Tumormedizin

Sebastian Küpper

Tumormedizin

Skript zu Tumorpathologie & Onkologie

© [email protected] Update: 2. Juli 2006

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Inhaltsverzeichnis

1 Überblick 1

I Tumorpathologie 3

2 Klassifikation von Tumoren 42.1 Tumorbegriff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.2 Dignität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.3 Ursprungsgewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.3.1 Epithel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.3.2 Mesenchymales Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.3.3 Neuroendokrines Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.3.4 Neuroektodermales Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.3.5 Keimzellgewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.3.6 Embryonales Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.4 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.5 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3 Molekulare Zellbiologie 73.1 (Proto-)Onkogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.2 Tumorsuppressorgene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.3 DNA-Stabilitäts-Gene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.4 Der Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.5 Die Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103.6 Wie entsteht Krebs? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

4 Kennzeichen von Tumorzellen 134.1 Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134.2 Unempfindlichkeit gegenüber Tumorsuppressoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144.3 Umgehung der Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144.4 Unbegrenzte Replikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154.5 Invasion und Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

4.5.1 Schritte der Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154.5.2 Formen der Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

4.6 Angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

II Allgemeine Onkologie 19

5 Epidemiologie 205.1 Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205.2 Epidemiologische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205.3 Wie häufig sind Krebserkrankungen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

6 Prävention und Risikofaktoren 236.1 Gesunde Lebensweise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236.2 Früherkennungsmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

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Inhaltsverzeichnis

6.3 Probleme des Screenings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246.4 Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

7 Diagnose 267.1 Anamnese und klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267.2 Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

7.2.1 Röntgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267.2.2 Computertomographie (CT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277.2.3 Magnetresonanztomographie (MRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277.2.4 Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277.2.5 Nuklearmedizinische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

7.3 Molekulare Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287.4 Laborparameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

7.4.1 Laborwerte und Blutbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287.4.2 Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

7.5 Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307.6 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

8 Therapie 328.1 Grundlagen der chirurgischen Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

8.1.1 Präventive Eingriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328.1.2 Diagnose/Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328.1.3 Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338.1.4 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338.1.5 Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

8.2 Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338.2.1 Strahlenarten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338.2.2 Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348.2.3 Physikalische Größen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348.2.4 Fraktionierte Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358.2.5 Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358.2.6 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

8.3 Grundlagen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368.3.1 Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368.3.2 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

8.4 Grundlagen der biologischen Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408.4.1 Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408.4.2 Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428.4.3 Hormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428.4.4 Angiogenese-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

8.5 Komplementär- und Alternativmedizin in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 448.5.1 Komplementäre Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448.5.2 Alternative Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

9 Nachsorge 459.1 Psychosoziale Betreuung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459.2 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Sachverzeichnis 47

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1 Überblick

Die Diagnose „Krebs“1 wurde im Jahr 2000 allein in Deutschland etwa 400 000 Mal gestellt. Die Fol-gen stellen für die Patienten, deren Angehörige, das behandelnde Ärzteteam und nicht zuletzt für dasGesundheitssystem eine enorme Herausforderung dar. Nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen werdenKrebserkrankungen als zweithäufigste Todesursache in Deutschland und anderen Industrienationen an-gegeben.

Obwohl viele Mechanismen, die zur Krebsentstehung beitragen, heute sogar auf molekularer und ge-netischer Ebene erforscht sind, hat dies (noch) nicht zu einer zufriedenstellenden Heilungsrate geführt.Diesen Widerspruch gilt es aufzulösen. (Über die Details bei der Entstehung einer anderen lebensbe-drohlichen Erkrankung – der akuten Appendizitis – ist dagegen eher wenig bekannt, trotzdem ist derenHeilungsrate sehr hoch.)

„We now understand a lot about cancer. We know that it results from a series of geneticchanges having to do with cell division and growth control and genetic instability, mortality,the suicide mechanism in cells; the ability of the cells to migrate; the ability of the cells toattract to them a blood supply. And so that’s pretty profound that in a few sentences one cansummarize a sophisticated, fundamental understanding of what a cancer is.“

—Leland H. Hartwell

In der Tat ist es bemerkenswert, daß man in wenigen Sätzen eine fundierte Zusammenfassung des-sen geben kann, was Krebs eigentlich ist. Hierzu haben im Wesentlichen die Erkenntnisse der letztenJahre/Jahrzehnte auf dem Gebiet der molekularen Zellbiologie beigetragen. Von diesen Erkenntnissenerhofft man sich, in Zukunft verbesserte Therapien gegen eine sehr vielseitige und hartnäckige Erkran-kung anbieten zu können. Doch auch heute schon stehen erweiterte Therapieoptionen zur Verfügung, dievielen Patienten eine bessere Lebenserwartung und vor allem -qualität ermöglichen.

Dieses Skript ist gegliedert in die Teile „Tumorpathologie“ und „Allgemeine Onkologie“. Es sollen inknapper Form folgende Fragen beantwortet werden:

• Was ist ein Tumor?

• Wie kann man einzelne Tumoren voneinander abgrenzen/klassifizieren?

• Wie entstehen bösartige Tumorzellen?

• Welche Eigenschaften zeichnen Tumorzellen gegenüber normalen Zellen aus?

• Wie häufig sind Krebserkrankungen und wie kann man ihnen vorbeugen?

• Wie diagnostiziert man Krebs?

• Welche Therapieoptionen stehen grundsätzlich zur Verfügung?

• Welche Folgen haben Krebserkrankungen und wie kann man diese lindern?

Für weiterführende Informationen ist am Ende jedes Teils ein Literaturverzeichnis angegeben. Diezitierten Zeitschriftenartikel lassen sich über eine Recherche in der PubMed-Datenbank der NationalLibrary of Medicine (www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) finden.

1Der allgemeine Begriff „Krebs“ wird hier durchgehend im Sinne einer „bösartigen Neubildung“ gebraucht.

1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/

1 Überblick

Die aktuelle Version dieses Skriptes gibt es alsDownload unter der Adresse

www.harvey-semester.de.

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http://www.harvey-semester.de/

Teil I

Tumorpathologie

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2 Klassifikation von Tumoren

2.1 Tumorbegriff

Als Tumor bezeichnet man eine abnorme Gewebs-masse, die durch autonome Proliferation von kör-pereigenen entarteten Zellen (Tumorzellen) ent-steht. Ein Tumor besteht aus Parenchym (eigent-liche Tumorzellen, deren Differenzierungsgrad einKriterium für die Dignität ist) und Stroma (binde-gewebiges, gefäßhaltiges Stützgewebe).

Tumoren lassen sich näher klassifizieren nachihrer Dignität, ihrem Ursprungsgewebe sowie demGrad ihrer Differenzierung (Grading).

2.2 Dignität

Die Dignität (lat. dignitas Würde) eines Tumorsbeschreibt seine biologische Wertigkeit (gut- oderbösartig). Man unterscheidet benigne, semi-mali-gne und maligne Tumoren:

benigne: langsames, verdrängendes Wachstum,lokale Begrenzung, gute Differenzierung(Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe);

semi-maligne: lokal invasiv, jedoch nicht metasta-sierend (z. B. Basaliom der Haut);

maligne: langsames bis schnelles, invasiv-de-struierendes Wachstum (unscharf begrenzt,durchbricht angrenzende Strukturen), entdif-ferenziert, metastasierend.

Die Hauptkriterien für Malignität (= Bösartig-keit) sind invasiv-destruierendes Wachstum und dieFähigkeit zur Metastasierung.

2.3 Ursprungsgewebe

Eine weitere Möglichkeit der Klassifikation stelltdie Einteilung von Tumoren nach ihrem Her-kunftsgewebe (z. B. Plattenepithel) dar. Nach ih-rer phänotypischen Differenzierung unterscheidetman epitheliale, mesenchymale, neuroektoderma-le, Keimzell- sowie embryonale Tumoren. Die Dia-gnose wird nach histopathologischen (morphologi-schen) und immunhistochemischen (z. B. Zytoke-ratin-Nachweis in epithelialen Tumoren) Kriteriengestellt.

Im Folgenden wird eine Auswahl von benignenund malignen Tumoren – sortiert nach Ursprungs-gewebe – gegeben.

2.3.1 Epithel

Vorkommen: als Plattenepithel, Basalzellen undÜbergangsepithel (= Urothel) in inneren und äu-ßeren Oberflächen sowie als Drüsenepithel inSchleimhäuten und Drüsen. Epitheliale Tumorensynthetisieren Zytokeratine.

Benigne epitheliale Tumoren• Adenome sind von epithelialem/drüsigem

Phänotyp und können einen tubulären, tra-bekulären, follikulären, azinären oder drüsig-zystischen Aufbau zeigen.

• Papillome sind vom Epithel ausgehende war-zenförmige Verdickungen mit zottiger Ober-fläche (blumenkohlartig).

Intraepitheliale NeoplasieEine intraepitheliale Proliferation atypischer Zel-len, die die Basalmembran noch nicht durchbro-chen hat („Carcinoma in situ“). Sie wird abhängigvom Ausmaß der Atypien in verschiedene Schwe-regrade eingeteilt. Die klinische Bedeutung intra-epithelialer Neoplasien besteht darin, daß sie sichzu invasiven Tumoren weiterentwickeln können.Sie werden daher auch als Präkanzerosen bezeich-net.

Ein Ziel der Vorsorgeuntersuchungen (Präventi-on, →Kap. 6.2) besteht darin, solche prämalignenLäsionen rechtzeitig zu erkennen und operativ zuentfernen, um so eine mögliche Krebserkrankungzu verhindern.

Präkanzerosen kommen z. B. im Bereich derPortio vaginalis cervicis vor (zervikale epithelialeNeoplasie, CIN; Schweregrade I–III).

Diese können mittels zytologischer Untersu-chung des im Rahmen der gynäkologischen Vor-sorgeuntersuchung gewonnenen Zervix-Abstrichs(Papanicolaou-Test, engl. Pap smear) diagnosti-ziert und operativ entfernt werden. Dadurch konntedie Inzidenz des Zervixkarzinoms deutlich gesenktwerden.

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Tabelle 2.1 Histologische Kriterien für Malignität.

Anisonukleose Größe der Kerne variiertBasophilie aufgrund vermehrter RNA-SyntheseHyperchromasie dunkler anfärbbare Kerne aufgrund des erhöhten DNA-GehaltesInvasivität Durchbrechen begrenzender Strukturen, z. B. Basalmembran, Lamina

propria, Muscularis mucosae, Adventitia etc.Kern-Plasma-Relation verschoben zugunsten des ZellkernsPolymorphie Größe und Form der Zellen bieten ein unnatürlich buntes BildMitosefiguren (atypische und normale) treten vermehrt aufNukleolen vergrößert aufgrund der erhöhten ZellteilungsaktivitätKern-Polymorphie Form der Kerne variiert

Maligne epitheliale Tumoren (= Karzinome)• Plattenepithelkarzinome kommen in Haut

und Schleimhäuten vor (verhornt und unver-hornt).

• Übergangsepithelkarzinome kommen inden ableitenden Harnwegen vor (urothelialerPhänotyp).

• Adenokarzinome kommen im Drüsenepithelvon Schleimhäuten, Leber, Niere u. a. vor(drüsiger Phänotyp).

• Anaplastische Karzinome lassen sich oft nurnoch immunhistochemisch zum Epithel zu-ordnen (Nachweis von Keratin) und habenkeine Ähnlichkeit mit dem Ursprungsgewebe.

• Karzinosarkome sind Mischtumoren aus epi-thelialen und mesenchymalen Anteilen (v. a.im Endometrium des Uterus, ansonsten sel-ten).

2.3.2 Mesenchymales Gewebe

Vorkommen: Binde-, Fett-, Knorpel-, Knochenge-webe, Gefäße, Muskulatur u. a.

Benigne mesenchymale Tumoren• Fibrome sind häufige, ubiquitär vorkommen-

de Tumoren aus hochdifferenzierten Bindege-webszellen und kollagenen Fasern.

• Lipome sind häufige, ubiquitär vorkommendeTumoren aus reifen Fettzellen.

• Osteome und Chondrome sind hochdifferen-zierte Tumoren des Knochen- und Knorpelge-webes.

• Leiomyome enthalten glatte Muskelzellen.

• Rhabdomyome entstehen aus quergestreiftenMuskelzellen (z. B. Herz).

• Angiome der Gefäße (z. B. Hämangiom).

Maligne mesenchymale Tumoren• Sarkome: Fibrosarkom, Liposarkom, Osteo-

sarkom etc.

• Knochenmark (myeloische Leukämien,Plasmozytom)

• Lymphatisches System (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome)

Die Leukämien (myeloische und lymphatische)bilden eine Sonderform der mesenchymalen Tumo-ren mit eigener Nomenklatur.

2.3.3 Neuroendokrines Gewebe

Vorkommen: Nebennierenmark und -rinde, Pan-kreas, Adenohypophyse u. a.

Mit Ausnahme des Phäochromozytoms weisenneuroendokrine Tumoren meist einen epithelialenPhänotyp auf.

Benigne neuroendokrine Tumoren• Phäochromozytom, NNR-Adenom, Insuli-

nom, Gastrinom, Prolaktinom u. a. sind lang-sam wachsende Tumoren.

Maligne neuroendokrine Tumoren• Neuroendokrine Karzinome sind die mali-

gnen Formen der o. g. Tumoren (z. B. mali-gnes Phäochromozytom).

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2.3.4 Neuroektodermales Gewebe

Vorkommen: ZNS, Epidermis.

Benigne neuroektodermale Tumoren• Gliome entstehen aus Gliazellen des ZNS.

• Naevus sind gutartige Tumoren, die von Me-lanozyten ausgehen.

Maligne neuroektodermale Tumoren• Astrozytom und Glioblastom sind bösartige

Gliazell-Tumoren des ZNS.

• Maligne Melanome („schwarzer Hautkrebs“)entstehen aus Melanozyten.

2.3.5 Keimzellgewebe

Vorkommen: Hoden, Ovar, selten extragonadal.

Benigne Keimzelltumoren• Differenzierte Teratome bestehen aus allen

drei Keimblättern (Ekto-, Meso- und Ento-derm).

Maligne Keimzelltumoren• Seminome (|) u. Dysgerminome (~) entste-

hen aus dem Keimzellepithel.

• Nicht-Seminome (z. B. Dottersacktumor,Choriokarzinom und malignes Tera-tom) sind meist hochmaligne Tumoren mithistologisch buntem Bild.

2.3.6 Embryonales Gewebe

• Blastome, z. B. Nephroblastom (= Wilms-Tumor) und Retinoblastom, entwickeln sichwahrscheinlich während der embryonalenReifung und sind meist bösartig.

(Osteo- und Chondroblastome gehören nichtzu den embryonalen Tumoren, sondern sindgering differenzierte mesenchymale Tumo-ren.)

2.4 Staging

Die Stadieneinteilung einer Krebserkrankung er-folgt interdisziplinär. Kriterien für solide Tumo-ren sind: Ausdehnung des Primärtumors (T), Befallvon regionären Lymphknoten (N) und das Vorhan-densein von Fernmetastasen (M).

Dem Staging von hämatologischen Krebserkran-kungen liegen andere Kriterien zugrunde. DasTNM-System sowie die Stadieneinteilung (nachUICC) werden in Kapitel 7.6 besprochen.

2.5 Grading

Der Malignitätsgrad eines Tumors wird beim Gra-ding bestimmt. Je weniger die Tumorzellen dif-ferenziert sind, desto bösartiger ist der Tumoreinzustufen (→Kap. 4.5). Histologische Kriterien(→Tab. 2.1) zur Einteilung sind vor allem die Aus-prägung von Kernatypien, die Mitosezahl sowie dieÄhnlichkeit der Tumorzellen zum Ursprungsgewe-be.

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3 Molekulare Zellbiologie

Die Entstehung von Tumoren wird auf moleku-larer Ebene immer besser verstanden. Es hat sichgezeigt, daß bestimmte Mutationen und Gendefek-te die Entwicklung eines Malignoms begünstigen.

In den letzten Jahren/Jahrzehnten wurde eineReihe von „Krebsgenen“ identifiziert und die be-teiligten Signalwege in Zusammenhang gebracht,so daß der biologische „Schaltplan“ und seine Stö-rungen immer detaillierter aufgeklärt werden konn-ten. In Zukunft weisen diese Erkenntnisse den Wegzu verbesserten und vor allem kausalen Therapiengegen eine äußerst vielseitige Erkrankung, die zurZeit nur mit unzureichender Spezifität und unbe-friedigendem Erfolg behandelt werden kann.

3.1 (Proto-)Onkogene

Zu Protoonkogenen werden normale zelluläre Ge-ne zusammengefaßt, deren Produkte (z. B. Wachs-tumsfaktoren, Transkriptionsfaktoren, Rezeptoren)an Signaltransduktionswegen beteiligt sind, die dieZellteilung stimulieren.

Aufgrund von Mutationen und anderen DNA-Schäden können Protoonkogene zu meist dominan-ten Onkogenen (→Tab. 3.1) aktiviert werden, waszu einem ungehemmten Wachstum der Zelle führt(„gain of function“). Die resultierenden Proteinekönnen dabei durchaus strukturell normal sein, siewerden jedoch zur falschen Zeit am falschen Ortexprimiert.

3.2 Tumorsuppressorgene

Die Gruppe der Tumorsuppressorgene bilden diefunktionellen Antagonisten der (Proto-)Onkogene.Ihre Genprodukte sind hemmende Faktoren desZellzyklus. Im weiteren Sinn gehören auch Genedazu, die für die Erhaltung der DNA-Stabilität ver-antwortlich sind, z. B. Reparaturgene (→Kap. 3.3).Erst wenn beide Allele defekt sind (rezessives Ver-halten), verliert die Zelle die Fähigkeit, inadäquatesWachstum zu inhibieren („loss of function“).

Das klassische Tumorsuppressorgen ist RB1, dasfür das Retinoblastom-Protein kodiert. Es bindetden Transkriptionsfaktor E2F und bremst dadurchden Zellzyklus. Wird das Rb-Protein von zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs) phosphoryliert, dis-

Tabelle 3.1 Beispiele für Onkogene, die durch somati-sche Mutation entstehen.

Gen Genprodukt

WachstumsfaktorenSIS platelet derived growth factor (β -Kette)HST1 fibroblast growth factor

Wachstumsfaktor-RezeptorenEGFR epidermal growth factor-RezeptorERBB2 (= her-2/neu) Heregulin-RezeptorRET Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

SignaltransduktionABL Protein-KinaseRAS kleine G-Proteine

TranskriptionsfaktorenMYC Myc-Proteine

soziiert E2F ab und kann im Zellkern Gene akti-vieren, die für die Zellzykluskontrolle wichtig sind(→Kap. 3.4). Defekte des RB1-Gens können zu ei-ner übermäßigen Proliferation führen, da die zy-klushemmende Wirkung des Rb-Proteins ausfällt.

3.3 DNA-Stabilitäts-Gene

Eine weitere Gruppe von Genen, die im Zusam-menhang mit Tumoren wichtig ist, bilden die DNA-Stabilitäts-Gene. Zu dieser Gruppe gehören Repa-raturgene, deren Produkte z. B. fehlerhafte Basen-paarungen erkennen und reparieren können, undandere Gene, die für die Stabilität der DNA verant-wortlich sind (z. B. mittels Induzierung der Apop-tose im Falle einer DNA-Schädigung). DNA-Insta-bilität und der Verlust von Reparaturmechanismenführen zu einer Akkumulation von Mutationen, dieinsgesamt das Risiko der Malignombildung erhö-hen.

Ein typisches Stabilitätsgen ist p53, das vielfälti-ge Aufgaben zur Erhaltung der DNA-Integrität er-füllt und daher auch als „Wächter des Genoms“ be-zeichnet wird. Bei DNA-Schäden, die eine poten-tielle Mutationsquelle darstellen, und anderem zel-lulären „Streß“ induziert p53 den Zellzyklusarrest,die Reparatur der DNA oder die Apoptose, um wei-teren Schaden für den Organismus abzuwenden.

Keimbahnmutationen des Reparaturgens XPA

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Tabelle 3.2 Beispiele für Gendefekte, die aufgrund von Keimbahnmutationen entstehen.

Gen assoziiertes Syndrom Tumoren

OnkogeneMET familiäres papilläres Nierenzell-Ca. Nierenzell-KarzinomeRET multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Tumoren der Schilddrüse, Phäochromozytom

Tumorsuppressorgenep16 familiäres Melanom malignes Melanom, Pankreas-Ca.RB1 familiäres Retinoblastom Retinoblastom, OsteosarkomAPC FAP kolorektales KarzinomPTC Gorlin-Goltz-Syndrom Basaliom, Medulloblastomp53 Li-Fraumeni-Syndrom Mamma-Ca., Sarkome, Gehirntumoren, . . .NF1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibrome („Café-au-lait-Flecken“),

(syn. Morbus Recklinghausen) NeurofibrosarkomeNF2 Neurofibromatose Typ 2 Meningeom, AkustikusneurinomTSC tuberöse Sklerose AngiofibromVHL von Hippel-Lindau-Syndrom Nierenzell-Karzinom, Phäochromozytom

DNA-Stabilitäts-GeneATM Ataxia teleangiectatica Leukämien, Lymphome, GehirntumorenBLM Bloom-Syndrom Leukämien, LymphomeBRCA1 u. 2 familiäres Mamma- und Ovarial-Ca. Mamma- und OvarialkarzinomeFANCA Fanconi-Anämie LeukämienMSH2, u. a. Lynch-Syndrom (HNPCC) kolorektales Karzinom (nicht-polypös)WRN Werner-Syndrom Knochen- und GehirntumorenXPA Xeroderma pigmentosum Hauttumoren

Legende: FAP = familiäre adenomatöse Polyposis coli; HNPCC = hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom

führen zum Krankheitsbild der Xeroderma pigmen-tosum, bei dem die von UV-Strahlung induzier-te Ausbildung von Thymin-Dimeren und andereDNA-Schädigungen nicht mehr repariert werdenkönnen, da die vom XPA-Gen kodierten Endonu-kleasen nicht in ausreichender Zahl zur Verfügungstehen. Die Patienten leiden unter einer Lichtüber-empfindlichkeit und entwickeln meist schon imKindesalter tödlich verlaufende maligne Melano-me.

3.4 Der Zellzyklus

Zellreifung und -teilung finden in einer geregeltenAbfolge statt, die als Zellzyklus bezeichnet wird(→Abb. 3.1).

