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KLINIKBERICHT Universitätsklinik für Neurologie Ulm 2015 Ärztlicher Direktor der Klinik Prof. Dr. A. C. Ludolph

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K L I N I KB ER I CH TUniversitätsklinik für Neurologie Ulm

Universitätsklinikum UlmAbteilung für NeurologieOberer Eselsberg 45D- 89081 Ulm

Telefon: 0731 - 177 1201Telefax: 0731 - 177 1202

Internet: http://www.uniklinik-ulm.de/ struktur/kliniken/neurologie.html http://www.rku.de/index.php/ fachbereiche2/neurologie

E-Mail: [email protected]

Klinikbericht Universitätsklinik für N

eurologie Ulm

2015

2015Ärztlicher Direktor der KlinikProf. Dr. A. C. Ludolph

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1Klinikbericht 2015

Vorwort / Foreword 3Mitarbeiter / Staff 2015 12Gäste / Preise 2015 / Guests / Awards 2015 16Forschungsschwerpunkte• AmbulanzfürneuromuskuläreErkrankungen

NeuromuscularOutpatientClinic19

• AGEnergiestoffwechselundNeurodegenerationEnergyMetabolismandNeurodegenerationWorkingGroup

24

• ArbeitsgruppeNeuropsychologie/NeuropsychologyWorkingGroup 27• BildgebendeVerfahreninderNeurologie:Magnetresonanztomographie

ImagingtechniquesinNeurology:Magneticresonanceimaging36

• AGKlinischeNeuroanatomie/AGClinicalNeuroanatomy 46• Demenzerkrankungen/DementiaDiseases 49• Dysphagie-,Aphasie-undDysarthrie-Diagnostikund–Therapie

Diagnosisandtreatmentofdysphagia,aphasiaanddysarthria53

• EntzündlicheZNS-Erkrankungen,SchwerpunktMSNeuroinflammatoryDiseases,SubspecialtyMultipleSclerosis

56

• EpidemiologischesALSFTLD-RegisterSchwabenEpidemiologicalALSFTLDRegistrySwabia

61

• Epilepsie/Epilepsy 65

• ExtrapyramidalmotorischeErkrankungen/ExtrapyramidalDisorders 70• GeriatrischerSchwerpunkt-Neurologie/GeriatricsinNeurology 76

• GlutamathomöostaseundantioxidativeSignalwegeimNervensystemGlutamatehomeostasisandantioxidantsignallingpathwaysinthenervoussystem

81

• GrundlagenforschungDemenzAGvonArnimDementia–BasicResearchWorkingGroupvonArnim

87

• InflammatorischeundmetabolischeVeränderungenInflammationandmetabolicchangesinneurodegenerativediseases

91

• KlinischesStudienzentrum/CenterforClinicalResearch 95• LaborfürLiquordiagnostikundklinischeNeurochemie

LaboratoriesforCSFAnalysis,Neuro-BiobankingandAutoantibodyTesting

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Inhaltsverzeichnis / Index

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2 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

• ModellemotorischerSystemerkrankungenModelsofMotorSystemDisorders

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• MolekulareGenetikundEpigenetikderALSMolecularGeneticsandepigeneticsofALS

106

• MolekulareMechanismenderNeurodegenerationMolecularmechanismsofneurodegeneration

110

• MolekulareundzelluläreVeränderungenbeimMorbusHuntingtonMolecularandcellularchangesinHuntington‘sdisease

114

• MorbusHuntington/Huntington’sDisease 118• MuskellaborimRKU/MusclelaboratoryattheRKU 122• Neuroonkologie/Neuro-oncology 125• Neuroophthalmologie/Neuro-ophthalmology 129• SektionNeurophysiologie/SectionNeurophysiology 133• SpezialambulanzneurogenetischeErkrankungenund

präsymptomatischeBeratungSpecializedOutpatientClinicforNeurogeneticDiseasesandPre-symptomaticCounseling

141

• SpezialsprechstundefürBotulinumtoxinTherapieSpecialistBotulinumToxinClinic

143

• SprechstundefürneurologischeundneuropsychologischeRehabilitationNeurologicalandNeuropsychologicalRehabilitation

146

• SpezialsprechstundefürzerebraleMikroangiopathieSpecialistOutpatientClinicforsmallvesseldisease

148

• StrokeUnitUltraschalllaborZerebrovaskuläreAGSchlaganfallambulanzIntermediateCareUnitStrokeUnitCerebrovascularWorkingGroup

150

• SchwindelundGleichgewichtsstörungenDizzinessandbalancedisorders

156

Fortbildungsveranstaltungen / Lectures 160Lehre / Teaching 164Promotionen / Habilitationen 170Publikationen / Publicatians 172• Buchartikel/BookArticles 186Impressum 188

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3Klinikbericht 2015

Foreword

Itismypleasuretopresenttheannualreportfor2015fromtheDepartmentofNeurologyattheUniversityofUlm.Financialissuesarebecomingincrea-singlyimportantforpatientcare,scien-tificactivities, and teaching. In recentyears, the financial crisis at the Uni-versityClinic inUlm(UKU)negativelyinfluenced the development of theoutpatient clinic of theDepartment ofNeurologyinUlminthatthenumbersofpatientshadtoberestricted.In addition, the established and suc-cessfulcooperationbetween thehos-pitals of the University Clinic (UKU),theUniversityClinic,andtheRehabili-tationHospitalinUlm(RKU)facedma-jordifficulties.Inspiteofthesehurdles,we continued to improve our alreadysuccessful collaboration, in particu-lar with the Department of Cardiolo-gy (Prof.Rottbauer),Radiology (Prof.Beer), Ophthalmology (Prof. Lang),andtheENTClinic(Prof.Hoffmann)oftheUniversityClinic. Inparticular,ourcollaboration with the latter improvedsubstantially.Moreover, the increasin-glydifficulttaskofmaintainingsepara-tefinancesfortheMedicalFacultyandtheUniversityClinic reached theDe-partmentofNeurology.Iregarditasapositivedevelopment that thediscus-sionregardingtheproperuseofover-heads, the appropriate separation offundsdevotedtoinfrastructure,consu-mables,personnel,andinvestmentsisbeingpursuedonaconstructivebasis.

Vorwort

Ichfreuemich,IhnenauchdiesesJahrwieder den Jahresbericht der Abtei-lungfürNeurologiederUniversitätUlmpräsentierenzukönnenundwünscheIhnenvielSpaßbeimLesen.

Ereignisse 2015Die Krankenversorgung, Forschungund Lehre werden in zunehmenderWeise durch die finanzielle Situationgeprägt. Diesmag trivial klingen, be-einflusstaberinentscheidenderWeisedas Entwicklungspotenzial neurologi-scherUniversitätsklinikenunddessenUmsetzbarkeit. In Ulm verhindert –wieananderenOrten-dieKrisedesUniversitätsklinikums eine Weiterent-wicklungderambulantenTätigkeitderNeurologieinUlmundhatAuswirkun-genaufdieKooperationzwischendenTrägern; einerseits dem Träger derstationären Krankenversorgung, demUniversitäts- und Rehabilitationskran-kenhaus (RKU) sowie des Universi-tätsklinikumsUlm(UKU).TrotzdieserSchwierigkeiten haben wir die langbewährte und erfolgreiche Zusam-menarbeitmitdenAbteilungenfürKar-diologie (Prof. Rottbauer), Radiologie(Prof.Beer),derOphthalmologie(Prof.Lang) sowie der HNO-Klinik (Prof.Hoffmann)desUKUimRahmeninter-disziplinärerAktivitäten nicht nur bei-behalten können, sondern besondersimBereichderHNO-Klinikzurbesse-renVersorgung derPatienten ausge-baut.AuchdieinbedauerlicherWeise

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zunehmenden, aus der Not des Kli-nikums geborenen finanziellen Ab-grenzungs-bemühungen zwischenMedizinischer Fakultät und Universi-tätsklinikum haben die Abteilung fürNeurologieerreicht.SodiskutierenwirgernüberdieVerwendungdesOver-heads, es wird endlich über die Zu-ordnungvonStellenundRäumendis-kutiert,umdiepositivenDingezuerstzu nennen.Aber es gibt auchBehin-derungen,dieüberflüssigsind,sodieDiskussionumdieAnwendungameri-kanischenodernationalenRechtsbeidemAbschlussvonStudienverträgen.

Trotz dieser Tatsache ist die Finan-zierung von Forschung und Lehregewährleistet; dies wird allein durchdiemassiv ansteigendenFremdmittelgesichert,die inzwischen80%derFi-nanzierungvonForschungundLehregarantieren. So sehr man sich überdieseweiteransteigendenZahlenunddieQuotefreut,eskommenmanchmalZweifelauf,obdiesermassiveFremd-finanzierungsanteil nicht auch negati-veSeitenhat.Die finanzielle Situation des Trägersder Krankenversorgung der Univer-sität Ulm im Bereich Neurologie, derUniversitäts- und Rehabilitationsklini-kenUlm (RKU), ist hingegen besser.Daher ergeben sich auch durch dieGeschäftsform der gGmbH bedingteExpansionsmöglichkeiten,die insinn-vollerKooperationmitdenNachbarfä-cherngenutztwerdensolltenundge-nutztwurden.DiesistderHintergrund

Although these administrative effortsare at times time-consuming, ongo-ingfinancial support for teachingandscientificactivitiesisguaranteed.Thisis mostly owing to the fact that theamount of external funding has beenfurther increased; presently, it makesup approximately 80% of the totalfunding. While I view the increasingamount of funds as a positive deve-lopment, it must also raise concernsaboutasolidfinancialbasisforfutureactivities.

On the other hand, the financial situ-ationof the inpatient clinic in theDe-partmentofNeurologyattheUniversi-tyandRehabilitationClinic(RKU)hasimproved substantially.This is due tomajor investments in theclinicduringthe previous five years; these invest-mentsclearlylaidthefoundationforamajorincreaseinthenumberofadmis-sions(in2015>5000patients).Invest-mentsintheinfrastructureincludedtheintroductionofthetechniquesofimmu-ne adsorption and plasmapheresis, aspecializedwardfornon-invasiveven-tilation, interventional neuroradiology(notonlyforacutethrombectomy),andthe(controlled)expansionoftheinten-sivecareunit.Wewillalsoestablishaspecializedwardforpalliativecare.InApril2016,anewclinicforrehabilitati-onneurologyandneurologicalgeriat-ricsdirectedbyProf.ChristinevonAr-nimwillopenitsdoors.Inmyview,thelatterisaparticularlygoodexampleforanexpansionofneurologicalservices

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5Klinikbericht 2015

des Aufbaus der Immunadsorption,der nicht-invasivenBeatmungsbetten,der interventionellen Neuroradiologie,aberauchderneurologischenIntensiv-medizin sowie der PalliativneurologieanderUlmerNeurologie.ImJahr2016nimmtdieKlinikfürneurologischeRe-habilitationundNeurogeriatrie,dievonFr. Prof. vonArnim geleitetwird, ihreArbeitauf.SieisteinweiteresBeispielfür einen sinnvollen, fachlich begrün-detenAusbauderklinischenNeurolo-gie.

PERSONALIENFrauPDDr.Fauserhatam01.04.2015ein Angebot der Kliniken in Bethelangenommen, um dort die prächir-urgische Epilepsiediagnostik zu lei-ten. Herr Prof. Tumani hat unsere„Schwesterklinik“ in Dietenbronn am01.10.2015alsChefarztübernommen.

Herr Prof. Pinkhardt hat seine Nach-folgealsGeschäftsführenderOberarztangetreten. Herr Prof. BrettschneideristalsleitenderOberarztandasNeu-rologische Klinikum Herford gewech-selt.Wirhabenessehrbedauert,dassFrauDr.Otto Ende des Jahres 2015

reflectingdevelopingneedsof neuro-logicalcareowingtothedemographi-calchangeswithinoursociety.

STAFFOn1April2015,Priv.-Doz.Dr.S.Fau-serleftourclinictodirectthepre-sur-gicalevaluationattheBethelEpilepsyClinicinBielefeld.On1October2015,Prof.HayrettinTumanibecameDirec-torof theNeurologicalDepartment inDietenbronn;wearepleasedtoreportthat, in addition, he still holds a part-time position in the Faculty of Me-dicine and remains amember of ourDepartment.Prof.Pinkhardtassumedresponsibility for personnel and theorganization of theDepartment. Prof.J. Brettschneider left the DepartmenttotakeonthepositionofVice-Chair-manattheDepartmentofNeurologyinHerford,andweregrettosaythatMs.Dr. Javaheripour-Otto, owing to unfo-reseeablecircumstances,has left theRKU. She is nowworking in theDe-partmentofNeuroradiologyinSchwyz,Switzerland.Dr.ReginaGastlaswellasDr.SarahJesse received senior staff positionsintheDepartmentofNeurologyon15March.Dr.KatharinaAlthausagainas-sumed the responsibility for theStro-keUnitaftermaternityleaveathome.Wearegrateful thatProf.JanKassu-bek successfully replaced her duringthis time. Dr. Dorst took on a seniorstaffmemberon1October2015andis responsible for immune absorpti-on,plasmapherese,andnon-invasive

Prof. Tumani

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dasRKUverlassenhat.FrauDr.Re-ginaGastl wurde am 15.03.15 Funk-tionsoberärztin,FrauDr.SarahJesseam01.07.15OberärztinundFrauDr.AlthaushatnachihrerBabypauseam01.10.15wiederdieoberärztlicheBe-treuungderStrokeUnitübernommen,dieinderZwischenzeitvonHerrnProf.Kassubekgeleitetwurde.

Herr Dr. Dorst ist am 01.10.15 zumOberarzternanntwordenundleitetdieImmunabsorption,diePlasmaphereseund die Betten für die nicht-invasiveBeatmung.FrauProf.Yilmazer-Hanke(Omaha,Nebraska)hatam26.12.2015denRufaufdieStiftungsprofessurderCorona-Stiftung für die Neuroanato-mie vaskulärer Erkrankungen ange-nommen, im gleichen Monat hat Fr.Dr.DimouausMünchendenRuf aufeineW3-ProfessurohneLeitungsfunk-tion an der Abteilung für Neurologieerhalten,dievorallemdenneuenStu-diengang„MolecularundTranslationalNeurosciences“leitensoll.HerrDr.ShakirHusainistalsLeiterei-nesTrainingsprogrammsfürinterventi-onelleNeuroradiologieam01.06.2015eingestelltworden.

Dr. Althaus

ventilation.Prof.DenizYilmazer-Han-ke(Omaha,Nebraska,USA)acceptedthe appointment to a professorshipfor vascular neuroanatomy (financedbytheCoronaFoundation)on26De-cember;itishergoaltoteach,sustain,and improve thehistologicalmethodsdevelopedbyHeikoBraak andapplyittosmallvesseldiseasesofthebrainandassociateddementias.InDecem-ber2015,Dr.Dimou(Munich)receiveda call for a professorship of molecu-lar and translational neurosciencesat theDepartment ofNeurology.Thisprofessorship isdevoted todirect themasters course [= program??] whichwas developed in collaboration withtheneurosciencegroupatBoehringer-IngelheiminBiberach(Dr.BerndSom-mer).On15June,Dr.ShakirHussain(NewDelhi)wasappointedDirectorofa training program for interventionalneuroradiology.

STRucTuRESOn 15April 2015, we introduced thenewCenterforNeurovascularDiseaseattheRKU.ItisbuiltonthesuccessfulStroke Center with nearly 1300 pati-entsperannum,alysisrateof35%,a

Dr. Jesse

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7Klinikbericht 2015

STRuKTuRENAm15.04.2015wurde das neurovas-kuläre Zentrum am RKU eingeweiht,so dass die Zeit zur Revaskularisa-tion bei Patienten mit Verschlüssender großen hirnversorgendenGefäßeverkürztwurde.UnterdemMotto„timeis brain“ optimieren wir stets weiter:die Planungen für einen Umzug derNotaufnahme im Jahr 2016 in neueRäume im Erdgeschoss sind abge-schlossen. Damit besteht hier eineoptimaleStrukturzurVersorgungneu-rologischer Notfall-Patienten. Dies istauch Folge der Tatsache, dass 2015sovieleNotfallpatientenwienochnieinunsererKlinikversorgtwurden.

DerBereich vonHerrnDr.Dorst undFrau Dr. Endruhn, der die Immunad-sorptionanbietet,wurdeumdiePlas-mapherese erweitert. Frau Dr. GastlundFrauDr. Jessewurden zu Leite-rinnen der neurologischen Intensiv-stationernannt.MitderBerufungvonFrauProf.Yilmazer-HankeistdieSek-tion Neuroanatomie von Herrn Prof.BraakundFrauDr.Braak-DelTredicientscheidend für dieZukunft gestärkt

door-to-needletimeoflessthan30mi-nutes, and thenewneurointerventionunit.Althoughweareproudtopresentthesenumbers,weareconstantlytry-ingtoimprovetheefficiencyofthisser-vice.Motivatedby “time is brain,”wewillimprovetheemergencyservicebynew highly efficient rooms which areonlyminutesawayfromtheMRI(asastandard diagnostic procedure, 7/24)and the neurointervention unit. Sincemore than40%ofouradmissions in-volve epilepsy patients, a 7/24 epi-lepsyserviceisincluded,andtheCSFlabprovidesa7/24serviceforpatientswithsuspectedmeningitis/encephalitisand meningiosis carcinomatosa. Thenewfacilitieswillgointoservicetowardthe middle of 2016. This investmenttakes intoaccount thatapproximately80% of our patients are neurologicalemergencies.

We established new facilities for im-mune adsorption and plasmapherese(ledbyDr.DorstandDr.Endruhn).Dr.R.GastlandDr.S.Jessearerespon-sible for the intensive care und inter-mediatecarewards.Westrengthenedthe group for Clinical Neuroanatomy

Dr. Dorst

Dr. Shakir

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8 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

worden.Wir hoffen gleichzeitig, dassdie Berufung von Frau Dr. DimouGrundlage dafür werden wird, dassder englischsprachige Studiengang„MolecularundTranslationalNeurosci-ence“,derjagemeinsammitBoehrin-ger-Ingelheim generiert wurde, zu ei-nemErfolgwird.

AKADEMISCHESImMärz2015habilitiertesichFrauDr.Lulé mit der Arbeit „Entscheidungenfür oder gegendas LebenmitALS–einmultifaktoriellerProzess“.HerrDr.PatrickWeydtreichteseineArbeitmitdemTitel “MechanismsandModifiersofEnergyMetabolisminALSandHun-tington Disease” und Frau Dr. JesseihreArbeitmit demTitel „(Früh-)diag-nose neurodegenerativer Erkrankun-gen–proteomischeLösungsansätze“ein.IndiesemJahrgabeszahlreicheAus-zeichnungen für erfolgreiche wissen-schaftlicheArbeiten:HerrProf.Weishaupthatden renom-mierten Pette-Preis der DeutschenGesellschaft für Neurologie erhaltensowie den SANA Wissenschaftspreis2015,denHerrPDDr.Lewerenz2014erhalten hatte. Herr Prof. Braak hatden renommierten,mit100.000Fran-ken dotierten Annemarie OpprechtParkinson Award von der Annema-rie Opprecht-Stiftung in der Schweiz(Bern) und den prestigeträchtigenGrandsPrixEuropéensdelaRecher-che(100.000Euro)vonderAssociati-onpourlaRecherchesurAlzheimerin

(ledbyProf.HeikoBraakandDr.KellyDelTredici-Braak)throughtheadditionofProf.Yilmazer-Hanke,andwehopethatin2016thenewprofessorshipformolecular and translational neurosci-ence – hopefully represented by Dr.Dimou – will strengthen the mastercourseandour collaborationwith theneuroscience group atBoehringer-In-gelheim.

ACADEMICDEVELOPMENTSDr. Dorothee Lule achieved her Ha-bilitationand the titleofPriv.Doz.byherworkon“EntscheidungenfürodergegendasLebenmitALS–einmulti-faktoriellerProzess“.Dr.PatrickWeydtappliedforthistitlewithhiswork“Me-chanisms and Modifiers of EnergyMetabolism inALS and Huntington´sdisease,”asdidDr.SarahJessewithherworkon“EarlyDiagnosisofneuro-degenerativediseasesbyproteomics.”In 2015, a number of members ofthe Department received honors andawards. Among the most importantare the Pette Prize presented by theGermanSocietyofNeurologytoProf.Jochen Weishaupt; Prof. Weishauptalso received the Sana ScientificAward2015.Prof.HeikoBraakrecei-ved two prestigious awards: the An-nemarie Opprecht Parkinson Award2015 (AnnemarieOpprecht Foundati-on,Bern,Switzerland)andtheGrandPrixEuropéende laRecherche2015(Association pour la Recherche surAlzheimer,Paris,France). Jun.Prof.Dr.KarinDanzersuccessfullyapplied

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9Klinikbericht 2015

Frankreich(Paris)erhalten.Frau Jun.Prof. Karin Danzer hat einEmmy-Noether-Stipendium erhal-ten.DieNeurologischeKlinikhatsichzudem erfolgreich am Bausteinpro-grammderMedizinischenFakultätzurStartförderung jungerWissenschaftlerbeteiligt.Wir sind sehr froh darüber gewesen,dassdieersteFörderungsperiodedesvirtuellen Helmholtzinstituts mit demPrädikatA+versehenwurdeundhof-fen,dassdieszueinempermanentenEngagement der Helmholtzgesell-schaftfürdieForschungsschwerpunk-teinUlmführenwird.Die Lehre wurde weiter sehr erfolg-reich mit hervorragenden Evaluatio-nen gestaltet. Neue Lehrbeauftragteseit2015istFrauDr.Althaus,diedie-ses Amt mit viel Engagement über-nommenhat.DiewichtigstenGästedesJahreswa-renProf.PhilWong,Baltimore(Gast-professor der International GraduateSchool, DFG), der uns im März undOktoberübereinigeWochenbesuch-te;dasgleichegilt fürProf.PeterAn-dersen aus Umea, der im Rahmenunserer sehr fruchtbarenZusammen-arbeitwiederholt inUlmwar.Dervor-läufige Höhepunkt der Zusammenar-beitmagdieEntdeckungeinesneuenALS-Gens-TBK1-durchdieGruppevonProf.Weishaupt sein, das ja un-teranderemdieMöglichkeitversprichtdieAggregatbildungbeiALSundFTDübereineDysfunktiondesAutophago-somszuerklären.

foranEmmyNoetherGroupand,lastbutnot least,anumberofyoungsci-entists in the department (Dr. Jesse,Dr. Brenner, Dr. Feneberg, Dr. Öckl,Dr.Freischmidt,Dr.Neugebauer)suc-cessfully applied for an internal grantfrom the Medical Faculty (“Baustein-programm”).Weareproudtoannouncethatthevir-tualHelmholtz Instituteon“RNADys-metabolisminALSandFTD”receivedanoutstandingevaluation (“A+”) fromthereviewboardandwehopethiswilllead to the recommended establish-mentofapermanentHelmholtz Insti-tuteattheUniversityofUlm.Theevaluationof our teachingactivi-tieswassuccessful; thevastmajorityofthecoursesandinstructorsreceivedhighgrades.Since2015,Dr.Kathari-naAlthausandProf.ElmarPinkhardthavebeenresponsibleforestablishingand supervising of our departmentalteachingactivities.We also hosted a number of guestsin the Department of Neurology. Asin2014,Prof.PhilWong(JohnsHop-kins, Baltimore) visited us twice as aGuest Professor of the DFG-fundedInternational Graduate School. Prof.Peter Andersen is a funded partnerof our virtual Helmholtz Institute. Inthisrole,hevisitedusrepeatedlyand–most importantly–heandProf.Jo-chen Weishaupt discovered a newALSgene(TBK1)duringtheircollabo-ration. Functionally, this gene seemstoshowthatthecharacteristicTDP-43aggregates might be a consequence

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10 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Prof. John Ravits (San Diego) hat inder Braak-Gruppe Ausbreitungsme-chanismen der ALS untersucht, undProf. Luc Dupuis (Strassbourg), dermitunsseitlangerZeitaufdemGebietder metabolischen CharakterisierungneurodegenerativerErkrankungenzu-sammenarbeitet, hat die Zusammen-arbeit selbst, aberauchmitHilfe jun-ger Mitarbeiter (Pauline Vercruysse),weiterentwickelt.

Wie sie im Publikationsverzeichnissehen, habenwir dieses JahrwiederaufhöchstemNiveauwissenschaftlichveröffentlicht. Kelly Del-Tredici-Braakund Heiko Braak gehören nach derPublikationsanalyse„Theworld’smostinfluential scientific minds 2014“ desnordamerikanischen MedienkonzernsThomsonReuters zu denmeistzitier-tenForschern imBereichNeuro-undVerhaltenswissenschaften.

Zusammenfassendhabenwirinsämt-lichen Bereichen (Patientenversor-gung, Forschung und Lehre) wiederunsereZieleerreicht,wennnichtsogarübertroffen.Möglichwardiesnurdurch

ofadysfunctionoftheautophagosominbothALSandFTD.Prof. John Ravits (University of Ca-lifornia San Diego) visited us duringOctoberandNovember2015tostudythespreadingmechanismsofTDP-43inALSincollaborationwiththeClinicalNeuroanatomygroupbutalsowithcli-nicalgroups.Prof.LucDupuis(Stras-bourg)continuestocollaboratewithusonthemetaboliccharacterizationandits clinical translation into interventio-nal studies in neurodegenerative di-seases. He was supported by youngand talented colleagues, in particularPaulineVercruysse.

We further developed our virtual In-stitute for Neurological Diseases inChinaandGermanytogetherwiththeBeijingUniversity(Prof.YiningHuang)by strengthening personal contacts,external review processes, and ex-ternalaswellas internal funding.Wealso continued to improve our relati-onshipwithourMongoliancolleagues.The year 2015 was characterized byteaching activities in Mongolia butalso the work of Dr. Tselmen Dariaon comparative genetics ofALS andotherdiseasesunder theguidanceofProf. Weishaupt and Prof. Munkbat.Prof. Munkbat visited in November2015tostrengthentheinteractionandcollaboration.

In 2015, our publication record re-flects all of these multiple activitiesand interactions. We are proud that

Prof. Braak

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11Klinikbericht 2015

Dr. Kelly Del Tredici-Braak and Prof.Heiko Braak belong to the group of“TheWorld‘sMostInfluentialScientificMinds2014” inNeuroscienceaseva-luatedbyThomsonReuters.

Taken together, the year 2015 wascharacterized bymajor achievementsinpatientcare,teaching,andscientificresearch.Thiswasonlypossible inaspiritofcollaboration,mutual respect,andcooperation.Iamgratefulforthisspiritwhichischerishedbyeachmem-beroftheDepartmentandisthebasisfor the further achievements that willtakeplacein2016and2017.

Zusammenarbeit und Kooperation al-ler. Für diese Grundhaltung möchteichmichbei allenBeteiligtenherzlichbedanken.DieswirdunsAnspornseinauf allerhöchstem Niveau unserenBlickfürneueZieleundHerausforde-rungen offenzuhalten und diese mitderselbenMotivationzuerreichen.

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12 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Mitarbeiter 2015 / Staff 2015

Ärztlicher Direktor chairman of the DepartmentProf.Dr.Ludolph,AlbertC.

Leitender OberarztVice chairmanProf.Dr.Kassubek,Jan

Geschäftsführender Oberarzt / Vice chairmanProf.Dr.Tumani,Hayrettin(bis30.09.2015)Prof.Dr.Pinkhardt,Elmar(ab01.10.2015)

Leiter der Neurol. AmbulanzHead of Neurology Outpatient clinicProf.Dr.Otto,Markus

Oberärzte / Senior physicianProf.Dr.Landwehrmeyer,BernhardProf.Dr.vonArnim,ChristineProf.Dr.Orth,MichaelPDDr.Lewerenz,JanProf.Weishaupt,JochenDr.Rosenbohm,AngelaDr.Althaus,KatharinaDr.Dorst,JohannesDr.Jesse,SarahDr.Gastl,Regina

Ärztliche Mitarbeiter / Medical staffBarlescu,LaviniaBrenner,DavidDr.Dürr,RuthDr.Endruhn,SonjaDr.Fangerau,TanjaDr.Fathinia,PantehaDr.Feneberg,EmilyDr.Friedrich,ThaliaDr.Fünkele,SimoneDr.Goder,KatharinaDr.Hansel,AnnaHolm,TeresaDr.Hübers,AnnemarieDietrich,JenniferIleva,SilvyaKocar,ThomasKunz,MartinLagaly,StephanieAlineDr.Lang,ChristinaDr.Last,ChristinaDr.Lauda,FlorianDr.Leinert,ChristophDr.Lindenberg,KatrinLücke,CatherinaMeier,JuliaDr.Mueller,SusanneDr.Neugebauer,HermannDr.Polivka,DörteDr.Rau,DanielaSchulthess,InesDr.Ruf,WolfgangDr.Senel,MakbuleDr.Stösser,SebastianProf.Dr.Uttner,Ingo(Neuropsychologie)Uzelac,ZeljkoVintonyak,Olga

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13Klinikbericht 2015

Merdian,IrmaMSc.Merthan,LisaPDDr.rer.nat.Müller,Hans-PeterDr.Müller,KathrinDr.Öckl,PatrickPhDstud.mol.med.Pasquarelli,NoemiPhDstud.Porazik,ChristophPutz,StefanMSc.Schäfer,PatrickPDDr.Sprengelmeyer,ReinerPDDr.rer.nat.Steinacker,PetraDipl.-Psych.Anderl-Straub,SarahDr.Tar,LillaPhDstud.Vercruysse,PaulineDr.rer.nat.vonEinem,BjörnMSc.Wahler,AnkePhDstud.biol.Wiesner,DianaPDDr.rer.nat.Witting,AnkeZondler,Lisa

Finance and accountingIrinaLemmer,MBA

Projektmanagement, AdministrationIseni,Jeton

Sekretärinnen / SecretariesAßfalg,CarolinBenda,OlgaBerginski,UteCzech,BettinaEngin-Sarialtin,OlcakanHauserKorneliaJörg,SybilleKönig,DorisStolz,GudrunWeber,Monika

Vollmuth,ChristophDr.Wassner,AnetteDr.Weiland,UlrikeDr.Weydt,PatrickDr.Wurster,ClaudiaPichler,ElisaTheurer,StephanieDr.SchmeisserMichaelDr.BeckerFelicitasTaranu,Daniela

Radiologie im RKu / RadiologyProf.Schocke,MichaelDr.Javaheripour-Otto,Katayoun

Naturwissenschaftler / ScientistsProf.Dr.Andersen,PeterM.Sc.Aho-Oezhan,HelenaPhDstud.CEMMABarth,EvaProf.Dr.-Ing.Becker,WolfgangDr.Böhm,SarahProf.Dr.Braak,HeikoPhDstud.mol.med.Bayer,HannaJun.Prof.Danzer,KarinDr.DelTredici,KellyDr.Fang,LubinFleischer,ConstanzeDr.Freischmidt,AxelDr.biol.hum.Gorges,MartinDr.Heimrath,JohannaDipl.biol.Hesse,RaphaelDipl.biol.Hilpert,DianaKalepu,Rajakiran,PhDM.Sc.Keller,JürgenLeibinger,MarcoDr.rer.nat.Lehmensiek,VeraDr.rer.nat.Lehnert,StefanDr.Linkus,BirgitPDDr.rer.nat.Lulè,Dorothèe

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14 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

StationssekretärinnenArndt,SonjaGolesne,TheresaHuber,StefanieMauser,JuttaSchneider,SusanneSommer,HeidrunThanner-Schmid,AlexandraToth,Silvia

EDV, Mediengestaltung / IT Ewert,David

EDV, Software Entwicklung / IT Kühne,Ralph

EDV und Medizinische Dokumentare Medical documentationAgrawal,AnnemarieBarth,KatrinBetz,SabrinaBlankin,IrinaBulut,MehtapGünther,KorneliaKelm,TheresiaMünkel,KristinaMütze,LisanneOehmen,MartinRostMargitaScherer,RosineTita,FelixVitkin,Katja

Technische AssistentenTechnical AssistantsAchberger,ReginaAksamija,RefikaAppel,CarmenBaumann,Siegried

Birth,NathalieEhmke,GabrieleEsmaili,TaraFauß,RenateFuchs,SonjaFeldengut,SimoneFormentini,UlrikeFröhlich,ElkeGörz,EvaMariaGress,UlrichJäger,HeidrunKelm,MarkusKemerici,HatumLangohr,RamonaLeis,Martina Leistner,ClaudiaLenk,ThomasSiegloch,GabrielePabst,AliceHübsch,SandraJasovskaja,ElenaLöpke,SylkeMilde,SusannaMojib-Yezdani,FatamehOndratschek,ChristaSchattauer,DagmarSeltenheim,SabineSonnenfroh,ElkeStraub,JuliaStröbele,JuliaTodt,NadineWinter,SabrinaWipp,Tanja

Studienzentrum / Study centreDr.Schuster,Joachim

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15Klinikbericht 2015

Study NursesDobias,Ines-MariaFränkle,HeikeGeitner,CarolinHoffmann,JessicaHueske,DorotheaJordan,ReginaKnehr,AntjeMonjaKraft-Oberbeck,IlonkaLämmle,NicolaLuckert,KerstinMaier,MelaniePöhler,TheresePflüger,MadlenRaubold,Sabine(Ltd.)Schäfer,CarmenTrautmann,SonjaUhl,StefanieVogel,Melanie

Logopädie / Speech therapyBetz,KarolinFriedrich,MargitKubesa,MiriamLindner-Pfleghar,BeateMeyer-Täuber,BruniPfeifle,UtePfitzer,CorneliusSchnell,MichaelaSchradt,Falk

Ergotherapie / Occupational therapyBailer,HeikeBulla,AngelaBurrer-Knetsch,RebekkaHüfner,JeannetteJädicke,ReginaKunz,BernhardSchmied,Anna

Seybold,DorotheaSterk,MartinaWeiss,Elena

Krankengymnastik / PhysiotherapyBeck,KathrinBoos,AmelieBrecht,IlonaDerner,HanneFreudenberger,IsabellaGritsch,PetraHaas-Jobelius,HiltrudHaggenmüller,AndreaHeger,KatjaJenuwein,JohannaLändle,LisaMayer,FriederiekeSchiller,ChristophSpöttle,CarolinWesel,Tina

Pflegedirektorin / Nursing managementMaucher,Helene

Pflegepersonal / Nursing staffDerPflegedienstderNeurologieimRKUumfasst60MitarbeiterinnenundMitarbeiter.TheNeurologynursingserviceintheRKUhas60membersofstaff.

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16 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Gäste / Preise 2015

Gäste:

Prof. John RavitsProfessorofClinicalNeuroscienceHead, ALS and NeuromuscularTranslational Research University ofCalifornia,SanDiego9500GilmanDr.MC0624LaJolla,CA92093

Prof. Phil WongProfessorDepartments of Pathology andNeuroscience The Johns HopkinsUniversitySchoolofMedicine558RossResearchBuilding720RutlandAvenueBaltimore,MD21205-2196

Preise:

6. Annemarie Opprecht Parkinson Award 2015Die Schweizerische AnnemarieOpprecht-Foundation verlieh heute inBernden6.AnnemarieOpprechtPar-kinsonAward für hervorragende For-schungsarbeiten auf dem Gebiet derParkinsonkrankheit. Der mit 100 000Franken dotierte internationale For-schungspreisginganProfessorHeikoBraak,MDSeniorProfessoramZent-rum fürKlinischeForschungderUni-versitätUlm.

DesweiterenerhieltProf.HeikoBraak2015denGrandsPrixEuropéensdela

Guests / Awards 2015

Guests:

Prof. John RavitsProfessorofClinicalNeuroscienceHead, ALS and NeuromuscularTranslational Research University ofCalifornia,SanDiego9500GilmanDr.MC0624LaJolla,CA92093

Prof. Phil WongProfessorDepartments of Pathology andNeuroscience The Johns HopkinsUniversitySchoolofMedicine558RossResearchBuilding720RutlandAvenueBaltimore,MD21205-2196

Awards:

6th Annemarie-Opprecht Parkinson Award 2015The Annemarie Opprecht - Found-ationwas established in 1998 and issponsoredbyAnnemarieOpprecht,aSwissphilanthropist.In2015,Prof.HeikoBraakwasawar-dedwiththe6thAnnemarie-Opprecht-PriceforexceptionalresearchworkinthefieldofParkinson´sdisease.Prof.Braak received the international re-searchawardtogetherwiththeamountof100,000Swissfrancs.

Furthermore Prof. Heiko Braak wonthe Grands Prix Europeans de la

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17Klinikbericht 2015

RecherchevonderAssociationpourlaRecherchesurAlzheimerinFrankreich(Paris),welcheram15.Februar2016beider11.GaladerStiftungüberreichtwerdenwird.

Wilhelm Erb-GedenkmünzeDieDeutscheGesellschaft fürNeuro-logie verlieham24.September2015die Wilhelm Erb- Gedenkmünze anProf.Dr.med.AlbertC.Ludolph.DerÄrztliche Direktor des Universitätskli-nikums Ulm wird für seine hervorra-genden wissenschaftlichen und klini-schen Verdienste insbesondere beider Erforschung neurodegenerativerErkrankungen geehrt. Die WilhelmErb-Gedenkmünze wird seit 1913 inetwazweijährigenAbständen(ab2005in Jahren mit ungerader Jahreszahl)verliehen für hervorragende wissen-schaftlicheLeistungenaufdemGebietderNeurologie(normaleundpatholo-gischeAnatomieundPhysiologiedesNervensystems, allgemeine Patholo-gie,KlinikundTherapiederKrankhei-tendesNervensystems).

Prof. Braak

Recherche from theAssociation pourla Recherche surAlzheimer in Paris,France.The awardwas presented toProf. Braak at a gala dinner on the15thFebruary2016.

Wilhelm – Erb- GedenkmünzeOn the 24th of September 2015 theGermanSocietyofNeurologyhonou-redProf.AlbertLudolphwith theWil-helm-Erb-Gedenkmünze.TheheadoftheDeparmentofNeurologyoftheUni-versityofUlmhasbeenrecognizedforhisexceptionalresearchworkandhisclinical accomplishment in especiallytheresearchofneurodegenerativedi-seases.Since1913 theWilhelm-Erb-Gedenkmünzewillbepresentedeverytwoyearstoresearchersforexceptio-nal and groundbreaking achievmentsinScienceinthefieldofNeurology.

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18 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Heinrich Pette PreisThe German Society awarded Prof.Jochen Weishaupt in 2015 with theHeinrich-Pette-Priceforhis innovati-veresearchforabetterunderstandingofAmyotrophicLateralSclerosis.Thenewly gathered knowledge enablesnewtreatmentapproachesforseriousneurological diseases. This famousprice honours every year a German-speaking clinical and neurologicalworking researcher for their scientificwork,whichareusuallyrelatedtopa-thogenesis, diagnosis and therapy ofthenervoussystem.Thepriceinvolvesa10.000EurograntwhichisgivenbytheGermanSocietyofNeurology.

Sana Wissenschaftspreis The 7th Sana Wissenschaftspreis2015 was presented to Prof. JochenWeishaupt, Department of Neurologyforhisexcellent research.Theawardwinner receives a 10.000 Euro grantwithit.

Heinrich Pette-PreisDieDeutscheGesellschaft fürNeuro-logie verlieham24.September2015denHeinrich Pette-Preis an Prof. Dr.med.JochenWeishauptvomUniversi-tätsklinikumUlmfürseineinnovativenForschungsergebnissezumVerständ-nis vonAmyotropher Lateralsklerose.Die gewonnenen Erkenntnisse er-möglichen neue Behandlungsansätzefür diese schwerstverlaufende neu-rologische Erkrankung. Der HeinrichPette-Preis ehrt jedes Jahr deutsch-sprachige klinisch-neurologisch tätigeWissenschaftler, fürwissenschaftlicheArbeiten, die sich mit Pathogenese,DiagnostikundTherapieodermitderpathologischen Anatomie der Krank-heiten des Nervensystems befassen.Der renommiertePreis istmit 10.000EurodotiertundschöpftsichalleinausMittelnderDGN.DasPreiskuratoriumsetzt sich aus einem international re-nommierten Komitee von Neurowis-senschaftlernzusammen.

Sana Wissenschaftspreis 2015Der7.SanaWissenschaftspreiswur-deimJahr2015anHerrProf.JochenWeishaupt, Abteilung Neurologie desRKU-Universitäts-undRehabilitations-klinikumsUlmfürseineexzellenteFor-schungsarbeitverliehen.DerPreis istmit10.000Eurodotiert.DieAuszeich-nungwird jährlich für herausragendeForschungsarbeitenvergeben.

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19Klinikbericht 2015

Ambulanz für neuromuskuläre Erkrankungen

Leiterin:Dr.A.Rosenbohm

Ärzte:OA-VertretungProf.J.KassubekDr.A.WassnerDr.T.Fangerau

Das Aufgabengebiet der Ambulanzfür neuromuskuläre ErkrankungenumfasstdieDiagnostik, dieTherapie-kontrolle, die Nachbetreuung und dieBeratung von Patienten mit neuro-muskulären Erkrankungen in engerZusammenarbeit mit den primär be-handelnden Ärzten. In diesem Rah-men werden erbliche Neuropathien,kongenitale, degenerative, entzünd-liche und stoffwechselbedingte Myo-pathien sowie Störungen der neuro-muskulären Endplatte und selteneKanalerkrankungenbetreut.Einekon-siliarische Zusammenarbeit bestehtbei minderjährigen Patienten ausdemselben Erkrankungsspektrum mitdemSozialpädiatrischenZentrumUlm(SPZ).Seit2006werdenPatientenmit

Neuromuscular Outpatient clinic

Head:Dr.A.Rosenbohm

Team:CSDeputyHeadProf.J.KassubekDr.A.WassnerDr.T.Fangerau

The Neuromuscular Outpatient Clinicincludes diagnostic tests, treatment,monitoring, follow-up care and provi-dingadvicetopatientswithneuromu-scular disorders in close cooperationwiththeprimarytreatingdoctors.Thisincludescareforpatientswithheredi-tary neuropathies, congenital, dege-nerative, inflammatory and metabolicmyopathies as well as disorders ofthe neuromuscular endplate and rareion channel disorders. In the case ofchildren with the same range of di-seases, a close cooperation with theCentre for Social Paediatrics is esta-blished (SPZ). Since 2006, patientswith muscular disorders and cardiacinvolvementhavebeen treated jointlywithourcolleaguesfromtheUniversity

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20 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Muskelerkrankungen und einer Herz-beteiligunggemeinsammitdenKolle-genderKardiologischenUniversitäts-klinikUlm(ÄrztlicherDirektor:Prof.W.Rottbauer) in einer Herzinsuffizienz-sprechstundegesondertbetreut.

Im Jahre 2015 wurden in der neuro-muskulären Ambulanz 600 Patientenbetreut. Insbesondere bei speziellendiagnostischen Fragestellungen wiebiochemischen Analysen oder selte-nen Gendefekten erfolgen die Unter-suchungen in enger Absprache mitdem Muskellabor am RKU. Von denärztlichen Mitarbeitern der Ambulanzist Frau Dr. Rosenbohm Mitglied derDeutschen Gesellschaft für Muskel-kranke e.V. und seit 2011 Mitgliedim Muskeldystrophie-Netzwerk (MD-NET), einem vom BMBF gefördertenExzellenznetzwerk. Das Muskeldys-trophie Netzwerk (MD-NET) ist einedeutschlandweite vom BMBF geför-derteArbeitsgemeinschaftzurVerbes-serungdermedizinischenVersorgungvon Menschen mit neuromuskulärenErkrankungen (Förderkennzeichen01GM0887).Von2003biseinschließ-lich2011wurdenumfangreicheStruk-turen zur Förderung derGrundlagen-forschung, der Diagnostik und zurEtablierungvonKlinischenStudienge-schaffen.DasMD-NETbündeltKom-petenzen aus ganz Deutschland zurErforschung von Muskeldystrophien,der spinalen Muskelatrophien (SMA),der hereditären sensomotorischenNeuropathien (HMSN/CMT) und

Hospital’s Department of Cardiology(MedicalDirector:Prof.W.Rottbauer)inaspecialistheartfailureclinic.

In2015,600patientswere treatedatthe Neuromuscular Outpatient Clinic.Examinationswerecarriedoutinclosecollaborationwith theMuscleLabora-toryattheRKU,particularlywithspe-cificclinical issuessuchasbiochemi-cal analysis or rare genetic defects.Dr. Rosenbohm is a member of theMuscular Dystrophy Association ofGermany and also a member of theGermanMuscularDystrophyNetwork(MD-NET), a Network of Excellence,funded by the BMBF. The MuscularDystrophy Network (MD-NET) is anationwide working group to improvethemedical care of peoplewith neu-romuscular disorders (Ref. number01GM0887), funded by the BMBF.Between 2003 and 2011, extensivestructureswereputinplacetosupportbasic research, diagnostic tests andestablishclinicalstudies.TheMD-NETcollectsexpertisefromacrossGerma-nyfortheresearchinmusculardystro-phies,spinalmuscularatrophy(SMA),hereditary sensorimotor neuropathies(HMSN/CMT) and other rare here-ditary neuromuscular disorders. Theaim is the establishment new scienti-ficinsightsongenetics,diagnosisandtreatment of neuromuscular diseasesand comprehensive molecular diag-nostictestsforthecurrentlyknownlociinmusculardystrophy,spinalmuscularatrophy and hereditary neuropathies

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21Klinikbericht 2015

anderen seltenen hereditären neuro-muskulärenErkrankungen.ZielistdieEtablierung neuer wissenschaftlicherErkenntnisse zu Genetik, Diagnostikund Therapie von neuromuskulärenErkrankungen und eine umfassendemolekulare Diagnostik für die derzeitbekanntenGenortebeiMuskeldystro-phien, spinalen Muskelatrophien undhereditären Neuropathien sowie Lin-kage- undMutationsanalysen für bis-langunbekannteGene.Außerdem istbeineuromuskulärenFragestellungeneineKooperationmitdemZentrumfürSeltene Erkrankungen der Universi-tätsklinikUlmetabliert.

