Untersuchung der Stabilität von 3-Komponenten ...

Untersuchung der Stabilität

von 3-Komponenten-Mischinfusionen

zur patientenkontrollierten Schmerztherapie

INAUGURALDISSERTATION

zur Erlangung des Doktorgrades

der Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften

der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

vorgelegt von

Ksenija Gorenc

aus Ravensburg

2017

Die vorliegende Arbeit wurde von Mai 2010 bis April 2017 in der Apotheke des

Universitätsklinikums Freiburg unter der Leitung von Privatdozent Dr. Martin J. Hug

sowie am Pharmazeutischen Institut der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie unter der Leitung von

Professor Dr. Rolf Schubert durchgeführt.

Dekan: Professor Dr. Manfred Jung

Vorsitzender des Promotionsausschusses:

Professor Dr. Stefan Weber

Referent: Privatdozent Dr. Martin J. Hug

Koreferent: Professor Dr. Rolf Schubert

Drittprüfer: Professor Dr. Gerhild Becker

Datum der Promotion: 04.07.2017

Für Hans Kremer.

Salus aegroti suprema lex

Das Wohl des Kranken sei höchstes Gesetz

(Hippokrates)

Teile der vorliegenden Arbeit wurden veröffentlicht: Poster Gorenc K, Trittler R, Schubert R, Hug MJ; Untersuchung von ternären PCA-

Reservoiren: Welchen Einfluß hat Haloperidol auf die Stabilität von Opioid-

Metamizol-Mischinfusionen?, Poster, 41.Wissenschaftlicher Kongress der ADKA

e.V./ Aachen, Juni 2016

Gorenc K, Trittler R, Schubert R, Hug MJ; Untersuchung von ternären Patienten-

kontrollierten-Analgesie(PCA)-Reservoiren: Welchen Einfluss hat Dexamethason auf

die Stabilität einer Opioid-Metamizol-Mischinfusion? Poster, 40.Wissenschaftlicher

Kongress der ADKA e.V./ Mannheim, Mai 2015

Vorträge Gorenc K; Stability of ternary admixtures in pca-devices for continuous parenteral

administration, 11. Pharmazie-Workshop/ Oberjoch, März 2011

Gorenc K, Hug MJ; Palliativmedizinisch relevante Arzneimitteltherapie –

Unterstützungsmöglichkeiten für die Palliativmedizin seitens der Apotheken,

Fallseminar Palliativmedizin der Landesärztekammer Baden-Württemberg/ Freiburg,

2011-2016

Gorenc K; Parenterale Schmerztherapie in der Onkologie- Immer stabil?, 20. NZW,

onkologisch-pharmazeutischer-Fachkongress / Hamburg-Harburg, Januar 2012

Gorenc K; Parenterale Schmerztherapie in der Onkologie- Immer stabil?, Forum

Schmerz/ Freiburg, März 2012

Gorenc K; Parenterale Schmerztherapie in der Onkologie- Immer stabil, 2. LAUD-

Doktorandentagung/ Hamburg, November 2012

Gorenc K; Stabilität von Arzneistoffkombinationen in Schmerzmittelreservoiren zur

kontinuierlichen parenteralen Anwendung, 4. LAUD- Doktorandentagung/ Mainz,

November 2014

Gorenc K; Stabilität von ternären Mischinfusionen zur patientenkontrollierten

Schmerztherapie, 16. ADKA-Symposion Herstellung in der Krankenhausapotheke/

Berlin, November 2016

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung.................................................................................................................1

1.1 Definition von Schmerz ………………………………………………………….….1

1.2 Bedeutung der Schmerzkontrolle.......................................................................3

1.3 Therapie von akuten und chronischen Schmerzen............................................4

1.4 Off-label-use von PCA-Mischinfusionen..........................................................15

1.5 Ziele der Arbeit.................................................................................................19

2 Material und Methoden.........................................................................................21 2.1 Materialien........................................................................................................21

2.1.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest.......................................................21

2.1.2 Stabilitätsanalyse.....................................................................................22

2.2 Geräte..............................................................................................................28

2.2.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest.......................................................28

2.2.2 Stabilitätsanalyse......................................................................................28

2.3 Methoden.........................................................................................................31

2.3.1 Aufbau einer Datenbank für Schmerzreservoire.......................................31

2.3.2 Validierung des Herstellungsprozesses ...................................................32

2.3.3 Sterilitätstest für Schmerzreservoire.........................................................33

2.3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären

Schmerzreservoiren......................................................................................34

2.3.4.1 Herstellung der ternären Schmerzreservoire.....................................34

2.3.4.2 Lagerung der Schmerzreservoire unter kontrollierten Bedingungen.38

2.3.4.3 Probenziehung..................................................................................39

2.3.4.4 Analytik..............................................................................................40

2.3.4.5 Stresstest...........................................................................................44

2.3.4.6 Methodenvalidierung.........................................................................49

2.3.4.7 Probenvorbereitung...........................................................................54

2.3.4.8 Durchführung der HPLC-Messung....................................................55

2.3.4.9 Auswertung der HPLC-Messung.......................................................55

3 Ergebnisse.............................................................................................................57 3.1 Auswertung der Datenbank für Schmerzreservoire.........................................57

3.1.1 Produktionszahlen....................................................................................57

3.1.2 Anwendung der Wirkstoffe........................................................................59

3.1.3 Einstellung der Pumpenparameter...........................................................62

3.1.4 Auswahl der ternären Schmerzreservoire zur Stabilitätsuntersuchung....64

3.2 Validierung des Herstellungsprozesses...........................................................64

3.3 Sterilitätstest.....................................................................................................65

3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären

Schmerzreservoiren.........................................................................................65

3.4.1 Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire................65

3.4.1.1 Physikalische Parameter...................................................................65

3.4.1.2 Chemische Parameter.......................................................................69

3.4.2 Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire...........................79



3.4.3 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire......................90



3.4.4 Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire...............................101

3.4.4.1 Physikalische Parameter.................................................................101

3.4.4.2 Chemische Parameter.....................................................................104

4 Diskussion und Ausblick ...................................................................................111 4.1 Validierung des Herstellungsprozesses für Schmerzreservoire ..............111

4.2 Sterilitätstest.............................................................................................112

4.3 Datenbank für Schmerzreservoire............................................................112

4.4 Stabilität von ternären Schmerzreservoiren..............................................113

4.5 Empfehlung zur Mischbarkeit von ternären Opioid-Metamizol-

Schmerzreservoiren..................................................................................121

4.6 Superfusionstest.......................................................................................126

4.7 MIMO-Studie.............................................................................................127

5 Zusammenfassung……………………………………………………………………129 6 Literaturverzeichnis............................................................................................131

Abkürzungsverzeichnis AA Aminoantipyrin

ADKA Bundesverband deutscher

Krankenhausapotheker e.V.