Während der Interphase (G1-, S- und G2-Phase)ist die Zelle stoffwechselaktiv und bereitet sich aufihre Teilung vor, die in der Mitose stattfindet.

Innerhalb des Zyklus, der nur in eine Richtungablaufen kann, finden an mehreren Kontrollpunk-ten („checkpoints“) Qualitätskontrollen statt, dieeine regelrechte Zellteilung gewährleisten sollen.

Abbildung 3.1 Der Zellzyklus: In der G(ap)1-Phasebereitet sich die Zelle auf die DNA-Synthese vor, diein der S(ynthese)-Phase stattfindet. Die darauffolgendeG2-Phase dient der Vorbereitung auf die Mitose, die inder M-Phase stattfindet. Die Chromosomen kondensie-ren und werden auf die beiden Tochterzellen verteilt. Ei-ne G1-Phase ohne darauffolgende DNA-Synthese heißtG0-Phase: die Zelle ist nicht mitotisch aktiv, synthetisiertaber RNA und Proteine (metabolische Aktivität). DieserZustand ist unter Einfluß von Wachstumsfaktoren rever-sibel. Im Rahmen des Zellzyklus müssen verschiedeneKontrollpunkte (rote Balken) passiert werden (s. Text).

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Werden Mängel festgestellt, wird zur Erhaltung derGewebeintegrität der Zellzyklus angehalten undggf. die Apoptose (programmierter Zelltod) indu-ziert. Dadurch soll sichergestellt werden, daß feh-lerhafte Zellen (z. B. mit DNA-Schäden oder Muta-tionen behaftete) rechtzeitig eliminiert werden, be-vor sie dem Organ oder dem Organismus Schadenzufügen können.

Für die Entdeckung der am Zellzyklus beteilig-ten Schlüsselproteine und -gene erhielten der Ame-rikaner Leland Hartwell sowie die Briten Paul Nur-se und Tim Hunt im Jahr 2001 den Nobelpreis fürMedizin.

G1- und G0-PhaseIn der postmitotischen Wachstumsphase (G1-Pha-se, engl. gap Lücke) finden biochemische Verän-derungen zur Vorbereitung auf die S-Phase (DNA-Replikation) statt. Es werden wieder vermehrtRNA und Proteine gebildet, die für den weiterenVerlauf benötigt werden, z. B. Proteine der Mito-sespindel, DNA-Polymerasen und Histon-Proteine.Dazu benötigt die Zelle Zeit, die ihr in der unter-schiedlich lang dauernden G1-Phase gegeben wird.

Einige Zellen verbleiben auch in der G1-Phase,ohne in die S-Phase überzutreten. Dieser Ruhezu-stand heißt G0-Phase, in der die Zelle ihren spezi-fischen Aufgaben nachkommt.

Die Entscheidung, ob eine Zelle in die G0-Pha-se eintritt, wird am Restriktionspunkt getroffen:Sind nicht genügend Wachtumsfaktoren vorhan-den, tritt die Zelle in die G0-Phase ein. Hier fin-det zwar metabolische Aktivität, aber keine Mito-se statt. Der Zustand ist unter Einfluß von Wachs-tumsstimuli meist reversibel. Sind hingegen genü-gend Wachstumsfaktoren vorhanden, kann der Re-striktionspunkt passiert werden. Ab jetzt werdenkeine Wachstumsstimuli mehr benötigt, um zu pro-liferieren.

Eine wichtige Rolle spielt das RB1-Genprodukt(→Kap. 3.1), das am Restriktionspunkt als „Brem-se“ fungiert, indem es im hypophosphoryliertenZustand den Transkriptionsfaktor E2F bindet unddiesen dadurch inaktiviert. Ist das RB1-Gen defekt,folgt daraus eine erhöhte Proliferationsrate, da eineZellzyklushemmung ausfällt.

Physiologisch wird die hemmende Funktionvon RB1 aufgehoben, indem der RB1/E2F-Kom-plex von Zyklin/CDK-Komplexen2 phosphoryliertwird, woraufhin E2F freigegeben und somit aktiv

2CDKs: engl. cycline dependent kinases zyklinabhängigeKinasen.

Abbildung 3.2 P53 als „Wächter des Genoms“ (Aus-schnitt): Bei DNA-Schädigung wird eine Reihe von Re-aktionen ausgelöst, in deren Zentrum das p53 steht unddie sowohl zur Apoptose (links) als auch zum Zellzyklus-arrest (rechts) führen.

werden kann. Zyklin/CDK-Komplexe sind also so-zusagen der „Motor“ des Zellzyklus, der wiederumvon Wachstums- und Transkriptionsfaktoren ange-trieben wird.

G1-S-Phase-CheckpointEiner der wichtigsten Kontrollpunkte ist der amÜbergang von der G1- zur S-Phase. Liegen ungüns-tige Bedingungen vor (Streßfaktoren wie Hypoxie,DNA-Schäden etc.), stoppt p53 den Zellzyklus undinduziert die Apoptose der Zelle, falls der Schadennicht repariert werden kann.

Bei zellulärem „Streß“ induziert ATM die Ex-pression von p53. Dieses wiederum erhöht dieExpression des Zyklin/CDK-Inhibitors p21. Da-durch wird die Phosphorylierung von RB1 ge-hemmt, so daß dieses wieder den Transkriptions-faktor E2F binden und dadurch inaktivieren kann(→Abb. 3.2).

Angeborene Defekte des p53-Gens führen zumLi-Fraumeni-Syndrom, das mit einem massiv er-höhten Krebsrisiko einhergeht. Auch in den meis-ten sporadisch auftretenden Malignomen weisendie Tumorzellen einen Verlust von p53 auf.

S-PhaseIn der S-Phase (Synthese) wird eine exakte Ko-pie der mehr als drei Milliarden Basenpaare derDNA hergestellt (semikonservative Replikation).Die Zelle besitzt eine Reihe von Mechanismen,um diese Aufgabe möglichst fehlerfrei zu erledigen(→Kap. 3.3). Nach Abschluß dieser Phase liegt derdoppelte Chromosomensatz vor (2n → 4n), d. h.das gesamte genetische Material der Zelle wurdeverdoppelt.

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S-Phase-CheckpointAuch am S-Phase-Kontrollpunkt wird geprüft, obSchäden der DNA vorliegen. Beteiligt an diesemSchritt ist u. a. eine von dem ATM-Gen kodier-te Kinase, die verschiedene „Sicherheitsproteine“(z. B. p53) aktivieren kann.

Ein ATM-Defekt führt zu dem Krankheitsbildder Ataxia teleangiectatica (syn. Louis-Bar-Syn-drom), das u. a. mit erhöhtem Krebsrisiko einher-geht.

G2-PhaseWährend der G2-Phase bereitet sich die Zelle aufdie bevorstehende Mitose vor und wächst ungefährauf das Doppelte ihrer Ausgangsgröße an. Die Vor-aussetzungen zur Mitose sind nun vorhanden.

G2-M-Phase-CheckpointDies ist der Kontrollpunkt für den Eintritt in dieMitose. Wurde die DNA nicht vollständig repli-ziert, ist sie geschädigt oder hat die Zelle eine kriti-sche Größe nicht erreicht, wird eine Reaktionsketteausgelöst, an deren Ende die Hemmung von ZyklinB/CDK1 und schließlich die Arretierung des Zell-zyklus stehen. Wahrscheinlich spielt hierbei auchdas ATM-Genprodukt eine Rolle.

M-PhaseDie Zellteilung selbst findet schließlich währendder M-Phase statt, die Mitose und Zytokinese bein-haltet. Die Schritte der Mitose sind:

• Prophase (Wanderung der Zentriolen zu denZellpolen),

• Metaphase (Ausbildung des Spindelappara-tes),

• Anaphase (Trennung der Schwester-Chroma-tiden),

• Telophase (Auflösung des Spindelapparates).

Zwischen Meta- und Anaphase muß noch einkritischer Kontrollpunkt überwunden werden, da-mit sichergestellt ist, daß die Chromatiden korrektverteilt werden – ein Prozeß, der nicht mehr rück-gängig gemacht werden kann und daher besondererSorgfalt bedarf.

Bei der Kontrolle des Metaphase-Anaphase-Übergangs spielen Polo-like kinases (PLKs) undAPC/C eine Rolle, die allerdings noch nicht aus-reichend verstanden wird.

Abbildung 3.3 Regulierung der Apoptose: Proenzymewerden durch Cytochrom C, FAS und TNF-α in aktiveProteasen und Nukleasen (Caspasen) überführt.

Es folgt die Zytokinese, in der die Zelle durch-geschnürt wird und die Zellorganellen zufällig aufdie beiden Tochterzellen verteilt werden.

3.5 Die Apoptose

Die Apoptose ist ein physiologischer Prozeß, indem der geordnete, kontrollierte Abbau einer Zellestattfindet.

Induziert werden kann das „Selbstmordpro-gramm“ der Zelle u. a. durch Mangel an Wachs-tumsfaktoren, inadäquate Wachstumsstimulation,DNA-Schäden (über p53, s. u.), Hypoxie, freie Ra-dikale, Toxine, Tumornekrosefaktor-α oder Cyto-chrom C.

Reguliert wird die Apoptose z. B. durch das Ver-hältnis von Bcl-2-Protein (hemmend) und Bax-Protein (fördernd), das die Aktivität des Cyto-chrom C beeinflußt (→Abb. 3.3). Letzteres för-dert (wie auch FAS und TNF-α) die Umwandlungdes inaktiven Proenzyms Procaspase in die aktiveForm der Caspase.

Das apoptosefördernde Bax-Protein wird vonp53 induziert, wenn z. B. am G1-S-Kontrollpunktnicht reparierbare DNA-Schäden festgestellt wer-den (→Kap. 3.4).

Caspasen sind eine Gruppe von zelleigenen Pro-teasen und Nukleasen, die für die Fragmentierungder DNA und die gezielte Proteolyse im Rahmender Apoptose verantwortlich sind. Nachdem Zell-kern und Proteine fragmentiert wurden, findet eineentzündungsfreie Elimination der Zellreste durchPhagozytose statt.

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3.6 Wie entsteht Krebs?

Krebs ist keine monokausale Erkrankung. Trotz al-ler Fortschritte auf dem Gebiet der molekularenTumorbiologie darf man nicht vergessen, daß auchnicht ausschließlich genetische Faktoren (Umwelt-bedingungen, Ernährung, Immunsystem, Psyche)einen Einfluß auf die Krebsentstehung haben.

Diese Faktoren lassen sich allerdings aufgrundihrer Komplexität relativ schwierig untersuchenund in Tumormodelle einbeziehen, so daß ihnenoftmals nicht die gebotene Aufmerksamkeit zu-kommt.

Die Akkumulation bestimmter Gendefekte in so-matischen Zellen, die sich in mehreren Schrittenvollzieht, spielt bei der Krebsentstehung eine zen-trale Rolle.

Die meisten Tumoren entstehen aus einem ein-zelnen Zellklon, sie stammen also ursprünglich voneiner einzigen Zelle ab. Daß die Zellen eines Tu-mors dennoch genetisch und biologisch heterogensind, ist auf die genetische Instabilität und die dar-aus resultierende hohe Mutationsrate zurückzufüh-ren. So befinden sich einige Zellen in der Prolifera-tionsphase, andere haben reversibel den Zellzyklusverlassen (Ruhephase) und einige sterben ab.

Man geht davon aus, daß etwa 6–10 kritischeGenmutationen auftreten müssen, bevor sich einTumor entwickelt. Dieser Prozeß vollstreckt sichmeist über mehrere Jahre bis Jahrzehnte. Insofernkann man auf zellulärer Ebene von Krebs als ei-ner genetischen Erkrankung sprechen („Erbkrank-heit der Zelle“).

Die (Fehl-)Regulation der Zellproliferation stehtdabei im Mittelpunkt. Vor allem drei Gensyste-me spielen hierbei eine entscheidende Rolle: Pro-toonkogene (fördernd), Tumorsuppressorgene undDNA-Stabilitäts-Gene (hemmend).

Eine Störung des Gleichgewichts zwischen Pro-liferation und Apoptose kann in einer Neoplasiemünden, wenn gleichzeitig Reparatur- und Schutz-mechanismen versagen. Störungen des Gleich-gewichts werden z. B. von Mutationen und/oderChromosomenaberrationen (numerisch oder struk-turell) verursacht.

Protoonkogene werden zu Onkogenen, was zueiner erhöhten Zellproliferation führt („gain offunction“), und aufgrund fehlerhafter Tumorsup-pressorgene fällt die effektive Kontrolle einer über-schießenden Proliferation (z. B. Zellzyklusarrest,Apoptose) aus („loss of function“). Tumorzellenweisen in der Folge einen selektiven Wachstums-

vorteil gegenüber normalen Zellen auf („Evolutionim Kleinen“).

Einfache kurzlebige Lebewesen, die überwie-gend aus postmitotischen Zellen bestehen, habendie Fähigkeit zur Zellproliferation weitestgehendverloren. Komplexe vielzellige Organismen wiez. B. Wirbeltiere sind dagegen auf eine kontinu-ierliche und geregelte Proliferation von Zellen an-gewiesen. Die dadurch ermöglichte Langlebigkeitwird aber mit einem erhöhten Mutationsrisiko er-kauft.

Begünstigt wird die Neigung zu Mutationen,wenn DNA-Stabilitäts-Gene ausfallen. Dies führtzu einer erhöhten Malignomrate, da einige vonkarzinogenen Einflüssen (→Tab. 6.1) verursachteDNA-Schäden nicht mehr repariert werden kön-nen. Die Gefahr, daß Mutationen in Protoonkoge-nen oder Tumorsuppressorgenen entstehen, steigt.

Knudsons „two-hit“-HypotheseBesonders hoch ist das Risiko, wenn Keimbahn-mutationen auftreten. Das defekte Gen ist dann beiden Nachkommen von Geburt an in jeder Zelle desKörpers einmal vorhanden (first hit). Kommt dannnoch eine somatische Mutation des verbliebenengesunden Allels hinzu (Verlust der Heterozygotie,second hit), können Malignome auftreten.

Diese Hypothese wurde von Alfred G. Knudsonbereits 1971 bei der Untersuchung von familiär ge-häuft auftretenden Retinoblastomen aufgestellt undführte zu der Entdeckung des klassischen Tumor-suppressorgens RB1.

Eine Reihe weiterer prädisponierender Gende-fekte (→Tab. 3.2), die zu hereditären Malignomenführen können, wurde mittlerweile aufgeklärt. Ins-gesamt sind die hereditären Krebserkrankungen al-lerdings selten. Die Pathogenese der viel häufigerauftretenden sporadischen Malignome ist zudemkomplexer, da mehrere Gene und Gensysteme be-troffen sind.

Mehrschrittige KarzinogeneseFearon und Vogelstein (1990) entwickelten eingenetisches Modell für die komplexe Karzino-genese des hereditären kolorektalen Karzinoms(→Abb. 3.4).

Nach dem second hit des APC-Gens3 erfolgt dieAusbildung eines zunächst gutartigen Adenoms,das durch weitere Mutationen (u. a. K-ras, DCC,p53) über mehrere Zwischenstadien langsam zu ei-nem Karzinom entartet, das im Spätstadium meta-stasiert (Adenom-Karzinom-Sequenz).

3APC: adenomatöse Polyposis coli.

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Abbildung 3.4 „Vogelgramm“: Theorie der mehrschrittigen Karzinogenese am Beispiel des kolorektalen Karzi-noms, dargestellt als mittlerweile klassisches Diagramm nach Fearon und Vogelstein (1990, modifiziert). Wegendes Verlustes des APC-Gens akkumuliert β -Catenin in der Zelle und fungiert als Co-Transkriptionsfaktor. Ein be-nignes Adenom entsteht. Mutationen des RAS-Gens aktivieren den MAP-Kinase-Signalweg. Autonomes Wachstumist die Folge (Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren,→Kap. 4.1). Defekte der Tumorsuppressorgene DCC undp53 haben vielfältige Folgen, die schließlich zu einem invasiv-destruierenden Wachstum führen. (Die betroffenenChromosomen sind jeweils in eckigen Klammern angegeben.)

Neuere Erkenntnisse legen nahe, daß es nichtnur auf die Kumulation der Gendefekte (die sichüber mehrere Jahre/Jahrzehnte erstrecken kann)ankommt, sondern auch auf die Reihenfolge, in derdiese auftreten (Arends, 2000).

Für andere Krebsarten existieren mittlerweileähnliche Modelle (Garnis, Buys und Wan, 2004).Trotzdem sind noch viele Fragen offen und längstnicht alle Details bekannt.

Ausblick: EpigenetikSowohl somatische als auch Mutationen der Keim-bahn können also zur Entstehung eines Tumorsführen. Doch auch andere, nicht die primäre Nu-kleotid-Sequenz eines Gens betreffende DNA-Ver-änderungen in Stamm- oder Vorläuferzellen tragenzur Krebsentstehung bei.

Die sogenannten epigenetischen Veränderungenkönnen global auftreten (z. B. Hypomethylierungder DNA und Hypoazetylierung des Chromatins),aber auch auf bestimmte Gene beschränkt sein(z. B. Gen-spezifische Hypo- und Hypermethylie-rung). Globale DNA-Hypomethylierung führt imMausmodell zu chromosomaler Instabilität und inder Folge zu vermehrtem Auftreten von Tumoren(Feinberg, Ohlsson und Henikoff, 2006).

Hypomethylierung von Promotor-Regionen(CG-reiche Sequenzen), kodierenden Regionenund repetitiven Sequenzen führt zu genetischerInstabilität, Verlust der DNA-Prägung (imprinting)und schließlich zur Aktivierung von Onkogenen.

Hypermethylierung von Promotor-Regionenkann zu einer verringerten Expression von Tumor-Suppressor-Genen führen („gene silencing“), dadie RNA-Polymerasen die methylierte Promotor-

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Cytosin 5-Methyl-Cytosin

Abbildung 3.5 Methylierung eines Cytosin-Ringes: DasEnzym DNA-Methyl-Transferase (DNMT) katalysiert diekovalente Bindung eines Methyl-Restes (Donor: S-Ade-nosyl-Methionin, hier nicht dargestellt) an einen Cytosin-Ring in der DNA. Es entsteht die „fünfte Base“ 5-Methyl-Cytosin (modifiziert nach Herman und Baylin, 2003).

Region nicht mehr erkennen und somit die Tran-skription verhindert wird. Methyl-Reste werdenmittels DNA-Methyl-Transferasen (DNMTs) vonS-Adenosyl-Methionin auf Cytosin-Ringe derDNA übertragen und dort kovalent gebunden.Es entsteht Methyl-Cytosin (→Abb. 3.5). DieseReaktion findet jedoch nur an Cytosinen statt, aufdie ein Guanin folgt (CpG-Dinukleotide).

Fehlregulierte DNA-Methylierung in Vorläufer-zellen, also sowohl Hypo- als auch Hypermethy-lierung, begünstigt über verschiedene Mechanis-men das Auftreten von Mutationen, die wieder-um zur Entstehung eines Tumors führen können.Diese epigenetischen Veränderungen sind vermut-lich ein sehr frühes Ereignis bei der Tumorentste-hung, so daß deren Diagnose in Zukunft ein Mit-tel zur Früherkennung werden könnte. Desweite-ren erhofft man sich neue therapeutische Optionendurch Beeinflussung der DNA-Methylierung.

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4 Kennzeichen von Tumorzellen

So vielgestaltig Tumoren und die von ihnen ver-ursachten Erkrankungen auch sind, so läßt sichdoch eine gewisse „Grundausstattung“ von Fähig-keiten und Eigenschaften erkennen, die sie im Lau-fe ihrer zur Malignität führenden Entwicklung er-werben.

Diese als „Hallmarks of Cancer“ bezeichnetenEigenschaften sind: Unabhängigkeit von Wachs-tumsfaktoren, Unempfindlichkeit gegenüber Tu-morsuppressoren, Umgehung der Apoptose, unbe-grenzte Replikation, Invasion und Metastasierungsowie die Fähigkeit zur Angiogenese (Hanahanund Weinberg, 2000).

In Zukunft wird die Krebstherapie auf moleku-larer Ebene an diesen Punkten ansetzen.

4.1 Unabhängigkeit vonWachstumsfaktoren

Tumorzellen können sich auch ohne die Anwe-senheit von physiologischen Wachstumsfaktorenteilen. Diese Unabhängigkeit wird erreicht durcheigene Herstellung autokriner Wachstumsfakto-ren, Überexpression von Wachstumsfaktorrezepto-ren und Beeinflussung intrazellulärer Signaltrans-duktionswege. Dabei spielen insbesondere die On-kogene (→Kap. 3.1) eine große Rolle.

Autokrine WachstumsfaktorenDas SIS-Onkogen kodiert für einen autokrinenWachstumsfaktor, der homolog zur β -Kette desPDGF4 ist. Besitzt ein Tumor zusätzlich entspre-chende Rezeptoren für PDGF, stimuliert er selbstsein Wachstum durch Produktion der benötigtenWachstumsfaktoren.

WachstumsfaktorrezeptorenAuf der anderen Seite kann auch eine Über-expression von Wachstumsfaktorrezeptoren wieher-2/neu (syn. erbB2) oder Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die vom RET-Gen kodiert werden, zu ei-ner erhöhten Zellteilungsrate führen. Die Überex-pression führt zu einer Dimerisierung von Rezepto-ren. Diese Rezeptor-Dimere sind permanent aktiv,ohne daß ein Ligand (Wachstumsfaktor) gebundenwerden muß.

4PDGF: engl. platelet derived growth factor Thrombozyten-Wachstumsfaktor.

Abbildung 4.1 Die MAP-Kinase-Signaltransduktion:Wachstumsfaktoren (z. B. EGF) binden an eine Rezep-tor-Tyrosin-Kinase (RTK), was zur Phosphorylierung desRezeptors führt. Daran bindet dann das Adapterprote-in Grb2 und zieht den GuaninnukleotidaustauschfaktorSOS hinzu. Dieser ermöglicht am Ras-Protein den Aus-tausch von GDP gegen GTP. Das dadurch aktivierte Rasinduziert zusammen mit Raf (Ras-aktivierbarer Faktor)eine Signalkaskade, die durch Aktivierung von mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) Transkriptionsfakto-ren phosphoryliert und so die Proliferation fördert.

Intrazelluläre Signaltransduktion

Auch auf Ebene der Signaltransduktion könnenDefekte auftreten, die in einer Unabhängigkeit vonWachstumsfaktoren münden.

