Untersuchung der Effekte von Ranibizumab (Lucentis ) auf ... · Photocoagulation Study (MPS) einen...

Aus der Klinik für Augenheilkunde

der Universität zu Lübeck

Direktor: Prof. Dr. S. Grisanti

Untersuchung der Effekte von Ranibizumab (Lucentis ®) auf die

Makulafunktion mittels des multifokalen Elektroret inogramms

und der Mikroperimetrie in der Behandlung der exsud ativen

altersbedingten Makuladegeneration

INAUGURAL – DISSERTATION

zur

Erlangung der Doktorwürde

der Universität zu Lübeck

-aus der Sektion Medizin-

vorgelegt von

Mihaela Reinsberg

aus Bukarest

Lübeck 2014

2

1. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Matthi as Lüke

2. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Jan Gli emroth

Tag der mündlichen Prüfung: 16.10.2015

Zum Druck genehmigt.

Lübeck, den 16.10.2015

-Promotionskommission der Sektion Medizin-

3

Inhaltsverzeichnis:

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ................................................................................................................ 5

1. EINLEITUNG UND FRAGESTELLUNG ................... ..................................................................... 8

1.1. ÜBERBLICK ................................................................................................................................ 8

1.2. FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG ........................................................................................... 9

1.3. ANATOMIE ............................................................................................................................... 10

1.3.1. Netzhautschichten .......................................................................................................... 10

1.3.2. Makula ............................................................................................................................ 12

1.3.3. Retinales Pigmentepithel ................................................................................................ 14

1.3.4. Bruch-Membran und Choriokapillaris ............................................................................. 16

1.4. DEFINITION UND KLASSIFIKATION DER AMD .............................................................................. 17

1.5. EPIDEMIOLOGIE ....................................................................................................................... 18

1.6. ÄTIOLOGIE UND PATHOGENESE ................................................................................................ 18

1.6.1. Ätiologie und Pathogenese der AMD ............................................................................. 18

1.6.2. Ätiologie und Pathogenese der neovaskulären AMD .................................................... 20

1.6.3. Vascular endothelial growth factors ............................................................................... 21

1.7. THERAPIE DER EXSUDATIVEN AMD ........................................................................................... 23

1.7.1. Frühere Therapiemethoden ............................................................................................ 23

1.7.2. VEGF-Inhibitoren ............................................................................................................ 24

1.8. DIAGNOSTIK DER MAKULA ........................................................................................................ 26

1.8.1. Funduskopie ................................................................................................................... 26

1.8.2. Optische Cohärenztomographie .................................................................................... 26

1.8.3. Fluoreszenzangiographie ............................................................................................... 28

1.8.4. Multifokales-ERG ........................................................................................................... 29

1.8.5. Mikroperimetrie ............................................................................................................... 29

2. MATERIAL UND METHODEN .......................... .......................................................................... 31

2.1. EINFÜHRUNG ........................................................................................................................... 31

2.2. STUDIENTEILNEHMER UND INTERVENTIONEN ............................................................................. 31

2.3. STUDIENABLAUF ...................................................................................................................... 33

2.4. STUDIENUNTERSUCHUNGEN ..................................................................................................... 35

2.4.1. Visusprüfung................................................................................................................... 35

2.4.2. Klinische Untersuchung .................................................................................................. 35

2.4.3. Optische Kohärenztomographie ..................................................................................... 35

2.4.4. Fluoreszenzangiographie ............................................................................................... 36

2.4.5. Multifokales ERG ............................................................................................................ 36

2.4.6. Mikroperimetrie ............................................................................................................... 38

2.5. ABLAUF UND DURCHFÜHRUNG DER INTRAVITREALEN INJEKTION ................................................. 40

2.5.1. Vorbereitung des Patienten ............................................................................................ 40

2.5.2. Räumliche Ausstattung und Materialien ......................................................................... 40

4

2.5.3. Desinfektion und Abdecken............................................................................................ 41

2.5.4. Vorbereitung des Medikaments...................................................................................... 41

2.5.5. Durchführung der Injektion ............................................................................................. 42

2.6. ENDPUNKTE DES PROSPEKTIVEN STUDIENVORHABENS .............................................................. 43

2.7. AUSWERTUNG ......................................................................................................................... 43

3. ERGEBNISSE .............................................................................................................................. 45

3.1. PROBANDENREKRUTIERUNG ..................................................................................................... 45

3.2. AUSGANGSDATEN .................................................................................................................... 46

3.3. ERGEBNISSE............................................................................................................................ 47

3.4. NEBENWIRKUNGEN DER BEHANDLUNG ...................................................................................... 50

4. DISKUSSION ............................................................................................................................... 51

5. ZUSAMMENFASSUNG ................................ ............................................................................... 59

6. LITERATURVERZEICHNIS ........................... .............................................................................. 61

7. ANHANG ......................................... ............................................................................................. 71

8. DANKSAGUNGEN ................................... ................................................................................... 77

9. LEBENSLAUF ..................................... ........................................................................................ 78

5

Abkürzungsverzeichnis

AE adverse event

(unerwünschtes Ereignis)

AMD age-related macular degeneration

(altersbedingte Makuladegeneration)

ARM age-related maculopathy

(altersabhängige Makulopathie)

BCVA best corrected visual acuity

(bestkorrigierter Visus)

CI confidence interval

(Konfidenzintervall)

CNV choroidal neovascularisation

(choroidale Neovaskularisation)

CRT-Monitor cathode ray tube monitor

(Kathodenstrahlröhrenbildschirm)

DF degrees of freedom

(Freiheitsgrade)

Den DF degrees of freedom of the denominator

(Freiheitsgrade des Nenners)

DTL-Elektroden Elektroden nach Dawson, Trick und Litzkow

EMA European Medicines Agency

(Europäische Arzneimittelbehörde)

ERG Electroretinography

(Elektroretinogramm)

ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

EudraCT European Union Drug Regulating Authorities

Clinical Trials

FAG fluorescein angiography

(Fluoreszenzangiographie)

FDA Food and Drug Administration USA

6

HIF hypoxia inducible factors

(Hypoxie-induzierte Faktoren)

ILM inner limiting membrane

(innere Grenzmembran)

ISCEV International Society for

Clinical Electrophysiology of Vision

logMAR Logarithm of the Minimum Angle of Resolution

MDN Medianwert

mf-ERG multifokales Elektroretinogramm

MPS Macular Photocoagulation Study

MW Mittelwert

NEI-VFQ-Fragebogen National Eye Institute Visual Function

Questionnaire

Num DF degrees of freedom of the numerator

(Freiheitsgrade des Zählers)

NYHA New York Heart Association

OCT optical coherence tomography

(optische Kohärenztomographie)

pAVK periphere arteriovenöse Krankheit

PCV polypoidal choroidal vasculopathy

(polypoidale choroidale Vaskulopathie)

PDT photodynamic therapy

(photodynamische Therapie)

PEDF pigment epithelium-derived factor

(Pigmentepithel-Wachstumsfaktor)

PIGF placental growth factor

(Plazenta-Wachstumsfaktor)

P25% 25. Perzentil

P75% 75. Perzentil

RAP retinal angiomatous proliferation

(retinale angiomatöse Proliferation)

RPE retinales Pigmentepithel

RTK receptor thyrosine kinase

(Tyrosinkinase Rezeptor)

7

SAE severe adverse event

(schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)

SD standard deviation

(Standardabweichung)

SD-OCT spectral domain optical coherence tomography

(spectral domain optische Kohärenztomographie)

SE standard error

(Standardfehler)

SGB Sozialgesetzbuch

SLO scanning laser ophthalmoscopy

(scanning laser Ophthalmoskop)

TAP-Study Treatment of Age-related Macular Degeneration

with Photodynamic Therapy Study

TIFF Tagged Image File Format

VEGF vascular endothelial growth factor

(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)

VEGF-R1 VEGF-Rezeptor 1

VEGF-R2 VEGF-Rezeptor 2

VHL von Hippel Lindau tumor supressor gen

VISION-Studie VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization

8

1. Einleitung und Fragestellung

1.1. Überblick

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist in den westlichen

Industrienationen die am häufigsten zur Erblindung führende ophthalmologische

Erkrankung [71]. Durch die steigende Lebenserwartung und die demografische

Alterung der Gesellschaft gewinnt die AMD zunehmend an medizinischer und

sozioökonomischer Bedeutung. Die meisten AMD-Patienten leiden unter der

trockenen Form der AMD, dennoch stellt die feuchte, exsudative Form mit ihrer

choroidalen Neovaskularisation (CNV) die Haupterblindungsursache aller AMD-

Patienten dar [43].

Bis vor einem Jahrzehnt gab es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten für die

exsudative AMD, so dass betroffene Patienten nur wenig Aussicht selbst auf eine

Stabilisierung der Funktion hatten. So zeigte in den neunziger Jahren die Macular

Photocoagulation Study (MPS) einen gewissen Benefit der Laserkoagulation für

Patienten, bei denen eine extrafoveale CNV vorlag. Später etablierte die TAP

(Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy)-

Studie die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin zur Behandlung der

klassischen CNV. Parallel wurde die vitreoretinale Chirurgie mit einer 360°-Grad-

Makulatranslokation bei großen exsudativen Läsionen mit subretinalen Blutungen

meistens bei einzig noch funktionierenden Augen entwickelt [3]. Diese

Behandlungsmöglichkeiten konnten jedoch oftmals ein weiteres Fortschreiten der

Erkrankung und die damit verbundene Sehminderung nicht verhindern bzw.

konnten nicht bei allen Subtypen der exsudativen AMD erfolgreich eingesetzt

werden, oder waren technisch sehr aufwendig und führten nicht selten sogar zu

schwerwiegenden Komplikationen [42], [44], [36], [50]. Das wachsende

Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen bei der AMD führte zur

Entwicklung neuer Ansätze in der Therapie der AMD mit pharmakologischen

Verfahren, die zur Behandlung aller Subtypen der exsudativen AMD nun zur

Verfügung stehen [1]. Die Erkenntnis, dass eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren

wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (Vascular Endothelial Growth

Factor, kurz VEGF) eine besonders wichtige Rolle in der Pathogenese der AMD

spielen, führte zu dem heute verwendeten therapeutischen Ansatz, eine

9

kompetitive VEGF-Blockade durch intravitreal applizierte anti-VEGF Medikamente

zu erreichen [43].

In der Verlaufskontrolle bei der AMD ist die optische Kohärenztomographie (OCT)

ein wichtiges Instrument, eine Therapieempfehlung muss sich jedoch immer am

klinischen Gesamtbild orientieren. Als entscheidendes Kriterium für die

Entwicklung der Makulafunktion und für eine erneute Behandlung galt lange Zeit

nur der Visus. Dabei sollte idealerweise ein Rezidiv so frühzeitig erkannt werden,

bevor es tatsächlich zu einem Funktionsabfall kommt. Hierzu werden auch

morphologische Kriterien herangezogen, die im Rahmen der Pronto-Studie als

wichtige Kennzeichen für ein Rezidiv und als Wiederbehandlungskriterien genutzt

werden. Dazu gehören neben der Funktionsabnahme von 5 Buchstaben in der

Visusprüfung anhand der ETDRS-(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

Sehtafel auch eine Zunahme der Netzhautdicke im OCT mit einem zystoiden

Makulaödem, der Nachweis von subretinaler Flüssigkeit, eine Leckage in der

Fluoreszenzangiographie (FAG) sowie makuläre Blutungen in der Fundusskopie.

Da diese mit eindeutigen morphologischen Veränderungen einhergehen, stellte

sich die Frage, welche anderen Methoden bei der Früherkennung eines Rezidivs

im Krankheitsverlauf der exsudativen AMD eine Bedeutung einnehmen könnten,

ein Rezidiv zu erkennen, bevor es insbesondere auch zu einem Funktionsabfall

kommt.

1.2. Fragestellung und Zielsetzung

Bis auf den Visus gibt es aktuell keine weiteren Informationen über die

Entwicklung der Netzhautfunktion im Verlauf während der Therapie der

exsudativen AMD mit Ranibizumab. Das multifokale Elektroretinogramm (mf-ERG)

und die Mikroperimetrie stellen weitere objektivierbarere Methoden zur

Untersuchung der Makulafunktion dar. Eine genaue Einordnung des Stellenwertes

dieser Untersuchungsmethoden in der Diagnostik der AMD zum Zeitpunkt des

Studienbeginns ist noch nicht etabliert worden, obwohl diese Methoden

inzwischen bei zahlreichen anderen Erkrankungen eingesetzt wurden [56].

Das mf-ERG ist eine Technik, die durch Sutter et al. entwickelt worden war und

lokalisiert funktionelle Defizite der makulären Funktion, welche die äußeren

Netzhautschichten betrifft [67], [20]. Diese Untersuchungsmethode erlaubt uns als

objektives Kriterium, eine Ortsdarstellung der retinalen Funktion bei makulären

10

Krankheitsbildern darzustellen und wird vornehmlich durch die Zapfenfunktion und

die nachgeschalteten Bipolarzellen generiert [22]. An einer AMD erkrankte Augen

zeigen deutlich reduzierte Antworten im mf-ERG [26], [19], [24] und bleiben

unverändert schlecht im Verlauf der Erkrankung nach der Durchführung einer PDT

[61], [40].

Die Gesichtsfelduntersuchung, bzw. auch Perimetrie genannt, kann ebenso als

eine topgraphische Darstellung von funktionellen Einbußen genutzt werden,

welche allerdings keine objektive Untersuchungsmethode darstellt, da die

Ergebnisse der Untersuchung von der direkten Mitarbeit, aber auch der Funktion

des Patienten abhängig sind [37]. Die Mikroperimetrie (Fundusperimetrie) stellt

eine ganz besondere Form der Gesichtsfelduntersuchung dar und ist besonders

geeignet, sehr sensitiv die makuläre Funktion topographisch darzustellen und

diese mit der makulären Anatomie zu korrelieren. Zudem lassen sich damit

insbesondere nicht invasiv, wie auch mit dem mf-ERG, die makulären

Funktionsstörungen bei einer AMD evaluieren [53].

Das Ziel dieser Arbeit war es, im Rahmen einer prospektiven Studie den

Stellenwert dieser zwei Untersuchungsmethoden im Monitoring des

Krankheitsverlaufes der exsudativen AMD und in der Früherkennung eines

Rezidivs zu evaluieren. Ein weiteres Ziel war es, die Effekte einer adäquaten

Therapie mit Ranibizumab auf die Netzhautfunktion mittels dieser zwei

Untersuchungsmethoden zu verfolgen.

1.3. Anatomie

1.3.1. Netzhautschichten

Ein Querschnitt der Netzhaut beinhaltet mehrere gut definierte Schichten (Abb. 1

und Abb. 2 ). Die äußeren zwei Schichten grenzen an das retinale

Pigmentepithel (RPE) und bestehen aus den Außen- und Innensegmenten der

Fotorezeptoren. Die Außensegmente der Fotorezeptoren sind in

unterschiedlichem Ausmaß in die RPE-Zellen eingebettet. Die

Fotorezeptorinnensegmente mit den Zellkernen der Stäbchen und der Zapfen

bilden die äußere Körnerschicht . In Höhe des Übergangs zwischen Außen- und

Innensegmenten der Fotorezeptoren liegt die Membrana limitans externa , bei

der es sich um eine Schicht verbindender Komplexe zwischen den inneren

11

Segmenten und Müller-Zellen (eine Art Gliazellen) handelt. Die Spitzenausläufer

der Müller-Zellen verbinden die Fotorezeptoren untereinander und verzahnen sie

mit den Spitzenausläufern der Pigmentepithelzellen. Glaskörperwärts folgt die

äußere plexiforme Schicht . Die äußeren zwei Drittel dieser Schicht bestehen aus

Fotorezeptoraxonen, während das innere Drittel die synaptischen Verbindungen

zwischen den Fotorezeptoraxonen und der Axone der Bipolar- und

Horizontalzellen beinhaltet. Die Zellkerne der Bipolar- Amakrin- Horizontal- und

Müller-Zellen bilden die innere Körnerschicht. Es folgt die innere plexiforme

Schicht , die aus den Axonen der Bipolar- und Amakrinzellen, den Dendriten der

Ganglienzellen und deren Synapsen besteht. Die nächste Schicht, die

Ganglienzellschicht , die in der peripheren Netzhaut aus einer einzelnen Zellreihe

besteht, in der Makularegion jedoch vielschichtig ist, beinhaltet die

Ganglienzellkörper. Die Nervenfaserschicht besteht aus Bündeln

nichtmyelinisierter Ganglienzellaxone. Zytoplasmatische Ausläufer der Müller-

Zellen erstrecken sich von der Zellbasis an der inneren Gliagrenzmembran bis zur

Zellspitze an der äußeren Gliagrenzmembran. Die innere Gliagrenzmembran

(inner limiting membrane = ILM) wird durch die Basalmembran bestehend aus den

Fußplatten der Müller-Zellen gebildet [8].

Abb. 1: Netzhautschichten schematisch dargestellt [30]

12

Abb. 2: Netzhautschichten im histologischen Querschnitt [8]

1.3.2. Makula

Die Macula lutea stellt einen kleinen, runden Bereich im Zentrum des hinteren

Pols der Netzhaut mit einem Durchmesser von ungefähr 5,5 mm dar. Der Begriff

„macula lutea“ (lateinisch = gelber Fleck) stammt aus histopathologischen

Untersuchungen, bei denen das sogenannte Makulapigment, das Xanthophyl,

durch Blutleere und Fixation sichtbar wird. Die makulären Pigmente, Lutein und

Zeaxantin, schützen die darunter liegende Netzhaut und das RPE vor der

Exposition mit blauem Licht. Im Zentrum der Makula befindet sich die Fovea

centralis, eine kleine Grube mit einem Durchmesser von 1,5 mm, der Netzhautort

mit der höchsten Sehschärfe [8]. Ophthalmoskopisch erzeugt sie einen ovalen

Lichtreflex, weil die Retina und die Membrana limitans interna an ihrem Rand

dicker sind [27].