ApBetrO Apothekenbetriebsordnung

BS Brutschrank 37°C

°C Grad Celsius

CYP Cytochrom P450

d Tag

D Dopamin

DAD Dioden-Array-Detektor

EVA Ethylenvinylacetat

g Gramm

h Stunde

HPLC High Performance Liquid

Chromatography

(Hochleistungsflüssigkeits-

chromatographie)

5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)

IUK Institut für Umweltmedizin und

Krankenhaushygiene

kg Kilogramm

KG Körpergewicht

KS Kühlschrank

KTB Klinik für Tumorbiologie

L Liter

LAF Laminar Air Flow

LC-MS Flüssigkeitschromatographie mit

Massenspektrometrie gekoppelt

MAA Methylaminoantipyrin

mAU Absorption = Milli absorption units

mg Milligramm

MIMO Untersuchung von Mischinfusionen mit

Morphin

ml Milliliter

mol Stoffmengenkonzentration

µg Mikrogramm

µl Mikroliter

µm Mikrometer

nm Nanometer

NMDA N-Methyl-D-Aspartat p.a. Pro analysi

PC Patientenkontrollierte Analgesie

PCEA Epidurale patientenkontrollierte

Analgesie

PCIA Intravenöse patientenkontrollierte

Analgesie

PCSA Subkutane patientenkontrollierte

Analgesie

PE Polyethylen

P-GP P-Glykoprotein

Ph. Eur. Europäisches Arzneibuch

PVC Polyvinylchlorid

qs Quantum satis

R Korrelationskoeffizient

Reag. Ph. Eur. Reagenz des Europäischen Arzneibuchs

RT Raumtemperatur

TSB Trypton Soya Broth

UKF Universitätsklinikum Freiburg

USP United States Pharmacopeia

(Amerikanisches Arzneibuch)

Abbildungsverzeichnis Abbildung 2-1: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Morphin..............................

Abbildung 2-2: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Morphin..................

Abbildung 2-3: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Hydromorphon...................

Abbildung 2-4: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Hydromorphon.......

Abbildung 2-5: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Metamizol...........................

Abbildung 2-6: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Metamizol..............

Abbildung 2-7: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Dexamethason...................

Abbildung 2-8: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Dexamethason.......

Abbildung 2-9: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Haloperidol.........................

Abbildung 2-10: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Haloperidol...........

Abbildung 2-11: Kalibrierung Morphin mit der modifizierten pH5-Methode bei 281 nm.

Abbildung 2-12: Kalibrierung Hydromorphon mit der modifizierten pH5-Methode bei

281 nm...........................................................................................................................

Abbildung 2-13: Kalibrierung Metamizol mit der modifizierten pH5-Methode bei 210

nm und Proben-Verdünnung 1:100................................................................................


nm und 0,1 µl Einspritzvolumen.....................................................................................

Abbildung 2-15: Kalibrierung Dexamethason mit der modifizierten pH5-Methode bei

240 nm...........................................................................................................................

Abbildung 2-16: Kalibrierung Haloperidol mit der modifizierten pH5-Methode bei 245

nm..................................................................................................................................

Abbildung 3-1: Produktionszahlen Schmerzreservoire 2008-2015................................

Abbildung 3-2: Anteil Primärpackmittel pro Jahr............................................................

Abbildung 3-3: Altersverteilung......................................................................................

Abbildung 3-4: Anteil Opioide pro Jahr...........................................................................

Abbildung 3-5: Anteil Adjuvantien und Koanalgetika 2008 und 2015.............................

Abbildung 3-6: Anzahl 2- bis 5-Komponenten-Reservoire im Zeitraum 2008 bis 2015..

Abbildung 3-7: Mehrkomponenten-Reservoire mit Hydromorphon................................

Abbildung 3-8: Mehrkomponenten-Reservoire mit Morphin...........................................

Abbildung 3-9: Minimal und maximal verordnete Hydromorphon- bzw. Morphin-

Konzentration pro Jahr...................................................................................................

Abbildung 3-10: Konzentrationsbereiche Hydromorphon in [%] pro Jahr......................

Abbildung 3-11: Konzentrationsbereiche Morphin in [%] pro Jahr.................................

Abbildung 3-12: Minimal und maximal verordnete Basalrate pro Jahr...........................

Abbildung 3-13: Minimal und maximal verordnetes Volumen pro Bolusgabe und Jahr.

Abbildung 3-14: Minimal und maximal verordnete Sperrzeit pro Jahr............................

Abbildung 3-15: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung B im Walkmed®-

Reservoir und Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C......................................................

Abbildung 3-16: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung B im PegaSet®-

Reservoir und Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25 °C..........................................

Abbildung 3-17: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung B im Walkmed®-

Reservoir und Lagerung im Brutschrank bei 37 °C........................................................

Abbildung 3-18: pH-Wert von Mischung a bis f im PegaSet®-Reservoir und Lagerung

im Kühlschrank bei 2-8 °C..............................................................................................

Abbildung 3-19: pH-Wert von Mischung A bis F im Walkmed®-Reservoir und

Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25 °C.................................................................


im Brutschrank bei 37 °C................................................................................................

Abbildung 3-21: Chromatogramm Mischung C an Tag 0...............................................

Abbildung 3-22: UV-Spektren Mischung C an Tag 0 und Zuordnung über den

Farbcode........................................................................................................................

Abbildung 3-23: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14............

Abbildung 3-24: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 15-25 °C an Tag 14........

Abbildung 3-25: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 37 °C an Tag 14............

Abbildung 3-26: UV-Spektren Mischung Mischung C bei Lagerung im Brutschrank an

Tag 14 und Zuordnung über den Farbcode...................................................................

Abbildung 3-27: UV-Spektren Mischung C bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14

und Zuordnung über den Farbcode................................................................................

Abbildung 3-28: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Walkmed®-Reservoiren

über 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.......................................................


über 14 Tage bei Lagerung bei Raumtemperatur 15-25 °C...........................................


über 14 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37 °C...................................................

Abbildung 3-31: Gehalt Metamizol in Mischung A bei verschiedenen

Lagerungstemperaturen.................................................................................................

Abbildung 3-32: Gehalt Dexamethason in Mischung b bei verschiedenen


Abbildung 3-33: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen in Mischung A

und B im Kühlschrank bei 2-8 °C...................................................................................

Abbildung 3-34: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-

Reservoir bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.............................................................

Abbildung 3-35: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-

Reservoir bei Lagerung im Brutschrank 37 °C...............................................................