Die physiologische Signalübermittlung über dieSOS-Ras-Raf-MAPK-Kaskade (→Abb. 4.1) wirdinitiiert von Wachstumsfaktoren, die an Rezeptor-Tyrosin-Kinasen binden. Das löst eine Signalkas-kade aus, die in einer Aktivierung von Trankskrip-tionsfaktoren mündet.

Defekte Gene der RAS-Familie führen zu Gen-produkten, die wachstumsfaktorunabhängig mito-genaktivierte Proteinkinasen (MAPK) aktivieren.MAP-Kinasen phosphorylieren Transkriptionsfak-toren, die für eine vermehrte Expression von zell-zyklus- und mitosefördernden Proteinen sorgen.

Der „Schalter“ für die Signalübermittlung stehtalso permanent auf „Ein“ – unabhängig davon, obein adäquater Stimulus vorliegt oder nicht: die Zel-le teilt sich ohne Wachstumsfaktoren. Proteinkinas-einhibitoren (PKI) könnten eine wirksame Thera-pie darstellen.

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Abbildung 4.2 Die Smad-Signaltransduktion: antiproli-ferative Signale, z. B. TGF-β , hemmen über mehrereZwischenschritte Zyklin/CDK. Dies führt zum Zellzyklus-arrest. In Tumorzellen kann dieser Signalweg auf mehre-ren Ebenen gestört sein, so daß die Zelle unempfindlichgegenüber Wachstumsinhibitoren wird.

4.2 Unempfindlichkeit gegenüberTumorsuppressoren

Im gesunden Gewebe hemmen sowohl lösliche alsauch an die extrazelluläre Matrix (ECM) gebun-dene Wachstumsinhibitoren die Zellteilung. Da-bei werden ähnliche Signaltransduktionswege be-schritten wie bei den Wachstumsfaktoren.

Ein zentraler Angriffspunkt für die Inhibitorenist der Zellzyklus in der G1-Phase: Die Zelle „ent-scheidet“ hier abhängig von den Umgebungsbedin-gungen, ob sie in die S-Phase (und weiter in dieMitose), oder ob sie in eine Ruhephase eintritt.

In Anwesenheit von antiproliferativen Signalenwie TGF-β 5 teilt sich die Zelle normalerweisenicht, da der Zellzyklus gestoppt und die Zelldif-ferenzierung induziert wird (→Abb. 4.2).

TGF-β bindet extrazellulär an eine transmem-brane Serin-Threonin-Kinase, die Proteine derSmad-Familie phosphoryliert. Aktiviertes Smadfungiert als Transkriptionsfaktor. In der Folge wer-den Proteine (z. B. p21) exprimiert, die Einfluß aufden Zellzyklus nehmen, indem sie Zyklin/CDK-Komplexe hemmen und so den Zellzyklus stoppen(→Kap. 3.4).

In Tumorzellen kann dieser Mechanismus aufverschiedenen Ebenen gestört sein: Down-Regu-lation von TGF-β -Rezeptoren, Mutationen derSmad-Genfamilie, Mutationen der p15- oder p21-Gene sowie Defekte des RB1-Gens führen zu einerSuppressor-Resistenz.

5TGF-β : transforming growth factor.

Eine weitere Möglichkeit zur Umgehung von tu-morsuppressiven Signalen ist die Überexpressionvon Myc-Proteinen. Ob eine Zelle weiter differen-ziert, wird u. a. über das Verhältnis von Myc-Max(hemmend) zu Mad-Max (fördernd) entschieden.Eine Verschiebung des Gleichgewichts zugunstenvon Myc-Max hemmt die Differenzierung und för-dert die Proliferation der Zelle.

4.3 Umgehung der Apoptose

Die Wachstumsrate eines Gewebes wird bestimmtüber das Verhältnis von Zellproliferation zu Zell-tod. Das Absterben von Zellen findet in einem ge-ordneten, irreversiblen Prozeß statt – der Apop-tose (→Kap. 3.5). Kennzeichen der Apoptose istdie entzündungsfreie Elimination der Zellfragmen-te. Beteiligt daran sind Sensoren und Effektoren.

Sensoren „messen“ intra- und extrazelluläre Si-gnale, die entweder apoptosefördernd oder -hem-mend wirken. Überwiegen die apoptoseförderndenSignale, wird über Signaltransduktionswege derprogrammierte Zelltod induziert.

Beispiele für apoptosefördernde Signale sindTNF-α und FAS, aber auch der Verlust von Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kontakten kann zum Tod derZelle führen.

Effektoren (v. a. Caspasen) werden über eine sol-che Signaltransduktion angeregt, den geordnetenAbbau der Zellbestandteile (Membranen, Zellkern,Chromosomen etc.) einzuleiten (→Abb. 3.3). EinSignaltransduktionsweg kann auf jeder Ebene ge-stört sein, so daß eine verminderte Apoptoserate re-sultiert.

So führt eine Überexpression von Bcl-2 beigleichzeitigem Defekt von p53 zu einem beschleu-nigten Tumorwachstum, da die Apoptose wirksamunterdrückt wird (→Abb. 4.3) – und dies, obwohldie Zelle schon so geschädigt ist, daß eigentlich derZelltod angezeigt wäre.

Es ist wichtig zu wissen, daß die Fähigkeit zurUmgehung der Apoptose therapeutische Konse-quenzen hat: viele Chemotherapeutika und auchdie Bestrahlung zielen auf eine DNA-Schädigungin Tumorzellen ab, die den programmierten Zell-tod und damit ein Schrumpfen der Tumormasse zurFolge hat. Reagiert die Zelle nicht mehr auf apop-tose-induzierende Signale wie DNA-Schäden, soführt dies zu einer gewissen Resistenz gegenüberdiesen Therapieoptionen.

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Abbildung 4.3 Fehlregulation der Apoptose: Proteineder apoptosehemmenden Bcl-2-Familie werden überex-primiert, so daß es bei gleichzeitigem Defekt von p53 zueiner Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten desZellüberlebens kommt.

4.4 Unbegrenzte Replikation

Ein weiteres wesentliches Merkmal, das viele Tu-morzellen ausmacht, ist das unbegrenzte Replika-tionspotential. Normalerweise altern Zellen (engl.senescence) und hören nach einer gewissen Anzahlvon Zellteilungen auf, sich zu vermehren. Das liegtdaran, daß die DNA-Polymerase bei der Synthesedes Folgestrangs einen Teil des 5’-Endes nicht voll-ständig replizieren kann.

Das Chromosom wird also bei jeder Replikationetwas kürzer. Damit dennoch keine wichtigen ge-netischen Informationen verloren gehen, besitzendie Chromosomen an ihren Enden „Schutzkappen“aus tausenden repetitiven kurzen Sequenzen (Telo-mere). Es werden bei der Replikation also nur dieTelomere verkürzt, nicht aber die kodierenden Re-gionen. Sind die Telomere zu kurz, geht die Zellenormalerweise in Apoptose, um eine genetische In-stabilität zu vermeiden.

Aufgrund des Verlustes der Tumorsuppressorge-ne RB1 und p53 können sich Tumorzellen über dasAlterungsstadium hinaus weiterhin teilen, bis sieschließlich in den Zustand der „Krise“ (engl. crisis)eintreten. Morphologisch geht dieser Zustand ein-her mit Zelluntergängen und Chromosomenaberra-tionen. Aus dieser Krise geht die ein oder andereZelle hervor, die immortalisiert ist. Eine solche Tu-morzelle zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, imGegensatz zu differenzierten Zellen die Chromoso-men-Endstücke synthetisieren zu können. Dies ge-schieht durch das Enzym Telomerase.

Von der Gabe von Telomerase-Inhibitoren er-hofft man sich einen positiven therapeutischen Ef-fekt. Große Erfolge konnten damit allerdings bis-her nicht erzielt werden.

4.5 Invasion und Metastasierung

Die Fähigkeit zu Invasion und Metastasierung setzteine Entdifferenzierung der Tumorzelle voraus. Eswird beobachtet, daß die Zellen an der „Invasions-front“ geringer differenziert sind als im Zentrumdes Tumors. So wird auch verständlich, warum derDifferenzierungsgrad (→Kap. 2.5) ein Maß für dieMalignität eines Tumors darstellt: je geringer diffe-renziert, desto aggressiver (= invasiver, und damitpotentiell metastasierend).

Metastasen sind in den allermeisten Fällen fürden tödlichen Ausgang einer Krebserkrankung ver-antwortlich („man stirbt meist an den Folgen derMetastasierung, nicht am Primärtumor“).

4.5.1 Schritte der Metastasierung

Die Metastasierung läuft in mehreren aufeinderfol-genden Schritten ab (→Tab. 4.1). An jedem dieserSchritte scheitern einige Tumorzellen. Selbst vonden bis in die Blutzirkulation vorgedrungenen Zel-len bildet nur ein Bruchteil (weniger als 0,05%)manifeste Metastasen aus (Engers und Gabbert,2000). Dieses Phänomen wird mit dem Begriff„metastatische Insuffizienz“ beschrieben.

InvasionZellen an der Invasionsfront des Tumors lö-sen ihre Zell-Zell-Verbindungen, die von Ad-häsionsmolekülen der Immunglobulin-Superfami-lie (z. B. N-CAM, CEA, DCC)6 und Cadheri-nen (Ca2+-abhängige Zell-Zell-Adhäsionsmolekü-le, z. B. E-Cadherin) vermittelt werden.

Diese Zellen können sich nun vom Tumorzell-verband lösen. Dazu müssen sie temporäre Kontak-te zur extrazellulären Matrix herstellen, sich aktivfortbewegen und sich den Weg mittels Proteolysebahnen können.

Kontakte zur extrazellulären Matrix werden her-gestellt über die Bindung von Integrinen (heterodi-mere Transmembranrezeptoren) an Liganden wieLaminin, Fibronektin, Kollagen u. a.

Fortbewegung (aktive Lokomotion) wird mittelsAusbildung von Pseudopodien am vorderen Zell-pol und mittels Kontraktion der Zelle ermöglicht.Am hinteren Zellpol werden gleichzeitig Adhäsi-onsmoleküle lysiert, so daß sich die Zelle vorwärtsbewegen kann.

6N-CAM: neural cell adhesion molecule; CEA: carcino-em-bryonic antigen; DCC: deleted in colon cancer.

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Tabelle 4.1 Schritte der Metastasierung.

Dissoziation Lösen einzelner Zellen aus dem Tumorzellverband aufgrund Down-Regulationvon Adhäsionsmolekülen der Ig-Superfamilie und Cadherinen

Invasion Infiltration des umgebenden Stromas mittels Ausbildung von Pseudopodiensowie der Fähigkeit zu Kontraktion und Proteolyse

Intravasation Eindringen in das vaskuläre oder lymphatische System durch koordinierte Abfolgevon Proteolyse und Lokomotion

Disseminierung passive Verteilung der Tumorzellen mit dem Blut- oder Lymphstrom

Arrest „Steckenbleiben“ in kleinsten Gefäßen, Adhäsion am Endothel

Extravasation aktives Verlassen der Gefäße mittels koordinierter Abfolge von Proteolyse,Zell-Matrix-Adhäsion und Lokomotion

Invasion Eindringen in das Zielorgan (danach: Manifestation, Tumorzell-Tododer Eintreten in ein Ruhestadium)

Durch gezielte Proteolyse kann die Tumorzelledann die extrazelluläre Matrix durchqueren. Hierzuwerden vermehrt Proteasen gebildet: Matrix-Me-tallo-Proteasen (z. B. Kollagenase, Gelatinase), Se-rin-Proteasen (z. B. Urokinase, Plasmin, CathepsinG), Cystein-Proteasen (Cathepsin B, Cathepsin L)und Aspartat-Proteasen (Cathepsin D).

Vor allem den Matrix-Metallo-Proteasen (MMP)kommt bei der Metastasierung eine zentrale Rollezu. Sie sind nicht nur am Abbau von „Hindernis-sen“ wie Basalmembran und extrazellulärer Matrixentscheidend beteiligt, sondern besitzen noch zahl-reiche weitere Funktionen (Yoon et al., 2003). Sokönnen im Blut zirkulierende Tumorzellen sich derErkennung durch immunkompetente Zellen u. a.dadurch entziehen, daß sie sich mit Thrombozytenumgeben, die dann einen schützenden Thrombusum sie herum bilden. MMPs können die Throm-bozytenaggregation fördern.

Intravasation, Arrest und ExtravasationEin prognostisch ungünstiger Faktor ist das Ein-dringen von Tumorzellen in das lymphatische odervaskuläre System.

Nach dem Eindringen in ein Gefäß (durch Pro-teolyse und Lokomotion) werden die Tumorzel-len passiv mit dem Blut- oder Lymphstrom verteilt(Disseminierung).

Ob die Tumorzellen dann einfach aufgrund ihresDurchmessers in kleinsten Gefäßen steckenbleiben(mechanischer Arrest: Ewing, 1928) oder ob sieaufgrund des umgebenden Mikromilieus selektiv inbestimmten Geweben ansiedeln („seed and soil“-Theorie: Paget, 1889), ist noch nicht abschließendgeklärt.

Um das Gefäß zu verlassen (Extravasation),baut die Tumorzelle Kontakte zur Gefäßwand auf(wahrscheinlich über V-CAMs, E-CAMs, I-CAMsund/oder Selektine).7 Es folgen Proteolyse, Loko-motion und Zell-Matrix-Kontakte (s. o.), um dieGefäßwand zu durchdringen.

Invasion und ManifestationDas Eindringen in das Zielorgan (z. B. Leber) er-folgt nach dem bereits beschriebenen Muster derInvasion. Eine Mikrometastase ist entstanden.

Nicht jede Tumorzelle, die es bis hierhin ge-schafft hat, beginnt jedoch zu proliferieren und bil-det eine klinisch manifeste Metastase: viele werdenvon der Immunabwehr eliminiert, andere gehen ineinen Ruhezustand („dormancy“) über.

Viele der „schlafenden“ Zellen befinden sich inder G0-Phase, so daß sie gegenüber Bestrahlungoder Chemotherapie resistent sein können. Der Ru-hezustand ist jederzeit reversibel. Es kann auchnoch Jahre nach der Entfernung des Primärtumorszu Metastasen kommen.

4.5.2 Formen der Metastasierung

Die Ausbildung von Metastasen kann über Gefäß-systeme (Blut, Lymphe) und in Hohlräumen erfol-gen.

Bei der hämatogenen Metastasierung unter-scheidet man Cava-Typ (z. B. Lungenmetastasendurch Primärtumoren im Drainagegebiet der V.cava sup./inf.), Lungenvenen-Typ (Primärtumorender Lunge können praktisch in alle Organe streuen)

7V-CAM: vascular, E-CAM: endothelial, I-CAM: intercellu-lar cell adhesion molecule.

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und Pfortader-Typ (Lebermetastasen durch Tumo-ren des GI-Traktes).

Eine lymphogene Metastasierung kann zu Tu-morwachstum in Lymphknoten führen. Bei derLymphangiosis carcinomatosa wachsen die Tumo-ren im Lymphgefäßsystem.

Als Karzinose bezeichnet man sich flächenhaftausbreitende „Abtropfmetastasen“, die aufgrundkavitärer Metastasierung in serösen Höhlen (z. B.Pleura, Peritoneum) entstehen.

4.6 Angiogenese

Als Angiogenese wird die Sprossung von Kapilla-ren aus bereits existierenden Blutgefäßen bezeich-net, die physiologisch während der Embryogenesesowie im Rahmen der Wundheilung auftritt.

Praktisch jede Zelle liegt innerhalb eines Radiusvon 100 µm zu einer Kapillare, die die Versorgungmit Nährstoffen sicherstellt. Ab einer bestimmtenGröße (ca. 0,4 mm Durchmesser) ist ein Tumor aufdie Versorgung durch Blutgefäße angewiesen, dadie Zellen im Zentrum einen zu großen Abstandzur Kapillare aufweisen, um noch durch Diffusionernährt werden zu können.

Im Experiment zeigt sich, daß Tumoren in derLage sind, auch in primär nicht vaskularisiertenGeweben (z. B. Kornea) eine Kapillarsprossung zuinduzieren, um so ihr Wachstum aufrechtzuerhal-ten. Unterbindet man die Angiogenese mit Hilfeentsprechender Inhibitoren (s. u.) ist die Tumorgrö-ße auf die oben erwähnten 0,4 mm begrenzt undauch die Manifestation von Metastasen ist einge-schränkt.

Auf welche Weise wird nun die Angiogenese re-guliert? Es gibt fördernde und hemmende Fakto-ren, die die Angiogenese beeinflussen. FörderndeFaktoren sind z. B. Wachstumsfaktoren wie VEGFund FGF-1 und -2,8 die jeweils an endotheliale Re-zeptor-Tyrosin-Kinasen binden und so eine Proli-feration von Endothelzellen induzieren können.

Substanzen, die dem entgegenwirken, sind u. a.Thrombospondin-1 (TSP-1, bindet an Tyrosin-Kinase-gekoppelte CD36-Transmembranrezeptor-en), Angiostatin und die Interferone α und β . In-teressanterweise wurde das Angiostatin – ein sehrpotenter Inhibitor – als ein Fragment von Plas-minogen identifiziert. Bestimmte Matrix-Metallo-Proteasen können Plasminogen so spalten, daß An-giostatin entsteht.

8VEGF: vascular endothelial, FGF: fibroblast growth factor.

Abbildung 4.4 Theorie des „angiogenic switch“: Erhöh-te Konzentrationen von Aktivatoren (4), wie z. B. VE-GF oder FGF, und verminderte Konzentrationen von In-hibitoren (’), z. B. Thrombospondin-1 oder Angiostatin,können die normalerweise ruhende Angiogenese akti-vieren (modifiziert nach Hanahan und Folkman, 1996).

Auch andere Proteine, die eigentlich keine An-giogenese-Inhibitoren sind, können von Proteasenso gespalten werden, daß inhibitorische Bruch-stücke entstehen. So sind beispielsweise Fragmentevon Fibronektin, Prolaktin oder Plättchenfaktor-4potente Hemmer der Angiogenese. Es bleibt zu klä-ren, woher die entsprechenden Proteasen stammenund wie sie reguliert werden.

Das inhibitorische Glykoprotein Thrombo-spondin-1 wird in Fibroblasten und Epithelzellender Mamma übrigens von p53 reguliert. Der fastin allen Tumoren vorkommenden Verlust desp53-Gens kann daher zu einer Verminderung derAngiogenese-Hemmung führen.

Induziert wird die Angiogenese wahrscheinlichvon einer Gleichgewichtsverschiebung zugunstender Aktivatoren („angiogenic switch“). Der Tu-mor erreicht dies durch vermehrte Expression vonWachstumsfaktoren und Down-Regulation von in-hibitorischen Faktoren (→Abb. 4.4).

Große therapeutische Hoffnung setzt man in dieKontrolle dieses „Schalters“. Einige Substanzen,die bereits klinisch getestet werden, sind in Kapitel8.4.4 erwähnt.

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Teil II

Allgemeine Onkologie

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5 Epidemiologie

Die Epidemiologie beschäftigt sich mit der Ver-teilung von Krankheiten, ihren Determinanten undihren Folgen in der Bevölkerung.

In der Onkologie geben epidemiologische Studi-en wertvolle Hinweise über Häufigkeit, Verteilung,Sterblichkeit, Überlebensraten und deren Trends(deskriptive Epidemiologie) sowie über Risikofak-toren von Krebserkrankungen (analytische Epide-miologie).

5.1 Grundbegriffe

Inzidenz: Anzahl neu aufgetretener Erkrankungs-fälle in einem bestimmten Zeitintervall (z. B.1 Jahr), häufig auf 100 000 Einwohner bezo-gen.

Mortalität: Anzahl der Todesfälle aufgrund einerbestimmten Erkrankung in einem bestimmtenZeitintervall (z. B. 1 Jahr), häufig auf 100 000Einwohner bezogen.

Letalität: Anzahl der Todesfälle aufgrund einerbestimmten Erkrankung, bezogen auf die Zahl(z. B. 100 000) der daran Erkrankten. Die Le-talität ist ein Maß für die Gefährlichkeit einerKrankheit.

Prävalenz: Anzahl der Erkrankungsfälle zu ei-nem bestimmten Zeitpunkt („Punktpräva-lenz“) oder innerhalb eines bestimmten Zeit-intervalls („Periodenprävalenz“).

relative Überlebensrate: Anteil erkrankter Pati-enten, die ein bestimmtes Zeitintervall über-leben (z. B. 5 Jahre), in Bezug auf die Sterb-lichkeitsrate Nicht-Erkrankter gleichen Ge-schlechts und Alters.

Beispiel: Eine relative 5-Jahresüberlebensra-te von 75% bedeutet, daß fünf Jahre nach derDiagnose in der Patientengruppe 25% weni-ger überlebt haben als in der Vergleichsgrup-pe.

Die relative Überlebensrate wird oftmals stadi-enabhängig angegeben, um die Prognose genauereinschätzen zu können. (Generell gilt: niemals auf

eine Prognose hinsichtlich der Überlebenszeit fest-legen!) Dabei sollte man bedenken, daß eine Über-lebensrate von 80% nicht 100% bedeutet, ebenso-wenig wie 20% mit 0% gleichzusetzen ist.

5.2 Epidemiologische Studien

Fallkontrollstudie: Studie, bei der retrospektivDaten in der Gruppe der Erkrankten („Fall“)und in der Vergleichsgruppe („Kontrolle“) er-hoben werden, um indirekt Hinweise auf Ri-sikofaktoren zu gewinnen.

Kohortenstudie: Studie, bei der die Gruppe deruntersuchten Personen ein bestimmtes ge-meinsames Merkmal aufweist (z. B. Raucher).Kohortenstudien sind häufig prospektiv undlongitudinal (d. h. es werden mindestens anzwei Zeitpunkten Daten erhoben, um einenzeitlichen Verlauf zu beobachten).

Interventionsstudie: Studie, bei der die Auswir-kungen von Präventivmaßnahmen untersuchtwerden (→Kap. 6).

Risikofaktoren und Merkmale können dabeiauch genetischer Natur sein („molekulare epide-miologische Studien“). Fallkontroll- und Kohor-tenstudien können dazu beitragen, das Erkran-kungsrisiko sowie Ansprechen und Ergebnis einerTherapie („outcome“) bei bestimmten Genkonstel-lationen einschätzen zu können. Aufgrund dieserDaten ist es möglich, spezifische individuelle The-rapiekonzepte zu erarbeiten und Patienten z. B. ei-ne „nutzlose“ Chemotherapie zu ersparen.