In der gesamten Netzhaut gibt es ca. 60-125 Millionen Stäbchen, 3,2-6,5 Millionen

Rot und Grünzapfen sowie 300 000- 600 000 Blauzapfen. Im Bereich der Makula

dominieren von den zwei Fotorezeptortypen die Zapfen, deren Zahl sich jedoch in

der Peripherie zugunsten der Stäbchenzahl verringert. Die Zapfen haben ihre

höchste Dichte im Zentrum der Fovea centralis, wobei sich dort nur Rot- und

Grünzapfen befinden. Die Makula unterscheidet sich weiterhin histologisch von

der peripheren Netzhaut durch eine mehrschichtige Anordnung von

Ganglienzellen, die zur Fovea zunehmen und der deutlich erhöhten Dichte an

Zapfen. Die Makula liegt innerhalb der temporalen Gefäßbögen und beinhaltet

topografisch konzentrisch von peripher nach zentral mehrere Strukturen (Abb. 3 ).

13

Abb. 3: Makula mit Kennzeichnung von Foveola, Fovea, Parafovea und Perifovea [8]

Die Perifovea umgibt in Form eines 1,5 mm breiten Gürtels das zentrale Gebiet

und beinhaltet mehrere Lagen von Ganglienzellen und ca. sechs Lagen von

Bipolarzellen. Die Parafovea , eine 0,5 mm breite Zone um die Fovea, bildet den

Mittelteil des zentralen Areals und umfasst alle zehn retinalen Schichten, unter

denen 4-6 Lagen von Ganglienzellen und 7-11 Lagen Bipolarzellen existieren. Die

zentrale Grube der Netzhaut, die Fovea , wird durch einen Rand, einen

abschüssigen Hang und einen Boden gebildet. Die Zapfenaxone sind im zentralen

Bereich verlängert und nach zentripetal schräg verschoben, so dass sie nach

innen direkt an den Glaskörperraum grenzen. Dadurch entsteht eine seitliche

Verschiebung der Bipolar- und Ganglienzellen. Diese Zellen sind am fovealen

Rand gebündelt (Abb. 4 ). Die Foveola bildet das Zentrum von Fovea und Makula

und misst 0,35 mm im Durchmesser. Der Umbo ist das eigentliche Zentrum der

Foveola und der Area centralis. Aufgrund der seitlichen Verlagerung der inneren

Netzhaut und der Tatsache, dass Umbo und Foveola nur Zapfen und Müller-Zellen

beinhalten, beträgt die Dicke der Foveola am Umbo 0,13 mm, nimmt jedoch auf

0,55 mm am fovealen Rand zu [8].

14

Abb. 4: Querschnitt durch die Fovea [27]

Die anatomischen und klinischen Definitionen der Fovea sind nicht genau

deckungsgleich. In der topografischen Beschreibung der CNV bei der AMD spricht

man von subfoveal, wenn sich die Läsion unter dem Zentrum der Fovea (Umbo)

befindet, juxtafoveal wenn der zentralste Rand der Läsion sich innerhalb von 200

µm und extrafoveal, wenn dieser sich außerhalb von 200 µm vom anatomischen

Zentrum der Fovea befindet [8].

1.3.3. Retinales Pigmentepithel

Unter der sensorischen Netzhaut in engem Kontakt mit den

Fotorezeptoraußensegmenten befindet sich die RPE-Schicht. Diese einschichtige

Zelllage hat keine fotorezeptiven oder neuralen Funktionen, ist aber unerlässlich

für die Funktion und Metabolismus der Fotorezeptoren. Die hohe metabolische

Kapazität dieser Zellen zeigt sich auch anhand der reichlich vorhandenen

Mitochondrien. Ihre Bezeichnung trägt das RPE wegen der Anwesenheit von

zahlreichen feinen Melaningranula im Zytoplasma ihrer apikalen Mikrovilli, die

zwischen die Fotorezeptoraußensegmente reichen (Abb. 5 ). Diese

Melaningranula reduzieren durch Lichtabsorption das Streulicht in der Netzhaut

und schützen die RPE-Zellen vor Strahlung. Das Melanin hat auch eine

antioxidative Wirkung und ist an dem Abbau der Fotorezeptoraußensegmente

durch Bildung von Melanolysosomen beteiligt [30].

15

Abb. 5: Außensegmente der Fotorezeptoren und die RPE-Zelle [30]

Die Außensegmente der Stäbchen und der Zapfen werden nach Abtrennen im

Zusammenhang mit der Lichtadaptation in den Lysosomen der RPE-Zellen

abgebaut [35]. Die Endprodukte dieses Stoffwechselprozesses werden in

Lipofuszingranula im basalen Bereich der RPE-Zellen abgelagert und im Laufe

des Lebens und bei degenerativen Prozessen akkumuliert. Diese eingelagerten

Lipofuszingranula beeinträchtigen die Funktion der RPE-Zelle durch

Einschränkung des freien Zellvolumens, durch Störung der lysosomalen Prozesse,

durch die fototoxische Wirkung und die Induktion eines apoptotischen Zelltods

durch ihren Bestandteil A2E. Eine weitere wichtige Funktion der RPE-Zellen ist die

Regeneration von all-trans-Retinal im Vitamin A-Zyklus. All-trans-Retinal wird aus

den Fotorezeptoraußensegmenten in die Interfotorezeptormatrix abgegeben und

in die RPE-Zellen aufgenommen. Nach der Umwandlung in 11-cis-Retinal wird es

zurück über die Interfotorezeptormatrix zu den Außensegmenten der

Fotorezeptoren transportiert [30].

Die RPE-Zellen haben im zentralen Bereich der Netzhaut eine hohe

Säulenkonfiguration, wodurch auch die makuläre Blockade der choroidalen

Fluoreszenz in der Fluoreszenzangiografie entsteht. Weiter peripher werden die

RPE-Zellen flacher und breiter. Von der apikalen Membran der RPE-Zellen wird

kontinuierlich Flüssigkeit aufgenommen und nach basal abgegeben. Diese

Pumpfunktion des RPEs ist für die normale Funktion der Netzhaut sehr wichtig

und gewährleistet, dass Flüssigkeitsansammlungen unter der Netzhaut rasch

16

resorbiert werden. Eine CNV kann bei Durchbrechung der RPE-Schicht diese

Pumpfunktion beeinträchtigen oder falls zunächst diese unter dem RPE bleibt, zu

einer RPE-Abhebung führen [30].

RPE-Zellen werden durch nahe der Zellspitzen gelegene Verbindungen, so

genannte Tight Junctions, aneinander gefügt. Diese Kontaktstellen bilden Kanäle

zwischen den Zellen, schränken die Flüssigkeitsdiffusion durch diese Schicht in

Richtung Netzhaut ein und bilden gemeinsam mit der Endothelauskleidung der

intraretinalen Blutgefäße die Blut-Retina-Schranke, wodurch die Netzhaut

geschützt wird. Die basale Seite des RPE besitzt eine dicht anhaftende dünne

Basalmembran mit komplexen Einfaltungen, die eine wichtige Rolle für Absorption,

Sekretion und Transport hat und einen Teil der Bruch-Membran bildet [8]. Das

RPE scheint auch eine wichtige Rolle in dem Transport und Lagerung der

makulären Pigmente Lutein und Zeaxanthin zu besitzen, die eine protektive

Wirkung bei der Entstehung retinaler Erkrankungen haben [59].

1.3.4. Bruch-Membran und Choriokapillaris

Die Bruch-Membran befindet sich zwischen RPE und Aderhaut. Ihre Struktur

besteht aus der Basalmembran der RPE-Zellen, einer Kollagenschicht, einer

elastischen Schicht, der eine weitere Kollagenschicht folgt und zuletzt aus der

Basalmembran der Endothelzellen der Choriokapillaris, deren Gefäße fenestriert

sind. Die Bruch-Membran besitzt neben der stützenden Funktion eine hohe

hydrolytische Leitfähigkeit und lässt Sauerstoff und Makromoleküle von der

Choriokapillaris in das RPE frei per Diffusion passieren. Mit dem Alter lässt diese

Fähigkeit durch Quervernetzung der Kollagenkomponenten und Dickenzunahme,

als Folge vom RPE sezernierten und nicht komplett abgebauten Substanzen,

nach. Das kann zur Bildung von „basal laminar deposits“ und später zur Bildung

von Drusen bis zum RPE-Zellverlust und zur geografischen Atrophie oder

Ausbildung einer CNV führen [30].

17

1.4. Definition und Klassifikation der AMD

Die altersabhängige Makulaerkrankung ist eine ophthalmologische Erkrankung,

die durch progressive, altersbedingte, degenerative Veränderungen der Makula

charakterisiert ist und mit einem allmählichen Funktionsverlust der dort

befindlichen neuroretinalen Zellen einhergeht. Diese Erkrankung wird nach den

Kriterien der „International ARM Epidemiologic Study Group“ in ein Frühstadium,

die sogenannte altersabhängige Makulopathie (ARM) und ein Spätstadium, die

altersbedingte Makuladegeneration (AMD) unterteilt (Abb. 6 ). Kennzeichen der

ARM sind weiche Drusen und oft auch Defekte des RPE. Die Klassifikation der

AMD beinhaltet zwei große Subgruppen: die nicht exsudative (nicht

neovaskuläre), bei der eine geografische Atrophie des RPE zusammen mit Drusen

vorliegen, und die exsudative (neovaskuläre) Form, bei der eine CNV, eine RPE-

Abhebung oder Blutung vorgefunden werden kann [4]. Die nicht exsudative Form

ist deutlich häufiger und für ungefähr 85% aller Erkrankungen verantwortlich [71].

Sie ist oft durch einen langsamen degenerativen Prozess der Makula

charakterisiert, der zu einer Atrophie der zentralen Netzhaut und zu einer

schrittweise zunehmenden Visusminderung über einen Zeitraum von Jahren führt.

Im Gegensatz dazu verursacht die exsudative AMD, obwohl weniger prävalent, oft

einen plötzlichen, deutlichen Verlust der zentralen Sehschärfe und ist dadurch für

die meisten Fälle von schwerem Visusverlust im Rahmen der altersbedingten

Makuladegeneration verantwortlich [43]. Die CNV wird nach

fluoreszenzangiografischen Kriterien in eine klassische, eine minimal klassische

und eine okkulte Form unterteilt.

Abb. 6: Klassifikation der altersabhängigen Makulaerkrankung [71]

18

1.5. Epidemiologie

Die AMD ist typischerweise eine Erkrankung der älteren Bevölkerung und bei

Personen über 50 Jahre in den Industriestaaten die häufigste Ursache für einen

irreversiblen Sehverlust und Blindheit [25], [7]. Die Zehnjahresinzidenz für das

Auftreten einer frühen ARM-Form beträgt je nach Studie zwischen 12,1% und

14,1% bei den über 50-jährigen Personen. Bei den über 75-jährigen steigt sie an

und beträgt 32% [33], [73]. Eine Metaanalyse der drei bedeutendsten

epidemiologischen Studien zur AMD (Beaver Dam, Blue Mountains, Rotterdam)

zeigte eine Prävalenz der Erkrankung von 0,2% in der Gruppe der 55- bis 64-

Jährigen und von 13% in der über 85 Jahre alten Bevölkerung und damit eine

starke Altersabhängigkeit [65], [32], [45], [31]. Bei Berücksichtigung der ARM

steigt die letzte Zahl auf bis zu 30% an [32]. Durch die steigende Lebenserwartung

in den Industrieländern wird in den kommenden Dekaden eine bedeutsame

Zunahme des älteren Sektors der Bevölkerung erwartet. Nach Berechnungen des

U.S. Census Bureau wird sich in den USA die Zahl der Einwohner im Alter über 65

Jahre mit bis zu 80 Millionen um die Mitte dieses Jahrhunderts fast verdoppeln

[18], [23]. Die schnelle Alterung der Bevölkerung betrachtend, wird 2020 die Zahl

der betroffenen Personen in USA um 50% auf 2,95 Millionen steigen [11]. Die

Prävalenz dieser Erkrankung wird aufgrund der steigenden Lebenserwartung in

den nächsten Dekaden, durch verschiedene epidemiologische Studien belegt,

deutlich zunehmen [7], [34].

1.6. Ätiologie und Pathogenese

1.6.1. Ätiologie und Pathogenese der AMD

Eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der AMD spielt das Alter.

Alterungsprozesse führen durch Ablagerungen und Umbauvorgänge zur Störung

der funktionellen Einheit von Fotorezeptoren, RPE, Bruch-Membran und

Choriokapillaris. Wichtiger Teil dieses Prozesses ist die Akkumulation des

Abbauprodukts Lipofuszin und einschließlich des toxischen A2E in den RPE-

Zellen, was zur Beeinträchtigung der Funktion dieser Zellen führt und den

Krankheitsprozess fördert. Die Akkumulation von ausgeschiedenem und nicht

abtransportiertem Material und die daraus resultierenden Umbauprozesse führen

zu einer Diffusionsbarriere und zur Entstehung von Drusen zwischen RPE und

Bruch-Membran (Abb. 7 ). Der zunehmende RPE-Zellverlust und -umbau,

19

inflammatorische Prozesse mit Funktionsstörungen des Komplementsystems

unter der Ausschüttung von Zytokinen, sowie eine Störung des Gleichgewichts der

Wachstumsfaktoren sind an den weiteren Veränderungen und dem

Krankheitsverlauf beteiligt [70]

Abb. 7: Schematische Darstellung von Drusen und CNV-Entstehung [70]

Gesicherte Risikofaktoren umfassen die genetische Prädisposition und den

Nikotinkonsum. Diese Faktoren haben eine Bedeutung für die Entstehung einer

AMD, nicht aber für deren Verlauf oder die Entwicklung zur trockenen oder

feuchten AMD [71]. Für verschiedene Polymorphismen in Genen, die die

Komplementfaktoren CFB, C2 und C3 kodieren, sowie in den Genen CFH und

ARMS2-HTRA1 konnte eine risikoerhöhende oder risikoreduzierende Bedeutung

nachgewiesen werden. Bestimmte genetische Konstellationen erhöhen das Risiko

an einer AMD zu erkranken um das 250-fache [63].

Diskutiert werden auch Faktoren wie Hypertonus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen,

eine hohe Aufnahme an Fetten und Cholesterin über die Ernährung, ein erhöhter

Body-Mass-Index (> 25), eine positive Familienanamnese für AMD oder der

fototoxische Einfluss von Licht bzw. der fehlende Schutz vor Licht im blauen

Wellenlängenbereich, wodurch es über die Aktivierung von A2E zu einer weiteren

Schädigung kommt [71].

Protektiv wirksame Faktoren sind hohe Zeaxanthin- und Luteinkonzentrationen als

Lichtfilter in der Netzhaut, ein hoher Anteil von Fisch (hohe Zufuhr von

Docosahexaensäure) und grünem Gemüse (Lutein) in der Nahrung, Zugehörigkeit

zu einer schwarzhäutigen ethnischen Gruppe und Normalgewicht (Body-Mass-

Index < 25) [70].

20

1.6.2. Ätiologie und Pathogenese der neovaskulären AMD

Die exsudative Form ist für die meisten AMD-Fälle mit schwerem Visusverlust

verantwortlich und mit der Entwicklung der CNV verbunden. Als CNV werden

neugebildete, pathologische Blutgefäße bezeichnet, die unter der Netzhaut

lokalisiert sind und ihren Ursprung in der Choriokapillaris haben. Sie befinden sich

zwischen Neuroretina und dem RPE oder zwischen RPE und Choriokapillaris

(Abb. 7 ). Die Entwicklung dieser Gefäße wird auf eine pathologische Angiogenese

und auf ein Ungleichgewicht zwischen dem VEGF, der das Gefäßwachstum

stimuliert, und dem Pigment Epithel Derived Factor (PEDF), der das Wachstum

supprimiert, zurückgeführt. Diese anomalen Gefäße führen durch ihre erhöhte

Permeabilität zu Leckage und zu einer Ansammlung von Serum und Blut unter der

Netzhaut (subretinale Flüssigkeit), in der Netzhaut (Makulaödem) und unter dem

RPE (Pigmentepithelabhebung) (Abb. 8 und Abb. 9 ). Der Sehverlust durch diese

Flüssigkeitsansammlung ist möglicherweise zunächst potenziell reversibel. Eine

persistierende Flüssigkeitsakkumulation jedoch führt schließlich zu einem Verlust

von Fotorezeptoren und RPE und zu der Ausbildung einer disziformen Narbe

(Abb. 10 ). Der natürliche Verlauf der exsudativen AMD zeigt also eine

Narbenbildung mit einer progressiven Zerstörung der zentralen Netzhaut und

einem permanenten Sehverlust [27].