Abbildung 3-36: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei

Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C...................................................................................

Abbildung 3-37: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei

Lagerung im Brutschrank 37 °C.....................................................................................

Abbildung 3-38: Chromatogramm Mischung g an Tag 0................................................

Abbildung 3-39: UV-Spektren Mischung g an Tag 0 und Zuordnung über den

Farbcode........................................................................................................................

Abbildung 3-40: Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 2-8 °C an Tag 15............

Abbildung 3-41 : Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 37 °C an Tag 15.............

Abbildung 3-42: UV-Spektren Mischung g bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14



und Zuordnung über den Farbcode...............................................................................

Abbildung 3-44: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischungen g und h in

PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.................

Abbildung 3-45: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischung g und h in

PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37 °C.............

Abbildung 3-46: Gehalt von Metamizol in Mischung g bei zwei verschiedenen


Abbildung 3-47: Gehalt von Dexamethason in Mischung g bei zwei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. ...............................................................................................

Abbildung 3-48: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung K bei Lagerung im

Kühlschrank 2-8 °C........................................................................................................


Brutschrank 37 °C..........................................................................................................

Abbildung 3-50: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.

Abbildung 3-51: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Brutschrank 37 °C..

Abbildung 3-52: Chromatogramm Mischung k an Tag 0................................................

Abbildung 3-53: UV-Spektren Mischung k an Tag 0 und Zuordnung über den

Farbcode........................................................................................................................

Abbildung 3-54: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.............

Abbildung 3-55: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 37 °C an Tag 14..............

Abbildung 3-56: UV-Spektren Mischung k bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14




Abbildung 3-58: Abnahme des Gehalt von Hydromorphon in Mischung k über 14

Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C und im Brutschrank 37 °C..........................

Abbildung 3-59: Gehalt Metamizol in Mischung K bei verschiedenen


Abbildung 3-60: Gehalt von Haloperidol in Mischung k bei verschiedenen


Abbildung 3-61: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen der Mischung K

im Kühlschrank bei 2-8 °C..............................................................................................

Abbildung 3-62: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung i bei Lagerung im

Kühlschrank 2-8 °C........................................................................................................

Abbildung 3-63: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung i bei Lagerung im

Brutschrank 37 °C..........................................................................................................

Abbildung 3-64: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C...

Abbildung 3-65: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Brutschrank 37 °C.....

Abbildung 3-66: Chromatogramm Mischung I an Tag 0.................................................

Abbildung 3-67: UV-Spektren Mischung I an Tag 0 und Zuordnung über den

Farbcode........................................................................................................................

Abbildung 3-68: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.............

Abbildung 3-69: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 37 °C an Tag 14...............

Abbildung 3-70: UV-Spektren Mischung I bei Lagerung im Brutschrank an Tag 14



und Zuordung über den Farbcode..................................................................................

Abbildung 3-72: Abnahme des Gehalts von Morphin in Mischung i über 14 Tage bei

Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C und im Brutschrank 37 °C.........................................

Abbildung 3-73: Gehalt Metamizol in Mischung I bei verschiedenen


Abbildung 3-74: Verlauf Haloperidol-Konzentration bei verschiedenen

Lagerungstemperaturen in Mischung i...........................................................................

Abbildung 4-1: Wässrige Hydrolyse von Metamizol.......................................................

Tabellenverzeichnis Tabelle 2-1: Substanzen zur Herstellung der Media Fills...............................................

Tabelle 2-2: Fertigarzneimittel zur Herstellung der Schmerzreservoire.........................

Tabelle 2-3: Arzneistoffe zur Herstellung der Schmerzreservoire..................................

Tabelle 2-4: Trägerlösungen zur Herstellung der Schmerzreservoire............................

Tabelle 2-5: Lösungsmittel zur Herstellung der Schmerzreservoire und zu

analytischen Untersuchungen........................................................................................

Tabelle 2-6: Puffer für die HPLC-Analytik......................................................................

Tabelle 2-7: Sonstige Chemikalien zur Herstellung und Analytik...................................

Tabelle 2-8: Verbrauchsmaterial zur Herstellung der Schmerzreservoire......................

Tabelle 2-9: Verbrauchsmaterial zur Probenvorbereitung und analytischen

Untersuchungen.............................................................................................................

Tabelle 2-10: Geräte zur Herstellung der Media Fills.....................................................

Tabelle 2-11: Geräte zur Lagerung der Proben.............................................................

Tabelle 2-12: Geräte für die HPLC-Analytik...................................................................

Tabelle 2-13: Geräte für andere analytische Untersuchungen.......................................

Tabelle 2-14: Permeabilität von Kunststoffen für Wasser und Sauerstoff .....................

Tabelle 2-15: Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen....................

Tabelle 2-16: Morphin-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen..............................

Tabelle 2-17: Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion..............................

Tabelle 2-18: Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion........................................

Tabelle 2-19: Modifizierte pH5-Methode für ternäre Schmerzreservoire.......................

Tabelle 2-20: Stressbedingungen

Tabelle 2-21: Wirkstoffe und Retentionszeiten ..............................................................

Tabelle 2-22: Relative Standardabweichungen der drei Einzelmesswerte der

Mischung a-KS an Tag 0 bis Tag 14..............................................................................

Tabelle 2-23: HPLC-Bestimmung für Mischung a des Hydromorphon-Metamizol-

Haloperidol-Schmerzreservoirs......................................................................................

Tabelle 3-1: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Kühlschrank bei

2-8°C. ............................................................................................................................

Tabelle 3-2: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung bei

Raumtemperatur bei 15-25°C........................................................................................

Tabelle 3-3: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Brutschrank bei

37°C...............................................................................................................................

Tabelle 3-4: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-

8°C.................................................................................................................................

Tabelle 3-5: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Brutschrank

bei 37°C..........................................................................................................................

Tabelle 3-6: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-

8°C.................................................................................................................................

Tabelle 3-7: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Brutschrank

bei 37°C..........................................................................................................................

Tabelle 3-8: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-

8°C.................................................................................................................................

Tabelle 3-9: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Brutschrank

bei 37°C..........................................................................................................................

Tabelle 3-10: Mischbarkeit ternärer Opioid-Metamizol-Schmerzreservoire...................

