Umweltfreundliche Arzneimittel Mehr als eine Utopie · als ein neues, richtungweisendes Konzept...
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Umweltfreundliche Arzneimittel – Mehr als eine Utopie Klaus Kümmerer Sektion Angewandte Umweltforschung Workshop: Nachhaltigkeit in der pharmazeutischen Industrie Osnabrück 22.-23. Juni 2006
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Umweltfreundliche Arzneimittel –
Mehr als eine Utopie
Klaus Kümmerer
Sektion AngewandteUmweltforschung
Workshop: Nachhaltigkeit in der pharmazeutischen Industrie
Osnabrück 22.-23. Juni 2006
Ein schlauer Mensch löst ein Problem. Ein weiser Mensch vermeidet es.
Albert Einstein
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer Nachhaltigkeit in der pharmazeut. Industrie
Worin besteht das Problem?
Persistenz von Chemikalien in der Umwelt!
(z.B. POPs, vPvT, vBvPvT)
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer Nachhaltigkeit in der pharmazeut. Industrie
Prinzipien der Nachhaltigen Chemie(Anastas und Warner 1998)
• Atomeffizienz• Kein/geringer Abfall• Keine/geringe Mengen Lösungsmittel• Katalysatoren (Energie sparen)• Nachwachsende Rohstoffe• …• Umweltfreundliche Produkte
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer Nachhaltigkeit in der pharmazeut. Industrie
Prinzipien der Nachhaltigen Chemie
• Atomeffizienz• Kein/geringer Abfall• Keine/geringe Mengen Lösungsmittel• Katalysatoren (Energie sparen)• Nachwachsende Rohstoffe• …• Inhärent sichere Produkte
(z.B. Arzneimittel bzgl. „Nebenwirkungen“)
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer Nachhaltigkeit in der pharmazeut. Industrie
Stoffe, die ihren Anwendungszweck möglichst gut erfüllen
und gleichzeitig umweltverträglich sind
nach Gebrauch leicht (schnell, möglichst vollständig)
abbaubar
Ziel
leicht abbaubar nach Gebrauch
keine Exposition
keine Wirkungen, kein Risiko
Inhärent (umwelt)sichere Stoffe
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Wirksamkeit und Abbaubarkeit
Ein grundsätzlicher Widerspruch?
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer Nachhaltigkeit in der pharmazeut. Industrie
Chemische Struktur und Eigenschaften
OH
Benzen:nicht biologisch abbaubar kanzerogen,nicht bakterizid
Phenol:leicht biologisch abbaubar nicht kanzerogenbakterizid
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X:O oder N: beeinflusst
Aktivität
Kontrolle des Wirkspektrums und der Pharmakokinetik
R7:
gram-negative Bakterien
Kontrolle der AktivitätH->F: 5-100Aktivitätszunahme C-F: schwer abbaubarPhotosensibilisierung?
Kontrolle der Wirksamkeit,
R1: Pharmakokinetik
F
F
Gyrasebindung und Membrangängigkeit
keine Modifizierung möglich
NN
R
O
C
O
N
OHF
X
R1
R2
R5
R7Chinolone
Struktureigenschaftsbeziehungen Beispiel: Wirksamkeit von Quinolonen
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Gezielte Verbesserung der biologischen Abbaubarkeit: Tenside TPS vs. LAS
TPS: 1955, nicht biologisch abbaubar
S
O
O-
O
Na+
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Folgen des schwer abbaubaren TPS
1955 ff: Beginn der Umweltgesetzgebung in Deutschland
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer Nachhaltigkeit in der pharmazeut. Industrie
Gezielte Verbesserung der biologischen Abbaubarkeit: Tenside TPS vs. LAS
TPS: 1955, nicht biologisch abbaubar
S
O-
O
O
Na+
1962: Wasch- und Reinigungsmittegesetz
LAS: ca. 1960, leicht biologisch abbaubar
S
O
O-
O
Na+
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Gezielte Verbesserung: Komplexbildner EDTA vs. S,S-EDDS
nicht biologisch abbaubar, remobilisiert Schwermetalle aus
Sedimenten
sehr guter Komplexbildnerleicht biologisch abbaubar,
Strukturisomeres von EDTA
NH
NH
ONa
O
NaO
O
O
NaO
O
OH
Tri-Natrium-[S,S]-EDDS
NN ONa
O
NaO
O ONa
NaO
O
O
EDTA