Abb. 8: Fundusaufnahme bei exsudativer AMD mit konfluierenden Drusen, Flüssigkeitsansammlung subretinal und beginnender Abhebung des RPE [70]

21

Abb. 9: OCT-Befund bei exsudativer AMD mit subretinaler Flüssigkeit, zystoidem Makulaödem und RPE-Abhebung [72]

Abb. 10: Endstadium der exsudativen AMD mit ausgedehnter prominenter fibrovaskulärer Narbenplatte (Junius-Kuhnt-Makulopathie) [70]

1.6.3. Vascular endothelial growth factors

VEGF-A oder auch einfach nur VEGF genannt ist der am besten untersuchte

Repräsentant der VEGF-Platelet-Derived-Growth-Factor- (PDGF-) Supergen-

Familie. Zu dieser Familie gehören noch VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E

und der Placental Growth Factor (PIGF). Alle diese Faktoren weisen wesentliche

Übereinstimmungen mit VEGF-A auf. Die aktive Form von VEGF wird entweder

als Homodimer mit 40-45 kDa oder als Heterodimer synthetisiert. Das VEGF-Gen

ist auf dem Chromosom 6 lokalisiert. Es codiert über acht Exone, die von sieben

Introns unterbrochen sind. Alternatives Spleißen des codierten Strangs kann zur

Bildung von vier Hauptproteinen und zahlreichen Spleißvarianten führen, davon

vier dominierenden Isoformen, die sich in ihrer biologischen Aktivität

unterscheiden. Die Mitglieder der VEGF-Familie binden mit unterschiedlicher

Affinität an drei spezifische Rezeptoren, die der Familie der Tyrosinkinase-

Rezeptoren (RTK) zugeordnet werden. VEGF bindet am stärksten an den VEGF-

Rezeptor 1 (VEGF-R1) und nur wenig schwächer an den VEGF-Rezeptor 2

(VEGF-R2). Von diesen beiden Rezeptoren ist der VEGF-R2 der wesentliche

Vermittler für die mitogenen, angiogenen und permeabilitätssteigernden Effekte.

22

Dieser Rezeptor gilt als entscheidend sowohl für die physiologische als auch für

die pathologische Angiogenese. Der VEGF-R1 hat mehr oder weniger die

Aufgabe, die Bindung an den VEGF-R2 und damit die Induktion biologischer

Aktivitäten zu verhindern [14].

Die Hypoxie kann eine dramatische Hochregulation von VEGF bewirken. Unter

den Bedingungen eines erniedrigten Sauerstoff-Partialdrucks werden Hypoxia

Inducible Factors (HIF) und das von Hippel Lindau Tumor Supressor Gen (VHL)

stabilisiert, die spezifisch an Bereiche innerhalb der Promotor-Region des VEGF-

Gens binden. Dadurch wird VEGF in angrenzenden Regionen zu hypoxisch

nekrotischen Gewebearealen hochreguliert. Die VEGF-Expression wird ebenfalls

durch weitere Faktoren wie ultraviolette Strahlung und freie Radikale

hochreguliert. Auch viele andere Wachstumsfaktoren können die VEGF-

Expression steigern [14].

VEGF ist in der Steuerung der embryonalen Gefäßentwicklung (Vaskulogenese)

und in der Gefäßformation (Angiogenese) bei Erwachsenen entscheidend

involviert. VEGF spielt auch eine Rolle im gesunden Auge, wo er überwiegend von

RPE-Zellen produziert wird. Die Fenestrierung der Choriokapilaris sowie der

Stoffwechsel der retinalen Zellen sind von diesem Faktor abhängig. Im Rahmen

okulärer Erkrankungen wurde VEGF als potenter Stimulator okulärer

Neovaskularisationen beschrieben. Die Hypoxie scheint dabei ein entscheidender

Auslösefaktor der VEGF-induzierten retinalen Neovaskularisationen zu sein.

VEGF ist daher als wesentlicher Faktor für zahlreiche ischämieinduzierte

Krankheitsbilder gefunden worden. Ferner ist eine Hypoxie- und Entzündungs-

bedingte Steigerung der VEGF-Sekretion durch RPE-Zellen nachgewiesen

worden, welche auch in der Entstehung der neovaskulären AMD Bedeutung

besitzt [14].

23

1.7. Therapie der exsudativen AMD

1.7.1. Frühere Therapiemethoden

Die thermische Laserphotokoagulation, eine therapeutische Prozedur, die zur

Zerstörung der anomalen subretinalen Blutgefäße führen soll, wurde früher am

häufigsten bei extrafovealen Läsionen eingesetzt. Anfang der neunziger Jahre

zeigte die Macular Photocoagulation Study, eine Serie von multizentrischen

klinischen Studien, einen gewissen Benefit für Patienten mit einer extrafoveal

gelegenen CNV [2]. Diese therapeutische Möglichkeit ist jedoch nur in 10% bis

15% der Fälle indiziert und führt auch zu einer irreversiblen Zerstörung der

darüber liegenden Netzhautschichten. Zudem ist die Laserphotokoagulation mit

einer Einjahres-Rezidivrate von mehr als 50% assoziiert [54].

Die PDT wurde von der Food and Drug Administration (FDA) als

Behandlungsmöglichkeit für die überwiegend klassische Form der CNV, basierend

auf dem Gefäß- und Leckagemuster in der FAG, zugelassen. Diese Subgruppe

stellt jedoch nur ca. 25% der AMD-Erkrankungen mit einer subfovealen CNV dar

[6] und der Effekt dieser Behandlung ist relativ bescheiden, mit einer Reduktion

des Visusverlustes (weniger als 15 Buchstaben) unter PDT versus Placebo von

67% vs. 39% (p<0.001) nach einem Jahr. Mehr als 90% der Probanden TAP-

Studie zeigten nach den ersten drei Monaten fluoreszenzangiografisch noch eine

Leckage der CNV und dadurch einen weiteren Therapiebedarf, obwohl diese

Prozentzahl abfallend war mit jeder der folgenden Visiten [51].

Die submakuläre Chirurgie hat keinen Vorteil in der Behandlung der subfovealen

CNV gezeigt, außer bei überwiegend hämorrhagischen Läsionen. Sie führt in

diesem Fall zu keiner Visusverbesserung oder Visusstabilisierung, reduziert

jedoch das Risiko für die Entwicklung eines zusätzlichen bedeutenden

Visusverlustes.

Vor Dezember 2006 gab es also zusammenfassend keine zugelassene

Therapiemöglichkeit zur Behandlung der AMD, die sicher einen weiteren

Funktionsabfall hätte verhindern bzw. zu einer Visusverbesserung hätte führen

können.

24

1.7.2. VEGF-Inhibitoren

Bei dem komplexen Prozess der Angiogenese sind eine Zahl von verschiedenen

Zytokinen und Wachstumsfaktoren beteiligt. Einer dieser Faktoren, der VEGF, hat

wie bereits beschrieben die höchste Spezifizität für endotheliale Gefäßzellen und

stellt einen potenten mitogenetischen Faktor für diese Zellen in vivo dar. Dabei

scheint das Zytokin VEGF der wichtigste Wachstumsfaktor in der Entstehung der

neovaskulären AMD zu sein. Sofern VEGF einen wichtigen Mediator in dem

Anfangsstadium und in der weiteren Entwicklung der neovaskulären Form der

AMD darstellt, sollte seine Inhibition einen Effekt auf den Krankheitsverlauf haben.

Diese Hypothese ist der Grund für die Entwicklung der VEGF-Inhibitoren als

mögliche Therapieoption für die neovaskuläre Form der AMD.

Pegaptanib war der erste eingesetzte VEGF-Inhibitor zur Behandlung der

exsudativen AMD. Der Wirkstoff wurde unter dem Handelsnamen Macugen® im

Dezember 2004 in den USA durch FDA und 2006 in Europa durch die European

Medicines Agency (EMA) zugelassen. Pegaptanib ist ein chemisch synthetisiertes

pegyliertes Oligonukleotid und stellt ein Aptamer dar, das spezifisch an die

Heparin-bindende Domäne von VEGF bindet. Daher werden nicht alle VEGF-

Isoformen gehemmt, sondern selektiv und mit hoher Affinität nur die Isoformen,

die über eine Heparinbindungsdomäne verfügen. Die VEGF Inhibition Study in

Ocular Neovascularization- (VISION-) Studie hat erstmals den grundlegenden

Nachweis einer Wirksamkeit der VEGF-Blockade für die neovaskuläre AMD

erbracht. Der Vorteil der Selektivität sollte in einer geringeren Beeinträchtigung der

physiologischen VEGF-abhängigen Prozesse bestehen und mit einem günstigeren

Risikoprofil einhergehen. Dennoch erschien im klinischen Alltag der

Wirkungseffekt einer selektiven VEGF-Inhibition geringer als die komplette

Blockade aller VEGF-Isoformen. Das liegt daran, dass verschiedene andere

VEGF-Isoformen auch einen wesentlichen Einfluss auf die Gefäßpermeabilität

ausüben [13].

Bevacizumab (Avastin®) ist ein Medikament, das ursprünglich für die intravenöse

Therapie in der Onkologie entwickelt worden war. Initial wurde das Medikament in

der Behandlung der neovaskulären AMD ebenfalls intravenös appliziert. Das

beobachtete gute Ansprechen motivierte Augenärzte und Forscher, das

Medikament in den Glaskörper zu injizieren. Der anschließende Erfolg des für

25

diese Indikation nicht zugelassenen Medikaments begründete sich vor allem durch

die schnelle und ausgeprägte Wirkung mit Besserung der Foveaanatomie. Studien

zeigten, dass sogar eine Verbesserung der Funktion erreicht werden konnte.

Bevacizumab ist ein kompletter IgG1-Antikörper. Er verursacht eine komplette

VEGF-Blockade und kann auch zu einer Beeinträchtigung der physiologischen

protektiven Funktionen dieses Faktors führen [75].

Ranibizumab (Lucentis®) ist ein rekombiniertes humanisiertes monoklonales

Antikörperfragment (Fab-Fragment) vom Isotyp IgG1 k, das alle Isoformen von

VEGF bindet und inaktiviert. Ranibizumab wurde entwickelt, um gegenüber dem

Vollantikörper eine bessere Penetration der Netzhaut zu erreichen. Dieses Fab-

Fragment wurde mehrfach modifiziert, wodurch eine im Vergleich zu Bevacizumab

um ca. 50-fach erhöhte Bindungsaffinität erreicht wurde. Es wurde postuliert, dass

die erhöhte Bindungsaffinität, die geringe Molekülgröße (Molekulargewicht 48

kDa) sowie das Fehlen des Fc-Fragments vorteilhaft für die intravitreale Wirkung

wären. Ranibizumab als intravitreale Injektion von 0,5 mg ist aktuell für die

Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration in mehreren Ländern

weltweit zugelassen. Die Zulassung basierte auf drei Phase III Studien, an denen

insgesamt 1323 Patienten teilnahmen. In Rahmen dieser Studien wurde

bewiesen, dass Ranibizumab zu einer schnellen Sehverbesserung führen konnte,

die bereits eine Woche nach der ersten Injektion auftrat. Zusätzlich ergab die

Messung der Lebensqualität mittels des NEI-VFQ-Fragebogens (National Eye

Institute Visual Function Questionnaire) eine deutliche Besserung der selbigen

[66].

Nachteil der intravitrealen Behandlung mit Wirkstoffen wie z.B. mit Ranibizumab

ist, dass auf der einen Seite eine Unterbrechung der Behandlung meistens zu

einem Rezidiv der Erkrankung und zu einer Visusminderung führen kann, auf der

anderen Seite kann eine chronische monatliche Behandlung, wie empfohlen, eine

Zunahme unerwünschter Ereignisse dieser Therapie bedeuten. Um sowohl eine

Überbehandlung als auch ein Rezidiv zu verhindern, ist daher ein feines,

regelmäßiges Monitoring sinnvoll, um den richtigen Zeitpunkt einer erneuten

Behandlung festzustellen, bevor es zu einem signifikanten Funktionsverlust

kommt.

26

1.8. Diagnostik der Makula

In der Makuladiagnostik spielen, wie in der gesamten Netzhautdiagnostik und der

gesamten Augenheilkunde morphologische Verfahren eine entscheidende Rolle.

Die wesentliche Eigenschaft der Netzhaut und der Makula ist jedoch ihre Funktion.

Eine adäquate Funktionsdiagnostik ist daher für die Charakterisierung der

Netzhaut und der Makula unabdingbar, besonders wenn keine sichtbaren

morphologischen Veränderungen vorliegen, dennoch der Verdacht auf eine

Netzhauterkrankung besteht. Auch therapeutische Verfahren werden heutzutage

nicht mehr nur nach dem morphologischen Ergebnis, sondern auch nach

funktionellen Kriterien indiziert und bewertet.

1.8.1. Funduskopie

Die klinische Untersuchung der Augen beinhaltet die Untersuchung aller

Abschnitte des Auges inklusive die Funduskopie des Augenhintergundes. Das

funduskopische Bild des Erkrankungsareals bildet die Basis für alle nachfolgenden

Untersuchungen. Hier wurde durch die technische Verbesserung der optischen

Instrumente seit dem Helmholtzschen Augenspiegel, mit dem die

Netzhautuntersuchung in vivo im 19. Jahrhundert ihren Anfang nahm, die

Diagnostik weiter verfeinert. Heute kommt diese Untersuchungsmethode

modifiziert als Spaltlampenophthalmoskopie mit optischen Zusätzen wie dem

Kontaktglas nach Goldmann oder stark brechenden Lupen verschiedener

Brennweiten zum Einsatz. Die Strukturen des hinteren Augenpols können hierbei

aufgrund vielfältiger Farbunterschiede differenziert werden, es können unter

anderem exsudative Ablagerungen, Drusen, Hämorrhagien und Fibrosen

unterschieden werden. Das stereoskopische Bild erleichtert die Diagnostik

insbesondere bei dreidimensionalen Strukturen wie den unterschiedlichen Formen

der Pigmentepithelabhebung und lässt Rückschlüsse auf deren topographische

Anordnung zu. Eine weitere Option ist die Untersuchung mit monochromatischer

Beobachtungsbeleuchtung, die zu weiteren differential-diagnostischen

Betrachtungen eingesetzt werden kann.

1.8.2. Optische Cohärenztomographie

Im ophthalmoskopischen Bild ist die Differenzierung der unterschiedlichen

Strukturveränderungen der Netzhaut sehr oft schwierig. Mit der Technik der OCT

ist ein wichtiges Hilfsmittel zur Differenzierung hinzugekommen, da diese

27

nichtinvasive Untersuchungstechnik Details im Bereich der Netzhaut und der

subretinalen Gewebe auflösen kann. Die reproduzierbare Genauigkeit ist dabei im

klinischen Alltag bis auf ca. 18 µm Auflösungsvermögen begrenzt und hängt in

starkem Ausmaß von der Transparenz der brechenden Medien und auch von der

Fixationsstabilität des Patienten ab. Das zugrundeliegende physikalische

Messverfahren ist die Interferometrie mit kohärentem Licht. Die Netzhaut wird mit

Licht in einem bestimmten Wellenlängenbereich (typische Brandbreite 800-1400

nm) beleuchtet und das reflektierte Licht wie in einem konfokalen Scanning-

Lasersystem gemessen. Licht, das in tieferen Schichten reflektiert wird, ist länger

unterwegs als Licht, das in den oberen Schichten der Netzhaut reflektiert wird.

Diese Verzögerung wird gemessen und ausgewertet (time domain OCT). Die

Auswertung erfolgt durch Interferometrie, indem man das reflektierte Licht mit

einem Referenzsignal vergleicht, das über einen beweglichen Spiegel gelenkt

wird. Bei den neusten OCT-Geräten wird der einfache Detektor für das reflektierte

Licht durch ein Spektrometer ersetzt (spectral domain OCT). Das Spektrometer

misst spektrale Veränderungen zwischen dem reflektierten Licht und dem

Referenzsignal. Der wesentliche Vorteil ist die schnellere Messung durch den

Wegfall des beweglichen Spiegels und die simultane Messung der Signale aus

verschiedenen retinalen Tiefen [29].

Aufgrund der weiten Verfügbarkeit wurde bisher das Stratus OCT3 (Carl Zeiss

Meditec, Deutschland) standardmäßig am häufigsten eingesetzt. Die neue

Generation von hochauflösenden Spectral domain OCTs wie z.B. Spectralis

HRA+OCT, Heidelberg Engineering, Deutschland, erlaubt jedoch eine schnellere

und durch die bessere Auflösung eine detailliertere Untersuchung der Netzhaut

[29].

Besonders hat sich das OCT als hilfreich bei der Diagnoseeingrenzung der

altersbedingten Makuladegeneration erwiesen. Abhebungen der

neurosensorischen Retina und des retinalen Pigmentepithels können eindeutig

diagnostiziert und quantifiziert werden. Da sich die Beziehung einer

Neovaskularisationsmembran zum RPE darstellen lässt, kann durch das OCT ein

zusätzliches Kriterium für die Indikation zur chirurgischen Behandlung einer

Neovaskularisationsmembran gewonnen werden. Die hohe Bildqualität und

Auflösung der OCT und die Möglichkeit zur qualitativen und quantitativen

28

Beurteilung aller Netzhautschichten lassen die Methode als ideal in der Diagnostik

und dem Therapiemonitoring nach anti-VEGF Behandlung bei der exsudativen

AMD erscheinen [43]. Das OCT kann jedoch die etablierten

Untersuchungsverfahren nicht ersetzen, sondern lediglich ergänzen, weiterhin ist

ein Rückschluss auf die Prognose bisher nicht möglich. Zur Erstdiagnose und

differenzialdiagnostischen Abgrenzung der exsudativen AMD ist die OCT-

Untersuchung auch oft alleine nicht ausreichend, sondern eine FAG ist

erforderlich.