Wissenschaftliche Projekte der Ar-beitsgruppe für neuromuskuläre Er-krankungen (Dr. A. Rosenbohm)

Parallel zu den klinischen Fragestel-lungenwerdenüberdieAmbulanzfürneuromuskuläre Erkrankungen Pati-enten für verschiedenewissenschaft-licheFragestellungenrekrutiert.DieinKooperationmit derKlinik fürKardio-logie desRobert Bosch Krankenhau-sesinStuttgart(Prof.Dr.U.Sechtem,Prof. Dr. A. Yilmaz) wird der Einsat-zes der kardialenMRT bei Patientenmit mitochondrialen Erkrankungen(MELAS-Syndrom, MERRF-Syndrom,chronisch progrediente externe Oph-thalmoplegie,Kearns-Sayre-Syndrom)undverschiedenenMuskeldystrophienerfolgreich weitergeführt. Parallel un-tersuchenwirauchPatientenmitMus-keldystrophienaufkardialeBeteiligung

aswell as linkageandmutationana-lyses for previously unknown genes.Dr. Rosenbohm is also member oftheMyositisNetworkinGermanyandHeadoftheNeuromuscularCenteroftheUniversityofUlm.Wealsoworkincooperation with the Centre for RareDiseasesatUlmUniversityHospitalonneuromuscularissues.

Research Projects on Neuromuscu-lar Diseases (Dr. A. Rosenbohm)

In parallel with dealing with clinicalquestions,ourNeuromuscularOutpa-tient Clinic is also recruiting patientsfor various research question. Theuse of cardiac MRI in patients withmitochondrial disorders (MELAS syn-drome, MERRF syndrome, chronicprogressiveexternalophthalmoplegia,Kearns-Sayre-Syndrome)andarangeofmusculardystrophiesissuccessfullycontinued incooperationwith theDe-partment of Cardiology at theRobertBosch Hospital in Stuttgart (Prof. Dr.U. Sechtem, Prof. Dr. A. Yilmaz). Atthe same time, we examine patientswith muscular dystrophy for cardiacinvolvement (cardiac MRI, event re-corder, treatment of congestive heartfailure).WealsoworkincooperationwithProf.Dr.Bernhardt fromtheDepartmentofInternalMedicineII(Cardiology),whe-re patients with myositis and amyo-trophic lateral sclerosisareexaminedwith cardiac MRI for cardiac muscle

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22 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

(Kardio-MRT,Eventrecorder,TherapiederHerzinsuffizienz).

Parallel besteht eine KooperationmitProf.Dr.BernhardtausderAbteilungInnere Medizin II (Kardiologie). HierwerdenPatientenmitMyositiden undmit Amyotropher Lateralsklerose mit-tels Kernspintomographie des Her-zens auf eine Herzmuskelbeteiligunghin untersucht und auch im Verlaufbeobachtet.ErsteDatenfürdieStudieanMyositidenwurden2014veröffent-licht,zuerwartensindweiterePublika-tionen.

Eine enge sowohl wissenschaftlicheals auch klinische Zusammenarbeitbesteht mit der von Herrn Prof. Dr.KassubekgeleitetenArbeitsgruppefürBildgebunghinsichtlichdesstandardi-sierten Einsatzes der Kernspintomo-graphie derMuskulatur bei PatientenmitneuromuskulärenErkrankungen.

involvement.Firstdataforthestudyofmyositiswaspublishedin2015,furtherpublications are expected. Patientswith spinobulbar muscular atrophy(SBMA)KennedyarealsointendedtobeinvolvedinacardiacMRIstudypro-tocolin2016.

Wealsohaveaclosescientificandcli-nicalworkingrelationshipwiththeIma-ging Working group headed by Prof.Dr. Kassubek regarding standardiseduseofmagneticresonanceimaginginmusclesofpatientswithneuromuscu-lardisorders.This involvesoutpatientand inpatient MRI scans in patientswith neuromuscular diseases accor-dingtoastandardprotocol.

The Neuromuscular Disease team (from left to right): Dr. A. Wassner, Dr. T. Fangerau, Dr. A. Rosenbohm, Dr. C. Lang, Dr. C. Leinert

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23Klinikbericht 2015

Hier werden sowohl im ambulantenals auch stationären Bereich kern-spintomographische Untersuchungenbei Patienten mit neuromuskulärenErkrankungen nach einem standar-disierten Protokoll durchgeführt. DieAuswertung der Untersuchungen er-folgteinerseitsunter klinischdifferen-zialdiagnostischen Gesichtspunkten,weiterhin sollen die bildmorphologi-schenCharakteristikavonverschiede-nenMyopathienmitdenErgebnissenvon Skelettmuskelbiopsien und elek-tromyographischen Untersuchungenkorreliertwerden.EineZusammenstel-lungderbislangerhobenenDatenwirdderzeitzurPublikationvorbereitet.

The results of these screenings areevaluated under clinical aspects and,inaddition,themorphologicalimagingcharacteristics of various myopathiesaretobecorrelatedwiththeresultsofskeletalmuscle biopsies and electro-myographyexams.

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24 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

AG Energiestoffwechsel und Neurodegeneration

Leiter:Dr.P.Weydt

Studenten:cand.med.M.Madingercand.med.C.Schaldecker

Gewichtsveränderungen sind robus-te, aber auch vergleichsweise wenigbeachtete Manifestationen von vie-len neurodegenerativen Erkrankun-gen. Die Arbeitsgruppe befasst sichmit den klinischen, molekularen undgenetischenEigenschaftendesEner-giestoffwechsels bei neurodegenera-tiven Erkrankungen. Die amyotropheLateralsklerose (ALS), als eine deram schnellsten verlaufenden neuro-degenerativen Erkrankungen und dieHuntingtonErkrankung(HD),alseinerderhäufigstenmonogenetischbeding-tenneurodegenerativenErkrankungenstehen im Mittelpunkt unserer For-schung.

DiemolekularenundgenetischenMe-chanismen, die dem Zusammenhang

Energy Metabolism and Neurodegeneration Working Group

Head:Dr.P.Weydt

Students:cand.med.M.Madingercand.med.C.Schaldecker

Weight changes are robust, but un-derrecognizedmanifestationsofmanyneurodegenerative diseases. TheWorking Group explores the clinical,molecular and genetic characteristicsof energy metabolism in neurodege-nerative diseases. The focus of ourresearch is on amyotrophic lateralsclerosis (ALS), associated with oneof the fastest disease progressionsamong neurodegenerative diseasesandHuntington‘sdisease(HD),oneofthemostcommonmonogeneticformsofneurodegenerativediseases.

The molecular and genetic mecha-nisms that determine the relationshipbetweenmetabolism and neurodege-neration, particularly the role of thetranscriptional coactivator PGC-1α in

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25Klinikbericht 2015

zwischenMetabolismusundNeurode-generationzugrundeliegen,insbeson-dere die Rolle des transkriptionellenKoaktivatorsPGC-1αbeiHDundALSsind dabei ein besonderer Fokus. EsbestehenKooperationenmitderGrup-pevonPDDr.SebastianIben,Derma-tologiederUniklinikUlm,sowiemitPDDr. Selma Soyal und Prof. WolfgangPatschvonderParacelsusUniversitätSalzburg.Die klinischenAspekte des gestörtenEnergiestoffwechsels bei neurode-generativen Erkrankungen werdenin einem Projekt zur automatisiertenBewegungsanalyse bei HD und an-deren Bewegungsstörungen unter-sucht. Hier besteht eine Kooperationmit dem Institut für Mess-, Regel- u.MikrotechnikderUniUlm(Dr.Ing.Mi-chael Buchholz). Wir sind außerdemaneinerKollaborationderNeurologiemitProf.RaschevonderAbteilungfürExperimentelleKardiologiederUnikli-nik beteiligt, die der Entwicklung vonMR-basierten Strategien zur Darstel-lung von Fettgewebe bei Huntington-Patienten und transgenen Tiermodel-lengewidmetist.MitdenKollegenderSportmedizin (Dr. Martina Zügel undProf. Jürgen Steinacker) und Prof.Enrico Calzia von der Anästhesie isteineKooperationimRahmenderEIN-STEIN-StudiezumEinflussvonSportauf neurodegenerative Erkrankungenetabliert, die vomEuropäischenHun-tingtonNetzwerkunterstüztwird.

Unsere intern. Kooperationspartner

HDundALSareaspecial focus.WeworkincollaborationwiththeGroupofPDDr.Sebastian Ibenat theDepart-mentofDermatologyatUlmUniversityHospital,aswellaswithPDDr.SelmaSoyalandProf.WolfgangPatsch,Pa-racelsusUniversitySalzburg.The clinical aspects of the disturbedenergymetabolisminneurodegenera-tivediseasesare studied in a projectforautomatedmotionanalysis forHDand othermovement disorders in co-operationwith the InstituteofMeasu-rement, Control and Microtechnologyat the University of Ulm (Dr.-Ing. Mi-chaelBuchholz).Weare also partici-patinginacollaborationoftheDepart-ment ofNeurologywithProf.Rascheof the Department of ExperimentalCardiology at theUniversityHospital,whichisdedicatedtothedevelopmentofMR-basedstrategiesfortheimagingofadiposetissueinHuntington‘spati-ents and transgenic animal models.As part of the EINSTEIN Study wealsoworkwithourcolleaguesfromtheDepartment of Sports Medicine (Dr.MartinaZügelandProf.JürgenStein-acker) and Prof. Enrico Calzia fromAnaethesiology to investigate the im-pactofexerciseonneurodegenerativediseases.

Our international partners are Prof.LucDupuis (UniversityofStrasbourg,France), Prof. Peter Andersen (Uni-versityofUmeå,Sweden),Prof.PeterKlivenyi (University of Szeged, Hun-gary), Prof. Åsa Petersen and Prof.

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26 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

sind Prof. Luc Dupuis (UniversitätStrasburg, Frankreich), Prof. PeterAndersen (Universität Umeå, Schwe-den), Prof. Peter Klivenyi (UniversitätSzeged,Ungarn),Prof.ÅsaPetersenund Prof. Maria Björqvist (UniversitätLund,Schweden)sowieProf.AlbertLaSpada(UCSD,USA).

2015 wurde unsereArbeit durch dreiProjekte des Europäische Hunting-tonNetzwerks(EHDN)unddurchdasBMBF (Virtuelles Helmholtz-Institut,MND-Netz)gefördert.

In Zusammenarbeit mit der Abteilung für Sport-medizin wird im Rahmen der EINSTEIN Stu-die der Effekt von Belastungstraining auf den Stoffwechsel bei erblichen neurodegenerativen Erkrankungen wie M. Huntington, Kennedy Er-krankung ALS untersucht.

MariaBjörqvist(LundUniversity,Swe-den),aswellasProf.AlbertLaSpada(UCSD,UnitedStates).

In 2015, our research was suppor-ted by two projects of the EuropeanHuntington Network (EHDN) and theBMBF (Virtual Helmholtz Institute,MNDNetwork).

The effect of acute exercise on the metbolism of hereditary neurodegenerative diseases such as Huntington’s disease, Kennedy’s disease and ALS is investigated in cooperation with the De-partment of Sports Medicine as part of the EIN-STEIN Study.

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27Klinikbericht 2015

Arbeitsgruppe Neuropsychologie

Leiter: Prof.Dr.I.Uttner

Team:H. Aho-Özhan, MSc.; Dr. S. Anderl-Straub;Dr. S.Böhm; J. Keller,MSc.;Dipl.-Psych.O.Küster;PDDr.D.Lulé,PhD; Mag. rer. nat. M. Nagl; Dipl.-Psych.E.Semler;S.Spohn,MSc

Die Arbeitsgruppe Neuropsychologieder Neurologischen UniversitätsklinikUlmamRKUbeschäftigt sichsowohlklinisch als auchwissenschaftlichmitFragen zum Erleben und VerhaltennachSchädigungendesGehirnes.Mit-gliederderArbeitsgruppesindentspre-chend der Schwerpunktsetzung ihrerForschungstätigkeit in unterschiedli-che Arbeitseinheiten im interdiszipli-nären Bereich zwischenMedizin undPsychologie eingebunden. Seit Ertei-lung der Weiterbildungsermächtigungdurch die Gesellschaft für Neuropsy-chologie (GNP) imApril2012bestehtdieMöglichkeit, imRahmender klini-schenTätigkeitdieWeiterbildungzumKlinischen Neuropsychologen nach

Neuropsychology Working Group

Head:Prof.Dr.I.Uttner

Team:H. Aho-Özhan, MSc.; Dr. S. Anderl-Straub;Dr. S.Böhm; J. Keller,MSc.;Dipl.-Psych.O.Küster;PDDr.D.Lulé,PhD; Mag. rer. nat. M. Nagl; Dipl.-Psych.E.Semler;S.Spohn,MSc

The Neuropsychology working groupoftheDepartmentofNeurologyattheUniversityclinicsattheRKUisinchar-ge of clinical diagnostics and scienti-fic research studies on cognitive andemotional processing and behaviorfollowing lesions and atrophy in thebraininthecourseofneurologicaldis-orders.Membersofthegroupworkondifferentsubjectswithin the interdisci-plinaryfieldofmedicineandpsycholo-gy. InApril2012, theGermansocietyforNeuropsychology(Gesellschaft fürNeuropsychologie,GNP) licenced theclinics of Neurology for postgraduatetrainingtobecomeaclinicalneuropsy-chologistaccordingtoGNPguidelines.

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28 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

denGNP-Richtlinienzuabsolvieren.

Klinische VersorgungProf.Dr.I.Uttner;Dipl.-Psych.O.Küs-ter;S.Spohn,MSc

Störungen des Gedächtnisses, derAufmerksamkeit und anderer kogni-tiver Funktionen zählen zu den häu-figstenFolgenneurologischerErkran-kungen. Erfassung, Beschreibungund Behandlung dieser der unmittel-baren Beobachtung zunächst oftmalsnichtdirektzugänglichenDefizitesindklassische Aufgabenbereiche derNeuropsychologie. Weitere promi-nente Tätigkeitsfelder betreffen mitVerlaufs- und DifferentialdiagnostikAspekte,die insbesonderebeidiesenErkrankungenvonRelevanzsind,diesich - wie z.B. Demenzen - primärdurch neuropsychologische Auffällig-keitenbemerkbarmachen.

SieheauchSprechstundefürNeurolo-gische undNeuropsychologischeRe-habilitationhttp://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=1541

Forschungsschwerpunkt: Fronto-temporale LobärdegenerationDr.S.Anderl-Straub;Mag.rer.nat.M.Nagl;Dipl.-Psych.E.Semler;Prof.Dr.I.Uttner

Siehe Arbeitsgruppe Prof. Dr. Ottohttp://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=8706

clinical careProf.Dr.I.Uttner;Dipl.-Psych.O.Küs-ter;S.Spohn,MSc

Deficitsinmemory,attentionandothercognitive functions are among themost common symptoms of neurolo-gicaldisorders.Characterization,diag-nosticsandtreatmentofthesemostlysubliminaldeficits isoneof themajortasks of Neuropsychology. The otherprominent field of work is differentialdiagnostics of pathologies which areprimarily characterized according toneuropsychological deficits such asdementias.Forfurtherinformationple-aserefertotheclinicsofneurologicalandneuropsychologicalrehabilitationhttp://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=1541

Research topic: frontotemporal de-generationDr.S.Anderl-Straub;Mag.rer.nat.M.Nagl;Dipl.-Psych.E.Semler;Prof.Dr.I.Uttner

ForfurtherdetailspleaserefertoProf.Dr.Otto’sgrouphttp://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=8706

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29Klinikbericht 2015

Forschungsschwerpunkt: Amyotro-phe Lateralsklerose

PD Dr. D. Lulé, PhD (Leiterin), H.Aho-Özhan,MSc.;Dr.S.Böhm;Dr.J.Heimrath;J.Keller,MSc.

Der Forschungsschwerpunkt der Ar-beitsgruppe Neuropsychologie liegtauf den cerebralen Veränderungenbeider AmyotrophenLateralsklerose(ALS), die über das motorische Sys-temhinausreichenundwiesichdieseVeränderungenaufkognitiveVerarbei-tungsprozesse, Entscheidungen undLebensqualitätauswirken.

Entscheidungen der Patienten mitAmyotropher Lateralsklerose (ALS)bezüglich lebensverlängernder und –verkürzenderMaßnahmenEntscheidungenbezüglichlebensrele-vanterMaßnahmenundFaktorendie-serEntscheidungen(sozialesUmfeld,Wohlbefinden, autonomes Selbstver-ständnis, Kognition) wird bereits seitmehreren Jahren im Rahmen einesSubprojektes des vom Bundesmi-nisterium für Bildung und Forschung(BMBF)gefördertenMND-Netzwerkes(www.mnd-als.de) bei ALS-Patienten imQuerschnittundbeieinerSubpopula-tion imVerlaufvoneinemJahrunter-sucht.Auf internationaler Ebene wird die-se Fragestellung in dem durch dasJoint Programme for Neurodegene-rative Diseases (JPND) gefördertenDrittmittelprojektes (NEEDSinALS;

Research topic: amyotrophic lateral sclerosis

PDDr.D. Lulé, PhD (head);H.Aho-Özhan, MSc.; Dr. S. Böhm; Dr. J.Heimrath;J.Keller,MSc.

TheresearchoftheNeuropsychologyWorking Group focuses on cerebralalterations in amyotrophic lateral sc-lerosis (ALS) that extend beyond themotor system and how these impactcognitiveprocesses,medicaldecisionmakingandqualityoflifeofpatients.

Decisionsofpatientswithamyotrophiclateral sclerosis (ALS) regarding life-prolonging and life-shortening inter-ventions.Decisions concerning life-relevant in-terventionsand factorsof thesedeci-sions (social surrounding, autonomicself-concept, cognition) in ALS pati-ents have already been investigatedforseveralyearswithinasubprojectoftheMNDnetworkfundedbytheFede-ralMinistryofEducationandResearch(BMBF)(www.mnd-als.de)inacross-sec-tionalandlongitudinalapproach.At an international level, this issueis further explored in a cross-coun-try comparative study of Germa-ny, Poland and Sweden as part ofa third-party project (NEEDSinALS;www.needsinals.com) fundedby theJointProgrammeforNeurodegenerativeDi-seases(JPND;www.jpnd.eu).Thisstudydetermines legal, cultural,ethicalandreligiousreasonsbehindthedecisions

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www.needsinals.com)ineinemLänderver-gleich zwischen Deutschland, Polenund Schweden weitergeführt. Dabeiwerden die rechtlichen, kulturellen,ethischen und religiösen Hintergrün-dederEntscheidungenbezüglichLe-bensverlängerungund-verkürzungbeimehrals200ALS-Patienten,derAnge-hörigenundderbehandelndenÄrztenin den drei Projektländern Deutsch-land,SchwedenundPolenuntersucht.

(Neuro-)psychologischeAuffälligkeitenvonALS-PatientenDesWeiterenbeschäftigt sichdieAr-beitsgruppemit der Frage der kogni-tiven Auffälligkeiten bei neurodege-nerativen Erkrankungen. Zum einenerfolgt die standardisierte Erfassungvon kognitiven Auffälligkeiten in derklinischenRoutine,sowie inVerbund-projekten,wiedemMND-NetunddemALS-Register Schwaben. AußerdemerfolgteineengeZusammenarbeitmitdemFTLD-RegisterinSchwaben.Zur Untersuchung spezifischer ko-gnitiver Auffälligkeiten bei der ALSwurde eine Validierung des speziellauf die ALS zugeschnittenen neuro-psychologischen Kognitionsscree-ningverfahrens Edinburgh CognitiveandBehaviouralALSScreen (ECAS)in Zusammenarbeit mit Edinburgh(UK), Hannover (D) und St Gallen(CH) durchgeführt, sowie alters- undbildungsabhängige Standardnormendefiniert (für nähere Informationensiehewww.ecas.network).Seit2014wirdderECASalsKognitionsscreeningtool

ofALSpatients,relativesandtheirtre-atingdoctorsregardinglife-prolongingandlife-shorteninginterventionsindif-ferentEuropeancountries.

(Neuro-)psychologicaldeficitsinALSTheWorkingGroup also investigatescognitiveabnormalities inneurodege-nerative diseases. Standardised as-sessment of cognitive impairments inclinical routine, within the MND-NetandtheALSRegistrySwabiaareper-formed.To investigate specific cognitive ab-normalities ofALS patients, theALS-specificneuropsychologicalEdinburghCognitiveandBehaviouralALSScreenwasvalidatedincooperationwithEdin-burgh(UK),Hanover(D)andSt.Gal-len(CH).Age-andeducationadjustednormshaveadditionallybeenprovided(forfurther informationpleaserefertowww.ecas.network).AttheDepartmentofNeurology, ECAS has been used asroutine screening tool in the assess-mentofcognitiveimpairmentsinmorethan600ALSpatientssincetheECASwasestablishedin2014.Nonmotordependingtechniqueswerefurtherdeveloped toassesscognitivefunctioninseverelydisabledALSpati-ents.Standardisedneuropsychologicaltestsarebasedoneitherverbalorwrit-ten communication abilities.Assistivetechnologies(e.g.letterboards)mightsupportneuropsychologicalscreeningin moderately affected patients. Butinadvancedstages,notestshavesofarbeenestablishedandaccordingly,

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beiderALSinderKlinikfürNeurologiestandardisiertverwendetundkambe-reitsbeimehralsN=500ALS-Patien-tenzumEinsatz.Des Weiteren fand die Weiterent-wicklung von motorik-unabhängigenTechniken zur Erfassung von kogni-tiven Funktionen bei stark motorischeinge-schränktenALS-Patientenstatt.Eine Erfassung von kognitiven Auf-fälligkeiten bei der ALS war bisherausschließlichmit Verfahrenmöglich,die auf verbaler Kommunikation oderSchriftsprache basierten, bei Bedarfunter Zuhilfenahme von assistivenTechnologien (z.B. Schrifttafel zumZeigen). Bei weit fortgeschrittenermotorischer Einschränkung war dasErfassen von kognitivenDefiziten beiderALS bisher nicht möglich. In derArbeitsgruppe werden elektronischeneuropsychologische Methoden ent-wickelt, die auch im fortgeschrittenenStadium der ALS bei der Untersu-chung der kognitiven Fähigkeiten derPatientenAnwendung finden können.BisherwurdenzweiVerfahren(D2zurMessungderAufmerksamkeitunddieColouredProgressiveMatrices(CPM)zur Messung des deduktiven Den-kens)erfolgreich ineinerGruppevonN=48ALS-PatientenundN=32gesun-denPersonengetestet (Abbildung1).Im nächsten Schritt wurde der zuvorerwähnte ECAS in eine augenbewe-gungsge-steuerteelektronischeVersi-onübersetztunderfolgreichbeibereitsN=30ALS-PatientenundN=50gesun-den Personen angewendet. In einem

thereisscarcedataavailableaboutde-clineofcognitivefunctioninlatestageALS.Within theworking group, stan-dardisedneuropsychologicaltestsaredigitalizedtobecontrolledinadvancedstagesofALS,e.g.viaeyetracking,atechnique that is dependent on eyemovementfunctiononly.Twotests(D2tomeasureattentionandCPMforthemeasurementofdeductivereasoning)havebeensuccessfullyusedinagroupof48ALSpatientsand32healthysub-jects(Fig.1).Forthenextsteptheafo-rementionedECASwastranslatedintoan eye-tracking controlled digitalizedversion and successfully tested in 30ALSpatientsand50healthycontrols.Inacurrentapproach,neuropsycholo-gicaltestsarebeingadaptedformindcontrolonly.EEGbasedbraincompu-terinterfaces(BCIs)areusedforbrainactivitymeasurements foradministra-tionof neuropsychological tests.Cur-rently,ECAS isbeingadapted for theBCIsystem.ApplicationofthisECAS-BCIsystemof21ALSpatientsand21healthycontrolsprovidehighlypromi-singresults(Fig.2).

Furthermore,weareworking towardsestablishingalinkbetweenneuropsy-chologicalabnormalitiesandtheclini-cal subtypes of ALS and to possiblyutilisetheneuropsychologicalparame-tersasbiomarkersofdiseaseprogres-sion,inlinewithProf.Dr.Braak’sALSstaging(BraakstagingofALS),whichhasbeenreplicatedinvivobyProf.Dr.Kassubekandcolleagues,usingDTI.

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aktuellen Ansatz wird der ECAS ineine völligmotorik-unabhängige elek-tronische Standardversion überführt,die alleine durch Denkvorgänge, dieMittelsEEGbasiertenBrainComputerInterfaces (BCIs) erfasst werden, ge-steuertwerdenkönnen(Abbildung2).Ein Ziel ist es, neuropsychologischeAuffälligkeitenmitdenklinischenSub-typen derALS in Zusammenhang zubringenunddieneuropsychologischenParametermöglicherweisealsbiologi-scheMarkerdesErkrankungsverlaufsimSinnedesALS-StagingsnachProf.Dr.Braak,dasvonProf.Dr.KassubekundKollegen invivomitDTIundvonProf. Dr. Elmar Pinkhardt mit okulo-motorischen Parametern repliziertwerdenkonnte,zunutzen.Im Rahmen von funktionellen Ma-gnetresonanztomographie- (fMRT)Studien und aufgabenfreien Intrinsic-Functional-Connectivity-(IFC)Studienwurden kognitive (z.B. SubfunktionendesECAS)undemotionale (z.B.Ge-sichterverarbeitung) Netzwerkver-änderungen bei der ALS untersucht.Dabei zeigen sich ALS spezifischeVeränderungen in den neuronalenNetzwerkendesKortex,meistinFormvonverstärkterAktivierungunderhöh-terKonnektivitätinhöherenAssoziati-onsarealen,zumindestinfrüherenundmittlerenStadienderPathologie.

Emotionale Verarbeitung bei ALS-Patienten mit pathologischen Lachenund Weinen („involuntary emotionalexpressiondisorder“,IEED)wurdemit

Prof.Dr.ElmarPinkhardtprovidedevi-dence for functional invivomarkerofALS pathologywith oculomotor para-meters.Changes in cortical network functionhas been determined for cognitive(e.g. via subfunctions of the ECAS)and emotional tasks (e.g. via facialprocessing)withthehelpoffunctionalmagnetic resonance imaging (fMRI)and task-free (or intrinsic) functionalconnectivity(IFC)studies.Inthiscon-text, it becameapparent that specificalterations in cortical neuronal net-worksareseen inALS,mostly in theformofincreasedactivityandconnec-tivity within higher association areas,atleastinmildlytomoderatelyadvan-cedALSpatients.

Emotionalprocessing inALSpatientswith pathological laughing and crying(involuntaryemotionalexpressiondis-order, IEED)was investigated inALSpatients using visual and acousticemotionalstimuli.

Thework isperformed incooperationwith Prof. Dr. H. Fangerau (Düssel-dorf), Prof. Dr. N. Birbaumer (Tübin-gen) und Prof. Dr. A. Kübler (Würz-burg). For international studies thereis cooperationwithProf. P.Andersen(Umea,Sweden)andProf.Dr.M.Kuz-ma (Warsaw, Poland). Also involvedinseveralprojectsareDr.M.Gorges.Prof.Dr.J.Kassubek,Prof.Dr.E.Pink-hardt,PD.Dr.H.-P.Müller,Dr.J.Dorst,Dr.A.Hübers andProf.Dr.G.Grön.

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visuellenundakustischenemotionalenReizenuntersucht.

DieArbeit erfolgt in Zusammenarbeitmit Prof. Dr. H. Fangerau (Medizini-sche Ethik), Prof. Dr. N. Birbaumer(Tübingen) und Prof. Dr. A. Kübler(Würzburg).FürinternationaleStudienbestehen eine Kooperation mit Prof.P. Andersen (Umea, Schweden) undProf.Dr.M.Kuzma(Warschau,Polen).ZudemsindnochDr.M.Gorges,Prof.Dr.J.Kassubek,Prof.Dr.E.Pinkhardt,PD.Dr.H.-P.Müller,Dr.J.Dorst,Dr.A.Hübers(IEED)sowieProf.Dr.G.Grönan verschiedenen Projekten beteiligt.TechnischeUmsetzung:RalphKühne,SonjaFuchs.

Acknowledgement

DieArbeitderGruppewirdunterstütztvomEU Joint Programm –Neurode-ge-nerativeDiseaseResearch(JPND)Projekt.DiesesProjektwirdunterstütztdurch die folgenden OrganisationenunterderLeitungvonJPND–z.B.Bun-desministerium für Bildung und For-schung (BMBF,FKZ) inDeutschland,Vetenskaprådet Sverige in Schwe-den undNarodoweCentrumBadań iRozwoju(NCBR)inPolen.Außerdem

Technicalsupportandimplementation:RalphKühne,SonjaFuchs.

Acknowledgement

The researchof thegroup is suppor-tedbytheEUJointProgramme–Neu-rodegenerative Disease Research(JPND)initiative.Thisresearchinitiati-veissupportedbythefollowingorgani-sationsundertheleadershipofJPND-amongothers,TheFederalMinistryforEducationandResearch(BMBFFKZ)in Germany, Vetenskaprådet Sverigein Sweden and Narodowe CentrumBadań i rozwoju (NCBR) in Poland.

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wurde die Arbeit unterstützt von derDeutschen Forschungsgemeinschaft(DFG336/13-2andBI195/54-2)unddem BMBF (BMBF #01GQ0831,BMBF#01GM1103A,MND-Net).

Abbildung 1: Eye-tracking basierte Steuerung des neuropsychologischen Standardverfahrens Coloured Progressive Matrices (CPM). Beispiel des CPM-Auswahlverfahrens (oberer Bereich der Abbildung) mit den korrespondierenden ho-rizontalen (schwarze Linie im unteren Bereich) und vertikalen (blaue Linie im unteren Bereich) Augenbewegungen. Personen hatten die Auf-gabe, eine der sechs fehlenden Teile der Matrix zuzuordnen und alleine über Augenfixation und Blinzeln das Ziel auszuwählen (Keller et al., J Neurol, 2015).

The research was also supported bythe Deutsche Forschungsgemein-schaft (DFG336/13-2andBI195/54-2)andtheBMBF(BMBF#01GQ0831,BMBF#01GM1103A,MND-net).

Fig. 1: Eye-tracking controlled assessment of the standard neuropsychological test Coloured Progressive Matrices (CPM). Example of se-lection procedure of the CPM (upper part) with the corresponding horizontal (black line in lower part) and vertical eye movements (blue line in lower part). The task was to choose one out of six pieces which complete the presented matrix. Selection was performed via fixation and blin-king (Keller et al., J Neurol, 2015).

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Abbildung 2: Die Anpassung von neuropsycho-logischen Verfahren an die reine Steuerung mit motorik-freien Brain-Computer-Interfaces (BCI) ermöglicht die Erfassung des kognitiven Status auch bei weit fortgeschrittenen motori-schen Einschränkungen, bei denen bisher keine zuver-lässigen Daten zur Kognition bei der ALS vor-handen waren.

Fig. 2: Neuropsychological tests adapted for motor free brain computer interface (BCI) control allows cognitive screening of highly physically advanced ALS patients, for whom there have been so far no means to screen for cognitive im-pairments in a standardised setting.

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Bildgebende Verfahren in der Neurologie: Magnetresonanztomographie (Arbeitsgruppe NeuroImaging)

Leiter:Prof.Dr.J.Kassubek

Mitarbeiter:PDDr.rer.nat.H.-P.MüllerDr.biol.hum.M.Gorges(SektionNeuro-physiologie)Prof.Dr.E.H.PinkhardtS.Fuchs(Studien-RMTA)

ImJahr2015warendiewissenschaft-lichen Projekte zur multiparametri-schen Struktur- und Funktions-MRT-Bildgebung des Gehirns weiterhinfokussiertaufVeränderungen,diemitneurodegenerativenErkrankungenas-soziiertsind.DertranslationaleAnsatzimTiermodellwurdefürdieIntegrationfunktioneller‚resting-state‘Bildgebungerweitert.

DieAGNeuroImaging der Neurologi-schenKliniknahmauchimJahr2015im Rahmen klinischer Therapiestudi-en mit MRT-Monitoring in MRT-ver-antwortlicher Funktion an zahlreichen

Imaging techniques in Neurology: Magnetic resonance imaging(Working Group NeuroImaging)

Head:Prof.Dr.J.Kassubek

Team:PDDr.rer.nat.H.-P.MüllerDr.biol.hum.M.Gorges(SectionNeuro-physiology)Prof.Dr.E.H.PinkhardtS.Fuchs(studyRMTA)

Theresearchprojectsonmultiparame-tricstructuralandfunctionalMRIofthebrainwerefocusedonchangesassoci-atedwithneurodegenerativediseasesin2015.Thetranslationalapproachinanimalmodelswasfurtherexpanded,withtheintegrationoffunctional‚res-ting-state‘imaging.

TheWGNeuroImagingoftheDepart-ment of Neurology again participatedinMRIacquisitionwithinnumerousin-ternationalclinicalstudiesinparticularfor the treatmentofmultiple sclerosisand dementia in 2015. The Depart-mentofNeurology iswellestablished

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internationalenStudien teil, insbeson-dere zur Behandlung der MultiplenSkleroseundAlzheimer-Demenz.DieNeurologische Klinik ist hierbei auf-grundderlangjährigenStudien-Exper-tisefürstandardisierteMRT-ProtokollealsMRT-Zentrumsehrguteingeführt.ImBereichMotoneuronerkrankungen/ALS ist die Neurologische Klinik UlmaufnationalerundinternationalerEbe-ne Koordinationszentrum hinsichtlichder multizentrischen Akquisition undAuswertung von MRT-Daten bei die-senErkrankungen (s. unten).Weiter-hin ist die Bildgebungs-AG Ulm einKoordinationszentrum hinsichtlich derMRT-Akquisition und Datenauswer-tungdesNetzwerks für fronto-tempo-raleLobärdegenerationen.

Im Europäischen M. Huntington-Netzwerk wurden im Rahmen voninternationalen Studien zumM. Hun-tington einschließlich präsymptomati-scherGenträgerimQuerschnitts-undLongitudinal-Design bisher mehrereMRT-basierte Studien publiziert; dieneueste Studie zeigt den multipara-metrischenMRT-basiertenAnsatzzurbildgebungstechnischen Darstellungder Veränderungen von strukturel-ler und funktioneller Konnektivität beimanifesten M. Huntington-Patienten(Mülleretal.,JNeurolimDruck).EineErweiterungdieserStudieaufpräsym-ptomatische Huntington-Genträger isthinsichtlichDatenanalyseabgeschlos-sen.

as anMRI Centre with long-standingexperienceinstandardizedMRIproto-cols.Inthefieldofmotorneurondiseases/ALS, theDepartment ofNeurology isactingascoordinationcentre fornati-onal and international projects, espe-cially for multicentric data acquisitionandanalysisofMRIdata(seebelow).Furthermore,theWGNeuroImagingisresponsible as a coordination centreforMRIdataacquisitionandanalysisofthefrontotemporallobardegenerati-on(FTLD)network.Within theEuropeanHuntington‘sDi-seaseNetwork (EHDN),with theDe-partment of Neurology being closelyinvolved in imaging projects, severalinternationalMRIbased studieswerepublished including presymptomaticgene carriers in cross-sectional aswell as in longitudinal design; amul-tiparametric MRI-based approach forimaging of structural and functionalalterations in patients with manifestHuntington‘sdiseasewasinvestigated(Mülleretal.,JNeurol, inpress).Thedata analysis of an extension of thisstudy to presymptomatic Huntingtongenecarriershasbeencompleted.

Structural connectivity In 2015, the WG NeuroImaging wascoordination- and analysis centre ofthefirstcompletedandpublishedMRIdataanalysisby the internationalstu-dy group NeuroImaging Society inAmyotrophicLateralSclerosisNiSALS(Müller et al., J Neurol Neurosurg

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Forschungsschwerpunkt strukturelle Konnektivität Unsere Arbeitsgruppe war 2015 Ko-ordinations- und Analysezentrum derersten abgeschlossenen und publi-zierten Auswertung von MRT-Datenim Rahmen der internationalen Neu-roImagingSociety inAmyotrophicLa-teralSclerosis,NiSALS(MüllerHPetal.,JNeurolNeurosurgPsychiatry. inpress). Im Rahmen dieser multizent-risch angelegtenDTI-Studie zurAna-lysederstrukturellenKonnektivitätbeiALSwurden442DTI-DatensätzevonALS-Patienten (N=253) und Kontroll-personen (N=189) ex post facto von8 Studienzentren (Edinburgh, Dublin,Jena, Mailand, Miami, Oxford, Ros-tock,Ulm) analysiertmit demZiel, ineinem umfangreichen Datensatz diestrukturelleKonnektivitätbeiALSdar-zustellen. Die multizentrische StudiezeigtenachPoolingderDTI-Datenausden genannten Standorten ein DTI-basiertesLäsionsmusterbeiALS(Ab-bildung1),welcheskongruentmitderneuroanatomischen Stadieneinteilungund ihrer (bislang monozentrisch inUlmuntersuchten)invivoÜbersetzungwar.Das6.SymposiumderNiSALSinOrlando,FLwareineerfolgreicheFort-führungderjährlichenArbeitstreffen.

Bildgebungstransfer des neuropa-thologischen Stagings: Die klinischbasierte EinzelfallcharakterisierungmittelsDTI-spezifischerBiomarkerba-sierendaufdemneuropathologischenKonzeptzumStagingbeiALSwurde

Psychiatry in press).Within this mul-ticentricDTI study for the analysis ofstructural connectivity alterations inALS, 442 DTI data of ALS patients(N=253) and controls (N=189) from8 study centres (Edinburgh, Dublin,Jena, Mailand, Miami, Oxford, Ros-tock,Ulm)wereanalyzedexpostfac-to in order to image the affectationsofstructuralconnectivity inALS.AfterpoolingoftheDTIdatafromtheabovenamed centres, this multicentric stu-dy shows aDTI-based lesion patterninALS (Figure 1)which is congruentwith the neuroanatomic staging andtheinvivotranslationwhichhasbeenstudied only in amonocentric designinUlmyet.The6thSymposiumofNi-SALSinOrlando,FL,wasasuccessfulcontinuationoftheannualworkshop.

Imaging transfer of the neuropatho-logical staging: The clinically basedsinglesubjectcharacterizationbyspe-cificDTImarkersbasedontheneuro-pathologicalconceptofstaginginALShadbeentransferredtoMRIprevious-lyandasinglesubjectcharacterisationwasperformedfortheALSstages1-4byaDTIbasedfibertrackingprocedu-re. In2015, inUlm (inamonocentricdesign) the data basiswas extendedto 350DTI data sets of patientswithALSand150DTIdatasetsofcontrols.Additional to the cross-sectional vali-dationofDTIstaging,thefocusinthisprojecthasbeenextendedtothelon-gitudinalprogressionofDTImetrics–thecontinuallyincreaseddatabasis

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Abbildung 1: Statistischer Vergleich (voxelwei-se) der FA-Karten von ALS Patienten und Kon-trollpersonen. Obere Reihe: Signifikante Verän-derungen im kortikospinalen Trakt (ALS Stage 1), im Hirnstamm und in frontalen Arealen (ALS Stages 2 and 3) wie auch in hippokampalen Re-gionen (ALS Stage 4). Untere Reihe: Darstel-lung der Veränderungen mit unterschiedlichen Signifikanzniveaus: die Veränderungen sind hochsignifikant entlang der kortikospinalen Trak-te gefolgt von Hirnstamm und frontalen Arealen sowie letztlich hippokampalen Arealen.

MRT-technisch umgesetzt, und eineEinzelpatientencharakterisierung wur-de für die ALS-Stadien 1-4 mittelseines DTI-basierten Fibertracking-Verfahrens durchgeführt. 2015 wur-de monozentrisch in Ulm die Daten-basis auf 350 DTI-Datensätze von

Figure 1: Statistical comparison (voxel-wise) of FA-maps of patients with ALS and controls. Upper panel: significant alterations in the cor-ticospinal tract (ALS stage 1), in the brainstem and in frontal areas (ALS stages 2 and 3) as well as in hippocampal areas (ALS stage 4). Lower panel: presentation of the alterations at different significance levels – the alterations are highly si-gnificant along the corticospinal tracts, followed by brainstem and frontal areas as well as by hip-pocampal regions.

nowcontainsmore than80 longitudi-naldatasets.Theadaptationofthetechniquetopa-tientswithbehavioralvariantoffronto-temporallobardegeneration(bvFTLD)wassuccessful,and theconceptwasappliedtoasampleconsistingofmorethan 70 data sets of patients with

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ALS-Patientenund150DTI-Datensät-zevonKontrollenausgebaut.Zusätz-lich zur cross-sektionalen ValidierungderErgebnissedesDTI-Stagingswirdder Fokus in diesemProjekt auf denlongitudinalen Verlauf der DTI-Met-riken erweitert, in einer wachsendenDatenbasis von bisher 80 Longitudi-naldatensätzen.DieAdaptationdesVerfahrensaufPa-tienten mit behavioraler Variante derfrontotemporalen Lobärdegeneration(bvFTLD) wurde bereits umgesetzt,unddasvorliegendeKonzeptwurdeimRahmeneinermultizentrischenStudie(Cambridge,UK;Leipzig;Ulm)mitUlmals Koordinations- und Analysezent-rumaufeinDatenkollektivmitmehrals70DatensätzenvonbvFTDPatientenangewendet. Die Publikation befindetsichinVorbereitung.

Forschungsschwerpunkt struktu-relle und funktionelle KonnektivitätDer Schwerpunkt der Weiterentwick-lungdesindenletztenJahrenkontinu-ierlich erweiterten hausinternen Soft-warepaketsTIFT(TensorImagingandFiberTracking)bestandimJahr2015inderWeiterentwicklungvonAlgorith-menzurmultiparametrischenAnalysevon intrinsic functional connectivity(IFC)-MRTundDTIDatensätzen.Da-mit istesmöglich,multiparametrischeMRT-Datensätze zu einer umfassen-den und ergänzenden funktionellenund strukturellen Konnektivitätsanaly-sezukombinieren(Abbildung2).

bvFTD within a multicentric study(Cambridge, UK; Leipzig; Ulm) withUlmascoordination-andanalysiscen-tre.Thepublicationisinpreparation.

Functional connectivityIn 2015, the focus of expansion ofour in-house software package TIFT(Tensor Imaging and Fiber Tracking)was the development of algorithmsformultiparametricanalysisofintrinsicfunctional connectivity (ifc)-MRT andDTIdatasetsobtainingthepossibilityto combinemultiparametricMRI datasets inacomprehensiveandcomple-mentaryfunctionalandstructuralcon-nectivityanalysis(Figure2).

Themultiparametricapproach,i.e.thecombination of structural and functio-nal imaging byDTI and ifc-MRI,wasappliedtoALS(Figure3).InanalogytotheDTIanalysis,fourseed-based‚res-ting-state‘ networkswere identified inorder to assess sequential functionalalterationsatthenetworklevel(thesisI. Schulthess). In the group compari-son between patients with ALS andcontrols,anextendedpatternofhyper-connectivity was observed in all net-works; this finding was confirmed byanalysis of longitudinal data.The ex-tensionofthefunctionalnetworkswascorrelated to the clinical severity andshowedapatternwhichcoincidedwiththepTDP-43-basedneuropathologicalfindings.Furthermore,indicationsforafunctionaldecouplingofthecoreareasoftherespectivenetworkswerefound;

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41Klinikbericht 2015

Abbildung 2: 3D-Darstellung des funktionellen Motornetzwerkes (links, gelb) mit korrespondie-render Darstellung des cortikospinalen Traktes (grün-blaue Farbgebung, rechts). Orthogona-le Schnittbilder des intrinsischen funktionellen Motornetzwerkes (rechts); die funktionelle Kon-nektivitätsstärke ist entsprechend dem Farbbal-ken kodiert.

Der multiparametrische Ansatz, d.h.dieKombinationvonstrukturellerundfunktioneller Bildgebung mittels DTIund IFC-MRT, wurde bei ALS einge-setzt (Abbildung 3). Analog zu denmittelsDTIanalysiertenFaserbahnenwurdenseed-basiertvier‚resting-state‘Netzwerke identifiziert mit der Frage,inwieweit sichsequentielle funktionel-leVeränderungenaufNetzwerkebeneabbilden lassen (DissertationsprojektI. Schulthess). Im GruppenvergleichzwischenALSPatientenundKontrol-lenzeigtesicheinausgedehntesMus-ter von Hyperkonnektivitäten in allenNetzwerken, anhand von Longitudi-naldaten bestätigt. Die Ausdehnungder funktionellen Netzwerke war mit

Figure 2: 3D plot of the functional motor network (left, yellow) with corresponding corticospinal tract (green-blue). Orthogonal slice represen-tations of the intrinsic functional motor network (right); functional connectivity is encoded accor-ding to the color bar.

this was associated with the clinicalseverity and the structural affectationinvolvementoftheCST.The multiparametric approach forstructural and functional connectivitywillbeextendedin2016byabicentricstudyUlm-Milano,usingspecificallyalongitudinalmultiparametricprotocol.

