Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch...

49
Tumorpathologie Dr. Christian Viertler Institut für Pathologie Medizinische Universität Graz [email protected]

Transcript of Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch...

Page 1: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Tumorpathologie

Dr. Christian ViertlerInstitut für PathologieMedizinische Universität [email protected]

Page 2: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Tumor – Geschwulst –Neoplasma (Neubildung)

• Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen

• Regulationsstörung- Zellteilung (Proliferation)

- Zellverlust (Apoptose)

• Tumorwachstum: autonom- irreversibel, progressiv, nicht mit normalem Gewebe

koordiniert

- Invasion, Destruktion

- Stoffwechselprodukte (Hormone)

- Metastasen

Page 3: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Figure 1

Cell 2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

6 Hallmarks of cancer(2000)

Page 4: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Figure 6

Cell 2011 144, 646-674DOI: (10.1016/j.cell.2011.02.013) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

10 Hallmarks of cancer(2011)

Page 5: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Mammakarzinom

Page 6: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Magenkarzinom

Page 7: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 8: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Gestielter Dickdarmpolyp

Page 9: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Tubuläres Adenom der Dickdarmschleimhaut (geringgradige intraepitheliale Neoplasie)

Page 10: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Invasion

• Verminderte Zell-Zell-Adhäsion

• Tumorzelle löst sich aus dem epithelialen Tumorverband

• Bindung Tumorzelle -Basalmembran (Lamininrez.)

• Rezeptor-Liganden-Bindung induziert Prokollagenase IV

• Basalmembran fokal enzymatisch aufgelöst

• Tumorzelle wandert aktiv durch Basalmembran

• Fibronektinrezeptoren geben Halt im interstitiellen Bindegewebe

Page 11: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Adenokarzinom des Dickdarms

Page 12: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Aufbau

• Tumorparenchym- Tumorzellen

• Tumorstroma- Bindegewebe- Gefäße- Entzündungszellen: Lymphozyten, Makrophagen

Page 13: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 14: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 15: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Dignitätsbeurteilung

Merkmal Benigner TU Maligner TU

Wachstumsrate Langsam, wenige Mitosen

Langsam bis schnell, Mitosen ev. zahlreich, atypische Mitosen

Lokale Ausbreitung ZusammenhängendGut begrenztExpansiv. VerdrängendKapsel

Schlecht begrenztInvasiv, destruierend

Histologie Hoher DifferenzierungsgradMeist monomorph

DifferenzierungsverlustZellatypien

Umgebung KompressionDruckatrophieHormonsekretion

Invasion, DestruktionRezidiveMetastasen

Page 16: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Ursprung, Nomenklatur

• Karzinom- Epithel (zB Plattenepithel, Urothel, Drüsen)

- Bsp: Adenom, Adenokarzinom

• Sarkom- Mesenchymal, Binde-/Stützgewebe (zB Fett, Muskel, Knorpel,

Knochen)- Bsp: Lipom, Liposarkom

• Neuroektodermale Tumore- Neuroendokrines System, Neuroektoderm- Bsp:

- Phäochromozytom, kleinzelliges Bronchialkarzinom- ZNS: Menigeom, Glioblastom- Nävus, Melanom

• Hämatoonkologische Erkrankungen- Knochenmark, Blut (-stammzellen)

- Lymphome, Leukämien

• Mischformen; Keimzelltumore; Embryonale Tumore;…

Page 17: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Zelluläre Atypien (I)

• Zellpolymorphie:- Variable Zellgröße, -form

• Anisonukleose (-karyose):- Variable Kerngröße

• Kernpolymorphie- Unterschiedliche Kernform

• Kernhyperchromasie:- Vergröbertes, stärker anfärbbares Chromatin

- Erhöhter DNA-Gehalt

Page 18: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Zelluläre Atypien (II)

• Mitosefiguren- Vermehrtes Auftreten

- Atypische Formen: tri-, tetrapolar

• Nucleolenvergrößerung

• Verschiebung der Kern/Plasma-Relation- Zugunsten des Kerns

• Vermehrte zytoplasmatische Basophilie- Vermehrte RNA – Proliferation

• Polyploidie: [4N], [8N]