1

1 Einleitung 1.1 Definition von Schmerz Die Internationale Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (IASP) charakterisiert

Schmerz als eine unangenehme sensorische und emotionale Sinneserfahrung, die

mit einer tatsächlichen oder potentiellen Gewebeschädigung zusammenhängt oder

mit den Worten einer solchen Schädigung beschrieben wird. Schmerz wurde lange

Zeit als rein körperliches Problem oder als Symptom einer medizinischen

Grunderkrankung betrachtet. Heute wird von der Erfahrung „Schmerz“, einem Gefühl

oder einem Verhaltensphänomen gesprochen, welches nicht nur von

physiologischen, sondern entscheidend auch von psychologischen Faktoren

beeinflusst wird. Schmerz besteht immer aus einer sensorischen, motorischen,

vegetativen, affektiven und kognitiven Komponente. Soziale und kulturelle

Hintergründe des Patienten spielen für das Ausmaß des Schmerzerlebens eine

ebenso wichtige Rolle [Sprenger et al. 2009]. Klinisch wird zwischen akutem und

chronischem Schmerz unterschieden. Akuter Schmerz ist ein intensives plötzlich

auftretendes und schnell wieder verblassendes Erlebnis [Flor 2009]. Er ist

lebensnotwendig und dient als Warnsignal für einen körperlichen Defekt [Karst 2012].

Das Ausmaß der Verletzung korreliert meist mit der Intensität des Schmerzes [Maier

et al. 2017]. Um stresshafte Reize wie Schmerz und Angst zu bewältigen reagiert der

Körper mit zahlreichen physiologischen Veränderungen. Der daraus resultierende

Symptomenkomplex versetzt den Organismus in die Lage, mit der aktuellen Situation

zu recht zu kommen, die Noxe auszuschalten und den Körper vor weiterem Schaden

zu schützen. „Stabilität durch Veränderung“ oder allostatische Regulation wird diese

Anpassungs- oder Stressreaktion auch bezeichnet [Kudielka & Wüst 2009]. Schmerz

wird als chronisch bezeichnet, wenn er längere Zeit als für die Heilung der

auslösenden Erkrankung notwendig anhält und dauerhaft einen Zeitraum von sechs

Monaten übersteigt oder an mehr als 15 Tagen im Monat immer wiederkehrt [Flor

2009]. Das Leben von Patienten mit chronifiziertem Schmerz zeigt nicht nur

somatische Störungen, sondern auch Psychische und Soziale [Maier et al. 2017]. Je

nach Chronifizierungsstadium unterscheiden sie sich mehr in der Beeinträchtigung

ihrer Lebensqualität als in ihrer Schmerzintensität [Maier & Diener 2017].

Chronischer Schmerz hat zu der ursprünglichen Ursache meist keine Verbindung

mehr. Aus der anhaltenden allostatischen Regulation wird eine Belastung mit

2

zahlreichen schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen [Kudielka & Wüst 2009].

Durch neurobiologische Lernprozesse setzt sich der Schmerz im Gehirn fest und

besteht als eigenständige Krankheit [Flor 2009]. Im Gegensatz zur schnellen und

effektiven Schmerzlinderung von akuten Schmerzen muss die Therapie chronischer

Schmerzen multidimensional angegangen werden und es sollten alle

beeinflussenden Komponenten mit berücksichtigt werden [Karst 2012]. Schmerz ist

heute vielleicht eine der wichtigsten Herausforderungen der Medizin. Er stellt deutlich

mehr dar als ein simples Warnsignal. Alles Wissen, verbesserte Diagnostik und

Therapie hat die Anzahl an chronischen Schmerzpatienten nicht weniger werden

lassen. Im Gegenteil in den Industrieländern steigt deren Zahl stetig weiter an

[Albrecht 2015]. Etwa 12 Millionen Menschen in Deutschland leiden an chronischem

Schmerz. Ein Drittel davon ist von stärksten Schmerzen betroffen und diese sind

häufig therapierefraktär [Karst 2012] Die Medikalisierung von Schmerz zu Beginn des

20. Jahrhunderts hat zu einer passiven Erwartungshaltung der Patienten geführt.

Wenige sind bereit sich mit dieser unangenehmen Sinneswahrnehmung

auseinanderzusetzten und sich aktiv an der Therapie zu beteiligen. Nach Bresler

1979 ist es nicht immer der Schmerz, der das Leben unerträglich macht, sondern oft

ist es umgekehrt und das Leben macht den Schmerz unerträglich [Albrecht 2015].

Der Verbrauch von Analgetika und die Anzahl an Operationen steigen immer weiter

an [www.gba-bund.de/stichworte/Operationsstatistik.html]. Gleichzeitig sind die

Ergebnisse der bisherigen Strategien weder für den Patienten noch für den Arzt

zufriedenstellend [Albrecht 2015]. Etwa 70% der chronischen Schmerzpatienten

werden in Deutschland vom Hausarzt, 27% vom Orthopäden und nur 2% von einem

spezialisierten Schmerzmediziner betreut. Den ca. 2000 notwendigen

schmerzmedizinischen Einrichtungen stehen 500 bis 600 tatsächlich vorhandene

gegenüber [Karst 2012]. Es ist wichtig, Nozizeption von Schmerz zu unterscheiden.

Schmerz darf nicht auf pathophysiologische Mechanismen reduziert werden. Die

sensorische Komponente wird erst in Verbindung mit Emotionen und spezifischem

Verhalten als Schmerz bezeichnet. Reine Nozizeption ist auch bei Bewusstlosigkeit

möglich. Für das Schmerzgefühl ist aber der wache Mensch notwendig [Sprenger et

al. 2009]. Ob der eingetroffene Schmerzreiz ein Stressor wird, entscheidet sich durch

einen direkt im Anschluss beginnenden individuellen Bewertungsprozess [Wippert

2009]. Simultan gleicht die Person die ihm zur Verfügung stehenden Ressourcen mit

den Anforderungen zur Stressbewältigung ab. Auf der emotionalen Ebene

3

interpretiert die Person den Reiz jetzt entweder als herausfordernden Eu- oder

bedrohlichen Disstress [Wippert 2009]. Das Ergebnis hängt entscheidend von der

Persönlichkeit und Situation des Patienten ab. Was für Vorerfahrungen hat er mit

Schmerz gemacht? Welche Bewältigungsstrategie wählt er? Auf physiologischer

Ebene werden zahlreiche stresssensitive endokrine Achsen aktiviert, primär die

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) und das Locus-

Coeruleus-Noradrenalin-System (LC-NA-System) [Kudielka & Wüst 2009]. Auch die

Reproduktion, das Wachstum, das Immunsystem und die Hämostase werden

beeinflusst. Bei dauerhaftem oder wiederholtem Einwirken, der Unfähigkeit zur

Habituation oder der fehlenden Möglichkeit zur Erholung entwickelt sich daraus eine

allostatische Last für den Organismus und er wird stressbedingt krank. Herz-

Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Osteoporose sind die Folgen. Infektanfälligkeit,

Allergien, verlangsamte Wundheilung können auftreten. Durch ständige

Hyperaktivität des Organismus entwickeln sich Muskel- und Gelenkschmerz,

Erschöpfung und Depression [Kudielka & Wüst 2009].