1.8.3. Fluoreszenzangiographie

Die Grundlage der fluoreszenzangiographischen Untersuchungstechnik ist die

Eigenschaft bestimmter Stoffe, auf eine Anregung mit elektromagnetischer

Strahlung (Licht), die für Anhebung von Elektronen auf ein höheres Energieniveau

sorgt, mit der Aussendung von Licht gleicher oder größerer Wellenlänge zu

reagieren. Diese Eigenschaft wird als Lumineszenz bezeichnet. Bei der in der

Ophthalmologie angewandten FAG ist die aktive Substanz das Fluoreszein-

Natrium, eine wasserlösliche Substanz, die ein Absorptionsspektrum von 465 bis

490 Nanometer und ein Emissionsspektrum von 520 bis 530 Nanometer besitzt.

Im klinischen Alltag wird eine wässrige Fluoreszeinlösung in einer Dosierung von

15 mg pro kg Körpergewicht intravenös injiziert. Die impermeablen Zonulae

occludentes der Endothelzellen, die für die innere Blut-Retina-Schranke sorgen,

haben bestimmte Eigenschaften, die für die fluoreszenzangiographischen

Charakteristika sorgen. Natrium-Fluoreszein wird zu 85% an die Plasmaproteine

des Blutes gebunden. Aufgrund der oben erwähnten Barriere in den

Netzhautgefäßen kommt es unter physiologischen Umständen nicht zu einem

Austreten von freiem oder gebundenem Fluoreszein. Durch pathologische

Einflüsse kann die Blut-Retinaschranke gestört werden. In der FAG macht sich

dies durch Leckagezeichen der Netzhautgefäße und der Choriokapillaris

bemerkbar, während die großen Aderhautgefäße diese Leckage nicht zeigen.

Normalerweise wird das austretende Fluoreszein durch die Zonulae occludentes

der RPE-Zellen (äußere Blut-Retina-Schranke) an einem Übertritt in die Netzhaut

gehindert, durch pathologische Veränderungen in dieser Zone der äußeren Blut-

Retinaschranke kann es jedoch auch hier zu Leckagephänomenen kommen.

29

1.8.4. Multifokales-ERG

Die ophthalmologische Elektrophysiologie beinhaltet mehrere klinisch etablierte

Verfahren, sowie weitere neuere Untersuchungsmethoden. In der Retinologie hat

von allen elektrophysiologischen Untersuchungsverfahren das ERG die größte

Bedeutung. Das Prinzip für die Durchführung elektrophysiologischer

Untersuchungen des Sehsystems ist, dass Zellen, die am primären Sehprozess

beteiligt sind, auf visuelle Reize mit einer Spannungsänderung reagieren. Von

besonderem Interesse sind bei der ERG stimulusabhängige

Spannungsänderungen der Zellen der Netzhaut. Beim mf-ERG wird ein

Summenpotenzial der Netzhaut mithilfe einer Hornhautelektrode vom Auge

abgeleitet. Diese Ableitelektrode kann eine Hornhautkontaktlinse oder alternativ

eine Fadenelektrode (metallbedampfter Kunsstofffaden) sein, die am unteren

Hornhautrand an der bulbären Konjunktiva angebracht wird. Neben den

Ableitelektroden werden Referenzelektroden benötigt, häufig in Form von

Goldnapf- oder Silber-Silbernitrat-Elektroden. Bei ihrer Anbringung am lateralen

Kanthus nah am Bulbus ist es erforderlich, einen möglichst niedrigen

Übergangswiederstand zur Haut zu gewährleisten. Zusätzlich wird eine

Erdungselektrode im Bereich des Ohrläppchens angebracht. Als Stimulus dient

ein Muster aus aneinandergrenzenden Sechsecken, die mit zunehmender

Exzentrizität größer werden. Üblicherweise wird das Muster auf einem Monitor

dargestellt. Die einzelnen Felder durchlaufen während der Ableitung eine

pseudorandomisierte Abfolge zwischen Schwarz und Weiß. Mit einer

Kreuzkorrelation wird der Anteil jedes stimulierten Netzhautareals am

Summenpotential berechnet [60].

Die wesentliche Bedeutung des mf-ERGs liegt in der Detektion lokalisierter

retinaler Veränderungen am hinteren Pol. Die Hauptindikation für das mf-ERG

besteht daher in der Diagnostik und Verlaufskontrolle der auf den hinteren

Augenabschnitt begrenzten Netzhauterkrankungen [60].

1.8.5. Mikroperimetrie

Die Mikroperimetrie testet und überwacht die Funktion eines bestimmten

Netzhaut- oder Foveabereichs. Die Methode ermöglicht eine Quantifizierung der

Veränderungen der Netzhautfunktion. Die SLO (scanning laser ophthalmoscopy)-

Mikroperimetrie erlaubt eine exakte Punkt zu Punkt-Korrespondenz zwischen dem

30

Fundusbild und der Antwort auf einen Stimulus. Ein Helium-Neo-Laser-Strahl (633

nm) und ein Infrarotdiodenlaser (780 nm) werden gleichzeitig auf die Netzhaut

projiziert. Der Infrarotlaser, der unsichtbar für die Patienten ist, ist für die retinale

Darstellung notwendig und erlaubt. Eine ausreichende Darstellung ist möglich,

auch wenn Linsen- und Glaskörperverdichtungen vorliegen. Die konfokale Technik

des SLO erlaubt die graphische Darstellung für den Untersucher, die

topographische Darstellung der Sensitivität der Makula in Echtzeit. Die Stimuli

werden dabei auf die Netzhaut projiziert. Dem Untersucher wird auf der

Oberfläche der Patientennetzhaut der Projektionsort angezeigt. Die zentrale

Fixationsmarke ist ein Kreuz, welches direkt auf die foveale Netzhaut projiziert

wird und ebenfalls auf dem Monitor sichtbar ist. Das SLO liefert einen 33 x 21°

Bildausschnitt des Fundus mit einer minimalen Auflösung von 4 Minuten (20 µm)

für die Messung und Positionierung der Zielstimuli. Die Mikroperimetrie kann mit

unterschiedlichen Lichtstimuli durchgeführt werden (Goldmann I-V) [69], [57], [55].

Die Intensität des Stimulus korreliert invers mit der getesteten retinalen

Sensitivität, was in alphabetischen Buchstaben ausgedrückt wird (A korrespondiert

zu 0 dB bis zu G korrespondiert zu 32 dB). Stimuli, die nicht gesehen werden,

werden gespeichert und visualisiert als kleines schwarzes oder rotes Viereck.

31

2. Material und Methoden

2.1. Einführung

Bei der vorgelegten Arbeit handelt es sich um eine longitudinale, prospektive,

monozentrische, nicht randomisierte Kohortenstudie, welche an der Klinik für

Augenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck

durchgeführt wurde. Die Studie wurde durch die lokale Ethikkommission

zugelassen (Nr. 10-184, Jahr 2010). Die Studie wurde entsprechend der ethischen

Standards, welche durch die Deklaration von Helsinki in ihrer neuesten Fassung

vorgegeben werden, durchgeführt. Die Studie wurde ebenfalls im Register von

Clinical Trials.com registriert (NCT 01269151) und mit einer EudraCT-Nummer

(2010-021777-37) versehen.

2.2. Studienteilnehmer und Interventionen

Insgesamt wurden 20 Augen von 20 männlichen und weiblichen Probanden im

Alter von über 50 Jahren in die Studie eingeschlossen, welche zum Zeitpunkt des

Studieneinschlusses eine neovaskuläre AMD aufwiesen. Die Probanden, die die

Einschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen, nachdem die

Einwilligungserklärung unterschrieben worden war. Die Einschlusskriterien

umfassten insbesondere, dass eine exsudative AMD mit einem Visus von

mindestens 0,1 vorlag. Des Weiteren durften die Patienten an keiner schweren

systemischen Erkrankung leiden, wie z.B. kardiovaskuläre, Nieren- oder

Lebererkrankungen. Es durfte kein Herz- oder Hirninfarkt vorgelegen haben, sowie

insbesondere am Auge keine aktive inflammatorische oder infektiöse Erkrankung

vorliegen oder Hinweise für ein Engwinkelglaukom vorhanden sein. Ein weiteres

Ausschlusskriterium war das Vorliegen anderer makulärer oder

Netzhauterkrankungen sowie die Vorbehandlung mit anderen intravitreal

applizierbaren Medikamenten außer Ranibizumab (Lucentis®). Die wichtigsten

Ein- und Ausschlußkriterien wurden in der Tabelle 1 zusammengefasst.

32

Tabelle 1: Die wichtigsten Ein- und Ausschlußkriterien der Studie

Die Probanden, die in der Studie aufgenommen worden waren, wurden über einen

Zeitraum von 12 Monaten monatlich untersucht und erhielten eine intravitreale

Injektion von 0,5 mg Ranibizumab, wenn sich während des Krankheitsverlaufes

ein Rezidiv der Erkrankung ergab. Die Behandlung erfolgte entsprechend der

aktuellen Fachinformation zur Behandlung der neovaskulären AMD mit

Ranibizumab. Insbesondere lehnten sich die Wiederbehandlungskriterien an die

Kriterien der Pronto-Studie an, welche vorsah, dass sobald in der OCT-

Untersuchung subretinale Flüssigkeit oder ein zystoides Makulaödem oder in der

Fluoreszenzangiographie Leckagen oder fundusskopisch Blutungen nachweisbar

waren bzw. die Funktion um 5 Buchstaben sich reduziert hatte, eine

Wiederbehandlung aufgenommen wird., Dieses Vorgehen unterschied sich nicht

Einschlusskriterien Die wichtigsten Ausschlusskriterien

Alter mind. 50 Jahre schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV)

Diagnose exsudative AMD instabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom

schriftliches Einverständnis Myokardinfarkt oder Revaskularisation innerhalb der

letzten 6 Monaten

follow-up 12 Monate möglich ventrikuläre Tachyarrythmien mit Dauermedikation

Visus ≥ 0,1 (logMAR 1,0) klinisch signifikante pAVK

Keine andere

Netzhauterkrankung

klinisch signifikante Nieren- oder Leberinsuffizienz

Apoplex innerhalb der letzten12 Monaten

bekannte Allergien gegen Fluorescein

bekannte Kontraindikationen gegen Bestandteile von

Lucentis®

33

gegenüber den normalen Standardbehandlungen der Patienten mit einer

neovaskulären AMD außerhalb der Studie [12].

2.3. Studienablauf

Nachdem das Studienvorhaben dem Patienten erklärt und vorgestellt worden ist

und auch die Einwilligungserklärung dem Patienten vorgelesen und von dessen

Seite unterschrieben worden war, erfolgte der Einschluss des Patienten in die

Studie. Es wurden unbehandelte und schon vorbehandelte Probanden

eingeschlossen.

Nach einem Vorscreening der Patienten erhielten diese eine vollständige

ophthalmologische Untersuchung inklusive eine Funktionsüberprüfung mit der

Ermittlung des bestkorrigierten Visus (BCVA), eine Messung des intraokularen

Druckes, eine Untersuchung des vorderen Augenabschnittes, eine Funduskopie in

Mydriasis, eine Darstellung der Makula mittels der OCT, ein Farbfundusfoto sowie

die Durchführung einer FAG. Zusätzlich wurde studienspezifisch die

Makulafunktion mittels des mf-ERGs und der Mikroperimetrie untersucht.

Die Probanden wurden anschließend monatlich kontrolliert. Bei jeder Visite

wurden alle Untersuchungen wiederholt, entsprechend der Untersuchung zum

Studienbeginn, bis auf die Fluoreszenzangiographie, welche nur bei Hinweisen auf

eine Reaktivierung der Erkrankung durchgeführt wurde. Zum besseren

Verständnis des Visitenablaufs, wurde die Tabelle 2 eingefügt.

34

Tabelle 2: Visitenplan für die Studienprobanden

Ereignete sich ein Rezidiv der Erkrankung innerhalb des Beobachtungszeitraums

erfolgte die Behandlung mit Ranibizumab mit einer erneuten

Aufsättigungsbehandlung mit 3 intravitrealen Injektionen von Ranibizumab im

Abstand von einem Monat. Die eingeschlossenen Probanden unterzogen sich den

oben genannten Untersuchungen vor jeder Injektion. Sollte sich nach 3 Injektionen

mit der Therapie von Ranibizumab weiterhin eine Aktivität der Erkrankung zeigen,

erfolgten in monatlichem Abstand weitere Injektionen mit Ranibizumab, bis die

Makula trocken war und sich kein Anhalt für eine aktive neovaskuläre AMD zeigte.

Die Re-Injektionskriterien waren angelegt anhand der Befunde in der OCT und der

FAG bzw. der Visusentwicklung. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der

Behandlung wurde von einem studienunabhängigen Facharzt entsprechend der

Injektionskriterien der Prontostudie bzw. der aktuellen Fachinformation getroffen.

■ Angiographie

■ ■ ■ OCT

■ ■ ■ Klinische Untersuchung

■ ■ ■ BCVA (EDTRS)

■ ■ ■ Mikroperimetrie

■ ■ ■ Multifokal-ERG

■ Information

Monat 12 monatlich 1-2 Tag Visite

Baseline Visitennummer 1-11 12

Durchführung der Angiographie, falls dieses zur Entscheidung einer

Behandlungsaufnahme für notwendig beurteilt wurde

35

2.4. Studienuntersuchungen

2.4.1. Visusprüfung

Der bestkorrigierte Visus wurde nach einem standardisierten Refraktionsprotokoll

mit standardisierter Sehzeichentafel in 4 m Abstand gemessen, entsprechend der

ETDRS. Konnte der Patient weniger als 20 Buchstaben in einem Abstand von 4 m

lesen, wurde die Testung in einem Meter Abstand zu den Sehzeichen

durchgeführt. Der finale bestkorrigierte Visus wurde kalkuliert, entweder mit der

Anzahl der Buchstaben, die gelesen worden waren in 4 m Abstand mit der

Addition von 30 weiteren Buchstaben oder nur den gelesenen bzw. erkannten

Buchstaben im Abstand von 1 m.

Abb. 11: ETDRS-Visustafel

2.4.2. Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung der Augen beinhaltete die Untersuchung aller

Abschnitte des Auges inklusive der Tonometrie des Auges wie auch die

Funduskopie des Augenhintergrundes in Mydriasis.

2.4.3. Optische Kohärenztomographie

Bei der Durchführung der Studie erfolgte ein spectral domain OCT (SD-OCT)

immer mit dem Heidelberg Spectralis OCT, Spectralis Software 5.33.0, A-

Explorer-Software 1.860 von Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland.

Die zentrale Foveadicke wurde mittels der vorliegenden Software zu einer

Übersichtsaufnahme zusammengestellt und dann als Messwert angegeben.

Falschangaben der Software durch Artefakte der Ausmessung zwischen der

36

Membrana limitans interna und des retinalen Pigmentepithels im Bereich der

zentralen fovealen Region wurden nach Identifikation manuell korrigiert.

Abb. 12: Das Spectralis OCT der Firma Heidelberg Engineering, Germany.

2.4.4. Fluoreszenzangiographie

Die FAG wurde in der vorgelegten Studie entweder mit einem Scanning Laser-

Ophthalmoskop (Heidelberg Retinaangiograph HRA; Heidelberg Engeneering

GmbH, Heidelberg, Deutschland) oder aber mit dem Spectralis OCT Gerät von

Heidelberg Engineering durchgeführt.

2.4.5. Multifokales ERG

Das mf-ERG wurde mit einem CRT-Monitor (Reti-Scan 3.22.01; Roland Consult,

Wiesbaden, Germany) durchgeführt, welcher die Stimuli von den insgesamt 61

Hexagonen über einen Winkel von 28° projizierte. Ei n zentrales rotes

Fixationskreuz sollte die zentrale Fixationsaufnahme während der Untersuchung

verbessern. Die Patienten wurden durchgehend während der Untersuchung

aufgefordert, die Fixation aufrecht zu erhalten. Dies wurde mittels einer Kamera

durchgehend beobachtet. Die Stimulusfolge der 61 Segmente wurde über eine

binäre Sequenz kontrolliert. Die Bildschirmhelligkeit betrug während der

Testungen 120 Candela/m2. Das mf-ERG wurde monokular von jedem Auge

abgeleitet, wobei sogenannte DTL-Fadenelektroden (nach Dawson, Trick und

Litzkow) als Ableitelektroden genutzt wurden, welche am unteren Rand der

Hornhaut angebracht wurden. Die Referenzelektroden wurden am seitlichen

Kanthus und die Erdung am Ohrläppchen platziert. Die Antworten wurden im

Bereich von 10-100 Hz aufgenommen und bei 50 Hz gefiltert, um elektronische

37

Störsignale möglichst zu minimieren. Neben der Darstellung der Originalantworten

(Abb. 14 ) gibt es die Möglichkeit der Zusammenfassung dieser Antworten durch

Summierung der entsprechenden Kurven zu Ringen gleicher Exzentrizität. Die 61

Segmente wurden daher in fünf konzentrische Ringe eingeteilt und dann als P1

bis P5-Amplitude (nV/deg2) mit jeweiliger Latenz (ms) zusammengefasst (Abb.

15). Jede Kurve ist durch zwei negative Peaks (N1 und N2) und einen dazwischen

liegenden positiven Peak (P1) definiert. Die Amplitude wurde von N1 bis zu P1

gemessen, wobei die Latenz von Beginn des Lichtstimulus bis zum

Amplitudengipfel gemessen wurde.