Forthetransferofifc-MRIasamethodfor analyzing cerebral functional con-nectivity in patients with Parkinson‘sdisease,pleaserefertosectionextra-pyramidalmotordiseases.

Structural MR imagingTheatlas-basedvolumetric(ABV)ana-lysisofT1w3D-MRIwascontinuedtobe used in cooperationwithProf.Dr.H.-J.Huppertz,SwissEpilepsyCenter

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demklinischenSchweregradkorreliertundzeigteeinMuster,dassehrgutmitden pTDP-43-basierten neuropatho-logischen Befunden übereinstimmte.Darüber hinausergaben sichHinwei-se auf eine funktionelle EntkopplungzwischenKerngebietender jeweiligenNetzwerke,diemitklinischenAusmaßder Erkrankung und der strukturellenBeteiligung des CST assoziiert war.DasentsprechendeManuskriptwurdezurPublikationeingereicht.

Abbildung 3: DTI-basierte Faser-Trakte mit korre-spondierenden funktionellen Konnektivitätsnetz-werken, welche den pathologischen ALS-Stages entsprechen: Stage 1 – kortikospinaler Trakt, korrespondierend zum Motornetzwerk, Stage 2 – kortikopontiner und kortikorubraler Trakt, kor-respondierend zum Hirnstammnetzwerk, Stage 3 – kortikostriataler Trakt, korrespondierend zum ventralen Aufmerksamkeitsnetzwerk und Stage 4 – proximaler Anteil des Tractus perforans, kor-respondierend zum Default mode/Hippokampal-netzwerk.

Zürich, to investigate different neu-rological diseases. The method wasfurtherappliedintheclinicaldiagnosisofcorticalmalformations/focalcorticaldysplasiainepilepsysyndromes.Ina2016studyinALS,morethan500T1w3D-MRIofpatientswithALSandcontrols will be analyzed byABV ai-mingatthedetectionofstructuralalte-rationsinALSincombinationwithALSstaging.

Figure 3: DTI-based fiber tracts with correspon-ding functional connectivity networks pursuant to the pathological ALS stages: stage 1 – cor-ticospinal tract, corresponding to the motor net-work, stage 2 – corticopontine and corticorubral tract, corresponding to the brainstem network, stage 3 – corticostriatal pathway, correspon-ding to the ventral attention network, and stage 4 – proximal portion of the perforant path, cor-responding to the default mode/hippocampal network.

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43Klinikbericht 2015

Der Ansatz des multiparametrischenZugangszurstrukturellenundfunktio-nellenKonnektivitätwirdimJahr2016imRahmeneinerbizentrischenStudieUlm-MailanderweitertwerdenmitdemZiel der vor allem longitudinalen Ve-rifizierung der Primärergebnisse o.g.Studie.

Bezüglich des IFC-MRT alsMethodederAnalysederzerebralenfunktionel-lenKonnektivitätbeiPatientenmitM.Parkinsons.AbschnittExtrapyramidal-motorischeErkrankungen.

Forschungsschwerpunkt struktu-relle MRT-BildgebungBei der Computer-basierten Analysevon T1w 3D-MRT wurde die Atlas-basierte Volumetrie (ABV) in Zusam-menarbeitmitProf.Dr.H.-J.Huppertz,Schweizerisches EpilepsiezentrumZürich,zurUntersuchungunterschied-licher neurologischer Erkrankungenweiter etabliert. Klinisch wurde dieMethode weiterhin angewandt zurautomatisierten MRT-Screening-Un-tersuchung auf kortikale Malformati-onen/fokale kortikale Dysplasien beiEpilepsie-Syndromen.IneineraktuellenStudiezuALSwer-den im Jahr 2016 über 500 T1-ge-wichtete3D-Datensätze vonALSPa-tientenundKontrollpersonenmitABVanalysiert mit dem Ziel, strukturelleVeränderungen bei der ALS – auchverbundenmitdemALS-Staging–zudetektieren.

Translational ImagingInitiatedin2011,theregularmeetingsof the “Small animal MRI WorkingGroup” (together with the WorkingGroupofProf.V.Rasche,CoreFacilitySmallAnimalMRI,with the participa-tion of variousworking groups at theDepartment of Neurology and otherdepartmentsattheNCUtogetherwithBoehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG)werecontinuedin2015withagrowingnumberofparticipantsandledtotheinitiationofseveralprojects.

Methodologically, DTI based applica-tions, which have been establishedover the last years in the frame oftranslational projects in animal MRI,are currently extended for multipara-metricimaginginordertocombineDTIandifc-MRI.Asprerequisiteforaste-reotaxicnormalizationandtheconse-cutive group comparison, the BREG-MA coordinate frame was integratedinto theTIFT-software.For2016, it isplanned to connect the well establis-hedDTIanalysisforstructuralconnec-tivitywiththecorrespondingfunctionalconnectivity analysis and the functio-nalconnectivitynetworks(Figure4)inordertoinvestigateneurodegenerativealterations in the mouse model in across-sectionalgroupcomparison.

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44 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Abbildung 4: Intrinsisches funktionelles Konnek-tivitätsnetzwerk in einer Wildtyp-Maus (rechts) und in Wildtyp Ratten (links). Die funktionelle Konnektivitätsstärke ist entsprechend dem Farbbalken kodiert. Kollaborationen mit Dr. Det-lef Stiller, Target Discovery Research Germany, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach (Ratte) sowie mit Prof. Dr. Volker Ra-sche, Experimental Cardiovascular Imaging, Core Facility Small Animal MRI (Maus).

DieseAnalyse stellt dasPendant zurbereits erfolgreich etabliertenDTI-ba-siertenKonnektivitätsbestimmungdar.

Forschungsschwerpunkt Optische KohärenztomografieFür Details wird auf den Bericht ausderArbeitsgruppeNeuroophthalmolo-gieverwiesen.

Figure 4: Intrinsic functional connectivity network in a wild type mouse (right) and in wild type rats (left). The functional connectivity is encoded ac-cording to the color bar. Collaborations with Dr. D. Stiller, Target Discovery Research Germany, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach (rat) and with Prof. Dr. V. Rasche, Ex-perimental Cardiovascular Imaging, Core Facili-ty Small Animal MRI (mouse).

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45Klinikbericht 2015

Forschungsschwerpunkt translatio-nale BildgebungDasimJahr2011initiierteregelmäßi-ge Arbeitsgruppentreffen einer „Tier-MRT-Arbeitsgruppe“ (zusammen mitderArbeitsgruppevonProf.V.Rasche,CoreFacilitySmallAnimalMRI,unterMitwirkung verschiedener Arbeits-gruppen der Neurologie und andererAbteilungen desNCU zusammenmitBoehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG)wurdeauch imJahr2015weitergeführtundführtezurInitiierungzahlreicherProjekte.

MethodischwerdendieindenVorjah-renimRahmentranslationalerProjekteimTier-MRTetabliertenDTI-basiertenAnwendungen derzeit zu multipara-metrischer Bildgebung in Kombinati-on von DTI mit IFC-MRT zusammengefasst. Als Voraussetzung für einestereotaktische Normalisierung undden darauf aufbauenden Gruppen-vergleich wurde das BREGMA-Koor-dinatensystem in die TIFT-Softwareintegriert. Im Jahr 2016 soll nun diebereits etablierteDTI-Auswertung zurstrukturellen Konnektivitätsanalysemitdenentsprechenden funktionellenKonnektivitätsnetzwerken (Abbildung4)verknüpftwerden,umimMausmo-dellimcross-sektionalenGruppenver-gleichneurodegenerativeVeränderun-gendarstellenzukönnen.

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46 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

AG Klinische Neuroanatomie

Leiter:Prof.H.BraakMDDr.K.DelTredici-Braak,MD,PhD

Technische Assistenten:S.Baumann(MTA)G.Ehmke(MTA)S.Feldengut(MTA)J.Straub(MTA)

Post-doc:L.Fang

Ziel der Gruppe: Die Erfassung vonVerteilungsmustern der neuropatho-logischen Schäden bei sporadischauftretenden Fällen von Morbus Alz-heimer(AD),MorbusParkinson(PD),der Silberkorn Krankheit (AGD), derprogressiven supranukleären Blick-lähmung(PSP)undderAmyotrophenLateralsklerose (ALS) auf derGrund-lageneuroanatomischerAnalysendesmenschlichen zentralen Nervensys-tems.

AG clinical Neuroanatomy

Head:Prof.HeikoBraakMDDr.K.DelTredici-Braak,MD,PhD

Technical Assistant:S.Baumann(MTA)G.Ehmke(MTA)S.Feldengut(MTA)J.Straub(MTA)

Post-doc:L.Fang

Aims: Anatomical differentiation ofarchitectonic units within the humannervoussystemisrequiredtolocalizepathologies and pathological chan-ges in neurodegenerative disease.The group’s work is morphologicallybased and its research focal pointsincludesporadicAlzheimer’sdisease,Parkinson’sdisease,argyrophilicgraindisease(AGD),progressivesupranuc-learpalsy(PSP),andamyotrophic la-teralsclerosis(ALS).

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47Klinikbericht 2015

• Morbus Alzheimer: Erstellungneuropathologischer Stadien

• MorbusParkinson:Erstellungneu-ropathologischerStadien

• Erfassung des Schadensmusterseiner Synukleinopathie in allenTeilen des Nervensystems (CNS,PNS,ENS)

• SilberkornKrankheit.MorphologieeinerrelativunbekanntenTauopa-thie

• Genauere Erfassung morphologi-scherSchädenbeiderprogressi-vensupranukleärenBlicklähmung

• Amyotrophe Lateralsklerose: Er-stellung neuropathologischer Sta-dien

Morbus Alzheimer: Derzeit liegt derSchwerpunktdermorphologischenAr-beitinderErfassungderpräklinischenStadien, die bis in die Kindheit undfrühe Jugendzeit zurückreichen. Indiesem Zusammenhang untersuchenwirauchmöglichenEinflusseinerfrüherfolgenden Infektionmit demHSV-1Virus.BegleitendeVeränderungenderMikroglia werden in Kooperation mitProf.W.Streit(DepartmentofNeuros-cience,UniversityofFlorida,GainsvilleFL,USA)bearbeitet.

Morbus Parkinson:Hiergehtesumweitere Einzelheiten der Parkinson-typischenSchädenimperipherenundenterischenNervensystemundumdieFrage, ob die Erkrankung durch einPathogenausgelöstwird,dasvonder

• Morbus Alzheimer:Neuropathological staging

• MorbusParkinson:Neuropatholo-gicalstaging

• Parkinson-associated synucleino-pathy in the human nervous sys-tem

• Argyrophilicgraindisease• Amyotrophic Lateral Sclerosis

(LouGehrig’sdisease,motorneu-ron disease: Neuropathologicalstaging

Morbus Alzheimer: Staging of theearliestAlzheimerdisease-related tauchanges (pretangles) in the humanbrainstemofveryyoungindividuals.Inaddition, pathological microglia chan-gesinco-operationwithProf.W.Streit(DepartmentofNeuroscience,Univer-sityofFlorida,GainsvilleFL,USA)aswellasvascularandparenchymalpa-thology.

Morbus Parkinson:Stagingandstu-dyoftheLewypathologyintheenteric,peripheral, and central nervous sys-tems (ENS, PNS, CNS).A major re-searchfocusistheParkinson-associa-tedLewypathologyinthespinalcord.The topographical distribution patternoftheParkinson-associatedLewypa-thologyindicatesthatthepathologicalprocessunderlying thedisease couldbeginoutsidethebrain.

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48 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Peripherieherkommend indaszent-raleNervensystemeingeschleustwird.Amyotrophe Lateralsklerose: DiefertiggestellteneuropathologischeSta-diengliederungdientalsGrundlagezurInterpretation von Befunden mit bild-gebendenVerfahrenmitdemZiel,Sta-dien derErkrankungauchanPatien-tenzudiagnostizieren.DieseStudienerfolgeninZusammenarbeitmit:Prof.J.Kassubek,Prof.A.C.Ludolph,undProf. E.H. Pinkhardt (Abteilung Neu-rologie,UniversitätUlm),sowie Prof.V.M. Lee und Prof. J.Q. Trojanowski(Department of Neuropathology, Uni-versityofPennsylvania).

Expertise: Lichtmikroskopie, Immu-nohistochemie, anatomisch begrün-dete Erfassung des Läsionsmustersverschiedener neurodegenerativerErkrankungendesmenschlichenNer-vensystems.

Drittmittelförderung: Michael J. FoxFoundation for Parkinson’s DiseaseResearch (New York City), BMBF(Bundesministerium für Bildung undForschung).

Amyotrophic Lateral Sclerosis:Sta-gingandneuroimagingofofALS-rela-tedchanges incooperationwithProf.J.Kassubek,Prof.A.C.Ludolph,andProf. E.H. Pinkhardt (Department ofNeurology,UniversityofUlm)andProf.V.M. Lee and Prof. J.Q. Trojanowski(Department of Neuropathology, Uni-versityofPennsylvania).

Expertise: Immunohistochemistry,light microscopy, anatomically basedassessment of lesional distributionpatterns associated with neurodege-nerative diseases of the human ner-voussystem.

Funding: Michael J. Fox Foundati-on forParkinson’sDiseaseResearch(NewYorkCity),BMBF(Bundesminis-teriumfürBildungundForschung)

Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Disease Research (New York City 2014) (from left to right): Dr. Kelly Del Tredici-Braak, Michael J. Fox, Prof. H. Braak

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49Klinikbericht 2015

Demenzerkrankungen

Klinische Versorgung (Gedächtnissprechstunde)

Leiter:Prof.Dr.C.vonArnimProf.Dr.M.Otto

Ärzte:Dr.D.PolivkaD.TaranuDr.T.Last

Psychologen:Prof.Dr.I.UttnerDipl.Psych.S.Anderl-StraubDipl.Psych.M.NaglDipl.Psych.E.SemlerDipl.Psych.PFisslerPsychMs.S.SpohnPsychB.Sc.O.Speiser

Study Nurses:M.PflügerT.PöhlerC.Schäfer

Die Gedächtnissprechstunde ist eineüberregionale Anlaufstelle für Men-schen mit Gedächtnisstörungen. Wir

Dementia Diseases

clinical care (memory clinic)

Head:Prof.Dr.C.vonArnimProf.Dr.M.Otto

Team:Dr.D.PolivkaD.TaranuDr.T.Last

Psychologists:Prof.Dr.I.UttnerDipl.Psych.S.StraubDipl.Psych.M.NaglDipl.Psych.E.SemlerDipl.Psych.PFisslerPsychMs.S.SpohnPsychB.Sc.O.Speiser

Study nurses:M.PflügerT.PöhlerC.Schäfer

Thememoryclinic isa isaspecialityclinicdevotedtothediagnosisandeva-luationofpatientswithconcernsabout

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50 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

bieten in derAmbulanz das komplet-tediagnostischeSpektrumzur frühenDiagnostikbereitsbeisubjektivenGe-dächtnisstörungen oder leichter kog-nitiverBeeinträchtigungan.DesWei-teren ist die differentialdiagnostischeAbgrenzung verschiedener, seltenerDemenzformen ein Schwerpunkt derAmbulanz.Diesumfassteinemultimo-dale Diagnostik, die neben sorgfälti-ger neuropsychologischer Diagnostik,bildgebender und Laborausschlussdi-agnostikauchdieLiquordiagnostikmitBestimmung der Demenzmarker be-inhaltet. Eine enge Zusammenarbeitmit der Nuklearmedizin (Prof. Dr. A.Beer)beibesonderenFragestellungen(FDG-PET,Amyloid-PET)besteht.

Im letzten Jahrwurdenüber 800Pa-tienten von uns betreut, was auchdie zunehmende Bedeutung diesesKrankheitsbildes widerspiegelt. DabeibegleitenwirdiebetroffenenFamilienvon der Diagnosestellung über alleKrankheitsstadienhinwegmitindividu-ell zugeschnittenen medikamentösenTherapien und sozialmedizinischerBeratung,wobeiwirmit den entspre-chendenAnsprechstellen in Ulm engzusammenarbeiten. Eine frühe undumfassende Behandlung kann dasAuftreten schwerer Funktionsstörun-gen verzögern. Dies resultiert für dieBetroffenen und ihre Angehörigen ineiner substantiellen Verbesserung ih-rerLebensqualität.

Die Weiterentwicklung von

theirmemory. In the outpatient clinic,wearededicatedtoprovidingpatientsa timely and thorough evaluation, anaccurate diagnosis, and a treatmentplanthatmeetseachpatient’sneeds.Therefore we offer a complete rangeofdiagnostics forearlydetectionalsoofsubjectivememorydisordersormildcognitiveimpairment.Differentialdiag-nosticstodetectvarious,rarerformsofdementiaarealsoa focusof theout-patient clinic. This covers multimodaldiagnostics which include CSF diag-nostics with determination of demen-tiamarkersalongwithcomprehensiveneuropsychological diagnostics, brainimagingand laboratoryexclusiondia-gnostics.Aclosepartnershipwithnu-clearmedicine(ProfessorA.Beer)forPETimagingisexisting.

Inthelastyearwecaredformorethan800 patients, which also reflects theincreasing importanceof thismedicalcondition. We support affected fami-lies from the diagnosis throughout allstagesoftheillnessbyprovidingindi-viduallytailoredpharmacotherapyanda sociomedical advisory service andwework closelywithappropriateoffi-ces inUlm.Earlyandcomprehensivetreatment candelay thedevelopmentof more severe functional disorders.This results in a substantial improve-ment in thequalityof lifeof thoseaf-fect-edandtheirrelatives.

Therefinementofmethodsforearlydi-agnosisofvarioustypesofdementiais

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51Klinikbericht 2015

MethodenzurFrühdiagnostikdemen-tieller Erkrankungen ist ein zentralerwissenschaftlicher Schwerpunkt derGedächtnissprechstunde, u.a. in be-währter Kooperation mit dem Neuro-chemischenLaborderNeurologischenAbteilungdesRKU(Prof.Dr.Tumani,Prof. Dr. Otto). Neben den Liquor-Biomarkern evaluieren wir auch bild-gebendeBiomarkerwieAmyloid-PETundTau-PET-Imaging.AnderNeuauf-lagederS3-LeitlinienDemenzhabenwiraktivmitgewirkt.Besonderes Augenmerk gilt der Be-treuung von Patienten mit seltenenDemenzerkrankungen, neben der fa-miliärenAlzheimerDemenzinsbeson-dere die verschiedenen Formen derfrontotemporalen Lobärdegeneration.GefördertdurchdasBundesministeri-umfürBildungundForschung(BMBF)bestehtweiterhin innerhalbdesKom-petenznetzes degenerative Demen-zen (KNDD) ein eigenes Konsortiumzur Erforschung frontotemporaler Lo-bärdegenerationunterderLeitungvonProf.Otto.Wir führen in derAmbulanz klinischePrüfungen mit vielversprechenden,innovativenAnsätzenzurEntwicklungneuer Therapiestrategien durch. DiesumfasstverschiedenemedikamentöseAnsätze wie passive Immunisierung,Histamin- und Serotoninmodulati-on und antioxidative Strategien. DesWeiteren nehmen wir an der bun-desweiten, BMBF geförderten Studiezur Untersuchung der Wirksamkeitvon Statinen bei leichter kognitiver

oneofthekeyscientificendeavoursofthememoryclinic,inpartthankstoanestablishedpartnershipwiththeneuro-chemistry laboratoryof theNeurologyDepartmentoftheRKU(ProfessorTu-mani,ProfessorOtto).AlongwithCSFbiomarkers,wealsoevaluateimagingbiomarkerssuchasamyloidPETandtauPETimaging.AneweditionoftheS3guidelinefordementia,inwhichweare actively involved, is being publis-hed.We pay particular attention to caringforpatientswithrareformsofdemen-tia, aswell as familialAlzheimer‘s di-sease and particularly the variousformsoffrontotemporallobardegene-ration.TheGermanFederalMinistryofEducation and Research (Bundesmi-nisterium für Bildung und Forschung,BMBF)providesfundingforaninternalconsortium within the expert networkfor degenerative dementia (KNDD)whichresearchesfrontotemporallobardegeneration under the leadership ofProfessorOtto.Weconductclinicaltrialsintheoutpa-tientclinicwithpromisingandinnovati-veapproachesforthedevelopmentofnewtherapeuticstrategies.Thisinclu-des various pharmacotherapies suchas passive immunisation, histamineandserotoninmodulationandantioxi-dantstrategies.Wearealso involvedin a national study funded by BMBFthatisinvestigatingtheefficacyofsta-tins for treatingmild cognitive impair-ment (SIMaMCI).Thepositive resultsfromtheclinicalstudiesontheefficacy

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52 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Beeinträchtigung (SIMaMCI) teil. ImBereichder klinischenStudien richtetsich das Augenmerk schwerpunkt-mäßig auf Patienten mit Vor- undFrühstadien der Demenz, wodurchInformations- und Öffentlichkeitsar-beit zunehmend an Bedeutung ge-winnen. Wir nehmen regelmäßig amAlzheimertag Ulm/Neu-Ulm (zuletztSeptember2015) teil und informierenbei öffentlichen Veranstaltungen überDiagnostik, Verlauf undTherapie vonDemenzerkrankungen.

Die Gedächtnissprechstunde ist in-nerhalb des Universitätsklinikumseng mit klinischen und grundlagen-wissenschaftlichen Arbeitsgruppenverbunden und in überregionale For-schungs-Netzwerkeintegriert.AktuelleFörderungen bestehen u. a. seitensdesBMBF,BoehringerIngelheimUlmUniversityBiocenterundderIndustrie.

and tolerabilityofSouvenaid,adieta-ryfoodtoimprovememoryinpatientsintheearlystagesofAlzheimer‘sdis-ease, was expanded by the publica-tionoftheopen-labelextensionstudyin2014.Intheareaofclinicalstudies,specialattentionisdirectedtopatientswithpredementiaandintheearlysta-gesof dementiawith informationandpublicrelationsbecomingincreasinglyimportant.WeregularlytakepartintheUlm/Neu-Ulm Alzheimer’s Day (mostrecently inSeptember2015)andpro-videinformationatpubliceventsaboutdiagnosticsandtheprogressionofandtherapyfordementiadiseases.

The memory clinic is closely linkedwith clinical and basic research wor-kinggroupswithintheuniversityhospi-talandisintegratedintocross-regionalresearchnetworks.Currentgrantsareprovided by BMBF, Boehringer Ingel-heimUlmUniversityBiocenterandin-dustry.

The memory clinic team (from left to right): Prof. Dr. med. C. von Arnim, Prof. Dr. med. M. Otto, M. Pflüger, E. Semler, T. Pöhler, K. Hauser, Dr. med. D. Polivka, Prof. Dr. Dipl.-Psych. I. Uttner, C. Schäfer, S. Jörg

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53Klinikbericht 2015

Dysphagie-, Aphasie- und Dysarthrie-Diagnostik und –Therapie

Leiter:FADr.med.P.WeydtProf.Dr.J.KassubekProf.Dr.H.Tumani(bis31.10.2015)

Mitarbeiter:FÄDr.med.R.DürrDr.med.H.NeugebauerB.Lindner-Pfleghar,MScF.Schradt,MScM.FriedrichB.Meyer-TäuberJ.KreherB.A.J.WolferU.SchröderB.A.C.Gulde(inElternzeit)

Bei neurologischen Krankheiten undinsbesondere den in der Neurologi-schen Klinik im RKU schwerpunkt-mäßig betreuten Patienten mit neu-rodegenerativen Erkrankungen undSchlaganfällen spielt die logopädi-scheDiagnostikundBehandlungeinezentrale Rolle. Bei diesen Patientenbestehen häufig Sprach-, Sprech-und Schluckstörungen, die in der

Diagnosis and treatment of dysphagia, aphasia and dysarthria

Head: FADr.med.P.WeydtProf.Dr.J.KassubekProf.Dr.H.Tumani(until31.10.2015)

Team:FÄDr.med.R.DürrDr.med.H.NeugebauerB.Lindner-Pfleghar,MScF.Schradt,MScM.FriedrichB.Meyer-TäuberJ.KreherB.A.J.WolferU.SchröderB.A.C.Gulde(parentalleave)

The diagnosis and treatment ofspeechdisordersplaysacrucialroleinneurological diseases in general andis particularly important for patientswith neurodegenerative diseases andstroke, twocore interestsat theRKUDepartment of Neurology. These pa-tients frequently have voice, speechand swallowing impairments thatcan be assessed and treated at the

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54 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Logopädie diagnostiziert und thera-peutischbehandeltwerden.DieDiag-nostikundTherapiederDysphagiehatdabei eine besondereBedeutung, dasieeinerheblichesRisiko fürKompli-kationen darstellt. Dysphagien tretenbeineurodegenerativenErkrankungenimVerlauf sehrhäufig,beiSchlagan-fällen in der Akutphase in 50% undinderchronischenPhase in25%derFälle auf und können zu Mangeler-nährung und Aspirationspneumonienführen. Das DysphagiemanagementaufderStrokeUniterfolgtnacheinemevidenzbasierten klinischenBehand-lungspfad.UnserePatientenund ihreAngehörigenwerden dabei nach denaktuellen Richtlinien der Leitlinien-kommission der Deutschen Gesell-schaft für Neurologie (DGN) und derDeutschen Schlaganfallgesellschaft(DSG),dieunterMitwirkungvonFrauLindner-Pfleghar erarbeitet wurden,nachneuestenGesichtspunktenunter-sucht,behandeltundberaten.DieseskonsequenteVorgehenträgtdirektzuderausnehmendniedrigenKomplikati-onsrateaufunsererStrokeUnitbei:Solag die Pneumonierate der Patientenmit zerebrovaskulären ErkrankungenwährenddesstationärenAufenthaltesimJahr2013bei3.0%und2014bei3.26%. Dies ist im Wesentlichen aufden standardisierten Einsatz der ap-parativenSchluckdiagnostikinunsererKlinikzurückzuführen.

Großen Anklang fanden auch 2015wieder die zertifizierten FEES

SpeechTherapy.Diagnosisandtreat-ment of dysphagia have special si-gnificance because they present asignificantriskforcomplications.Dys-phagiaiscommoninneurodegenerati-vediseases,instrokeduringtheacutephase in50%andduring thechronicphase in 25% of cases. It can resultin malnutrition or aspiration pneumo-nia.Managementofdysphagiaat theStrokeUnitfollowsanevidence-basedclinical treatment path. Our patientsand their relatives are assessed, tre-ated and counselled according tothe current guidelines of theGermanSociety of Neurology (DGN) and theGerman Stroke Society (DSG). Bothwere developed with input from oursenior speech therapist Ms Lindner-Pfleghar.Thisrigorousapproachcon-tributesdirectlytotheexceptionallylowcomplication rate of our Stroke Unit:thepneumonia incidence in2013, forexample, was only 3% and 3.26% in2014 among the patients treated forcerebrovasculardiseasesrequiredan-tibiotictreatmentduringtheirin-patientstay.Thisislargepartduetothestan-dardized employment of instrument-baseddysphagiadiagnostics.

The certified DGN/DGS FEES work-shopswhichareheldtwiceperyearattheRKUcontinuetobehighlypopular.Under the guidance of Ms. Lindner-Pfleghar,Dr.Schlaegel(Ichenhausen)andProf.A.Riecker (RehaNova,Co-logne),withsupportfromDr.P.Weydtandtheclinicstaffparticipantsfromall

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55Klinikbericht 2015

BasisseminarenachAusbildungscurri-culumDGN/DGS,diezweiMalproJahramRKUinKooperationmitderReha-NovaKölnunterLeitungvonProf.Dr.A.Riecker,Dr.W.Schlaegel(Schluck-ambulanz Fachklinik Ichenhausen)undFrauLindner-Pfleghar(alleFEESAusbilder DGN/DSG) mit Beteiligungvon Dr. Weydt und Mitarbeitern derLogopädie veranstaltet werden. Teil-nehmer aus ganz Deutschland, Ös-terreichundderSchweizerlernenun-ter die theoretischen und praktischenGrundlagen der apparativenSchluck-diagnostik (FEES) in der NeurologiezurErlangungdesFEESZertifikates.Im Jahr 2015 erhielten Herr SchradtundFrauFriedrich ebenfalls den vonderDGNundDSGzertifiziertenFEESAusbilderstatus. Frau Meyer-TäubererlangtedasFEESZertifikat.FrauKre-herbefindetsichderzeitinAusbildung.Die rege wissenschaftliche Aktivitätder Gruppe spiegelt sich in Projek-ten zu Schluckstörungen bei spezifi-schen Krankheitsentitäten wieder. Ineiner vom Europäischen HuntingtonNetzwerk geförderten Studie wirddie Prävalenz und Diagnostik vonSchluckstörungen bei der HuntingtonKrankheituntersucht.DieAmbulanznimmtaußerdem an einer multizentrischenRegisterstudie zur FEES-Evaluationteil.

over Germany, Austria and Switzer-landaretrainedinthetheoreticalandpractical foundations of instrument-based diagnosis of swallowing disor-ders inneurology toobtain theFEEScertificate.In2015Mr.SchradtandMrs.FriedrichfromourclinicobtainedtheDGN/DGScertified FEES-instructor status. Mrs.Meyer-TäuberobtainedtheFEEScer-tificate,whileMs.Kreherintraining.The dynamic research activities in-clude several projects on dysphagiain thecontextof specificneurologicaldiseaseentities.AstudyfundedbytheEuropean Huntington Disease Net-work isdedicatedtotheevaluationofprevalence and diagnosis of dyspha-gia during Huntington disease. Thedysphagia clinic also participates inthenationalFEESregistry.

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56 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Entzündliche ZNS-Erkrankungen, Schwerpunkt MS

Leiter:Prof.H.Tumani

Ärzte:Dr.T.FangerauD.TaranuDr.F.LaudaDr.D.RauA.Abdelhak

Studienassistentinnen/Nurses:H.FränkleJ.HoffmannK.Luckert

Dokumentarin:M.Bulut

Wissenschaftliche MA:A.Huss

Die Spezialsprechstunde für ent-zündliche ZNS-Erkrankungen um-fasstdieDiagnostikundTherapievoninflammatorischen Erkrankungen,wobeidieMultipleSklerose(MS),an-dere autoimmun-demyelinisierende

Neuroinflammatory Diseases, Subspecialty Multiple Sclerosis

Head:Prof.H.Tumani

Team:Dr.T.FangerauDr.D.TaranuDr.F.LaudaDr.D.RauDr.A.Abdelhak

Study Nurses:H.FränkleJ.HoffmannK.Luckert

Documentalist:M.Bulut

Research staff:A.Huss

The Outpatient Clinic for Neuroin-flammatoryDiseasesincludesthedia-gnosis and treatment of inflammatorydiseases,withafocusonmultiplescl-erosis(MS),otherautoimmunedemy-elinating conditions like neuromyelitis

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57Klinikbericht 2015

ErkrankungenwieNeuromyelitis opti-ca (Devic)undADEM,Neuroborrelio-se,andereZNS-InfektionenundZNS-VaskulitisdenSchwerpunktdarstellen.Im klinischen Bereich werden Diffe-renzialdiagnose und Differentialthe-rapie der MS in Abhängigkeit vonKrankheitsstadium durchgeführt. InKooperation mit der Neuroonkologie-Ambulanz (LeitungPDDr.Lewerenz)werden auch Autoimmunenzephaliti-den(z.B.Anti-NMDA)behandelt.

Im Rahmen der Diagnostik kommenneben der standardisierten klinischenUntersuchung auch moderne bilddia-gnostischeMethoden (standardisierteMessung des Hirnparenchyms, opti-sche Kohärenztomographie (OCT))undaktuellsteneurochemischeUnter-suchungenimLiquor(s.Neurochemi-schesLabor)zurAnwendung.

Im Bereich der Kausaltherapie derMS werden alle therapeutischen Op-tionen (Immunmodulatoren, Immun-suppression, Plasmaaustausch, Im-munadsorption) angeboten, wobeiwir uns bezüglich der etablierten undzugelassenenPräparateandenEmp-fehlungen der Therapie-Konsensus-gruppe des klinischen Kompetenz-netzes für MS (KKNMS) orientieren.Eine zunehmendeAnwendung findenImmunadsorption und Plasmaphe-rese nicht nur bei steroidrefraktärenOptikusneuritiden, sondern auch beiimmunvermittelten Neuropathien undlimbischerEnzephalitis.Hierfürwurde

optica(Devic)andADEM,neuroborre-liosis, otherCNS infections andCNSVasculitis.Athospital level,differentialdiagnosisand differential therapy of MS - de-pendingonthestageofdisease-arecarriedout.IncooperationwithNeuro-oncology Outpatient (headed by PDDr.Lewerenz),treatmentsalsoincludeautoimmune encephalitis (e.g. anti-NMDA).

Diagnostic tests include, in additi-on to the standardised clinical exam,modern imaging techniques (stan-dardised measurement of the brainparenchyma,opticalcoherencetomo-graphy (OCT)) and the most currentneurochemicalexamof theCSF(seeCSFandNeuochemistry Laboratory).Causal treatment for MS includes alltherapeutic options (immunomodu-lators, immunosuppression, plasmaexchange, immunoadsorption). Withregard to the use of established andapproved preparations, we follow therecommendations of the treatmentconsensusgroupoftheClinicalCom-petence Network Multiple Sclerosis(KKNMS). Recently, immunoadsorp-tion and plasma exchange have be-comewidelyused,not just insteroid-refractory optic neuritis, but also inimmune-mediated neuropathies andlimbic encephalitis. Therefore, anApheresis-Unit has been establishedwithinourNeurologyDepartmentwhe-reimmuneadsorptionandplasmaex-changeareconductedondailybasis.

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58 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

ein abteilungseigenes Apherese-Zen-trumaufgebaut.UnterderMitwirkungvonDr.J.Dorst,Dr.T.Fangerau,Dr.S. Endruhn,Dr. D.Rau,M. Kunz,A.Hansel,Dr. P. Fathinia und denPfle-ge- Fachkräften Herr Lehner, FrauFurch,FrauSchields,HerrRitzlerwer-dentäglichtherapeutischeApheresendurchgeführt.

Unsere Klinik ist seit 2007 durch dieDeutsche Multiple Sklerose Gesell-schaft Bundesverband e.V. als „aner-kanntes MS-Zentrum“ zertifiziert undim Rahmen des Klinischen Kompe-tenznetzwerkes für Multiple Sklerose(KKNMS) als Referenzzentrum aner-kannt.

DiewissenschaftlichenSchwerpunkteumfassensowohldendiagnostischenalsauchdentherapeutischenBereich.ImdiagnostischenBereichfokussieren

Following co-workers are involved intheApheresis-Unit:Dr.J.Dorst,Dr.T.Fangerau,Dr.S.Endruhn,Dr.D.Rau,M.Kunz,A.Hansel,Dr.P.Fathiniaandthe qualified nursesMr. Lehner,Mrs.Furch,Mrs.Schields,Mr.Ritzler.

OurdepartmenthasbeencertifiedbytheGermanMultipleSclerosisSocietyas “ApprovedMSCentre”and recog-nisedasReferenceCentrewithin theClinicalCompetenceNetworkMultipleSclerosis(KKNMS)since2007.

Our research focus includes both di-agnostic and therapeutic procedu-res. In the diagnostic area, we focusonthe identificationandevaluationofindependent history parameters fordisease activity bymeans of imaging

The Apheresis center team (from left to right): Dr. J. Dorst, D. Taranu, Dr. T. Fangerau, M. Schils, B. Herr, J. Fischer, K. Stefanic, H. Lehner, Prof. H. Tumani

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wirunsaufdieIdentifizierungundEva-luation von objektivierbaren Verlauf-sparameternfürdieKrankheitsaktivitätmittels Bildgebung (MRT, OCT) undBiomarkern im Liquor und im Serum(z.B.neuronale,glialeundimmunolo-gischeMarker).

Für die weitere Entwicklung wirksa-merer Therapiestrategien werden inunserem Studienzentrum klinischePrüfungendurchgeführt,dieentwedermonozentrisch durchgeführt werdenoder Teil multizentrischer nationalerund internationaler Therapiestudiensind (Beta-Interferone, Glatiramera-cetat, monoklonale Antikörper (Nata-lizumab, Rituximab, Alemtuzumab),oraleImmunmodulatoren(Fingolimod,Teriflunomid, 3,4-Aminopyridin, Fu-marsäure,Laquinimod).Ziel dieser Studien ist die Untersu-chung der Verträglichkeit sowie der

(MRI, OCT) and biomarkers in CSFandserum(suchasbrain-specificandsystemicimmunologicalmarkers).For the further development ofmore effective treatment strategiesclinicaltrialsarecarriedoutatourstudycentre.

Thesetrialsareeithermonocentricorpart ofmulticentre national and inter-nationalclinicaltrialsinvolvingvariousdiseasemodifyingtreatmentsincludingbeta interferons, glatiramer acetate,monoclonal antibodies (natalizumab,rituximab, alemtuzumab), and oralimmunomodulators (fingolimod, terif-lunomide, 3,4-aminopyridine, fumaricacid, laquinimod)). The aim of thesestudies is the investigationofcompa-tibility,aswellastheefficacyofnewersingle or combined preparations thatdue to their easier applicability (oralapplication,4-weeklyoronceayearIV

The Neuroinflammatory Diseases, Subspecialty Multiple Sclerosis team (from left to right): Dr. J. Schuster, D. Taranu, Dr. D. Rau, K. Luckert, J. Hoffmann, H. Fränkle, Dr. T. Fangerau, Prof. H. Tumani

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Wirksamkeitsnachweisneuerereinzel-ner oder kombinierter Präparate, dieaufgrund ihrer günstigeren Anwend-barkeit (oraleApplikation, 4-wöchent-liche oder 1xjährliche i.v.-Gabe) oderanderem Wirkmechanismus eine Al-ternativeoderErgänzungzudeneta-blierten Immunodulatoren darstellenkönnen.

Weiterhin führen wir regelmäßig In-formationsveranstaltungen für Betrof-fene undAngehörige (in Kooperationmit der Selbsthilfegruppe AMSEL,der Fachklinik Dietenbronn und MS-Schwerpunktpraxen), und SymposienfürÄrzteüberaktuelleEntwicklungenaufdemGebietderMultiplenSklerosedurch.

Die wissenschaftlichen Arbeiten wer-denunterstütztdurchIndustriepartner,BMBFundUniUlm).

Administration)ordifferentmechanismofactionmaypresentanalternativetoor complement established immuno-modulators.

We also organise regular medicalsymposiatoupdatepatientsandtheirfamilies (in cooperation with AMSELMSsupportgroupandspecializedMShospitalsandpractices),andsymposiafordoctorsonthelatestdevelopmentsin thediagnosticandtherapeuticfieldofmultiplesclerosis.

Research activities are supported byindustrialpartners,theBMBFandtheUniversityofUlm.

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Epidemiologisches ALS-FTLD-Register Schwaben

Leitung: Prof.LudolphDr.A.RosenbohmProf.G.Nagel(Epidemiologie)Prof.Dr.D.Rothenbacher(Epidemiologie)

Study Nurses:I.Kraft-OberbeckN.LämmleI.Dobias

Seit2010kanndaserstedeutscheepi-demiologische ALS Register Schwa-ben mit der angegliederten Fall-Kon-troll-Studie epidemiologische DateninDeutschlandzur InzidenzundPrä-valenz der ALS erheben. Mittels derFall-Kontroll-Studie ist es mit alters-/geschlechts- und wohnortbezogenenKontrollen möglich, Aussagen überdieRisikofaktorenzuetablieren.UnterMitarbeit von >40 Kooperationspart-nerninKlinikenundPraxeninSchwa-ben sammeln unsere Study NursesunermüdlichklinischeDaten,Fragebo-gendaten und Blut. Das Register hateinesehrhoheVollständigkeitderer-fasstenFallzahlenaufzuweisen(82%)

Epidemiological ALS FTLD Registry Swabia

Head:Prof.LudolphDr.A.RosenbohmProf.G.Nagel(Epidemiology)Prof.Dr.D.Rothenbacher(Epidemiology)

Study nurses:I.Kraft-OberbeckN.LämmleI.Dobias

ThefirstGermanepidemiologicalALSRegistry in Swabia was establishedin2010.Togetherwith theassociatedcase-control study, it has been coll-ecting epidemiological data on theincidence and prevalence of ALS inGermany.Age/genderandplaceofre-sidence-related controls can be usedtoestablishinformationaboutriskfac-tors.Withtheassistanceof41partnersat neurological departments in themainhospitalsandsomeprivateneu-rologists inSwabia, our study nursestirelesslycollectclinicaldata,question-nairesandbloodsamples.TheRegis-try has a very high rate of complete-nessforthenumberofrecordedcases

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und wird fortlaufend geführt in engerKooperation mit >40 Kooperations-partnern in neurologischen und neu-erdingsauchpsychiatrischenKlinikenund Praxen sowie den umliegendenUniversitätskliniken.UnterLeitungvonProf.LudolphundFr.Dr.Rosenbohmwerden die epidemiologischen DatenvonFr.Prof.Nagel,Prof.D.Rothenba-cherundMitarbeiternepidemiologischbewertet und in eine Datenbank auf-genommen.2014isteineErweiterungdesALSRegistersumdie frontotem-porale Lobärdegeneration, einer demneurodegenerativen Spektrum zuzu-ordnenden Erkrankung mit assoziier-ten pathologischen und genetischenÜberschneidungenzurALSgelungen,dieDFG-Förderungwurdeverlängert.EsgibteindeutigeHinweiseaufeinenZusammenhang zwischen ALS undFTLD, so erkranken FTLD Patientengehäuft anALSundumgekehrt.EineFTLDbeiALSPatientenwirktsichne-gativ auf die Prognose aus. ZudemwirdeineFTLDbeiALSPatientenauf-grund motorischer EinschränkungenundSprechstörungenhäufigerstspäterkannt. Daher erfassen wir rückbli-ckend seit 2012 auch FTLD Fälle imStudiengebiet.

DieetabliertenKooperationensowohlmit chinesischen Kooperationspart-nern (Prof. Cui Liying, Peking, Prof.Dongsheng Fan) und mongolischenKooperationspartnern (Prof. Basaan-jev, Ulaanbaatar) wurden fortge-führt. Mehrere mongolische Kollegen

(82%)andismaintainedonanongoingbasisinclosecooperationwith41co-operationpartners inneurologicalde-partments,aswellas thenearbyuni-versityhospitals.UndertheleadershipofProf.LudolphandDr.Rosenbohm,the epidemiological data provided byProf. Nagel, Prof. D. Rothenbacherandmembersoftheirteamareepide-miologically evaluatedandentered inadatabase.Since2014, theRegistrywassuccessfullyexpandedbythead-ditionoffrontotemporal lobardegene-ration, one of the neurodegenerativediseaseswithassociatedpathologicalandgeneticoverlaptoALS.TheDFGgranthasbeenextended.Since2015ourcolleaguesinpsychiatricandgeri-atricpsychiatrichospitalsintheregioncooperatewiththenowrenamedALSFTLD Registry and 7 new partnersweresubsequentlyrecruited.

The existing cooperation both withthe Chinese cooperations (Prof. CuiLiying,Beijing)andtheMongolianco-operation partners (Prof. Basaanjev,Ulaanbaatar) were continued. Prof.Ludolph,Dr.RosenbohmandProf.Na-gelvisitedtheprojects,whichreceivesfunding from the Sino-German Cen-ter,andconfirmed itwasmakingpro-gress. Beijing has now started usingthe same questionnaires as theALSRegistry Swabia, so the comparisonof data can soon commence. Here,special attention should be paid tothe cultural and epidemiologicaldifferences of patients. The patient

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werden derzeit in Ulm ausgebildet,ebenso soll der genetische Hinter-grund familiärer ALS-Erkrankungenin der Mongolei aufgeklärt werden.Auch in Peking werden inzwischendieselben Fragebögen wie im ALS-Register Schwaben eingesetzt, damitein Datenvergleich zwischen den un-terschiedlichen Populationen stattfin-denkann.HierbeisolleinbesonderesAugenmerkaufdiekulturellenundepi-demiologischenUnterschiedederPa-tientengelegtwerden.

Erkrankungsraten nach Altersklassen Im Studiengebiet für die Jahre 2009/10 und 2012/13 im Vergleich

questionnaireusedintheALSRegistrySwabiahasbeentranslatedinEnglishisnowbeingusedinMongoliaandthenumberofpatients,whichareexami-nedcouldbeincreased.

Incidence rates by age group in Study area for the years 2009/10 and 2012/13 compared

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Das im November 2014 gegründeteJoint Institute zwischen der Universi-tätUlmundBeijingwirdgefördert,umdie wissenschaftliche und klinischeForschungsexpertisebeidseitigzube-reichernundgemeinsameProjektezuden ALS, Mikroangiopathie, MS undAutismuszuerforschen.

InNovember2014, the Joint Institutebetween the Universities of Ulm andBeijingwasfoundedtoenrichthesci-entific and clinical research expertiseon both sides and to promote jointprojectsonALS,MS,microangiopathyandautism.

ALS-FTLD-Register Schwaben Kooperationstreffen

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65Klinikbericht 2015

Epilepsie

Leiter:PDDr.J.LewerenzPDDr.S.Fauser(bis03/2015)

Ärzte:F.BeckerDr.C.LastStationsärztederEpilepsiestation

MTAs und Study Nurses:R.AchbergerC.AppelS.BoschkaT.EsmailiH.KemirciD.KönigC.LeistnerS.LoepkeS.MildeC.Schäfer

Doktoranden:C.HaasF.RennebaumE.Tsoures

ImEpilepsiezentrumUlmwerdenjähr-lich ca. 800 Patienten mit Epilepsienoder unter differentialdiagnostischen

Epilepsy

Head:PDDr.J.LewerenzPDDr.S.Fauser(until03/2015)

Team:F.BeckerDr.C.Last

MTA and study nurses:R.AchbergerC.AppelS.BoschkaT.EsmailiH.KemirciD.KönigC.LeistnerS.LoepkeS.MildeC.Schäfer

MD thesis student:C.HaasF.RennebaumE.Tsoures

The Ulm Epilepsy Centre examinesand treats annually approx. 800 pati-ents with epilepsies or for differential

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Gesichtpunkten sowohl ambulant(Spezialambulanz fürEpilepsiepatien-ten)alsauchstationäruntersuchtundbehandelt.