1.2 Bedeutung der Schmerzkontrolle Gedanken und Verhalten sind wichtigere Prädiktoren für die Schmerzintensität als

körperliche Symptome. Chronische Schmerzpatienten haben häufig negative

Erwartungen bezüglich der Kontrollierbarkeit ihres Schmerzes. Sie haben eine

geringe Selbstwirksamkeitserwartung, fühlen sich hilflos und dem Schmerz

ausgeliefert [Flor 2009]. Sie werden zunehmend entmutigt und ziehen sich körperlich

und sozial zurück. Die subjektive Überzeugung, das Geschehen nicht beeinflussen

zu können mündet in einer Überreaktion auf Schmerz und im schlimmsten Fall im

Suizidversuch [Michel-Lauter et al 2017]. Kann der Patient seine Pein kontrollieren,

befindet er sich in einer stabilen Situation, die ihm das Gefühl gibt, den Schmerz

überstehen zu können. Eine positive Selbstwirksamkeitserwartung dämpft das

Schmerzempfinden. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen erhöhter

Selbstwirksamkeitserwartung und verstärkter Aktivierung des körpereigenen

antinozizeptiven Systems. Sie scheint mit konkreten schmerzhemmmenden

Reaktionen zusammen zu hängen [Flor 2009]. Nach Seyle 1983 spielt Stress in

jedem Krankheitsverlauf eine große Rolle. Unter Stress kann das schwächste

System oder Organ des Organismus zusammenbrechen. Mason berichtet 1968,

dass Neuigkeit, Unvorhersehbarkeit und Unkontrollierbarkeit zu den stärksten

4

Stressoren gehören. Dickerson und Kemeuy konnten 2004 in motivierten

Leistungstests zeigen, dass unkontrollierbare Testsituationen die längste HHNA-

Reaktion hervorriefen [Kudielka & Wüst 2009].

1.3 Therapie von akutem und chronischem Schmerz Um weitere Komplikationen zu verhindern muss die Linderung von akutem Schmerz

schnell und effektiv sein. Sowohl ethische und rechtliche Gründe sprechen dafür, als

auch auch die Vermeidung von Schmerzchronifizierung [Karst 2012]. Der Nachweis

ist erbracht, dass eine adäquate Akutschmerztherapie nicht nur Komplikationen

verhindert sondern auch die Mortalität senkt [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Die

Therapie chronischer Schmerzpatienten ist umfangreicher und muss mit einer

exakten Diagnose beginnen, die alle oben bereits erwähnten Facetten berücksichtigt.

Sowohl die körperlichen als auch die psychosozialen Funktionen müssen durch

einen multidimensionalen Ansatz wiederhergestellt werden [Karst 2012]. Eine

wichtige Säule der Schmerztherapie ist die medikamentöse Behandlung. Sie hat in

der Akutschmerztherapie eine wesentliche Bedeutung. Zur Therapie chronischer

Schmerzen ist einer reine Pharmakotherapie wenig effizient. Eine vollständige

Schmerzreduktion ist hier in vielen Fällen nicht möglich. Die Therapie von

chronischen Schmerzen muss durch einen größeren Anteil an Psycho- und

Physiotherapie ergänzt werden. Zielparameter ist hier die Verbesserung und

Erhaltung der Lebensqualität. Vor allem in der Palliativmedizin soll dem Patienten

durch breite Symptomkontrolle ein Leben in größtmöglicher Aktivität, Autonomie und

Würde ermöglicht werden [Nauck 2013].

WHO-Stufenschema Zur Schmerztherapie stehen Opioide, Nichtopioide und Koanalgetika zur Verfügung.

Für den Erfolg ist es wesentlich Analgetika nach Schmerztyp, Schmerzdauer und

Schmerzsymptomatik einzusetzen. Unter Einbeziehung des WHO-Stufenschemas

werden Analgetika ausgewählt und wenn nötig miteinander kombiniert. In der ersten

Stufe werden gegen schwache Schmerzen Nichtopioid-Analgetika eingesetzt. Die

sauren nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Ibuprofen und Diclofenac, die

nichtsauren Analgetika Metamizol und Paracetamol, das Coxib Parecoxib und

Flupirtin gehören zum Standardrepertoire. Die Wahl des Analgetikums sollte auf

seinem Nebenwirkungsspektrum und dem individuellen Patientenrisiko beruhen. Der

5

schwerwiegenste Nachteil der NSAR und Coxibe stellt deren Organtoxizität dar. Bei

kardiovaskulärem und renalem Risiko sollte auf beide Arzneimittelgruppen verzichtet

werden. Sie sind in schwerwiegenden Fällen sogar kontraindizert. [Pogatzki-Zahn &

Hinnerk 2017]. Vor allem palliativmedizinisch behandelte Patienten sind durch stark

nachlassende Organfunktionen gekennzeichnet und für diese Arneistoffgruppe

weniger geeignet [Alt-Epping & Nauck 2017]. Diese größte Gruppe unter den

Analgetika löst häufig durch nicht indizierte Langzeiteinnahme die schwerwiegensten

und auch teuersten unerwünschten Wirkungen aus [Maier et al. 2017]. Angezeigt

sind sie bei akuten und chronischen entzündlich verursachten Schmerzen. Sie

sollten nur passager angewandt werden. Empfohlen wird das kurzwirksame

Ibuprofen oder Diclofenac. Acetylsalicylsäure spielt in der chronischen

Schmerztherapie keine Rolle. Mittel der Wahl bei Knochentumoren sind Coxibe und

NSAR [Michel-Lauter et al. 2017]. Metamizol weist eine ähnliche Effektivität auf wie

NSAR, ist aber aufgrund seines besser verträglichen Nebenwirkungsspektrums

breiter anwendbar [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Für das Nichtopioid Metamizol

ist eine gute analgetische und opioideinsparende Wirksamkeit nachgewiesen

[Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Es wirkt außerdem antipyretisch. Seine

antiphlogistische Wirkung ist nur gering ausgeprägt. Als Entzündungshemmer kann

es nicht eingesetzt werden. Ein Vorteil im Vergleich zu den Opioiden ist seine

spasmolytische Wirkkomponente [Maier et al. 2017]. Indiziert ist Metamizol in

Deutschland bei Tumorschmerz, hohem Fieber, Koliken und starken Schmerzen

[Maier et al. 2017]. Auch bei schmerzhaften Muskelspasmen des

Gastrointestinaltraktes wird es eingesetzt [Michel-Lauter et al. 2017]. Die Metamizol-

Verordungen haben in den letzen 10 Jahren stark zugenommen. Es wird aufgrund

seiner guten Verträglichkeit sowohl alleine als auch in Kombination mit Opioiden als

Mittel der Wahl beschrieben [Maier et al. 2017]. Haupsächlicher Risikofaktor bei

Metamizolgabe ist die Gefahr einer eventuell letal verlaufenden Aganulozytose. Mit

regelmäßiger Kontrolle des Blutbildes, einer ausführlichen Patientenaufklärung und

Beachtung von Fieber und Infekten ist im Vergleich zu Thyreostatika, Methotrexat

u.a. das Risiko aber gering [Maier et al. 2017]. Paracetamol ist in der chronischen

Schmerztherapie aufgrund seiner schlechten Effektivität und Hepatotoxizität Mittel

der zweiten Wahl [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].

