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Ulrich Dendorfer Klinik für Nieren, Hochdruckund Rheumaerkrankungen

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Ulrich Dendorfer

Klinik für Nieren–, Hochdruck– und Rheumaerkrankungen

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Warum gibt es überhaupt Hyperurikämie

beim Menschen?

… wegen der Evolution!

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Urat–Oxidase

Gabison et al.

Acta Crystallogr D

Biol Crystallogr

2010;66:714-24

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Harnsäure–

Produktion

und –Elimination

beim Menschen

und der Maus

Chen et al. Med Sci Monit

2016;22:2501-12

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Warum gibt es

überhaupt

Hyperurikämie

beim Menschen?

Kratzer et al. Proc Natl Acad

Sci USA 2014;111:3763-8

Chang. Proc Natl Acad Sci

USA 2014;111:3657-8 Schimpanse

Mensch

Gorilla

Orang–Utan

Gibbon

Makaken

Pavian

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Uricase–Aktivität und URAT1–Affinität

im Verlauf der Evolution

Tan et al.

Mol Biol Evol

2016;33:

2193-200

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Evolutionäre Vorteile

der Harnsäure

Johnson & Andrews. Sci Am 2015 Oct;64-9

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Evolutionäre Vorteile der Harnsäure

eines der wichtigsten Antioxidantien im menschlichen Körper (Glantzounis et al. Curr Pharm Des 2005;11:4145)

> 50 % der antioxidativen Kapazität im Blut

möglicherweise Ersatz für Vitamin C

Aufrechterhaltung des Blutdrucks bei sehr geringer Salzaufnahme (Watanabe et al. Hypertension 2002;40:355-60)

evtl. als Voraussetzung für den aufrechten Gang

neuroprotektive Wirkungen:

günstig bei Schlaganfall: Chamorro et al. Lancet Neurol 2016;15:869-81

geringeres Risiko für M. Parkinson: Shen et al. Can J Neurol Sci 2013:40:73-9

geringeres Risiko für M. Alzheimer: Lu et al. Ann Rheum Dis 2016;75:547-51

EULAR-Empfehlung: Harnsäure sollte nicht unter 3 mg/dl gesenkt werden.

Álvarez–Lario & Macarrón–Vicente. Rheumatology 2010;49:2010-5

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Definition der Hyperurikämie

Definition Probleme

statistische Definition

nach Laborwerten

Harnsäure mehr als 2 Standard-

abweichungen über dem Mittelwert

in der Allgemeinbevölkerung

Variationen nach Ethnizität, Alter und Zeit

Unterschied zwischen Frauen und

Männern

physiologische Definition nach dem Sättigungspunkt in vivo,

bei dem sich Harnsäurekristalle

bilden

wird durch Temperatur, pH und Knorpel–

Matrixproteine beeinflusst

nach dem Risiko, eine

Erkrankung zu

entwickeln

unbekannt Die meisten Personen mit Hyperurikämie

entwickeln keine Gicht.

bei anderen Krankheiten wahrscheinlich

unterschiedlich

nach dem Zielbereich

bei Behandlung einer

Erkrankung

etabliert bei Gicht < 6 mg/dl (bzw.

<5 mg/dl bei schwerer Erkrankung)

unbekannt bei anderen Krank-

heiten

je nach Erkrankung anders

große klinische Studien zur Festlegung

des Zielbereichs erforderlich

Stamp & Dalbeth. Semin Arthritis Rheum 2016; Epub 28 Jul

Bardin & Richette. Curr Opin Rheumatol 2014;26:186–91

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Häufigkeit der Hyperurikämie

5.707 Teilnehmer in NHANES 2007–2008, Harnsäure > 7,0 mg/dl für Männer

und > 5,7 mg/dl für Frauen (Zhu et al. Arthritis Rheum 2011;63:3136-41):