SchwerpunktederambulantenVersor-gung liegenaufderDiagnosestellungbeiErstvorstellungen,dermedikamen-tösen Neueinstellung oder der Opti-mierung einer bereits bestehendenantikonvulsiven Medikation sowie aufeinerSelektionvonPatientenzurprä-chirurgischen Abklärung bei pharma-koresistentverlaufendenEpilepsien.

Das Behandlungsangebot umfasstPhase 2- und Phase 3-Studien, beidenen antikonvulsive SubstanzenmitneuenWirkmechanismendurchgeführtwerden.Dieaktuelllaufendenundge-planten Studien zielen auf die Unter-suchungneuerWirkstoffezurBehand-lungvonpharmakoresistentenfokalenEpilepsien (z.B.Marinus Pharmaceu-ticals NCT01963208) und erweiterterIndikationenbekannterWirkstoffehin-sichtlichidiopathischengeneralisiertenEpilepsien(UCBSP0982).

DieambulanteBehandlungbieteteineausführlicheBeratungzueinerVielzahlsozialerFragen(z.B.Berufswahl,Kin-derwunsch,Führerschein)an.DieEpi-lepsieambulanz arbeitet eng mit denBeratungsstellen in Bayern und Ba-den-Württemberg zusammen. DabeispieltauchdieoftschwierigeArbeits-platzsituation von EpilepsiepatienteneineRolle.UnserEpilepsiezentrumist

diagnosis, both as outpatients (Spe-cialistEpilepsyOutpatientClinic) andinpatients.

The focus in outpatients is on diag-nosis at the initial presentation, doseadjustmentofmedicationoroptimisingthe existing anticonvulsant treatmentaswellastheselectionofpatientsforpresurgicalevaluation inpharmacore-sistantepilepsy.

Available treatments include phase IIandphaseIIItrialswithanticonvulsantsubstances with new mechanisms ofaction.Theongoingandplannedstu-diesfocusontheinvestigationofnewsubstances for the treatmentofphar-macoresistant focal epilepsies (forexample Marinus PharmaceuticalsNCT01963208)ornew indications forknownsubstancese.g.withrespecttoidiopathicgeneralizedepilepsies(UCBSP0982).

Outpatient treatment offers compre-hensive consultation on a variety ofsocial issues (such as career choice,fertility, driver‘s license). EpilepsyOutpatientsworkscloselywithadvicecentres in Bavaria and Baden-Würt-temberg, with the difficult workplacesituation of epilepsy patients being amajor issue.For this reason,ourEpi-lepsyCenterispartoftheNetworkEpi-lepsyandWork(NEA)Schwaben.

Since2002,wehavebeenworkingincooperationwith theLakeConstance

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deshalbTeil desNetzwerksEpilepsieundArbeit(NEA)Schwaben.

Seit 2002 besteht eine Kooperationmit dem Epilepsiezentrum Bodenseemit dem Ziel eines umfassendenAn-gebots für Epilepsiepatienten im ge-samten Raum Ulm-Bodensee. DiesereichtvonderallgemeinenVersorgungEpilepsiekranker, über die Betreuungschwer geistig und körperlich behin-derterMenschenmitEpilepsiebishinzurEpilepsiechirurgie.

DasstationäreDiagnostikangebotum-fasst das Routine-EEG, das mobileLangzeit-EEG und das Video-EEG-Monitoring zur differentialdiagnsti-schen und prächirurgischen Epilep-sieabklärung Eine dünngeschichteteMRT-Bildgebung mit einem auf epi-leptologische Fragestellungen spezi-ellabgestimmtenProgrammstehtzurVerfügung.Seit2012 ist inengerKo-operationmitderArbeitsgruppe „Bild-gebendeVerfahreninderNeurologie“eine computer-basierte Post-Proces-sing Methode zur besseren Darstel-lungepileptogenerFoci(insbesonderecortikalerDysplasien) bei zahlreichenPatienteneingesetztworden.Darüberhinaus sind auch ergänzende bildge-bende Verfahren wie Sprach-fMRTundFDG-PETmöglich.Im stationären Bereich fanden imJahr 2015 zusätzlich zu den prä-chirurgischen und differentialdiag-nostischen Abklärungen insbeson-dere auch „Komplexbehandlungen

Epilepsy Center to provide compre-hensive care for epilepsy patients intheUlm/LakeConstance region.Thisranges from thegeneral care forepi-lepsysufferers,tothecareofseverelymentallyandphysicallydisabledpeo-plewithepilepsytoepilepsysurgery.

Therangeofinpatientdiagnostictestsincludes routine EEG, mobile long-termEEGand video-EEGmonitoringfordifferentialdiagnosticandpresurgi-calepilepsyevaluation.Alsoavailableis thin-slice MRI imaging with a pro-grammespecificallytailoredtoclinicalissuesofepileptology.Inclosecoope-rationwiththeworkinggroup“ImagingTechniques in Neurology”, we havebeen using a computer-based post-processing method for better repre-sentationofepileptogenicfoci(inpar-ticularcorticaldysplasia) innumerouspatients since 2012. In addition, wecanalsoprovidecomplementary ima-gingtechniquessuchasspeechfMRIandFDG-PET.

In2015,inadditiontopresurgicalanddifferential diagnostic evaluations theinpatientsectoralsocarriedout“Com-plextreatmentsofhard-to-treatepilep-sies”.Aspartofthisprogramme,pati-entsreceive-inadditiontoaneworalmedicationregimen-intensiveoccup-ational and physical therapy, speechtherapyaswellasneuropsychologicaltestsandtreatment.Another focus is the treatment ofstatus epilepticus, in particular of

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therapieschwieriger Epilepsien“ statt.ImRahmendiesesProgrammserhal-tenPatientennebeneinermedikamen-tösenUmstellungjenachBedarfeineintensive Ergo- und Physiotherapie,Logopädie oder neuropsychologischeDiagnostikundBehandlung.Ein weiterer Schwerpunkt stellt dieBehandlung des Status epilepticus-insbesondere des non-konvulsivenStatus epilepticus - bei Patienten imhohenLebensalterdar.

FürdasVideo-EEG-Monitoringgibtesseit derErweiterung2011dreiUnter-suchungsplätze. Alle Techniken derprächirurgischenVideo-EEG-Diagnos-tikeinschließlichinvasiverEEG-Ablei-tungen mit subduralen Streifen- undPlattenelektrodensowieintracerebraleTiefenelektrodensindmöglich.

non-convulsive status epilepticus, inolderpatients.

Andsince theexpansion in2011,wenowhavethreeexaminationplacesforvideo-EEGmonitoring.All techniquesused in presurgical video-EEG diag-nostics, including invasiveEEG leadswith subdural strip and plate electro-desaswellasintracerebraldepthelec-trodes are available. We collaborateclosely with the Department of Neu-rosurgery at the Ulm University Hos-pital(Günzburg),whichencompasseselectrocorticography(includingspeechmapping)andepilepsysurgeries.

The Epilepsy team (from left to right): PD Dr. J. Lewerenz, R. Faus, C. Schäfer, C. Appel, F. Becker, S. Milde, T. Esmaili, Dr. C. Wurster, R. Achberger. Dr. T. Last, J. Ströbele

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69Klinikbericht 2015

EsbestehteineengeKooperationmitder Neurochirurgie der Universitäts-klinikUlm (Günzburg), in derenRah-menElektrocorticographien(inklusiveSprachmapping) und epilepsiechirur-gischeEingriffedurchgeführtwerden.

Im Rahmen von Doktorarbeitensind Untersuchungen zum Statusepilepticus (HerzfrequenzanalyseundReaktionaufBenzodiazepinealsprog-nostischerFaktor,C.Hass;EEG-Ana-lyseninKorrelationzuMRT-Befunden,F. Rennebaum) abgeschlossen wor-denundeineUntersuchungEEG-Ver-änderungen bei Thalamusschädigun-geninAuswertung(E.Tsoures).

In the context of doctoral theses, re-search on status epilepticus (heartrateandresponsetobenzodiazepinesasaprognostic factor,C.Hass,EEGanalysisincorrelationtoMRIfindings,F.Rennebaum)havebeencompletedandaprojectregardingEEGchangesassociatedwiththalamiclesioniscar-riedout(E.Tsoures).

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70 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Extrapyramidalmotorische Erkrankungen

Leiter:Prof.Dr.J.Kassubek

#

Ärzte:Prof.Dr.E.H.PinkhardtDr.S.Fünkele(Studienärztin)M.KunzDr.C.LeinertT.KocarO.Vintonyak

Study Nurses:D.HueskeR.Jordan

In der Spezialsprechstunde für Be-wegungsstörungen liegt der Schwer-punkt inderBetreuungvonPatientenmit Morbus Parkinson und anderenneurodegenerativen Parkinson-Syn-dromen, Tremorerkrankungen undRestless-Legs-Syndrom, zudem wer-den auch seltene Bewegungsstö-rungen betreut. Unabhängig bestehteine Spezialsprechstunde fürMorbusHuntington/Chorea-Erkrankungen un-ter Leitung vonProf.Dr.G.B. Land-wehrmeyer (s. dort). Das Ziel der

Extrapyramidal Disorders

Head:Prof.Dr.J.Kassubek

Team:Prof.Dr.E.H.PinkhardtDr.S.FünkeleM.KunzDr.C.LeinertT.KocarO.Vintonyak

Study nurses:D.HueskeR.Jordan

In the outpatient clinic for movementdisorders,ourfocusisonthecareforpatientswithParkinson’sdiseaseandotherneurodegenerativeparkinsoniansyndromes,tremordiseases,andrest-less legs syndrome, togetherwithor-phanmovementdisorders.Thereisanindependentoutpatientclinic forHun-tington’sdisease/choreadiseasesun-der themanagement of ProfessorG.B.Landwehrmeyer.The aim of the outpatient clinic formovement disorders is to provide

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71Klinikbericht 2015

Spezialsprechstunde für Bewegungs-störungen ist die individuelle Betreu-ung der Patienten mit ErkrankungenausdemweitenBewegungsstörungs-Spektrum, insbesondere zur SecondOpinion bei diagnostischen und the-rapeutischenHerausforderungen. DieNeurologische Klinik ist Mitglied imKompetenznetz Parkinson und derGermanParkinsonStudyGroup, unddie Neurologische Hochschulambu-lanzdientalsReferenzzentrumfürdieRegion. Der klinische Schwerpunktder Spezialsprechstunde für Bewe-gungsstörungen liegt sowohl in derDifferenzialdiagnose einschließlichErstdiagnostik als auch in der Diffe-renzialtherapievonPatientenmitPar-kinson-Syndromen in verschiedenenErkrankungsstadien. Ein besondererFokus derAmbulanz für Bewegungs-störungenliegtinderDurchführungkli-nischerStudienzuneuenTherapiefor-menfürdiesesErkrankungsspektrum.

Insgesamt wurden im Jahr 2015 er-neutüber1200Patientenbetreut(ein-schließlichStudienpatienten),entspre-chend einer weiteren Steigerung dessehrhohenNiveausderletztenJahre.EsbestehteineengeZusammenarbeitmit den Regionalgruppen der Deut-schenParkinson-Vereinigung.EskamzueinemWechselinderSpe-zialsprechstunde: Frau Dr. Fünke-le, Fachärztin für Dermatologie, war2015alsStudienärztintätig;dasieimJanuar 2016 in ihren ursprünglichen

individualcareforpatientswithdisea-ses in the wide spectrum of mobilitydisorders, in particular to provide asecond opinion for diagnostically andtherapeuticallychallengingcases.TheNeurological Clinic is a center of theGermanParkinsonStudyGroup, andtheoutpatientclinicservesasaregio-nalreferencecentre.

Theclinicalfocusoftheoutpatientcli-nicformovementdisordersisdifferen-tial diagnosis including initial diagno-sesanddifferentialtherapyforpatientswithParkinsoniansyndromesinallsta-gesofthedisease.Ofhighimportanceis the participation in clinical studiesfornewtypesoftherapyforthesedis-eases.

In 2015,we treatedmore than 1,200patients (including patients in clinicaltrials), a further increase to the num-bers achieved in recent years. Thereisaclosecooperationwith the regio-nalgroupsoftheGermanParkinson’sAssociation(DPV).Therehasbeenachangeinthestudydoctor:Dr.SimoneFünkele,aboard-certifieddermatologist,was the studydoctorin2015butwillreturntothefieldofdermatologyin2016sothatMartinKunz,with a long-standing exper-tiseinmovementdisorders,will takeoverherresponsibilities.

Theoutpatientclinicformovementdis-orders continued to be involved as a

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Fachbereich zurück wechseln wird,wirdM.Kunz,dereinelangjährigeEx-pertiseinderBetreuungvonPatientenmit Bewegungsstörungen aufweist,die Funktion des Studienarztes ein-nehmen.

Die Teilnahme derAmbulanz für Be-wegungsstörungen als Studienzen-trum an klinischen Prüfungen neuerTherapieverfahren bei M. Parkinsonwurde2015aufhohemNiveaufortge-führt.DasTeamderStudyNursesbe-stand ausD.Hueske undR. Jordan,nachdemFrauSchülezuBeginndesJahresindiePositionderCasemana-gerinandieUniversitätsklinikfürHals-Nasen-Ohren-HeilkundeUlmgewech-selthat.

Die Ziele der insgesamt 8 laufendenbzw. neu initiierten klinischen Studi-enzuMorbusParkinsonundanderenneurodegenerativenParkinsonsyndro-menwarenes,Substanzenzuidentifi-zieren,diedenklinischenVerlaufdie-serprogredientenErkrankunggünstigbeeinflussenkönnenunddiesympto-matische Therapie insbesondere beimotorischen Fluktuationen und demSpektrumdernicht-motorischenSym-ptome zu verbessern. Das Studien-zentrumUlmgehörtehierbeiinmehre-renStudien zu denTop-Rekrutierern.Die Gabe von Botulinumtoxin in dieSpeicheldrüsen zur Behandlung derSialorrhoe bei Parkinsonsyndromen(PhaseIII-Studieabgeschlossen)wur-defortgeführt.

highlevelstudycentreinclinicaltrialsofnewtherapeuticproceduresforPar-kinson’s Disease throughout 2015.TheUlmstudycentre isamongst thetop recruiters in most of the studies.ThestudynurseteamconsistedofD.HueskeandR.Jordan.Theaimofthetotalof8runningornewlyinitiatedcli-nicaltrialsofParkinson’sdiseaseandotherneurodegenerativeParkinsoniansyndromeswastoidentifysubstanceswhichhaveapositiveeffectonthecli-nical course of these progressive di-seasesand improve thesymptomatictherapyformotorfluctuationsandthespectrumofnon-motorsymptoms.

Parkinson’s disease and other neurodegenerative Parkinsonian syndromes Allmoderntherapeuticoptionsareof-fered for the treatmentofParkinson’sDisease. (Semi-)Invasive procedures,such as the use of intermittent/con-tinuous subcutaneous application ofapomorphine,areavailable.Inparticu-lar,we use continuous administrationofL-DOPAasanintestinalgel(LCIG)byapumpviaPEJinaconstantlygro-wingnumberofpatientswithadvancedParkinson’sDisease.OurcooperationwiththeDept.ofNeurosurgeryofUlmUniversity (DrU.Baezner)on the im-plantationofelectrodesfordeepbrainstimulation (DBS)wascontinued.Forpatients with dystonia and essentialtremor,DBSisalsoperformedinUlm.

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73Klinikbericht 2015

M. Parkinson und andere neurode-generative Parkinson-Syndrome In der Therapie des Morbus Parkin-sonwerden allemodernen therapeu-tischenOptionenangeboten.InvasiveVerfahrenwiederEinsatzvonintermit-tierender/kontinuierlicher subkutanerApplikation von Apomorphin stehenzur Verfügung; insbesondere wirddie kontinuierlicheGabevonL-DOPAals Suspension über Pumpe via PEJ(LCIG)beifortgeschrittenerParkinson-Erkrankunganeinemstetigwachsen-denPatientenkollektiveingesetzt.Die Kooperation mit der Neurochir-urgischen Klinik der Universität Ulm(Dr.U.Baezner)zur ImplantationvonElektroden zur Tiefen Hirnstimulation(DBS) mit Zielpunkt Nucleus subtha-lamicus wurde erfolgreich fortgeführt;indiesemRahmenwerdendiePatien-tenmitDBSineinerinterdisziplinärenSprechstundederNeurologischenundNeurochirurgischen Kliniken der Uni-versitätUlmbetreut.Auch zur opera-tivenTherapiebeiPatientenmitDys-tonieundessentiellemTremorwirddieDBSinUlmregelhafteingesetzt.

FürdieDifferenzialdiagnosevonPar-kinson-Syndromen ist neben der imMittelpunkt stehenden klinischen Un-tersuchungeinschließlichderstandar-disierten Testung des GeruchssinnesundderRoutineerhebungvonScoresnicht-motorischer Symptome (u. a.NMS-Skala,PANDA,BDI,mMIDI)undder videookulographischen Untersu-chung (s. Sektion Neurophysiologie)

For the differential diagnosis of Par-kinsonian syndromes, along with theclinical examination including stan-dardisedtestingofthesenseofsmell,routinedeterminationofthescoresfornon-motor symptoms (such as NMSscale, PANDA, BDI, mMIDI) and thevideo-oculographic examination (Sec-tion Neurophysiology), the use offunctional imaging procedures is onefocus, that is, theuseofMRIaswellas nuclear medicine imaging for thedifferential diagnosis of symptomaticand other neurodegenerative Parkin-soniansyndromes.Intermsofthesci-entificstudiesoncomputer-basedMRIanalyses,pleasecf.tothechapterbytheImagingWorkingGroup.

UlmisonecentreoftheBMBF-fundedstudy LANDSCAPE (Parkinson‘sDis-easeanddementia:alongitudinalstu-dy)withhighrecruitmentnumbers.Inasubprojectbyourgroupitcouldbede-monstratedthatthecerebralfunctionalconnectivity first increases and thenshows the features of a disconnec-tionsyndromeduringlossofcognitiveabilities; these alterations of regionalfunctional connectivity are significant-ly correlatedwith executive oculomo-tor changes (Gorges et a., NeurobiolAging2015;Gorgesetal.,BrainImagBe-hav in press). Optical coherencetomographyisstillregularlyappliedtoParkinsonian syndromes, including asuccessful collaboration with Profes-sor I. Bodis-Wollner, State Universityof New York (see Neuro-ophthalmo-

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insbesonderederEinsatzfunktionellerbildgebender Verfahren wesentlich,d.h.MRTzurDiagnostikandererneu-rodegenerativerundsymptomatischerParkinsonsyndrome sowie die nukle-armedizinische Bildgebung. Hinsicht-lich der wissenschaftlichen Studienzu Bildgebungsbasierten Verfahren(Computer-basierteMRT)wirdaufent-sprechendeAbschnitte imBeitragderArbeitsgruppe für Bildgebung verwie-sen.Ulm ist Zentrum der BMBF-geför-derten Studie LANDSCAPE (Par-kinson-Krankheit und Demenz: einelongitudinale Studie) mit sehr gutenRekrutierungszahlen. In einemUlmerLANDSCAPE-Subprojekt konnte ge-zeigtwerden,dasssichdiezerebralefunktionelle Konnektivität bei M. Par-kinson zunächst als erhöht darstelltund im Zuge kognitiver Verschlech-terung als Diskonnektivitätssyndromcharakterisiert werden kann; darüberhinaus sind die regionalen funktio-nellen Konnektivitätsveränderungensignifikantmitexekutivenokulo-moto-rischenVeränderungenkorreliert(Gor-gesetal.,NeurobiolAging2015;Gor-gesetal.,BrainImagBehavinpress).Die Optische Kohärenztomographie(OCT) wurde bei Parkinson-Syndro-men weiterhin regelhaft eingesetzt,es besteht eine erfolgreiche Koope-ration mit Professor I. Bodis-Wollner,State University of New York (s. Ar-beitsgruppe Neuroophthalmologie).Für Patienten mit M. Parkinson undanderen neurodegenerativen

logy Working Group). Patients withParkinson’sdiseaseandotherneuro-degenerativeParkinsoniansyndromesare registered in the clinic’s biobankincluding additional projects (collabo-rationwithProfessorK.Danzer).

Restless legs syndrome Intheoutpatientclinicforrestlesslegssyndrome (RLS),we collaborate veryclosely with both the regional patientgroupsforRLSandtheGermanRest-lessLegsAssociationRLSe.V..TheRLSoutpatientclinicisacertifiedcen-tre in a networkwhich aims to provi-deoptimalcareforpatientsinanRLSpatient registry. The clinical focus ofthe outpatient clinic includes diagno-sing the disease using standardisedcriteria, differential diagnostics anddifferential therapywith dopaminergicpharmaceuticalsandother substancegroups. The bicentric observationalstudytogetherwiththeGeriatricClinicof the University of Cologne on ironsubstitution therapy for geriatric pati-entswithRLSwaspublished,aswellas a DTI study addressing cerebralandspinalcorrelatesinidiopathicRLS.

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75Klinikbericht 2015

Parkinsonsyndromen erfolgt eine Er-fassunginderBiobankderKlinikein-schließlich zusätzlicher spezifischerProjekte(KooperationmitJun.-Prof.K.Danzer).

Restless-Legs-Syndrom Fürdieweiterhinsehrgutangenomme-neSpezialsprechstundefürdasRest-less-Legs-Syndrom (RLS) bestehteinesehrengeKooperationsowohlmitden regionalenSelbsthilfegruppen fürRLSalsauchmitderübergeordnetendeutschenRestlessLegsVereinigungRLSe.V..DieRLS-Ambulanzistzerti-fiziertesZentrumeinesNetzwerkszuroptimiertenBetreuungbetroffenerPa-tienten inFormeinesRLS-Patienten-registers.DieklinischenSchwerpunk-te der Spezialsprechstunde liegen inder Diagnosestellung der Erkrankunganhand standardisierter Kriterien, derDifferenzialdiagnostiksowiederDiffe-renzialtherapie. Die bizentrische Be-obachtungsstudie zusammen mit derKlinikfürGeriatriederUniversitätKölnzur Eisensubstitutionstherapie beigeriatrischen Patientenmit RLS wur-depubliziert,ebensodieDTI-basierteStudie zu zerebralen und spinalenKorrelatenbeiidiopathischemRLS.

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76 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Geriatrischer SchwerpunktNeurologie

Neurogeriatrie

Stellv. Leiter des Lenkungsausschusses:Prof.Dr.A.C.Ludolph

Leiterin der Geschäftsstelle GZu:Prof.Dr.C.vonArnimProf.Dr.J.KassubekProf.Dr.E.PinkhardtProf.Dr.I.Uttner

Im Jahr 2015 feiert das GeriatrischeZentrumUlm /Alb-Donau (GZU)sein20-jähriges Bestehen. Das GZU ent-standauseinerKooperationfolgenderEinrichtungen: Agaplesion BethesdaGeriatrische Klinik Ulm, Universitäts-klinikumUlmmit denAbteilungen In-nereMedizinIundIIsowiePsychiatrieund Psychotherapie III und den Uni-versitäts- und RehabilitationsklinikenUlmmitdenFachgebietenOrthopädieundNeurologie.ImVerlaufkamendieKrankenhäuser Ehingen, Blaubeu-ren und Langenau (Alb-Donau-Kreis)dazu. Die Klinik für Neurologie imRKU war eine der konstituierenden

Geriatrics in Neurology

Neurogeriatrics

Deputy Head of the Steering committee: Prof.Dr.A.C.Ludolph

Head of the GZU Administrative Office: Prof.Dr.C.vonArnimProf.Dr.J.KassubekProf.Dr.E.PinkhardtProf.Dr.I.Uttner

In 2015, Ulm Geriatric Centre/ Alb-Donau (GZU) celebrates its 20th an-niversary. The GZU was establishedas result of the cooperation betweenthe following institutions: AgaplesionBethesdaUlmGeriatricHospital,UlmUniversity Hospital with its Depart-mentsofInternalMedicineIandIIaswellasPsychiatryandPsychotherapyIIIandtheUniversityandRehabilitati-onHospitalsUlm(RKU)withtheirdis-ciplinesOrthopaedics andNeurology.TheywerelaterjoinedbythehospitalsofEhingen,BlaubeurenandLangenau(Alb-Donau District). The DepartmentofNeurology at theRKUwas one of

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77Klinikbericht 2015

the constituting departments whenthecentrewas foundedon31March1995.At the time, it had already be-come clear that geriatrics needed aninterdisciplinaryapproachwiththepar-ticipation of experts from various dis-ciplines.

The focus at theGZU is geriatric re-search, the continuing education andtrainingofthoseworkingwiththeoldergenerationandestablishinganetworkofall facilities inUlmand theAlb-Do-nauDistrictthatworkwithandcarefortheelderly.

Andlookingbackoverthepast20ye-ars,thishasbeensuccessfullyachie-vedthroughtheexcellentcooperationofallparticipating institutions.Wearenow well prepared to face the conti-nuously growing challenge presentedbytheever-increasingnumberofolderpatients. Advances in medicine andnursing as well as the high level ofcareandpreventionhavesignificantlycontributed to the highest life expec-tancyeverenjoyedinGermany.

It is the ongoing objective of the re-cently published “Geriatrics ConceptBaden-Württemberg 2014” to provideolderpeople,throughalargeintercon-nected network of facilities,with inte-grated outpatient and preadmissioncareservicesclosetowheretheylive,whileatthesametimepreservinglongestablished,provencarestructures intheStateofBaden-Württemberg.

Abteilungen bei der Gründung am31.03.1995. Es wurde schon damalsklar erkannt, dass dieGeriatrie einesinterdisziplinären Ansatzes unter Be-teiligung von Experten verschiedenerFachrichtungenbedarf.

Im Fokus des GZU stehen die For-schung in der Altersheilkunde, dieFort- und Weiterbildung von mit derVersorgung Älterer befasster Berufs-gruppen und eine Vernetzung allerEinrichtungen in Ulm und LandkreisAlb-Donau,diealteMenschenbehan-delnundbetreuen.

Rückblickendistdiesindenletzten20Jahrendurchdie erfolgreicheKoope-ration der beteiligten Einrichtungenhervorragend gelungen, und wir sindfür die kontinuierlichwachsendeHer-ausforderungdurchdiebeständigzu-nehmende Zahl hochbetagter Patien-tenbestensgerüstet.DermedizinischeundpflegerischeFortschritt,dashoheVersorgungsniveau und die Präventi-onhabenentscheidenddazubeigetra-gen, dass dieMenschen in Deutsch-landmehrLebenserwartunghabenalsjemalszuvorinderGeschichte.

Mit dem „Geriatriekonzept Baden-Württemberg 2014“ wird weiterhindas Ziel verfolgt, eine wohnortnahorganisierte, ambulant vorstationärausgerichtete, eng miteinander ver-netzte und durchgängig gestalteteVersorgung für ältere Menschen zuschaffen und gleichzeitig bewährte

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78 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Inpatient care and treatment by external consultantsIn recent years, there has been anincreasing shift towards older agegroupsamongtreatedpatientsduetodemographic changes. In geriatrics,two-thirdsofdiagnosesareneuropsy-chiatricdiagnoses.Withtheincreasingproportion of older people, specialistdiagnosis,treatment,and,lastbutnotleast,prevention,aregaininginsigni-ficance. To provide proper treatment,neurologicalandpsychiatricexpertiseas well as extensive geriatric know-ledgeareofgreatimportance.Thisnotonlyincludesaspectsofacutemedici-ne,butalsoknowledgeofrehabilitati-ontreatmentandprevention.However, themajority of patients areadmittedtoourStrokeUnit/Intermedi-ateCareUnit.

This group of patients frequently suf-fers frommultimorbidity;and in thesecaseweworkcloselywiththeDepart-mentofCardiology(InternalMedicineI) and other departments at the Uni-versityHospital.Afteracuteneurologi-cal treatment,patients receive furthertreatmenttosupporttheirreturntofullparticipationinlifeactivitiesattheap-propriate rehabilitation departments(Phase B, C, D at RKU) or geriatricrehabilitationtreatmentattheGeriatricCentre, depending on their functionallimitations.

VersorgungsstrukturenimLandzuer-halten.

Stationärer Bereich und konsiliar-ärztliche BetreuungIn den letzten Jahren hat sich auf-grunddesdemographischenWandelseine zunehmende Verschiebung desAltersspektrums der behandelten Pa-tienteninhöhereBereicheergeben.InderAltersmedizinsindzweiDrittelderDiagnosen neurologisch-psychiat-risch. Mit dem zunehmenden Anteilalter Menschen kommt der fachge-rechtenDiagnose,Therapieundnichtzuletzt der Prävention eine immergrößere Bedeutung zu. Für eine an-gemessene Behandlung sind sowohlneurologisches und psychiatrischesFachwissen als auch umfangreichegeriatrische Kenntnisse von großerBedeutung. Dies umfasst nicht nurakut-medizinische Aspekte, sondernauch rehabilitative und präventiveThemen.

DenHauptanteil an älterenPatientensehenwir jedochaufunsererSchlag-anfallstation (StrokeUnit/IntermediateCareUnit).Gerade bei dieser Gruppe von Pa-tienten besteht oft Multimorbidität;hier arbeiten wir in bewährter Wei-se eng mit der Klinik für Kardiologie(Innere Medizin I) und anderen Ab-teilungen des Universitätsklinikumszusammen. Nach Abschluss derakut-neurologischenBehandlungwer-den diePatienten entsprechend ihrer

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Specialist Outpatient clinics - Ger-iatricsOlder patients also make up themajorityofpatientsinoutpatienttreat-ment, particularly in specialist outpa-tient clinics for dementia, movementdisorders,andmotorneurondisease.Please refer to the relevantspecialistoutpatient clinics elsewhere in thishospitalreport.

Scientific projects on issues rele-vant to geriatricsTherelevanceofgeriatricissues,par-ticularly in the context of neurodege-nerative diseases, is reflected in theresearchactivitiesof theDepartment.Herethemainfocus,bothintermsofclinicalandbasicresearch,isoncau-ses, mechanisms, diagnostic testsand treatmentoptions forneurodege-nerativediseases (see the respectiveresearchgroups).Overthepastyear,BioBank, which supports the searchfornewbiomarkers, hasbeen furtherexpandedandprofessionalised.

Teaching GeriatricsIn2015,ourteachingwasagainratedasexcellent.The special aspects of care requiredby neurogeriatric patients was high-lightedinthefollowingcourses:• Q7, Medicine of Aging (Prof. Dr.

vonArnim,Dr. Jesse,PDDr. Le-werenz, Prof. Dr. Pinkhardt, Dr.Rosenbohm,Dr.Weydt)

• Integratedseminar-Module9“Attheageof66”(Prof.Dr.v.Arnim,Prof.Dr.Uttner)

Funktionseinschränkungen zur För-derungderTeilhabeamAlltag indenentsprechenden Rehabilitationsabtei-lungen(PhaseB,C,DamRKU)oderin der geriatrischen Rehabilitation imRahmen des Geriatrischen Zentrumsoptimalweiterbetreut.

SpezialambulanzenAuch imambulantenBereichmachendie älteren Patienten einen Großteilaus, insbesondere in denSpezialam-bulanzenfürDemenz,Bewegungsstö-rungenundMotoneuronerkrankungen.DetaillierteAngabenzudenjeweiligenAngeboten finden sich an andererStelledesKlinikberichts.

Wissenschaftliche Projekte mit ger-iatrisch-relevanten FragestellungenDie Relevanz geriatrischer Frage-stellungen, insbesondere imRahmenneurodegenerativer Erkrankungen,spiegeltsich indenForschungsaktivi-tätenderAbteilungwieder.HierliegenwesentlicheSchwerpunkte sowohl imBereich der klinischen als auch derGrundlagenforschungüberUrsachen,Mechanismen,Diagnostik undThera-piemöglichkeiten neurodegenerativerErkrankungen (siehe jeweilige For-schungsgruppen). Die Biobank, wel-chedieSuchenachneuenBiomarkernunterstützt,wurdeauchimletztenJahrweiter ausgeweitet und professionali-siert.

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80 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Lehre GeriatrieAuch im Jahr 2015 wurde die Lehrewiederexzellentevaluiert.Die Aspekte der Besonderheiten derBetreuung neurogeriatrischer Patien-ten wurden in folgenden Lehrveran-staltungenhervorgehoben:• Q7,MedizindesAlterns(Prof.Dr.

vonArnim,Dr. Jesse,PDDr. Le-werenz, Prof. Dr. Pinkhardt, Dr.Rosenbohm,Dr.Weydt)

• IntegriertesSeminar-Modul9 „Mit66 Jahren“ (Prof. Dr. v. Arnim,Prof.Dr.Uttner)

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81Klinikbericht 2015

Glutamathomöostase und antioxidative Signalwege im Nervensystem

Leiter:PDDr.med.J.Lewerenz

Mitarbeiter:Dr.med.R.KassubekCand.med.F.AppeltCand.med.M.vonWangerowCand.med.R.KlausT.-D.Voss,MSc

Glutamat ist der wichtigste exzitatori-scheNeurotransmitter imNervensys-tem.ImGehirnwirddieextrazelluläreGlutamatkonzentration durchWieder-aufnahme mittels Glutamattranspor-ter (excitatoryaminoacid transporter,EAAT),insbesonderedenastroglialenGlutamattransporter EAAT2, niedriggehalten. Der Cystin/Glutamat-Anti-portersSystemxc-bewirkthinsichtlichder Glutamathomöostase im Nerven-system das Gegenteil: über diesenTransporterwirddieAminosäureCys-tin unter Export des exzitatorischenNeurotransmitters Glutamat in Zellentransportiert(Abb.1).

Glutamate homeostasis and antioxidant signalling pathways in the nervous system

Head:PDDr.J.Lewerenz

Team:Dr.R.KassubekF.Appelt(MDthesisstudent)M.vonWangerow(MDthesisstudent)R.Klaus(MDthesisstudent)T.-D.Voss,Msc(PhDstudent)

Glutamateisthemost importantexci-tatory neurotransmitter in the centralnervous system (CNS). In the brain,theextracellularglutamateconcentra-tion is kept at very low levels due tothe rapid uptake via excitatory aminoacid transporters (EAATs), especiallythe astroglial glutamate transporterEAAT2. With respect to glutamatehomeostasis in the CNS, the cysti-ne/glutamate antiporter system xc−plays a contrary role: it imports theamino acid cystine into cells by theexchange-mediated export of gluta-mate (Fig. 1).As a result, this trans-porter isnotonlyable to regulate the

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82 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Abbildung 1: System xc-. System xc- besteht auf einer schweren Kette, 4F2 heavy chain (4F2hc), und der leichten Kette xCT, welche durch eine Disulfidbrücke verbunden sind. System xc- transportiert Cystin (CySS-) in Austausch mit Glutamat (Glu).

Hierdurch kann dieser TransporternichtnurdieSynthesedesAntioxidansGlutathion,fürdasCysteineinessen-tiellesSubstratdarstellt,sondernauchdieextrazelluläreGlutamatkonzentrati-onimGehirnregulieren(Abb.2).Erste-reskanneinenSchutzvoroxidativemStress, der in vielen neurodegenera-tiven Erkrankungen vorliegt, bedin-gen und einen Resistenzmechanis-mus gegenüber Chemotherapeutikadarstellen, während Letzteres durchAktivierung von Glutamatrezeptoren,insbesondere vom NMDA-Subtyp zueiner Veränderung der epileptogenenSchwelle, neuronaler Exzitotoxizitätund Verhaltensänderungen führenkann (Massie et al., J Neurochem.

Fig. 1: System xc−. System xc− consists of 4F2hc as the heavy chain (4F2hc) and xCT as the light chain, these chains are connected by two disulfide bonds. System xc− transports cys-tine (CySS−) in exchange for glutamate (Glu).

synthesis of theantioxidant glutathio-ne, for which cystine is an essentialsubstrate, but also the extracellularglutamate concentration in the brain(Fig.2).The formermayprovidepro-tection from oxidative stress, whichoccursinmanyneurodegenerativedi-seases, andmay also present ame-chanismofresistancetochemothera-pyagents,whilethelatterbyactivatingionotropic glutamate receptors, espe-ciallythoseoftheNMDAsubtype,maylead to changes of the epileptogenicthreshold, neuronal excitotoxicity andbehaviour changes (Massie et al., JNeurochem.2015;135(6):1062-79).Systemxc−isupregulatedinglioblas-tomas,malignantCNSgliomas,where

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2015;135(6):1062-79).Systemxc-istinGlioblastomen,mali-gnenhirneigenenTumoren,hochregu-liertundträgthierzumZellwachstum,Chemoresistenz und der AuslösungtumorassoziierterepileptischerAnfällebei.Systemxc-wirdauchbeientzünd-lichen Erkrankungen des Nervensys-temswiederMultiplenSklerosehoch-reguliert.

Abbildung 2: Der Glutamatmetabolismus des Gehirnes. Vesikuläres Glutamate wird in den synaptischen Spalt freigesetzt und aktiviert postsynaptisch ionotrope Glutamatrezeptoren. Glutamat wird rasch von astroglialen Gluta-mattransportern, insbesondere EAAT2, wieder aufgenommen. Dem synaptischen Spalt entwei-chendes Glutamat can perisynaptische metabo-trope Glutamatrezeptoren (mGlur5) aktiviteren. Mikroglia und Astrozyten setzen nicht-vesikulär Glutamat in den extrasynaptischen Extrazellu-lärraum über System xc- (xc-) frei, wo dieses extrasynaptische NMDA-Rezeptoren aktivieren kann (aus Lewerenz & Maher, Front Neurosci. 2015, 16;9:469)

itcontributestocellgrowth,tochemo-therapy resistance and may triggertumour-associated epileptic seizures.Systemxc− isalsoupregulated in in-flammatory diseases of the nervoussystem,suchasmultiplesclerosis.

Fig. 2: Glutamate metabolism in the brain. Ve-sicular glutamate is synaptically released and binds to ionotropic glutamate receptors at the postsynapse. Glutamate is rapidly taken up by astrocytic glutamate transporters, especially EAAT2. Spillover from the synaptic cleft can activate perisynaptic metabotropic glutamate receptors (mGluR5). Migroglia and astrocytes non-vesicularly release glutamate into the extra-synaptic extracellular space via system xc- (xc-) where it can activate extrasynaptic NMDA recep-tors (from Lewerenz & Maher, Front Neurosci. 2015, 16;9:469).

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84 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Zentrales Forschungsthema der Ar-beitsgruppeistdieFrage,wieSystemxc- imZNSundHirntumorenreguliertwird und dieAufklärung derRolle ei-ner chronischen Exzitotoxizität beineurodegenerativen Erkrankungen(Lewerenz & Maher, Front Neurosci.2015,16;9:469).Die medizinischen Doktoranden Ri-chardKlausundFredericAppeltanaly-sierenimRahmenihrerDoktorarbeitendie molekularen Mechanismen, überdie inflammatorische Signalwege,insbesondere Tumornekrosefaktor α(TNFα) und Toll-ähnliche Rezeptoren(toll-like receptors,TLR), zurHochre-gulationvonSystemxc-inAstrozytenführen(Abb.3).

Abbildung 3: Die Rolle inflammatorischer Sig-nalwege bei der Regulation der ast-roglialenSystem xc- -Expression. Sowohl bakteriellesLipopolysaccharid (LPS), ein TLR4-Agonist,als auch der TLR3-Agonist Polyinosinsäure:

Themainaimofthegroupistocharac-terize,howsystemxc−isregulatedintheCNSandbraintumoursandandtoclarifywhetherchronicglutamatetoxi-cityplaysarole inneurodegenerativediseases (Lewerenz & Maher, FrontNeurosci.2015,16;9:469).

As part of their medical thesis, Ri-chard Klaus and Frederic Appelt areanalysing themolecularmechanisms,throughwhich inflammatorysignallingpathways, in particular tumour necro-sisfactor-α(TNF-α)andtoll-likerecep-tors (TLR), upregulate system xc− inastrocytes(Fig.3).

Fig. 3: The role of inflammatory signalling pa-thways in the regulation of system xc− activity in astrocytes. Bacterial lipopolysaccharide (LPS), a TLR4 agonist, as well as the TLR3 agonist polyinosinic:polycytidylic acid (Poly I:C), and the

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85Klinikbericht 2015

Polycytidinsäure (Poly I:C) und das inflamm-atorischeZytokinTumornekrosefaktorα(TNFα)stimulierendosis-abhängigdieSystemxc--Akti-vitätgemessenalsdurchHomozysteatinhibier-bare 3H-Glutamataufnahme in mikrogliafreienprimären murinen Astrozyten (LPS/Poly I:C:DatenvonFredericAppelt,N=5/6,TNFα:DatenRichardKlaus,N=3).

Wir erhoffen uns hier, neueEinblickein die Rolle dieses Transporters beiderRegulationderNeuroinflammationund damit assoziierter Neurodegene-ration zu erhalten. Der medizinischeDoktorandMichaelvonVangerowcha-rakterisiertdieWirkungdesauchneu-roprotektiven StimmungstabilisierersLithium auf die Aktivität von Systemxc- inneuronalenZellenundAstrozy-ten.

ErgänzendzudiesenProjektes istesdasZielvonTimo-DanielVossimRah-men seiner naturwissenschaftlichenDoktorarbeit eine transgeneMaus zugenerieren, bei der pharmakologischregulierbar ein besonders aktiverEAAT2 in Astrozyten exprimiert wer-den kann, um die extrazelluläre Glu-tamatkonzentration zu manipulieren.DieseMaussollletztlichdazudienen,diepathogenetischeRelevanzderGlu-tamatdysregulationbeiMausmodellenneurologischerErkrankungen(Abb.4)zuuntersuchen.

proinflammatory cytokine tumor necrosis factor α (TNFα) dose-dependently stimulate the activi-ty of system xc− measured as homocysteic acid-inhibitable uptake of [3H]-glutamate in microglia-free primary murine astrocytes (LPS/Poly I:C: data by Frederic Appelt, N=5/6, TNFα: data by Richard Klaus, n=3).

Herewith, we hope to gain new in-sights into the role of this transporterintheregulationofneuroinflammationand associated neurodegeneration.ThemedicalstudentMichaelvonVan-gerow is characterising the effects ofthemoodstabiliserlithium,whichalsohasneuroprotectiveproperties,ontheactivity of system xc− in neural cellsandastrocytes.

Complementary to theseprojects, theaim of the PhD project of Timo-Da-niel Voss is to generate a transgenicmouse,whichallowsapharmacologi-cally regulated over-expression of anhighly active EAAT2 in astrocytes inorder tomanipulateextracellularglut-amateconcentrationsinthebrain.Thismousewillserveasatooltounequivo-callycharacterizetheroleofglutamatedysregulationinmousemodelsofneu-rologicaldiseases(Fig.4).

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Abbildung 4: Die Glutamat-Hypothese bei neu-rodegenerativen und neuroin-flammatorischen Hirnerkrankungen. Dysregulation des extrazel-lulären Glutamats durch Hochregulation des Systems xc- in Astroglia und Mikroglia (μGlia) bei gleichzeitiger Herabregulation der astrozy-tären Glutamattransporter (EAAT = excitatory amino acid transporter). Möglicherweise durch oxidativen Stress aber auch Neuroinflammation führt diese Dysregulation zu einer Überstimula-tion von ionotropen Glutamatrezeptoren (GluR), der sogenannten Exzitotoxizität.

Fig. 4: The glutamate hypothesis in neurodege-nerative and neuroinflammatory brain diseases. Dysregulation of extracellular glutamate by upre-gulating system xc− in astrocytes and microglia (μGlia) and downregulating the glutamate trans-porters (EAAT = excitatory amino acid trans-porter). May be due to oxidative stress but also neuroinflammation, this dysregulation causes overstimulation of ionotropic glutamate recep-tors (GluRs), which is called excitotoxicity (from Massie et al., J Neurochem. 2015;135(6):1062-79).

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Grundlagenforschung DemenzArbeitsgruppe von Arnim (experimentelle Demenzforschung)

Leiterin:Prof.Dr.C.vonArnim

Wissenschaftliche Mitarbeiter:Dr.rer.nat.B.vonEinemMScL.MerthanMSc.P.SchäferMSc.A.WahlerDipl.Biol.R.HesseDipl.Biol.D.Hilpertcand.med.L.diGiorgiocand.med.K.Langecand.med.P.Gummertcand.med.T.Fischercand.med.S.Vuckoviccand.med.K.Wessinger

Technische Assistentin:U.Formentini

Die Arbeit in unserem Labor fokus-siert sich auf die zellulären Mecha-nismen der Alzheimer Demenz undBiomarkerforschung, um Krankheits-mechanismen aufzuklären und neuetherapeutischeAnsätzezuentwickeln.