Abb. 13: RETI-compact gamma plus von Roland Consult Wiesbaden, Germany

Abb. 14: Multifokales ERG mit 61 Feldern. Unter der Einzelkurven ist die Höhe des P1 (die

Amplitude) in nV/deg2 angegeben [60].

38

Abb. 15: Ringgruppenauswertung beim mf-ERG [60].

2.4.6. Mikroperimetrie

Die SLO-Mikroperimetrie wurde mit einem Scanning-Laser-Ophthalmoskop (SLO)

der Firma Rodenstock, Düsseldorf, Germany mit einer Softwareversion 3.0 X

durchgeführt. Die konfokale Technik des SLO (Scanning laser ophthalmoscopy)

erlaubt die graphische Darstellung für den Untersucher, die topographische

Darstellung der Sensitivität der Makula in Echtzeit. Die Stimuli werden dabei auf

die Netzhaut projiziert, was dem Untersucher direkt auf der Oberfläche der

Netzhaut des Patienten gezeigt werden kann. Die zentrale Fixationsmarke ist ein

Kreuz, welches direkt auf die foveale Netzhaut projiziert wird und ist ebenfalls im

Monitor sichtbar. Das SLO-Gerät liefert einen 33 x 21° Bildausschnitt des Fundus

mit einer minimalen Auflösung von 4 Minuten (20 µm) für die Messung und

Positionierung der Zielstimuli. Die Mikroperimetrie kann mit unterschiedlichen

Lichtstimuli durchgeführt werden (Goldmann I-V) [69], [57], [55]. Die Intensität des

Stimulus ist invers korreliert mit der getesteten retinalen Sensitivität, was in

alphabetischen Buchstaben ausgedrückt wird (A korrespondiert zu 0 dB bis zu G

korrespondiert zu 32 dB). Stimuli, die nicht gesehen werden, werden gespeichert

und visualisiert als kleines schwarzes oder rotes Viereck. Zunächst wurde die

39

Fähigkeit zur zentralen Fixation getestet. Dann wurde mit der passenden

Lichtmarke der Umfang des Skotoms umfahren. Der Untersucher wählte zudem

retinale Landmarken aus, wie z.B. eine Gefäßaufzweigung, welche schnell und gut

identifiziert werden konnten. Sofort, nachdem ein Stimulus entdeckt worden war,

positionierte der Untersucher den Cursor auf die bekannte retinale Marke, was auf

der einen Seite die Fixationskontrolle ermöglichte, bzw. auch die Lokalisierung des

aktuell applizierten Stimulus.

Wir untersuchten die Makulasensitivität, welches in den Mittelwerten der

wahrgenommenen Sensitivität ausgedrückt wird. Die SLO-Untersuchung erlaubte

uns, die Beziehung zwischen der retinalen Fixation und dem Ausmaß der

Funktionsschädigung durch die CNV einzugrenzen. Dabei wurde insbesondere in

der Region das Ausmaß des absoluten Skotoms nachgewiesen, welches mit dem

hellsten Stimulus (0 dB) eingegrenzt wurde. Wenn die zentrale Makulasensitivität

und das Ausmaß des absoluten Skotoms nachgewiesen werden konnten, wurde

das digitale Fundusbild gespeichert und auf einer Hartdiskette archiviert.

Die digitalen Fundusaufnahmen wurden dann als TIFF-Dateien gespeichert und

mit dem Softwareprogramm ImageJ (Version 1.45s, Wayne Rasband, National

Institute of Helth, USA) analysiert. Die auf dem Fundusbild untersuchten Punkte

wurden exportiert, wobei die Punkte, die von dem Patienten gesehen worden sind,

als grün, und die anderen als rot markiert wurden. Das Ausmaß des Skotoms

wurde dann manuell zwischen den gesehenen und nicht gesehenen Punkten

ausgemessen. Danach erfolgten dann die Ausmessung der Skotomfläche und die

Angabe in mm2.

Abb. 16: Das Scanning-Laser-Ophthalmoskop der Firma Rodenstock, Düsseldorf, Germany

40

2.5. Ablauf und Durchführung der intravitrealen Inj ektion

Um eine ausreichende Prozessqualität zu erreichen und postoperative

Komplikationen zu minimieren wurde ein standardisiertes Vorgehen in der

Durchführung der intravitrealen Injektion genutzt.

2.5.1. Vorbereitung des Patienten

Um eine Verwechslung und Fehlbehandlung zu vermeiden, wurde vor der

Injektion die Identität des Patienten, die für die Therapie geplante Seite und das

Vorliegen des schriftlichen Einverständnisses von der Seite des Pflegepersonals

und des Arztes überprüft. Des Weiteren erfolgte die Tropfanästhesie, wobei der

Patient über zehn Minuten mindestens sechs Tropfen eines Lokalanästhetikums

(Cocain) in das zur Injektion geplante Auge erhielt. Vor dem Wechsel des

Patienten in den Eingriffsraum wurde überprüft, ob der Patient ein Hörgerät trägt

und dieses, um eine Schädigung durch die Desinfektionsflüssigkeit zu vermeiden,

entfernt und beiseite gelegt. Ebenfalls wurde das Vorliegen des zur Injektion

vorgesehenen Wirkstoffs überprüft und das Verfallsdatum beachtet [76].

2.5.2. Räumliche Ausstattung und Materialien

Der Operationssaal erfüllte die Hygienestandards und räumlichen Ausstattungen

nach Abschnitt C §6.4 und §5 gemäß der gesetzlichen Vereinbarung von

Qualitätssicherungsmaßnahmen bei ambulanten Operationen und bei sonstigen

stationsersetzenden Leistungen gemäß §15 des Vertrags nach §115b Abs. 1 SGB

V, die eine regelmäßige Raumreinigung einschließen. Der OP-Tisch wurde vor

Beginn der Desinfektion vorbereitet und beinhaltete folgende sterile Materialien:

wasserfeste Unterlage, sterile Handschuhe, Lochtuch, Inzisionsfolie,

Mullkompressen, Zigarettentupfer, Augenkompresse. Auf dem steril abgedeckten

Tisch wurde das sterile Instrumentarium abgelegt: Folienschere, Lidsperrer, Mikro-

Kolibri-Pinzette, Messzirkel, Injektionskanüle 30 Gauge. Der Operateur trug

Schutzkleidung, Kopfhaube und Mundschutz, um eine Kontamination des OP-

Feldes zu vermeiden und den Anforderungen an die notwendige Hygiene gerecht

zu werden. Präoperativ erfolgte ebenfalls eine chirurgische Händedesinfektion

[76].

41

2.5.3. Desinfektion und Abdecken

Die äußere Lidhaut wurde mit vorher in einer 10%igen Povidon-Iod-Lösung

eingetauchtem Wattestäbchen desinfiziert, wobei die Haut von der Lidkante aus

und von innen nach außen mit kreisenden Bewegungen abgestrichen wurde, um

eine Kontamination des bereits desinfizierten Bereichs zu vermeiden. Die

Wattestäbchen wurden nur mit leichtem Druck über die Haut geführt, um keine

Erreger aus den Ausführungsgängen der Drüsen herauszupressen.

Anschließend wurde die Bindehaut mit ihren oberen und unteren Fornices mittels

einer 5%igen Povidon-Iod-Lösung ausgespült (nach Ausschluss von Allergien

gegen Iod oder eine hyperthyreote Schilddrüsenerkrankung). Der Kopf des

Patienten wurde mit einem sterilen Lochtuch abgedeckt, indem der Operateur

durch das vorgegebene Loch das zu behandelnde Auge fixierte und das Tuch

ausrichtete, ohne sich selbst oder das Tuch unsteril zu machen. Im Bereich der

Öffnung des Lochtuchs wurde eine Operationsfolie aufgebracht, die nach

Abziehen des Papiers möglichst faltenfrei ausgespannt wurde. Damit die Folie die

Zilien von Ober- und Unterlid aus dem Operationsfeld halten kann, wurde die Folie

beim Abblick zunächst auf das Oberlid aufgeklebt, während die Zilien durch

Zurückziehen der Lidhaut unter die Folie gebracht wurden und anschließend mit

dem Unterlid und seinen Zilien entsprechend im Aufblick verfahren wurde. Die

geöffneten Lider wurden durch die Folie hindurch mit den Fingern auseinander

gezogen und die Klebefolie mit der Folienschere vorsichtig eingeschnitten [76].

2.5.4. Vorbereitung des Medikaments

Die Materialien des Injektionskits, die verpackte Injektionsspritze sowie die beiden

Kanülen werden vorsichtig auf dem Tisch entleert. Der Operateur steckt zuerst die

stumpfe 20 Gauge-Filterkanüle auf. Die Assistenz entfernt den Plastikdeckel der

Ampulle und hält diese dem Operateur entgegen, wobei ein sicherer Stand und

das Abstützen der beiden angewinkelten Arme zum Beispiel auf dem Bauch

wichtig sind, um Verletzungen zu vermeiden und sterile Bedingungen einzuhalten.

Nachdem die Gummimembran der Ampulle durchstoßen wurde, sollte das

Fläschchen leicht schräg und mit geringem Gegendruck gehalten werden, damit

der Operateur unter Sicht sicherstellen kann, dass die Spitze der Kanüle in die

Lösung eintaucht. Dann wird die Flüssigkeit vollständig in die Spritze aufgezogen,

indem der Stempel bis zum Anschlag herausgezogen wird. Die Spritze wird von

42

der stumpfen Kanüle abgetrennt und die 30 Gauge-Nadel wird mit Schutzkappe

aufgesteckt. Mit der Öffnung nach oben wird der Stempel der Spritze langsam hin

und her bewegt oder mit dem Zeigefinger vorsichtig gegen die Spritze geschlagen,

bis sich die Flüssigkeit unten vor dem Stempel abgesetzt hat und die verbleibende

Luft herausgedrückt werden kann. Vor der Injektion muss nur noch vorsichtig die

Kappe der Nadel entfernt werden [76].

2.5.5. Durchführung der Injektion

Nach Abschluss der Vorbereitungen wurde ein Lidsperrer eingesetzt. Dafür ließ

man den Patienten in die jeweils andere Blickrichtung schauen, um Verletzungen

der Hornhaut zu vermeiden. Entsprechend der geeigneten infero-temporalen

Lokalisation wurde der Patient dazu aufgefordert, nach links oder rechts oben zu

schauen. Der gewünschte Abstand zum Limbus (3,5 mm) wurde mit einem Zirkel

mit leichtem Druck auf der Bindehaut markiert, der mit dem Pars-plana-Bereich

korrespondiert. In der Regel wird eine 30 Gauge Kanüle verwendet. Die Bindehaut

wurde vor dem eigentlichen Einstich mit der Kolibri-Pinzette verschoben, sodass

nach dem Herausziehen der Kanüle sich ein stufenweiser Versatz ergibt und eine

übereinanderliegende Öffnung von Sklera und Bindehaut vermieden wird.

Zusätzlich sollte das Durchstechen der Sklera in einem spitzen Winkel erfolgen,

welches einen schrägen Stichkanal bildet und dadurch eine bessere spontane

Abdichtung bietet. Dies gelingt am besten, wenn die Nadel erst nahezu tangential

durch die verschobene Bindehaut geführt wird und dann während des

Durchstechens gekippt wird. Mit der Ausrichtung auf den hinteren Pol wird die

Kanüle ca. 7 mm in die Richtung des hinteren Pols verschoben und dann erfolgt

die langsame Eingabe des Wirkstoffs. Vor dem Herausziehen kann die Nadel mit

der Kolibri-Pinzette umgriffen werden. Anschließend kann die Öffnung für einen

kurzen Moment zugehalten werden, um einen Austritt von Kammerwasser,

Glaskörper oder einen Medikamentenreflux zu vermeiden. Alternativ kann auch

ein Zigarettentupfer verwendet werden, um die Injektionsstelle zu tamponieren

[76].

Um sicherzustellen, dass nach der Zugabe des zusätzlichen Volumens die

Durchblutung der Netzhautgefäße nicht eingeschränkt ist, erfolgte eine

orientierende Überprüfung der Funktion. Das Erkennen von Handbewegungen

oder Fingerzählen sollte möglich sein. Ist dies oder sogar die

43

Lichtscheinwahrnehmung aufgehoben, empfiehlt sich eine palpatorische

Druckkontrolle und anschließend gegebenenfalls die Durchführung einer

Parazentese. Hierdurch kann ein ausreichendes Absinken des Augeninnendrucks

rasch erfolgen und die Funktionskontrolle sollte anschließend wiederholt werden.

Zum Abschluss des Eingriffs erfolgte ein Salbenverband und wurde für eine Nacht

belassen. In einer Oculus-ultimus-Situation erfolgte ein Lochverband, um eine

ausreichende Orientierung zu ermöglichen [76].

2.6. Endpunkte des prospektiven Studienvorhabens

Primärer Endpunkt war das Ergebnis der Messung der zentralen Netzhautfunktion,

welche mittels des mf-ERG´s monitoriert worden war. Sekundäre Endpunkte

waren die Entwicklung der zentralen Funktion in der Mikroperimetrie über die 12

Monate sowie die Entwicklung des bestkorrigierten Visus und der

morphologischen Entwicklung in der OCT. Verglichen und statistisch korreliert

wurde die P1-Antwort im mf-ERG mit der Fläche der Skotome in der

Mikroperimetrie bzw. deren Entwicklung mit dem bestkorrigierten Visus. Zusätzlich

erfolgte die Korrelation mit der zentralen Netzhautdicke, welche ebenfalls über die

12 Monate vermessen worden war.

2.7. Auswertung

Die Daten wurden mit Hilfe des Mittelwertes (MW) und der entsprechenden

Standardabweichung (SD) beschrieben. Die Bootstrap-Schätzungen der 95%-

Konfidenzintervalle (CI) für die Korrelation der einzelnen Variablen zwischen den

Probanden basierten auf dem Hamlett-multilevel-Model [16] oder dem Roy-

multilevel Model [58]. In den Fällen, in denen die Anpassung beider Multi-Level-

Modelle nicht erfolgreich war, wurden gewichtete Pearson-

Korrelationskoeffizienten mit den zugehörigen 95%-Konfidenzintervallen (via

Fischer Z Transformationen) berechnet. Die Berechnungen erstreckten sich auf

die Parameter bestkorrigierter Visus ausgedrückt in logMAR (Logarithm of the

Minimum Angle of Resolution), die Netzhautdicke im OCT, die P1-Amplitude

gemessen im mf-ERG, sowie die Fläche der Skotome in der Mikroperimetrie.

Zusätzlich analysierten wir die Antwort nach der Applikation mit Ranibizumab, in

dem ein Zwei-Level-Mixed-Model den Daten angepasst wurde, welches der

Methodik nach Singer [64] und van den Noortgate [68] entspricht. Dabei dienen

die Probanden als Randomeffekt und die intravitreale Behandlung mit

44

Ranibizumab sowie die Messergebnisse vor der Behandlung als fixe Effekte, bzw.

Kovariablen. Die Effekte wurden als signifikant bewertet, wenn der p-Wert unter

0,05 (5%) lag. Die Berechnungen erfolgten unter Verwendung der SAS Software

9.3 (TS1M2, North Carolina, USA) unter Windows X64-7. Die statistische

Beratung und Auswertung der Studienergebnisse erfolgte durch den

Lehrstuhlinhaber des Instituts für Medizinische Statistik der Universitätsklinik

RWTH Aachen Herrn Universitätsprofessor Dr. rer. nat. Ralf-Dieter Hilgers.

45

3. Ergebnisse

3.1. Probandenrekrutierung

Insgesamt sind 20 Patienten in die Studie zwischen dem 01.12.2010 und dem

29.11.2011, die an der Klinik für Augenheilkunde Campus Lübeck des

Universitätsklinikums Schleswig-Holstein durchgeführt wurde, eingeschlossen

worden. Das Einschließen der Patienten in die Studie erfolgte entsprechend der

Abb. 17 . Von insgesamt 27 Patienten, die für die Studie als geeignet erachtet

wurden, wurde von 7 Patienten der Einschluss in die Studie abgelehnt, obwohl sie

den Einschlusskriterien entsprachen. Sie wurden daher von der Studie

herausgenommen. Alle 20 Patienten, die in die Studie aufgenommen worden

waren, erhielten die entsprechenden Untersuchungen und Behandlungen, wie es

das Protokoll vorsah. Zwei der eingeschlossenen Patienten gingen durch

Hospitalisation oder durch Wunsch des Probanden auf Ausscheiden aus der

Studie verloren. In einem Fall wurde die Behandlung auf Grund einer

transitorischen ischämischen Attacke (TIA) unterbrochen. Allerdings wurden die

verfügbaren Daten von allen 20 Patienten analysiert.