6

Bei mittelstarkem Schmerz kommen in Stufe zwei schwach wirksame Opioide

(Tramadol, Tilidin) zum Einsatz. Sie sind in Deutschland weit verbreitet. Mit

adäquaten hohen Konzentrationen kann ein guter analgetischer Effekt erzielt

werden. Allerdings muss gleichzeitig mit ebenso ausgeprägten unerwünschten

Wirkungen gerechnet werden. Ein wissenschaftlicher Beleg für einen Vorteil der

schwach wirksamen Opioide im Vergleich zu niedrig dosiertem Morphin gibt es nicht

[Maier et al. 2017].

Starker bis stärkster akuter und chronischer Schmerz wird mit starken Opioiden der

Stufe drei (Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl, Buprenorphin,

Levomethadon, Tapentadol) therapiert. Sie sind zweifelsfrei die analgetisch

potentesten Arzneistoffe. Im Gegensatz zu NSAR und Coxiben führen sie bei

Einhaltung bestimmter Regeln ebenso wie Metamizol seltener zu Organschäden

und sind eher risikoarme Arzneimittel. Durch die Analgetika-Gabe verursachte

Nebenwirkungen können primär meist durch Dosisreduktion vermieden werden. Ist

auf diesem Weg keine Linderung der unerwünschten Symptome zu erreichen,

können symptomatisch wirkende Koanalgetika verordnet werden. . Bei

unerträglichen und unkontrollierbaren Komplikationen können das Opioid bzw. der

Applikationsweg gewechselt werden. Als Ultima ration muss die Opioidtherapie ganz

abgebrochen werden [Maier et al. 2017]. Opioidsensibel sind traumatischer,

postoperativer und Tumorschmerz. Mit Opioiden sind ca. 85 % der

Tumorschmerzpatienten gut therapiert. Die Anzahl der Responder bei chronischem

Schmerz liegen bei ca. 50 %, bei akutem Schmerz liegt sie sogar noch höher.

Opioide sind bei starkem Tumorschmerz, Rückenschmerz, Arthrose und

neuropathischem Schmerz besser wirksam als Plazebo. Bei Letzterem sind Opioide

Antidepressiva und Antepileptika überlegen. Opioide sollten heute nicht mehr als

Mittel 3. Wahl bei neuropathischem Schmerz angesehen werden [Maier et al. 2017].

Zur Langzeittherapie bei chronisch entzündlichem rheumatischen Schmerzen sind

sie eine sinnvolle Alternative zu nebenwirkungsreichen Nichtopioiden [Maier et al.

2017]. Eine durch Zytostatika ausgelöste Mukositis oder eine hypersekretorische

Diarrhö kann den Einsatz von Opioiden notwendig machen [Michel-Lauter et al.

2017]. Morphin, Hydromorphon und Oxycodon werden gleichwertig eingesetzt.

Wobei Hydromorphon aufgrund seines geringen Interaktionspotentials zunehmend

7

als Reservearzneimittel bei multimorbiden und final erkrankten Patienten verordnet

wird [Maier et al. 2017].

Die Stufen müssen nicht nacheinander durchlaufen werden. Bei zu erwartendem

stärksten Schmerz werden primär starke Opioide angewendet. Nichtopioide können

auf jeder Stufe mit einem Opioid kombiniert werden. Die gleichzeitige Gabe von

NSAR und Metamizol bzw. schwachen und starken Opioiden ist nicht indiziert

[Scharnagel & Schuler 2012]. Auf jeder Stufe können Koanalgetika zusätzlich

verordnet werden [Mutschler et al. 2016, Scharnagel 2013].

Koanalgetika Je nach Art des Schmerzes, therapiebedingten Nebenwirkungen oder Symptomen

der Grunderkrankung werden Koanalgetika eingesetzt. Koanalgetika sind

Arzneistoffe, die zunächst in einer anderen Indikation zur Anwendung kommen aber

als Ersatz oder ergänzend schmerzlindernd wirken. Die Dosis liegt bei dieser

Anwendung deutlich niedriger und muss vorsichtig titrierend nach dem Motto „start

low, go slow“ gesteigert werden [Kopf 2013, Schwab 2013] Abhängig vom

schmerzauslösenden Mechanismus werden Neuroleptika, Antidepressiva,

Antiepileptika, Bisphosphonate, Spasmolytika, Glukokortikoide, NMDA-

Rezeptorantagonisten u.a. ergänzend eingesetzt [Portenoy et al. 2013, Schwab

2013]. Im postoperativen Bereich werden Koanalgetika weniger zur

Schmerzreduktion als vielmehr zur Opioideinsparung verstärkt angeordnet [Pogatzki-

Zahn & Hinnerk 2017]. Dieser Einsatz stellt eine Off-label-Anwendung dar und muss

dem Patienten erläutert werden. Neuroleptika sollen in der Schmerztherapie nur

noch als Reservemittel eingesetzt werden. Eine Indikation besitzen sie bei

schmerzbedingten Schlafstörungen und Angstzuständen. Sie werden meist als

Begleitmedikation zur Opioidtherapie gegen Übelkeit und Erbrechen angeordnet. Die

Therapie sollte einen Zeitraum von 6 Monaten nicht überschreiten [Maier et al. 2017].

Die Neuroleptika Haloperidol und Levomepromazin wirken antiemetisch,

schmerzdistanzierend und sedierend und haben einen positiven Einfluss auf die

Schmerzverarbeitung [Schwab 2013]. Der primäre Einsatz von Psychopharmaka zur

Schmerzdistanzierung muss aufgrund der zahlreichen unerwünschten Wirkungen

kritisch überdacht werden [Michel-Lauter et al. 2017]. Antidepressiva sind bei

Migräne zur Prophylaxe und bei neuropathischem Schmerz am besten in

8

Kombination mit Antiepileptika indiziert [Maier et al. 2017]. Sowohl für die klassischen

trizyklischen Antidepressiva als auch für die Serotonin- und Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer Duloxetin und Venlafaxin ist die analgetische Wirksamkeit

nachgewiesen. Letztere sind aufgrund geringerer anticholinerger Nebenwirkungen

verträglicher. Reine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind nicht wirksam.