• Aneuplodie: - Hyperdiploid [2,5N], triploid [3N]

Page 19: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Carcinoid

Page 20: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 21: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 22: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Sarkomatoides Lungenkarzinom © PathoPic

Page 23: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Großzellig anaplastisches Lymphom

Page 24: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Intraepitheliale Neoplasie(in-situ Karzinom)

• Präinvasives Karzinom- Proliferation atypischer, neoplastischer Zellen

innerhalb des ursprünglichen Epithelverbandes

• Entwicklung in (mikro-) invasives Karzinom

• Entfernung verhindert Entstehung eines metastasierungsfähigen Tumors

Page 25: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

[email protected]

Neoplasie

Normal epithelium

Dysplasia grade I Dysplasia grade II Dysplasia grade III Carcinoma in situ

Invasive carcinoma

Basement membrane

Local progression

Lymph node metastasis

Metastasis via bloodstream

Page 26: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 27: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

DifferenzierungsgradGrading

Page 28: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Grading

• Grading- Kernatypien- Mitosezahl- Differenzierung (Ähnlichkeit zum

Ursprungsgewebe- G1=gut (hoch) differenziert- G2=mäßig (mittel) differenziert- G3=schlecht (niedrig) differenziert- G4=undifferenziert/anaplastisch

Page 29: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Staging

• TNM System (klinisch/pathologisch)• T=lokale Ausbreitung

- pTX: lokale Ausbreitung nicht bestimmbar- pTis: präinvasives/in situ Karzinom- pT0: keine histologische Evidenz- pT1-4: zunehmende Größe/Ausbreitung

• N=regionärer Lymphknotenstatus- pNX: Befall nicht bestimmbar- pN0: kein Befall- pN1-3: zunehmender Befall

• M=Fernmetastasen- pM1: Fernmetastasen histologisch bestätigt- pM0 und pMX: keine validen Kategorien

• Zusätzliche Angaben:- R (Residualtumor), L (Lymphinvasion), V (Veneninvasion), Pn

(Perineurale Invasion), …• Grading und Staging wichtige Prognosefaktoren!

Page 30: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Krebsrisikofaktoren: Umwelt

• Chemische Verbindungen- Zigarettenrauch: Lungenkarzinom- Asbest: Pleuramesotheliom- Aflatoxin (Schimmelpilz): Leberkarzinom

• Ernährung: Colonkarzinom• Chronische Infektionen

- Helicobacter pylori: Magenkarzinom- Hepatitis B, C: Leberkarzinom- HPV: Cervixkarzinom

• Strahlen:- UV: chronisch (Basaliom, Plattenepithelkarzinom),

intermittierend (Melanom)- Ionisierende Strahlen: Schilddrüsenkarzinom

Page 31: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Helicobacter pylori

Page 32: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Krebsrisiko: Genetische Faktoren

• Angeboren: Keimbahnmutationen• Erworben: Somatische Mutationen

- Onkogene- Tumorsuppressorgene- Apoptosegene- Telomerasegene- DNA-Reparaturgene

Page 33: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

(Proto-) Onkogene

• Normale zelluläre Gene

• Genprodukte regeln

- Proliferation

- Differenzierung

- Mobilität

• Mutationen führen zu konstitutiver Aktivierung, „gain of function“, „dominante“ Mutation

- z.B.: Aktivierung eines Wachstumsfaktor-Rezeptors

Page 34: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Molekulare Karzinogenese

Bettington et al, Histopathology 2013

Page 35: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Colorectal cancer / molecular events

Normalmucosa

APC

Chromosomal instabilityAneuploidy, LOHMutations in tumorsupressor genes

DNA repair defects Hypermethylation / mutations in DNA-missmatch repair genes

Early

Adenom

a

Adenom

a

Late

Adenom

a

Cancer

K-ras p5318q/DCC

Robbins D.H, Itzkowitz SH

Med Clin North Am, 2002

85%

15%

Page 36: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

OnkogengruppenWachstumsfaktorrezeptoren

• Extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne

• Transmembranöse Region

• Intrazelluläre katalytische Domäne, meist mit Protein

(Tyrosin-) Kinaseaktivität

- erbB2(Her-2/neu): Amplifikation

- Mammakarzinom, Ovar, Magen

- RET: Tyrosinkinaserezeptor Punktmutation

- dominante Keimbahnmutation: MEN (multiple endokrine

Neoplasie):