Ein Fernziel ist es, maßgeschneiderte Pharmakafür jeden Patienten zu entwickeln (Pharmakogene-tik), die eine erhöhte Effektivität bei gleichzeitigverringerter Toxizität aufweisen.

5.3 Wie häufig sindKrebserkrankungen?

Da es in Deutschland kein flächendeckendes bevöl-kerungsbezogenes Krebsregister gibt, werden Inzi-denz und Mortalität von Krebserkrankungen vomRobert-Koch-Institut aufgrund von regional erho-benen Daten geschätzt.

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5 Epidemiologie

Tabelle 5.1 Krebsneuerkrankungen und krebsbedingte Sterbefälle in Deutschland 2000 (Auswahl).

Inzidenz Mortalität

Lokalisation Gesamt Männer Frauen Gesamt Männer Frauen

Lunge 42 253 31 819 *79,3 10 434 *24,8 38 990 29 144 *72,6 9 846 *23,4Darm 66 777 32 602 81,3 34 175 81,2 28 987 13 658 34,0 15 329 36,4Mamma 47 517 47 517 112,9 18 035 221 17 814 42,3Magen 20 972 11 107 27,7 9 865 23,4 13 132 6 909 17,2 6 223 14,8Pankreas 13 477 5 766 14,4 7 711 18,3 12 116 5 750 14,3 6 366 15,1Prostata 40 670 40 670 101,4 11 107 11 107 27,7Leukämien 10 805 5 654 14,1 5 151 12,2 6 806 3 479 8,7 3 327 7,9Niere 15 155 8 836 22,0 6 319 15,0 6 516 3 887 9,7 2 629 6,2Ovar 9 671 9 671 23,0 6 113 6 113 14,5Harnblase 24 752 17 796 44,4 6 956 16,5 5 977 3 804 9,5 2 173 5,2

...alle 394 680 200 018 498,6 194 662 462,7 209 184 108 835 271,3 100 349 238,5

Quelle: Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland (2004). * Fälle pro 100 000.

Tabelle 5.2 Altersspezifische Inzidenz und Mortalität pro100 000 im Jahr 2000 (Krebs insgesamt).

Alter Inzidenz Mortalität(Jahre) | ~ | ~

< 45 58,7 82,4 13,3 15,345–59 461,5 484,8 220,3 163,660–74 1 610,9 958,8 832,5 464,5> 74 2 864,0 1 700,3 2 115,3 1 243,3

gesamt 498,6 462,7 271,3 238,5

InzidenzInsgesamt wurden im Jahr 2000 in Deutschland et-wa 394 680 Krebsneuerkrankungen diagnostiziert(ohne nichtmelanot. Hautkrebs), wobei Männeretwas häufiger erkrankten. Das mittlere Erkran-kungsalter liegt bei 66 Jahren (Männer) bzw. 67Jahren (Frauen).

Doch auch jüngere Patienten sind von Krebs be-troffen. Insbesondere Leukämien, bestimmte Lym-phome, ZNS- und Hodentumoren weisen Häufig-keitsgipfel bei Kindern und jungen Erwachsenenauf. Karzinome sind bei Kindern dagegen äußerstselten. Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der ers-ten 15 Lebensjahre an Krebs zu erkranken, liegt beica. 0,2%.

MortalitätEtwa 209 000 Menschen sind deutschlandweit imJahr 2000 an ihrem Tumorleiden verstorben. Krebsstellt damit nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die

zweithäufigste Todesursache dar.Insgesamt ist die Krebsmortalität seit 1970

(Frauen) bzw. Mitte der 1980er Jahre (Männer)rückläufig, während die 5-Jahresüberlebensratenfür viele Tumoren stetig gestiegen sind. Die zehnhäufigsten für Krebssterbefälle verantwortlichenTumorlokalisationen sind in Tabelle 5.1 angege-ben.

Geschlechtsspezifische VerteilungDie häufigsten Krebserkrankungen des Mannessind Prostata-, Darm- und Lungentumoren. Derprognostisch ungünstige Lungenkrebs ist dabei fürdie höchste Sterblichkeit verantwortlich. Die Dis-krepanz von Inzidenz und Mortalität des Prosta-takarzinoms ist mit seinem meist langsamen Ver-lauf und dem hohen mittleren Erkrankungsalter zuerklären: die Patienten sterben eher an anderen Ur-sachen. Bei Frauen sind es Mamma-, Darm- undLungentumoren, die sowohl die höchste Inzidenzals auch Mortalität besitzen.

Die größte Differenz zwischen Frauen und Män-nern weisen Inzidenz und Mortalität von Lungen-und Harnblasentumoren auf. Dies ist wohl vor al-lem auf unterschiedliche Rauchgewohnheiten zu-rückzuführen. Die Tendenz der Lungenkrebs-Neu-erkrankungen nimmt jedoch für Frauen (im Gegen-satz zu Männern) zu.

Daß die Krebsmortalität für Männer höher ist alsdie der Frauen hat vor allem zwei Gründe: zumeinen kommen prognostisch ungünstige Tumoren(z. B. Lunge, Magen, Leber, Ösophagus) bei Män-

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5 Epidemiologie

nern häufiger vor. Zum anderen sind die 5-Jahres-überlebensraten für viele Tumoren bei Frauen hö-her als bei Männern.

Relative ÜberlebensratenDie Überlebensrate ist stark abhängig von Tumor-lokalisation und vom Stadium, in dem die Erkran-kung diagnostiziert wird. Für Tumoren des Ovarssind im Frühstadium 5-Jahresüberlebensraten vonüber 90% realistisch. Da sie jedoch meist spät ent-deckt werden, sinkt die Gesamtüberlebensrate (alleStadien) im Mittel auf unter 50%.

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6 Prävention und Risikofaktoren

Viele Faktoren spielen bei der Entstehung einesMalignoms eine Rolle. Einige davon sind nicht be-einflußbar (z. B. genetische Disposition, Alter), an-dere dagegen hängen von modifizierbaren Fakto-ren ab: Ernährung, freiwillige Exposition gegen-über Karzinogenen (z. B. Zigarettenrauch, übermä-ßiger Alkoholkonsum) und das Ausmaß der Kar-zinogen-Exposition am Arbeitsplatz, in der häus-lichen Umgebung sowie in der Freizeit (z. B. UV-Strahlung).

Zur Aufklärung von Risiken kann die (öffent-liche) Gesundheitserziehung in Schulen, Medienund in der Arztpraxis beitragen.

6.1 Gesunde Lebensweise

Eine Anpassung des Lebensstils – die z. B. in derVermeidung von Risikofaktoren besteht – kannwirksam zur Primärprävention von Krebs und an-deren Erkrankungen beitragen.

Einfluß des TabakkonsumsTabakkonsum ist der wichtigste vermeidbare Ri-sikofaktor für Herz-Kreislauf- und Krebserkran-kungen (die beiden häufigsten Todesursachen inden westlichen Industrienationen). Alarmierendist, daß heute jedes zweite Kind in einem Raucher-haushalt aufwächst.

Einfluß der ErnährungEine weitere Maßnahme zur Senkung von Risikenist die Umstellung auf eine fettarme Ernährung.Ballaststoffe, Phenole, Schwefelverbindungen, Se-len, Flavone und Antioxidantien zeigen eine an-tikarzinogene Wirkung. Sie sind u. a. enthalten inGetreide, Gemüse, Obst, Hülsenfrüchten und Nüs-sen.

Kürzlich konnte gezeigt werden, daß Ölsäure(eine ungesättigte Fettsäure und Bestandteil vonOlivenöl) die Expression des Wachstumsfaktorre-zeptors her-2/neu unterdrücken und die Wirkungvon Herceptin (→Kap. 8.4.2) verstärken kann (Me-nendez et al., 2005).

Einfluß der UV-StrahlungDie Vermeidung unnötiger UV-Exposition undSonnenbrände (insbesondere in der Kindheit) kanndie Hautkrebsrate deutlich senken. Lange Beklei-

dung, Sonnenschutzmittel und Kopfbedeckungensind in Australien bereits obligat. Es gilt dort dieEmpfehlung „Slip, slop, slap“ (slip on a shirt, slopon some sunscreen, slap on a hat).

Jeder kann also durch einfache Maßnahmen seinRisiko für Krebserkrankungen mindern. Dies darfim Umkehrschluß aber nicht dazu führen, einemPatienten die Schuld für seine Erkrankung zu ge-ben, da das Vermeiden bestimmter Risikofaktorennicht immer möglich und die Krebsentstehung einmultifaktorieller Prozeß ist.

Dieser Prozeß vollzieht sich meist langsam übermehrere (gutartige) Vorstufen, die selten Sym-ptome verursachen. Treten Symptome auf, wer-den diese oftmals nicht ernst genug genommen(manchmal auch seitens des Arztes nicht!). So wirddas Symptom „Blut im Stuhl“ gerne mit Hämor-rhoiden erklärt, ohne der Ursache genauer nach-zugehen. Der Patient wird dann unnötig spät ei-ner Therapie zugeführt. Es kommt zu einer „fata-len Pause“ zwischen Symptombeginn und Thera-pieeinleitung.

6.2 Früherkennungsmaßnahmen

Ein wesentlicher Faktor bei der erfolgreichen The-rapie ist die Früherkennung. Die Teilnahmebereit-schaft für eine regelmäßige Früherkennungsunter-suchung ist allerdings sowohl bei Frauen als auchbei Männern ernüchternd.

Beispiel Kolonkarzinom: Die Entfernung einesgutartigen Adenoms („Polyp“), das bei einer imRahmen der Vorsorgeuntersuchung durchgeführ-ten Koloskopie entdeckt wird, unterbindet wirksamdessen maligne Entartung. Wäre der Patient nichtzu dieser Untersuchung gegangen, hätte er viel-leicht ein Karzinom entwickelt.

Doch auch, wenn die Diagnose „Krebs“ gestelltwerden muß, ist die Prognose in der Regel umsogünstiger, je früher der Tumor entdeckt wird. Hatein bösartiger Tumor nämlich bereits metastasiert,ist eine kurative Therapie meist nicht mehr mög-lich. Umgekehrt bedeutet dies aber leider nicht, daßjedes noch nicht metastasierte Malignom prinzipi-ell heilbar ist.

Welche Patientengruppe ab welchem Alter vonwelcher Früherkennungsuntersuchung profitiert,

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ist derzeit noch Gegenstand der Diskussion. Eini-ge Organisationen sind strenge Befürworter einesintensiven, regelmäßigen Screenings, andere hin-gegen verweisen auf die ungenügende Beweislageund raten von vielen Reihenuntersuchungen eherab. Für ein intensives Screening asymptomatischerPatienten mit einem normalen Risiko plädiert dieAmerican Cancer Society und gibt u. a. folgendeEmpfehlungen:

• Sigmoidoskopie ab 50 J. alle drei bis fünf Jah-re,

• Test auf okkultes Blut im Stuhl ab 50 J. jähr-lich,

• digital-rektale Untersuchung ab 40 J. jährlich,

• PSA-Bestimmung (|) ab 50 J. jährlich,

• Pap-Abstrich (~) ab 18 J. nach ärztlichem Er-messen,

• ärztliche Brustuntersuchung (~) ab 20 J. alledrei Jahre, ab 40 J. jährlich,

• Selbstuntersuchung der Brust (~) ab 20 J.monatlich,

• Mammographie (~) ab 40 J. jährlich,

• Inspektion der gesamten Haut zwischen 20und 39 Jahren alle drei Jahre.

Konsens herrscht unter den drei verglichenenOrganisationen (U.S. Preventive Services Task For-ce, American Cancer Society und Canadian TaskForce for Prevention Health Care) lediglich hin-sichtlich des Nutzens von ärztlicher Brustuntersu-chung, Mammographie und Pap-Abstrich. Alle an-deren Maßnahmen werden unterschiedlich bewer-tet.

6.3 Probleme des Screenings

Bei bestimmten Tumoren gilt der Nutzen ei-ner Reihenuntersuchung asymptomatischer Patien-ten (Screening) als erwiesen. Neben Kolon- undMammakarzinom zählt dazu auch das Zervixkar-zinom, bei dem nach Einführung des Papanico-laou-Tests („Pap-Abstrich“) die Mortalität bedeu-tend gesunken ist.

Das Screening in (Hoch-)Risikogruppen (bereitsdurchgemachte Krebserkrankung, hereditäre Kar-zinome in der Familie, bestimmte Berufsgruppen)

kann ebenfalls sinnvoll sein. Die Empfehlungenfür Screening-Untersuchungen auf andere Krebser-krankungen gehen dagegen weit auseinander undsind zum Teil widersprüchlich.

Zu bedenken ist, daß neben einem möglichenNutzen auch beträchtlicher Schaden angerichtetwerden kann, so daß eigentlich Gesunde erst zuPatienten werden. Dazu zählen die immer vor-handenen Risiken einer invasiven Untersuchung(z. B. Darmperforation bei Koloskopie), die Strah-lenbelastung einiger bildgebender Verfahren (z. B.Mammographie), die Folgen einer falsch-positi-ven Diagnose (psychotraumatisches Potential, Ein-leitung einer unnötigen Therapie) und die neben-wirkungsreiche Therapie von Tumoren, die keinemedizinischen Probleme bereitet hätten. Die Risi-ken mögen im Einzelfall verschwindend gering er-scheinen – auf die Gesamtbevölkerung angewendetwerden sie jedoch durchaus relevant.

Beispiel Mammographie-Screening: Überspitztformuliert besteht das Problem darin, zu entschei-den, wie viele röntgeninduzierte Todesfälle manbereit ist in Kauf zu nehmen, um die Brustkrebs-letalität signifikant zu senken.

Anforderungen an eine Screening-Methodemüssen also sein: hohe Sensitivität, hohe Spezifi-tät, geringe Nebenwirkungen und vor allem erwie-sene Senkung der Mortalität. Ziel ist es, daß derMensch länger gesund bleibt, nicht, daß er längerPatient ist.

6.4 Risikofaktoren

Als Risikofaktoren gelten genetische, biologischeund Umweltfaktoren, die die Wahrscheinlichkeiteines Ereignisses erhöhen, welches die Entstehungeines Malignoms begünstigt oder gar verursacht.

Man kann nicht-modifizierbare und modifi-zierbare Risikofaktoren unterscheiden. Letzterenkommt dabei eine besondere Bedeutung im Rah-men der Primärprävention (s. o.) zu. Der Einflußdes Tabakkonsums auf die Krebsentstehung istz. B. größer, als der aller anderen karzinogenenSubstanzen zusammen.

Einige nicht-modifizierbare Risikofaktoren sind:Alter, Geschlecht und genetische Disposition. Mo-difizierbar sind: Tabakkonsum, Ernährung, Alko-holkonsum, UV-Exposition und (zumindest teil-weise) die Exposition gegenüber biologischen,chemischen und physikalischen Karzinogenen(→Tab. 6.1).

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Tabelle 6.1 Karzinogene (Auswahl).

Gruppe Beispiele assoziierte Tumoren

biologische KarzinogeneBakterien Helicobacter pylori MagenkarzinomParasiten Schistosomen HarnblasenkarzinomPilze (Toxine) Aspergillus flavus (Aflatoxin) LeberzellkarzinomAdeno-Viren Epstein-Barr-Virus Lymphome

humane Herpes-Viren 6, 7 u. 8 Lymphome, Kaposi-SarkomHepatitis-Viren HBV, HCV und HDV LeberzellkarzinomPapova-Viren humanes Papilloma-Virus Zervixkarzinom

JC-Virus KolonkarzinomRetro-Viren HIV Non-Hodgkin-Lymphome, Kaposi-Sarkom

HTLV1 und 2 T-Zell- und Haarzell-Leukämien

chemische KarzinogeneAlkylanzien Chlorambucil, Senfgas (Lost) AML, Harnblasenkarzinomaromatische Amine Benzidin (z. B. Farbstoffe) Harnblasenkarzinomanorganische Subst. Arsen Haut- und Bronchialkarzinome

Chrom, Nickel BronchialkarzinomLösungsmittel/ Benzol Leukämien

organische Subst. Vinylchlorid LeberzellkarzinomNitrosamine Konservierungsstoffe (Nahrung) Tumoren des GI-TraktesPAK Benzpyren (z. B. Zigarettenrauch) Bronchialkarzinom

physikalische KarzinogeneFasern Asbest Bronchialkarzinom, Mesotheliomionisierende Strahlung α-, β -, γ-Strahlung (z. B. Röntgen) verschiedeneUV-Strahlung Sonnenlicht malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom

Legende: HBV, HCV, HDV = Hepatitis-B/C/D-Virus; HIV = human immunodeficiency virus; HTLV = humanesT-Zell-Leukämie-Virus; PAK = polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

Zu den Präventivmaßnahmen gehören in diesemZusammenhang z. B. auch die Impfung von Risi-kogruppen (z. B. Pflegepersonal, Ärzte) gegen He-patitis B und die Verhütung sexuell übertragba-rer Krankheiten, die sekundär zu einem Malignomführen können (Infektionen mit Hepatitis-C-, HI-und Papilloma-Viren).

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7 Diagnose

Am Anfang der Diagnose steht die Anamneseer-hebung und eine gründliche körperliche Untersu-chung. Entsteht dabei der Verdacht auf einen mali-gnen Tumor, werden weitere Maßnahmen eingelei-tet, um diesen zu bestätigen oder zu widerlegen.

Bildgebende Verfahren, Differentialblutbild undLaborwerte (z. B. Entzündungs- und Tumormar-ker) können weiterführende Hinweise geben.Letztlich beruht die Sicherung der Verdachtsdia-gnose Krebs aber auf der Gewebebiopsie und derhistologischen Beurteilung der Gewebeprobe. Wei-tere Informationen, die für das therapeutische Vor-gehen und die Prognose hilfreich sind, können mo-lekularbiologische, zytogenetische und biochemi-sche Untersuchungen liefern (z. B. Nachweis be-stimmter Oberflächenmarker, Chromosomenaber-rationen, Hormonsensitivität des Tumors).

Gilt die Diagnose eines malignen Tumors alsgesichert, so ist als nächstes die Ausdehnungdes Krankheitsgeschehens zu bestimmen (Staging,→Kap. 7.6), um das therapeutische Vorgehen pla-nen zu können. Dies geschieht interdisziplinär undbezieht auch das Umfeld des Patienten mit ein.

7.1 Anamnese und klinischeUntersuchung

Viele Krebserkrankungen verursachen im frühenStadium keine Beschwerden. Daher kommt ab ei-nem bestimmten Alter und für bestimmte Risiko-gruppen der Früherkennung eine besondere Bedeu-tung zu (→Kap. 6.2).

Treten Symptome auf, so sind diese häufig un-spezifisch und kommen auch bei anderen chroni-schen und akuten Erkrankungen vor, die differenti-aldiagnostisch abgegrenzt werden müssen.

Schmerzen, allgemeine Schwäche und Müdig-keit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Blut inStuhl oder Urin, Lymphknotenvergrößerungen undVerdauungsbeschwerden können Zeichen einersich manifestierenden Krebserkrankung sein. Sietreten allerdings auch bei Infektions- und anderenKrankheiten auf.

Eine gezielte Anamnese und eine gründlichekörperliche Untersuchung können erste Hinweiseauf die Ätiologie dieser Beschwerden geben. Soleidet nicht jeder Patient, der sich mit Reizhus-

ten vorstellt, an einem Bronchialkarzinom. Ist al-lerdings die Suchtmittelanamnese positiv, bestehtder Husten schon länger als drei Wochen oder tre-ten weitere Symptome hinzu (z. B. Hämoptysen,Leistungsabfall, Fieber, Gewichtsverlust, Nacht-schweiß), sollte dies den Verdacht auf eine bösarti-ge Erkrankung lenken.

Die Trias aus unerklärlichem anhaltenden oderrezidivierenden Fieber (> 38 ◦C), ungewolltem Ge-wichtsverlust (> 10% des Körpergewichts in we-niger als 6 Monaten) und rezidivierendem Nacht-schweiß wird auch unter dem Begriff „B-Sym-ptomatik“ zusammengefaßt. (Die Bezeichnungstammt ursprünglich aus der Ann-Arbor-Klassifi-kation für Hodgkin-Lymphome,→Tab. 7.5.)

7.2 Bildgebung

Bildgebende Verfahren können zur Lokalisation ei-nes Tumors, zur Bestimmung der Ausdehnung derKrebserkrankung (Staging, →Kap. 7.6) und zurUnterstützung bei einer Probenentnahme (z. B. per-kutane Feinnadelbiopsie) eingesetzt werden. DieWahl des Verfahrens hängt dabei von der Frage-stellung ab. Die Unterscheidung zwischen gut- undbösartigen Veränderungen ist schwierig und solltegrundsätzlich durch eine Gewebeentnahme (Biop-sie) gesichert werden.

7.2.1 Röntgen

Native Röntgenaufnahmen werden vor allem beider Skelett-, Mamma- und Thoraxdiagnostik ein-gesetzt. Neu aufgetretene Rundherde und Pleuraer-güsse sind ernst zu nehmende Befunde, die immereiner näheren Abklärung bedürfen.

Benigne und maligne Tumoren, Metastasen, Ab-szesse, Zysten oder auch alte Granulome (z. B.nach Tuberkulose) können sich im Thoraxröntgen-bild als Rundherde darstellen. (Davon abzugrenzensind die Mamillenschatten.)

Ein Pleuraerguß kann durch viele pathologischeProzesse verursacht werden. Die häufigsten sindmaligne Tumoren (ca. 50% der Fälle), bakteriel-le Pneumonien und Tuberkulose (ca. 30%) sowieRechtsherzinsuffizienz (ca. 10%).

26

7 Diagnose

Kontrast- und Doppelkontrastuntersuchungen(z. B. mit Bariumsulfat) können Hinweise auf Tu-moren des Gastrointestinaltraktes geben.

7.2.2 Computertomographie (CT)

Bei der Computertomographie rotieren Röntgen-röhre und gegenüberliegende Detektoren um dieKörperlängsachse, während gleichzeitig der Kör-per um wenige Millimeter in Längsrichtung ver-schoben wird. Die so entstehenden verschiedenenProjektionen derselben Schicht werden computer-gestützt zu einem transversalen Schnittbild verar-beitet.

