U. T. Bornscheuer, L. A. Wessjohann, Tetrahedron: Asym. 2004, 15, 2861–2870; M. J. Kukla, J. M. Fortunato, J. Org. Chem. 1984, 49, 5003-5006.

• Kosten für A: 5 g 94,30 $ (Sigma Aldrich)

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Synthese des Propinorthoesters

H. Stetter, W. Uerdingen, Synthesis 1973, 207-208.

• Kosten für A: 100 ml 40,70 $ (Sigma Aldrich)

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Synthese des Aldehyds

R. N. Saicic, Synth. Commun. 2006, 36, 2559–2562; U. C. Dyer, J. A. Robinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 53–60; R. Hoffmann, U. Schopfer, G. Müller, T. Brandl, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 4424–4441.

• um A zu erhalten, wurde das (-)-(S)-Salz weiter verwendet

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Synthese des Aldehyds

R. N. Saicic, Synth. Commun. 2006, 36, 2559–2562; U. C. Dyer, J. A. Robinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 53–60; R. Hoffmann, U. Schopfer, G. Müller, T. Brandl, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 4424–4441.

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4.1 Aufbau des Cyclohexanrings

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Aldoladdition

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• Substratinduziert (auxiliarinduziert)

• Bildung des kinetischen Enolats

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Aldoladdition Mechanismusvorschlag

M. T. Crimmins, J. D. Katz, L. C. McAtee, E. A. Tabet, S. J. Kirincich, Org. Lett. 2001, 3, 949 – 952; A. Minatti, K. H. Dotz, J. Org. Chem. 2005, 70, 3745–3748; . N. Jacobsen, Comprehensive Asymmetric Analysis, Bd. 2, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1999, S. 835–852.

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• Zimmerman-Traxler-Modell

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Schutz mit TBS und Abspaltung des Auxiliars

E. J. Corey, H. Cho, C. Rucker, D. H. Hua, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455–3458.

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Oxidation mit DMP & Wittig Reaktion

A. G. M. Barrett, D. Hamprecht, M. Ohkubo, J. Org. Chem. 1997, 62, 9376–9378.

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Reduktion mit DIBAL-H und Appel-Reaktion

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Appel-Reaktion Mechanismusvorschlag

http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/appel.htm (Abrufdatum: 06.12.2012)

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• Appel-Reaktion:

• Triebkraft: Bildung der P-O-Bindung

• SN2-Mechanismus: Inversion der Konfiguration und trigonal-bipyramidaler ÜZ

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Epoxidierung mit mCPBA & oxidative Spaltung

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Duale Katalyse

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• Überführung in Methylester für Kristallstrukturanalyse

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Duale Katalyse Mechanismusvorschlag

Z. Zhao, H. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2745–2755; B. G. Jellerichs, J.-R. Kong, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7758–7759; http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/tsuji-trost-reaktion.htm (Abrufdatum: 02.12.2012); I. Ibrahem, A. Córdova, Angew. Chem. 2006, 118, 1986-1990.

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• Enaminkatalyse verbessert Ausbeute und Reaktionsbedinungen

• reaktive Palladium-Spezies wird in situ generiert

• Pd-Komplex aktiviert allylisches Ende für nucleophilen Angriff

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Duale Katalyse Stereoslektivität

B. List, Asymmetric Organocatalysis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2010, S. 29–40.

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• Tsuji-Trost-Reaktion

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4.2 Versuche zur Etablierung der Spirotetronateinheit

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Schutz mit TIPS, Epoxidierung &

oxidative Spaltung

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• Geplanter Syntheseweg über α-Hydroxylierung am Aldehyd

⟶ keine Stereoselektivität

• Alternative Synthese

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Reaktion mit Triethoxypropin Mechanismusvorschlag

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Cyclisierung zum Spirotetronat

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K. A. Mauritz, R. B. Moore, Chem. Rev. 2004, 104, 4535.

• Nafion: sulfoniertes Copolymer aus fluoriertem Vinylether mit Tetrafluorethylen

• komplexiert Hg

fungiert als Brønsted- und Lewis-Säure

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Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag

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M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 6.Aufl., 2007, S. 525.

• Orthoester-Hydrolyse

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Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag

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R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 3. Aufl., 2007, S. 810.

• trans-Addition des Methanols

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Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag

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M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 6. Aufl., 2007, S. 1419.