46

Abb. 17: Flussdiagramm der Patientenrekrutierung adaptiert nach dem Consort Statement 2010

3.2. Ausgangsdaten

Alle 20 Patienten gehörten zur europiden Rasse, wobei 15 der 20 Patienten

weiblich waren. Das Durchschnittalter betrug 76 Jahre mit einer

Standardabweichung (SD) von 6,8 Jahren. Der jüngste Patient hatte ein Alter von

60 Jahren, wobei der älteste Patient 89 Jahre aufwies. Insgesamt wurden 13 linke

Augen und 7 rechte Auge in die Studie eingeschlossen. 9 der 20 Augen waren

pseudophak. Zehn Probanden hatten eine Cataract und ein Patient hatte eine

klare Linse. Die bestkorrigierte Sehschärfe war im Durchschnitt 0,4 mit einer

Abweichung von 0,2. Die Funktion schwankte zwischen dem besten Visus von

logMAR 0,0 gegenüber dem schlechtesten von 0,7. Der intraokulare Druck betrug

Analysiert n = 20 Ausgeschlossen von der Analyse n = 0

Verloren während follow-up n = 2

(Hospitalisation, Ausscheiden aus Studie) Studienunterbrechung n = 1

(TIA)

Zuteilung für Intervention n = 20

Intervention erhalten n = 20 Zuteilung

Analys e

Einschluss

Ausgeschlossen n = 7

Einschlusskriterien nicht erfüllt n = 0

Einschlussfähig n =27

47

15 mmHg mit einer Abweichung von 2,5 mmHg, wobei der niedrigste Druck bei 10

mmHg und der höchste bei 19 mmHg lag.

Die Mittelwerte (MW) der Amplituden waren zu Beginn der Studie wie folgt in der

Ringen eins bis fünf: P1 52.6 (Standardabweichung SD ±44.8) nV/deg2, P2 31.2

(SD ±15.1) nV/deg2, P3 24.9 (SD ±8.8) nV/deg2, P4 19.0 (SD ±6.4) nV/deg2 und

P5 15.3 (SD ±6.1) nV/deg2. Die durchschnittliche Größe des absoluten Skotoms

lag bei 0.55 (SD ±0.84) mm2 und die mittlere foveale Dicke im OCT war 284 (SD

±100.1) µm (Tabelle 3 ).

Eine behandlungsbedürftige arterielle Hypertension lag in 13 von 20 Probanden

vor. Kein Proband litt an einer Herzrhythmusstörung, wie es auch die

Ausschlusskriterien des Protokolls vorsahen. Andere Erkrankungen lagen bei 17

Probanden vor. Neun der 20 Probanden nahmen bei Einschluss in die Studie eine

systemische Antikoagulations- oder Antiaggregations-Therapie ein. Siebzehn

Probanden hatten schon früher eine Ranibizumab-Behandlung erhalten und drei

Probanden waren native Probanden gewesen. Drei Probanden hatten

therapiebedürftige Glaukomerkankungen und waren unter topischer Behandlung

mit Antiglaukomatosa (Tabelle 4 ).

3.3. Ergebnisse

Wir konnten bei Studienbeginn einen mittleren logMAR-Wert von 0.38 (SD ±0.22)

feststellen, der sich am Ende der Studie auf einen Wert von logMAR 0.41 (SD

±0.29) nach 12 Monaten verschlechterte. Dabei stellte der minimale Anstieg von

0.0 (SD ±0.27) eine Verschlechterung dar, die nicht signifikant war. Ebenso ergab

sich ein Abfall der zentralen Netzhautdicke um 22 (SD ±166) µm von 284 (SD

±101) µm auf 267 (SD ±106) µm nach 12 Monaten. Der Amplitudenmittelwert des

P1 Rings erhöhte sich um 1.6 (SD ±26.9) nV/deg2 von 52.6 (SD ±44.9) nV/deg2

auf 54.3 (SD ±40.3) nV/deg2 nach 12 Monaten. Wir konnten eine mittlere

Skotomfläche von 0.55 (SD ±0.84) mm2 bei Aufnahme in die Studie sehen, wobei

diese sich am Ende der Studie leicht vergrößerte und einen Wert von 0.89 (SD

±1.37) mm2 nach 12 Monaten erreichte. Allerdings war auch dieser Anstieg nach

12 Monaten von 0.33 (SD ±1.44) mm2 nicht signifikant gewesen, wie auch alle

anderen Messwertveränderungen zum Ausgangswert nicht das Signifikanzniveau

überschritten haben (Tabellen 5 bis 8 ).

48

Jedoch fanden wir eine signifikante positive Korrelation zwischen der Entwicklung

der Sehschärfe und der Skotomfläche von 0.28 (95% CI: 0.21 to 0.35) wie auch

zwischen der Entwicklung der Sehschärfe und der Netzhautdicke mit einem Wert

von 0.11 (95% CI: 0.04 to 0.20). Wir fanden ebenso eine negative signifikante

Korrelation zwischen der Entwicklung der Amplitude im Ring P1 des mf-ERG und

der Sehschärfenentwicklung mit einem Wert von -0.37 (95% CI: -0.43 to – 0.31)

(Tabelle 9 ).

Wir haben die Effekte von Ranibizumab auf die Entwicklung der Messwerte von

logMAR, OCT, Ring P1 und der Skotomfläche mittels eines Zwei-Level-Mixed-

Modells analysiert. Wir fanden einen signifikanten Behandlungseffekt auf die

Entwicklung der Funktionswerte gemessen in logMAR unter der Behandlung mit

Ranibizumab (F = 7.55, Num DF = 1, Den DF = 204, p = 0.0065) mit einer

angepassten quadratischen Abweichung von 0.31 (Standardfehler SE 0.02) und

0.36 (SE 0.02) ohne den Faktor Ranibizumab. Ebenso konnten wir einen

signifikanten Behandlungseffekt für Ranibizumab auf die Entwicklung der

Netzhautdicke im OCT finden (F = 34.09, Num DF = 1, Den DF = 135, p < 0.0001)

mit einer angepassten quadratischen Abweichung von 229.45 (SE 5.81) unter

Ranibizumab und 254.11 (SE 6.00) ohne Ranibizumab (Tabellen 10 und 11 ).

Wir wählten eine unstrukturierte Kovarianz des Zeiteffektes und entfernten die

Beobachtungen der Probanden 1,2,7,11,10,13,17 aus der Analyse aufgrund ihres

starken Einflusses auf die Schätzungen der untersuchten Parameter. Wir konnten

einen nicht signifikanten Behandlungseffekt unter Lucentis auf den P1 Wert im mf-

ERG (F = 34.09, Num DF = 1, Den DF = 135, p = 0.8554) nachweisen. Wir führten

eine ähnliche Analyse für die Effekte durch und entfernten die Beobachtungen der

Probanden 1,3,9,12 von der finalen Analyse auf Grund des starken Einflusses auf

die Schätzparameter. Dabei konnte ein nicht signifikanter Behandlungseffekt auf

die Skotomfläche unter Ranibizumab gefunden werden (F = 2.05, Num DF = 1,

Den DF = 133, p = 0.1541). Eine ähnliche Analyse machte es notwendig, die

Beobachtungen der Probanden 6,7,8,13,14,15,18 aus der Analyse

herauszunehmen, da deren Einfluss auf die Schätzwerte zu hoch war (Tabellen

12 und 13 ).

Zusätzlich untersuchten wir die Anzahl der Rezidive während des

Untersuchungszeitraumes von 12 Monaten, die zu einer Wiederaufnahme der

Behandlung geführt hatte durch Evaluation der Kriterien zur Wiederaufnahme der

Behandlungen durch die Ergebnisse der Sehschä

im SD-OCT, in der FLA und der Funduskopie. Wir konnten anhand von insgesamt

186 Beobachtungen insgesamt 25 Rezidive beobachten, welche in 14 Fällen

korrekterweise einen Monat zuvor schon im mf

können. Es konnte allerdings leider keine signifikante

vorhergesagten und beobachtete

test, p=0.6726). Insgesamt erfolgte die Applikation von 156 Injektionen in dem

Beobachtungszeitraum von e

Visus logMAR 0,5

Abb. 18: Exemplarischer Befundverlauf bei Studienpatient Nr. 2 über einen Zeitraum von 3

Monaten: Hierbei zeigt sich in den Abbildungen links untereinander der Befund einer

AMD in Remission mit einem trockenen Makulabefund im OCT. In der Mikroperim

nur ein kleines absolutes Skotom, was sich auch elektrop

später ergab sich ein Rezidiv der Erkrankung mit einem k

49


Behandlungen durch die Ergebnisse der Sehschärfenbestimmung, des Befundes

OCT, in der FLA und der Funduskopie. Wir konnten anhand von insgesamt


Monat zuvor schon im mf-ERG hätten nachgewiesen werden

nen. Es konnte allerdings leider keine signifikante Beziehung

vorhergesagten und beobachteten Rezidiven nachgewiesen werden


Beobachtungszeitraum von einem Jahr.

Visus logMAR 0,8 Visus logMAR 0,5

Befundverlauf bei Studienpatient Nr. 2 über einen Zeitraum von 3

Monaten: Hierbei zeigt sich in den Abbildungen links untereinander der Befund einer

AMD in Remission mit einem trockenen Makulabefund im OCT. In der Mikroperim

nur ein kleines absolutes Skotom, was sich auch elektrophysiologisch nachweisen

später ergab sich ein Rezidiv der Erkrankung mit einem kräftigen Makulaödem, was zu einer


rfenbestimmung, des Befundes

OCT, in der FLA und der Funduskopie. Wir konnten anhand von insgesamt


ERG hätten nachgewiesen werden

Beziehung zwischen den

n Rezidiven nachgewiesen werden (Fisher exact


Visus logMAR 0,5

Befundverlauf bei Studienpatient Nr. 2 über einen Zeitraum von 3

Monaten: Hierbei zeigt sich in den Abbildungen links untereinander der Befund einer exsudativen

AMD in Remission mit einem trockenen Makulabefund im OCT. In der Mikroperimetrie sieht man

ysiologisch nachweisen lässt. Ein Monat

räftigen Makulaödem, was zu einer

50

deutlichen Funktionsminderung führte. Dementsprechend zeigte sich eine Vergrößerung des

absoluten Skotoms zentral in der Mikroperimetrie sowie ein deutlicher Einbruch der zentralen

fovealen Funktion in dem mf-ERG. Ein Monat nach Beginn der Therapie mit Lucentis ergab sich in

der Bildung im OCT wieder ein Normalbefund mit einer trockenen Makula. Das absolute Skotom in

der Mikroperimetrie war auf das Niveau von vor dem Rezidiv geschrumpft und die foveale Funktion

im mf-ERG ergab wieder gute zentrale Reizantworten.

3.4. Nebenwirkungen der Behandlung

Insgesamt konnten zwölf unerwünschte Ereignisse (AE) während des

zwölfmonatigen Studienzeitraums beobachtet werden. Dazu gehörten die

Entwicklung einer Katarakt oder Kapselfibrose, die Induktion einer hinteren

Glaskörperabhebung oder korneale Erosionen, eine Keratitis superficialis puncata,

die Entstehung eines Flügelfells und Schwindel.

Zudem konnten fünf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) beobachtet

werden. Dazu gehören drei stationäre Behandlungen, eine transischämische

Attacke bei einem Probanden und ein Proband, der während der Studie

verstorben ist (Tabelle 14 ). Diese unerwünschten Ereignisse waren nicht mit der

Behandlung in Verbindung zu bringen und es konnten keine schweren oder

unerwarteten schweren Nebenwirkungen der Behandlungen identifiziert sowie

keine sicherheitstechnischen Bedenken gefunden werden. Unsere

Sicherheitsdaten entsprachen den früheren kumulativen Berichten und

Erfahrungen aus der Fachinformation des Behandlungspräparates Lucentis®

(Ranibizumab, Novartis, Basel, Suisse).

51

4. Diskussion

In der vorliegenden Studie konnte die Mehrheit der Rückfälle aufgrund der

Analyse der P1-Komponente im mf-ERG nachgewiesen werden, bevor das

eigentliche Rezidiv durch eine Funktionsabnahme oder in der optischen

Cohärenztomographie, in der Fluoreszenzangiographie oder in der Funduskopie

nachweisbar gewesen wäre. Allerdings konnte das mf-ERG nicht alle Rückfälle

bzw. Rezidive erkennen. Jedoch konnte unsere Studie zeigen, dass das mf-ERG

möglicherweise eine ergänzende und sinnvolle Untersuchung in der

Rezidivfrüherkennung sein kann. Zudem konnte anhand der Studie gezeigt

werden, dass die Funktion der Patienten mit einer neovaskulären AMD während

der Behandlung mit Ranibizumab über ein Jahr elektrophysiologisch stabil

gehalten werden kann. Allerdings erwiesen sich die Effekte auf die P1-Amplitude

nicht als signifikant besser, obwohl die Tendenz dahingehend war.

Dies steht im Kontrast zu einer anderen Studie, die eine signifikante

Funktionszunahme im mf-ERG unter anti-VEGF Behandlung zeigen konnte.

Insbesondere konnte anhand dieser Studie gezeigt werden, dass die zentrale

Funktion insbesondere nach der ersten Injektion signifikant anstieg, während dann

in den weiteren Behandlungen die Funktion stabil blieb [5]. In dieser besagten

Studie wurden allerdings nur 19 Segment-Stimuli über eine Fläche von 42°-

Durchmesser auf die Netzhaut projiziert. Dies wiederum ist eine Abweichung von

den ISCEV-Kriterien (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision),

die eine Stimulusdichte von 61 bzw. 103 Segmenten empfehlen [21]. In der

zitierten Studie wurden die Segmentflächen vergrößert, um die Ableitungen

schneller durchführen zu können, da gerade bei den älteren Probanden mit einer

neovaskulären AMD die Fixationsaufnahme schwierig ist. Dieses Vorgehen sollte

die Qualität der Ableitung verbessern, führt aber auch dazu, dass eine

Vergleichbarkeit der Studienergebnisse mit anderen Studien durch die willkürliche

Vergrößerung der Segmente nicht möglich erscheint.

In unserer Studie erfolgte die Ableitung entsprechend der ISCEV-Kriterien, wobei

insgesamt 61-Hexagone zur Ableitung der makulären Funktion im mf-ERG

gewählt wurden [21]. Die fehlende signifikante Zunahme in der P1-Komponente

über den Zeitraum von 12 Monaten kann möglicherweise dadurch erklärt werden,

dass insgesamt bei der Probandenauswahl nur drei native Probanden mit einer

52

frisch entstandenen CNV eingeschlossen worden waren, die zuvor noch nicht

behandelt worden waren. Siebzehn Probanden hatten schon eine aktive CNV

gehabt und waren schon zuvor mit Ranibizumab behandelt worden, so dass der

Grund für den fehlenden signifikanten Funktionsgewinn daran liegt, dass die

Probanden den erneuten Funktionsanstieg schon vor Studieneinschluss hatten

und so dieser nicht mehr erfasst wurde. Allerdings kann auch eine andere

Erklärung sein, dass die Erholungsfähigkeit der Makula im Krankheitsverlauf der

neovaskulären AMD nur begrenzt ist. Dennoch stellt die Stabilisierung der

makulären Funktion, die eben auch im mf-ERG nachweisbar war, einen Erfolg dar.

Die meisten Patienten werden im klinischen Alltag abseits von Studien mit zu

wenigen Injektionen behandelt und dies führt nach Ablauf der ersten

Injektionsserie auf Grund der Unterbehandlung mittelfristig zu einem

Funktionsabfall. Insgesamt wurden in unserer Studie 156 Injektionen durchgeführt,

was im Schnitt 7,8 Injektionen pro Proband entspricht. Auch dies liegt über dem

Schnitt von etwas mehr als fünf Injektionen, die ein Patient im klinischen Alltag im

ersten Krankheitsjahr im Rahmen der Behandlung einer AMD in Deutschland

erhält. Somit scheint insbesondere an dem Festhalten der monatlichen Kontrollen

von Patienten eine besondere Bedeutung zu zukommen, um frühzeitig ein Rezidiv

der Erkrankung zu erkennen und zu behandeln. Genau auf dieses Problem zielte

unsere Studie ab, die Wertigkeit des mf-ERG in der Früherkennung eines Rezidivs

zu evaluieren, bevor sich ein signifikanter Funktionsabfall ereignet.

Der Mechanismus des Visusverlustes im Rahmen der neovaskulären AMD ist im

Grunde nach wie vor ungeklärt, wobei die Mehrheit der retinalen Zellen im

pathogenetischen Prozess involviert erscheinen. Das Standard-mf-ERG ist

besonders durch die Aktivität der On- und Off-Bipolarzellen gekennzeichnet [22].

Die Zunahme der Amplituden im mf-ERG bei den untersuchten Probanden

entspräche in der Behandlung mit Ranibizumab eine dementsprechende Erholung

in der Funktion einer oder mehrerer Zellpopulationen, die zu der Generation des

mf-ERGs beitragen. Dennoch stellt auch der Funktionserhalt im Schnitt für alle

Probanden über 12 Monate, der sich in dem mf-ERG in unserer Studie sichern

ließ, ein Erfolg dar. Ähnliche elektrophysiologische Effekte konnten in anderen

Studien für die Anti-VEGF Behandlung gefunden werden [49], [28], [46].

53

So konnte eine ähnlich aufgebaute Studie mit an einer exsudativen AMD

erkrankten Probanden, die ein Therapieregime mit Avastin erhalten hatten, einen

nachhaltigen Effekt im mf-ERG schon nach einer Woche darstellen, welcher über

sechs Monate anhielt [49]. Dabei ereignete sich die früheste Erholung

insbesondere im zentralen Ring des mf-ERGs und erfasste dann im weiteren

Verlauf die peripheren Ringe. Eine signifikante Zunahme ereignete sich hierbei in

Woche 2 bzw. nach einem Monat, bei einer vorherigen kleineren Studie mit

Einzelgaben von Bevacizumab [28], [46]. Eine dieser Studien zeigte allerdings,

dass sich der Effekt nach 3 Monaten nach den Einzelinjektionen verlor [46]. Zwar

konnte in unserer Studie eine signifikante Zunahme der Amplitudenhöhe nicht

nachgewiesen werden, dennoch zeigte sich aber eine Tendenz zu einer

Verbesserung der makulären Funktion, was darauf zurückschließen lässt, dass die

Gabe von Ranibizumab zunächst zu einer Stabilisierung der zellulären Funktion

führt, was in ähnlich durchgeführten Studien auch für Bevacizumab gefunden

werden konnte.