Abhängig von der Dichte des durchleuchtetenGewebes wird die Strahlung unterschiedlich starkabsorbiert. Der Dichtewert wird dabei in Houns-field-Einheiten (HE) angegeben. Die Absorptions-bzw. Dichtedifferenzen bedingen schließlich denBildkontrast. Um den Kontrast zu verstärken, kannzusätzlich Kontrastmittel eingesetzt werden, umbestimmte Fragestellungen zu beantworten (v. a.Gastrointestinaltrakt).

Die auf diese Weise gewonnenen Bilder besit-zen eine hohe Spezifität und Sensitivität. Zudemkönnen in einem Untersuchungsdurchgang mehre-re Organe beurteilt werden (bis hin zum Ganzkör-per-CT). Daher wird die CT häufig zur Stadienein-teilung (Staging) genutzt, um gezielt nach Lymph-knoten- und Fernmetastasen zu suchen.

7.2.3 Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Magnetresonanztomographie nutzt die magne-tischen Eigenschaften von Atomen mit ungeraderProtonenzahl (z. B. Wasserstoffkerne).

In Anwesenheit eines starken Magnetfeldes rich-ten sich die zuvor zufällig angeordneten Kerne ent-lang des Feldes aus. Dabei kreisen die Atomkernemit einer von der Feldstärke abhängigen Frequenz(Larmor-Frequenz) um die eigene Achse („Kern-spin“). Sendet man nun elektromagnetische Wel-len mit der gleichen Frequenz aus, führt dies zu Re-sonanzschwingungen des Atomkerns. Die Ausrich-tung der Kerne entlang des äußeren Magnetfeldeswird also gestört.

Stellt man den Impuls ab, richten sich die Atom-kerne wieder entlang des Magnetfeldes aus („Re-laxation“). Bei der Relaxation entsteht ein meßba-res elektromagnetisches Signal, das verstärkt undgemessen werden kann. Die gemessenen Signalegeben Auskunft über die Protonendichte des un-

tersuchten Gewebes und werden einem Rechnerzugeführt, der die Meßdaten in Bildinformationen(Schnittbilder in allen drei Raumebenen) umsetzt.

MRT-Untersuchungen sind besonders gut zurBeurteilung von Weichteilgeweben geeignet undhaben den Vorteil, ohne ionisierende Strahlungauszukommen. Leider ist es im Vergleich zu Rönt-gen und CT auch das mit Abstand teuerste Verfah-ren. Besonders im Kopf-Hals-, ZNS- und Rücken-marksbereich kommt die MRT zum Einsatz, umPrimärtumoren oder Metastasen aufzuspüren.

7.2.4 Sonographie

Eine kostengünstige, nebenwirkungsfreie und na-hezu überall verfügbare Möglichkeit, sich schnellund zuverlässig ein „Bild“ von einzelnen Organenzu verschaffen, bietet die Sonographie.

Durch elektrische Spannung in Schwingung ver-setzte Kristalle senden Schallwellen aus (umge-kehrter piezo-elektrischer Effekt), die an Gewe-begrenzflächen reflektiert werden. Je größer derDichteunterschied der Gewebsanteile, desto stärkerist der reflektierte Schallanteil (Echo). Das Echotrifft wieder auf die Kristalle des Schallkopfes undversetzt diese in Schwingung. Dadurch entsteht einelektrischer Impuls (piezo-elektrischer Effekt), ausdem die Bildinformation berechnet wird.

Im Rahmen der onkologischen Diagnostik wirddie Sonographie u. a. bei urologischen (Niere, Bla-se, Prostata, Hoden) und gynäkologischen Tumo-ren (Ovar, Endometrium, Zervix, Mamma) sowiezur ultraschall-gesteuerten Punktion eingesetzt.

7.2.5 Nuklearmedizinische Verfahren

Die bisher besprochenen bildgebenden Technikenstellen allesamt ein morphologisches Korrelat ana-tomischer und pathologischer Strukturen („Raum-forderungen“) dar. Im Gegensatz dazu geben nu-klearmedizinische Verfahren wie Positronen-Emis-sions-Tomographie (PET) und Szintigraphie funk-tionelle Prozesse („Stoffwechselaktivität“) wieder.

Dazu werden radioaktive Tracermoleküle intra-venös appliziert. Die Strahlenquelle befindet sichalso im Inneren des Körpers. Die von den Radionu-kliden ausgehende γ-Strahlung wird dann von einerGammakamera registriert und zu einem Bild verar-beitet.

Der Organismus kann bei Stoffwechselvorgän-gen nicht zwischen einzelnen Isotopen (z. B. radio-aktive und nicht-radioaktive) unterscheiden. Dabei

27

7 Diagnose

ist die zu applizierende Menge radioaktiver Ato-me so gering, daß die Stoffwechselvorgänge selbstnicht beeinflußt werden.

Radioaktiv markierte Substanzen werden in be-sonders stoffwechselaktiven Geweben angereichertund geben somit Hinweise auf Tumoren, befalleneLymphknoten und Entzündungen.

7.3 Molekulare Diagnostik

Im Rahmen des diagnostischen Vorgehens wirdversucht, Eigenschaften und Verhalten von Tumor-zellen so genau wie möglich zu beschreiben, umeinen möglichst spezifischen und wirksamen The-rapieplan zu entwickeln, und um eine genauerePrognose geben zu können.

Beide Ziele können durch die rein morpholo-gische Untersuchung von Tumoren nur bedingterreicht werden. Auch wenn die morphologischeBeurteilung von Gewebeproben immer noch dieGrundlage der Dignitätsbestimmung darstellt, stößtsie bei bestimmten Tumoren und speziellen Frage-stellungen an ihre Grenzen.

Verhalten und Eigenschaften von Tumoren kön-nen heute mittels molekularer Untersuchungsme-thoden immer detaillierter beschrieben werden.Aufgrund dieser Erkenntnisse erhofft man sich, denPatienten eine gezieltere Therapie anbieten zu kön-nen.

Beispiel Mammakarzinom: Wird bei der immun-histochemischen Untersuchung festgestellt, daßdie Tumorzellen den Wachstumsfaktorrezeptorher-2/neu (erbB2) überexprimieren, eröffnet dieseine weitere therapeutische Option: Gabe vonher-2/neu-spezifischen Antikörpern (z. B. Hercep-tin). Ist das Tumorzellwachstum abhängig von Hor-monen, kann durch die Gabe von Östrogenrezep-tor-Antagonisten (z. B. Tamoxifen) das Wachstumdes Tumors gebremst werden.

Zahlreiche Verfahren stehen für die molekulareDiagnostik zur Verfügung. Als Beispiele seien ge-nannt:

Flow-Zytometrie: Verfahren, das die quantitativeBestimmung von physikalischen und chemi-schen Eigenschaften von Zellen in einer Sus-pension erlaubt (z. B. Bestimmung des DNA-Gehaltes).

Das Verhältnis von Zellen mit abweichendem zuZellen mit normalem DNA-Gehalt wird als DNA-

Index bezeichnet und zeigt Aneuploidien und Poly-ploidien an. Der Anteil von S-Phase- und G2-Pha-se-Zellen (DNA-Profil) ist ein Maß für die Tei-lungsaktivität der Zellen und kann als Prognosefak-tor dienen.

Southern-Blot: Gentechnisches Verfahren zumNachweis von numerischen und strukturellenChromosomenaberrationen.

Es lassen sich z. B. Punktmutationen, Transloka-tionen, Amplifikationen und Deletionen nachwei-sen.

FISH: Zytogenetisches Nachweisverfahren vonChromosomenaberrationen (z. B. Transloka-tionen) durch Anfärbung von Chromosomen.

Bei der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung kanndurch Anfärben der Chromosomen (Bandenmus-ter) z. B. die t(9;22)-Translokation (Philadelphia-Chromosom) nachgewiesen werden.

Immunhistochemie: Immunologisches Verfahrenzur Analyse von Proteinen und Klassifizie-rung, Typisierung und Dignitätsbestimmungvon Tumoren.

Die Immunhistochemie bietet vielfältige Mög-lichkeiten zur Untersuchung von Tumorzellen. An-tigene Strukturen (z. B. Hormonrezeptoren, Inter-mediärfilamente, Basalmembranbestandteile) wer-den dabei mit farbmarkierten Antikörpern histolo-gisch dargestellt.

7.4 Laborparameter

Einen spezifischen Laborwert, der das Vorliegeneines Malignoms zweifelsfrei nachweist, gibt esnicht. Liegt aber ein entsprechender klinischer Ver-dacht vor, können Laborparameter helfen, diesenzu objektivieren.

7.4.1 Laborwerte und Blutbild

Der Befund einer normochromen, normozytärenAnämie kann von chronischen Erkrankungen wiez. B. Krebs verursacht werden. Es kommt aufgrundvon Zytokinen, die vom Tumor sezerniert wer-den, zu einer Eisenverwertungsstörung. Patientenklagen dann über Müdigkeit und geringe Belast-barkeit. Dies können die ersten Symptome einerKrebserkrankung sein.

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7 Diagnose

Weitere Laborbefunde, die bei einem Mali-gnom auftreten können, sind Entzündungszeichenwie erhöhte Aktivität von Akute-Phase-Protei-nen (z. B. C-reaktives Protein, CRP) und massiverhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit („Sturzsen-kung“). Je nach Lokalisation des Tumors bzw.der Metastasen können auch Blutbild, Gerinnungs-und Leberwerte auffällig sein.

Das (Differential-)Blutbild kann vor allem beihämatologischen Neoplasien verändert sein: Leu-kozytose, pathologische Linksverschiebung (z. B.Blasten im peripheren Blut nachweisbar) undThrombozytopenie können Anzeichen eines imKnochenmark lokalisierten Malignoms sein.

7.4.2 Tumormarker

Als Tumormarker bezeichnet man Substanzen, dieentweder direkt von malignen Tumorzellen gebil-det werden oder deren Synthese vom Tumor indu-ziert wird. Der Nachweis erfolgt immunhistoche-misch im Gewebe bzw. biochemisch in Blut undExkrementen.

Jeder Mensch hat einen individuellen „Basis-wert“, der auch außerhalb des Referenzbereichesliegen kann. Wichtig ist daher weniger die absolu-te Konzentration, sondern vielmehr die Verlaufsbe-obachtung (langsamer oder schneller Anstieg oderAbfall).

Zudem sind Tumormarker relativ unspezifischund liefern, wenn man sie bei asymptomatischenPersonen mißt, viele falsch-positive Befunde. Da-her ist ihre Bestimmung als Screening-Methodeungeeignet.

Gewisse Ausnahmen gelten für die Krebs-Früherkennung in Hochrisikogruppen (z. B. ge-netische Prädisposition) und für die spezifischen(Glyko-)Proteine wie dem prostataspezifischenAntigen (PSA).

Geeignet ist die Bestimmung von Tumormarker-Konzentrationen zur Rezidivfrüherkennung, zurVerlaufskontrolle, zur Therapieüberwachung, zurEinschätzung der Prognose sowie im Rahmen derPrimärdiagnose (z. B. massiv erhöhte Immunglo-buline als Hinweis auf eine Gammopathie).

Beispiel Mammakarzinom: wird präoperativ einerhöhtes CEA gemessen, sollte der Wert bei ei-ner vollständigen Resektion nach einigen Tagenwieder Normalwerte erreichen (Erfolgskontrolle).Stellt man bei einer der Nachsorgeuntersuchun-gen eine plötzlich erhöhte CEA-Konzentration fest,kann dieser Befund auf ein Rezidiv hinweisen (Re-

Tabelle 7.1 Tumormarker (Auswahl), modifiziert nachBöcker, Denk und Heitz (2004).

Tumormarker Vorkommen

onkofetale Antigeneα-Fetoprotein (AFP) Leberzell-Ca., Keimzell-

neoplasien des Hodenskarzinoembryonales Kolon-, Magen-, Lungen-,

Antigen (CEA) Pankreas-, Mamma-Ca.

Hormonehumanes Choriongo- Trophoblastenneoplasien,

nadotropin (hCG) HodenneoplasienKalzitonin SchilddrüsenkarzinomKatecholamine Phäochromozytom und

verwandte NeoplasienIsoenzymesaure Phosphatase Prostatakarzinomneuronenspezifische kleinzelliges Lungen-Ca.,

Enolase (NSE) Neuroblastom etc.

spezifische (Glyko-)ProteineImmunglobuline Gammopathien (z. B.

Plasmozytom)prostataspezifisches Prostatakarzinom

Antigen (PSA)Thyreoglobulin Schilddrüsenkarzinom

sonstige GlykoproteineCA-125 ovarielles KarzinomCA-19-9 Kolon-, Pankreas-Ca.CA-15-3 MammakarzinomSquamous Cell Ca. Zervix-Ca., Lungen-Ca.,

Antigen (SCC) Kopf-Hals-Tumoren

zidivfrüherkennung) – u. U. lange bevor dies radio-logisch sichtbar wird.

Das Problem bei der Rezidivfrüherkennung liegtdarin, daß man frühzeitig um eine Progredienz derErkrankung weiß, aber oftmals keine therapeuti-schen Optionen anbieten kann.

Eine Auswahl klinisch relevanter Marker wird inTabelle 7.1 gegeben.

Zu beachten ist, daß es bei der Messung ei-ne Reihe von Störfaktoren gibt: Hautkontakt mitdem Inneren des Probengefäßes (SCC↑), Kontami-nation der Probe mit Speichel (SCC↑, CA 19-9↑,CEA↑), Hämolyse (NSE↑), Ikterus (PSA↑), Zeitin-tervall bis zum Abseren des Blutes > 60 Minuten(NSE↑) und einige mehr.

Auch viele gutartige Erkrankungen können er-höhte Tumormarker verursachen!

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7 Diagnose

7.5 Biopsie

Die mikroskopische Untersuchung von Gewebe-proben bildet die Basis der Dignitätsbestimmungeines Tumors. Gewebeproben können auf verschie-dene Weise entnommen werden:

• Punktion und Aspiration mit einer Hohlnadel(ggf. unter Ultraschall- oder Röntgenkontrol-le),

• endoskopische Entnahme mit Hilfe von Zan-gen, Bürsten, Schlingen u. a. (z. B. im Rah-men einer Broncho- oder Koloskopie),

• chirurgische Probeexzision (PE) im Rahmeneines operativen Eingriffs.

Eine Sonderform der Biopsie ist die intraoperati-ve Schnellschnittuntersuchung. Hierbei wird wäh-rend eines operativen Eingriffs eine Gewebepro-be entnommen und innerhalb von Minuten histo-pathologisch beurteilt. Das Untersuchungsergeb-nis bestimmt das weitere operative Vorgehen. Diessetzt selbstverständlich eine entsprechende Patien-ten-Aufklärung voraus.

7.6 Staging

Nachdem die Diagnose gestellt und dem Patientenmitgeteilt wurde, besteht der nächste Schritt darin,das Ausmaß der Erkrankung festzustellen und zuobjektivieren.

Die als „Staging“ bezeichnete Stadieneinteilungbildet eine Grundlage für das weitere therapeuti-sche Vorgehen und für die Einschätzung der Pro-gnose. Auch der Verlauf und das Ansprechen aufdie Therapie kann mittels regelmäßiger Bestim-mung des Stadiums dokumentiert werden. Nichtzuletzt bildet ein standardisiertes Staging eine Vor-aussetzung für die Vergleichbarkeit von klinischenStudien.

TNM-SystemJe nach Tumorentität haben sich dabei verschiede-ne Kriterien als sinnvoll erwiesen. Bei soliden Tu-moren hat sich das von der Union internationalecontre le cancer (UICC) vorgeschlagene TNM-Sys-tem durchgesetzt.

Die Ausdehnung des Primärtumors (T), der Be-fall von regionären Lymphknoten (N) und das Vor-liegen von Fernmetastasen (M) werden jeweilsdurch Ziffern gekennzeichnet.

Die Kriterien für die Zuordnung von Ausdeh-nung des Tumors und Befall von Lymphknoten zubestimmten T- und N-Stadien unterscheiden sichabhängig von der Tumorart beträchtlich. Bei Hohl-organen (z. B. Kolon) ist die Infiltration der Wand-schichten, bei parenchymalen Organen (z. B. Lun-ge) eher die Größe des Tumors und die Beteiligungvon angrenzenden Organen oder Strukturen maß-gebend für die T-Klassifikation (→Tab. 7.2).

Das TNM-System wird laufend an neue Er-kenntnisse angepaßt. Die aktuelle Fassung kann je-weils nachgelesen werden.

UICC-StadienVerschiedene Kombinationen aus T, N und M wer-den zu Stadien (I bis IV) zusammengefaßt, die sogut wie möglich mit der Prognose korrelieren sol-len. Ein Beispiel soll dieses Vorgehen verdeutli-chen: ein wesentliches prognostisches Kriteriumist das Vorhandensein von Fernmetastasen. Daherwerden Krebserkrankungen bei Nachweis von Me-tastasen – unabhängig von Art und Größe des Pri-märtumors – als Stadium IV klassifiziert.

Liegen keine Metastasen vor, hängt die Progno-se je nach Art des Tumors von verschiedenen Fak-toren ab. Beim Kolonkarzinom ist dies vor allemdie Anzahl der befallenen Lymphknoten (nicht sosehr die Größe des Tumors), während beim ma-lignen Melanom vor allem die Tumordicke (nachBreslow) prognostisch bedeutsam ist. Diese Unter-schiede werden beim Staging berücksichtigt.

Weitere Staging-SystemeEinige Klassifikationen (z. B. Dukes, →Tab. 7.4)sind historisch gewachsen und werden heute noch(parallel zum TNM-System) verwendet.

Bei bestimmten Krebserkrankungen ist jedochdas TNM-System nicht sinnvoll anwendbar. Dazugehören vor allem hämatologische Neoplasien. DieStaging-Kriterien beruhen hier z. B. auf klinischenBefunden und Symptomen.

Das Plasmozytom wird nach Salmon und Duriein drei Stadien eingeteilt: Stadium I (Hb > 10 g/dl,Serumkalzium normal, geringe Konzentration mo-noklonaler Antikörper, höchstens eine Osteolyse),Stadium II (weder I noch III) und Stadium III (Hb< 8,5 g/dl, Serumkalzium erhöht, hohe Konzentra-tion monoklonaler Antikörper, mehrere Osteoly-sen).

Die Hodgkin-Lymphome werden nach der modi-fizierten Ann-Arbor-Klassifikation in vier Stadieneingeteilt und mit den Zusätzen B (mit Gewichts-

30

7 Diagnose

Tabelle 7.2 TNM-Klassifikation am Beispiel von Kolon- und Bronchialkarzinom.

Kolonkarzinom nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Primärtumor (T)T0 kein Primärtumor kein PrimärtumorTis Carcinoma in situ Carcinoma in situT1 Infiltration der Submukosa < 3 cm, ohne Beteiligung der HauptbronchienT2 Infiltration der Muscularis propria > 3 cm, Invasion eines Hauptbronchus, Befall der

Pleura viszeralis, Atelektasen oder sek. PneumonieT3 Infiltration in die Subserosa Befall von Thoraxwand, Zwerchfell, mediastinaler

Pleura, Perikard oder Carina-Abstand < 2 cmT4 Perforation des viszeralen Peritoneums Infiltration von Mediastinum, Herz, Ösophagus,

oder anderer Strukturen/Organe großen Gefäßen, Trachea, Wirbelkörpern, Carinaoder Nachweis eines malignen Pleuraergusses

regionale Lymphknoten (N)N0 kein Lymphknoten-Befall kein Lymphknoten-BefallN1 1–3 regionale LK-Metastasen ipsilaterale peribronchiale oder HiluslymphknotenN2 4 oder mehr regionale LK-Metastasen ipsilaterale mediastinale und/oder subcarinale LKsN3 kontralaterale oder supraklavikuläre LK-Metastasen

Fernmetastasen (M)M0 keine Fernmetastasen keine FernmetastasenM1 Fernmetastasen (inkl. LK-Metastasen Fernmetastasen nachweisbar

im Verlauf der A. iliaca ext.)

Tabelle 7.3 Stadieneinteilung nicht-kleinzelliger Lungen-tumoren (nach UICC).

Stadium T N M RSR-5*

Ia 1 0 0 > 70Ib 2 0 0 60IIa 1 1 0 50IIb 2 1 0 30

3 0 0 40IIIa 1–2 2 0 10–30IIIb 4 jedes 0 < 10

jedes 3 0 < 5IV jedes jedes 1 < 2

* relative 5-Jahresüberlebensrate, in Prozent.

verlust, Fieber und Nachtschweiß) und A (ohne B-Symptome) versehen. Der Zusatz E bezeichnet denzusätzlichen Befall einer einzelnen, angrenzendenextralymphatischen Region (→Tab. 7.5). Progno-stisch wichtig ist vor allem die Zwerchfellgrenze(beidseitiger Befall→ schlechtere Prognose).

Chronische lymphatische Leukämien werdennach Binet in die Stadien A (weniger als 3 Lymph-knotenstationen betroffen), B (drei oder mehr LK-Stationen betroffen) und C (Anämie, Thrombozy-topenie) eingeteilt.

Tabelle 7.4 Stadieneinteilung des Kolonkarzinoms (nachUICC und Dukes).

StadiumUICC Dukes T N M RSR-5*

I A 1 0 0 > 90B1 2 0 0 85

II B2 3 0 0 70–804 0 0

III C jedes 1 0 35–65jedes 2 0

IV D jedes jedes 1 < 5

Tabelle 7.5 Stadieneinteilung maligner Hodgkin-Lym-phome (modifizierte Ann-Arbor-Klassifikation).

Stadium befallene Organe

I einzelne Lymphknotenregion odereinzelne extralymph. Region

II 2 oder mehr LK-Regionen (gleicheZwerchfellseite) oder ein extralymph.Organ + LK auf gleicher Zwerchf.seite

III LK-Regionen auf beiden Zwerchf.seitenIV diffuser Befall extralymph. Organe

A keine B-SymptomeB Fieber, Nachtschweiß, GewichtsverlustE einzelne angrenzende extralymph. Region

31

8 Therapie

Oft werden die Therapieoptionen für eine Ma-lignomerkrankung etwas martialisch zu „Stahl,Strahl und Qual“ zusammengefaßt. Tatsächlich ste-hen folgende Möglichkeiten für die Tumorbehand-lung zur Verfügung: Chirurgie, Strahlentherapie,Chemotherapie und biologische Therapie.

Häufig werden die Komponenten auch kombi-niert eingesetzt. Dies erfordert seitens der behan-delnden Ärzte ein interdisziplinäres Vorgehen.