Prävalenz der Hyperurikämie 21,2 % bei Männern und 21,6 % bei Frauen

Prävalenz der Gicht 5,9 % ♂ bzw. 2,0 % ♀

Anstieg im Vergleich zu den Daten von 1988–1994

North West Adelaide Health Study 2008–2010, N = 2.462, gleiche Definition

wie oben (Ting et al. Intern Med J 2016;46:566-73):

Prävalenz der Hyperurikämie 17,8 % bei Männern und 15,4 % bei Frauen

Prävalenz der Gicht 8,5 % ♂ bzw. 2,1 % ♀

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Mit Hyperurikämie assoziierte Erkrankungen

kausaler Zusammenhang:

Gicht

akute Urat–Nephropathie

Kausalität nicht gesichert:

arterielle Hypertonie

kardiovaskuläre Erkrankungen koronare Herzerkrankung

pAVK

Herzinsuffizienz

Schlaganfall

CV–Mortalität

Nierenerkrankungen chronische Niereninsuffizienz

akutes Nierenversagen

Harnsäure–Nephrolithiasis

metabolisches Syndrom Insulinresistenz und Diabetes

Adipositas

Hypertriglyceridämie

niedriges HDL–Cholesterin

chronische Entzündung

Feig et al. N Engl J Med

2008;359:1811-21

Sattui, Singh & Gaffo.

Rheum Dis Clin North Am

2014;40:251-78

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Möglicher

Mechanismus

der harnsäure–

vermittelten

art. Hypertonie

Feig et al. N Engl J Med

2008;359:1811-21

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Hyperurikämie und inzidente Hypertonie

Metaanalyse von 18 pro-

spektiven Kohortenstudien

mit insgesamt 55.607

Teilnehmern

größere Effekte bei

jüngeren Studien-

populationen,

Frauen und

afrikanischer

Abstammung

Grayson et al. Arthritis Care

Res 2011;63:102-10

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Harnsäure, Nierenfunktion und

kardiovaskuläre Mortalität in USA

Population: erwachsene Teilnehmer der NHANES–Studie von 1988 – 2002

mittleres Follow–up 7,7 Jahre

primäre Analysen bei fast

11.000 Personen

signifikante Korrelation mit

eGFR (r = –0,29; p < 0,001)

Odden et al. Am J Kidney

Dis 2014;64:550-7

Frauen

Männer

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Harnsäure als Risikofaktor für Niereninsuffizienz

Vienna Health Screening Project:

prospektive Kohortenstudie mit

N = 21.475 Teilnehmern

medianes Follow–up 7 Jahre

Endpunkt: eGFR < 60 ml/min.

gründliche Adjustierung für

andere Risikofaktoren

Obermayr et al. J Am Soc

Nephrol 2008;19:2407-13

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Kausale Rolle der Harnsäure bei kardiometaboli-

schen Erkrankungen: Mendelsche Randomisierung

mehrere große Datenbanken wie z.B. PROMIS (Pakistan Risk of Myocardial

Infarction Study, N = 18.828), Global BPgen Consortium (N = 134.433), Global

Lipids Genetics Consortium (N = 100.000) etc.

Auswahl von 14 harnsäure–spezifischen Polymorphismen zur Berechnung eines

GRS14

Ergebnisse:

Keenan et al. J Am Coll Cardiol 2016;67:407-16

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Wirkung von Allopurinol auf den Blutdruck

systematische Review

und Metaanalyse von

10 klinischen Studien

mit N = 738 Teilnehmern

Reduktion des systoli-

schen um 3,3 mmHg und

des diastolischen Blut-

drucks um 1,4 mmHg

geringe aber signifikante

Blutdruck–Abnahme

stärkerer Effekt bei

Jugendlichen (Feig et al.,

JAMA 2008;300:924-32)

Agarwal et al. J Clin Hypertens 2013;15:435-42

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Harnsäuresenkung bei Herzinsuffizienz