Dementia – Basic ResearchWorking Group von Arnim (experimental dementia research)

Head:Prof.Dr.C.vonArnim

Research staff:Dr.rer.nat.B.vonEinemL.Merthan,MScP.Schäfer,MScA.Wahler,MScDipl.Biol.R.HesseDipl.Biol.D.Hilpertcand.med.L.diGiorgiocand.med.K.Langecand.med.P.Gummertcand.med.T.Fischercand.med.S.Vuckoviccand.med.K.Wessinger

Technical Assistant:U.Formentini

Workinourlaboratoryfocusesonthecellular mechanisms of Alzheimer‘sdementia and biomarker research, toclarifymechanismsofdiseaseandde-velopnewtherapeuticapproaches.

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88 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Zelluläre Mechanismen der Alzhei-mer DemenzWir untersuchen wie der ApoE-Re-zeptor LRP1 sowie mit diesem inter-agierendeProteinederADzuGrundeliegendeMechanismenmodulieren.Indiesem Zusammenhang untersuchenwirunteranderemdieRolledesLRP1-und APP-Adaptorproteins GULP1,insbesonderenachDimerisierungunddessenInteraktionmitanderenAD-re-levantenProteinen.Ebensobeschäfti-genwirunsmitTransport-undSortier-proteinen,v.a.denGGA-Proteinen,diedie APP-Prozessierung beeinflussen.In Kooperation mit Jun. Prof. KarinDanzeranalysierenwirauchdieRolledieserTransportproteinebeimM.Par-kinson.ImBereichdermolekularenBildgebungentwickelnwir inZusammenarbeitmitDr.A.Rück(Core-FacilityMikroskopie,Uni Ulm) innovative mikroskopischeMethoden.AktuelleProjekteumfassendie Bildgebung des mitochondrialenStoffwechsels von NADH und FAD+mittel Fluorescence Lifetime ImagingMicroscopy (FLIM)undMessungdesSauerstoffpartialdrucks durch Phos-phorescence Lifetime Imaging Micro-scopy (PLIM). Hier wurde 2014 dasAIF-Projekt „Mitochondriales Monito-ring von Stoffwechseländerungen beineurologischen Erkrankungen mittelsoptischer Systeme (Mitoskopie)“ alsindustrielle GemeinschaftsforschungmitmehrerenIndustriepartnernmitei-ner Gesamtsumme von knapp einerhalben Millionen Euro über 2 Jahre

cellular mechanisms of Alzheimer‘s diseaseWeinvestigatehowtheApoEreceptorLRP1and its interactingproteinsmo-dulatemechanismsunderlyingADpa-thology. In thiscontextwe investigatetheroleoftheLRP1andAPPadaptorproteinGULP1,particularlyafterdime-rization and its interaction with otherAD-relatedproteins.Wearealsowor-kingontransportandsortingproteins,in particular onGGAproteins that in-fluenceAPPprocessing. Incollabora-tionwith JuniorProfessorKarinDan-zerweare also analysing the role ofthesetransportproteinsinParkinson‘sdisease.In the field of molecular imaging, weare developing innovative microsco-pic techniques in collaboration withDr. A. Rück (Core Facility Microsco-py, Ulm University). Current projectsinclude imaging of the mitochondrialNADHandFAD+metabolismwithflu-orescence lifetime imaging microsco-py (FLIM) and the measurement ofthe oxygen partial pressure by phos-phorescence lifetime imaging micro-scopy(PLIM).In2014,theAIFproject“Mitochondrialmonitoringofmetabolicchangesinneurologicaldisorderswithopticalsystems(Mitoscopy)”,anindus-trialjointresearchprojectwithseveralindustrialpartners,receivedfundingofnearlyhalfamillioneurosoveraperi-odof2years.Theobjective is the invivoandinvitromonitoringofchangesinmitochondrialmetabolismincellularandanimalmodels.

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89Klinikbericht 2015

gefördert. Ziel ist das in vivo- und invitro-Monitoring von mitochondrialenStoffwechselveränderungen in Zell-undTiermodellen.In Kooperation mit Böhringer Ingel-heimwirdderzeitein imRahmendes„Boehringer IngelheimUlmUniversityBiocenter“ (BIU) gefördertes Koope-rations-Projekt weitergeführt, welchessichmitderpathophysiologischenunddiagnostischenRolle von intrazellulä-ren Signalwegen bei Morbus Alzhei-mer, insbesonderecGMPvermitteltennach Behandlung mit APP-Fragmen-ten,beschäftigt.

Biomarker-Forschung InderklinischenGrundlagenforschungsindwirinengerZusammenarbeitmitdem Labor für Liquordiagnostik undklin. Neurochemie (Prof. Dr. med. H.Tumani,Prof.Dr.med.M.Otto,Prof.Dr.med.A.C.Ludolph)aufderSuchenachneuenBiomarkerninBlutundLi-quor.Im Rahmen des interdisziplinärenWIN-Kolleg der Heidelberger Akade-mie derWissenschaften werden der-zeit dieDaten aus derWIN-Interven-tionsstudie (mittels körperlichem undneuroplastizitätsbasiertemTraining)inKooperationmitDr.Manea (Universi-tät Konstanz) und Prof. Dr. Kolassa,OliviaKüster,PatrickFissler undDa-ria Lapinskaya (Institut für klinischePsychologie)ausgewertet.

ThecooperationwithBöhringerIngel-heimcontinuesaspartofthe“Boehrin-ger IngelheimUlmUniversityBiocen-ter” (BIU) fundedcooperationproject,whichexploresthepathophysiologicaland diagnostic role of intracellular si-gnalling pathways, especially cGMP-mediated,inAlzheimer‘sdiseaseaftertreatmentwithfragmentsofAPP.

Biomarker researchInclinical research,wearesearchingfor new biomarkers in blood and ce-rebrospinal fluid, inclosecooperationwith the Laboratory for CSF Diagno-sisandClinicalNeurochemistry(Prof.Dr.med.H.Tumani,Prof.Dr.med.M.Otto,Prof.Dr.med.A.C.Ludolph).As part of the interdisciplinary WIN-Kolleg at theHeidelbergAcademy ofSciences we are currently evaluatingthe data of theWIN intervention stu-dy (with physical and neuroplasticity-based training exercises) in coope-ration with Dr. Manea (University ofKonstanz)andProf.Dr.Kolassa,OliviaKüster, Patrick Fissler and Daria La-pinskaya (Department of Clinical andBiologicalPsychology,UlmUniversity).

MiscellaneousAnke Wahler has successfully com-pleted her PhD thesis with excellentresults.SophiaVuckovichasreceiveda PhD Scholarship in experimentalmedicine.

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90 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

VariaFrauAnkeWahler hat ihre Doktorar-beit2015erfolgreich(magnacumlau-de) abgeschlossen. Sophia Vuckovichat ein Promotionsstipendium in derexperimentellenMedizinerhalten.

FörderungJezweiDoktorarbeitenwurdendurchdasBoehringerIngelheimUlmUniver-sityBiocenter (BIU)unddasAIF-Pro-jekt„Mitoskopie“(BMWi)gefördert.

FundingSupportbyBoehringerIngelheimUlmUniversityBiocenter(BIU)andtheAIFproject“Mitoskopie”(BMWi).

Working Group von Arnim: from left to right: Diana Hilpert, Patrick Schäfer, Anke Wahler, Raphael Hesse, Cathrin Schnack, Christine von Arnim, Björn von Einem

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91Klinikbericht 2015

Inflammatorische und metabolische Veränderungen bei neurodegenerativen Erkrankungen

Leiter:PDDr.rer.nat.A.Witting

Naturwissenschaftler: PhDstud.CEMMAE.BarthPhDstud.mol.med.H.BayerPhDstud.mol.med.N.PasquarelliPhDstud.C.PorazikPhDstud.P.Vercruyssecand.med.M.Engelskirchencand.med.D.Paschecand.med.K.Schmaudercand.med.K.Lang

technischer Assistent:J.Hanselmann

NeurodegenerativeErkrankungensinddurch einen progressive Verlust vonsynaptischenVerbindungenundNeu-ronencharakterisiert.DiesegehendenklinischenAuffälligkeitenbereitsJahreoder Jahrzehnte voraus. Besondersdie frühen Veränderungen sind viel-versprechende Ansatzpunkte bei derEntwicklungvonTherapien.Zweisehr

Inflammation and metabolic changes in neurodegenerative diseases

Head:PD.Dr.rer.nat.A.Witting

Scientists: PhDstud.CEMMAE.BarthPhDstud.mol.med.H.BayerPhDstud.mol.med.N.PasquarelliPhDstud.C.PorazikPhDstud.P.Vercruyssecand.med.M.Engelskirchencand.med.D.Paschecand.med.K.Schmaudercand.med.K.Lang

Technical assistant:J.Hanselmann

Neurodegenerativediseasesarecha-racterized by progressive loss of sy-naptic connectivity and neuronal celldeath that precedes clinical signs byyears or even decades raising thepossibilitythatearliestchangescanbetargetedtherapeutically.Twoveryear-lyhallmarksofneurodegenerationareaninflammatoryresponseandcellular

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92 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

frühe Merkmale der Neurodegenera-tion sind inflammatorische undmeta-bolische Veränderungen. Inflamma-tion ist ein zweischneidiges Schwert,da es sowohl den Krankheitsverlaufbeschleunigen, aber auch verzögernkann.DerzelluläreMetabolismusderinvolvierten Zellen spielt hierbei einewesentliche Rolle. Daher fokussiertsichunsereForschungaufdieAufklä-rung der zellulären und molekularenMechanismen, die der Neuroinflam-mation und den damit einhergehen-denmetabolischenVeränderungenzuGrundeliegen.TransgeneTiermodellehaben gezeigt dass krankheitsrele-vante Mechanismen der Neurodege-neration nicht zellautonom verlaufen.Hierbei sind nicht neuronale Zellen,zumBeispiel Glia involviert. EineMi-krogliaaktivierung ist ein sehr frühesMerkmal neurodegenerativer Erkran-kungen. Sie tritt bereits weit vor denerstenklinischerSymptomeinTiermo-dellen und auch beimMenschen aufund ist daher ein vielversprechendertherapeutischerAnsatzpunkt.NeurodegenerativeErkrankungensindauch durch frühe Veränderungen derMitochondriencharakterisiert.Dies istmit einer reduzierten mitochondrialenFunktion verbunden. Eine funktionie-rendeAtmungskette indenMitochon-drienistessentiellfürgesundeNeuro-ne,dievielEnergie fürdieneuronaleWeiterleitung benötigen. Gliazellen,besondersAstrozytenundOligodend-rozyten, stellen denNeuronen Laktatals Energieresource zur Verfügung.

metabolic changes.The inflammatoryresponseisatwo-edgedswordinthatit conveys detrimental and beneficialeffects in the disease process. Themetabolic state of the involved cellsdeterminesthisbalance.Thereforeourresearch focuses on elucidating thecellular and molecular mechanismsthatunderlytheneuroinflammatoryre-sponseandtheaccompanyingcellularmetabolicchanges.Transgenicmousemodelshelpedestablishthatnoncell-autonomousdiseasemechanismsarecritical in neurodegeneration, implica-tingby-standercellssuchasgliacells.Microglia activation in particular is avery early event, occurring in mousemodelsandhumanswellbeforeonsetof overt clinical disease and thus re-presentsanalluringtherapeutictarget.Neurodegenerative diseases are alsocharacterized by early mitochondri-al changes.This results ina reducedmitochondrial function.A highly func-tional oxidative phosphorylation is in-dispensable for healthy neurons, astheyneedabundantATPforneuronaltransmission.Gliacells,especiallyast-rocytesandoligodendrocytes,nourishneuronsbyprovidingthemwith lacta-te.Differentbraincell types thereforehavedifferentmetabolicdemandsandneurons are especially vulnerable tomitochondrialdamage.Inour researchwepursue twobroadlinesthatareindependentbutrelated:

1. The endocannabinoid signa-ling system as target to modulate

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93Klinikbericht 2015

Die unterschiedlichen Zellytpen desGehirnshabendaherunterschiedlichemetabolischeBedürfnisseundNeuro-nesindbesondersauffunktionierendeMitochondrienangewiesen.

In unserer Forschung verfolgen wirzwei unabhängige aber miteinanderverbundeneRichtungen:

1. Das Endocannabinoid-System alsmögliches therapeutisches Ziel, uminflammatorischeAntworten zu modi-fizieren: Diese Forschung beruht aufunserenArbeiten,diezeigen,dassdasEndocannabinoid-System im Verlaufvon neurodegenerativen Erkrankun-gen,wiederamyotrophenLateralskle-rose(ALS)oderderMultiplenSklerose(MS)verändert ist.Weiterhinkonntenwir zeigen, dass die Inflammation di-rekt das Endocannabinoid-Systembeeinflusst. In unserer Forschunghaben wir eine Substanz, die in dasEndocannabinoid-Systemeingreiftnä-her charakterisiert und weiterführen-de, vielversprechende therapeutischeStudien in Mausmodellen neurode-generativer Erkrankungen durchge-führt.DieseForschungwirddurchdasBoehringer Ingelheim-Ulm UniversityBioCenter(BIU)finanziellunterstützt.www.uni-ulm.de/en/med/fakultaet/science-and-research/biu.html

2.DieRolledeszellulärenMetabolis-mus auf die Neurodegeneration. Wirkonntenzeigen,dassdie inflammato-rische Antwort durch den zellulären

inflammation inneurodegenerativedi-seases:Thisbuildsonourfindingsthatthe endocannabinoid system is dys-regulated very early in the course ofneurodegenerativediseaselikeamyo-trophic lateral sclerosis (ALS) andmultiplesclerosis(MS).Inadditionweshowedthattheinflammatoryrespon-sedirectlyaffectstheendocannabino-id signaling system. In our researchwe characterized a substance thattargets the endocannabinoid systemanddidpromising therapeuticstudiesinmicemodels of neurodegenerativediseases.ThisprojectisfundedbytheBoehringer Ingelheim-Ulm UniversityBioCenter(BIU).www.uni-ulm.de/en/med/fakultaet/science-and-research/biu.html

2.Theroleofcellularenergymetabo-lismforneurodegeneration:Weshow-edthattheprofileoftheinflammatoryresponse is determined through themicroglial metabolic state and thatmitochondrial dysfunction boosts therelease of neurotoxic mediators. Mo-reover we demonstrated that fumaricacidesters(FAE),arecentlyapprovedtherapyforMS,activatesthetranscrip-tionfactorhypoxia-inducibletranscrip-tionfactor1alpha(HIF-1alpha)ingliacells. This nudges the glial metabo-lismtowardsglycolysis,increasingtherelease of lactate. Lactate in turninduces the transcriptional co-activa-tor peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma coactivator 1-alpha(PGC-1alpha), a metabolic master

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Metabolismus derMikrogliazellen be-stimmtwirdunddaseineDysfunktionderMitochondrienmit einer erhöhtenAussschüttungvonzytotoxischenSub-stanzeneinhergeht.Weiterhinkonntenwir zeigen, dass Fumarsäureester(FAE), welchen kürzlich als Therapiebei der Multiplen Sklerose zugelas-sen wurden, den Transkriptionsfaktorhypoxiainducibletranscriptionfactor1alpha (HIF-1alpha) in Gliazellen akti-viert. Dies istmit einer Verschiebungdes zellulärenMetabolismus zueinererhöhtenGlykolyseverbunden,diezueiner Laktat-Ausschüttung führt. Lak-tatinduziertdieTranskriptiondestran-skriptionellenKoaktivatorsperoxisomeproliferator-activated receptor gammacoactivator1-alpha(PGC-1alpha),einmetabolischerHauptschalterdermito-chondrialen Biogenese und Funktion.PGC-1alphaisteingenetischerFaktor,dereinenEinflussaufdenKrankheits-verlauf der humanen und experimen-tellenALS und Huntingtion Krankheithat. Wir untersuchen PGC-1alpha inVerbindung mit metabolischen Ver-änderungen bei derALS. Diese For-schung wird finanziell unterstütztdurch das virtuelle Helmholtzzentrum„RNA-Dysmetabolism in AmytrophicLateral Sclerosis and FrontotemporalDementia“.http://www.dzne.de/forschung/kooperationen/virtuelles-institut.html

regulator critical for mitochondrialbiogenesis and function.Of note, weshowedthatPGC-1alphaisadiseasemodifier in human and exper-imentalALSandHuntingtondisease(HD).WearecurrentlyinvestigatingPGC-1alphainregardtothechangedmetabolisminALS.ThisprojectispartoftheVirtualHelmholtz Institute “RNADysmetabo-lism in Amytrophic Lateral SclerosisandFrontotemporalDementia”,whichwasestablishedin2012.http://www.dzne.de/forschung/kooperationen/virtuelles-institut.html

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95Klinikbericht 2015

Klinisches Studienzentrum

Leiter:Dr.J.Schuster

AufdemWegvonderGrundlagenfor-schungzurAnwendungneuerTherapi-enstelltdasklinischeStudienzentrumderAbteilungNeurologieeinenwichti-genBestandteilbeiderTranslationderErgebnisse dar. So vereinigt das kli-nische Studienzentrum die räumlicheundpersonelle Infrastruktur,umneueBehandlungsarten und TherapienohneZeit-undReibungsverlustoptimaltesten zu können. KontrollierteStudi-en der verschiedenen Entwicklungs-phasen werden am StudienzentrumvonspeziellgeschultenStudienärztenund Studienschwestern durchgeführt.Die räumliche Infrastruktur entsprichtdabei internationalem Standard undermöglicht die GCP-konforme Durch-führung der Studien. So bestehen u.a.RäumlichkeitenzurBehandlungvonPatienten,LagerungvonPrüfmedikati-on,sowieVerarbeitungundLagerungvon Biomaterialien. Darüber hinausermöglicht die Infrastruktur der KlinikfürNeurologie (Neuroradiologie,Neu-ropsychologie,Biobank,Poliklinikund

center for clinical Research

Head:Dr.J.Schuster

Onthejourneyfrombasicresearchtoa new therapy, the center for clinicalresearchoftheNeurologyDepartmentisanimportantpartofthetranslationofresults.Thecenterforclinicalresearchprovides the physical infrastructureand personnel to enable optimal tes-tingofnewtypesoftreatmentandthe-rapieswithoutdelay.Controlledclinicaltrialsforthevariousdevelopmentpha-sesarecarriedoutinthestudycentrebyspeciallytrainedstudydoctorsandnurses. The physical infrastructurecomplies with international standardsand allows for GCP-compliant imple-mentation of studies. For example,thereare roomsavailable for treatingpatients, storage of studymedicationandprocessingandstorageofbioma-terials.Furthermore,theinfrastructureof the Clinic of Neurology (neurora-diology, neuropsychology, biobank,polyclinic and inpatient area) enablesthesuccessfulconductofthemostde-mandingstudyconcepts.The center for clinical research is an

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stationärer Bereich) die erfolgreicheDurchführunganspruchsvollsterStudi-enkonzepte.DasklinischeStudienzentrumisteineorganisch gewachsene Struktur, inder Investigator InitiatedTrials, Phar-mastudien und Forschungsprojektein allen neurologischen Indikationendurchgeführtwerden.EinbesonderesAugenmerkbestehthierbeiaufdernati-onalenundinternationalenVernetzungdesZentrums.SowerdenProjektederfolgenden Netzwerke durchgeführt,dieallevonUlmausinitiiertsind:dasDeutscheNetzwerkfürMotoneuroner-krankungen(MND-NET),dasRegisterzurEpidemiologievonALSinSchwa-ben, das Kompetenznetz Demenzen–FTLD,dasEuropäischeHuntingtonNetzwerkunddieZusammenarbeitmitdemPekingUniversityHealthSienceCenter.Weiterhin istdasStudienzen-trumanProjektendesKompetenznet-zes Multiple Sklerose (KKNMS) undder German Parkinson Study Group(GPS)beteiligt.ImRahmenderNetz-werkinitiativen finden u.a. auch zahl-reichelokaleProjektezurGenetikundBiomarker-Identifizierungstatt,beide-nendieErhebungvonBiomaterialundklinischenDatenüberdasStudienzen-trumerfolgt.NichtzuletztstellendieseNetzwerke auch eineMöglichkeit zurIdentifizierung und Rekrutierung spe-ziellerPatientenpopulationen für klini-scheStudiendar.Aktuellwerdenüber60klinischeStu-dien (IITs und Pharmastudien) und 5Registerstudien indenverschiedenen

organicallygrowingstructure inwhichinvestigator-initiatedtrials,industry-dri-venclinicaltrialsandresearchprojectsacrossallneurological indicationsarecarriedout.Aspecialfeatureisthena-tionalandinternationalnetworkofthecentre.Manyprojectsof the followingnetworks are conducted, all of whichare organised fromUlm: theGermanNetwork for Motor Neuron Diseases(MND-NET),theregistryforepidemio-logy ofALS in Swabia, the researchconsortium of frontotemporal lobardegeneration – FTLD, the EuropeanHuntington’sDiseaseNetworkandourcooperationwith theBeijingUniversi-tyHealthScienceCenter.The centerfor clinical research is also involvedin projects with the competence net-workmultiple sclerosis (KKNMS)andthe German Parkinson Study Group(GPS). As part of the network initia-tives, we are conducting many localresearch projects on genetics andbiomarker identification in which bio-materialandclinicaldataarecollectedviathecenterforclinicalresearch.Notleast, thesenetworksalsoprovideanopportunitytoidentifyandrecruitspe-cificpatientpopulationsforclinical tri-als.Currently more than 60 clinical trials(IITs and industry-driven clinical tri-als) and 5 register studies are beingcarried out in the various neurologi-cal indications.A teammadeupof 7specialisedstudydoctors(4FTE),16study nurses (12,5 FTE), 11 medicaldocumentationspecialists(10,5FTE),

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neurologischen Indikationen durchge-führt. Hierfür zeichnet sich ein Teamaus7spezialisiertenStudienärzten(4FTE),16StudyNurses(12,5FTE),11medizinischen Dokumentaren (10,5FTE), 3 Neuropsychologinnen (1,5FTE)und3Projektmanagern(3FTE)verantwortlich.

3 neuropsychologists (1,5 FTE), and3projectmanager(3FTE)arerespon-siblefortheclinicalstudies.

The Center for Clinical Research Team

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98 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Labor für Liquordiagnostik und klinische Neurochemie

Leiter:Prof.Dr.H.Tumani

Ärzte:Dr.S.JessePDDr.J.LewerenzProf.Dr.M.OttoDr.M.Senel

Naturwissenschaftler:Dr.V.LehmensiekA.Huss

Tech. Assistenten:R.AksamijaC.OndratschekF.R.Mojib-YezdaniE.DemirelJ.Fink(Routine-Liquorlabor)M.Leis(Muskellabor)D.SchattauerA.PabstM.BulutS.Hübsch(Biobank)

DasLaborfürLiquordiagnostikhatimJahr 2015 einen Probenumsatz von

Laboratories for cSF Analysis, Neuro-Biobanking and Autoantibody Testing

Head:Prof.Dr.H.Tumani

Team:Dr.S.JessePDDr.J.LewerenzProf.Dr.M.OttoDr.M.Senel

Scientists:Dr.V.LehmensiekA.Huss

Medical Laboratory Technicians:R.AksamijaC.OndratschekF.R.Mojib-YezdaniJ.FinkE.Demirel(Routinecerebrospinalfluid(CSF)analysis)M.Leis(MuscleLaboratory)D.SchattauerA.PabstM.BulutS.Hübsch(Biobank)

In 2015, the Laboratory for CSF Di-agnostics processed 3,279 CSF

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3279 Liquor-Serum Probenpaarenerreicht, vergleichbar mit den Zahlenvom Vorjahr mit einer leichten Stei-gerung von 4,1%. DerAnteil der un-tersuchten Proben von externen Ein-sendern betrug 41%, entspricht einerSteigerung von 4% gegenüber demVorjahr2014.

InKooperationmitderNeuro-Biobank(Leitung Prof. M. Otto) mit Schwer-punkt für neurodegenerative (ALS,Demenz,Parkinson)undentzündlicheErkrankungen(MultipleSklerose,Neu-roborreliose,akuteMeningoenzephali-tis) werden neue diagnostischeTestshinsichtlich ihrer klinischen Relevanzevaluiert.

samples,anincreaseof4,1%compa-redtothepreviousyear;41%ofsamp-lesreceivedandprocessedwerefromsendersoutsidethehospital,anincre-ase of 4% compared to the previousyear.

IncooperationwiththeNeuro-BiobankBank (headed by Prof. M. Otto) andwith a focus on neurodegenerative(ALS,dementia,Parkinson‘sdisease)and inflammatory diseases (Multiplesclerosis, neuroborreliosis, acute en-cephalitis) new diagnostic tests areevaluatedwithrespecttotheirclinicalrelevance.

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100 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

AufgrunddesangebotenenMethoden-spektrums und der nachgewiesenenQualitätsstandards gehört das Laborfür Liquordiagnostik zu den Ausbil-dungslaborsinDeutschland,diedurchdieDeutscheGesellschaft für Liquor-diagnostikundklinischeNeurochemie(DGLN) zertifiziert sind. Somit bietetdasLiquorlabordiefürdenErwerbdesFachzertifikates Liquordiagnostik er-forderlicheAusbildungan.Zusätzlicherfolgte in 2011dieAkkre-ditierungund2014dieRe-Akkreditie-rungdesLiquorlaborsdurchdieDeut-sche Akkreditierungsstelle (DAkkS)nachDINENISO15189.Die Teilnahme an nationalen Ring-versuchen für fast alle angebotenenLiquorparameter erfolgen über IN-STANDe.V.

Im Jahr 2015 fanden drei internatio-nale und drei nationale Liquordiag-nostik-Kursestatt, inwelchen jenachZielgruppen Grundlagen, MethodikundklinischeBefundbeispieleinterak-tivvermitteltwerden.DieZielgruppensind Ärzte (Assistenzärzte und nie-dergelasseneKollegenausdenFach-bereichen Neurologie, Psychiatrie,Labormedizin, Innere Medizin, Neu-rochirurgie, Pädiatrie), Laborpersonal(CTA, MTA, BTA), wissenschaftlicheMitarbeiter und Studenten. Seit zweiJahren wird jährlich im Rahmen desSommer-Liquorkurses auch ein Zyto-logie-Ringversuch vor Ort (INSTANDe.V.,Dr.T.ZimmermannundDipl.Biol.S.Haustein)angeboten.

Withitsrangeofmethodsandprovenquality standards, the Laboratory forCSFAnalysis is one of the teachinglaboratoriesinGermanythatarecerti-fiedbytheGermanSocietyforCSFDi-agnosticsandClinicalNeurochemistry(DGLN). The CSF Laboratory offersthe training required to complete theCertificateinCSFAnalysis.In 2011, the CSF Laboratory, as firstCSFLabinGermany,receiveditsac-creditation (re-accreditation in 2015)accordingtoDINENISO15189fromDAkkS, the German accreditationbody.Participationinnationalqualitysurveysforthemajorityofthelab’sCSFpara-metersisorganisedviaINSTANDe.V.

In2015, three internationaland threenational interactive courses on CSFdiagnostics took place. Dependingon the targetgroup, thecoursescon-centrate on the basics ormethodolo-gy with examples of clinical findings.Target groups are doctors (from thefieldsofneurology,psychiatry,labora-torymedicine, internalmedicine,neu-rosurgery,paediatrics),laboratorystaff(CTA,MTAorBTA),researchstaffandstudents.For thepast twoyears,an-nual on-site cytology quality surveyshavebeenofferedaspartoftheCSFsummercourses(INSTANDe.V.,Dr.T.Zimmermann and Dipl. Biol. S. Hau-stein).Under the leadership of PD Dr. JanLewerenz the range of methods inthefieldofautoantibodydiagnosisfor

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EineErweiterungdesMethodenspekt-rumserfolgteunterderLeitungvonPDDr.JanLewerenzvon imBereichderAutoantikörperdiagnostik für paraneo-plastische Syndrome, Autoimmunen-zephalitisundNeuromyelitisoptica.

Aktuell angebotene Parameter der Liquoranalytik: (sieheauchDownload-Dokument:http://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=31135),AnforderungszettelalsDownloaderhältlich)

paraneoplastic syndrome, autoimmu-neencephalitisandneuromyelitisop-ticawasexpanded.

currently available parameters of cSF analysis(the file can be downloaded from:http://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=31135),Orderingslipavailable)

Zytologie: Liquor-Zellzahl,Liquorzellbild;Gramfärbung

Proteine: Gesamtprotein,Immunglobuline(IgG,IgAundIgM),Kappa/lambdafreieLeichtketten,oligoklonaleIgG-BandenmitIsoelektrischerFokussierung;

Erreger-spezifischeAntikörper:

Borrelien(IgG,IgM),FSME(IgG,IgM),Masern,Röteln,Herpes-sim-plex,Herpes-zoster,CMV;EBV

ZNS-spezifischeProteine:

Beta-Trace(Prostaglandin-D-Syn-thase),Transthyretin,Neopterin,Beta-2-Mikroglobulin,sCD14,IL-6,Vit.B12,Homocystein

Demenz-marker:

Tau-Protein(Gesamt-,Phospho-Tau),Beta-Amyloid(1-42,1-40),14-3-3-Protein(inderDifferenti-aldiagnoseeinerCJD),S-100B,h-FABP

WeitereSpezialpa-rameter:

Hypocretin-1(inderDifferentialdia-gnoseeinerNarkolepsie)CXCL-13(DDvonNeuroborrelioseundanderenSpirochätenerkran-kungen,LymphomemitZNS-Beteiligung)Autoantikörperbeiparaneoplasti-schenSyndromen,Autoimmunen-zephalitisundNMO(Aquaporin-4Autoantikörper)Neurofilamente(ALSundandereNeuroaxonopathien)

Cytology: CSFcellcount,CSFcellprofile;Gram’sstain

Proteins: Totalprotein,immuneglobulins(IgG,IgAandIgM),kappa/lambdafreelightchains,oligoclonalIgGbandsbyisoelectricfocusing;

Organism-specificAntibodies:

Borrelia(IgG,IgM),TBE(IgG,IgM),measles,rubella,Herpessimplex,Herpeszoster,CMV;EBV

CNS-speci-ficproteins:

Beta-trace(prostaglandin-Dsyntha-se),transthyretin,neopterin,beta-2microglobulin,sCD14,IL-6,vit.B12,homocysteine

Dementiamarkers:

Tauprotein(totaltau,phosphortau),betaamyloid(1-42,1-40),14-3-3protein(inthedifferentialdiagnosisofCJD),S-100B,h-FABP

Otherspecialpa-rameters:

Hypocretin-1(ininthedifferentialdiagnosisofnarcolepsy)CXCL-13(DDofneuroborreliosisandotherspirochetediseases,lymphomawithCNSinvolvement)Autoantibodiesinparaneoplasticsyndromes,autoimmuneence-phalitisandNMO(aquaporin-4autoantibodies)Neurofilaments(ALSandotherneuraxonopathies)

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102 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Wissenschaftliche Aktivitäten: • Standardisierte Bio-Probenbank

für Liquor, Serum, Plasma, Urin,HautundDNA.

• Identifikation und Evaluation vonSubstanzen hinsichtlich ihrerRelevanz als Diagnose-, Aktivi-täts- undProgressionsmarker beientzündlichen und neurodegene-rativen Erkrankungen mittels Im-munoassays und proteomischenVerfahren.

• KorrelationbiochemischerMarkermitstrukturellenund funktionellenBildgebungsmethoden.

• BetreuungvonmedizinischenundnaturwissenschaftlichenDoktorar-beiten.

Die wissenschaftlichen Arbeiten wer-denunterstütztdurchIndustriepartner,BMBFundUniUlm.

Research activities:• Standardisedbiobanking forCSF,

serum, plasma, urine, skin, andDNA.

• Identification and evaluation ofsubstances with respect to theirrelevance as diagnostic, activityand progression markers in in-flammatory and neurodegenerati-ve diseases using immunoassayandproteomicprocedures.

• Correlation of biochemical mar-kerswithstructuralandfunctionalimagingmethods.

• Supportofmedicalandnaturalsci-encesthesis

Research activities are supported byindustrialpartners,theBMBFandtheUniversityofUlm.

The Laboratories for CSF Analysis, Neuro-Biobanking and Autoantibody Testing team (from left to right): Prof. H. Tumani, U. Gress, D. Schattauer, M. Bulut-Karaca, S. Hübsch, Dr. V. Lehmensiek, PD Dr. J. Lewerenz, C. Ondratschek, M. Leis, Prof. Dr. M. Otto

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103Klinikbericht 2015

Modelle motorischer Systemerkrankungen

Leiter:Prof.Dr.A.C.Ludolph

Team:Prof.Dr.P.WongProf.Dr.L.DupuisDr.med.F.RoselliDr.rer.nat.D.WiesnerDr.med.LillaTarDr.rer.nat.K.E.BraunsteinDipl.Ing.(FH)B.Linkus

Unsere Arbeit mit Mausmodellenfür neurodegenerative Erkrankun-gen umfasst verschiedene Aspekte.Zum einen konzentriert sich unse-re Forschung auf die Untersuchungrelevanter Risikofaktoren und Pa-thomechanismen der AmyotrophenLateralsklerose (ALS), zum anderenaufdieCharakterisierungdesPhäno-typs neu entwickelter Mausmodellefür Motoneuronerkrankungen (MND).Von besonderem Interesse sind füruns zwei Mausmodelle die auf neuidentifiziertenMutationenimFUS-undTARDBP-Gen beruhen. Ein kausalerZusammenhangzwischenMutationen

Models of Motor System Disorders

Head:Prof.Dr.A.C.Ludolph

Team:Prof.Dr.P.WongProf.Dr.L.DupuisDr.med.F.RoselliDr.rer.nat.D.WiesnerDr.med.LillaTarDr.rer.nat.K.E.BraunsteinDipl.Ing.(FH)B.Linkus

Our research withmousemodels forneurodegenerative diseases coversseveral aspects. One aspect of ourresearchistostudyALS-relevantrisk-factors and pathomechanisms. Ano-ther importantaspectofour researchfocuses on phenotype characterisati-onofnewlygeneratedmousemodelsfor motor neuron disease (MND). Ofspecial interest are two mouse mo-delsbasedonnewlyidentifiedgeneticmutations in the FUS- andTARDBP-gene. Both mutations are directly orindirectly linkedwithmotorneurondi-seasessuchasALS.Currentlyweareinvestigating peristatic risk factors for

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104 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

indiesenbeidenGenenunddemAus-bruch von MotoneuronerkrankungenwiederALSistnachgewiesen.Aktuell untersuchenwirmit Hilfe ver-schiedener ALS-Mausmodelle um-weltbedingte Risikofaktoren (Schä-del-Hirn-Trauma) die zum AusbruchderALS füh-ren können sowie derenAuswirkungenaufdieEntstehungundAusbreitung ALS spezifischer patho-gener Proteinaggregate. Für dieseUntersuchungen verwenden wir zumeinen das seit langem in der ALS-Forschung etablierte SOD1G93Adl-Mausmodell sowie die beiden neuenALS-MausmodelleTDP-43G298SundFUS(R506X). Das TDP-43G298S –MausmodellwurdeunsimRahmenei-nerKooperationmitProf.Dr.P.Wongvon der JohnsHopkinsUniversität inBaltimore,USAfürForschungszweckeüberlassen.ZielunsererUntersuchun-genistes,neueErkenntnisseüberdieAuswirkungenderjeweiligenMutationaufdenPhänotypderTierezugewin-nen, Risikofaktoren zu identifizierenund Pathomechanismen der ALS zuuntersuchen.

Die Charakterisierung der Mausmo-delleerfolgt inengerKooperationmitProf. Luc Dupuis (INSERM, Stras-bourg, Frankreich), Dr. FrancescoRoselli (Zent-rum fürBiomedizinischeForschungUlm)undderArbeitsgrup-pevonProf.PhillipWong(JohnsHop-kinsUniversität,Baltimore,USA).

ALSliketraumatic-brain-injury(TBI).Inthis context the impact ofTBI on for-mationandspreadingofALSspecificproteinaggregates, likeTDP-43, isofspecial interest. To study TBI effectswehavethreedifferentmousemodelsforMNDavailable.The,wellestablis-hed, SOD1G93A- mouse model forALSandthetwonewALS-mousemo-dels,TDP-43G298SandFUS(R506X).TheTDP-43G298SmousemodelwaskindlyprovidedbyProf.Dr.P.Wong,Johns Hopkins University, Baltimore,Maryland,UnitedStates,aspartofourcooperation.Theaimofthestudiesistogainnewinsightsintotheeffectsofthe respective mutation on the phe-notypeof theanimals, to identify riskfactorsandtoinvestigaterelevantpa-thomechanismsofALS.

Thecharacterisationofthemousemo-delsiscarriedoutinclosecooperationwithProf.LucDupuis(INSERM,Stras-bourg,France)andtheGroupofProf.PhillipWong(JohnsHopkinsUniversi-ty,Baltimore,UnitedStates).

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105Klinikbericht 2015

The Models of Motor System Disorders team (from left to right): Dr. L. Tar, D. Wiesner, Dr. B. Linkus, T. Wipp

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106 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Molekulare Genetik und Epigenetik der ALS

Leiter:Prof.Dr.J.Weishaupt

Team:Dr.K.MüllerDr.A.FreischmidtDr.W.RufDr.D.BrennerM.Feiler,M.Sc.L.Zondler,M.Sc.A.Helferich,M.Sc.S.Brockmann,M.Sc.N.Marroquin,M.Sc.E.Jasovskaja(TA)N.Todt(TA)Cand.med.M.SchöpflinCand.med.S.Stranz

DieArbeitunsererArbeitsgruppekon-zentriert sich auf die Aufklärung derGenetik unddermolekularenMecha-nismenderALS-Pathogenese.

Durch Beitrag der ALS-Patientenunserer Ambulanz und in Zusam-menarbeit mit dem Münchner Helm-holtz-Institut und der Abteilung fürHumangenetikkonntenbisEnde2015

Molecular Genetics and epigenetics of ALS

Head:Prof.Dr.J.Weishaupt

Team:Dr.K.MüllerDr.A.FreischmidtDr.W.RufDr.D.BrennerM.Feiler,MSc.L.Zondler,MSc.A.Helferich,MSc.S.Brockmann,MSc.N.Marroquín,MSc.E.Jasovskaja(TA)N.Todt(TA)Cand.med.M.SchöpflinCand.med.S.Stranz

Theresearchofourworkinggroupfo-cusesontheelucidationofthegeneticandmolecularmechanismsoftheALSpathogenesis.

The contribution of our ALS outpa-tients and our cooperation with theMunich-basedHelmholtzInstituteandthe Department of Human Geneticsmade it possible for us to determine

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107Klinikbericht 2015

mit Hochdurchsatz-Sequenzierverfah-ren bereits von rund 310 Indexpati-entenmit familiärerALSdiegesamteProteinkodierende Genom-Sequenzbestimmt werden. Mit diesemAnsatzkonnte2015dasneueALS-GenTBK1identifiziert werden, dessen MutationALSauslösenkann.DieIdentifizierungvonTBK1(undCHCHD10in2014)alsALS-Krankheitsgene unterstreicht dieBedeutung mitochondrialer Schädi-gungenbzw.einer fehlreguliertenAu-tophagiebeiderEntstehungderALS.Ein weiterer Forschungsschwerpunkt2015 war die Fortsetzung der Studieüber asymptomatische ALS-Genträ-ger.Hierbei istdasZielmöglicheAuf-fälligkeiten vor Ausbruch der Erkran-kung systematisch aufzuarbeiten undsomit die frühesten Veränderungenbei Motoneuronerkrankungen zu ver-stehenundneueTherapieansätzezufinden.2014konntemitdiesemAnsatzgezeigtwerden, dassVeränderungenvon bestimmten nicht Protein-kodie-rendenRNAs(microRNAs) imSerumfamiliärerALSPatientenbereitsJahrebis Jahrzehnte vor KrankheitsbeginnbeiALS-Genträgernnachweisbarsind.IneinemAnschlussprojekterforschenwir aktuell die molekularen Mecha-nismen welche für die beobachtetenmicroRNA-Veränderungen verant-wortlichsind.ZielistdabeidieIdentifi-zierungneuerRNA-bindenderProteinwelche an derALS-Pathogenese be-teiligtsind.Einweiterer Beitrag zur Entschlüsse-lung der Ursachen der ALS war die

the complete protein coding genomesequenceofmorethan310indexpa-tientswith familialALSby the endof2015,usingahigh-throughputsequen-cingtechnique.Basedonthisdataset,we discovered the novel ALS geneTBK1,mutationsofwhich can triggerALS. The identification of TBK1 (andCHCHD10 in 2014) as ALS diseasegenes underlines the importance ofmitochondrialdamageordysregulatedautophagyinthepathogenesisofALS.Another research focus of 2015 wasthecontinuationofthestudyofasym-ptomatic ALS gene carriers. In 2014wewereabletoshowthatchangesincertain non-protein codingRNAs (mi-croRNAs)intheserumoffamilialALSpatientscanalreadybedetectedyearsor even decades before disease on-set inALSgenemutation carriers. Ina follow-up project, we are currentlyinvestigating the molecular mecha-nismsbehindtheobservedmicroRNAdysregulation,aimingtoidentifynovelRNAbindingproteins involved inALSpathogenesis.AfurthercontributiontothedecipheringofthecausesofALSwastheapplica-tionofacell-basedsystemdevelopedbyourresearchgrouptomeasuretheaggregation and inter-cellular trans-missionofTDP-43.TDP-43 isoneofthekeyproteinsoffamilialandspora-dicALS.Nucleocytoplasmicredistribu-tion,posttranslationalmodificationandaggregationofthisproteintakesplaceintherareformsofALSwithmutationsin thegene forTDP-43(TARDBP)as

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108 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

AnwendungeinesvonunsererArbeits-gruppeentwickeltenzellbasiertenSys-temszurMessungderAggregationundinterzellulärenTransmissionvonTDP-43.TDP-43stellteinesderSchlüssel-proteinesowohlderfamiliärenalsauchdersporadischenALSdar.SowohlbeidenseltenenALS-FormenmitMutatio-nenimGenfürTDP-43(TARDBP)alsauchbeisporadischerALSkommteszur nukleo-zytoplasmatischenUmver-teilung, posttranslationalen Verände-rungundAggregationdiesesProteins.Wirkonntenzeigen,dasseszueinerÜbertragung von toxischen TDP-43zwischen Neuronen kommt, und die-se Übertragung offensichtlich trans-synaptisch sowohl antero- als auchretrograd stattfindet. Basierend aufdem innovativen technischen Ansatzkonntenwirzudemnachweisen,dassProteinlysate von postmortemGewe-bevonALS-PatientendieBildungvonTDP-43-Oligomereninduzierenkann.

DesWeiteren wird von uns die bis-lang kaumuntersuchteRolle des pe-ripheren, angeborenen Immunsys-tems, speziell von Monozyten, beider ALS untersucht. Im Rahmen derALS-Erkrankung kommt es zur Akti-vierung vonMonozyten hin zu einemproinflammatorischen, aggressiverenPhänotyp, welcher bei der ALS einewichtige funktionelle Rolle spielenund Ansatzpunkt neuer Therapiever-fahren sein könnte. Wir untersuchendie ALS-spezifischen Veränderungenvon Monozyten in transgenen

wellasinsporadicALS.Wehavede-monstrated that there is a transfer oftoxicTDP-43betweenneurons,anditappears that this transfer takesplacetranssynaptically, both anterogradelyaswellasretrogradely.Basedonourinnovative assay, we could also de-monstrateTDP-43oligomerseedinginhumanALSbraintissue.

Wearealsoinvestigatingtheprevious-lylittleexploredroleoftheperipheral,innateimmunesystem,inparticularofmonocytes, inALS. In the context ofALSdisease,monocytesareactivatedincluding the proinflammatory, moreaggressivephenotype,whichmayplayanimportantroleinALSandmayalsobethestartingpointfornewtherapies.WeinvestigatetheALS-specificchan-ges of monocytes in transgenic ALSanimalmodels,aswellasinthebloodofALSpatients.Theeffectofamono-cytemodifying treatment approach isbeing tested in animal models in co-operationwithanindustrialpartner.

Our research has been supported bythe Charcot Foundation, the BMBFandtheLatranFoundation.

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109Klinikbericht 2015

ALS-Tiermodellen sowie im Blut vonALS-Patienten. Im Tiermodell wird inKooperation mit einem industriellenPartnerdieWirkungeinesMonozyten-modifizierendenTherapieansatzeser-probt.

UnsereArbeitwurdeunterstütztdurchdieCharcot-Stiftung,dasBMBFsowiedieLatran-Stiftung.

The Molecular Genetics and epigenetics of ALS Team (fromlefttoright): Prof. Dr. Jochen Weishaupt, M. Sc. Marisa Feiler, Dr. Kathrin Müller, M. Sc. Lisa Zondler, M. Sc. Sarah Brockmann, M. Sc. Nicolai Marroquin, M. Sc. Anika M. Helferich, Dr. Axel Freischmidt. Missing are Elena Jasovskaja und Nadine Todt

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110 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration

Leiterin:Jun.Prof.Dr.K.Danzer

Team:Dr.W.Lee(Postdoc)C.Bliederhäuser(PhDstudent)V.Grozdanow(PhDstudent)M.Kiechle(PhDstudent)R.Langohr(TechnicalAssistant)A.Jesionek(TechnicalAssistant)V.Roth(medicalPhDstudent)N.Verhagen(MasterStudent)

Die Pathogenese der Parkinson-Erkrankung (PD) ist durch Initiationund Propagation der alpha synuclein(asyn)Pathologiegekennzeichnet.Ak-tuelle Studien legen nahe, dass spe-zielleFormenvonasynvonNeuronensezerniertundvonbenachbartenNeu-ronen wieder aufgenommen werden.Es ist daher möglich, dass spezielleextrazelluläre asyn-Spezies toxischeFormeninderPDdarstellen.