- Somatische Mutation: papilläres Schilddrüsenkarzinom

Page 37: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)
Page 38: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Mammakarzinom: HER2 +++

Page 39: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

[email protected]

Positivity for estrogen & progesterone receptors [score: low, medium, high]

Therapy: Tamoxifen (binds to and inhibits estrogen receptors and its proliferation promoting actions)

G3

Pathological examination - Immunohistochemistry

Page 40: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

[email protected]

Overexpression of ERBB2 (epidermal-growth factor receptor 2; HER2/NEU) [score: low, medium, high]

Therapy: Trastuzumab (Herceptin) (Antibody directed against ERB2)

G3

Pathological examination - Immunohistochemistry

Page 41: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

[email protected]

Pathological examination - Immunohistochemistry

G4

Loss of expression of predictive markers (only the “primitive” marker – androgen receptor is present

Therapy: Polychemotherapy

Page 42: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

OnkogengruppenSignaltransduktionskette

• Wachstumsfaktorrezeptor->Transkriptionsfaktoren• Molekulare Schalter, Signalverstärkung• Rezeptor-Tyrosinkinasen

- RAS: zentrale Position - in zahlreichen Neoplasien durch Mutation

permanent aktiviert- Ras-GTP – aktiv- 20% aller Tumoren zeigen Mutationen

- Oft Inaktivierung zu RAS-GDP defekt

- Bsp. CRC: EGFR AK Therapie bei KRAS Mutation nicht wirksam – prädiktiver Marker

Page 43: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Signaltransduktionskette

Page 44: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Nature Rev Cancer 2007; 7: 295-308Totals: 51264

Positive: 10841

21%

Page 45: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Cancer Res. 2006 66(8):3992-5.

Page 46: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

Aktivierungsmechanismen von Onkogenen

• Amplifikation: DNA-Vermehrung

- N-MYC, Her2/NEU

• Chromosomale Translokationen (Rearrangement)

- Philadelphia-chromosom t[9;22]: CML

- BCL-2/IgH t[14;18]: follikuläres Lymphom

- SYT/SSX1,2: Synovialsarkom

• Punktmutation

- H-, Ki-, N-RAS, MEN1, RET

• Deregulierung der Onkogenexpression

- Promotor-(De)Methylierung

Page 47: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

• Normale zelluläre Gene

• Negative Regulation von wachstumsassoziierten Funktionen/Zellzyklus

• „rezessives“ Verhalten bei Mutation

- Bsp: Retinoblastomgen- „Two hit“ Keimbahn

+ somatische Mutation

Retinoblastom, Mamma,

SCLC, Glioblastom,

Melanom, Sarkom

Tumorsuppressorgene

Tumor

„First Hit“

„Second Hit“

Page 48: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)

P53 – „Guardian of the Genome“

• DNA Schaden reparabel od nicht (->Apoptose)• Nukleärer Transkriptionsfaktor• Bei Auftreten eines genetischen Schadens hochreguliert,

Aktivierung von Zielgenen:- Arretierung des Zellzyklus in G1- Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen- Behebung des DNA-Schadens- Wenn „irreparabel“ �Apoptose

• Dickdarm-, Lungen-, Magen-, Mammakarzinom- Verlängerte Halbwertszeit, IH nachweisbar- Funktionsverlust

- Akkumulation genetischer Schäden- Wachstumsvorteil- Blockade der Apoptose (u.a. Resistenz gegen Chemotherapie)

Page 49: Tumorpathologie - tugraz.at · Neoplasma (Neubildung) • Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch Vermehrung körpereigener Zellen • Regulationsstörung - Zellteilung (Proliferation)