EXACT-HF–Studie = Xanthine

Oxidase Inhibition for Hyperuricemic

Heart Failure Patients

doppelblinde Multizenterstudie mit

N = 253 Patienten

Einschlusskriterien: symptomatische

Herzinsuffizienz, EF ≤ 40 % und

Harnsäure ≥ 9,5 mg/dl

Intervention: Allopurinol Zieldosis

600 mg pro Tag oder Placebo

Studiendauer 24 Wochen

kombinierter Endpunkt: Mortalität,

Verschlechterung der Herzinsuffi-

zienz und Patientenbeurteilung

Givertz et al. Circulation 2015;131:1763-71

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Febuxostat bei Patienten mit chronischer Nieren-

insuffizienz und asymptomatischer Hyperurikämie

doppelblinde, randomisierte, placebo–kontrollierte Studie

mit N = 93 Patienten im östlichen Indien

Intervention: Febuxostat 1 x 40 mg oder Placebo

Studiendauer 6 Monate

primärer Endpunkt: Reduktion der eGFR um mehr als 10 %

Baseline–Charakteristika der Patienten:

71 % Männer

Gewicht 60,5 kg

Harnsäure 8,6 mg/dl

Kreatinin 2,2 mg/dl, eGFR 32 ml/min.

Komorbiditäten: art. Hypertonie 98 %, DM 2 und KHK jeweils 38 %

ARBs/ACE–Hemmer 66 %

Sircar et al. Am J Kidney

Dis 2015;66:945-50

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Febuxostat bei Patienten mit chronischer Nieren-

insuffizienz und asymptomatischer Hyperurikämie

Ergebnisse:

mittlere eGFR in der Placebo–Gruppe von 32,6 28,2 ml/min. (– 4,4 ml/min.),

in der Febuxostat–Gruppe von 31,5 34,7 ml/min. (+ 3,2 ml/min.)

Harnsäure in der Placebo–Gruppe von 8,2 7,8 mg/dl (– 0,4 mg/dl),

in der Febuxostat–Gruppe von 9,0 5,2 mg/dl (– 3,8 mg/dl)

Kategorie Febuxostat

(n = 45)

Placebo

(n = 48) P–Wert

eGFR–Abnahme ≥ 10 % 17 (38 %) 26 (54 %) 0,004

eGFR–Abnahme < 10 % 1 (2 %) 9 (19 %)

keine Veränderung oder

Verbesserung 21 (47 %) 11 (23 %)

fehlende Patientendaten 6 (13 %) 2 (4 %)

Sircar et al. Am J Kidney

Dis 2015;66:945-50

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Febuxostat bei Gichtpatienten

mit chronischer Niereninsuffizienz

randomisierte, doppelblinde, placebo–kontrollierte Multizenterstudie

N = 96, eGFR 15 – 50 ml/min., Harnsäure 10,5 mg/dl, Follow–up 12 Monate

drei Gruppen: Febuxostat 2 x 30 mg, Febuxostat 1 x 40/80 mg oder Placebo

Saag et al. Arthritis Rheumatol 2016;68:2035-43

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Allopurinol, Progression der chronischen Nieren-

insuffizienz und kardiovaskuläre Ereignisse

randomisierte Studie mit N = 113

Patienten über zwei Jahre

107 Patienten konnten weitere 5 Jahre

nachbeobachtet werden.

Endpunkte: renal = Dialyse, Verdoppe-

lung des Kreatinins oder Halbierung

der eGFR

kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt

= Herzinfarkt, Revaskularisierung, AP,

Herzinsuffizienz, Schlaganfall, pAVK

renaler Endpunkt: HR 0,32, P = 0,004

kardiovaskulärer Endpunkt: HR 0,43,

P = 0,02

Goicoechea et al. Am J Kidney Dis 2015;65:543-9

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Harnsäuresenkung bei Patienten mit