Das übergeordnete Ziel unserer Ar-beitsgruppe ist es, die zugrunde lie-genden Mechanismen der Initiation

Molecular mechanisms of neurodegeneration

Head:Jun.Prof.Dr.K.Danzer

Team:Dr.W.Lee(Postdoc)C.Bliederhäuser(PhDstudent)V.Grozdanow(PhDstudent)M.Kiechle(PhDstudent)R.Langohr(TechnicalAssistant)A.Jesionek(TechnicalAssistant)V.Roth(medicalPhDstudent)N.Verhagen(MasterStudent)

Parkinsons disease (PD) pathogene-sis is characterized by initiation andpropagationofalphasynuclein(asyn)pathology.Recent evidence suggeststhatsomeformsofasynaresecretedfromneuronsand takenupbyneigh-boring neurons, thereby suggestingthat extracellular asyn species mightbetoxicinPD.

Ourworkinggroupisstudyingtheun-derlying mechanism of initiation andpropagationofPDpathologybasedonthree lines of investigation. First, wearestudyinginitiationandpropagation

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111Klinikbericht 2015

undAusbreitung der asyn Pathologiezuerforschen.DabeiverfolgenwirdreiUntersuchungsstrategien, deren me-chanistische Bedeutung jeweils nochunklar ist. Im erstenAnsatz untersu-chenwirInitiationundAusbreitungderasynPathologieaufderProteinebene.WiranalysierenhierZell-zu-Zell-Trans-mission von asyn-Oligomeren in vitroundinvivoaufderProteinebene.Dazuhaben wir ein innovatives Tiermodellbasierend auf einer hochsensiblenProtein-Komplementations-Technikgeneriert, welches die Messung vonasyn-Oligomeren in vivo zulässt. Inunseren initialen Experimenten wur-den in der Zellkultur bereits toxischeasyn Oligomere im Extrazellulärraumgefunden, welche in Assoziation mitExosomenoderfreisezerniertwerden.Zudemkonntenwirnachweisen,dassdiese Oligomer-Spezies von benach-barten Neuronen aufgenommen wer-denundsomitalsNidusfüreinewei-tere Oligomerbildung fungieren. Zielistesnun,diepathologischrelevantenasyn-Spezieszuidentifizieren,welchefürdiePropagationinvitroundinvivoverantwortlich sind. Hierbei wird un-tersucht, ob sich freieoderexosomalassoziierte asyn Oligomere in prion-ähnlicherTransmissionvonNeuronzuNeuronausbreiten.InunsererzweitenUntersuchungsstrategiekonzentrierenwirunsaufdieTransmissionvonasyn-Oligomerenauchzunicht-neuronalenZellen,insbesonderezuImmunzellen.In einer aktuellen Studie konnten wirhyperaktiveMonozyten imperipheren

processes of asyn pathology on theproteinlevel.Hereweinvestigatecell-to-cell-transmissionofasynoligomersinvitroandinvivo.Forthispurposewehave generated an innovative animalmodelbasedonasplitproteincomple-mentation assay that allows measu-rement of asyn oligomers in a highlysensitivewayinvivo.Inour initialex-periments,wefoundincellculturethatasynspeciescan form toxicoligome-ric species in the extracellular spacewhicharereleasedinassociationwithexosomesorfree.Wealsofoundthattheseoligomericspeciescanbetakenupbyneuronsandactasanidus foradditionaloligomer formation.Wearenowidentifyingthepathologicallyrele-vantasynspeciesresponsibleforpro-pagation in vitro and in vivo.We areinvestigating theprion-like transmissi-on of asyn oligomers from neuron toneuronviaexosomesandfreeasyninvivo.In thesecond lineof investigationweareexploringthetransmissionofasynoligomers to non-neuronal cellsmoreprecisely immunecells.Weprevious-lyfoundhyperactivemonocytesintheperipheralbloodofPDpatientsbuttheroleofasyninmonocytesactivationisnotclearyet.Wearethereforeinvesti-gatingtheroleofdifferentasynformsinmonocyteactivation.Wespeculatethatdifferentextracellularasynspeciesinfreeformorassociatedwithexoso-mesmight be an effective trigger forstimulation and/or pre-conditioning ofmonocytesinthebloodofPDpatients.

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112 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Blut von PD-Patienten nachweisen.DieRollevonasynindieserMonozy-tenaktivierungistjedochbisdatonichtgeklärt. Daher soll nun der Einflussvon verschiedenen asyn-Formen aufdie Monozytenaktivierung untersuchtwerden.Wir vermuten, dass patholo-gischefreieoderexosomal-assoziierteasyn-SpezieseffektiveAuslösereinerAktivierungodereinerVorkonditionie-rungvonMonozyten imBlutvonPD-Patientenseinkönnten.Darüber hinaus verfolgen wir aucheine nicht von Proteinen getragenen,z.B. durch codierende und nicht-co-dierende RNA-Moleküle vermittelteAusbreitung.WiruntersuchendeshalbimdrittenAnsatz,obcodierendeund/oder nicht-codierende RNA-MoleküleassoziiertmitExosomenoderinfreierFormzueinerReprogrammierungvonbenachbartenZellenführenkönnen.Zusammenfassend konzentrieren wiruns darauf die grundlegendeMecha-nismender InitiationundPropagationderasyn-Pathologieaufzuklären.

Asasynmaynotbetheonlytransmit-ting molecular substrate responsibleforspreadingofdiseasepathology,wewilltestinthethirdlineofinvestigationthehypothesisthattransmissionofpa-thologyalsopartiallyconsistofanon-proteinaceousspecies,e.g.codingornon-coding RNA molecules. We arethereforeexploringwhethercodingornon-coding RNA molecules associa-ted toexosomesor freecontribute toreprogramming of neighboring cells.Together,ourgroup implementscom-plementary approaches to elucidatethefundamentalmechanismsofinitia-tionandpropagationofasynpatholo-gy.Wehopeourresearchwilldirectlyimpact clinical diagnostics in PD andwillopennewavenuesforuniquethe-rapeuticinterventionsforPDandotherneurodegenerativediseases.

im Bild von links: Corinna Bliederhäuser, Veselin Grozdanov, Valerie Roth, Ramona Langohr, Anna Jesionek, Natascha Verhagen, Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Karin Danzer, William Lee, Martin Kiechle

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113Klinikbericht 2015

DieskönntedirekteAuswirkungenaufdie klinische Diagnostik haben undneue therapeutische Interventions-möglichkeiten inderPDundanderenneurodegenerativen Erkrankungenbieten.

Fig.1Durchflusszytometrie-(a)undmikroskop-basierteAnalyse (b) derAufnahme vonPhRo-do™ fluoreszenzmarkierten Hefepartikeln. MitHilfedespHabhängigenFarbstoffsPhRodo™,derinangesäuertenZellkompartimentenstärkerfluoresziert, lässt sich die Phagozytose durchMonozyten nachweisen. Weiße Pfeile: nichtphagozytierendeZellen,grünePfeile:phagozyti-erendeZellen,rotePfeile:nichtaufgenommenePartikel.Maßstabbalken:20µm.

Supplementary Figure 1. FACS-based (a) andmicroscope-based (b) analysis of uptake ofPhRodo™- labelled yeast wall particles. Pha-gocytosis by monocytes can be detected bythe increase of particle fluorescence in acidiccompartments.Whitearrowheadsindicatenon-phagocytizingcells, greenarrowheads indicatephagocytizing cells and white arrows indicatenon-engulfedparticles.Scalebar:20µm.

ActaNeuropathol.2014Nov;128(5):651-63.doi:10.1007/s00401-014-1345-4,modified

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114 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Molekulare und zelluläre Veränderungen beim Morbus Huntington

Leiter:Prof.Dr.G.B.LandwehrmeyerDr.K.Lindenberg

Mitarbeiter:E.Barth,PhDstudentP.Wackler

Kooperationen universität ulm:PDDr.A.WittingDr.P.WeydtProf.Dr.S.KochanekDr.HuangBinProf.Dr.E.CalziaProf.Dr.J.KassubekPDDr.H.-P.MüllerProf.Dr.V.RaschePDDr.W.MelzerProf.Dr.J.SteinackerP.BraubachDr.M.ZügelProf.Dr.P.Fischer-Posovszky

Die der Huntington-Erkrankung (HD)zugrunde liegende Mutation in Formeiner verlängerten CAG-Basentri-plet-Wiederholung führt zu einer

Molecular and cellular changes in Huntington‘s disease

Head :Prof.Dr.G.B.LandwehrmeyerDr.K.Lindenberg

Team:E.Barth,PhDstudentP.Wackler,physician

cooperation university of ulm:PDDr.A.WittingDr.P.WeydtProf.Dr.S.KochanekDr.HuangBinProf.Dr.E.CalziaProf.Dr.J.KassubekPDDr.H.-P.MüllerProf.Dr.V.RaschePDDr.W.MelzerProf.Dr.J.SteinackerP.BraubachDr.M.ZügelPDDr.P.Fischer-Posovszky

Themutation underlyingHuntington’sdisease (HD) is a CAG-triplet repeatexpansion, which translates into anabnormallylongpolyglutaminestretch

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115Klinikbericht 2015

verlängertenPolyglutaminketteimmu-tiertenHuntingtin-Proteinunddamitzueiner veränderten Konformation. DasHuntingtin-ProteinwirdinallenGewe-bendesOrganismusexprimiertundsozeigensichschonvorErkrankungsbe-ginn zahlreiche Veränderungen in al-lenGeweben.Unter anderem kommteszuVeränderungendesmitochondri-alenStoffwechsels.AnkleinenGewe-beproben verschiedener Organe auszwei verschiedenen transgenenHun-tington-Mausmodellen wurden Mes-sungen zur mitochondrialen AtmungmitHilfedesOroboros-Respirometers(high resolution respirometry) durch-geführt. Die mitochondriale Proteo-manalyse beiHD hat zuvor ergeben,dass in Gehirn und Skelettmuskula-tur der transgenen R6/2- und einemKnock-in Mausmodell (HdhQ20 undHdhQ111) eineMehrheit der differen-tiellexprimiertenmitochondrialenPro-teinebeidenHD-MäusenimVergleichzudenentsprechendenWildtyp-Kont-rollen(wt)hochreguliertwerden.Dabeiwaren Enzyme des Citratzyklus, desAbbausvonverzweigtkettigenAmino-säuren, der Elektronentransportketteund mitochondriale Fusionsproteinebei mutanten HD-Tieren erhöht. DieHochregulation zahlreicher mitochon-drialer Proteine bei den HD-Mäusenkann im Rahmen einer möglichenKompensationeinermöglichenverrin-gerten Gesamtzahl an MitochondrienundanderenzellulärenmetabolischenVeränderungen interpretiert werden.Diese Kompensationshypothese wird

in the mutant huntingtin protein andthus to conformational changes. Thehuntingtin protein is expressed in alltissuesofthebodythereforemildsub-clinical alterations are found inmanydifferent organs before the onset ofneurologicalsymptoms.Amongthesofaridentifiedchangesintissueexpres-singmutanthuntingtin,arealterationsinmitochondrialfunctionandmetabo-lism. The current research on chan-ges in themitochondrial proteome inHuntington‘sdiseasewascontinuedin2014.Furthermore,anOroborosrespi-rometer(highresolutionrespirometry)wasusedtomeasuremitochondrialre-spirationinvarioustissuesofthetrans-genic mouse models of Huntington‘sdisease. The mitochondrial proteomeanalysisinHDhadpreviouslyshowedthatthemajorityofthedifferentiallyex-pressedmitochondrial proteins inHDmice, in comparison to the wild-typecontrols(wt),areupregulatedinbrainandskeletalmusclesofthetransgenicR6/2 andone knock-inmousemodel(HdhQ20andHdhQ111).Enzymesofthe citric acid cycle, the degradationofbranched-chainaminoacids,elect-ron transport chainandmitochondrialfusionproteinswereincreasedinmu-tantHDanimals.The upregulation ofmitochondrialproteinsintheHDmicecanbe interpreted in thecontextofapossible compensation of a possiblyreduced total number of mitochond-riaandothercellularmetabolicchan-ges.Thiscompensationhypothesis isalso supported by measurements of

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116 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

zusätzlich durch Messungen der mi-tochondrialen Atmungsaktivität ge-stützt, diemittels der High resolutionrespirometry (In Zusammenarbeit mitderSektionAnästhesiologischePatho-physiologie und Verfahrensentwick-lung,Prof.Dr.E.Calzia)durchgeführtwurden. Diese zeigten überwiegendunveränderte mitochondriale Atmungin den Gehirnen der HD-Mäuse ge-genüber den WT-Tieren und auch inden peripherenGeweben finden sichnur leichte Veränderungen der mito-chondrialenAtmung in der Leber derHuntington-Mäuse. Die diskreten mi-tochondrialenVeränderungen,dieaufmutantes huntingtin sind am ehestengewebetypisch. Im Gehirn ist aller-dings nicht bekannt, ob es aufgrundzellulärer Schädigungen durch dasmutantehuntingtinmöglicherweisezuzelltyp-spezifischen Veränderungender mitochondrialen Atmung kommt.FrauEvaBarth istderzeitbeschäftigteinProtokollzurAuftrennungvonNeu-ronen,AstrozytenundMikroglia-Zellenaus adulten Mäusegehirnen zu opti-mieren, um eine ausreichende ZahlintakterZellenzugewinnen,damitdiezelltypspezifischen mitochondrialenUntersuchungen charakterisiert wer-denkönnen.DieseArbeitenwerdenimJahr2016fortgesetzt.

Ein weiteres Projekt zum besserenVerständnis der Veränderungen imSkelettmuskel beim Morbus Hun-tingtonwurdeEndedes Jahres 2014begonnen. In Zusammenarbeit mit

mitochondrial respiratory activity, car-ried out with high resolution respiro-metry (in cooperationwithDivisionofPathophysiology and Process Deve-lopment in Anaesthesia, Prof. Dr. E.Calzia),whichshowedunchangedmi-tochondrialrespirationinthebrainsofHDmicecomparedwithWTanimals.Themutant huntingtin protein is alsoexpressed in white adipose tissue.The research on changes of glucoseuptakeinwhiteadiposetissuethroughglucose transporter 4 (GLUT4) intransgenic R6/2 Huntington‘s micewas completed in 2014. As part ofher thesis,Ms.NicoleSchneiderwasable to demonstrate increasedgluco-se transporter-4 (GLUT4) expressionandincreasedglucoseuptakeinwhiteadipose tissue of Huntington‘s mice.These results can also be discussedfor functioning compensatory mecha-nisms of increased energy needs inHuntington‘sdisease.(ThisstudywasincooperationwithPDDr.P.Fischer-Posovszky,Children´sHospitalUlm).The results of the 2012 approvedEHDNseedfundproject“Developmentof MRI based fat imaging strategiesfor Huntington’s Disease”“ were pu-blished last year. In this study,whichwas carried out in cooperation withProf.Dr.VolkerRasche(CoreFacilitySmallAnimalMRI),Dr.KatrinLinden-berg,Dr.PatrickWeydt,Prof.Dr.JanKassubek, PD Dr. Hans-Peter Müller(all Department ofNeurology), amo-difiedMRIprotocolwasdevelopedforthe11.7T small animalMRI scanner

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117Klinikbericht 2015

Dr. Martina Zügel und Prof. Dr.Steinacker und Prof. Dr. E. Calzia(Sektion Anästhesiologische Patho-physiologie und Verfahrensentwick-lung), sowie Dr. Patrick Weydt, Dr.Katrin Lindenberg und PD Dr. AnkeWitting (Klinik fürNeurologie)wurdenNadelbiopsien des Skelettmuskelsvon Patienten mit neurodegenerati-ven Erkrankungen vor und nach kör-perlicherBelastunguntersucht.DieseMachbarkeitsstudie wird über einenEHDN-seedfund finanziert. Die Fein-nadelmuskelbiopsien wurden unteranderemmittelsderhochauflösendenRespirometrieuntersucht.EinTeilderMuskelbiopsiewurdefürGenexpressi-onsanalysenverwendet.DieseStudiewirdimkommendenJahrabgeschlos-sen.

Weiterhin wurde begonnen, die Ver-teilung von cytoplasmatischen undnukleären Ablagerungen (Aggrega-te)desmutantenhuntingtins (htt) im-munhistochemisch in Gehirnschnittenmit verschiedenen Antikörpern, diedas mutante Huntingtin-Protein er-kennen, darzustellen. Dies dient alsVorarbeiten, um eine systematischeAnalysederAggregatverteilunginHe-misphärenschnitten vonHD-Gehirnendurchzuführen.Bisherbestehenkeineausreichenden Kenntnisse über dieBelastung und Verteilung der ver-schiedenen Gehirnregionen mit htt-Aggregaten.

tovisualizeandquantifybrownadipo-setissue.DuetothehighcontrastforbrownadiposetissueinthisMRIPro-tocol,thetwo-point-magnitudemethodis particularly suitable for the visuali-zationofbrownadiposetissueandtodifferentiate it from thewhiteadiposetissue.This protocol has been testedontransgenicR6/2animalsanditwasdemonstratedthatthevolumeofbrownfatinHuntington‘smiceissignificantlyreduced.Inacollaborativeprojectwiththewor-king group of PD Dr. Werner MelzerfromtheInstituteofAppliedPhysiolo-gy,changesofCa2+releaseandreco-very inskeletalmusclefibresofR6/2micewereexamined.Thisshowedthatthe kinetics of release and uptake ofcalciumoncontractionofskeletalmu-sclefibresissloweddownintransge-nicHDmice.Another project to gain a better un-derstandingofthechangesinskeletalmusclesinHuntington‘sdiseasecom-mencedattheendoftheyear. Inco-operationwithProf.Dr.SteinackerandProf.Dr.E.Calzia(DivisionofPatho-physiologyandProcessDevelopmentinAnaesthesia),aswellasDr.PatrickWeydt,Dr.KatrinLindenbergundPDDr.AnkeWitting(DepartmentofNeu-rology) needle biopsies of skeletalmuscleofpatientswithneurodegene-rativediseasesare tobe investigatedbeforeandafterphysicalexertion.ThisfeasibilitystudyisfundedbyanEHDNseedfund.

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118 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Morbus Huntington

Ambulanz

Leiter:Prof.Dr.G.B.Landwehrmeyer

Ärzte:Prof.Dr.M.OrthPDDr.J.LewerenzFADr.P.WeydtFÄDr.P.FathiniaDr.C.Lang

Projektmanagement (international):J.Iseni

Study Nurses:S.TrautmannC.GeitnerS.Uhl

Med. Fachangestellte:H.JerbiA.Schneider

Ernährungsberatung:C.Geitner

Sozialberatung:E.Sonnenfroh

Huntington’s Disease

Outpatient Service

Head:Prof.Dr.G.B.Landwehrmeyer

Team:Prof.Dr.M.OrthPDDr.J.LewerenzFADr.P.WeydtFÄDr.P.FathiniaDr.C.Lang

Projectmanagement (international):J.Iseni

Study coordinators/Nurses:S.TrautmannC.GeitnerS.Uhl

Medical Support Staff:H.JerbiA.Schneider

Nutritional Advisory Service:C.Geitner

Social Advisory Service:E.Sonnenfroh

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119Klinikbericht 2015

Huntington Netzwerk (EHDN)Projektmanagement:K.Feihle

Event Management: K.Ring

IT und zentrale Koordination:K.Barth

Sekretariat:O.Engin-Sarialtin

Med. Dokumentation:K.VitkinT.KelmF.TitaP.KlegerA.Zeller

Die zentrale Aufgabe der Spezial-sprechstunde ist die Beratung, Be-handlungundumfassendenBetreuungvonPatientenmitMorbusHuntingtonundihrenFamilien.Dazugehörtauchdie Beratung von Ratsuchenden, diesich über Nutzen und Risiken einerprädiktiven, genetischeTestung infor-mieren möchten. Die genetische Be-ratung erfolgt in enger Zusammenar-beitmitdemInstitutfürHumangenetikderUniversitätUlm(komm.LeiterProf.G.Borck).EinwichtigerSchwerpunktbleibtdieArbeitimeuropäischenHun-tington Netzwerk (EHDN, www.euro-hd.net),welchesvonUlmauskoordiniertwird.

In unserem angegliederten

Huntington’s Disease NetworkEu Project Manager (EHDN):K.Feihle

Event Management: K.Ring

IT and central coordination:K.Barth

Administration:O.Engin-Sarialtin

Medical DocumentalistsK.VitkinT.KelmF.TitaP.KlegerA.Zeller

The clinical focus of theHuntington’sdisease (HD) specialized outpatientserviceistoprovideadvice,treatmentand comprehensive care for patientswithHDandtheir families.This inclu-descounsellingofHDfamilymembersontherisksandbenefitsofpredictivegenetic testing, conducted jointly (a .longstanding collaboration) with theInstitute for Human Genetics of UlmUniversity (interim Director Prof. G.Borck).

An important focus continues to bethe European Huntington’s DiseaseNetwork(EHDN,www.euro-hd.net)whichis centrally coordinated in Ulm. Theannexed study centre facilitates theparticipationofinterestedHDpatients,

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120 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Studienzentrum wird Patienten undHuntington-Risikopersonen die Teil-nahme an geeigneten klinischenTherapie- und Beobachtungsstudienermöglicht, wenn diesbezüglich Inter-essebesteht.

Rückgrat der wissenschaftlichen Pro-jekte der Huntington-Ambulanz bildetweiterhin die ENROLL-HD Beobach-tungsstudie,dieHuntingtonPatientenweltweit offensteht undderBeobach-tung Erfassung des natürlichen Ver-laufs der Huntington Krankheit dient.Prof. Landwehrmeyer ist derweltweithauptvernatwortliche Leiter (GlobalPI) der Studie, darauf ausgelegt ist,den wachsenden Anforderungen andie Datenerhebung gerecht zu wer-den und so die Vorbereitungen undrascheUmsetzungauchsehrgrosserklinischerStudienzuerleichtern.2015wurdenweltweitbereitsmehrals8000Teilnehmer (2015: 4700) in über 95ENROLL-HDZentreneingeschlossen,davon über 1200 (2015: 700) alleinDeutschland.UlmwardabeidasersteENROLL-HD Zentrum in Europa undhat über 250 Patienten eingeschlos-sen,womit es aktuell weltweit an 7.StellederRekrutierungensteht.2015wurdendrei große randomisier-te Medikamentenstudien an unseremZentrumdurchgeführt:Legato-HD(La-quinimod,Eudra-CTNo:2014-000418-75),AmaryllisHD(PF-02545920,Eud-ra-CTNo:2014-001291-56)undPrideHD (Pridodipin, Eudra-CT No: 2013-001888-23). Darüber hinaus fand die

carriersoftheHDexpansionmutationandHDfamilymembersinsuitablecli-nicaltrialsandobservationalstudies.Backbone of the scientific pro-jects at the clinic is the Enroll-HD(www.enroll-hd.org),aplatformforclinicalHDresearchaswellasaprospectiveobservationalstudyconductedaroundtheglobe-currentlyinfourcontinents–withG.B.Landwehrmeyeractingasthe Global Principal Investigator andUlm being the first European studycentre activated. Enroll-HD complieswiththeincreasinglystringentrequire-mentsfordatacollectionandensureshigh data quality and complete as-sessmentsbyappropriatequalitycon-trolmeasures.In2014morethan8000(2014: 4,700) participants were en-rolledinmorethan95centresaroundtheglobe.Morethan1200(2014:700)participantsrecruitedinGermanyalo-ne.TheUlmsite recruitedmore than250Patients, placing it 7th in recruit-mentsworldwide.

2015threelargerandomizedtherapeu-tictrialswereconductedatourcenter:Legato-HD (Laquinimod, Eudra-CTNo: 2014-000418-75), Amaryllis HD(PF-02545920, Eudra-CT No: 2014-001291-56)andPrideHD(Pridodipin,Eudra-CTNo:2013-001888-23).Inad-dition the initiation for IONIS443139-CS1 (Eudra-CTNo:2015-000381-66)wascompletedsuccessfully.Thisstu-dy will start recruiting participants inearly2016.TheIONIS-studyisofpar-ticularinterest,asitrepresentsthefirst

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121Klinikbericht 2015

Initiierung für die IONIS 443139-CS1(Eudra-CT No: 2015-000381-66), diein Deutschland Anfang 2016 mit derRekrutierung von Patienten beginnt.DieIONIS-Studiewirdbesondersauf-merksamverfolgtwerden,dahierzumerstenMal eineStummschaltungdesHuntington-Gens beim Menschen er-probt wird. Wenn sich dieses Vorge-henalssicherundverträglicherweist,eröffnen sich für viele genetisch be-dingte Erkrankungen neue Therapie-perspektiven.

attempt tosilencetheHuntington-Ge-neinhumans.Ifthisapproachprovestobesafeandtolerable,itopensnewtherapeutic perspectives for manyneurogeneticdisorders.

The Huntington’s disease team, central EHDN coordination and the outpatient clinic (from left to right): Felix Tita, Olca Engin-Sarialtin, Prof. Bernhard Landwehrmeyer, Sonja Trautmann, Dr. Patrick Weydt, Katrin Barth, Isabella Meyer, Melanie Vogel, PD Dr. Jan Lewerenz, Ariane Schneider, Katja Vitkin, Dr. Panteha Fathinia, Jeton Iseni, Theresia Kelm, Meike Munde, Lisanne Mütze.

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122 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Muskellabor im RKu

Leiter:Dr.A.Rosenbohm

Ärzte:Dr.A.WasserProf.Dr.H.Tumani

Tech. Assistent. M.Leis

Im Jahr 2015wurden insgesamt 100Muskelbiopsien histologisch begut-achtet.ImMuskellaborwerdennebender Routinehistologie (Strukturmyo-pathien, entzündliche Myopathien,d. h. Poly/Dermatomyositis, Inclu-sion-Body-Myositis, mitochondrialeMyopathien, Faserdisproportionen,MAD-Mangel, toxische Myopathien,Fettstoffwechselstörungen, neuro-gene Muskelatrophien) immunhisto-chemischeFärbungen für alle derzeiteiner Diagnostik zugänglichen Glie-dergürteldystrophien, kongenitalenMyopathiensowieDystrophinopathiendurchgeführt. Die immunhistochemi-schen Methoden umfassen weiterhinLymphozyten-undOberflächenmarker

Muscle laboratory at the RKu

Head:Dr.A.Rosenbohm

Team:Dr.A.WasserProf.Dr.H.Tumani

Technical assistants:M.Leis

In 2015 almost 100 muscle biopsieswereexaminedhistologically. Inaddi-tion to the routine histologywork-ups(structural myopathies, inflammatorymyopathies, i.e. polymyositis/derma-tomyositis, inclusion body myositis,mitochondrialmyopathies, fibre imba-lances,lackofMAD,toxicmyopathies,lipid disorders, neurogenic muscleatrophy), theMuscleLabalsocarriesout immunohistochemical staining forall limb-girdle muscular dystrophiescurrently accessible for immunohis-tochemistry, congenital myopathiesas well as dystrophinopathies. Theimmunohistochemical methods alsoinclude lymphocyte and surfacemar-kers for inflammatory myopathies.

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123Klinikbericht 2015

für entzündliche Myopathien. NeueProteinmarker für die sporadischeEinschlusskörperchenmyositis wur-den etabliert (SMI31, TDP43, p62).Hinsichtlichderelektronenmikroskopi-schenAnalysederMuskulaturbestehtnachwievoreineZusammenarbeitmitderneuropathologischenAbteilungderUniversitätUlm(Prof.Dr.Thal).

Die Befundung wurde dahingehendoptimiert,dass jederBiopsieFotogra-fien von charakteristischen pathologi-schen Merkmalen beigefügt werden,um auch den beteiligten klinisch täti-genKollegeneinenbesserenEinblickindieBefundezugewähren.

Auf wissenschaftlichem Gebiet wirddieetablierteKooperationmitdemIn-stitut fürMolekulareMedizin derUni-versitätUlmweitergeführtundintensi-viert. Im Rahmen dieser KooperationsollenineinemLangzeitprojekthuma-neadulteStammzellenderMuskulatur(sog. Satellitenzellen) und RNA ausBiopsiematerialextrahiertundmoleku-largenetischhinsichtlichAlterungsver-änderungen untersucht werden. Diesgeschieht im Rahmen eines univer-sitären Forschungsverbundes (SYS-TAR; Molekulare Systembiologie derVerminderung von StammzellfunktionundRegeneration imRahmenderAl-terung),demGrundlagenforscher,Kli-niker, Bioinformatiker undSystembio-logenangehörenunddasüber5JahrevomBMBFgefördertwird.

New proteinmarkers for sporadic in-clusion body myositis have been es-tablished (SMI31, TDP43, p62). WestillcollaboratewiththeDepartmentofNeuropathologyatUlmUniversityandwith Prof. Weis, Department of Neu-ropathology,UniversityofAachen, fortheelectronmicroscopyanalysis.

Theevaluationhasbeenoptimisedtotheextentthateachspecimenisnowaccompaniedbyapicturewiththepa-thological characteristics, to provideourcolleaguesonthewardwithabet-terunderstandingofthefindings.

In research, the existing cooperationwiththeInstituteforMolecularMedici-neatUlmUniversityiscontinuedandintensified.Aspartofthiscooperation,humanadultstemcellsofmuscle(so-called satellite cells) and RNA frombiopsy material is to be extracted ina long-term project and investigatedmolecularlywith regard toaging cha-racteristics.Thisispartofauniversityresearch group (SYSTAR; Molecularsystemsbiologyofthedeclineinstemcell function and regeneration in thecontextofageing),consistingofbasicresearch scientists, clinicians, bioin-formatics and system biologists andwhich is fundedby theBMBFover 5years.

Furthermore, muscle biopsy speci-mens of Parkinson‘s patients whosuffer from camptocormia are in-vestigated for specific markers and

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124 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Weiterhin werden Muskelbiopsienvon Parkinsonpatienten, die an einerCamptocormie leiden,auf spezifischeMarker untersucht. Hierbei konntenauch Muskelbiopsien von gesundenProbanden hinsichtlich der histologi-schenCharakterisierung diese bisherkaumbeschriebenenSkelettmuskello-kalisation abschließend ausgewertetwerden.

Muskelfaserquerschnitte mit Färbung in COXSDH (mitochondriale Funktionsstörung), Gomori (man sieht eine Muskelfaser mit Ein-schlusskörperchen), Hämatoxylin-Eosin (Über-sicht mit zentralisierten Zellkernen) und Gomori (mit zentronucleärer Myopathie)

inflammation. The investigation alsoincludedthefinalevaluationasacor-relationtoclinicalandtherapeuticstra-tegies.

Muscle fiber cross sections with colouring in COXSDH (mitochondrial dysfunction), Gomori (muscle fiber with ), Hematoxylin-Eosin (over-view with centralized nuclei) and Gomori (with nuclei centralized myopathy)

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125Klinikbericht 2015

Neuroonkologie

Leiter:PDDr.J.Lewerenz

Ärzte:J.DietrichDr.R.Kassubek

SchwerpunktderNeuroonkologischenSprechstundeistdieBehandlunghirn-eigenerniedrig-undhochmalignerTu-morendeszentralenNervensystemes.Die neuroonkologische SprechstundewirdeinmalwöchentlichfestundnachVereinbarung oder bei Auftreten vonKomplikationenangeboten.EswerdendieinderBehandlungderhirneigenenTumoren gängigen Chemotherapien,hauptsächlich Temozolomid, PC(V)(Procarbazin,CCNU,Vincristin),Beva-cizumabsowieliposomalesDoxorubinambulantoderbeientsprechenderIn-dikationauchstationärangeboten.AlsneuesTherapiekonzeptwirddieOptu-ne-TherapiemitelektrischenWechsel-feldern,sogenanntentumortreatmentfields, als Alternative bei Kontraindi-kation für eine Drittlinienchemothera-piedurchgeführt.FernerwirdüberdieNeuroonkologische Sprechstunde die

Neuro-oncology

Head:PDDr.J.Lewerenz

Team:J.DietrichDr.R.Kassubek

The focus of theNeuro-oncologyCli-nic is on the treatment of low-gradeandhigh-gradetumoursofthecentralnervous system (CNS). The Neuro-oncology Clinic is held once a weekat a set time or by appointment orwhen complications arise. Treatmentincludes the chemotherapy regimenscommonly used in the treatment ofgliomas,mainly temozolomide,PC(V)(procarbazine,CCNUandvincristine),bevacizumab,andliposomaldoxorubi-cin, either as outpatient treatment or,depending on the indication, also asinpatient treatment. The new Optunetreatment approach using alternatingelectric fields, so-called tumor treat-ment fields, as efficient treatment al-ternative isalsoavailablewhen third-line chemotherapy is no option. TheNeuro-oncology Clinic also coordi-nates the longterm follow-up exams

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126 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

langfristige Verlaufskontrolle mittelszerebraler Magnetresonanztomogra-phiekoordiniert.DavielePatientenmitHirntumorenauchaneinersymptoma-tischenEpilepsieleiden,stehtauchdieOptimierungderantikonvulsivenMedi-kationimMittelpunkt.SelbstverständlichstehenwirauchfürFragen der weiteren Lebensplanungund Lebensführung für Patienten mitTumoren des zentralen Nervensys-tems zurVerfügung und unterstützenPatienten und Angehörige in dieserHinsicht.BeifortgeschrittenenErkran-kungen helfen wir den Erkranktenund Familien eine bestmögliche Ver-sorgung unserer Patienten durch Or-ganisation einer suffizienten profes-sionellen Pflegeunterstützung (durchSozialstation oder Brückenpflege)oderPlanungderVersorgungineinerspeziellenPflegeeinrichtung.

Die Betreuung von Patienten mitNeuroonkologischen Tumoren in derNeurologischen Universitätsklinik istein Teilbereich der interdisziplinärenBetreuung dieser Patienten innerhalbdes Comprehensive Cancer CentersUlm (CCCU), welches es onkologi-schesSpitzenzentrumdurchdieDeut-sche Krebshilfe gefördert wird. DieanderenBehandlungspartnersinddieKlinik fürNeurochirurgiederUniversi-tätsklinikUlmundderBezirkskranken-hausesGünzburg,dieKlinikfürStrah-lentherapie und die Klinik für InnereMedizin III sowie die Sektion Neuro-pathologie. Zur Verbesserung des

bycerebralMRI.Sincemanypatientswith brain tumours also suffer fromepilepsy, the team also places greatemphasis on optimising the patient’santiconvulsanttreatment.WealsoarethereforourpatientswithCNStumoursandtheirfamilies,whentheyneedsupportandadviceon life-styleoronhowtoplanahead. Inad-vanceddisease,wehelp thepatientsandtheirfamiliestofindthebestpos-sible care by organising appropriateprofessionalnursingcare (communityhealth care centre or similar) or withfindingaplaceinaspecialcarefacility.

The outpatient clinic for patients withneuro-oncological tumoursof theDe-partmentofNeurologyaswell as thetreatmentof inpatientsarepartof theinterdisciplinary treatmentnetwork forneuro-oncology within the Compre-hensiveCancerCenterUlm (CCCU),which, as a center of excellence, issupported by the Deutsche Krebshil-fe.Other partners of the network arethe Department of Neurosurgery ofthe Ulm University Hospital and theBezirksklinikenGünzburg,theDepart-ment for Radiotherapy, the Depart-ment for InternalMedicine IIIand theDepartmentforNeuropathology.Toim-proveinterdisciplinarycommunication,wealsotakepartintheweeklycancercaseconferenceswithalldepartmentsatUlmUniversityHospital involved inthe treatment. In this forum, we pre-sentallpatientswithnewlydiagnosedor recurrent CNS tumours or whose

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127Klinikbericht 2015

interdisziplinären Austausches findetwöchentlich eineTumorkonferenzmitallen indieBehandlungderTumorendes Zentralen Nervensystems invol-viertenAbteilungenderUniversitätskli-nikUlmstatt.HierwerdenallePatien-tenmit neudiagnostiziertenTumorendes Zentralen Nervensystems oderRezidiven beziehungsweise größen-progredienten Tumoren vorgestellt,um im interdisziplinären Austauscheine Entscheidung die bestmöglicheTherapiezuerlangen.

In der neuroonkologischen Sprech-stunde werden auch Patienten mitparaneoplastischen neurologischenSyndromen und, hier z.T. in Koope-ration mit der Sprechstunde für ent-zündliche ZNS-Erkrankungen, LeiterProf. Hayrettin Tumani, Patientenmitfakultativ paraneoplastischen Autoim-munencephalitiden betreut oder Pati-entenberaten,beidenenderVerdachtauf ein solches Syndrom vorliegt.Hierbeihandeltessichumautoimmu-nologischbedingteErkrankungendesNervensystems, die als Fernwirkungeines bekannten oder noch nicht be-kannten Tumorleiden auftreten kön-nen. Wichtige diagnostische Markersind hier sogenannte onconeuronaleund antineuronale Antikörper im Blutund/derLiquor,dieimLiquorlabordesRKUunterLeitungvonPDDr. J.Le-werenzundProf.Dr.HayrettinTuma-ni bestimmt werden. Schwerpunkteder Patientenbetreuung sind hier dieSteuerungderImmunsuppressionund

cancerhasgrownorspread,with theaimtofindthebestpossibletreatmentbyconsultingwiththedifferentdiscip-lines.

TheNeuro-oncologyClinicalsotreatspatients with paraneoplastic neurolo-gicalsyndromes.Partlyincooperationwith the Clinic for inflammatory CNSdisorders, which is headed by Prof.HayrettinTumani,theClinicalsotreatspatientswithfacultativeparaneoplasticautoimmune encephalitides or advi-ses patients with suspected disease.Paraneoplastic neurological syndro-mesareautoimmunediseasesof thenervous system that occur as distanteffect of a known or not yet knowncancer. Important diagnostic markersareonconeuralandantineuronalanti-bodies in thebloodand / or cerebro-spinalfluid(CSF),whichareanalysedat the RKU’s CSF Laboratory by J.Lewerenz,MDandProf.HayrettinTu-mani,MD.Patientcarefocusesontheimmune suppressive medication andthecoordinationoflong-termfollow-upcarewithregularcheck-upsforcancerin patients suffering from a paraneo-plasticneurological syndromewithoutpreviouslydetectedtumour.

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128 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

die Koordination der längerfristigenwiederholtenTumorsuche bei Patien-ten hochgradigem Verdacht auf dasVorliegen eines paraneoplastischenneurologischenSyndromsohnebisherentdecktenTumor.

The Neuro-oncology team (from left to right): J. Dietrich, PD Dr. J. Lewerenz, Dr. R. Kassubek

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129Klinikbericht 2015

Neuroophthalmologie

Leiter: Prof.Dr.E.H.Pinkhardt

Mitarbeiter: Dr.F.LaudaDr.A.HübersR.Fauss(MTA)

KooperationProf.Dr.J.Kassubek(Ambulanz für Bewegungsstörungen, SektionNeurophysiologie)Prof.Dr.H.Tumani(AmbulanzfürentzündlicheZNSErkrankungen)

DoktorandenP.M.TritarelliK.Böhm

Bei derOptischen Kohärenztomogra-phie(OCT)wirddasInterferenzmustervon Licht niedriger Kohärenzlängemittels Interferometrieuntersucht.DieMethode eignet sich zur Abbildungvon retinalen Strukturen (Nervenfa-serschicht und Nervenzellschicht derRetinaalsTeildesZNS)undwirdbeieinermöglichenAuflösungvonbiszu3.5 µm auch als „optische Biopsie“

Neuro-ophthalmology

Head:Prof.Dr.E.H.Pinkhardt

Team:Dr.F.LaudaDr.A.HübersR.Fauss(MTA)

cooperationProf.Dr.J.Kassubek(OutpatientclinicforMovementDisorders,Neu-rophysiologyDivision)Prof.Dr.H.Tumani(OutpatientclinicforInflammatoryCNSdiseases)

PhD studentsP.M.TritarelliK.Böhm

Opticalcoherence tomography (OCT)uses interferometry to determine theinterference pattern of a light sourcewith low coherence length. The me-thod canbeused for themapping ofretinalstructures(nervefiberlayerandnervecelllayeroftheretinaaspartofthecentralnervoussystem)andwithapossibleresolutionofupto3.5µm,itisalsocalled“opticalbiopsy”.

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130 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

bezeichnet.Auf neurologischemGebiet erhält dieMethode ihre Bedeutung, indem sieVeränderungen von Neuronen undAxonen der Netzhaut, die Teil deszentralenNervensystems istabbildenkann,diesonstnur invasivenVerfah-renzugänglichsind.DamitistdieOCTgeeignet Zeichen der DegenerationoderEntzündungdesZNSbeiMultip-ler Sklerose und neurodegenerativenErkrankungen (M. Parkinson, atypi-sche Parkinson Syndrome, Amyotro-pheLateralsklerose)zuuntersuchen.

2015wurden die Untersuchungen zuretinalen Veränderungen bei Neuro-degeneration und entzündlichen Er-krankungenfortgeführt.U.a.wurdedieStudieaneinemgroßenKollektivvonPatienten mit Amyotropher Lateral-sklerose(ALS)beendet.DabeizeigtensichhochsignifikanteVeränderungeneinzelner Netzhautschichten, die mitVeränderungen der zentralen motori-schen Bahnen im Gehirn korrelieren(sieheAbbildung1).Die Phase der Datenerhebung einermultizentrische Studie mit dem Titel„Intrinsic remodeling of the Fovea inParkinson’s Disease“ wurde abge-schlossen. Diese durch die „MichaelJ.FoxFoundationforParkinson’sRe-search“ finanziell unterstützte Studieist eine Kooperation der New YorkStateUniversity,derUniversityofMi-amiundderUniversitätUlmunterderFederführungvonProf.Bodis-Wollner(NewYork).Eswurdeninsgesamt170

The significance of this method forneurology lies in the device’s abili-ty tomap changes in retinal neuronsandaxons,whicharepartofthecen-tral nervous system and usually onlyacccessoblewithinvasiveprocedures.OCTisthereforeasuitabletoolinthedetectionofsignsofCNSdegenerati-on or inflammation inmultiple sclero-sis and neurodegenerative diseases(Parkinson‘s disease, atypical parkin-soniansyndromes,amyotrophiclateralsclerosis(ALS)).

ThestudiesonOCT inneurodegene-rativediseasesandinflammationhavebeen continued in 2015. The studywith a large patient population withamyotrophic lateral sclerosis (ALS)hasbeenfinished.Itshowedhighlysi-gnificant changes to individual retinallayers that correlate with pyramidaltract degeneration in the central ner-voussystem(seepicture1)((Hübers,A.etal.:Retinalinvolvementinamyo-trophic lateral sclerosis: a study withopticalcoherencetomographyanddif-fusiontensorimagingJournalofNeu-ralTransmission,onlinefirst).Buildinguponthe2015publishedpa-perofretinalchangesinALSafollowupstudywitha longitudinalapproachwas initiated. Patients will be exami-nedattwofixeddateswithin6monthswithOCTanddiffusiontensorimaging.

Likewisedatacollection in the multi-center study entitled “Intrinsic remo-deling of the fovea in Parkinson‘s

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131Klinikbericht 2015

Patienten mit M. Parkinson und 170Kontrollen (davon jeweils 70 in Ulm)mittelsOCTuntersuchtwerden.Inderersten Auswertung des komplettenDatensatzes ergeben sich belastbareHinweise, dass diese spezielle Me-thode der retinalen Darstellung – eswerdenVeränderungenderdreidimen-sionalenStrukturderRetinaerfasst–alssensitiverMarkerfürM.Parkinsontypische krankhafte Veränderungendienenkann.

Aufbauendaufdie2015veröffentlich-teArbeit beiALS Patienten (Hübers,A.etal.:Retinalinvolvementinamyo-trophic lateral sclerosis: a study withoptical coherence tomography anddiffusion tensor imaging, Journal ofNeuralTransmission,wurdeeineneuelongitudinaleStudieinitiiert,inderPa-tienten zu 2 Zeitpunkten im Abstandeineshalben Jahres sowohlmitOCTals auch funktioneller Bildgebung un-tersuchtwerden.

disease”,whichwas initiated in2013,hasbeenfinishedin2015.ThisstudyisacooperationbetweentheNewYorkStateUniversity,theUniversityofMia-miandtheUniversityofUlmundertheleadershipofProf.Bodis-Wollner(NewYork).Thestudyreceivedfundingfromthe “Michael J. Fox Foundation forParkinson’sResearch”.Overaperiodof2years,atotalof170patientswithParkinson‘sdiseaseand170controls(of which 70 each in Ulm, Germany)wereexaminedwiththeOCT.The in-terim analysis of the now completedatasetshowsthattheinvestigationofthe three-dimensionalstructureof theretinamayserveasahighlysensitivemarkerforParkinson’sDisease.

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132 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

LegendezurAbbildung• a)VeränderungendergerichtetenDiffusivi-

tätderPyramidenbahnimMRT• b) Korrelation der Werte der gerichteten

DiffusiviätmitpathologischenVeränderun-genindenretinalenSchichtenimOCT

Legend for images• a) spherical regions of interest (ROI) for

averaged fractional anisotropy (FA)-value calculation

• b) Regression analysis of FA-values and retinal thickness (linear mixed effects re-gression model)

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133Klinikbericht 2015

Sektion Neurophysiologie

Leiter: Prof.Dr.J.Kassubek

Akademische Mitarbeiter: Prof.Dr.med.E.PinkhardtDr.biol.hum.M.GorgesProf.em.Dr.-Ing.W.BeckerO.Vintonyak

Technische Mitarbeiter:R.KühneR.Fauß

Der Schwerpunkt der klinischen undwissenschaftlichen Tätigkeiten derSektion Neurophysiologie liegt in dergerätegestützten Videookulographie(Abbildung1)undderenmultimodalerIntegration.Wir arbeiten seit 2014 inunserem Okulomotoriklabor mit demetablierten EyeSeeCam®-System zurMessung derAugenbewegungen undsind seit dem Vorjahr nach §12 desMedizinproduktegesetzes entspre-chendderDINEN ISO14971 zertifi-ziert.