Dixon N. 2004 (http://www.euconferences.com/chemicalsmanagement04 /day2presentations.htm)
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Weitere zahlreiche Beispiele:
Schädlingsbekämpfungsmittel, z.B.Chlororganika PhosphororganikaCarbamate Pyrethroide- Spinosoide (z.B. Spinosad*™), - Acylharnstoffe (z.B. Hexoflumuron*™)
*Green Chemistry Award der US-EPA 1999, 2000
: Lopez et al., Green Chem., 7, 431-442, 2005
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Biologische Abbaubarkeitstrukturell verwandter Zytostatika
Kümmerer & Al Ahmad, Acta Hydro-chim. Hydrobiol., 25, 166-172 1997
O
FOH
FH
H
HO
H
N
N
NH2
O
Log P: -0,9Henry's Law: 13,56
C9H11F2N3O4Mol. Wt.: 263,2
-10
10
30
50
70
90
5-FU Gemcitabin Cytarabin
biol
. Abb
auba
rkei
t in
%
CBT 28 TageCBT 45 TageZWT 28 Tage
HN
NH
O
O
CC FHN
NH
O
O
F
O
HOH
OHH
H
HO
H
N
N
NH2
O
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sehr gut biologisch abbaubar, verbesserte Resorption im Darmß-D-Glc-IPM („Glufosfamid“)
OHO
HOOH
OH
OP
O
NH
NHCl
ClN
O
P
O
Ifosfamid
nicht biologisch abbaubar NH Cl
Cl
Beibehalten der Wirkstruktur
Wießler et al. 1998, Kümmerer et al. 2000
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StabilitätsfaktorenNutzung vs. Umwelt
• pH-Wert,• Redoxpotential• Konzentration• Lichtintensität und spektrale Verteilung• Feuchtigkeit• Mikrobiologie (z.B. Art und Anzahl von Bakterien)
• …..
Vom Lebenszyklus eines Moleküls her denkend
Life Cycle Assessment für Moleküle und ihre FunktionalitätRandbedingungen und notwendige Eigenschaften für:• Rohstoffe• Synthese• Produktion• Anwendung• Verbleib
Rationales Design
Erwünschte Eigenschaften: Wirksam, effizient und abbaubar in
der Umwelt
Identifizierung von günstigen/ungünstigen Strukturelementen
(z.B. mit in-Silico-Testing)
Rationales Design
Benign byDesign!
Abbaubarkeit ist eine Funktionalität!
Benign by Design
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Prof. Dr. Klaus Kümmerer
Gezielte Entwicklung umweltverträglicherer Arzneimittel auf Basis nachwachsender Rohstoffe als ein neues, richtungweisendes Konzept für eine
nachhaltige Chemie
DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM
Stiftung des öffentlichen Rechts
Prof. Dr. Manfred Wiessler
Dr. Raphael Vogler
Geht das?
Osnabrück 22./23.6.2006 K. Kümmerer
Phase 3Synthese Erfolg
versprechender Stoffe:Synthesebausteine,
Festphasensynthese, D-A
Phase 4Experimentelle Evaluation
wichtiger Eigenschaften der dargestellten Zielstrukturen
(Strukturbestätigung, Wirksamkeit, Abbaubarkeit)
Phase 1Identifizierung von
Leitstrukturvarianten,Softwareevaluation
Phase 2Screening mittels SAR und
Molecular Modeling Wirksam, abbaubar,
synthetisierbar?
Optimierung der Leitstrukturen
Verbesserungspotentiale
C. Tsoka, W. R. Johns, P. Linke, A. Kokossis: Green Chemistry, 2004, 6(8), 401 - 4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
% V
erbe
sser
ungs
pote
ntia
l
Ökoeffizienz
Prozessoptimierung
Supplychainoptimierung
Emmissions- undAbfallreduktionProzessintegration
Prozesssynthese
Integriertes Produkt- undProzessdesignComputerunterstütztesDesign
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Innovation und Ökonomie• … Forschungsschwerpunkte unter anderem … die Intensivierung
der Forschung im Bereich der Entwicklung sicherer Ersatzstoffe …Langlebigkeit … nicht ausreichend kontrolliert werden können …
Agenda 21, Rio 1992, 19.21•
• … innerhalb einer Generation sollten ausschließlich Chemikalien produziert und angewendet werden, die keine nachteilige Wirkung auf die Umwelt haben.
EU-Parlament and EU-Kommission 2002
• … Mittel- und langfristig wird es eine Zunahme von Innovationen und ökonomische Vorteile für gesunde und umweltfreundliche Produkte geben.
Sachverständigenrat für Umweltfragen 2003
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Erde