Antidpressiva werden bei neuropathischem Schmerz meist zusätzlich zu Opioiden

verordnet [Scharnagel & Schuler 2012]. Amitriptylin, Clomipramin und Duloxetin

haben im Gegensatz zu Mirtazapin und Venlafaxin eine Zulassung für die Indikation

Schmerz [West et al. 2012]. Amitriptylin, Gabapentin und Pregabalin sind hier mit

dem Empfehlungsgrad A der S3-Leitlinie Palliativmedizin indiziert. Antiepileptika sind

zwar in der Schmerztherapie weit verbreitet, sie sind den Antidepressiva aber in der

analgetischen Wirksamkeit unterlegen. Die Auswahl sollte wie bereits oben erwähnt

abhängig von Nebenwirkungsprofil und Risiko des Patienten erfolgen [Maier et al.

2017]. Gabapentin hat in aktuellen Studien keinen Effekt auf die Entwicklung

chronischer Schmerzen nach Operationen [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].

Bisphosphonate vermindern den Schmerz bei Knochenmetastasen und wirken

kausal [Michel-Lauter et al. 2017]. Das Parasympatholytikum Butylscopolamin wird

eingesetzt gegen Spasmen und Koliken des Gastrointestinaltraktes [Kopf 2013].

Aufgrund seiner anticholinergen Wirkungen erfolgen Verordnungen nur noch

eingeschränkt. Metamizol gilt als bevorzugte Alternative [Michel-Lauter et al. 2017].

Der GABA-Agonist Baclofen wird bei schmerzhaft generalisierter Muskelspastik als

intrathekale Infusion verabreicht [Michel-Lauter et al. 2017]. Für den NMDA-

Antagonisten Ketamin ist ein positiver Effekt auf die Entwicklung von postoperativen

chronischen Schmerzen erwiesen [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Es ist bei nicht

aureichender Symptomkontrolle zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen

und bei opioidinduzierter Hyperalgesie bevorzugt als kontinuierliche Infusion indiziert

[Schwab 2013]. Die Therapie mit dem NMDA-Antagonisten stellt aber eine Off-label-

use-Behandlung dar [West et al. 2012]. Zur Prophylaxe und Therapie von

opioidinduzierter Übelkeit und Erbrechen gilt Metoclopramid als Mittel der Wahl.

Haloperidol, Levomepromazin, Dimenhydrinat, Setrone und Kortikosteroide können

bei unzureichender Wirkung eingesetzt werden [Scharnagel & Schuler 2012].

Levomepromazin wird in der palliativen Situation als „Breitspektrum-Antiemetikum“

eingesetzt. Setrone werden als Mittel zweiter Wahl verordnet. Sie sind entgegen der

positiven klinischen Beobachtung erst bei Unwirksamkeit oben genannter

9

Antiemetika indiziert. Postoperativer und nach Chemotherapie sind sie zusammen

mit Dexamethason Standard [Maier et al. 2017]. Dexamethason wird aus der Gruppe

der Steroide aufgrund seiner rein glukokortikoiden Wirkung am häufigsten verordnet.

Angezeigt ist es bei metastasierenden Tumoren, erhöhtem Hirndruck, Arthritis und

komplexem regionalem Schmerzsyndrom. Es kann aufgrund seiner multifaktoriellen

Wirkung breit angewendet werden. Die Literatur weist auf einen positiven

analgetischen Effekt von Dexamethason ab einer Dosierung von über 0,1 mg/kg KG

hin [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Der antiphlogistische und antiödematöse Effekt

wirkt u.a. schmerzlindernd bei Hirndruck und Knochenmetastasen. Auf Schmerz in

Verbindung mit Juckreiz spricht Dexamethason gut an. Auch bei neuropathischem

Schmerz wird es in Kombination mit Antidepressiva und Antiepileptika eingesetzt

[Michel-Lauter et al. 2017]. Vor allem die chemotherapie-induzierte Antiemese kann

mit Dexamethason- meist in Kombination mit Serotonin-Antagonisten und

Neurokinin-1-Antagonisten- effektiv behandelt werden [Barbour 2012]. Für den

Einsatz von Steroiden zurStimmungsaufhellung und Appetitsteigerung liefert die

aktuelle Studienlage noch kein Argument. Der Behandlungserfolg gibt den

Anwendern aber Recht. [Scharnagel & Schuler 2012]. Intrathekal darf Dexamethason

aufgrund fehlender Daten zur Neurotoxizität auf keine Fall angewendet werden

[Maier et al. 2017]. Für breite Symptomkontrolle können verschiedene Antiemetika

miteinander kombiniert werden.

Balancierte Analgesie Nach dem Prinzip der balancierten Analgesie sollen Analgetika und Koanalgetika

sinnvoll miteinander kombiniert werden [Kehlet & Dahl 1993]. In der postoperativen

Schmerztherapie wird dieses Konzept bevorzugt eingesetzt [Pogatzki-Zahn &

Hinnerk 2017] In Kombination reduzieren diese Arzneistoffe Schmerzen effektiver als

die Monosubstanz alleine [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Die Analgesiequalität wird

durch additive bzw. synergistische Effekte verbessert und Nebenwirkungen werden

durch Einsparung der Opioidmenge reduziert. Als eine sinnvolle Kombination um

zentralnervöse Nebenwirkungen und Organtoxizitäten zu reduzieren wird z. B. Opioid

plus Metamizol angesehen [Maier et al. 2017]. Die Patienten sind schneller

mobilisierbar und können früher entlassen werden [Pogatzki-Zahn et al. 2012].