Wird beispielsweise bei einer Vorsorgeuntersu-chung ein Knoten in der Brust getastet (Gynäkolo-ge) und dieser als maligne erkannt (Pathologe) undergibt das Staging (Pathologe, Radiologe) ein rela-tiv kleines lokales Karzinom ohne Metastasen, soerfolgt meist eine brusterhaltende Operation (Chir-urg), die regelmäßig von einer Bestrahlung beglei-tet wird (Radioonkologe).

Die Bestrahlung erfolgt in diesem Fall adju-vant und soll die Primärtherapie unterstützen sowiedas Rezidivrisiko mindern. Als „neoadjuvant“ be-zeichnet man Maßnahmen, die vor der Primärthe-rapie erfolgen, z. B. eine präoperative Bestrahlung,um einen Tumor durch Verkleinerung erst operabelzu machen.

Chirurgie und Bestrahlung wirken jeweils lokal,Chemotherapie und biologische Therapie sind da-gegen systemisch wirksam.

Die chirurgische Therapie stellt für die Behand-lung solider Tumoren immer noch die effektivs-te Maßnahme dar, auch weil teilungsaktive undruhende Tumorzellen gleichermaßen entfernt wer-den, während Chemo- und Radiotherapie haupt-sächlich gegenüber proliferierenden Zellen wirk-sam sind.

Bevor man entscheiden kann, welche therapeu-tische Maßnahmen sinnvoll sind, muß man sichzusammen mit dem Patienten über Möglichkeitenund Zielsetzung im Klaren sein. Dies setzt wieder-um eine adäquate Diagnostik inkl. Staging voraus.

Besteht die realistische Möglichkeit einer kurati-ven Therapie, wird man sicherlich aggressiver undauch risikobereiter vorgehen – möglicherweise so-gar die Organfunktion opfern –, als wenn die Lin-derung der Begleiterscheinungen im Vordergrundsteht, da eine Heilung nicht mehr möglich ist (Pal-liation). Letztlich sollte aber die zu erwartende Le-bensqualität des Patienten ausschlaggebend für dasweitere Vorgehen sein.

Das Ansprechen der Therapie kann klassifiziertwerden (und somit der Verlaufskontrolle dienen)in Progredienz (PD, Tumorvergrößerung um mehrals 25 Prozent des Ausgangswertes), „no change“bzw. stabile Erkrankung (SD), partielle Remissi-on (PR, Tumorverkleinerung um mindestens 50Prozent) und im Optimalfall komplette Remissi-on (CR, kein Tumorgewebe und keine Sympto-me mehr nachweisbar). Auch ein zunächst enttäu-schend wirkendes „no change“ kann unter Umstän-den das Maximum des Möglichen darstellen undals Erfolg gewertet werden.

8.1 Grundlagen der chirurgischenOnkologie

Chirurgische Eingriffe werden in der Onkologiedurchgeführt zur Prävention, Diagnose/Staging,Behandlung, Palliation und Rehabilitation.

8.1.1 Präventive Eingriffe

Diese beinhalten sowohl die Resektion prämali-gner Läsionen (z. B. Abtragung von Darmpolypen)als auch die präventive Resektion bei genetischemRisiko (z. B. totale Kolektomie bei familiärer ade-nomatöser Polyposis coli).

8.1.2 Diagnose/Staging

Dazu gehören die Probenentnahme für die histopa-thologische Beurteilung sowie die Sentinel-Lymph-knotenbiopsie zur Status-Bestimmung. Der Senti-nel(=„Wächter“)-Lymphknoten ist die erste Stati-on der drainierten Lymphe aus dem Tumorgebiet.Er wird mit Injektion von „Farbstoff“ in die Tu-morumgebung radiologisch sichtbar gemacht undper Feinnadelpunktion untersucht. Enthält dieserLymphknoten maligne Zellen, so hat bereits einelymphogene Metastasierung eingesetzt. Ist der Be-fund dagegen negativ, kann in der Regel auf eineLymphadenektomie verzichtet werden, da der Tu-mor offenbar noch lokal begrenzt ist.

Das Staging ist eine Grundlage der Therapiepla-nung und der Prognose. So ist ein Bronchialkarzi-nom bis UICC-Stadium IIIa u. U. noch operabel,

32

8 Therapie

bei Stadium IIIb und IV dagegen würde man pal-liative Maßnahmen einleiten.

Weiterhin dient das Staging der Verlaufs- undErfolgskontrolle einer Therapie. Es wird also nichtnur bei der Diagnosestellung durchgeführt, son-dern mehrmals! Es hilft auch die Frage zu beant-worten, ob die Therapie anschlägt oder ob evtl. ei-ne Änderung des eingeschlagenen Weges indiziertist.

8.1.3 Behandlung

Die effektivste Maßnahme zur Behandlung einesbösartigen Tumors ist seine operative Entfernung.Dabei ist zu prüfen, ob der Allgemeinzustand desPatienten eine Operation überhaupt zuläßt und obder Tumor operabel ist.

Der Tumor darf nicht zu ausgedehnt sein und be-reits lebenswichtige Organe infiltriert haben (z. B.Herz), sollte im Gesunden entfernt werden kön-nen (ausreichender Sicherheitsabstand) und es mußanatomisch ein Zugang zum Tumor möglich sein(besonders schwierig im Gehirn).

Angestrebt wird eine R0-Resektion, d. h. derTumor wird rückstandslos („in toto“) mit einemausreichenden Sicherheitsabstand („in sana“) ent-fernt. Dabei sollte das Tumorgewebe so wenigwie möglich berührt werden, um eine Zellver-schleppung zu vermeiden. Häufig werden regio-näre Lymphknoten mitentfernt, um den Lymph-knotenstatus zu bestimmen und um die Prognosezu verbessern.

Die Rezidivrate kann bei vielen Tumoren signifi-kant gesenkt werden, wenn das Tumorgebiet wäh-rend und/oder nach der Operation bestrahlt wird.Mikrotumoren bzw. -metastasen können von eineradjuvanten Chemotherapie erfaßt werden.

(Neo-)Adjuvante Maßnahmen können auch hel-fen, die Ausdehnung der Operation einzuschrän-ken, um so die Organfunktion (oder das Körper-bild) weitestgehend zu erhalten.

Beispiel Mammakarzinom: ist der Tumor nochnicht zu ausgedehnt und eine brusterhaltende The-rapie möglich, so ist diese in Kombination mit einerpostoperativen Bestrahlung ebenso wirksam wiedie radikale Mastektomie.

8.1.4 Palliation

Ist eine kurative Behandlung des Patienten nichtmöglich, so versucht man, die Lebensqualität sogut und so lange wie möglich zu erhalten (z. B.

Ernährung und Verdauung, Mobilität, Schmerzfrei-heit).

Die Chirurgie kann im palliativen Bereich viel-fältige Dienste leisten. Als Beispiele seien ge-nannt: Passage-Sicherstellung im Gastrointestinal-und Urogenitaltrakt (Stent, Bypass, Schienung),Stabilisation frakturgefährdeter Knochen oder Re-sektion von solitären Metastasen (z. B. in der Lun-ge).

8.1.5 Rehabilitation

Einige Eingriffe in der onkologischen Chirurgiehinterlassen ein funktionell oder ästhetisch unbe-friedigendes Bild, so daß weitere Operationen er-forderlich sind. Orthopädische Maßnahmen helfen,die Mobilität des Patienten zu verbessern (z. B.Kniegelenkprothese nach Osteosarkom-Therapie).Plastische und rekonstruktive Eingriffe helfen, dasKörperbild wiederherzustellen (z. B. Epithese nachentstellender Tumorresektion im Gesicht, plasti-sche Rekonstruktion nach Mastektomie).

8.2 Grundlagen der Radioonkologie

Eine weitere lokal wirkende Maßnahme zur Be-handlung eines Tumors ist die Strahlentherapie(Radiatio). Das Spektrum des Einsatzbereiches istbreit: sie kann neoadjuvant, adjuvant, kurativ oderpalliativ eingesetzt werden.

Die Radiatio schädigt unspezifisch jedes Gewe-be, das im Bestrahlungsfeld liegt. Da Tumorge-webe meist etwas empfindlicher auf energiereicheStrahlen reagiert als gesundes Gewebe, eröffnetdies ein schmales therapeutisches Fenster. Einer-seits lassen sich also Tumorzellen zerstören, ande-rerseits wird auch die Mutationsrate in gesundenZellen erhöht, was langfristig zur Bildung eines Se-kundärtumors führen kann.

8.2.1 Strahlenarten

Als Strahlung bezeichnet man ganz allgemein denphysikalischen Transport von Energie mittels Wel-len oder Teilchen. Trifft die Strahlung auf Mate-rie, wird ein Teil der Energie absorbiert, d. h. an dieabsorbierende Materie abgegeben. Dies kann dannverschiedene Effekte auslösen.

Ein möglicher Effekt ist die Herauslösung einesElektrons aus der Atomhülle (= Ionisation). Strah-lung, die Atome ionisieren kann, bezeichnet man

33

8 Therapie

als ionisierende Strahlung. Diese kann sowohl wel-len- als auch teilchenförmig sein.

Substanzen, die ionisierende Teilchenstrahlungentsenden können, sind radioaktiv: sie zerfallenspontan unter Entsendung eines charakteristischenTeilchens.

Je nach dem, was für ein Teilchen entsendetwird, spricht man von α- oder β -Strahlern.

α-Strahler emittieren einen 42He-Kern. Formal

sieht die entsprechende Reaktionsgleichung so aus(Z: Protonenzahl, N: Nukleonenzahl, A: radioakti-ves Element):

NZA−−→ N−4

Z−2A′+ 4

2He (8.1)

β -Strahler emittieren ein hochenergetischesElektron (e−) oder Positron (e+):

NZA−−→ N

Z+1A′+ e− (8.2)

NZA−−→ N

Z−1A′+ e+ (8.3)

Auch energiereiche elektromagnetische Wellensind ionisierend, z. B. Gammastrahlen, die beimZerfall von Radioisotopen entstehen:

NZA∗

γ−→ NZA (8.4)

In der Strahlentherapie werden meist Röntgen-und Gammastrahlen verwendet (also elektro-magnetische Wellen mit hoher Energie) sowieenergiereiche Elektronen (→Gleichung 8.2),während positronen-emittierende Strahler(→Gleichung 8.3) in der nuklearmedizinischenDiagnostik (z. B. PET) Verwendung finden.

8.2.2 Wirkung

Aufgrund der Absorption von Strahlenenergie imGewebe wird eine Reihe von Reaktionen ausge-löst, die in zeitlich verschiedenen Phasen ablaufen(→Tab. 8.1).

Trifft ionisierende Strahlung auf biologischesMaterial (das zum Großteil aus Wasser besteht),lassen sich verschiedene Effekte beobachten:

Direkter EffektDieser entsteht durch direkte Wechselwirkung ei-nes Biomoleküls (z. B. DNA) mit der Strahlung.Das Biomolekül absorbiert die Strahlenenergie undwird dadurch angeregt und ionisiert. Dieser Primär-schaden mündet in der Bildung von Bioradikalen,die wiederum für molekulare Veränderungen wie

Tabelle 8.1 Phasen der Strahlenwirkung.

Phase Wirkung

physikalisch Energieübertragung an Materie;(10−13 s) Ionisation und Anregung

physiko- Entstehung von reaktionsfähigenchemisch Atomen und Radikalen

(10−10 s)

chemisch Entstehung von aktivierten Mole-(10−6 s) külen, die weiter reagieren

biologisch u. a. Mutationen, morphologische(bis Jahre) Veränderungen (z. B. Tumor)

z. B. Strangbrüche und Mutationen (Sekundärscha-den) verantwortlich sind.

Indirekter EffektDas die Biomoleküle umgebende Wasser wirdebenfalls angeregt und ionisiert, was zur Bildungvon Radiolyse-Produkten (z. B. Radikale) führt.Diese reagieren mit Biomolekülen (z. B. DNA) undschädigen sie auf molekularer Ebene.

„Bystander-effects“Auch Zellen, die per se keiner direkten Bestrahlungausgesetzt wurden, zeigen strahlenbedingte Effekte(Goldberg und Lehnert, 2002). Dazu zählen Zell-tod, Apoptose, erhöhte intrazelluläre reaktive Sau-erstoff-Spezies (ROS), aber auch Mutationen undneoplastische Transformation.

Es werden mehrere Mechanismen diskutiert, dieder Beeinflussung einer unbestrahlten („bystandercell“) durch eine bestrahlte Zelle zugrunde liegen:Signalübermittlung einer bestrahlten Zelle an eineunbestrahlte mittels Gap junctions, Produktion vonWachstumsfaktoren und Zytokinen, die auf unbe-strahlte Zellen wirken, Produktion reaktiver Sau-erstoff-Spezies, die ins Mikromilieu ausgeschleustwerden und so auch unbestrahlte Zellen schädigen.

8.2.3 Physikalische Größen

Die Energie ionisierender Strahlung läßt sich quan-tifizieren. Wichtig ist dabei nicht nur die absolu-te Dosis, die vom Gewebe absorbiert wird (Ener-giedosis in Gray), sondern auch, welche Art vonStrahlung verwendet wird (Äquivalentdosis in Sie-vert) und welche Art von Gewebe bestrahlt wird(effektive Äquivalentdosis in Sievert). Die Energie-dosis nimmt mit dem Abstand zur Strahlenquellequadratisch ab (doppelter Abstand = ein Viertel derDosis).

34

8 Therapie

8.2.4 Fraktionierte Bestrahlung

Für den strahlentherapeutischen Effekt ist nicht nurdie Gesamtdosis entscheidend, sondern auch dieAnzahl der Teilbestrahlungen (Fraktionen) und inwelcher Zeit die Dosis verabreicht wird. Daß da-durch ein größerer tumorschädigender Effekt er-zielt wird, hat mehrere Gründe:

Reparatur der DNA-SchädenZellen besitzen verschiedene Mechanismen, umSchäden ihrer DNA bis zu einem gewissen Gradenzymatisch zu reparieren. Geht man davon aus,daß gesunde Zellen diese Schäden besser reparie-ren können als Tumorzellen, so schädigt man proDosisfraktion immer eine größere Anzahl von Tu-morzellen als normale Zellen.

Aufgrund der Möglichkeit der Reparatur vonDNA-Schäden zwischen den Fraktionen toleriertnormales Gewebe wesentlich höhere Gesamtdosenals bei Einzelanwendung. Bei Dosisfraktionierungmacht man sich also den Unterschied der Repara-turfähigkeit zunutze, so daß man gleichzeitig ge-sundes Gewebe schonen und Tumorgewebe weit-gehend abtöten kann.

Reoxygenierung hypoxischer ZellenJe besser ein Gewebe mit Sauerstoff versorgt ist,desto empfindlicher reagiert es auf Bestrahlung.Dies ist auf die vermehrte Bildung von Sauer-stoffradikalen zurückzuführen.

Schnell wachsende Tumoren sind im Zentrumoft hypoxisch, da die Diffusionsstrecken zu großwerden bzw. die Angiogenese nicht schnell genugist, um den gesamten Tumor ausreichend mit Sau-erstoff versorgen zu können.

Während einer Bestrahlung stirbt der strahlen-empfindlichere periphere Tumorbereich also mithöherer Wahrscheinlichkeit ab als das hypoxischeZentrum, so daß Restzellen zurückbleiben können.Diese Restzellen werden nun aufgrund mangeln-der Konkurrenz reoxygeniert, verlieren damit ihreStrahlenresistenz und werden gegenüber einer wei-teren Bestrahlung empfindlich.

Redistribution und RekrutierungRuhende Tumorzellen sind weniger strahlenemp-findlich als teilungsaktive. So werden bevorzugtZellen geschädigt, die sich in einer strahlensensi-blen Zyklusphase befinden. Die relative Verteilungder Zellen in sensible und resistente Zellen wird al-so kurzfristig zugunsten der ruhenden Zellen ver-schoben.

Nach einer gewissen Zeit wird die ursprünglicheZellverteilung jedoch wiederhergestellt (Redistri-bution), so daß nun zuvor ruhende Zellen sensibelwerden, indem sie wieder in die Proliferation ein-treten (Rekrutierung).

RepopulationZellen, die nach einmaliger Bestrahlung überlebthaben (Restzellen), teilen sich weiter und lassendie Größe des Tumors wieder anwachsen. Durchmehrmaliges Bestrahlen versucht man, diesem Ef-fekt vorzubeugen.

8.2.5 Anwendung

Soll ein Patient eine Strahlentherapie erhalten,müssen zunächst einige Vorbereitungen getroffenwerden. Abhängig von Art und Lokalisation desTumors wird eine passende Strahlungsart (β−-oder γ-Strahlung) gewählt und die zu applizierendeDosis berechnet.

Zwei Applikationswege kommen dabei zumEinsatz: Ist der Tumor von außen gut zugänglich(z. B. gynäkologische und orale Tumoren) kann dieStrahlenquelle direkt am Tumor plaziert werden(Brachytherapie), ohne daß die Strahlung gesun-des Gewebe durchdringen muß, um zum Wirkortzu gelangen.

Bei der Teletherapie wird – um das gesunde Ge-webe und kritische Organe so wenig wie möglichzu belasten – der optimale Strahlengang mit Hilfeeiner CT-Untersuchung ermittelt.

Dann folgt ein „Probedurchlauf“ mit Röntgen-strahlen, um die korrekte Lagerung des Patientenund das eingestellte Bestrahlungsfeld zu überprü-fen. Wichtig ist, daß der Ablauf reproduzierbar ist,damit bei jeder Therapiesitzung exakt das gleicheFeld bestrahlt wird. Hierzu wird die Haut des Pati-enten markiert, um die richtige Lagerung sicherzu-stellen.

Die Bestrahlung selbst erfolgt häufig als Kreuz-feuerbestrahlung (→Abb. 8.1), um bei minimalerGewebebelastung eine maximale Dosis im Tumor-bereich erzielen zu können.

Faktoren, die das Ergebnis der Therapie beein-flussen, sind u. a. Dosis, Fraktionierung, bestrahltesVolumen und die Zeit, in der die Dosis appliziertwird (Therapiefaktoren), Alter und Begleit- bzw.Vorerkrankungen des Patienten (Patientenfaktoren)sowie die Eigenschaften des Tumors (Tumorfakto-ren).

35

8 Therapie

Abbildung 8.1 Prinzip der Kreuzfeuerbestrahlung: DieDosis ist im Tumorgebiet (zentrales Feld) maximal, wäh-rend das umgebende Gewebe deutlich weniger stark be-lastet wird.

8.2.6 Nebenwirkungen

Trotz lokaler Anwendung können die Nebenwir-kungen systemisch auftreten (Übelkeit, Erbrechen,Müdigkeit). Lokal können Hautrötungen, Mukosi-tis und Knochenmarkschäden (irreversible Schädi-gung im Bestrahlungsfeld) vorkommen.

Allgemein kann man sagen, daß das Ausmaß derNebenwirkungen korreliert mit der Höhe der Ein-zeldosis, der Zeitspanne, in der die Dosis gegebenwird (je kürzer desto heftiger) und der Größe desbestrahlten Volumens.

Spätfolgen einer Strahlentherapie sind u. a. Hy-pothyreose, Kariesbildung (durch verminderte Se-kretion der Speicheldrüsen) und Erblindung (beiBestrahlung im Kopf-Hals-Bereich), Myokardin-farkt (bei mediastinaler Bestrahlung) und die Aus-bildung von sekundären Malignomen (das Risikoist dabei organabhängig).

8.3 Grundlagen der Chemotherapie

Eine Chemotherapie wird mit kurativer (v. a.Leukämien, Lymphome), (neo-)adjuvanter (z. B.Mammakarzinom, kolorektales Karzinom) undpalliativer Zielsetzung (z. B. Pankreaskarzinom)eingesetzt. Im Gegensatz zu Operation und Be-strahlung wirkt sie systemisch (d. h. im ganzenKörper), so daß z. B. Mikrometastasen mitbehan-delt werden, bevor sie radiologisch sichtbar ge-macht werden können. Leider läßt die Spezifitätvieler Zytostatika noch zu wünschen übrig, so daßauch gesunde Zellen teilweise erheblich in Mitlei-denschaft gezogen werden.

Die Medikamente werden in regelmäßigen Ab-ständen intravenös oder in Tablettenform verab-reicht („Zyklus“). Meist werden drei bis sechs Zy-klen veranschlagt, die jeweils von einer ein- bisdreiwöchigen Pause unterbrochen werden. Ob dieTherapie ambulant oder stationär erfolgt, muß manim Einzelfall entscheiden.

Zytostatische Substanzen sind besonders fürZellen mit hoher Teilungsrate toxisch (z. B. Tumor-gewebe, Knochenmark, Gastrointestinaltrakt, Ho-den). Vor allem die Knochenmarksuppression stelltdabei die dosisbegrenzende Nebenwirkung dar.

Für den Patienten besonders belastend sind diehöhere Infektanfälligkeit (Knochenmark), Übel-keit, Erbrechen und Appetitlosigkeit (GI-Trakt,ZNS) und nicht zuletzt der als stigmatisierendempfundene Haarausfall sowie die bei Alkylanzienund Topoisomerase-Hemmern eintretende Gona-dendysfunktion (Beendigung der Ovulation, Azoo-spermie).

Das sonst gültige Prinzip des ärztlichen Han-delns „primum non nocere“ (vor allem nicht scha-den) wird hier zugunsten einer möglichen Lebens-verlängerung verletzt.

8.3.1 Wirkung

Hinsichtlich der Wirkungsmechanismen könnenantineoplastische Substanzen (Zytostatika) grob invier große Gruppen eingeteilt werden: DNA-Schä-digung, Eingriff in die DNA-Synthese, Schädigungder Mitosespindel und endokrin aktive Substanzen.

Die Substanzen beeinflussen die Zelle in un-terschiedlichen Phasen des Zellzyklus. Um eineoptimale Wirkung zu erzielen, werden deshalbhäufig mehrere Medikamente kombiniert ange-wandt (Kombinations- oder Polychemotherapie).Die kombinierten Substanzen sollten nicht nur un-terschiedliche Wirk-, sondern auch verschiedeneNebenwirkungsprofile haben, damit sich die Toxi-zitäten nicht addieren.

Es wird beobachtet, daß einige Tumorzellenresistent gegenüber Zytostatika sind bzw. wer-den. Als Resistenzmechanismen werden vermu-tet: verbesserte Reparatur der medikamentös ge-setzten Schäden, verminderte Aufnahme, erhöhteAusschleusung (die man bei Zellen mit hoher Ex-pression des multidrug resistance-Gens findet) undgesteigerter Abbau von Medikamenten sowie eineVeränderung der Medikamenten-Zielstruktur durchMutation.