chronischer Niereninsuffizienz

Metaanalyse mit 19 randomisierten klinischen Studien mit 992 Patienten

eGFR besser um 3.2 ml/min/1,73 m2, 95% CI 0,16-6.2 ml/min/1,73 m2, p=0,039

Kanji et al. BMC Nephrol 2015;16:58

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Unerwünschte Wirkungen

harnsäuresenkender Medikamente

insbesondere: Allopurinol–Hypersensitivitätssyndrom

große bevölkerungsweite Studie aus Taiwan: jährliche Inzidenz 4,68,

Hospitalisierung 2,02 und damit verbundene Mortalität 0,39, jeweils pro 1.000

neu behandelten Patienten

Risikofaktoren: weibliches Geschlecht, Alter ≥ 60 Jahre, initiale Dosis höher

als 100 mg pro Tag, renale oder kardiovaskuläre Komorbiditäten

erhöhtes Risiko bei Verordnung wegen asymptomatischer Hyperurikämie:

OR 2,08 für AHS und 2,32 für damit verbundene Mortalität!

außerdem: Wechselwirkung zwischen Xanthinoxidase–Inhibitoren und Azathioprin

Yang et al. JAMA Intern Med 2015;175:1550-7

Stamp et al. Nat Rev Rheumatol 2016;12:235-42

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„Nicht–medikamentöse“ Harnsäuresenkung

DASH–Diät: Reduktion der Harnsäure um 1,3 mg/dl bei Hyperurikämie (Juraschek

et al. Arthritis Rheumatol 2016;68:3002-9)

Gewichtsabnahme bei Adipositas

Medikation überprüfen:

Diuretika unbedingt erforderlich?

ACE–Hemmer Losartan?

bei Transplantation: Calcineurin–

Inhibitor entbehrlich?

Inverse Ernährungspyramide bei Gicht. Beyl et al. Am J Med 2016;129:1153-8

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Asymptomatische Hyperurikämie –

behandeln oder nicht?

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nein

(Stand 13.05.2017)

Asymptomatische Hyperurikämie –

behandeln oder nicht?

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Behandlung der Hyperurikämie bei Gicht

siehe die Empfehlungen der EULAR, des ACP und der DGRh

Indikation bei allen Patienten mit rezidivierenden Gichtanfällen, Harn-

säure–Tophi, Gicht–Arthropathie und/oder Harnsäure–Nierensteinen

Indikation bereits nach dem ersten Anfall bei Patienten

im jungen Lebensalter (< 40 Jahre),

mit sehr hoher Serum–Harnsäure > 8,0 mg/dl und/oder

Komorbiditäten wie z.B. Niereninsuffizienz, art. Hypertonie,

KHK oder Herzinsuffizienz

Richette et al. Ann Rheum Dis 2017;76:29-42

Qaseem et al. Ann Intern Med 2017;166:58-68

Kiltz et al. 2016; http://www.awmf.org/leitlinien/detail/II/060-005.html

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Zusammenfassung

1. Hyperurikämie ist häufig und Ursache der Gicht.

2. Epidemiologische Studien zeigen die Harnsäure als Risikofaktor für arterielle

Hypertonie, Herz– und Nierenerkrankungen und das metabolische Syndrom.

3. Studien mit Mendelscher Randomisierung konnten eine kausale Rolle der Harnsäure

nicht bestätigen.

4. Randomisierte Studien zur Harnsäuresenkung bei arterieller Hypertonie und

Herzinsuffizienz hatten (überwiegend) negative Ergebnisse.

5. Bezüglich chronischer Niereninsuffizienz wurden knapp 1.000 Patienten in mehreren

kleineren Studien untersucht; Metaanalysen weisen darauf hin, dass Harnsäure-

senkung zu einer Progressions–Verzögerung der Niereninsuffizienz führen kann.

6. Große randomisierte Studien mit harten Endpunkten (wie z. B. Verdoppelung des

Kreatinins oder Dialysebeginn) sind erforderlich, bevor allgemeine Therapie-

empfehlungen gegeben werden können.