Die Zahl der klinischen Messun-gen konnte auch 2015 sowohl im

Section Neurophysiology

Head:Prof.Dr.J.Kassubek

Academic Staff:Prof.Dr.med.E.PinkhardtDr.biol.hum.M.GorgesProf.em.Dr.-Ing.W.BeckerO.Vintonyak

Technical Staff:R.KühneR.Fauß

ThefocusoftheSection’sclinicalandscientific activities is computer-basedvideo-oculography (Figure 1) and itsmultimodal integration. Since 2014,weusedtheEyeSeeCam®-Systemforeyemovementrecordings inourocu-lomotorlabwhichhasbeencertifiedin2014accordingtoDINENISO14971inagreementwithSection12MedicalDevicesAct(Medizinproduktegesetz).

In2015,thenumberofclinicalmeasu-rementsincludingin-andout-patientsreached an all-time high with N=411(about30%outpatients); thiswasanincreaseof30%comparedwith2014.

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134 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

stationären als auch im ambulantenBereich nochmals deutlich gesteigertwerden und erreichtemit 411 (davon30%ambulantePatienten)denbisherhöchstenWert;imVergleichzumVor-jahr entspricht dies einer Steigerungvon 30%. Seit dem Umzug der Sek-tion Neurophysiologie in die Räum-lichkeitendesRKUEndedesJahres2011konntenwirmehrals1200Mes-sungen verzeichnen und blicken aufeinesehrpositiveEntwicklungzurück(Abbildung2).

Abbildung 1: Video-okulographische Unter-suchung der Augenbewegungen mit dem EyeSeeCam®-System (links) in unserem spezi-ell dafür eingerichteten Labor unter kontrollierten Bedingungen.

Dasjährlicheseit25Jahrenbestehen-de internationale Okulomotoriktreffen

Since the Section Neurophysiologyhasmoved to theRKUby theendof2011,morethan1200oculomotorex-aminationscontributed to thepositivetrend(Figure2)

The annual international 26th Oculo-motorMeetingtakesplaceinUlm(Fe-bruary5-6.,2016,http://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=38204) for the very firsttimeorganizedbyJ.KassubekandW.Becker.

Figure 1: Video-oculographic recording of eye movements using the EyeSeeCam®-System (left) in out dedicated oculomotor labor.

The two-daymeeting is initially certi-fiedwithnineCMEpointsbytheLan-desärztekammer Baden-Würtembergand,hence,theformatofthismeeting

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135Klinikbericht 2015

findetimkommendenJahrerstmalsinUlm statt (26th Oculomotor Meeting,5.-6. Februar 2016, http://www.uniklinik-ulm.de/index.php?id=38204)undwirddurchdie Sektion Neurophysiologie orga-nisiert. Die zweitägige Veranstaltungist erstmals CME-zertifiziert (durchdie Landesärztekammer Baden-Würtembergmit9CMEPunkten)undwirdsomitnichtnureinePlattformfürWissenschaftler auf dem Gebiert derAugenbewegungs- und Vestibularis-forschung bilden, sondern wird auchklinisch tätigen Ärzten und Wissen-schaftlern die Möglichkeit zur Wei-terbildung und zum Informationsaus-tauschbieten.

Abbildung 2: Anzahl der Video-okulographi-schen Untersuchungen pro Jahr. Nach dem Umzug der Sektion Neurophysiologie aus der Universität West Ende des Jahres 2011 in das RKU konnte die Anzahl der Messungen deutlich gesteigert werden. *) Ausfall von etwa 3 Monaten durch die Umstel-lung auf das neue System.

willgatherbothneuroscientists in thefield of oculomotor and vestibular re-searchaswellasclinicians.

Eye movement control

Our group continues to work on themultimodalanalysisoftheoculomotorphenotype and its imaging correlates(Figure 3). Some of these investiga-tionswerepublishedwithinasub-pro-jectoftheLANDSCAPEStudy(Gorgesetal.,NeurobiolAging2015andBrainImagingBehav2016,inpress)(cf.Mo-vementDisordersWorkingGroup).

Figure 2: Number of video-oculographic exami-nations per year. The number of measurements has been considerably increased since the ocu-lomotor lab has moved to the RKU. *) Lab was 3 months out-of-order due to the con-version from EyeLink®to EyeSeeCam®.

Jahr

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136 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

OkulomotorikWissenschaftlich befasst sich unsereArbeitsgruppe mit der multimodalenAnalysedesokulomotorischenPhäno-typsunddessenbildgebendenKorre-laten(Abbildung3).EinTeildieserUn-tersuchungenkonnteimRahmeneinesSubprojektesderLANDSCAPE-Studie(s.BeitragderAGfürBewegungsstö-rungen) umgesetzt werden (Gorgesetal.,NeurobiolAging2015undBrainImaging Behav in press). In diesenArbeiten konnte mittels ‚resting-state‘fMRT Bildgebung gezeigt werden,dassdieVeränderungenderBlickmo-torikbeiPatientenmitM.ParkinsonimWesentlichenaufeinexekutivesDefi-zit und nicht relevant auf Beteiligungim Hirnstamm gelegener okulomoto-rischer Kerne zurückzuführen sind.ZudemkorreliertendiepathologischenAugenbewegungsveränderungen imSinne exekutiver okulomotorischerKontrollen mit der funktionellen Kon-nektivitätinzerebralenNetzwerken(s.BeitragderAGNeuroimaging).

Im Rahmen des multimodal ange-legten Projektes zur Erarbeitungvon technischen und klinischen Mar-kern für die neuropathologischenALS-Stadien wurden, zusätzlich zucomputer-basierter MRT-Bildgebungund Neuropsychologie (Einzelheitenhierzu siehe Berichte der jeweiligenArbeitsgruppen),okulomotorischePa-rameter sowohl der exekutivenFunk-tionen als auch von Funktionen derbetroffenen präzerebellären/pontinen

We demonstrated in a bimodal ap-proach using ‚resting-state‘ fMRI andVOG that alterations in oculomotorcontrol in patients with Parkinson‘sDisease were primarily associatedwith an executive deficit rather thanwithimpairedoculomotornucleiinthebrainstem. Moreover, there is also acorrelation between abnormal eyemovementcontrolandfunctionalcon-nectivitywithincerebralnetworks(seecontributionoftheNeuroImagingWor-kingGroup).

Asapart of amultimodal-basedpro-ject for the development of technicalandclinicalmarkersinassociationwiththemodelofthesequentialspreadingof ALSpathology (fordetailssee re-portsofotherworkinggroups), itwasdemonstrated that altered eyemove-mentcontrolcanbeobservedasabe-havioralcorrelateinatwo-stagemodel(Gorgesetal.,PLoSone2015):stage1comprisesonlyexecutiveoculomotordeficits,whilestage2exhibitedexecu-tivedysfunctionsandchangesthatareattributable to affectated oculomotornucleiinthebrainstemsuchasthere-ticularformation.

Itwasdemonstrated(thesisM.Maier)that Parkinsonian syndrome-specificmicrostructuralalterations(asmeasu-redbydiffusion tensor imaging)weresignificantly correlated with oculomo-tor disturbances. In another thesisproject incooperationwithProf.H.-J.

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137Klinikbericht 2015

Kerngebieteerfasst.Eskonntegezeigtwerden,dasssichveränderteAugen-bewegungeninÜbereinstimmungzumsequentiellen neuropathologischenAusbreitungsschema in einem zwei-stufigen behavioralen Stadienmodellabbilden lassen (Gorges et al., PLoSone2015):Stadium1umfassteinreinexekutivesokulomotorischesDefizit;inStadium2zeigensichVeränderungen,dieaufSchädigungenderBlickmotorikim Sinne betroffener präzerebellärerKerne und der retikulären Formationzurückzuführensind.

Abbildung 3: Funktionelles okulomotorisches (‘resting-state’) Konnektivitätsnetzwerk. Farb-kodiert (entsprechend des abgebildeten Farb-balkens) sind funktionell miteinander interagie-rende subkortikale Areale des menschlichen Gehirns, die wesentlich an der Generierung von Augenbewegungen beteiligt sind.

Huppertz, Swiss Epilepsy Center Zü-rich,O. Vintonyak investigates in herthesisproject thecorrelationbetweenregionalvolumetricchanges(asmea-suredwithatlas-basedvolumetry)andoculomotorperformanceinParkinson‘sDiseaseandotherneurodegenerativeParkinsoniansyndromes.

Figure 3: ‘Resting-state’ functional connectivity network. Functionally coupled subcortical hu-man brain areas which are crucrially attributed to eye movement control (color-coded according the colorbar).

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138 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Eskonntezudemgezeigtwerden(Dis-sertationsarbeit FrauM.Maier), dassParkinsonsyndrom-spezifisch mikro-strukturelle Veränderungen (erfasstmittels Diffusion Tensor Imaging) mitokulomotorischen Störungen signifi-kantkorrelierten.FrauO.Vintonyakun-tersuchteinihremDissertationsprojektinKooperationmitProf.H.-J.HuppertzvomSchweizerischenEpilesiezentrumZürichdenZusammenhangzwischenregionalen volumetrischen Verände-rungen (erfasstmittelsAtlas-basierterVolumetrie) und der Blickmotorik beiM. Parkinson und anderen neurode-generativen Parkinson-Syndromen.Dabeikonntebelegtwerden,dassex-ekutiv-okulomotorische AuffälligkeitenmiteinerregionalenVolumenreduktioninkortikalenArealenkorreliertsind:beiPatientenmitMSAundPSPbestehenKorrelationen zwischen charakteris-tischen okulomotorischen Störungen(d.h. sakkadierteBlickfolge und verti-kaleBlickparese) undderAtrophie inpontinen und mesenzephalen Struk-turen. Analog zu den kürzlich publi-ziertenArbeitenzumZusammenhangzwischenfunktionellenKonnektivitäts-veränderungen und eingeschränkterAugenbewegungskontrolle tragen diekonsistentenErgebnissedieserbeidenDissertationsarbeiten (je stärkerbein-trächtigtdieokulomotorischeKontrolleist,umsoauffälligerdiekrankheitsspe-zifische regionaleVeränderung inderjeweiligenBildgebungsmodalität) zumpathophysiologischenVerständnisvonParkinsonsyndromenbei.

The results demonstrated that im-paired executive eyemovement con-trolwasassociatedwith regionalcor-tical atrophy: in patients with MSAandPSP,significantcorrelationsweredemonstrated between characteristicoculomotor abnormalities (‘catch-up’saccades during pursuit and verticalgaze palsy, respectively) and pontineand mesencephalic atrophy, respec-tively.

Thefindingsofbothprojectsarecon-sistent with our recently publishedstudies on the association betweenaltered functional connectivity andimpaired eye movement control (theworse the respective oculomotor pa-rameter,themoreimpairedtheregion-specific functional connectivity) and,hence,contributetotheunderstandingofthepathophysiologyofParkinsoniansyndromes.

cooperation with the Neuropsycho-logy Working Group Inourprojectonmotor-freeimplemen-tation of neuropsychological testing,wecouldestablishacomputer-basedeye tracking tool to study cognitivefunctionsinpatientswithALS(Kelleretal, JNeurol 2015).Wedemonstratedhighlysignificantcorrelationsbetweentheneuropsychologicaltestresultsforthetraditionalpaper/pencilversionandthevideo-oculographyprocedure,withthelattermethodprovingtobesensi-tivefortestingofcognitivefunctionsinALSpatients.

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139Klinikbericht 2015

Kooperation mit der AG Neuropsy-chologieZur Untersuchung der kognitivenFunktionen vonALS-Patientenwurdeein Projekt zur PC-gesteuerten Um-setzung von neuropsychologischenTestverfahren mittels interaktiver Au-genbewegungenabgeschlossen (Kel-leretal,JNeurol2015).IndieserStu-die konnte gezeigt werden, dass dieneuropsychologischen Testergebnis-se zwischen der klassischen `Paper/Pencil`-Versionunddementwickeltenvideo-okulographischen Verfahrenhochsignifikantkorreliertsindundletz-tereMethodesichalssensitivzurTes-tung kognitiver Funktionen bei ALS-Patientenerweist.

Vestibuläre PsychophysikHierwurdedie„podokinetische“Zirku-larvektionuntersucht,dieIllusion,sichim Raum zu drehen, wennman sichimDunkelnaufeinerrotierendenPlatt-form so um die eigeneAchse dreht,dassmanbezüglichdesumgebendenRaumes stationär bleibt. Diese Stu-die hatte das unerwartete Ergebnisgezeigt,dassvieleProbandensich inRichtungderPlattformgedreht fühlenstatt in Gegenrichtung, wie bei allenoptokinetisch,akustischoderhaptischausgelöstenFormenvonZirkularvekti-on.ZurErklärungdieserErscheinungwurde ein hypothetischesModell for-muliert, das die Richtung der podo-kinetischen Illusion aus Differenzendes Zeitverhalten des (1) Gleichge-wichtsorganes und der (2) Bein- und

Vestibular psychophysicsWe investigated the „podokinetic“ cir-cular vection (CV) which is the illusi-on of turning in space experiencedindarknessbysubjectsona rotatingplatformwhoactuallyarestationaryinspace because they hold to a statio-narystructureandcompensatefortheplatformrotationbysteppinginopposi-tesense.Asanunexpectedfindingweobservedmany subjectswho felt liketurning in the same direction as theplatform rather than against stimulusdirection (which is the direction of allother formsofCVwhetherelicitedbyoptokinetic, auditory or other stimuli).Wenowproposeahypotheticalmodelwhich relates the direction of podoki-netic CV to a differential time courseofvestibularandpodokinestheticsen-sitivity. Individualswithrapidadaptati-onofpodokinesthesiaandslowdecayofvestibularsignalswouldexperiencean ipsiversive rotationwhereas thosewith the opposite constellation wouldhavethe„classical“contraversive illu-sion.Theresultshavebeenacceptedforpublication(Beckeretal.,ExpBrainRes2016).

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140 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Fußsensorikerklärt.Individuenmitra-scherAdaptation der Bein- und Fuß-sensorik und langsamem AbklingenderGleichgewichtsmeldungenwürdensich demnach in Richtung der Platt-form gedreht fühlen, solchemit einerumgedrehtenKonstellation inGegen-richtung. Entsprechende Publikatio-nensindangenommen(Jürgensetal.,ExpBrainResinpress)oderinBegut-achtung.

The Section Neurophysiology team (from left to right): Prof. em. Dr.-Ing. W. Becker, R. Fauß, Prof. Dr. E. Pinkhardt, Prof. Dr. J. Kassubek, Dr. biol. hum. M. Gorges, R. Kühne

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141Klinikbericht 2015

Spezialambulanz neurogenetische Erkrankungen und präsymptomatische Beratung

Leiter:FADr.med.P.Weydt

Mitarbeiter:A.Knehr

Der rasche Fortschritt bei dem Ver-ständnis der genetischen Ursachenvon Erkrankungen im Allgemeinenhatsichbesondersstarkbeineurolo-gischen Erkrankungen, insbesonderebei neurodegnerativenErkrankungen,bemerkbar gemacht. Hieraus erge-bensichneueHerausforderungenandieErhebungundEinordnungge-ne-tischerBefunde.ImGendiagnostikge-setz(GenDG)sindjetztdiebesonderenAn-forderungen an die UntersuchunggenetischerEigenschaftenfürmedizi-nischeZweckefestgelegt.

DieAmbulanzwirdseit2014fachärzt-lichvonDr.Weydtbetreutundbefasstsich schwerpunktmässig mit der Be-ratung von präsymptomatischen Ri-sikopersonen für neurodegenerative

Specialized Outpatient clinic for Neurogenetic Diseases and Pre-symptomatic counseling

Head:Dr.P.Weydt

Team:A.Knehr

Therapidadvancesinourunderstan-ding of the genetic basis of diseasesareparticularlyimportantinneurologi-cal disease, especially in neurodege-nerativedisorders.Thiscreatesunpre-cedented challenges in the diagnosisandcategorisationofgeneticfindings.The German Gene Diagnostic Act(GenDG)hasnowdefinedthespecialrequirementsforthetestingofgenetictraitsformedicalpurposes.

The outpatient clinic is founded andrun by Dr. Weydt since 1st January2014 and is primarily focused on ad-vising pre-symptomatic riskcarriers ofneurodegenerative disorders such asHuntington’s disease andmotor neu-ronediseases.Wehaveaclosepart-nership with our colleagues from the

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142 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Erkrankungenwiez.B.M.HuntingtonundMotoneuronerkrankungen.Esbe-steht eine enge Kooperation mit denKollegen der Humangenetik UniklinikUlm(Prof.Dr.Just,komm.Leiter:Prof.Guntram Borck). Wissenschaftlichwerden die Aktivitäten der Ambulanzu.a. i.R. des Projektes PRÄGNOSIS,einerKooperationmitdem Institut fürGeschichte,TheorieundEthikderMe-dizinderUniUlmbegleitet.

Clinic forHumanGeneticsat theUlmUniversityHospital(Dr.JuliaMühlber-ger, acting head: Professor GuntramBorck).

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143Klinikbericht 2015

Spezialsprechstunde für Botulinumtoxin Therapie

Leiter:ProfDr.E.H.Pinkhardt

Ärzte:Dr.A.WassnerDr.A.Abdelhak

DieTherapie der lokalen intramusku-lären oder subkutanen Injektion vonBotulinumtoxinkannüberdieGrenzenverschiedener neurologischer Erkran-kungen hinweg zur Behandlung un-willkürlicherMuskelkontraktionenaberauch zur Reduktion von SialorrhoeundHyperhidroseeingesetztwerden.

DurchdiegroßenSpezialambulanzenfür neurodegenerative Erkrankungen(Motoneuronerkrankungen, Parkin-son-Syndrome,etc.),fürchronischent-zündliche Erkrankungen und Schlag-anfall nutzen wir die Möglichkeit, diedadurchentstehendenSynergienzumVorteilderPatientenunddieBehand-lung eng mit der Anbindung an diejeweiligen Spezialambulanzen abzu-stimmen.DasÄrzteteamwurdedurchFrau Dr. Wassner ergänzt, die sich

Specialist Botulinum Toxin clinic

Head:Prof.Dr.E.H.Pinkhardt

Team:Dr.A.WassnerDr.A.Abdelhak

Local intramuscular or subcutane-ous injections of botulinum toxin canbe used across various neurologicaldiseases to treat involuntary musclecontractions,butalsotoreducesialor-rheaandhyperhidrosis.

With the large number of specializedoutpatient clinics for neurodegenera-tive diseases (motor neuron disease,parkinsoniansyndromes,etc.),chronicinflammatorydiseasesandstroke,weuse the opportunity to coordinate theresulting synergies for the benefit ofpatients and to coordinate treatmentcloselywiththerespectivespecialists.ThemedicalteamwasextendedbyDr.Wassner,whoquicklyandsuccessfullyfamiliarisedherselfwith thisnewfieldoftreatment.

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144 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

raschunderfolgreichindasneueFeldeingearbeitethat.

DasSpektrumderErkrankungen, dieinderAmbulanzfürBotulinumtoxinbe-handeltwerdenumfasst:

Mit dem Ziel eines interdisziplinärenBehandlungskonzeptes wurden diebereits etablierten Kooperationen mitdem Querschnittgelähmten-Zentrumder Orthopädischen Universitätsklinikund mit dem Zentralbereich Physio-therapieimHauseausgeweitet,indeminregelmäßigenFallkonferenzenneueIndikationsstellungenundVerläufevonbereitsbehandeltenPatienteninterdis-ziplinärbesprochenwerden.So könnenPatientenmit einerQuer-schnittslähmung bereits während desstationären Aufenthaltes in Abstim-mung mit den behandelnden Ärzten

The range of treated diseases in ourOutpatientClinicincludes:

Aiming for an interdisciplinary treat-mentapproach,weextendedtheexis-ting cooperation with the ParaplegicCentre of the University Hospital forOrthopaedicsandwith thePhysiothe-rapyDivision.We inventeddiagnosticroundsonregular intervalstodiscussnew patients and to monitor patientswhohavebeentreated.Patientswith a spinal cord injury canthus receive treatmentwithbotulinumtoxin for functional improvement andtofacilitatecareorhygieneduringtheirinpatient stay in consultationwith thetreating physicians and physiothera-pists.Outpatients, who receive treatmentfrom the Physiotherapy Division, aremanaged in cooperation with thetreating physiotherapist, who will be

Dystonien: • Torticollisspasmodicus• Blepharospasmus• Spasmushemifacialis• anderefokale,segmentale

undmultifokaleDystonien

SpastischeLähmungen:

• beiMultiplerSklerose• nachSchlaganfalloder

Hirnblutung• beiQuerschnittslähmung• beiHereditärerSpastischer

ParaplegieundanderenneurodegenerativenEr-krankungenmitspastischerLähmung

• beiInfantilerZerebralparese

Sialorrhoe: • beiMotoneuronerkrankun-gen(AmyotropheLateral-sklerose)

• beiParkinson-Syndromen(M.Parkinson,Multisystema-trophie,ProgressiveSupra-nukleäreParalyse)

• Huntington-Erkrankung

Hyperhidrosis

Dystonias: • Spasmodictorticollis• Blepharospasm• Hemifacialisspasm• otherfocal,segmentaland

multifocal,dystonias

SpastischeLähmungen:

• multiplesclerosis• strokeorcerebralhemor-

rhage• ispinalcordinjury• Hereditaryspasticparaple-

giaandotherneurodegene-rativediseaseswithspasticparalysis

• cerebralpalsy

Sialorrhoe: • Motorneurondiseases(amyotrophiclateralsclero-sis,ALS)

• inparkinsoniansyndromes(Parkinson‘sdisease,multip-lesystematrophy,progressi-vesupranuclearpalsy)

• Huntington‘sdisease

Hyperhidrosis

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145Klinikbericht 2015

undPhysiotherapeuteneineTherapiemit Botulinumtoxin zur funktionellenVerbesserung und Erleichterung derpflegerischenoderhygienischenSitu-ationerhalten.ImZentralbereichPhysiotherapieam-bulantangebundenePatientenwerdengemeinsam mit den Physiotherapeu-tenbetreut,diewährendder Injektionanwesend sind. Dadurch kann eineoptimale auf die alltagsrelevantenBehinderungen der Patienten abge-stimmteTherapierealisiertwerden.

DieTeilnahmederAmbulanzfürBotu-linumtoxinalsStudienzentrumanklini-schen Prüfungen neuer Therapiever-fahrenwurde2015fortgeführt.

present during the injections. Thisallows for optimal treatment that istailoredtothepatient’spersonalrequi-rements.

TheBotulinumToxinOutpatientCliniccontinuesitsworkasastudycentreforclinicaltrialsin2015.

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146 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Sprechstunde für neurologische und neuropsychologische Rehabilitation

Leiter:Prof.Dr.I.UttnerProf.Dr.C.vonArnim

Beeinträchtigungen mnestischer, at-tentionalerundandererneuropsycho-logischer Funktionen zählen zu denhäufigsten Folgen neurologischer Er-krankungen mit oftmals weitreichen-denKonsequenzenfürdenberuflichenundprivatenLebensvollzug.Sozeigenallein in der Gruppe der Patienten,die einenSchlaganfall erlitten haben,über70ProzentindenerstenWochennach dem Ereignis alltagsrelevanteAufmerksamkeits- und Konzentrati-onsstörungen,beieinemDrittelfindensichdassozialeUmfeldbesondersbe-lastendeEinschränkungenderVerhal-tens-undHandlungssteuerung.

UnserenunmehrimzwölftenJahrbe-stehendeSpezialambulanz bietetPa-tienten mit primär nicht-dementiellenneurologischen Erkrankungen, aberauch niedergelassenen Ärzten sowie

Neurological and Neuropsychological Rehabilitation

Head:Prof.Dr.I.UttnerProf.Dr.C.vonArnim

Detecting,describingand treatingco-gnitive impairmentsarethetraditionalconcernofneuropsychologywhich,asa subdiscipline of the neurosciences,playsacentralroleintheintersectionbetweenbehaviour,brainfunctionandbrainanatomy.

The neurological and neuropsycholo-gical outpatient service was establis-hedin2004andandoffersindividualssuffering from primary non-dementianeurological disorders the possibili-ty of a detailed neuropsychologicalassessment.Ourcoreserviceisthedif-ferentialdiagnosisandquantificationofcognitivedeficitsusingthoroughlyvali-dated psychometric procedures andaccurateclinicalexaminations.Wherenecessary, additional diagnostic pro-cedures (MRI, EEG, etc.) are arran-ged and possible therapeutic options

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147Klinikbericht 2015

Kliniken ohne eigene neuropsycholo-gischeAbteilungdieMöglichkeiteinerumfassenden neuropsychologischenDiagnostik einschließlich einer Bera-tung hinsichtlich evtl. erforderlicherTherapiemaßnahmen. Im Fokus un-seresAngebotes steht die sorgfältigeErfassung, Quantifizierung und Ein-ordnungkognitiverDefiziteanhandgutvalidierterpsychometrischerVerfahrenundgenauerklinischerUntersuchung.

Bei Bedarf können weitere diagnos-tische Maßnahmen (MRT, EEG etc.)veranlasstundeineEinschätzunghin-sichtlich möglicher therapeutischenOptionenvorgenommenwerden.DiesbeinhaltetgrundsätzlichauchdieOp-tion einer Weiterbehandlung in un-serer Klinik, die von der stationärenFrührehabilitation (Phase B und C)über die Anschlußheilbehandlung(Phase D) bis hin zur teilstationä-ren Rehabilitation alle wesentlichenRehabilitationsstufen und –angebo-te (PC-gestütztes Funktionstraining;alltagspraktische Hilfen; Therapievon Sprach-, Sprech-, Schluck- undStimmstörungen) abdeckt. Durch dieengeVernetzungmitdenanderenanunsererKlinikangesiedeltenAmbulan-zenist,soweiterforderlich,zudemeineunkomplizierte und zügigeWeiterver-weisunggewährleistet.

canalsobeassessed.Thecombiningof acute care and follow-up medicaland occupational rehabilitation undera single roof opens up the possibilityoffurthertreatmentonsitewhich,fromearly inpatient rehabilitation (phaseBandC) to follow-up treatment (phaseD)aswellasdaypatientrehabilitation,covers all essential levels of rehabili-tation and services (computer-basedfunctional therapy; everyday practicalaids, therapy for language, speech,swallowing and voice disorders). Ourclosetieswiththeotheroutpatientcli-nicslocatedinourhospitalalsoensureprompt and uncomplicated referral toourcolleaguesifnecessary.

Disorders of spatial perception and Preservation

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148 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Spezialsprechstunde für zerebrale Mikroangiopathie

Leiter:Prof.Dr.C.vonArnim

Ärzte:Dr.H.Neugebauer

Neben den bekannten Schlaganfall-ursachen – Arteriosklerose und Kar-dioembolie - findet die ErkrankungderkleinenhirnversorgendenGefäße,die zerebrale Mikroangiopathie, erstin letzterZeitzunehmendBeachtung.DieVersorgungvonPatientenmitze-rebraler Mikroangiopathie stellt einebesondereHerausforderungdar.ZumeinenistdieoptimaleBehandlungdie-ser Patientenweitgehend unbekannt.ZumanderenweisendiesePatientenin der Regel eine Vielzahl neurologi-scher Symptome auf. Hierzu zählenvor allem Gangstörung, Inkontinenzund Demenz. Ungeklärt ist zudemdie Bedeutung symptomatischer Epi-lepsien in dieser Patientengruppe.Ferner ist die klinisch teils schwie-rige Abgrenzung der Mikroangiopa-thien von Erkrankungen der weißenHirnsubstanz in Folge von

Outpatient clinic for small vessel disease

Head:Prof.Dr.C.vonArnim

Team:Dr.H.Neugebauer

Besides the well known causes ofischemic stroke – arteriosclerosisand cardio-embolism– diseases ofthesmallvesselswithinthebrain, i.e.smallvesseldisease,areincreasinglyconsideredamajorissueinrecentye-ars.Fromaclinicalpointofview,medi-calcareofpatientssufferingfromsmallvessel disease is challenging. Firstly,the optimal treatment is not known.Secondly, thesepatientspresentwithmultipleneurological symptoms inclu-ding gait disorder, incontinence, anddementia.Furthermore, therelevanceof symptomatic epileptic seizures isunsolved. Lastly, the clinical differen-tiation of small vessel disease fromneurometabolic diseases or geneticdisordersofthebrainwhitematter,i.e.leukodystrophies,isoftherapeuticandprognosticrelevance.

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149Klinikbericht 2015

Stoffwechseldefekten oder geneti-schen Störungen, sog. Leukodystro-phien, von therapeutischer und prog-nostischerWichtigkeit.Es ist daher wichtig, diese PatientenineinerSpezialambulanzzubetreuen.Neben einer optimierten Versorgungmit individuellen Empfehlungen zurmedikamentösenBehandlungprofitie-ren unsere Patienten von der engenZusammenarbeitmitunserenKollegender Neurogeriatrie, NeuropsychologieundEpileptologie. Ferner steht unse-reAmbulanzinengerKooperationmitdemInstitut fürklinischeNeuroanato-mie.(ProfessorDr.med.HeikoBraak).Auf dieseWeise können neuste wis-senschaftliche Erkenntnisse direktan unsere Patienten weitergegebenwerden. Durch die engmaschige Be-treuungunsererPatientenerhoffenwirzudem,ein tiefergreifendesVerständ-nisfürdiePathogeneseundTherapieder zerebralen Mikroangiopathie zugewinnen.

Unsere Sprechstunde findet zweimalwöchentlich statt. Für dieErstvorstel-lungnehmenwirunszweiStundenZeit.Dies istaufgrundderstandardisiertenErhebungvonFunktionsstörungenundBegleiterkrankungen notwendig. VonMitte September bis Dezember 2015konntenwirbereits35PatienteneineAmbulanzvorstellung ermöglichen. ImZugederVerbesserungunsererinter-nenAbläufehoffenwir,diesesAngebot2016ausweitenzukönnen.

It is therefore coherent to establishaspecialistoutpatient clinic forpatientswith small vessel disease. Besidesoptimized patient carewith individua-lisedtreatmentrecommendations,ourpatientsgainbenefitfromourcloseco-operationwiththeNeurogeriatric-andMemoryOutpatientClinic,Departmentof Neuropsychology, and Departmentof Epileptology.Moreover, we coope-ratecloselywiththeInstitutesofNeu-roanatomy (ProfessorDr.med.HeikoBraak). In thisway,ourpatientshavedirect access to the latest scientificfindings.Workingcloselywithourpa-tients,wehopetogaindeeperinsightintopathogenesisandtherapeuticap-proachesinsmallvesseldisease.

Our outpatients’ clinic takes placetwiceaweek.The initial presentationtakes around two hours for the stan-dardisedassessmentofcomorbiditiesand malfunctions. Despite this highexpenditure in timewe succeeded inseeing35newpatientsbetweenmidofSeptembertoendofDecember2015.Bycontinuallyimprovinginternalwork-flowsandstructureweplantoextendourservicein2016.

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150 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Stroke unit ultraschalllaborZerebrovaskuläre ArbeitsgruppeSchlaganfallambulanz

Leiter:Dr.K.AlthausProf. Dr. J. Kassubek (oberärztlicheLeitungStrokeUnitJanuar–Oktober2015)

Zerebrovaskuläre Arbeitsgruppe Schlaganfallambulanz:Dr.med.univ.K.GoderJ.MeierDr.S.MüllerDr.S.Stösser(Studienarztab11/2015)Dr.med.univ.C.Vollmuth

Study Nurse:S.Raubold

ultraschall-MTA:E.Birkmeier

und Ärzte der Stroke unit /Notaufnahme

WieauchindenletztenJahrenwurdenauch2015erneutüber1100PatientenmiteinemcerebrovaskulärenEreignisimRKUbehandelt,womitdieAbteilung

Intermediate care unit Stroke unit cerebrovascular Working Group

Head:Dr.K.AlthausProf. J. Kassubek (administration StrokeUnitJanuary-October2015)

cerebrovascular Working Group:Dr.med.univ.K.GoderJ.MeierDr.S.MüllerDr.S.Stösser(Studienarztab11/2015)Dr.med.univ.C.Vollmuth

Study Nurse:S.Raubold

ultrasound MTA:E.Birkmeier

and doctors of the Stroke unit

In early 1999, fifteen years after theRKUwas founded, a stroke unitwasopenedwith theaim toprovideacutestroke patients with fast emergency

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151Klinikbericht 2015

die zentrale VersorgungseinrichtungfürPatientenmitfrischemSchlaganfallimGroßraumUlm/Neu-Ulmist.DabeisinddiecerebrovaskulärenEreignisseerneutmit den epileptischenAnfällender häufigste Zuweisungsgrund derüber 4000Notfallvorstellungen in un-sererNotaufnahme.Von den insgesamt 1150 PatientenmiteinemcerebrovaskulärenEreignis,die2015behandeltwurden,wurdebei72,2%ein ischämischerSchlaganfall,bei 18,1% eine TIA oder Amaurosisfugax, bei 6,7% eine intrazerebraleBlutung, Subarachnoidalblutung odersubduralesHämatomundbei3%eineretinaleIschämiediagnostiziert.DiesePatientenwurdenzumüberwiegendenAnteil auf der 2015 erneut durch dieDeutschen Schlaganfall GesellschaftrezertifiziertenStrokeUnitbehandelt.Einer der wichtigsten Qualitätsindika-toren der akuten Schlaganfallversor-gungistdie„Lyserate“.DieAnzahlderPatienten,dieeineintravenösethrom-bolytische Therapie erhalten haben,lag imnationalenwie im internationa-lenVergleichenormhoch:siekonntesogar imVergleichmit denVorjahrennochweitergesteigertwerdenundlag2015bei35%.Diese hohe Lyserate basiert aufmehreren Pfeilern: zum einen auf ei-ner engen Zusammenarbeit mit demRettungsdienst, welcher die Akutpa-tienten mit dem Ziel einer möglichstkurzen prähospitalen Zeitspanne zu-weist. Hier wurde dieses Jahr dasRettungsdienstkonzeptmitdemLeiter

treatment, diagnostic test of strokeetiology, as well as the initiation ofappropriate secondary prophylaxis.Since then, the number of patientstreated with a cerebrovascular eventhas increased more than threefold,from about 350 patients in 1999 to1,150 patients in 2015, whichmakesthe Department the most importantcenter forpatientswithstrokes in thearea.Of the nearly 4,000emergencypresentations,cerebrovasculareventstogether with epileptic seizures areagainthemostcommonreasonofre-ferral.Ofthe1,150strokepatientstre-ated in 2015, 72,2%were diagnosedwithischaemicstroke,18,1%withTIAor amaurosis fugax, 6,7% with intra-cerebral haemorrhage, subarachnoidhaemorrhageorsubduralhaematomaand3%withretinalischemiaFibrinolysis with rTPA, introduced in2000was previously only possible ina small group of patients. Over theyears, initiating and carrying out thetreatmenthasbeenfurtherdevelopedand optimised.Today, a timewindowof4.5hasbecomeroutineandin2015was performed in 35%of all patientsadmitted with ischaemic strokes - avery high percentage in the nationaland international comparison. Thehigh rate of thrombolysis proceduresis due to several reasons: One rea-son is the close cooperationwith theemergency services who refer acutepatientsasquicklyaspossiblewithashortprehospitalperiod.Another rea-son is magnetic resonance imaging,

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152 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

derNotfallmedizinderUniversitätUlmProf.Dr.KlausMuthweiter optimiert.Insbesondereauchder „Schlaganfall-Assessment-Bogen“ der mittlerweileregelmäßigdurchdenRettungsdienstausgefüllt wird, optimiert die Patien-teneinweisungund-übergabedeutlich.Zum anderen hat sich die Kernspin-tomographie mit einer 24-stündigenMRT-Bereitschaftanallen7Wochen-tagenauchschon inden letztenJah-ren als entscheidendes Kriterium fürdie Indikationsstellung zur Behand-lungmit rtPA etabliert und ermöglichtinsbesondere auch eine individuelleBehandlung mit hoher diagnostischeSicherheit außerhalb des oben ge-nannten Zeitfensters.Nicht zuletzt istdiese hohe Lyserate nur mit einemhochspezialisierten, routiniertenundmotiviertenTeamausÄrztenundPfle-gemöglich.

Seit April 2015 steht nun nach einerlängerenPlanungsphaseauchvorOrtim RKU eine eigene Angiographie-anlage zur Verfügung, um Schlagan-fallpatienten mit proximalen Gefäß-verschüssen schneller und effektiverinterventionell mittels Thrombektomiebehandelnzukönnen.AuchdurchdenAusbauderNeuroin-tensivstation kann schwer erkranktenund insbesondere beatmeten Pati-enten eine optimale neurologischeSchlaganfallbehandlung auf einer in-tensivmedizinischen Station angebo-tenwerden.

whichoverthepastyearswithits24/7availabilityhasbecomeacorecriterionfortheindicationtousertPA,allowing,in particular, individual treatment de-cisionswithhighdiagnosticaccuracy.Finally, this high rate of thrombolysisproceduresisonlypossiblewithhighlyspecialized and experienced team ofphysiciansandnurses.

Since 2014, our department introdu-ced the implantation of cardiac looprecorders as a new procedure in theetiologicaldiagnosisof ischemicstro-kes. These small devices are sized44.8x7.2x4.0mmandsafeforusein theMRIenvironment.Theyare in-sertedunder theskinofpatientswithcryptogenic ischaemic stroke wherecardiogenic embolismwas suspectedastheunderlyingcause.Thepurposeoftheimplantabledevicesisthedetec-tionofpossibleparoxysmalatrialfibril-lation.Thefollow-upcareforthesepa-tients isprovidedatourStrokeClinicin collaboration with the DepartmentofCardiology’soutpatientPacemakerClinicorbythepatients’cardiologists.Despite the very high standards oftreatment, further improvementswereplanned. In 2015 theRKU got finallyits own angiography system in orderto provide stroke patients with proxi-malvesselocclusionswith fasterandmore effective interventional treat-ment by thrombectomy and/or intra-arterial thrombolysis. In view of themuch faster way of intervention andour in-house expert team, we expect

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153Klinikbericht 2015

Die Entwicklungen 2015 sind erneutein Beleg für die hervorragende Ar-beit des Pflege-, Therapeuten-, undÄrzteteamsundspiegelterneutderenenormeMotivationundEinsatzfürdiePatientenversorgungaufhöchstemNi-veauwider.

EineNeuerungdesletztenJahreswarim Bereich der ätiologischen Abklä-rungvonischämischenSchlaganfällendie Einführung implantierbarer Herz-monitore. Diese kleinen MRT-gängi-gen Herzmonitore mit einer Größevon 44,8 x 7,2 x 4,0mmkönnen beiPatienten mit kryptogenen ischämi-schenSchlaganfällen,beideneneinezugrunde liegende kardiogen-emboli-sche Genese vermutet wird (ESUS),unterdieHautimplantiertwerden.Zielder Implantation isthierdieDetektioneines möglichen paroxysmalen Vor-hofflimmerns.DieseMethodegehörtedieses Jahr mit über 60 Implantatio-nenbereitszurStandardabklärungbeiunklaren Schlaganfällen mit emboli-schem Muster. Besonderes Engage-mentbeiderUmsetzungdieserneuenDiagnostikmethode zeigten Herr Dr.med.univ.VollmuthundFrauDr.med.univ.K.Goder.

DieNachsorgedieserPatientenfindetin unserer Schlaganfallsprechstundein Zusammenarbeit mit der Schritt-macherambulanz der Ulmer Univer-sitätsklinik für Kardiologie (InnereMedizin II) oder dem behandelndenniedergelassenen Kardiologen statt.

improvementinthequalityoftreatmentandthusprovidethepatientswithbet-tertreatmentoptions.Furthermore,theexpansionofourNeuro-IntensiveCareUnitwillprovideinparticularmechani-cally ventilated patientswith the bestpossibleneurologicaltreatment.Toimprovethefollow-upcareforstro-ke patients, from the second half of2014,treatmentwasagainprovidedbya teamof doctors basedat ourNeu-rovascularOutpatientClinic.Thenum-ber of patients presenting also incre-asedby25%to224patients.Furtherexpansionofoutpatientfollow-upcareisplanned.

In addition to the current multicentrestudies REVACEPT (Inhibitor of Pla-telet Adhesion in Symptomatic Caro-tid Stenosis), ECASS-4 (randomisedstudyonthrombolysistreatmentwithinthe 4.5 to 9 hour time window) andWAKE-UP (randomised trial of MRI-based thrombolysis in unclear-onsetstroke)in2015theRE-SPECTESUStrials(DabigatranEtexilate forSecon-dary Stroke Prevention in PatientsWithEmbolicStrokeofUndeterminedSource) was launched. Several stu-dies on secondary prophylaxis are inthepipelinefor2016.

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154 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Auch hierüber hinaus erfolgte weiter-hin zur Verbesserung der NachsorgederSchlaganfallpatientendieBehand-lung in der neurovaskulären Ambu-lanz durch kontinuierlich eingesetzteÄrzte.BeisteigenderNachfragestiegdieZahldervorstelligenPatientenumüber25%auf224Patientenan.

ImJahr2015wurdedieNeuroprotekti-onsstudieACTION(Natalizumabbeimakuten Schlaganfall) abgeschlossen.Fortgeführt wurden die Multicenter-Studien REVACEPT (Thrombozyten-hemmungbeisymptomatischenKaro-tisstenosen),ECASS-4(randomisierteStudiezurLysetherapieim4,5-9-Stun-den-Zeitfenster), und die WAKE-UPStudie(randomisierteStudiezurMRT-basiertenLysebeiSchlaganfallimun-klarenZeitfenster).

Neu begonnen wurde die Sekundär-prophylaxestudie RE-SPECT ESUS(ASSvs.DabigatranbeiembolischenSchlaganfällenunklarerUrsache).Für2016sinderneutmehrereStudien imBereichderAkuttherapiealsauchSe-kundärprophylaxenacheinemSchlag-anfallgeplant.

Am19.September fand imRKUdas3. Ulmer Schlaganfallsymposium un-terZusammenarbeitmitderNeurora-diologie desRKUstatt (s. Flyer).Dieinteressanten Vorträge aus demBereich der neurologischen,neuroradiologischen, kardiologi-schen und notfallmedizinischen

3. Ulmer Schlaganfall-SymposiumWeitere informationen

19. September 2015

09:00 - 13:30

Klinik für Neurologie der Universität UlmUniversitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm (RKU)

So erreichen Sie uns...

RKU KlinikenOberer Eselsberg 4589081 Ulm

www.rku.dewww.uniklinik-ulm.de

Die Veranstaltung findet im Hörsaal statt.

Anfahrt . . .

Wir bedanken uns für die Unterstützung folgender Firmen:

TEL 0731 / 177 - 1206FAX 0731 / 177 - 1202

Adresse:

Eine aktuelle Sponsorenliste finden Sie unter:http://www.uniklinik-ulm.de/struktur/kliniken/neurologie/home/aktuelles/veranstaltungen.html

Für die Veranstaltung wurden bei der Landesärztekammer Baden-Württemberg fünf CME-Punkte beatragt.

(Bitte denken Sie an Ihren Barcodeaufkleber)

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155Klinikbericht 2015

Schlaganfallmedizin wurden sehr gutbesucht, weshalb auch 2016 erneuteinSchlaganfallsymposiumorganisiertwerdenwird.

EinladungProgramm19.09.2015 - 09:00 bis 13:30 Uhr

Sehr geehrte Kolleginnen , sehr geehrte Kollegen,

wir möchten Sie hiermit herzlich zum 3. Ulmer Schlaganfall-Symposium einladen.

Das Symposium findet am 19. September 2015 im RKU – den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm – statt.

In den letzten beiden Jahrzehnten hat die Diagnostik und Therapie des Schlaganfalls eine enorme Entwicklung ge-nommen. War vor 20 Jahren der Schlaganfall noch eine schicksalhaft verlaufende Erkrankung, ist heute die The-rapie mittels intravenöser Lyse und eine multidisziplinäre Behandlung auf einer spezialisierten Stroke Unit tägliche Routine. Gerade in den letzten Jahren hat sich mit beeindrucken-den Entwicklungen im Bereich der interventionellen me-chanischen Möglichkeiten viel verändert, weshalb dieses Jahr direkt am RKU eine Angiographie-Einheit eröffnet wurde.

Wir freuen uns in diesem Jahr neben den neurologischen Vorträgen zu interessanten Themen aus der Schlagan-fallmedizin, besonders auch über unsere Referenten aus der Kardiologie und Notfallmedizin. Nach einer Pause mit Mittagsbuffet finden drei neuroradiologische Vorträge zu den eindrucksvollen Entwicklungen der neurointerventio-nellen Möglichkeiten in der Schlaganfallmedizin statt.

Wir freuen uns sehr auf Ihre Teilnahme und lebhafte Diskussionen!