Auch die Fähigkeit von einigen Tumorzellen, die

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8 Therapie

Tabelle 8.2 DNA-schädigende Zytostatika durch kovalente Bindung (Auswahl).

Wirkstoff Anwendung Nebenwirkungen Bemerkungen

AlkylanzienChlorambucil CLL, HD, NHL, Keimzell- Myelosuppression,

tumoren, Lymphosarkom Immunsuppression,Alkyl.-NW

Cyclophosph- AML, ALL, CLL, HD, Myelosuppression, wird in der Leber aktiviertamid NHL, multiples Myelom, Zystitis, Alkyl.-NW, MESNA schützt vor Zystitis

Sarkome, Neuroblastom Immunsuppression

Ifosfamid Keimzelltumoren, Sarkome, Myelosuppression, MESNA schützt vor ZystitisNHL, Bronchialkarzinom Zystitis, ZNS, metab.

Azidose, Alkyl.-NW

Melphalan multiples Myelom, Keimzell- Myelosuppression, Dosisanpassung bei Nieren-tumoren, Mammakarzinom, Anorexie, Leukämie, insuffizienzBronchialkarzinom Alkyl.-NW

Procarbazin HD, NHL, Hirntumoren, Myelosuppression, wird im Organismus in dieBronchialkarzinom Depression, Nausea, eigentliche Wirksubstanz

Alkyl.-NW umgewandeltwirkt als MAO-Hemmer

Platin-freisetzende WirkstoffeCarboplatin Keimzelltumoren, NHL, Myelosuppression, therapiebegrenzend ist

Mammakarzinom periph. Neuropathie, die ThrombozytopenieNierenschäden

Cisplatin Keimzelltumoren, NHL, Nierenschäden, zentral Dosisanpassung an Nieren-Sarkome, Bronchial-Ca. ausgelöstes Erbrechen, funktion

periph. Neuropathie forcierte Diurese einleiten

Legende: MESNA = Mercaptorethansulfonat; Alkyl.-NW = Alopezie, Lungenschäden, Infertilität, Teratogenese;ALL = akute lymph. Leukämie; AML = akute myeloische Leuk.; CLL = chron. lymph. Leuk.; CML = chron.myeloische Leuk.; HD = Hodgkin’s disease; NHL = Non-Hodgkin-Lymphom; SCLC = kleinzelligesBronchialkarzinom; NSCLC = nicht-kleinzelliges Bronchial-Ca.

Apoptose zu umgehen (→Kap. 4.3), kann zu ei-ner verminderten Wirkung von DNA-schädigendenSubstanzen führen.

DNA-Schädigung (→Tab. 8.2 und 8.3)

Die Schädigung der DNA wird verursacht durchkovalente Bindung an die DNA (z. B. Alkylanzi-en, Cisplatin), Interkalierung (= Einlagerung in dieDNA-Stränge → Strangbrüche; z. B. Zytostatikader Antibiotikagruppe wie Anthrazykline und Ac-tinomycin D) oder Topoisomerase-Hemmung (z. B.Etoposid, Topotecan).

DNA-Synthese-Hemmung (→Tab. 8.4)

Eine Störung der DNA-Synthese kann man aufzwei Wegen erreichen: mittels Hemmung derNukleotid-Synthese (z. B. Methotrexat: hemmtdie Dihydrofolsäure-Reduktase) oder mittels Ein-

schleusung falscher DNA-Bausteine (Purin- undPyrimidin-Antimetabolite, z. B. 5-Fluorouracil).

Mitosespindel (→Tab. 8.5)

Die Mitosespindel ist für die Verteilung der Chro-mosomen auf die Tochterzellen bei der Mitose es-sentiell. Der Spindelapparat besteht aus Mikrotu-buli, die wiederum aus α- und β -Tubulin aufgebautwerden. Die Tubulin-Polymerisation kann von Vin-ca-Alkaloiden (z. B. Vinblastin) gehemmt werden.Paclitaxel lagert sich an die β -Tubuline an, was zurBildung atypischer Mikrotubuli führt.

Endokrin aktive Substanzen (→Tab. 8.6)

Im Wesentlichen sind dies Moleküle, die mit demintrazellulären Steroidhormonrezeptor interagierenund so die Gentranskription beeinflussen. Derhochdosierte Einsatz von Glukokortikoiden kann

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8 Therapie

Tabelle 8.3 Sonstige DNA-schädigende Zytostatika (Auswahl).


Interkalierende WirkstoffeActinomycin D Keimzelltumoren, Wilms- Myelosuppression, Recall-Phänomene bei

Tumor, Ewing-Sarkom, Mukositis, Anorexie StrahlentherapieRhabdomyosarkom

Bleomycin Keimzelltumoren, HD, Lungenfibrose, Raynaud- O2 verstärkt dieLymphosarkom, Platten- Phänomen, Hyper- pulmonale Toxizitätepithelkarzinome pigmentation

Mitomycin Magenkarzinom, NSCLC, Nierenschäden, inter- wird intrazellulär in einekolorektales Karzinom stitielle Pneumonie, alkylierende Substanz

Myelosuppression biotransformiert

AnthrazyklineDoxorubicin ALL, AML, HD, NHL, Myelosuppression, starke Gewebetoxizität

(= Adriamycin) ovarielles Ca., Mamma-Ca., kardiotoxisch, Recall-Phänomene beiBlasen-Ca., Neuroblastom, Mukositis StrahlentherapieSCLC

Mitoxantron ALL, AML, CML, Mamma-Ca., Myelosuppression, weniger Nebenwirkungenovarielles Ca., Prostata-Ca. kardiotoxisch, Blau- als Doxorubicin

färbung des Urin

Topoisomerase-HemmerEtoposid Keimzelltumoren, SCLC, Myelosuppression, hepatischer Metabolismus

HD, NHL, AML Nausea, Erbrechen, 30%ige renale EliminationHypotonie

Topotecan ovarielles Ca., SCLC Myelosuppression, Dosisanpassung an Nieren-Fieber, Nausea funktion

bei Leukämien und Lymphomen die Apoptose vonTumorzellen induzieren.

Einige Mammakarzinome sind östrogenrezep-tor-positiv, so daß das Wachstum dieser Tumo-ren von Östrogenrezeptor-Antagonisten (z. B. Ta-moxifen) gehemmt werden kann. Prostatakarzi-nome können über die negative Beeinflussungder Testosteronproduktion behandelt werden. Dieskann operativ (Orchidektomie) oder pharmakolo-gisch (GnRH-Agonisten, z. B. Leuprolid) gesche-hen (→Kap. 8.4.3).

8.3.2 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen einer Chemotherapie sindvielfältig und ergeben sich aus der Hauptwirkung(Hemmung der Zellteilung). Sie können so starksein, daß die Therapie abgebrochen werden muß.Auch die Compliance des Patienten wird auf eineharte Probe gestellt, da er sich durch die Therapiemeist schlechter fühlt als vorher.

Im Vordergrund stehen Übelkeit und Erbrechensowie die bei vielen Zytostatika dosislimitieren-

de Knochenmarksuppression. Einige Medikamen-te sind zudem nieren-, leber- und/oder kardioto-xisch, so daß vor Beginn der Therapie eine Funk-tionsdiagnostik indiziert ist, um ein vorbelastetesOrgan nicht völlig zu zerstören.

Akute Komplikationen, die sich aus den vermin-derten Zellzahlen ergeben, sind: febrile Neutrope-nie (akutes Fieber bei einem zytopenischen Patien-ten; bei Neutrophilenzahl unter 500 /µl Lebensge-fahr!), erhöhte Blutungsneigung bei Thrombozyto-penie (angestrebt werden sollte eine Thrombozy-tenzahl von mind. 10 000 /µl), Anämie (Erythrozy-tenkonzentrat indiziert bei einem Hb unter 8 g/dl)und eine insgesamt erhöhte Infektanfälligkeit.

Die häufigste Nebenwirkung der zytostatischenTherapie ist aber die Übelkeit (mit oder ohne Erbre-chen). Das Brechzentrum in der Medulla oblongatawird u. a. von einer die Area postrema umgeben-den dopaminergen „Triggerzone“ stimuliert. Ad-äquate Reize für diese Triggerzone sind z. B. Toxi-ne, Stoffwechselprodukte, „Schwangerschaftshor-mone“ sowie Medikamente (v. a. Opioide undZytostatika). Als Antiemetika finden vor allem

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8 Therapie

Tabelle 8.4 DNA-Synthese-Hemmer (Auswahl).


AntimetaboliteFludarabin CLL, AML, NHL Myelosuppression, Dosisanpassung bei Nieren-

Nausea, Erbrechen, insuffizienzFieber, Lunge, ZNS

5-Fluorouracil Kolonkarzinom, Rektum-Ca., Myelosuppression, Metabolisierung im GewebePankreas-Ca., Mamma-Ca., Mukositis, ZNSNierenzell-Ca., Platten-epithelkarzinome

Gemcitabin Pankreas-Ca., Blasen-Ca., Myelosuppression, wird intrazellulär aktiviertBronchial-Ca., Mamma-Ca. Nausea, Erbrechen

Hydroxyurea CML, ovarielles Karzinom, Myelosuppression, Dosisanpassung bei Nieren-Notfallmed. bei akuter Mukositis, erhöhte insuffizienzLeukämie, Melanom Strahlenempfindlichk.

6-Mercaptopurin ALL, CML, AML Myelosuppression, variable BioverfügbarkeitNausea, Erbrechen,lebertoxisch

Methotrexat Mamma-Ca., Bronchial-Ca., Myelosuppression, forcierte Diurese und Leuko-ALL, NHL, Burkitt-Lymph., GI-Ulzerationen, vorin senken Nierentoxizitätintrathekale Leukämie, Mukositis, Lungen- wird mit alkalischem HarnKopf-Hals-Tumoren fibrose, leber- und ausgeschieden

nierentoxisch

Pentostatin Haarzell-Leuk., ALL, CLL Nierenschäden, Myelo-suppression, Nausea

Tabelle 8.5 Mitose-hemmende Substanzen (Auswahl).


Mitose-HemmerDocetaxel rezidivierendes Mamma-Ca., Myelosuppression, Hyper- Prämedikation mit

Bronchial-Ca., Prostata-Ca., sensitivitätsreaktion, SteroidenPankreas-Ca., Kaposi-Sarkom, Parästhesien, Flüssigkeits-Kopf-Hals-Tumoren retention

Paclitaxel rezidiv. ovarielles Karzinom, Myelosuppression, Prämedikation mitrezidiv. Mammakarzinom, periph. Neuropathie, SteroidenNSCLC, Kaposi-Sarkom, Mukositis, Alopezie, hepatischer AbbauKopf-Hals-Tumoren Nausea

Vinblastin HD, NHL, Keimzelltumoren, Myelosuppression, Harn- hepatischer AbbauMamma-Ca., Kaposi-Sarkom, blase, Nausea, Erbrechen, Dosisanpassung beiBlasen-Ca., Nierenzell-Ca. Raynaud-Phänomen Bilirubin > 1,5 mg/dl

Vincristin ALL, HD, NHL, Rhabdomyo- periphere Neuropathie, hepatischer Abbausarkom, Neuroblastom, Wilms- Ileus, ZNS, Herz Dosisanpassung beiTumor, multiples Myelom Bilirubin > 1,5 mg/dl

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8 Therapie

Tabelle 8.6 Endokrine Substanzen (Auswahl).


Endokrine SubstanzenGlukokortikoide Leukämien, Lymphome Infektionen, Cushing- löst Apoptose aus

Syndrom (nach Absetzen)

Leuprolid Prostatakarzinom „chemische Kastration“ GnRH-Agonistbringt Testosteronproduktion

zum Erliegen

Tamoxifen metast. Mamma-Ca. Endometrium-Ca. (Uterus), „Anti-Östrogen“Sehstörungen, Thrombembolie

Dopamin- und Serotonin-Antagonisten Verwen-dung (z. B. Metoclopramid, Ondansetron) sowiePhenotiazine (z. B. Thiethylperazin). Die Wirkungder antiemetischen Substanzen kann verstärkt wer-den mittels Komedikation mit Kortikosteroidenoder Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam). Bei aus-gedehnter Übelkeit kann auch ∆-9-Tetrahydrocan-nabinol (THC) Linderung verschaffen.

Die psychogene Komponente des Erbrechenssollte nicht unterschätzt werden: vielen Patientenwird bereits übel, wenn sie nur an den nächstenZyklus denken (antizipatorisches Erbrechen durchKonditionierung).

Mit zunehmendem Erfolg der Krebstherapiewerden immer längere Überlebenszeiten der Pati-enten erreicht. Damit werden tragischerweise auchdie langfristigen Nebenwirkungen klinisch immerrelevanter, vor allem sekundäre Malignome, dieu. a. von Alkylanzien (z. B. Melphalan) und Topoi-somerase-II-Hemmern (z. B. Etoposid), aber auchvon ionisierenden Strahlen verursacht werden kön-nen. So ist das Risiko, an einer (sekundären) aku-ten myeloischen Leukämie zu erkranken, nach ei-ner Chemotherapie um ein Vielfaches erhöht. Zuallem Überfluß haben sekundäre Leukämien meisteine deutlich schlechtere Prognose als sporadischauftretende.

Beispiel Hodentumor: Patienten, die mit Cispla-tin, Etoposid und Bleomycin kuriert wurden, habenein etwa 3–8fach erhöhtes relatives Risiko, eineLeukämie zu entwickeln (Kollmannsberger et al.,1998).

Weitere Spätfolgen einer Chemotherapie kön-nen u. a. sein: kardiovaskuläre Funktionsstörun-gen (v. a. durch Anthrazykline, Mitomycin), Ein-schränkung der Lungenfunktion (Bleomycin), Le-ber- (Methotrexat), Nieren- und Harnblasenschä-den (Ifosfamid, Cisplatin) und Störungen des Ner-vensystems (Cisplatin, Vincristin).

8.4 Grundlagen der biologischenTherapie

Ein noch relativ junges Gebiet der Onkologie istdie biologische Krebstherapie. Darunter verstehtman die Bekämpfung von Tumoren mit Hilfe vonAktivierung und Beeinflussung der körpereigenenAbwehr. (Um ein häufiges Mißverständnis gleichauszuräumen: der Begriff „biologisch“ bedeutethier weder „schonend“, noch ist er gleichzusetzenmit „natürlich“ oder „alternativ“.)

Auch beim Gesunden entstehen täglich Tumor-zellen. Normalerweise ist das Immunsystem in derLage, diese Zellen zu erkennen und wirksam zueliminieren. Die Mechanismen, die dem zugrunde-liegen, versucht man im Rahmen der biologischenTherapie zu aktivieren und zu verstärken, um soauch bereits manifeste Tumoren mit körpereigenenWaffen zu schlagen.

Zentrale Bedeutung kommt hierbei den Lympho-zyten (→Tab. 8.7) zu, die mit ihren Produkten (An-tikörper, Zytokine, zytotoxische Substanzen) kör-pereigene entartete Zellen zerstören helfen.

8.4.1 Zytokine

Die Zytokine bilden eine große Gruppe löslicherFaktoren, die auf eine komplexe Weise die Kom-munikation zwischen Zellen des Immunsystemsvermitteln. Sie regulieren Proliferation und Diffe-renzierung von Immunzellen und können auf ver-schiedene Zellen wachstumsfördernd wirken.

Dies kann sowohl erwünscht (z. B. bei Zellender Hämatopoese) als auch unerwünscht sein (z. B.bei Tumorzellen). Da das komplexe Zusammen-spiel der verschiedenen Substanzen noch nicht aus-reichend verstanden wird, darf eine Therapie alsonicht unkritisch erfolgen!

Zu den Zytokinen gehören u. a. Interleukine, In-terferone und Tumornekrosefaktoren (TNF).

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8 Therapie

Tabelle 8.7 Klassifizierung der Lymphozyten.

Zellpopulation CD-Muster (Auswahl) Funktionen

B-Lymphozyten CD19–23, CD37, CD40, Träger der spezifischen humoralen ImmunitätCD25 (wenn aktiviert) Produktion von Antikörpern

T-Lymphozyten CD2, CD3, CD5, CD7, Träger der spezifischen zellulären ImmunitätCD28, CD25 (aktiviert) Produktion von Zytokinen

T-Helfer 1 zusätzlich CD4 Verstärkung der Immunantwort durch Produktionvon Interleukin 2, Interferon γ und TNF-β

T-Helfer 2 zusätzlich CD4 Verstärkung der Immunantwort durch Produktionvon Interleukin 2, 5, 9, 10 und 13

regulatorische T-Zellen zusätzlich CD4, CD62L Dämpfung der Immunantwort

zytotoxische T-Zellen zusätzlich CD8, CD95 Zerstörung fremder und entarteter Zellen

NK-Zellen CD16, CD56, CD57 Zerstörung virusinfizierter und entarteter Zellen

Legende: CD = engl. clusters of differentiation Differenzierungsantigene auf Zelloberflächen (v. a. auf Leukozyten);NK-Zellen = natürliche Killerzellen; TNF = Tumornekrosefaktor

Interleukin 2Das Glykoprotein IL-2 wird von aktivierten T-Hel-fer-Zellen sezerniert und wirkt als Wachstumsfak-tor auf alle T-Zell-Populationen proliferativ, beson-ders auf NK-Zellen. Letztere können Tumorzellenerkennen und eliminieren. Ein weiterer Effekt vonIL-2 ist die Freisetzung von TNF und Interferonen,die ebenfalls zu einer Zerstörung von Tumorzellenbeitragen.

Mäßige Erfolge konnten bei metastasierendenMelanomen, Lymphomen sowie Kolon-, Nieren-zell-, und Lungenkarzinomen erzielt werden (De-Vita, Hellman und Rosenberg, 2004).

Die hochdosierte Gabe von IL-2 ist mit vielenNebenwirkungen behaftet, u. a. Fieber, Schüttel-frost, Abgeschlagenheit, Anämie, Thrombozytope-nie und Leberschäden. Besonders schwerwiegendist das „capillary leak“-Syndrom, das zu Hypoten-sion, ARDS9 und Schock führen kann.

Auch bei niedrigeren Dosen treten starke Ne-benwirkungen auf, so daß diese Therapieoptionnur ausgewählten Patienten mit hoher Belastbarkeitvorbehalten ist und zudem nur von erfahrenen Ärz-ten durchgeführt werden sollte.

InterferoneDie Interferone α und β können von verschiede-nen Zelltypen sezerniert werden, u. a. Lymphozy-ten, Makrophagen, Fibroblasten und Epithelzellen.

9ARDS: engl. acute respiratory distress syndrome akute al-veoläre Schädigung der Lunge („Schocklunge“).

Das für die direkte Tumorabwehr weniger relevan-te Interferon γ wird hauptsächlich von Lymphozy-ten produziert.

Interferone gehören zu den Entzündungsmedia-toren und haben sowohl antivirale als auch anti-neoplastische Eigenschaften, indem sie NK-Zel-len, dendritische Zellen und Makrophagen aktivie-ren. Zudem können sie die Angiogenese hemmen(→Kap. 4.6 und 8.4.4).

In der Onkologie findet vor allem rekombinanthergestelltes IFN-α Verwendung, das gegen ei-ne Vielzahl von Tumoren eingesetzt werden kann.Die Nebenwirkungen reichen von grippeähnlichenSymptomen über Anämie, Neutropenie und chro-nischer Erschöpfung bis hin zu nephrotischemSyndrom und Leberschäden.

TumornekrosefaktorenZu den Tumornekrosefaktoren gehören verschiede-ne Proteine, die mittels Rezeptorbindung die Apop-tose der Zelle induzieren (→Kap. 3.5).

TNF-α hat paradoxerweise auch einen tumor-fördernden Einfluß. Trotzdem kann eine hochdo-sierte Gabe von TNF-α in Kombination mit ei-ner Chemotherapie zu einem Rückgang der Tu-mormasse führen. Es kann dabei allerdings zu ei-ner tödlichen Entzündungsreaktion kommen, dieeinem septischen Schock ähnelt.

In Mäusen kann die Gabe des Apoptose-Ligan-den TRAIL10 (→Abb. 8.2) selektiv das Wachstum

10TRAIL: TNF-related apoptosis-inducing ligand.

41

8 Therapie

Abbildung 8.2 Die TRAIL-Signaltransduktion: Bindetder TRAIL-Ligand an einen entsprechenden Rezeptor,wird eine Signalkaskade in Gang gesetzt, die die Apop-tose der Zelle p53-unabhängig induziert. Dies kann überdie Caspasen 8 und 3 geschehen (links), oder durch Ak-tivierung des Cytochrom C-Weges (rechts).

von transformierten Zellen hemmen. Dabei wirddie Apoptose auch dann ausgelöst, wenn p53 be-reits inaktiviert ist!

Lösliches, rekombinant hergestelltes TRAILbietet also einen vielversprechenden Ansatz für dieBehandlung von therapieresistenten Tumoren (Kel-ley und Ashkenazi, 2004). Einige weitere Substan-zen, die direkt oder indirekt in Apoptose-Signal-wege eingreifen, werden zur Zeit klinisch getestet.Da die Signalwege nur in entarteten Zellen verän-dert sind, sparen diese Substanzen gesundes Gewe-be u. U. aus, so daß eine mögliche Therapie im Ver-gleich zur konventionellen Chemotherapie evtl. mitweniger Nebenwirkungen behaftet sein wird (Gho-brial, Witzig und Adjei, 2005).

8.4.2 Antikörper

Antikörper (Immunglobuline) sind lösliche Prote-ine, die den humoralen Teil der spezifischen Ab-wehr bilden und von Plasmazellen, die aus B-Lym-phozyten entstehen, sezerniert werden.

Unser Organismus ist in der Lage, durch Um-ordnung von Genen eine ungeheure Vielfalt vonAntikörpern herzustellen (etwa 108 verschiedene),die allesamt die Aufgabe haben, körperfremde Ma-kromoleküle zu kennzeichnen, indem sie mit ihrenhochspezifischen Bindungsstellen an eine antige-ne Determinante (= Epitop) des Zielmoleküls bin-den (→Abb. 8.3). Über den Fc-Teil des Antikörperswird schließlich die Wirkung vermittelt (z. B. Ak-tivierung der Komplementkaskade).