• Lactonisierung

TBS-Abspaltung

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Intramolekulare Hetero-Michael-Addition

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R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 3. Aufl., 2007, S. 580-581.

• Theoretischer mechanistischer Verlauf:

• ungünstige Wannenkonformation

• kein Angriff im Bürgi-Dunitz-Winkel möglich

Änderung des Syntheseweges hin zu einem flexibleren Alkin-Derivat

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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren

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A. S. K. Hashmi, G. J. Hutchings, Angew. Chem. 2006, 118, 8064–8105; N. Mézailles, L. Ricard, F. Gagosz, Org. Lett. 2005, 7, 4133–4136.

Allgemeines Aktivierung von C-C-Mehrfach- sowie Carbonylbindungen vereinfachter Angriff von Nucleophilen Typische Reaktionen • Cyclisierungen • Selektive Oxidation • Nucleophile Additionen an π-Systeme

Gagosz-Gold-Katalysator: • (PPh3)AuNTf2 (Triphenylphosphingold(I)-bis(trifluormethansulfonyl)imidat) • luftstabil • Cycloisomerisierung von Eninen

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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren

Beispielreaktionen

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• Methoxycyclisierung

• Rautenstrauch-Umlagerung

N. Mézailles, L. Ricard, F. Gagosz, Org. Lett. 2005, 7, 4133–4136.

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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren

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• Orthoester-Hydrolyse und Entschützung

• Cycloisomerisierung

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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren

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• vermeintlicher Mechanismus

erhofftes Intermediat muss nach der Protodeaurierung zwischenzeitlich entstanden sein; 7-Ring-Bildung begünstigt durch hohe Temperatur

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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren

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M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, 6.Aufl., 2007, S. 346

• Verbesserung der Cycloisomerisation: Isopropanol (Lösungsmittel), 70 ˚C

• Z-E-Isomerisierung durch UV-Bestrahlung und basische Lactonisierung

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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren

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• Zusammenfassung der drei Syntheseschritte im Eintopf-Verfahren

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4.3 Schluss des Elfrings und finale Schritte

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1,2-Addition am Aldehyd

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1,2-Addition am Aldehyd Mechanimus

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J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, New York, 1. Aufl., 2001, S. 214–215.

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Transformation des Alkens zum Aldehyd

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• Ozonolyse

• Anschließende Epimerisierung

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Basische Epimerisierung mit DBU

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Takai-Olefinierung

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Takai-Olefinierung Mechanismusvorschlag

TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 43 von 54

K. Takai, K. Nitta, K. Utimoto, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408–7410.

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Entschützung und Oxidation

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Ringschluss durch Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion

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• Kupplungsreaktion mit Nickel(0)-Katalysator und Chrom(III)

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Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion Mechanismus

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• Aktivierung des Katalysators

• Oxidative Addition von Nickel(0)

• Transmetallierung durch Chrom(III)

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Entschützung und Oxidation

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Versuch der Entschützung zum Abyssomicin C

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• Nebenreaktion: Hydrierung einer Doppelbindung

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Entschützung zum atrop-Abyssomicin C

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Entschützung zum atrop-Abyssomicin C

Mechanismus

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J. McOmie, M. Watts, D. West, Tetrahedron 1968, 24, 2289–2292.

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5. Zusammenfassung

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Zusammenfassung

Wichtige Schritte:

• Auxiliarinduzierte Aldoladdition

• Duale Katalyse

• Goldkatalyse

• Epimerisierung

• Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion (Ringschluss)

Gesamtausbeute: 1,37 %

Anzahl der Schritte: 22

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6. Abkürzungsverzeichnis

ABA Aminobenzoesäure

Ac Acetyl

Bn Benzyl

Bu Butyl

brsm. Based on recovered starting material (umsatzbezogene Ausbeute)

DBBT Di-n-butylbortrifluoromethansulfonat

DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DCM Dichlormethan

DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid

DMF N,N-Dimethylformamid

DMP Dess-Martin-Periodinan

Et Ethyl

eq. Äquivalente

kat. katalytisch

konz. konzentriert

LDA Lithiumdiisopropylamid

mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure

Me Methyl

p para

PG Protection group (Schutzgruppe)

Piv Pivaloyl

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RT Raumtemperatur

t tert

TBS tert-Butyldimethylsilyl

Tf Triflat

TIPS Triisopropylsilyl

THF Tetrahydrofuran

ÜZ Übergangszustand

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