Dr. K. Althaus Prof. Dr. M. Schocke

Prof. Dr. A. C. Ludolph

09:00 - 09:05 Begrüßung Dr. K. Althaus / Prof. Dr. M. Schocke, RKU

09:05 - 09:25 Das Ulmer Rettungsdienstkonzept PD Dr. G. Fröba, OA Anästhesie (Notfallmedizin) Universitätsklinikum Ulm

09:25 - 09:45 Sekundärprävention des Schlaganfalls heute und in Zukunft Dr. K. Althaus, OÄ Neurologie (Stroke Unit) RKU

09:45 - 10:05 Schlaganfall in der Intensivmedizin - ein Update Dr. S. Jesse, OÄ Neurologie (Neuro-Intensivmedizin) RKU

10:05 - 10:20 PAUSE 10:20 - 10:40 Alternativen zur oralen Antikoakulation Dr. T. Dahme, OA Kardiologie (Interventionelle Elektrophysiologie) Universitätsklinikum Ulm

10:40 - 11:00 Die retinale Ischämie - ein Schlaganfall: Versorgungskonzept am RKU Dr. H. Neugebauer, Neurologie RKU

11:00 - 11:20 Das persistierende Foramen ovale (PFO) beim Schlaganfall Prof. Dr. R. Huber, CA Neurologie Klinikum Friedrichshafen

11:20 - 12:10 MITTAGSPAUSE

12:10 - 12:30 Endovascular interventions in subarachnoid hemorrhage and treatment of aneurysms Dr. S. Husain, Direktor Trainingsprogramm Interventionelle Neuroradiologie RKU / New-Delhi

12:30 - 12:50 Indikation und Erfolgsfaktoren bei Thrombektomie - Zusammenfassung der aktuellen Studienlage Dr. K. Javaheripour-Otto, Neuroradiologie RKU

12:50 - 13:10 Thrombektomie: Konzept am RKU Prof. Dr. M. Schocke, Neuroradiologie RKU

13:10 - 13:30 Schlussdiskussion und Verabschiedung

Wir bitten um eine Anmeldung, eine Teilnahme ist aber auch ohne vorherige Anmeldung möglich. Die Teilnahme ist kostenlos.

Anmeldungen per Fax oder E-Mail werden erbeten.Fax: 0731/ 177 1202E-Mail: [email protected]

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156 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Schwindel und Gleichgewichtsstörungen

Leiter:Prof.Dr.E.H.PinkhardtDr.F.Bischof*

Ärzte:Dr.S.IlevaDr.E.PichlerDr.I.Scheithauer*Dr.E.Goldberg-Bockhorn*Dr.R.Riepl*

DoktorandinL.Barthelmäß

(*KlinikfürHals-,Nasen-undOhren-heilkunde)

Etwa jeder fünfte bis sechste Patientder einen niedergelassenen Neuro-logen oder eine neurologischeAbtei-lung eines Krankenhauses aufsucht,klagtüberSchwindel alsHaupt- oderBegleitsymptom. 17% der Allgemein-bevölkerung und fast die Hälfte allerüber 80 jährigenMenschen haben ineiner groß angelegtenBefragung an-gegeben,bereitsanSchwindelgelittenzuhaben.Dabei sinddieSymptome,

Dizziness and balance disorders

Head:Prof.Dr.E.H.PinkhardtDr.F.Bischof*

Team:Dr.S.IlevaDr.E.PichlerDr.I.Scheithauer*Dr.E.Goldberg-Bockhorn*Dr.R.Riepl*

PhD studentL.Barthelmäß

(*ENTDepartment)

Approximatelyoneinfiveoroneinsixpatients, who go to a practice-basedneurologist or a neurological ward ofa hospital, complains of dizziness asprimary or secondary symptom. 17%of the general population and nearlyhalf of all over80-year-olds said inalarge-scale survey that they alreadyhadsufferedfromdizziness.However,thesymptomssummarizedbypatientsunder the term “dizziness” are varied

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157Klinikbericht 2015

die von Patienten unter dem Begriff„Schwindel“ zusammengefasst wer-denvielgestaltigunderlaubeneinbrei-tesSpektrumanmöglichenDifferenzi-aldiagnosen.DieimJahr2012gegründeteinterdis-ziplinäre„SprechstundefürSchwindelundGleichgewichtsstörungen“alsKo-operation der neurologischen Klinikund der HNO-Klinik wurde im Jahr2015weiterausgebaut.Derinterdiszi-plinäreAnsatzmitdemZusammenfüh-renderärztlichenExpertisederFach-richtungen Neurologie und HNO hatsichbewährtunderbrachtedieerhoff-tenSynnergieninDiagnostikundThe-rapie. Mit Frau Dr. Pichler, wird eineweitereÄrztinausderneurologischenKlinik dasTeam der Schwindelambu-lanz2016verstärken.

DiegroßeNachfragemitüberregiona-lenZuweisungenindieAmbulanzhatsich fortgesetztundbestätigtdieNot-wendigkeit einer solchen EinrichtungamUniversitätsklinikumUlm.

Weiterhin besteht großes Interessezum Thema „Schwindel“. Dies zeigtesich in der großen Resonanz bei ei-ner Telefonaktion, die 2015 von derRedaktionSüdwestpresseUlmveran-staltetwurde.AmTelefonbeantwortet-en neben Prof. Dr. E. Pinkhardt undDr.BischofauchDr.J.PompervonderUniversitätsklinikTübingendieFragenderAnrufer.

2015wurdezudemeineretrospektive

andallowforawiderangeofpossibledifferentialdiagnoses.

TheinterdisciplinaryDizzinessandBa-lanceDisordersOutpatientClinicwasestablishedin2012incooperationwiththeDepartmentofNeurologyand theENTDepartment andwas further ex-panded in 2014. The interdisciplinaryapproach with bringing together themedical expertise from the fields ofNeurology and ENT has proven suc-cessful andyielded thehoped-for sy-nergies in diagnosis and therapy. Dr.PichlerhasjoinedtheteamoftheOut-patientClinicinlate2015.

There is an ongoing large demandfor this relatively new Outpatient Cli-nic.Avirtualconsultationhour for thereaders of the regional newspaperSüdwestpresse was held in 2015 byProf.Dr.Pinkhardt,Dr.BischofandDr.PomperfromtheuniversityhospitalofTübingen).Itshowedahighimpactofcallers.

The momentum for nationwide refer-rals toouroutpatient clinichasconti-nuedandconfirmstheneedforsuchafacilityatUlmUniversityHospital.

A largeretrospectivestudyexaminingthe etiology of vestibular vertigo wasfinished in 2015. The results confir-med that only a multidisciplinary ap-proachwithoptimizedprocedures(asestablished in the cooperation of theENT department and the department

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158 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

StudiezumSymptom„Drehschwindel“beendet.MitdieserStudiesolltedieinder Fachliteratur weiterhin kontroversdiskutierteFrage,welcheweiterführen-deDiagnostikbeidiesenPatientenzursicheren Einordnung der Symptomenotwendigistgenaueruntersuchtwer-den.ZusammengefasstbestätigendieErgebnisse die Hypothese, dass nurdurch eine schnelle interdisziplinäreDiagnostik, insbesondere einschließ-lich der neurologischen Akutdiagnos-tik,allePatientensicherdiagnostiziertundggf.einerakutenTherapiezuge-führtwerdenkönnen.

Dieses Ergebnis bestärkt die bereitsbestehende enge Zusammenarbeitder neurologischen und HNO-ärztli-chenUniversitätskliniken,die,überdieambulanteVersorgunghinaus,geradeauch imBereich der stationärenNot-fallversorgung, durch die optimierteninterdisziplinären Abläufe eine rei-bungslose Versorgung von Patientenmit dem Symptom „Schwindel“ ge-währleistenkönnen.

Die interdisziplinäre Hochschulam-bulanz für Schwindel und Gleichge-wichtsstörungen findet im wöchent-lichen Wechsel jeden DonnerstagNachmittagindenRäumenderneuro-logischenKlinikoderHNO-Klinikstatt.DabeiwerdendiePatientenvoneinemHNO-ArztundNeurologengemeinsamuntersucht und entsprechend der dif-ferenzialdiagnostischen AbwägungenbeiderFachrichtungenindenmeisten

ofneurology),immediateaccesstoalldiagnostic procedures, especially todiagnoseapossiblestroke,ismanda-toryforemergencypatientswithverti-go.

The interdisciplinary Dizziness andBalanceDisordersOutpatientClinicisheld every Thursday afternoon alter-nating weekly between rooms of theDepartmentofNeurologyandtheENTDepartment. Patients are examinedjointlybyanENTdoctorandaneuro-logistand,aftertakingintoaccountthedifferential diagnostic considerationsof both disciplines inmost cases im-mediately referred to the appropriatediagnostictesting.

TheDizzinessandBalanceDisordersOutpatient Clinic offers the followingrangeofdiagnostictests:• Video-oculography based caloric

testing• Video-oculography based head

impulsetest• Swivelchairtest• Electroneuromyography, somato-

sensoryevokedpotentials• c/oVEMP(vestibular-evokedmyo-

genicpotentials)• Video-oculographyassistedpositi-

oningtests• Video-oculography assisted nys-

tagmusdetection• Subjectivevisualverticaltesting• Puretoneaudiometry• Speechaudiometry• Tympanometry

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159Klinikbericht 2015

FällensofortderweiterführendenDia-gnostikzugeführt.

DasdiagnostischeSpektrumderAm-bulanz umfasst folgende Untersu-chungsmethoden:• Reintonaudiometrie• Sprachaudiometrie• Tympanometrie• Tinnitusanalyse• subjektivevisuelleVertikale• videookulographischeNystag-

musdetektion• videookulographischgestützte

Lagerungsuntersuchungen• videonystagmographischekalori-

schePrüfung• videonystagmographischerKopf-

impulstest• c/oVEMP(vestibulärevozierte

myogenePotentiale)• Drehstuhluntersuchung• Elektroneurographie,sensibel

evoziertePotentiale• KernspintomographiedesKopfes

• Tinnitusanalysis• Magnetic resonance imaging of

thehead

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160 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Fortbildungen und Veranstaltungen

SeitJahrenführtdieAbteilungfürNeu-rologie eine allgemein-neurologischeCME-akkreditierte Fortbildungsver-anstaltung für Kollegen in peripherenKrankenhäusern und niedergelasse-ne Kollegenwährend des Semesterswöchentlichdurch.Zudemwurden imBerichtszeitraum CME-akkreditierteFortbildungsveranstaltungen zu denThemendurchgeführt:

ImSemesterfindenwöchentlichFort-bildungsveranstaltungenderAbteilungfürNeurologieinKooperationmitdemNeurozentrumUlmstatt.Dazuwerdenrenommiertenationaleund internatio-naleReferentenzugrundlagenwissen-schaftlichenundklinisch-wissenschaft-lichen Themen eingeladen. FernerwirdvierzehntägigeininternesDokto-randenseminardurchgeführt.

Lectures

Formanyyears,theNeurologyDepart-menthasconductedageneralneuro-logy CME-accredited lecture eventeachweekforallinterestedcolleaguesduringsemester.CME-accreditedpro-fessional development events werealso held during the reporting periodonthefollowingsubjects:

Eachweek during semester, lecturesorganized by the Neurology Depart-ment togetherwith theNeurocentrumUlm.Renownednationaland interna-tionalspeakersareinvitedtogivelec-tures on themes in basic and clinicalneuroscience. In addition, every fort-nightaninternalpostgraduatestudentpresentsaseminar.

Veranstaltungen wintersemester 2015/2016Veranstaltungen sommersemester 2015

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161Klinikbericht 2015

Veranstaltungen sommersemester 2015

24.03.2015PD Dr. H. Münzberg-Grüning, Los Angeles“HypothalamicLeptinTargetsandtheirControl of Energy Expenditure andEnergyHomeostasis”

13.04.2015Prof. Dr. M. Polymenidou, Zürich“Pathogenicmechanisms inALS andFTD:FromRNAmisregulationtopro-teinaggregation”

20.04.2015Dr. A. Rosenbohm, ulmMuskelkolloquium

04.05.2015Dr. F. Leypoldt, Kiel“Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitisund verwandte Syndrome— Update2015”

11.05.2015Prof. Dr. K. Reiners, Würzburg“NeuropathienbeiDiabetesmellitus:AktuellesausneurologischerSicht”

18.05.2015Dr. M. Hornberger, cambridge“Neuralcorrelatesofcognitionandbe-haviour across theALS-FTD continu-um”

08.06.2015Prof. Dr. A. Gitler, Stanford“High-throughputscreenstodefinemechanisms of neurodegenerativedisease: TDP-43, FUS/TLS, C9orf72andbeyond”

12.06.2015Prof. Dr. A. La Spada, PhD, San Diego“Dissectingthemolecularbasisofmi-crosatelliterepeatexpansiondisease:a25yearneurogeneticodyssey“

15.06.2015Prof. Dr. M. G. Hennerici, Mannheim“Aktuelle Neuigkeiten und Perspek-tiven der Schlaganfallforschung bis2020“

29.06.2015Prof. Dr. W. Paulus, Göttingen“200JahretranskranielleHirnstimulati-onbeiSchlaganfall“

13.07.2015Prof. Dr. J.-M. Burgunder, Bern“Neuropsychiatrische Symptomatik inmitochondrialenCytopathien“

27.07.2015Prof. Dr. P. A. Ringleb, Heidelberg“DiagnostikundVerlauf intrakraniellerStenosen?“

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162 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Veranstaltungen wintersemester 2015/2016

12.10.2015Prof. J. Ravits, San Diego„UpdatesonC9orf72ALS/FTD”

16.11.2015Dr. A. Tolkovsky, cambridge“Do new mechanisms of cell deathexplaincell lossinneurodegenerativedisease”

21.11.201519. ulmer Neurologie-Symposium

23.11.2015Prof. R. Melki, Gif-sur-Yvette“Structural and functional characteri-zationof alpha-synuclein seedingas-semblies in Parkinson‘s disease andrelateddisorders”

30.11.2015Prof. Dr. M. Platten, Heidelberg„KonzeptefürpersonalisierteNeurolo-gieamBeispielderNeuroonkologie“

07.12.2015Prof. Dr. H. Huttner, Erlangen„Radiocarbonmethode und ihre An-wendungzurErforschungvonNeuro-geneseimMenschen“

14.12.2015Prof. Dr. A. Massie, Brüssel“System Xc- in the central nervoussystem:awolfinsheep’sclothing”

21.12.2015Dr. A. Rosenbohm, ulmMuskelkolloquium

18.01.2016Dr. Jésus Gonzalez, Paris„DiaphragmstimulationinALS–currenttrialstatus“

20.01.2016Prof. B. Munkhbat, ulaanbaatar“PopulationgeneticstudyinMongolians”

25.01.2016Prof. Å. Petersén, Lund“Hypothalamic pathology in Hunting-tondisease”

01.02.2016Prof. Dr. R. Martin, Zürich“TranslationalresearchinMultipleSc-lerose”

15.02.2016Dr. M. E, Than, Jena„StructuralBiologyoftheAmyloidPre-cursorProteinAPP inAlzheimer’sDi-sease“

22.02.2016Prof. Dr. Y. Weber, Tübingen„Aktuelle genetische Befunde in derEpileptologie und deren Relevanz inderklinischenPraxis“

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163Klinikbericht 2015

Andere Termine / In addition

09-11.04.15CSFdiagnostics-courseorganisedbyProf.H.Tumani(forTurkishneurologists)

18.04.2015MultipleSkleroseSymposiumorganisedbyProf.H.Tumani

27-28.04.2015Meeting of the FTLD consortium topresent initial study results and con-sultanttraining,ReisensburgorganisedbyProfessorM.OttoandS.Straub(Dipl.Psych.)

16-18.07.2015CSFdiagnostics-courseorganisedbyProf.H.Tumani

19.09.20153.UlmerSchlaganfall-Symposium

27-28.10.2015EuropeanCSFdiagnosticscourseorganised by Prof.M.Otto and Prof.H.Tumani

21.11.201519.UlmerNeurologie-Symposiumorganised by Prof. J. Kassubek andProf.A.C.Ludolph

05.12.2015CSFdiagnosticscourseorganisedbyProf.H.Tumani

21.01. / 18.03. / 15.04. / 20.05. / 17.06. / 15.07. / 16.09. / 21.10. / 18.11 / 16.12.2015Discussion group for relatives ofpatients with FTD organised by Pro-fessor M. Otto and S. Straub (Dipl.Psych.)

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164 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Lehre

Lehrbeauftragter/eHerrProf.Dr.E.H.Pinkhardt(bisOkt.2015)FrauDr.K.Althaus(seitOkt.2015)

Stellvertr. LehrbeauftragterHerrDr.P.WeydtPJ-/ Prüfungs-BeauftragterHerrProf.Dr.J.Kassubek

Die große Akzeptanz des „Neuro-Track“ Programmes hat sich auch2015 fortgesetzt. Der „Neuro-Track“ist ein Lehrangebot zur Nachwuchs-förderungfürStudentenabdem5.Se-mester mit besonderem Interesse ander Neurologie. Dieses Angebot wardas erste seinerArt an der Universi-tät Ulm. Mittlerweile wurdenmehrereTracks in anderen Fachrichtungen inAnlehnung an dieses Modell einge-führt.Erstmalswurde2014diesesAn-gebotaufalleStudierendenabdem5.Semester ausgeweitet. Die Auswahlaus den Bewerbern erfolgt über einEmpfehlungsschreiben und ein per-sönliches Motivationsschreiben. 2015haben12StudentenneuimTeil1desNeurotracks begonnen; 3 Studen-ten habenmit dem 3. Teil denTrack

Teaching

(Teaching Officer)Prof.Dr.E.H.Pinkhardt(untilOctober2015)Dr.K.Althaus(sinceOctober2015)

Deputy Teaching OfficerDr.P.Weydt(Practical Training/Examination Officer)Prof.Dr.J.KassubekThehighdemand for theNeuroTrackprogrammehasbeencontinued2015.NeuroTrack is a teachingprogrammefor promoting young talent amongststudents in their 5th semester andabove who have a particular interestinneurology.ThisprogrammewasthefirstofitskindofferedatUlmUniversi-ty.Severaltrackprogrammesinotherdisciplineshavesincebeenintroducedbased on this model. The program-mewasexpanded in2014 to includeallstudents in their5thsemesterandabove.Candidates are selected by aletter of recommendation and an es-sayoutliningtheirpersonalmotivation.In201512morestudentshavestartedthe programme.Three students havefinishedthefinalpartofNeuroTrack.The students are introduced to

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165Klinikbericht 2015

abgeschlossen.Die Studierenden sollen sowohl wis-senschaftlichalsauchklinischandieNeurologieherangeführtwerden.Zen-tralerBestandteildesTracksistnebeneinemintensivenklinischenUnterrichtdieDoktorarbeit imBereich derNeu-rowissenschaften.SeitensderNeuro-logiebetreuenFrauProf.Dr.v.ArnimundHerrnProf.Dr.PinkhardtdieStu-dierendenundleistendamiteinenBei-tragfürdieNachwuchsförderung.http://fakultaet.medizin.uni-ulm.de/studium-lehre/studiengaenge/humanmedizin/medulm/ulmer-studientracks/

AlleMitarbeiterderAbteilungundun-sere externen Dozenten haben mitihrem großen Engagement erneutzum Gelingen aller Lehrveranstal-tungen der Neurologie beigetragen.EinbesondererDankgiltwiederFrauWeber imOberarztsekretariat,diedieSemesterplanung hervorragend vor-bereitet hat, sowie FrauAgrawal undFrauBenda,diebeiderOrganisation,Prüfungserstellung und –auswertungmitwirkten.

Die für die Humanmedizin zentraleVeranstaltung ist die HauptvorlesungmitneurologischemPraktikumfürdas9./10.Semester.InZeitenzunehmen-derMediennutzungund Informations-beschaffungdurchSkripteundSynop-sen bietet eine Vorlesung aber nichtnurdenunmittelbarenKontaktmitdemDozenten, der sein Fach repräsen-tiert und den aktuellenWissensstand

neurologybothasascientificandcli-nical discipline. The key componentof the track programme is made upof doctoral studies in theneuroscien-ces along with intensive clinical trai-ning. Professor von Arnim and Prof.Dr.Pinkhardtsupportstudentsontheneurologyside,thusmakingtheircon-tribution to promoting up and comingtalent.Thisprogrammeisheldinveryhighregardbythestudents.http://fakultaet.medizin.uni-ulm.de/studium-lehre/studiengaenge/humanmedizin/medulm/ulmer-studientracks/

Allstaffinthedepartmentandourex-ternallecturershaveagaincontributedtoasuccessfulyearofteachingintheNeurologyDepartment thanksto theirdedication and commitment. SpecialthankstoMs.Weberintheconsultants’officewhopreparedthesemesterplanoutstandinglywellalongwithMs.Agra-walandMs.Bendawhowereinvolvedintheorganisationandthepreparationandassessmentoftheexaminations.

ThecentraleventforHumanMedicineis the main lecture with neurologicalpractical training in the 9th and 10thsemesters. In timesof increasinguseof media and information collectionusinglecturenotesandsynopses,lec-tures not only provide direct contactwith the lecturerswho represent theirdepartment and provide informationaboutcurrentstateofknowledge,theyalso provide an additional quality tothe transmission of knowledge using

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166 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

clinicalcasestudieswithpresentationofpatientsinthelecturetheatreaspartofeachlecture,somethingwhichisnotpossible using electronic media. Thelecturerepresentsanoptimalrelation-ship to thepractical trainingwhich in-cludesanexaminationofthepracticalabilities of the students usinga stan-dardisedexaminationintheformofanOCSE (Objective Structured ClinicalExamination). Implementing this exa-mination in theactual group teachingsessionsworksperfectlyandleadstoanoticeableimprovementinthepracti-calabilitiesofthestudents.Thecoope-rationwith theRadiologyDepartmenttoteachneuroradiologicalexaminationtechniquesandresultswasagainout-standing.

The practical training concept, whichwas developed under the leader-ship of Professor Kassubek andwasawarded with the teaching bonus byUlm University in 2013, is based onafixedrotationplanwhichisindividu-ally prepared for each student.AlongwithplacementinawardandinsightsintotheStrokeUnit/IntermediateCareWard,thevariousuniversityoutpatientclinicsandthefunctionalareas, thereareregularteachingvisitswithProfes-sor Ludolph and case seminars withtheconsultantsof theDepartment forthestudents.Theprogrammeiscom-pletedwith a neurology practice exa-minationledbyProfessorKassubek.

The clinical and scientific lectures

vermittelt, sondern sie bietet mit denklinischen Falldarstellungen in Formvon Vorstellungen von Patienten imHörsaal im Rahmen jeder Vorlesungeine zusätzliche Qualität der Wis-sensvermittlung, die durch die elek-tronischen Medien so nicht möglichist.DieVorlesungstellteinenoptima-lenBezugzumPraktikumdar, indasauch eine Prüfung der praktischenFähigkeitenderStudierenden imSin-neeinesOSCE(ObjectiveStructuredClinicalExamination)integriertist.DieDurchführungdieserPrüfungdirektimGruppenunterricht funktioniert hervor-ragendund führt spürbarzurVerbes-serung der praktischen FähigkeitenderStudierenden.

Das federführend durch Herrn Prof.KassubekausgearbeitetePJ-Konzept,das2013denLehrbonusderUniversi-tätUlmerhaltenhat,bestehtauseinemfesten Rotationsplan, der für jedenStudenten individuell gestaltet wird.NebenderMitarbeit aufeinerStationundEinblickenindieStrokeUnit/Inter-mediateCare-Station,indieverschie-denenHochschulambulanzenunddieFunktionsbereiche finden für die Stu-dierendenregelmäßigeLehrvisitenmitProf.Dr.LudolphundFallseminaremitden Oberärzten der Abteilung statt.AbgerundetwirddasProgrammdurcheinneurologischesProbeexamen,dasProf.Dr.Kassubekdurchführt.

Begleitend zum neurologischen Un-tersuchungskurs für das 5./6./7.

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167Klinikbericht 2015

conductedaspartof theMondayse-minarswerealsowellreceivedbyourpracticaltrainingstudents.

Alongwith theneurologyexaminationcourse for the 5th/6th/7th semesters,Prof.Dr.E.Pinkhardtagainofferedanaccompanyingsummarylecturewhichwas supplemented by contributionsfromProfessorI.UttnerandProfessorD.Thalonthetopicof‘Cognition’andDr.D.Luléon‘Livingwillsinneurology’aspartof the interdisciplinarysubjectPalliative Medicine (Q13). Neurologyis also represented in tried and truefashionintheinterdisciplinarysubjectsInfectiousDiseases (Q4)withProfes-sorH.TumaniandMedicineofAgeing(Q7) with contributions by ProfessorvonArnim,Dr.P.Weydt,Dr.A.Rosen-bohm,Dr. J.Dorst,Dr. S. Jesse andProf.Dr.E.Pinkhardt.

In thefieldofneuro-rehabilitationandneuro-geriatricstheintegratedseminar“with66years”wasagainheldin2015byProf.Dr.c.vonArnimandProf.Dr.I. Uttner. Prof. Dr. Uttner participatedintheQ12lectures“rehabilitation”withthelecture“neuro-rehabilitation”.Like-wise he conducted the lecture series“Introduction to clinical neuropsycho-logy”.

The regular seminar ‘State of the artMRIinneurologyandtheneuroscien-ces’ by Dr. Lulé, PD Dr. H.-P. MüllerandDr.K.Althausagainfoundaninte-restedaudiencein2014.Theseminar

Semester bot Herr Prof. Dr. E. Pink-hardtwiedereineVorlesungan,diemitBeiträgenvonHerrnProf.Dr.I.UttnerzumThema„Kognition“undvonFrauPDDr.Dr.D.Lulézu„Patientenverfü-gungeninderNeurologie“imRahmendes Querschnittfachs Palliativmedizin(Q13)ergänztwurde.DarüberhinausistdieNeurologie inbewährterWeiseindenQuerschnittsfächern„Infektiolo-gie“ (Q4)mitProf.Dr.H.Tumaniundin„MedizindesAlterns“(Q7)unterMit-wirkungvonFr.Prof.Dr.C.vonArnim,Dr.P.Weydt,Dr.A.Rosenbohm,Dr.J.Dorst,Fr.Dr.S.JesseundProf.Dr.E.Pinkhardtvertreten.

ImBereichNeurorehabilitation /Neu-rogeriatriewurdewiebereitsseitJah-renerneutdasintegrierteSeminar„mit66Jahren“zumThema„ErfolgreichesAltern“ von Frau Prof. Dr. C. vonAr-nimundProf.Dr.I.Uttnerangeboten.HerrProf.Uttnerbeteiligt sichanderQ12-VorlesungRehabilitationmitdemThema„NeurologischeRehabilitation“und veranstaltet die Vorlesungsreihe„EinführungindieklinischeNeuropsy-chologie“.

DasregelmäßigeSeminar„stateoftheart-MR-Bildgebung in der NeurologieundindenNeurowissenschaften“vonFrauPDDr.Dr.D.Lulé,HerrnPDDr.H.-P. Müller und Frau Dr. K. Althausüber6Einzelterminefandauch2015wiederinteressierteZuhörer.Neuwur-dedasSeminar„DasAugealsZugangzumGehirn“vonPDDr.H.-P.Müller,

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168 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Dr.M.Gorges undProf. Dr. E. Pink-hardtangeboten.DieSeminaretragenwesentlich dazu bei, dasVerständnisfürdiesenwichtigenSchwerpunktderNeurowissenschaftenzufördern.

Für die Studierenden der Biologie(Master)wirddasNebenfach„ClinicalNeuroscience“ (Praktikum und Semi-naren) angeboten, für die Studieren-den der Molekularen Medizin gibt esdas Wahlmodul „Clinical Neurosci-ence“(VorlesungenundKlausur).Or-ganisationundDurchführungobliegenFr. PD Dr. P. Steinacker. MittlerweileWahlmodulimMasterstudiengangderMolekularen Medizin ist der JournalClub (Jun.Prof.Dr.A.M.Grabrucker,NeurozentrumUlm, und Frau PDDr.A.Witting,ExperimentelleNeurologie).

In Zusammenarbeitmit derAbt. Psy-chiatrie III (Prof. Dr. T. Kammer, Fr.Prof.Dr.B.Abler,Dr.H.Graf)undderKinder- und Jugendpsychiatrie (PDDr.P.Plener)organisierteHerrDr.P.WeydtnunbereitsimviertenJahreineWahlpflichtveranstaltung zum Themapsychiatrischer und neurologischerDiagnosen im Film, die bei den Stu-dierenden anhaltend großenAnklangfindet.

ErstmalswurdeindiesemSemsterderneueingerichteteStudiengang„Trans-lationalandMolecularNeurosciences“angeboten. Die Abteilung Neurologieist dabei wesentlich an der Ausrich-tungdesCurriculumsbeteiligt.

“Theeyeasawindowintothebrain”,held by PD Dr. H.-P. Müller, Dr. M.GorgesandProf.Dr.E.Pinkhardtwasnewly introduced in2015.Bothsemi-narsmakeaconsiderablecontributiontoincreasingtheunderstandingofthisimportantaspectoftheneurosciences.

Biology students (Masters) are alsooffered the minor subject ClinicalNeuroscience (practical training andseminars) and students of molecularmedicinecanstudytheelectivemodu-leClinicalNeuroscience(lecturesandexamination).PDDr.P.Steinacker isresponsible for the organisation andimplementation.Anewelectivemodu-le in themolecularmedicineMaster’sprogramme is the journal club (Jun.ProfessorA.M.Grabrucker,NeurologyCentreUlm,andPDDr.A.Witting,Ex-perimentalNeurology).

IncooperationwiththedepartmentsofPsychiatry III (Professor T. Kammer,Professor B. Abler, Dr. H. Graf) andPaediatric andAdolescent Psychiatry(PDDr.P.Plener), for thefourthyearDr.P.Weydtorganisedacompulsoryeventonthesubjectofpsychiatricandneurological diagnoses in film whichconsistentlyappealstothestudents.

Forthefirsttimethenewmajor“Trans-lationalandMolecularNeurosciences”washeld in2015.ThedepartmentofNeurology contributes substantiallyto the curriculum.A newly developedlecture series was held that covers

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169Klinikbericht 2015

EswurdeeineVorlesungsreihezurkli-nischenNeurologieanderSchnittstel-lezuwissenschaftlichenFragestellun-gendurchgeführt,dieindenfolgendenSemesternmit Vorlesungen,Semina-ren und Workshops zu spezifischenThemengebietenergänztwerdenwird.

neurological topicsat the intersectionbetween clinics and research. Lec-tures, seminars and workshops to abroadrangewillfollow.

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170 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Habilitationen Promotionen 2015

Habilitationen

Jesse Sarah (Früh-)diagnose neurodegenerativer Erkrankungen – proteomische Lö-sungsansätze

Lulé DorothéeEntscheidungen für oder gegen das Leben mit ALS – ein multifaktorieller Prozess

Weydt PatrickMechanisms and Modifiers of Energy Metabolism in ALS and Huntington Di-sease

Dr. med. Haas carinaVeränderungen der Herzfrequenz und Reaktion auf eine Benzodiazeptin-Ga-be als Prädiktoren für das Überleben eines nonkonvulsiven Status epilepti-cus

Hildebrandt, VivianeDas Fail-Arm-Syndrom als Variante der amyotrophen Lateralsklerose

Kehrle, FeliciaWirkung vonm Johanniskrautextrakt im Vergleich zu Fluoxetin auf sich ent-wickelnde Neurone in vitro

Schäle (Reimer) ValentinaEinfluss mitochondrialer Schädigung im Alter und bei neurodegenerativen Erkrankungen auf die alternative Akti-vierung und Phagozytosefähigkeit von Mikrogliazellen

Tritschler, Heike Altersabhängige Untersuchung der in-flammatorischen Antwort von primären Mikrogliazellen des SOD1-Mausmo-dells der amyotrophen Lateralsklerose

Vogelsang MartinAmygdala-Volumetrie bei Formen der motorischen Systemdegeneration

Dr. biol. hum.

caesar MareikeCellular and systemic effects of Parkinson‘s disease-related LRRK2mutations: An investigation of cyto-skeletal function and the innateimmune system in transgenic mice and human LRRK2 mutation carriers

Dr. rer. nat.

Pasquarelli NoemiInhibition of monoacylglycerol lipase as a therapeutic strategy for neurode-generative diseases

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171Klinikbericht 2015

Wiesner DianaNeurotherapeutische Strategien für die Amyotrophe Lateralsklerose

Master in Molecular Medicine

Krattenmacher DianaThe influence of LRRK2 on the hyper-activity of peripheral blood monocytes in Parkinson’s disease

Müller MaxGenerierung zweier Zebrafisch-Model-le zur in vivo Messung der Oligomeri-sierung von α-Synuclein

Bachelor in Molecular Medicine

Brückner Karin Endres Sascha Freitag Kiara

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172 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Publikationen / Publications

1. Abdelhak A, Junker A, Brett-schneider J, Kassubek J, Ludol-phAC,OttoM,TumaniH.Brain-Specific Cytoskeletal DamageMarkers in Cerebrospinal Fluid:Is There a Common Pattern bet-ween Amyotrophic Lateral Scl-erosis and Primary ProgressiveMultiple Sclerosis? Int J Mol Sci2015;16(8):17565-88

2. Agosta F,Al-ChalabiA, FilippiM,HardimanO,KajiR,MeiningerV,NakanoI,ShawP,ShefnerJ,vandenBergLH,LudolphA;WFNRe-search Group onALS/MND. TheElEscorialcriteria:Strengthsandweaknesses. Amyotroph LateralScler Frontotemporal Degener2015;16(1-2):1-7

3. Arima H, Heeley E, Delcourt C,Hirakawa Y, Wang X, WoodwardM,RobinsonT,StapfC,ParsonsM, Lavados PM, HuangY,WangJ, Chalmers J, Anderson CS;INTERACT2 Investigators; IN-TERACT2 Investigators. Optimalachievedbloodpressure inacuteintracerebralhemorrhage:INTER-ACT2[incl.JuettlerE].Neurology2015;84(5):464-71

4. BenderA, JoxRJ,Grill E, Strau-be A, Lulé D. Persistent ve-getative state and minimallyconscious state. Dtsch Arz-tebl Int 2015;112(14):235-42

5. Böhm S, Ludolph AC, Lule D.Lebensverlängernde oder –ver-kürzende Maßnahmen bei ALS-Patienten. NeuroTransmitter2015;26(9):2-5

6. Bösel J, Schönenberger S, Doh-men C, Jüttler E, Staykov D,ZweckbergerK,HackeW,SchwabS, Torbey MT, Huttner HB; stell-vertretend für die Teilnehmer der„International Consensus Confe-rence on Critical Care Manage-ment of Patients Following LargeHemispheric Infarct“ der NCSund DGNI). Intensivtherapie desraumfordernden ischämischenHemisphäreninfarkts. Nervenarzt2015;86(8):1018-30

7. Braak H, Del Trecidi K. Neuroa-natomy and pathology of spora-dicAlzheimer‘sdisease.AdvAnatEmbryolCellBiol2015;215:1-162

8. Braak H, Del Tredici K. The pre-clinical phase of the pathologi-cal process underlying spora-dic Alzheimer‘s disease. Brain2015;138(Pt10):2814-33

9. Brettschneider J, Del Tredici K,Lee VM, Trojanowski JQ. Sprea-ding of pathology in neurodege-nerativediseases:a focusonhu-man studies. Nat Rev Neurosci2015;16(2):109-20

10.BüchnerA,KrumovaP,GanesanS,BährM,EckermannK,WeishauptJH. Sumoylation of p35 Modula-tes p35/Cyclin-Dependent Kinase

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173Klinikbericht 2015

(Cdk) 5 ComplexActivity. Neuro-molecularMed2015;17(1):12-23

11. Cantó E, Tintoré M, Villar LM,Costa C, Nurtdinov R, Álvarez-Cermeño JC, Arrambide G, Re-verterF,DeisenhammerF,HegenH,KhademiM,OlssonT,TumaniH, Rodríguez-Martín E, Piehl F,BartosA,ZimovaD,KotoucovaJ,KuhleJ,KapposL,García-MerinoJA, Sánchez AJ, Saiz A, BlancoY, Hintzen R, Jafari N, BrassatD,LaudaF,RoeslerR,RejdakK,PapucE,deAndrésC,RauchS,KhalilM,EnzingerC,GalimbertiD,ScarpiniE,TeunissenC,SánchezA,RoviraA,MontalbanX,Coma-bellaM. Chitinase 3-like 1: prog-nosticbiomarkerinclinicallyisola-tedsyndromes.Brain2015;138(Pt4):918-31

12.Chhabra R, Ruozi B, Vilella A,Belletti D, Mangus K, PfaenderS, Sarowar T, Boeckers TM, ZoliM, Forni F, Vandelli MA, Tosi G,Grabrucker AM. Application ofPolymeric Nanoparticles for CNSTargeted Zinc Delivery In Vivo.CNS Neurol Disord Drug Targets2015;14(8):1041-53

13.Chhabra R, Tosi G, GrabruckerAM. Emerging Use of Nanotech-nologyintheTreatmentofNeuro-logicalDisordersCurrPharmDes2015;21(22):3111-30

14.CorreiaK,HaroldD,KimKH,Hol-mans P, Jones L, OrthM,MyersRH, Kwak S, Wheeler VC, Mac-Donald ME, Gusella JF, Lee JM.

The Genetic Modifiers of MotorOnsetAge (GeM MOA) Websi-te: Genome-wide AssociationAnalysis for Genetic Modifiers ofHuntington‘s Disease. J Hunting-tonsDis2015;4(3):279-84

15.DankowskiT,BuckD,AndlauerT,AntonyG,BayasA,BechmannL,BertheleA,BetteckenT,ChanA,FrankeA,GoldR,GraetzC,HaasJ, Hecker M, Herms S, Infante-Duarte C, Joeckel K-H, KieseierBC,KnierB,KnopM,KuempfelT,LichtnerP,LiebW,LillCM,Limm-rothV,LinkerRA,LoleitV,MeuthSG,MoebusS,Mueller-MyhsokB,NischwitzS,NoethenMM,PaulF,PuetzM,RuckTs,SalmenA,Stan-gelM,StellmannJ-Pc,StrauchK,StuernerKH,TackenbergB,BerghF, Tumani H, Waldenberger M,WeberF,WiendlH,WildemannB,ZettlUK,ZiemannU,ZippF,Hem-mer B, Ziegler A, German Com-petence Network. . SuccessfulReplicationofGWASHitsforMul-tipleSclerosisin10,000GermansUsing the Exome Array. GenetEpidemiol2015;39(8):601-608

16.Dankowski T, Buck D, Andlau-erTF,AntonyG,BayasA,Bech-mannL,BertheleA,BetteckenT,ChanA, FrankeA, Gold R, Gra-etzC,Haas J,HeckerM,HermsS, Hohlfeld R, Infante-Duarte C,Joeckel K-H, Kieseier BC, KnierB,KnopM,LichtnerP,LiebW,LillCM,LimmrothV,LinkerRA,LoleitV, Meuth S, Moebus S, Mueller-

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174 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Myhsok B, Nischwitz S, NoethenMM,FriedemannP,PuetzM,RuckT,SalmenA,StangelM,StellmannJ-P, Strauch K, Stuerner KH, Ta-ckenbergB,BerghFThen,Tuma-ni H, Waldenberger M, Weber F,WiendH,WildemannB,ZettlUK,Ziemann U, Zipp F, Hemmer B,Ziegler A, German CompetenceNetwork Multiple Exome ArrayGWASin10,000GermansIdenti-fiesAssociation between MUC22andMultipleSclerosis.HumHered2015;79(1):32-33

17.Demestre M, Orth M, Föhr KJ,AchbergerK,LudolphAC,LiebauS, Boeckers TM. Formation andcharacterisationofneuromuscularjunctions between hiPSC derivedmotoneuronsandmyotubes.StemCellRes2015;15(2):328-336

18.DerschR, Hottenrott T, SenelM,LehmensiekV,TumaniH,RauerS,StichO.ThechemokineCXCL13is elevated in the cerebrospinalfluidofpatientswithneurosyphilis.FluidsBarriersCNS2015;12:1-5

19.Diehl-Wiesenecker E, von ArminCA, Dupuis L, Müller HP, Ludol-phAC,Kassubek J.AdiposeTis-sue Distribution in Patients withAlzheimer‘s Disease: A WholeBody MRI Case-Control Study. JAlzheimersDis2015;48(3):825-32

20.Dorst J,Dupuis L,Petri S,Kolle-we K, Abdulla S, Wolf J, WeberM,CzellD,BurkhardtC,HanischF,VielhaberS,MeyerT,FrischG,KettemannD,GrehlT,SchrankB,

LudolphAC. Percutaneous endo-scopic gastrostomy in amyotro-phic lateral sclerosis: a prospec-tiveobservational study. JNeurol2015;262(4):849-58

21.DuyckaertsC,BraakH,BrionJP,BuéeL,DelTrediciK,GoedertM,HallidayG,NeumannM,SpillantiniMG,TolnayM,UchiharaT.PARTispartofAlzheimerdisease.ActaNeuropathol2015;129(5):749-56

22.EschbachJ,vonEinemB,MüllerK,BayerH,ScheffoldA,MorrisonBE,RudolphKL,ThalDR,WittingA,WeydtP,OttoM,FaulerM,LissB,McLeanPJ,SpadaAR,Ludol-phAC,WeishauptJH,DanzerKM.Mutual exacerbation of peroxiso-me proliferator-activated receptorγcoactivator1αderegulationandα-synuclein oligomerization. AnnNeurol2015;77(1):15-32

23.Fauser S, Essang C, Altenmül-lerDM,StaackAM,SteinhoffBJ,Strobl K, Bast T, Schubert-BastS,StephaniU,WiegandG,PrinzM,BrandtA, Zentner J, Schulze-Bonhage A. Long-term seizureoutcome in 211 patients with fo-cal cortical dysplasia. Epilepsia2015;56(1):66-76

24.FauserS,UttnerI,AriñoH,Scher-baum WA, Saiz A, Lewerenz J.Long latency between GAD-anti-body detection and developmentof limbic encephalitis--a case re-port.BMCNeurol2015;15:177

25.Fauser S, Schulze-Bonhage A.In response: Long-term seizure

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175Klinikbericht 2015

outcome in 211 patients with fo-cal cortical dysplasia. Epilepsia2015;56(7):1177-8

26.Fazekas F, Enzinger C, SchmidtR, Grittner U, GieseAK, Henne-rici MG, Huber R, JungehulsingGJ,KapsM,KesslerC,MartusP,Putaala J, Ropele S, Tanislav C,TatlisumakT,ThijsV,vonSarnow-skiB,NorrvingB,RolfsA;SIFAP1Investigators[incl.LudolphAC].Brain magnetic resonance ima-gingfindingsfailtosuspectFabrydisease inyoungpatientswithanacutecerebrovascularevent.Stro-ke2015;46(6):1548-53

27.FeilerMS,StrobelB,FreischmidtA,HelferichAM,KappelJ,BrewerBM,LiD,ThalDR,WaltherP,Lu-dolphAC,DanzerKM,WeishauptJH.TDP-43isintercellularlytrans-mitted across axon terminals.JCellBiol2015;211(4):897-911

28.Ferreira JJ, Rosser A, CraufurdD, Squitieri F, Mallard N, Land-wehrmeyer B. Ethyl-eicosa-pentaenoic acid treatment inHuntington‘s disease: A placebo-controlledclinicaltrial.MovDisord2015;30(10):1426-9

29.FilippiM.AgostaF,GrosskreutzJ,BenatarM,KassubekJ,Verstrae-teE,TurnerMRandNeuroimagingSocietyinALS(NiSALS).Progresstowardaneuroimagingbiomarkerfor amyotrophic lateral sclerosis.LancetNeurol2015;14(8):786-8

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184 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

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Buchartikel / Book Articles

1. Kassubek J., Müller H.-P., F. D.Juengling: „Multimodality in func-tional neuroimaging“ (In: C. Stip-pich (Ed.):Clinical functionalMRI-Presurgicalfunctionalneuroima-ging(2ndEdition).Springer(Berlin/Heidelberg/NewYork/Dordrecht/London)2015:269-288)

Deisenhammer Florian,Sellebjerg Finn, TeunissenCharlotte E., Tumani Hayrettin(Herausgeber).CerebrospinalFlu-id in Clinical Neurology SpringerInternational Publishing (Verlag)2015:441Seiten

2. KasischkeKA. (2015)Activity-de-pendent Metabolism in Glia andNeurons. Reference Module inBiomedical Sciences, Michael J.Caplan(ed.),ElsevierLtd.Oxford,UK

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188 Universitätsklinik für Neurologie Ulm

Impressum

Herausgeber / Editor:

Universitäts-undRehabilitationsklinikenUlmKlinikfürNeurologie

Ärztlicher Direktor / Head of Department:

Prof.Dr.med.AlbertC.Ludolph

Adresse:

ObererEselsberg4589081UlmTel:+497311771200Fax:+497311771202

Grafische Gestaltung,Layout, Fotos

DavidEwert

Organisation

BettinaCzech

Auflage:

500

WirbedankenunsganzherzlichbeiallenMitarbeitern,dieunstatkräftigunterstützthabenundohnedieesnichtmöglichgewesenwäreeinensolch,umfassendenKlinikberichtzugestalten.

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K L I N I KB ER I CH TUniversitätsklinik für Neurologie Ulm

Universitätsklinikum UlmAbteilung für NeurologieOberer Eselsberg 45D- 89081 Ulm

Telefon: 0731 - 177 1201Telefax: 0731 - 177 1202

Internet: http://www.uniklinik-ulm.de/ struktur/kliniken/neurologie.html http://www.rku.de/index.php/ fachbereiche2/neurologie

E-Mail: [email protected]

Klinikbericht Universitätsklinik für N

eurologie Ulm

2015

2015Ärztlicher Direktor der KlinikProf. Dr. A. C. Ludolph