Allerdings konnte Pedersen et al. im Rahmen von Untersuchungen mittels des

Ganzfeld-ERG eine Reduktion der Amplituden nach 3 Monaten nachweisen,

wobei in dieser Arbeit spekuliert worden war, ob dies möglicherweise durch eine

Störung der chorioidalen Perfusion verursacht sein könnte, was möglicherweise

als Zeichen der Penetration der Anti-VEGF-Medikamente durch die Retina in die

Aderhaut gedeutet wurde [49]. Eine solche Annahme ist rein spekulativ. Zwar

konnte insbesondere das Bevacizumab in der Aderhaut nach Injektionen

nachgewiesen werden, was mit einer möglichen Verschlechterung der choriodalen

Perfusion in Verbindung gebracht wurde, da auch in diesem Zusammenhang mehr

thrombosierte Gefäße in der Aderhaut gesehen worden waren. Allerdings kann

eine solche Veränderung im Ganzfeld-ERG nicht nur durch den Wirkstoff induziert

worden sein, sondern auch durch die Trägersubstanz verursacht worden sein, wie

es auch schon tierexperimentell gezeigt worden war [62], [39].

In der vorliegenden Arbeit konnten wir zudem eine enge Beziehung zwischen der

Entwicklung der visuellen Funktion in Abhängigkeit von der Entwicklung der

Netzhautfunktion in der P1-Komponente im mf-ERG nachweisen. Dies steht im

Gegensatz zu Yip und Kollegen, welche berichteten, dass keine signifikanten

Korrelationen zwischen der Entwicklung des mf-ERGs und z.B. Parametern des

54

OCTs im Rahmen der chronischen Chorioretinopathia centralis serosa beobachtet

werden konnten [74]. Ebenso zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen

der Entwicklung des logMAR-Visus und der Entwicklung im OCT, wie es auch eine

andere Studie nicht darlegen konnte [38]. Diese Befunde stehen im Kontrast zu

unseren Ergebnissen, bei denen wir eine positive Korrelation zwischen der

Netzhauthöhe gemessen im OCT und der Entwicklung der Funktion gemessen als

logMAR-Visus darstellen konnten. Insbesondere aber konnten wir gerade eine

negative Korrelation zwischen der P1-Komponente des mf-ERGs und des

logMAR-Visus darstellen, was auch der logarithmischen Entwicklung in der

logMAR-Skala entspricht. So bedeutet eine negative Korrelation, dass die

Amplitudenhöhe im mf-ERG zunimmt und damit die Funktion ansteigt, wobei auch

logMAR besser werden sollte, was aber in der logMAR-Skala einem niedrigeren

Wert von logMAR entspricht. Zusätzlich konnten wir ebenfalls, was auch im

Gegensatz zu dieser benannten Studie steht, eine signifikante positive lineare

Korrelation zwischen der Entwicklung der visuellen Funktion in logMAR und der

Skotomfläche finden. Somit entspricht die Entwicklung der makulären Funktion in

der Mikroperimetrie wesentlich besser dem gemessenen Wert in logMAR, als es

die Entwicklung der Netzhautdicke im OCT darstellt, da zwischen der

Netzhautdickenentwicklung im OCT und der Entwicklung der Skotomfläche in der

Mikroperimetrie keinerlei Korrelation gefunden werden konnte. Dies traf ebenso für

die Beziehung zwischen dem mf-ERG und der Netzhautdicke im OCT zu, welches

keine signifikante Korrelation zeigte.

Obwohl die Anti-VEGF-Behandlung eine revolutionäre Etappe in der Behandlung

der neovaskulären AMD darstellt, konnten die Effekte auf die retinale Funktion

über einen längeren Zeitraum bisher nur durch die Erfassung der visuellen

Funktion dargestellt werden, was einer Funktionsüberprüfung von weniger als ein

Prozent der Funktionsüberprüfung der Netzhautoberfläche darstellt. Erst in einer

späteren durchgeführten Studie konnten Moschos und Kollegen die Effekte einer

intravitrealen Behandlung mit Bevacizumab auf die retinale Funktion bei Patienten,

die an einer exsudativen AMD erkrankt waren, im Rahmen von Untersuchungen

mit dem mf-ERG darstellen [46]. Sie konnten darlegen, dass die neuroretinale

Funktion bei den meisten Patienten sich nicht änderte, im Vergleich zu den

Ausgangswerten. Dies konnte ebenfalls in der Behandlung mit Ranibizumab im

Rahmen der neovaskuären AMD von Feigl et al. bestätigt werden [10]. In dieser

55

vorgelegten Studie konnte ebenfalls keine signifikante Veränderung der zentralen

und peripheren neuroretinalen Funktion vor und nach Therapie mit Ranibizumab

nachgewiesen werden. Auch dies könnte darauf hinweisen, dass die makulären

und damit neuroretinalen Erholungskapazitäten bei der exsudativen AMD trotz

zwischenzeitlicher Besserung begrenzt sind und ein Teil des Funktionsverlustes

frühzeitig im Krankheitsverlauf irreversibel erscheint. Dennoch muss betont

werden, dass die Studie nicht als primären Endpunkt den Nachweis des

Wirkstoffeffektes oder die Erholungsfähigkeit der Netzhaut unter der Therapie

hatte, sondern die Evaluierung des mf-ERG als Indikator zur Erkennung von

Frührezidiven im Krankheitsverlauf.

Es gibt eine Vielzahl von psychophysikalischen Testungen, die benutzt werden

können, um die makuläre Funktion zu testen, wobei dies insbesondere die

Funktionsmessung mittels der Sehschärfentestung beinhaltet. Dennoch gibt es

eine Vielzahl weiterer Untersuchungstechniken, wie die Kontrastsensitivität, die

Fotostresstestung oder auch die Gesichtsfelduntersuchung. Von all diesen

verbleibt im Grunde die Sehschärfenmessung als haupt- bzw. als wichtigster

Parameter, um den Einfluss der AMD auf die Funktion abschätzen zu können und

auch Behandlungsentscheidungen für die Patienten individuell zu entwickeln. Die

retinale Sensitivität, gemessen in der Mikroperimetrie, kann möglicherweise

besonders sensitiv sein, Veränderungen der makulären Funktion festzustellen, da

es im Vergleich zur Sehschärfenmessung wesentlich größere Flächen der Makula

im Rahmen der Testung abdeckt [57]. Dabei ist insbesondere die Fähigkeit,

alltägliche Tätigkeiten des Lebens durchzuführen, nicht direkt abhängig von der

Sehschärfenfunktion, sondern vielmehr abhängig von dem zentralen Gesichtsfeld

und dessen Funktion, was natürlich deutlich über die foveale Funktionsfähigkeit

hinausgeht [41]. So konnte gezeigt werden, dass insbesondere die Größe

zentraler Skotome von besonderer Wichtigkeit sind und über die Fähigkeit

entscheiden, lesen zu können bzw. auch die Lesegeschwindigkeit und den

Vergrößerungsbedarf während des Lesens beeinflussen [9].

In einer klinischen Studie, in der Patienten, die an einer AMD erkrankten waren,

eingeschlossen worden waren und einen längeren Krankheitsverlauf aufwiesen,

konnte ein Zeitraum von 24 Monaten überblickt werden [48]. Dabei konnten

Parravano et al. im Rahmen der Behandlung dieser Probanden mit Ranibizumab

56

zeigen, dass zwar die größten Veränderungen im Sinne einer Funktionsbesserung

bzw. einer Netzhautdickenabnahme schon nach vier Wochen unter Therapie

nachweisbar waren, allerdings die Erholung der retinalen Sensitivität im Bereich

der Makula sich nicht sprunghaft ereignete, sondern sich langsam kontinuierlich

über diese 24 Monate verbesserte [48]. Von den 18 Patienten der Parravanos

Studie zeigten nur zwei eine Reduktion der Sensitivität trotz Behandlung mit

Ranibizumab [48]. Prager et al. behandelte 14 Patienten mit der systemischen

Gabe von Bevacizumab, wobei diese drei Infusionen im Zweiwochenintervall

erhielten und darüber hinaus nach dem Therapieintervall bezüglich eines

möglicherweise erneuten Aufflackerns der Erkrankung untersucht wurden [52]. Im

Rahmen der Studie konnte gezeigt werden, dass die systemische Gabe von

Bevacizumab zu einer deutlichen Zunahme der retinalen Sensitivität und die

Behandlung ebenfalls zu einer Reduktion der absoluten Skotomgröße führte.

Ozdemir et al. fanden ebenfalls, dass die intravitreale Behandlung mit

Bevacizumab bei zuvor unbehandelten Patienten zu einer signifikanten Zunahme

der retinalen Sensitivität führte sowie eine Reduktion der Skotomgröße [47].

Allerdings gab es bisher noch keine Untersuchungen bezüglich der

Mikroperimetrie in der Erhaltungsphase der intravitrealen Behandlung mit Anti-

VEGF-Therapeutika im Rahmen der Behandlung der neovaskulären AMD. Unsere

Studie konnte eine deutliche Korrelation zwischen den funktionalen Parametern

Skotomfläche und Visusverlauf in der Erhaltungsphase dokumentieren. So konnte

gezeigt werden, dass alle Patienten ihre Funktion über den

Studienbeobachtungszeitraum halten konnten. Insbesondere ergaben sich keine

Hinweise auf eine retinale Toxizität der Substanz Ranibizumab, was immer wieder

insbesondere im Rahmen der Langzeitbehandlung mit Ranibizumab postuliert

wurde, indem Ranibizumab zu einer Schädigung der Chorioidea bzw. des

retinalen Pigmentepithels führen soll [15].

Hatef et al. konnten zeigen, dass Patienten mit einer Abnahme der retinalen Dicke

auf unter 280 µm im Bereich der Fovea mit einer Abnahme der retinalen

Sensitivität verknüpft war [17]. Ebenso konnte in dieser Studie gezeigt werden,

dass eine Netzhautdicke deutlich über 280 µm im Rahmen der Entwicklung eines

retinalen Ödems ebenfalls mit der Abnahme der makulären Sensitivität assoziiert

war. Die aus der Studie vorliegenden Daten unterstützen die Ansicht, dass es eine

57

optimale Netzhautdicke im Bereich von 280 µm gibt, welche auch mit einer

optimalen retinalen bzw. makulären Funktion bzw. Sensitivität assoziiert ist.

Unsere Pilotstudie konnte neue Daten liefern zwischen der Beziehung von

makulärer Sensitivität, retinaler Schichtdicke und dem Funktionsverlauf in der

Erhaltungsphase unter der Therapie mit Ranibizumab bei Probanden, die an einer

neovaskulären bzw. exsudativen AMD erkrankt waren. Patienten mit einer stabilen

Funktion und Netzhautdicke können dennoch eine Verschlechterung der retinalen

Sensitivität aufweisen, was für eine unterschwellige Progression der Erkrankung

sprechen könnte und zwar jenseits aktiver exsudativer Stadien, sondern vielmehr

als Zeichen schleichender neurodegenerativer Veränderungen im Rahmen von

Atrophieentwicklungen, wie man es auch im Spätstadium der trockenen AMD

beobachten kann.

In der Gesamtheit konnten unsere Daten bei Patienten, die an einer

neovaskulären AMD erkrankt waren, eine Stabilisierung der zentralen

Netzhautfunktion im mf-ERG über 12 Monate zeigen. Die Tendenz der

Verbesserung im mf-ERG war wiederum assoziiert mit einer Tendenz der

Reduktion der Netzhautdicke und auch Verbesserung der Sehleistung, was

allerdings kein Signifikanzniveau erreichte. Wir halten dennoch das mf-ERG für

eine sinnvolle Zusatzuntersuchung, um funktionelle Veränderungen im Bereich der

makulären Funktion während der Anti-VEGF-Behandlung zu erkennen und das

mf-ERG könnte möglicherweise im Einzelfall richtungsweisend in der Erkennung

eines Frührezidivs sein. Allerdings konnte in unserer Studie nicht gezeigt werden,

dass das mf-ERG grundsätzlich alle Rezidive bzw. Rezidivformen detektieren

konnte. Eine besondere Einschränkung unserer Studie könnte möglicherweise

sein, dass unsere Studie entsprechend der ISCEV-Kriterien durchgeführt worden

war und hierzu die Ableitung des mf-ERGs mittels 61 Hexagone zur Stimulus-

Darstellung erfolgte. Möglicherweise liegt hier der Grund des fehlenden

signifikanten Anstiegs der P1-Komponente, da dies möglicherweise zu einer

Problematik bezüglich der Fixationsstabilität führte, was wiederum dann zu einer

reduzierten Ableitung der P1-Komponente im fovealen Bereich in unserer Studie

geführt haben könnte. Dennoch halten wir das entsprechende Vorgehen, in dem

die Hexagon-Anordnung entsprechend der ISCEV-Kriterien angeboten wurden für

korrekt, da eine Vergrößerung der P1-Komponente durch ein vergrößertes

58

Hexagon als willkürlich hätte angesehen werden müssen, um eine

Funktionszunahme im mf-ERG nachweisen zu wollen.

Das Ziel unserer Studie war es aber auch eine Vergleichbarkeit zu anderen

Studien herzuleiten, was bei einer individuellen Reizanpassung nur noch

erschwert möglich gewesen wäre. Allerdings wurden im Rahmen der Studie

Ableitungen aufgrund einer sehr instabilen Fixation mit reproduzierbaren

reduzierten Antworten aus der abschließenden Analyse herausgenommen. Zudem

muss darauf hingewiesen werden, dass es sich bei dem Patienten um nicht nativ

erkrankte Patienten handelte, sondern diese Patienten eine schon bestehende

Krankheitsgeschichte im Sinne einer manifesten und vorbehandelten

neovaskulären AMD aufwiesen. Eine signifikante Funktionserholung unter der

Therapie konnte möglicherweise nicht sicher dargestellt werden, da

erfahrungsgemäß der höchste Grad der signifikanten Funktionsverbesserung ganz

am Beginn der Therapie vorliegt, während in der Stabilisierungsphase tendenziell

trotz Behandlung eher mit einem Abfall der Funktion gerechnet werden muss.

Allerdings konnte in unserer Studie gezeigt werden, dass eine konsequente

monatliche Kontrolle der Probanden auch eine zeitnahe Behandlung der Rezidive

ermöglicht und damit signifikante Funktionsverluste vermieden werden können,

was sich anhand unserer stabilen Funktionsergebnisse darstellen ließ.

59

5. Zusammenfassung

Die altersbedingte Makuladegeneration stellt die am häufigsten zur Erblindung

führende ophthalmologische Erkrankung in den westlichen Industrienationen dar.

Durch die steigende Lebenserwartung und die Alterung der Bevölkerung gewinnt

diese Erkrankung zunehmend an medizinischer und sozioökonomischer

Bedeutung. Die exsudative Form der altersbedingten Makuladegeneration, obwohl

seltener, ist die hauptsächliche Ursache für einen irreversiblen Funktionsschaden

und dadurch die gefürchtetere Form dieser Erkrankung. Im Rahmen dieser

Erkrankung entwickelt sich im Bereich der Makula als Folge eine CNV, die

wiederum eine subretinale oder intraretinale Flüssigkeitsansammlung oder eine

Schädigung des Pigmentepithels bewirkt. Blutungen können ebenso zu einem

raschen Funktionsverlust führen.

Obwohl in der Vergangenheit kaum Behandlungsmöglichkeiten bei der AMD

existierten, gibt es heutzutage therapeutische Möglichkeiten, die ein

Verlangsamen oder sogar Stoppen der Erkrankung möglich machen bzw. sogar

eine Funktionsverbesserung bewirken können. Diese basieren auf dem Einsatz

einer pharmakologischen Blockade des pathophysiologisch wichtigsten Faktors

der Erkrankung, den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Bei Beginn der

Studie bestand die zugelassene Behandlung in dem Einsatz des Wirkstoffs

Ranibizumab (Lucentis), zuerst in Form einer 3-monatlichen Aufsättigungsphase

mit drei intravitrealen Injektionen gefolgt von einer monatlichen Gabe von weiteren

Einzelinjektionen von Ranibizumab bei Bedarf. Das konventionelle klinische

Monitoring der Therapie erfolgt mittels der Erhebung des Visus oder der

Durchführung einer OCT und bei Bedarf einer FAG. Es gibt jedoch weitere

Methoden zur Untersuchung der Makulafunktion wie z.B. das mf-ERG oder die

Mikroperimetrie. Diese zwei Untersuchungsmethoden wurden bisher jedoch nicht

in dem Therapiemonitoring der AMD eingesetzt. Das Ziel dieser Arbeit war daher

den Stellenwert dieser zwei diagnostischen Methoden in dem Therapiemonitoring

bzw. in der Früherkennung von Rezidiven der exsudativen AMD zu evaluieren.

Zusätzlich sollten die therapeutischen Effekte von Ranibizumab mittels dieser zwei

Methoden beobachtet werden.