Abbildung 8.3 Antigenbindung: Ein Fab-Fragment vonImmunglobulin G (leichte Kette: grün, schwere Kette:blau) bindet ein virales Peptid (orange). Die Schwefela-tome sind zur Hervorhebung der Disulfidbrücken vergrö-ßert dargestellt (gelb). Der hier gezeigte Fab-Antigen-Komplex hat einen Durchmesser von ca. 75 Å (= 7,5 nm= 7,5×10−9 m).

In der Krebstherapie werden monoklonale Anti-körper eingesetzt. Diese werden in vitro von im-mortalisierten Zellinien produziert, die aus einemmultiplen Myelom stammen und einen Klon dar-stellen, d. h. sie stammen ursprünglich von einereinzigen Zelle ab und stellen identische Antikörperher. Fusioniert man solche Zellen mit Plasmazel-len, die den gewünschten Antikörper sezernieren,entstehen Hybridomzellen. Auf diese Weise lassensich große Mengen an identischen, maßgeschnei-derten Antikörpern herstellen, die die gewünschteSpezifität besitzen.

Anwendung finden z. B. Antikörper, die gegenWachstumsfaktorrezeptoren gerichtet sind (Basel-ga und Arteaga, 2005). Hervorzuheben ist hierbeiinsbesondere das Herceptin (Trastuzumab), das ge-gen den bei einigen Mammakarzinomen überexpri-mierten her-2/neu-Rezeptor (→Kap. 4.1) gerichtetist (Leyland-Jones, 2002).

8.4.3 Hormone

Bestimmte Tumoren sind in ihrem Wachstumabhängig von Hormonen, z. B. einige Prostata-,Mamma- und Endometriumkarzinome. Hemmtman diese Hormone, so kann dadurch das Tumor-wachstum verhindert werden.

Ein weiteres Einsatzgebiet von (anti-)hormonel-len Substanzen ist die Linderung von paraneoplas-tischen Syndromen. Unter einer Paraneoplasie ver-steht man Funktionsstörungen, die von einer ge-

42

8 Therapie

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Testosteron Östradiol

Abbildung 8.4 Umwandlung von Testosteron in Östradiol durch das Enzym Aromatase. Aromatase-Hemmer wieLetrozol und Aminoglutethimid werden gegen hormonabhängige Mammakarzinome eingesetzt.

störten Bildung und Abgabe von Wirkstoffen (z. B.endokrine Substanzen, Gerinnungsfaktoren) durchden Tumor verursacht werden.

Es können u. a. Elektrolytentgleisungen, endo-krine, neurologische und muskuläre Syndrome so-wie hämatologische Veränderungen auftreten.

Anti-ÖstrogeneMammakarzinome, die hormonsensitiv sind, spre-chen auf eine Therapie mit Östrogenrezeptor-Ant-agonisten an. Verwendete Substanzen sind Tamo-xifen und Toremifen, die den intrazellulären Östro-genrezeptor blockieren. Tamoxifen hat teilweiseauch östrogene (also agonistische) Eigenschaften,die das relative Risiko für ein Endometriumkarzi-nom um das dreifache erhöhen.

Aromatase-HemmerIm Blut zirkulierende Androgene, die in der Ne-bennierenrinde produziert werden, werden vondem Enzym Aromatase in Östrogen umgewandelt(→Abb. 8.4).

Aminoglutethimid, Letrozol und Anastrozolhemmen dieses Enzym und senken so den Östro-genspiegel. Anwendung finden diese Substanzenvor allem bei fortgeschrittenen Mammakarzino-men postmenopausaler Frauen.

Anti-Androgene und GnRH-AnalogaFlutamid ist ein Testosteronrezeptor-Antagonist,der bei fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ein-gesetzt wird. Häufig wird es mit GnRH-Analogakombiniert.

Das hypothalamische Gonadotropin-Releasing-Hormon (Gonadoliberin) fördert über die Hypo-physe die Gonadenaktivität. Ist jedoch ein unphy-siologisch hoher GnRH-Spiegel vorhanden, wer-

den die hypophysären Rezeptoren mit der Zeit un-empfindlich gegenüber GnRH und stellen die Go-nadotropin-Sekretion ein. Dadurch wird die Gona-denaktivität schließlich ebenfalls eingestellt („che-mische Kastration“).

GnRH-Analoga wie Leuprolid und Gosere-lin werden bei Prostata- und prämenopausalenMammakarzinomen eingesetzt.

Somatostatin-AnalogaDas Wachstumshormon Somatotropin wird vonSomatoliberin (fördernd) und Somatostatin (hem-mend) reguliert. Octreotid wirkt analog zum Soma-tostatin und wurde ursprünglich bei Akromegalieeingesetzt.

Somatostatin und Octreotid hemmen zudem dieFreisetzung von Peptidhormonen wie Glucagon,VIP (vasoaktives intestinales Peptid) und Gastrin.So lindert Octreotid auch symptomatisch die Be-schwerden eines Karzinoid-Syndroms, das bei Pa-tienten mit neuroendokrinen Tumoren des gastro-entero-pankreatischen Systems (z. B. Glucagonom,VIPom, Gastrinom) auftreten kann.

8.4.4 Angiogenese-Inhibitoren

Viele Tumoren, deren Gefäßversorgung unterbun-den wird, bleiben in einem in situ-Stadium undmetastasieren in der Regel nicht. Ein vielver-sprechender Angriffspunkt der Krebstherapie be-steht also in der Hemmung der Angiogenese, dieüber einen molekularen „Schalter“ reguliert wird(→Kap. 4.6).

Eine Hemmung der Angiogenese wird von ver-schiedenen Substanzen vermittelt. Fragmente vonzellulären und extrazellulären Proteinen spielen da-bei eine Rolle. Endostatin (Fragment von Kollagen

43

8 Therapie

XVIII), Angiostatin (Fragment von Plasminogen),Interleukin 12 (induziert IFN-γ) und MMP-Inhibi-toren werden zur Zeit klinisch getestet.

Ein Vorteil der Angiogenesehemmung gegen-über einer zytotoxischen Chemotherapie ist, daßsie unabhängig vom Zellzyklus der Tumorzellenwirkt. Dafür dauert es länger, bis eine Tumorre-gression eintritt.

Daher bietet sich eine Kombinationstherapie an:Zytostatika gegen den Tumorzellanteil und An-giogenese-Inhibitoren gegen den Endothelzellan-teil des Tumors. Welche Erfolge sich damit erzie-len lassen und welche Nebenwirkungen die Angio-genese-Inhibitoren haben (Einfluß auf die Wund-heilung?), läßt sich jedoch noch nicht abschließendbeurteilen.

8.5 Komplementär- undAlternativmedizin in der Onkologie

Außerhalb konventioneller (schulmedizinischer)Therapiemöglichkeiten gibt es zahlreiche weitereVersuche, Krebserkrankungen zu behandeln undSymptome zu lindern. Während der Begriff „Al-ternativmedizin“ suggeriert, es könnten etablierteMethoden gleichwertig ersetzt werden, ist „Kom-plementärmedizin“ eher als Ergänzung zu verste-hen, die eine konventionelle Therapie vervollstän-digt. Beide Begriffe sollten also nicht synonym ver-wendet werden.

Neben vielen seriösen Therapeuten gibt es lei-der auch geschäftstüchtige Scharlatane und selbst-ernannte „Wunderheiler“, die die Not der Patientenausnutzen und in Hochglanzbroschüren und Stadt-hallen Werbung für ihre Methoden machen, dievieles versprechen und wenig halten und die ei-ner kritischen Überprüfung nicht standhalten. Diessollte aber nicht davon abhalten, sich vorurteilsfreiund offen mit alternativen und komplementärenMethoden in der Onkologie auseinanderzusetzen.Keinem Patienten darf aufgrund von Engstirnig-keit, Borniertheit oder Weltanschauung eine vor-aussichtlich wirksame Therapie vorenthalten wer-den – egal ob schulmedizinisch, alternativ oderkomplementär.

Während der Nutzen ergänzender Verfahrenzur Verbesserung der Lebensqualität mittlerweilekaum bestritten wird, ist vielen „alternativen“ Me-thoden gemein, daß ihre Wirksamkeit nicht aus-reichend in Studien belegt oder sogar widerlegtist und ihre Anwendung somit zur Glaubenssache

wird. Gefährlich ist es für den Patienten, wenner auf eine mit hoher Wahrscheinlichkeit wirksa-me Therapie verzichtet und zunächst einen Versuchmit wenig untersuchten Methoden unternimmt undso wertvolle Zeit verschenkt wird – auch wenn esnur allzu verständlich ist, daß nach einer traumati-sierenden Diagnose nach jedem Strohhalm gegrif-fen wird.

Ein weiteres Problem ist es, wenn ergänzendeTherapien ohne Absprache mit dem behandeln-den Arzt durchgeführt werden, z. B. Einnahme vonpflanzlichen Präparaten, die mit Chemotherapeu-tika interagieren. Hier gilt es, ein entsprechendesVertrauensverhältnis aufzubauen und ein offenesKlima zu schaffen, in dem komplementäre Verfah-ren bewußt angesprochen werden.

8.5.1 Komplementäre Verfahren

Im Idealfall ergänzen sich konventionelle Main-stream-Medizin und komplementäre Verfahren zurintegrativen Medizin, in der das beste aus beiden„Welten“ zum Vorteil des Patienten vereint wird.

Komplementärmedizinische Methoden könnenin der Onkologie wertvolle Dienste im Bereichder Verbesserung der Lebensqualität leisten. Sokönnen insbesondere chronische Schmerzsyndro-me und psychische Beschwerden wie Streß, Ängs-te und Depressionen wirksam gelindert werden(Deng und Cassileth, 2005).

Zu den als wirksam erachteten Verfahrender Komplementärmedizin gehören u. a. Entspan-nungstechniken, Hypnose, Visualisierung, Aku-punktur, Musiktherapie und Massage bei chroni-schen Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Angst undDepressionen.

8.5.2 Alternative Verfahren

Viele der sogenannten alternativen Verfahren ver-sprechen Heilung, ohne daß jedoch ein entspre-chender Nachweis erbracht werden könnte. Wasdiese Methoden für viele Patienten attraktiv macht,ist, daß sie oftmals gut verkauft, d. h. beworbenwerden, vermeintlich kaum Nebenwirkungen ha-ben und scheinbar auf natürliche Weise wirken.

Populär, aber in Studien als nicht wirksam ein-gestufte Therapien sind z. B. hochdosierte Gabevon Vitamin C, Iscador (Mistelderivat), makrobio-tische „Krebsdiät“ und Haifisch-Knorpel-Extrakt(Vickers und Cassileth, 2001).

44

9 Nachsorge

Auch wenn die Primärtherapie abgeschlossenist, endet damit nicht die Betreuung des Patienten.

Konnte eine weitgehende Heilung erzielt wer-den, werden physische und psychische Rehabilita-tion sowie die Wiedereingliederung in Berufslebenund soziales Umfeld angestrebt. Zudem sind regel-mäßige Nachsorgeuntersuchungen zur Früherken-nung von Rezidiven erforderlich.

Ist keine Heilung möglich, stehen die Erhaltungder Lebensqualität, Schmerzfreiheit sowie die psy-chologische, soziale und spirituelle Unterstützungim Vordergrund. Die Sterbebegleitung stellt alleBeteiligten vor größte Herausforderungen.

9.1 Psychosoziale Betreuung

Kaum eine andere Krankheit wird so sehr mitSiechtum und Tod assoziiert – trotz aller Fort-schritte der kurativen und palliativen Therapie. So-wohl die Diagnose, die (toxische) Therapie alsauch die Konfrontation mit einer möglicherweiseeingeschränkten Lebenserwartung hinterlassen tie-fe Spuren in der Psyche des Patienten.

Das Vertrauen in den eigenen Körper, das Selbst-bild sowie das Selbstvertrauen leiden erheblich. Je-des neu auftretende Symptom wird mit der Erkran-kung in Verbindung gebracht, der eigene Körperkritisch und mißtrauisch beobachtet. Viele Patien-ten leiden unter Kontrollverlust, Streß und entwi-ckeln (behandlungsbedürftige) Ängste und Depres-sionen. Auch die Familie und das soziale Umfeldbetrachten den an Krebs Erkrankten plötzlich mitanderen Augen. Die Krankheit wird oftmals zumbeherrschenden Gesprächsthema, der Mensch wirdauf die Rolle des „Krebskranken“ reduziert.

Hinzu können finanzielle Probleme kommen,wenn der Arbeitsplatz aufgegeben werden mußoder teure, nicht von der Krankenkasse getrage-ne Therapieversuche unternommen werden (dazugehören auch vermeintliche „Wundermittel“ ohnetherapeutischen Effekt).

Auch wenn die Krebserkrankung überlebt wird,können die psychischen Folgen noch nachwirken.Eine erschwerte Wiedereingliederung in den Beruf,Anpassung an eine möglicherweise davongetrage-ne Behinderung und Angst vor dem Alltag schrän-ken den Patienten in seiner Lebensqualität ein. Ei-

nige leiden unter der ständigen Furcht vor einemRezidiv (Damokles-Syndrom).

Die Unterstützung durch Familie, Psycholo-gen, Psychotherapeuten, Selbsthilfegruppen, Sozi-alarbeiter, Pflegepersonal und behandelnde Ärzteschon während der Behandlungszeit können diepsychischen Probleme lindern und die Lebensqua-lität verbessern.

9.2 Schmerztherapie

Bei der Entstehung von Schmerzen ist zu un-terscheiden zwischen nozizeptiven (Erregung vonSchmerzrezeptoren und Weiterleitung an das ZNS)und neuropathischen Schmerzen (Schädigung desperipheren oder zentralen Nervensystems). Die Ur-sache kann sowohl in der Therapie als auch im Tu-morwachstum begründet sein.

Zur Objektivierung der Beschwerden kann beider Anamnese nach der PQRST-Regel vorgegan-gen werden: Provokation (Wie kann der Schmerzausgelöst werden?), Qualität (z. B. hell, dunkel,stechend, drückend), Region (Wo tut es weh?),Schwere (z. B. auf einer Intensitätsskala von 0–10) und temporale (zeitliche) Faktoren (Häufigkeit,Dauer, tageszeitliche Schwankungen).

Therapeutisch geht man nach einem von derWHO vorgeschlagenen Stufenschema vor:

1. nicht-opioides Analgetikum, z. B. Paraceta-mol, Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale An-tiphlogistika (NSAR, z. B. Ketoprofen),

2. Opioid (z. B. Codein, Hydrocodon) plusNicht-Opioid (evtl. als feste Kombination),

3. starkes Opioid (z. B. Morphin) plus Nicht-Opioid.

Auf jeder Stufe können zusätzlich adjuvantePharmaka wie trizyklische Antidepressiva, Anti-konvulsiva, Benzodiazepine u. a. gegeben werden,um v. a. neuropathische Schmerzen zu behandeln.

Bei schwersten Schmerzzuständen ist die Anla-ge einer patientengesteuerten Medikamentenpum-pe indiziert, mit deren Hilfe der Patient bei Bedarfselbst Zeitpunkt und (in programmierten Grenzen)Dosis von Opioid oder Lokalanästhetikum bestim-men kann.

45

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46

Sachverzeichnis

Seitenzahlen, die mit „T“ gekennzeichnet sind, verweisen auf eine Fundstelle innerhalb einer Tabelle.

Abtropfmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Actinomycin D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 TAdenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Adenom-Karzinom-Sequenz . . . . . . . . . . . . . . . 11adjuvant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Aflatoxin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 TAFP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 TAlkylanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37α-Strahlung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34Anämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38Angiogenese

angiogenic switch, 17Hemmung, 43

Angiostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17, 44Ann-Arbor-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . .31 TAnthrazykline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Antiemetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38Antikörper

monoklonale, 42Antioxidantien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 14Area postrema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Aromatase-Hemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43ATM, Ataxia teleangiectatica . . . . . . . . . . . . . . 10

B-Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Bax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Bcl-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 14benigne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. DignitätBestrahlung

fraktionierte, 35Kreuzfeuer-, 35

β -Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Bleomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 TBrachytherapie . . . . . . . . . . . . s. StrahlentherapieBronchialkarzinom

Inzidenz, Mortalität, 21 TUICC-Stadien, 31 T

Bystander-Effekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

CA-125, CA-19-9, CA-15-3 . . . . . . . . . . . . . 29 TCadherine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Carboplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 TCarcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Caspase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10CD, clusters of differentiation . . . . . . . . . . . . 41 TCDKs, cycline dependent kinases . . . . . . . . . . . 9CEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15, 29 TCheckpoint . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Chlorambucil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 TCisplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37, 37 TComputertomographie, CT . . . . . . . . . . . . . . . . 27CR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Remissioncrisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Cyclophosphamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T

Damokles-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45DCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Dignität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Disseminierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16DNA

Methylierung, 12Reparatur, 35Reparatur- und Stabilitäts-Gene, 7

Docetaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Tdormancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Dosis, strahlenbiologische . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Doxorubicin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 TDukes-Stadien . . . . . . . . . . . . . s. Kolonkarzinom

Endostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12Epitop . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42erbB2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. her-2/neuErbrechen, antizipatorisches . . . . . . . . . . . . . . . 40Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Etoposid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37, 38 TExtravasation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Fallkontrollstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20FAP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 TFibrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Flow-Zytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Fludarabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37, 39 T

G0-, G1, G2-Phase . . . . . . . . . . . . . . . s. Zellzyklusγ-Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

47

Sachverzeichnis

Gemcitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 TGliom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Glukokortikoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37GnRH-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6, 15

Hallmarks of Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13hCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 THelicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 THepatitis-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T

Impfung, 25her-2/neu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Suppression mit Olivenöl, 23Herceptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Hounsfield-Einheit, HE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27HTLV1 und 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 THybridomzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Hydroxyurea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 T

Ifosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 TImmunglobuline . . . . . . . . . . . . . . . . s. AntikörperImmunhistochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28integrative Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Integrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17, 41Interleukin-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41Interventionsstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Invasionsfront . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Karzinogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 TKarzinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Karzinose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17Keimbahnmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Kohortenstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Kolonkarzinom

Dukes-Stadien, 31 TInzidenz, Mortalität, 21 TKarzinogenese, mehrschrittige, 12Koloskopie, Sigmoidoskopie, 23

Kombinationschemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 36Kreuzfeuerbestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Larmor-Frequenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Letalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Leuprolid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38, 40 TLipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Lokomotion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15Lymphangiosis carcinomatosa . . . . . . . . . . . . . 17Lymphom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

Stadien, 31 TLymphozyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 T

M-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. ZellzyklusMagnetresonanztomographie, MRT . . . . . . . . 27maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. DignitätMalignom, sekundäres

Chemotherapie, 40Strahlentherapie, 36

MammakarzinomInzidenz, Mortalität, 21 TMammographie-Screening, 24

MAP-Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Matrix-Metallo-Proteasen (MMP) . . . . . . . . . . 16Melanom, malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Melphalan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 T6-Mercaptopurin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 TMESNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 TMetastasierung

hämatogen, lymphogen, kavitär, 16Insuffizienz, metastatische, 15Schritte, 16 T

Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37, 39 TMetoclopramid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Mikrometastase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Mitomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 TMitose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Mitosespindel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Mitoxantron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 TMortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20multidrug resistance Gen (mdr) . . . . . . . . . . . . 36Myc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Myelosuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

N-CAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Naevus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Nausea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Nebenwirkungen

Chemotherapie, 38Strahlentherapie, 36Zytostatika, 36

neoadjuvant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Neutropenie, febrile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38no change . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. stable disease„no touch“-Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33NSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T

Octreotid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Ondansetron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Onkogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 13Operabilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 8 T, 17Paclitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 TPalliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

48

Sachverzeichnis

Papanicolaou-Abstrich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Papillom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Papilloma-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 TParaneoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42PD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. ProgredienzPentostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 TPharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Phosphatase, saure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Tpiezo-elektrischer Effekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Pleuraerguß . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26PLKs, Polo-like kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Polychemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36Positronen-Emissions-Tomographie . . . . . . . . 27PQRST-Regel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45PR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. Remissionprädisponierende Gendefekte . . . . . . . . . . . . . 8 TPräkanzerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Prävalenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Primärprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Probeexzision, PE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Procarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 TProcaspase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Progredienz (PD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Proteasen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10, 16Protoonkogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7PSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T

R0-Resektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Radiatio . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. StrahlentherapieRadiolyse-Produkte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34RAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13RB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 8 T, 9, 11Redistribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Rehabilitation, chirurgische . . . . . . . . . . . . . . . .33Rekrutierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Remission

komplette (CR), 32partielle (PR), 32

Reoxygenierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Repopulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36Restriktionspunkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Rezeptor-Tyrosin-Kinase . . . . . . . . . . . . . . 13, 17Risikofaktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Röntgendiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26ROS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Rundherd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

S-Phase und S-Checkpoint . . . . . . . s. ZellzyklusSalmon-Durie-Klassifikation. . . . . . . . . . . . . . .30Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Sauerstoffeffekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Sauerstoffspezies, reaktive (ROS) . . . . . . . . . . 34

SCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 TSchmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Schnellschnittuntersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . 30Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24SD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. stable diseaseseed and soil-Theorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16semi-maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. DignitätSeminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6senescence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Sentinel-Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Sicherheitsabstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33SIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Smad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Southern-Blot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28stable disease (SD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Steroidhormonrezeptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Brachy-, Teletherapie, 35Planung, 35Simulation, 35

Strahlungionisierende, 34Wirkung, 34

Sturzsenkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Szintigraphie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

Tabakkonsum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Tamoxifen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38, 40 T, 43Teletherapie . . . . . . . . . . . . . . . s. StrahlentherapieTelomerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Teratom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Tetrahydrocannabinol (THC) . . . . . . . . . . . . . . 40TGF-β . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Thrombospondin-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Thrombozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 TTopotecan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 TTracer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27TRAIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . s. HerceptinTumor

Definition, 4Malignitätskriterien, 5 T

Tumoranämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Tumornekrosefaktor α . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41Tumorsuppressorgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Überlebensrate, relative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20UICC-Stadien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 T

49

Sachverzeichnis

Ultraschall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27UV-Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23, 25 T

VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Vinblastin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 TVinca-Alkaloide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Vincristin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 TVogelstein-Diagramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

WHO-Stufenschema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Wilms-Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Xeroderma pigmentosum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

ZellzyklusPhasen, 8

Zykline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Zyklus, chemotherapeutischer . . . . . . . . . . . . . 36Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40

50

Tumormedizin

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Transcript of Tumormedizin