Dies erfolgte im Rahmen einer longitudinalen, prospektiven, monozentrischen,

nicht randomisierten Kohortenstudie, wobei 20 Patienten eingeschlossen wurden,

60

die an einer exsudativen AMD erkrankt waren und monatlich für eine Dauer von

12 Monaten untersucht und mit Ranibizumab behandelt wurden.

Primäre und sekundäre Endpunkte der Studien waren die Ergebnisse der

Messung der zentralen Netzhautfunktion mittels des mf-ERGs und der

Mikroperimetrie über 12 Monate sowie die Entwicklung des bestkorrigierten Visus

und die morphologischen Entwicklung im OCT. Verglichen und statistisch korreliert

wurde die P1-Antwort im mf-ERG mit der Fläche der Skotome in der

Mikroperimetrie bzw. deren Entwicklung mit dem bestkorrigierten Visus. Zusätzlich

erfolgte die Korrelation mit der zentralen Netzhautdicke, welche ebenfalls über die

12 Monate vermessen worden war.

Unsere Studie konnte neue Daten liefern über die Beziehung zwischen makulärer

Sensitivität, retinaler Schichtdicke und dem Funktionsverlauf in der

Erhaltungsphase unter der Therapie mit Ranibizumab bei exsudativer AMD.

Insgesamt konnten unsere Daten eine Stabilisierung der zentralen

Netzhautfunktion im mf-ERG über 12 Monate zeigen. Die Tendenz der

Verbesserung im mf-ERG war wiederum assoziiert mit einer Tendenz der

Reduktion der Netzhautdicke und auch Verbesserung der Sehleistung, was

allerdings kein Signifikanzniveau erreichte. Wir halten dennoch das mf-ERG für

eine sinnvolle Zusatzuntersuchung, um funktionelle Veränderungen im Bereich der

makulären Funktion während der Anti-VEGF-Behandlung zu erkennen und es

könnte möglicherweise im Einzelfall richtungsweisend in der Erkennung eines

Frührezidivs sein. Allerdings konnte in unserer Studie nicht gezeigt werden, dass

das mf-ERG grundsätzlich alle Rezidive bzw. Rezidivformen detektieren konnte.

Unsere Studie konnte eine signifikante Korrelation zwischen den funktionalen

Parametern Skotomfläche und Visusverlauf in der Erhaltungsphase

dokumentieren. Zudem konnte ein signifikanter Therapieeffekt von Ranibizumab

auf die visuelle Funktion nachgewiesen werden. Zudem konnte gezeigt werden,

dass alle Patienten ihre Funktion über den Studienbeobachtungszeitraum halten

konnten. Zudem ergaben sich keine Hinweise auf eine retinale Toxizität der

Substanz Ranibizumab, was insbesondere im Rahmen der Langzeitbehandlung

mit Ranibizumab diskutiert wird.

61

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Georg Thieme Verlag, 2010, pp. 72-73.

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[75] Ziemssen F, Aisenbrey S, Gelisken F, eds, "Bevacizumab (Avastin®),

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Durchführung," in Intravitreale Pharmakotherapie: Moderne Medikamente und

ihre Anwendung am Auge, Bartz-Schmidt KU, Ziemssen F, Inventors.

Stuttgart: Schattauer, 2008, pp. 38-49.

71

7. Anhang

Tabelle 3: Ausgangsdaten der 20 Studienpatienten (N: Patientenzahl; MW: Mittelwert; SD:

Standardabweichung; Min: niedrigster Wert; Max: höchster Wert)

Variable N MW SD Min Max

Alter 20 75.50 6.84 60.00 89.00

IOD 20 14.55 2.54 10.00 19.00

mf ERG P1 (nV/deg 2) 20 52.60 44.85 13.40 213.80

mf ERG P2 (nV/deg 2) 20 31.15 15.11 15.00 74.50

mf ERG P3 (nV/deg 2) 20 24.85 8.82 13.40 44.10

mf ERG P4 (nV/deg 2) 20 19.00 6.37 7.32 33.00

mf ERG P5 (nV/deg 2) 20 15.30 6.06 5.38 27.00

Visus (logMAR) 20 0.38 0.22 0.00 0.70

OCT (µm) 20 283.50 100.65 173.00 516.00

Skotomfläche (mm 2) 20 0.55 0.84 0.00 3.23

Tabelle 4: Medizinischer Status des Patientenkollektivs (N: Patientenzahl)

Charakteristika Nein Ja Gesamt

N % N % N %

Hypertonus 7 35.0 13 65.0 20 100.0

Arrhythmie 20 100.0 0 0 20 100.0

Andere Erkrankungen 3 15.0 17 85.0 20 100.0

Antikoagulation/

Antiaggregation 11 55.0 9 45.0 20 100.0

Vorherige Behandlung

mit Lucentis 3 15.0 17 85.0 20 100.0

Antiglaukomatosa 17 85.0 3 15.0 20 100.0

Pseudophakie 11 55.0 9 45.0 20 100.0

72

Tabelle 5: Visusentwicklung (logMAR) im gesamten Patientenkollektiv über die Studiendauer von

12 Monaten (N: Patientenzahl; MW: Mittelwert; SD: Standardabweichung; Min: niedrigster Wert;

P25%: 25. Perzentil; MDN: Medianwert; P75%: 75. Perzentil; Max: höchster Wert)

Tabelle 6: Entwicklung der Netzhautdicke im OCT (in µm) im gesamten Patientenkollektiv über die

Studiendauer von 12 Monaten (N: Patientenzahl; MW: Mittelwert; SD: Standardabweichung; Min:

niedrigster Wert; P25%: 25. Perzentil; MDN: Medianwert; P75%: 75. Perzentil; Max: höchster Wert)

Variable N N Gesamt MW SD Min P25% MDN P75% Max

OCT Veränderung 18 20 -21.50 165.57 -348.0 -68.00 -5.50 28.00 353.00

OCT im Monat 12 18 20 266.78 106.48 168.00 201.00 239.50 273.00 622.00

OCT bei

Einschluss

20 20 283.50 100.65 173.00 217.00 252.50 301.50 516.00

Tabelle 7: Entwicklung der P1-Amplitude (in nV/deg2) im mf-ERG im gesamten Patientenkollektiv

über die Studiendauer von 12 Monaten (N: Patientenzahl; MW: Mittelwert; SD:

Standardabweichung; Min: niedrigster Wert; P25%: 25. Perzentil; MDN: Medianwert; P75%: 75.

Perzentil; Max: höchster Wert)


ERG P1 Änderung 18 20 1.61 26.88 -47.50 -16.30 4.65 17.40 45.00

ERG P1 im Monat 12 18 20 54.32 40.32 12.40 28.60 48.60 66.70 175.30

ERG P1 bei Einschluss 20 20 52.60 44.85 13.40 27.80 40.05 57.15 213.80


Visusveränderung 18 20 0.04 0.27 -0.40 -0.10 0.00 0.20 0.60

Visus im Monat 12 18 20 0.41 0.29 0.00 0.20 0.35 0.60 1.00

Visus bei Einschluss 20 20 0.38 0.22 0.00 0.25 0.40 0.55 0.70

73

Tabelle 8: Entwicklung der Skotomgröße (in mm2) im gesamten Patientenkollektiv über die

Studiendauer von 12 Monaten (N: Patientenzahl; MW: Mittelwert; SD: Standardabweichung; Min:

niedrigster Wert; P25%: 25. Perzentil; MDN: Medianwert; P75%: 75. Perzentil; Max: höchster Wert)


Skotomgrößenänderung 18 20 0.33 1.44 -2.69 -0.30 0.12 0.47 3.96

Skotomgrößenänderung im Monat 12 18 20 0.89 1.37 0.00 0.18 0.33 0.90 4.77

Skotomgröße bei Einschluss 20 20 0.55 0.84 0.00 0.01 0.17 0.70 3.23

Tabelle 9: Die statistische Korrelation zwischen den verschiedenen Zielparameter Visus (logMAR),

Skotomgröße, P1-Amplitude im mf-ERG (erg_p1) und Netzhautdicke im OCT

Variable mit Variable

geschätzte

Korrelation 95% Konfidenzintervall Interpretation

Skotom erg_p1 -0.23263 -0.608295 0.239752 keine signifikante

Korrelation

Skotom logMAR 0.27697 0.21139 0.34724 signifikant positive

Korrelation

Skotom OCT 0.17416 -0.294962 0.569465 keine signifikante

Korrelation

logMAR OCT 0.11317 0.035437 0.20090 signifikant positive

Korrelation

logMAR erg_p1 -0.36731 -0.42986 -0.31049 signifikant negative

Korrelation

OCT erg_p1 -0.11594 -0.529016 0.346926 keine signifikante

Korrelation

74

Tabelle 10: Effekt der Ranibizumab Behandlung auf der Visusentwickung (DF: Freiheitsgrade;

Num DF: Freiheitsgrade des Zählers; Den DF: Freiheitsgrade des Nenners; SE: Standardfehler)

Typ III Test der fixen Effekte

Effekt Num DF Den DF F Wert Pr > F

luc_v 1 204 7.55 0.0065

mar_v 1 204 137.85 <.0001

Mittlere kleinste Fehlerquadrate

Effekt luc_v Schätzwert SE DF t Wert Pr > |t|

luc_v 1 0.3090 0.01713 204 18.04 <.0001

luc_v 0 0.3551 0.01894 204 18.74 <.0001

Tabelle 11: Effekt der Ranibizumab Behandlung auf der Netzhautdicke im OCT (DF:

Freiheitsgrade; Num DF: Freiheitsgrade des Zählers; Den DF: Freiheitsgrade des Nenners; SE:

Standardfehler)



luc_v 1 135 34.09 <.0001

OCT_v 1 135 77.36 <.0001



luc_v 0 254.11 5.9975 135 42.37 <.0001

luc_v 1 229.45 5.8119 135 39.48 <.0001

75

Tabelle 12: Effekt der Ranibizumab Behandlung auf der P1-Amplitude im mf-ERG (DF:


Standardfehler)



ERG_p1_v 1 162 2.56 0.1116

luc_v 1 162 0.03 0.8554



luc_v 1 41.2700 2.4762 162 16.67 <.0001

luc_v 0 40.6374 3.3239 162 12.23 <.0001

Tabelle 13: Effekt der Ranibizumab Behandlung auf der Entwicklung der Skotomfläche (DF:


Standardfehler)



luc_v 1 133 2.05 0.1541

scot_v 1 133 15.07 0.0002



luc_v 0 0.2613 0.03550 133 7.36 <.0001

luc_v 1 0.3214 0.03110 133 10.34 <.0001

76

Tabelle 14: Liste der eingetretenen SAE und AE während der gesamten Studie (SAE:

schwerwiegende unerwünschte Ereignise; AE: unerwünschte Ereignise)

SAE AE Probandenanzahl

Exitus 1

TIA 1

Hospitalisation 3

Cataract 2

Kapselfibrose 2

Glaskörperabhebung 2

corneale Erosiones 2

Keratitis superficialis

punctata

2

Flügelfell 1

Schwindel 1

77

8. Danksagungen

Als erstes möchte ich mich bei meinem Doktorvater Herrn Priv.-Doz. Dr. med.

Matthias Lüke für das Bereitstellen des Themas dieser Arbeit und für die

kontinuierliche und umfangreiche Unterstützung während der ganzen Doktorarbeit

bedanken. Seine positive Kritik und sein umfassendes Fachwissen haben meine

Motivation aufrechterhalten. Ganz besonders möchte ich ihm dafür danken, dass

er, trotz des stressigen Klinikalltags, sich immer Zeit für die Zusammenarbeit

genommen hat und nicht als letztes für den freundlichen Umgang und die stetig

positive Atmosphäre.

Weiterhin gilt mein Dank Herrn Prof. Dr. med. Salvatore Grisanti für das

Ermöglichen und die Unterstützung meiner Arbeit, für das Bereitstellen der

Räumlichkeiten und des Instrumentariums der Augenklinik und das Erlauben von

Forschungszeiten, sowie allen Ärzten und Mitarbeitern der Augenklinik, die mir bei

der Rekrutierung und Terminierung der Patienten, bei der Durchführung der

Untersuchungen und der intravitrealen Therapie und bei der Fertigstellung der

Arbeit geholfen haben und trotz des arbeitsvollen Klinikalltags stets hilfsbereit und

unterstützend waren. Ein besonderer Dank geht dabei an Frau Dr. med. Inger

Lüdeke für die Zusammenarbeit an Patienten und an Frau Petra Hammermeister

für die Hilfsbereitschaft bei der Literaturrecherche, Anmeldung und Abgabe der

Arbeit.

Ich bedanke mich ebenfalls bei der Firma Novartis für die Bereitstellung des

Studienmedikamentes und die Drittmittelfinanzierungshilfe bei der Durchführung

der Studie.

Dem Institut für Medizinische Statistik in Aachen, insbesondere Herrn Univ. Prof.

Dr. Ralf-Dieter Hilgers, danke ich für die wertvolle Beratung und für die statistische

Bewertung dieser Arbeit.

Zuletzt möchte ich meiner ganzen Familie für die moralische Unterstützung und

das mir entgegengebrachte Vertrauen danken. Ein ganz besonderer und

liebevoller Dank geht an meinen Ehemann Klaus-Georg Reinsberg für seine

immer sehr sorgfältige und akkurate Hilfe in vielen technisch-wissenschaftlichen

Fragen dieser Arbeit, sowie für sein geduldiges Verständnis.

78

9. Lebenslauf PERSÖNLICHE ANGABEN:

Name: Mihaela Reinsberg (geb. Tolea)

Geburtsdatum: 7. Februar 1982

Geburtsort: Bukarest

Staatsangehörigkeit: deutsch-rumänisch

SCHULBILDUNG:

1989 – 1993 Grundschule in Bukarest, Rumänien

1993 – 1996 Gymnasium in Sofia, Bulgarien

1996 – 2000 Theoretisches Lyzeum „Mihai Eminescu” in Bukarest

Juni 2000 Abitur in Bukarest

STUDIUM:

2000 – 2006 Medizinstudium an der “Carol Davila” Universität für

Medizin und Pharmazie in Bukarest

2004 – 2005 Erasmus-Austauschjahr an der Philipps-Universität

Marburg

2005 Anerkennung des Ersten Abschnittes der Ärztlichen

Prüfung und von 4 klinischen Semestern vom

Landesprüfungsamt für Medizin in Düsseldorf

2006 – 2007 Medizinstudium an der Universität zu Lübeck

2007 – 2008 Praktisches Jahr an der Philipps-Universität Marburg

November 2008 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung,

Erteilung der Ärztlichen Approbation

ÄRZTLICHE WEITERBILDUNG:

Dez. 2008 – Feb. 2010

Facharztausbildung in der Augenheilkunde in der Augen

Praxisklinik Lübeck, Dres. med. H. Machemer, M. Asiyo-

Vogel, C. Fuhrmann und Kollegen

März 2010 – Aug. 2014

Facharztausbildung in der Augenheilkunde an der

Universitätsaugenklinik Lübeck, UKSH

Seit August 2014 Fachärztin und Funktionsoberärztin an der

Universitätsaugenklinik Lübeck, UKSH

79

WEITERE AUSBILDUNG:

2009 – 2010 Ultraschalldiagnostik in der Augenheilkunde: Fachliche

Qualifikation zur Durchführung von

Ultraschalluntersuchungen in der Augenheilkunde

2010 Allgemeiner Prüfarztkurs: Rahmenbedingungen und

Durchführung klinischer Studien, UKSH Campus Lübeck

FORSCHUNG:

seit 2010 Betreuung von verschiedenen klinischen Studien an der

Universitätsaugenklinik Lübeck

2011-2014 Dissertation an der Universitätsaugenklinik Lübeck

SPRACHKENNTNISSE, ERFAHRUNGEN:

Sprachkenntnisse: Rumänisch, Englisch, Bulgarisch, Französisch

Erfahrungen 4 Jahre Aufenthalt in Sofia Bulgarien (1993-1997)

1 Jahr Erasmus-Austauschjahr in Marburg (2004-2005)

80

PUBLIKATIONEN, VORTRÄGE, POSTER:

1. Ranjbar M, Alt A, Nassar K, Reinsberg M , Schneider T, Grisanti S, Lüke J,

Lüke M: The concentration-dependent effects of indocyanine green on retinal

function in the electrophysiological ex vivo model of isolated perfused

vertrebrate retina. Ophthalmic Res. 2014;51(3):167-71

2. Tura A, Lüke J, Merz H, Reinsberg M , Lüke M, Jager MJ, Grisanti S:

Identification of circulating melanoma cells in uveal melanoma patients by dual-

marker immunoenrichment. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Jun 26;

55(7):4395-404

3. Reinsberg M , Hilgers RD, Lüke J, Nassar K, Grisanti S, Lüdeke I, Lüke M:

Elektrophysiologische Untersuchungen bei AMD: Untersuchung der

Ranibizumab (Lucentis®)-Wirkung auf die Makulafunktion mittels des

multifokalen Elektroretinogramms und der Mikroperimetrie in der Behandlung

der exsudativen altersbedingten Makuladegeneration. Poster auf der Makula

Update 2013

4. Reinsberg M , Hilgers RD, Lüke J, Nassar K, Grisanti S, Lüdeke I, Lüke M:

Untersuchung der Ranibizumab-Wirkung auf die Makulafunktion mittels des

multifokalen Elektroretinogramms und der Mikroperimetrie in der Behandlung

der exsudativen altersbedingten Makuladegeneration. Vortrag auf der 63.

Tagung der Vereinigung Norddeutscher Augenärzte 2013

Untersuchung der Effekte von Ranibizumab (Lucentis ) auf ... · Photocoagulation Study (MPS) einen...

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