Grundlage der möglichen Kombinationen sind die WHO-Empfehlungen. Interaktionen

müssen beachtet werden. Durch Opioide ausgelöste zentraldämpfende Effekte wie

10

Sedierung, Delir und Atemdepression werden durch gleichzeitige Applikation von

Antidepressiva (Amitriptylin), Neuroleptika (Haloperidol), Benzodiazepine

(Midazolam) und Metamizol verstärkt [Fachinformation Palladon® inject

Mundipharma, Limburg Stand August 2015]. Anticholinerge Wirkungen wie

Mundtrockenheit, Opstipation und Harnverhalt nehmen in Kombination mit

Neuroleptika (Haloperidol) und Anthistaminika (Dimenhydrinat) zu. Hypotonie

[Fachinformation Novaminsulfon-ratiopharm® ratiopharm, Ulm Stand Januar 2014]

und Widerstandsverlustschock [Verspohl 2001] können durch die Kombination von

Metamizol mit Opioiden bzw. Neuroleptika verstärkt werden [Gütschow & Brune

2003]. In Kombination mit Chlorpromazin kann Metamizol schwere Hyperthermie

auslösen. Levomepromazin ist strukturell verwandt mit Chlorpromazin und

Promethazin [Eger et al. 1990]. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason

und Anticholinergika kann es zu Augeninnendrucksteigerungen kommen

[Fachinformation Fortecortin® Inject Merck, Darmstadt Stand April 2015]. Bei

gleichzeitiger Applikation Neuroleptika (Haloperidol) und Metoclopramid kann es zu

augeprägten extrapyramidalen Störungen kommen [Fachinformation Haloperidol-

ratiopharm® 5mg Injektionslösung ratiopharm, Ulm Stand April 2015]. Nicht

notwendige Arzneimittelkombinationen sollten aus oben beschriebenen Gründen

deshalb vermieden werden [Kopf 2013]. Das Interaktions- und Nebenwirkungsrisiko

von Metamizol, Metoclopramid, Dimenhydrinat bzw. den Neuroleptika

Levomepromazin und Haloperidol wird in der palliativmedizinischen Praxis als hoch

eingestuft. Die Opioide Morphin und Hydromorphon sind in dieser Hinsicht weniger

relevant. Dexamethason nimmt eine Mittelstellung ein [Rémi & Hagen 2012].

WHO-Empfehlungen Die WHO empfiehlt in ihrer Richtlinie die orale Schmerztherapie so lange wie möglich

zu bevorzugen. Sie ist einfach anzuwenden und birgt nur geringes Risiko

[Scharnagel & Schuler 2012]. Invasive Maßnahmen sollten aus Gründen des Erhalts

der Patientenautonomie so lange wie möglich vermieden werden [Michel-Lauter et al.

2017]. Die analgetische Dauertherapie wird mit retardierten langwirksamen

Arzneiformen und ausreichend hoch dosiert durchgeführt. Die Einnahme erfolgt

zeitkontingent entsprechend der Wirkdauer des Analgetikums und nicht nach Bedarf.

Zur Behandlung von plötzlich auftretendem Durchbruchschmerz muss dem Patienten

zusätzlich eine Notfallmedikation bereitgestellt werden. Vor allem durch bewusste

11

Interventionen ausgelöster Schmerz muss vorbeugend therapiert werden [Hoffamnn-

Menzel 2013]. Dafür soll dem Patienten ca. ein Sechstel der Tagesdosis des

retardierten Opioids als schnell- und kurzwirksame Arzneiform verordnet werden.

Schnellfreisetzende transmukosale oder nasale Arzneiformen stehen dafür zur

Verfügung [Kopf 2013]. Die Analgesie wird anhand des WHO-Stufenschemas

individuell angepasst. Die Möglichkeit einer kausalen Therapie sollte primär überprüft

werden. Nichtopioid- und Koanalgetika werden mechanismusorientiert frühzeitig mit

Opioiden kombiniert. Durch Analgetika ausgelöste Nebenwirkungen sind

prophylaktisch zu therapieren [Michel-Lauter et al. 2017]. Ist der Opioidbedarf stabil,

dem Patienten ist es aber aufgrund von Mukositis, unstillbarer Übelkeit und

Erbrechen oder Passage- bzw. Resorptionsstörungen nicht möglich seine Medikation

per os einzunehmen, kann die Therapie auch transdermal erfolgen. Bei akuten oder

perioperativen Schmerzen mit unvorhersehbarem Opioidbedarf sind diese trägen

Systeme kontraindiziert [Kopf 2013]. Ein invasives Verfahren kommt bei

unzureichender Symptomkontrolle, instabilen Schmerzen oder langfristig hohem

Opioidbedarf zur Anwendung [Benrath 2013, Strumpf & Zenz 2001; Moulin et al.

1992]. In den meisten Fällen ist die intravenöse oder subkutane Applikation

ausreichend. Nur bei inakzeptablen Nebenwirkungen trotz Opioidrotation ist die

epidurale oder intrathekale Infusion angezeigt [Kopf 2013]. Sowohl Obstipation,

Übelkeit und Erbrechen als auch Sedierung treten darunter seltener auf. Myoklonien,

Juckreiz und Miktionsstörungen können hier therapielimitierend sein [Michel-Lauter

et al. 2017]. Bei vorhersehbar längerer Therapie sollte die kontinuierliche Infusion

bevorzugt angeordnet werden [Michel-Lauter et al. 2017]. Ist keine adäquate

Schmerzkontrolle möglich, sind Nervenblockaden und neurodestruktive Verfahren

indiziert [Michel-Lauter et al. 2017].

PCA-Therapie Postoperativ, bei chronischem Schmerz oder im Rahmen der Palliativmedizin kommt

häufig ein spezielles Konzept der Schmerztherapie zum Einsatz. Die

patientenkontrollierte Analgesie (PCA) wurde 1971 von Philip H. Sechzer entwickelt

und erlaubt dem Patienten seine Schmerztherapie jederzeit innerhalb der vom Arzt

festgelegten Grenzen selbst zu kontrollieren [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Angst und

das Gefühl der Hilflosigkeit schwinden. Stressreaktionen und ihren negativen Folgen

werden verhindert. Aktiv in die Therapie mit involviert zu sein, hat einen positiven

12

Einfluss auf das Schmerzerlebnis [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Vor allem wenn

Schmerz länger als 24 Stunden andauert, gilt dieses Konzept als Goldstandard

[Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Es kann auf mehreren Applikationswegen

umgesetzt werden. Die orale, inhalative und transdermale Therapie zählen dazu. Die

kontinuierliche parenterale Infusion ist vor allem als intravenöse Variante der PCA

(PCIA) am bekanntesten. Die Wirkung tritt hier bereits nach ca. 3 Minuten ein.

Während bei subkutaner Applikation (PCSA) maximale Plasmaspiegel erst nach 30

Minuten zu erwarten sind [Benrath 2013]. Dafür ist der Zugang per Venenverweil-

oder Schmetterlingskanüle einfacher zu legen. Ein großer Vorteil der neuroaxialen

PCA (PCEA) liegt in der Verringerung von unerwünschten Wirkungen durch Einsatz

eines Fünftels bis Zehntels der intravenösen Dosis. Leider kommt die invasive PCA

immer noch zu wenig zum Einsatz, wenn die orale Schmerztherapie nicht mehr

ausreicht. Für viele Patienten wird dadurch eine schmerzhafte Lücke in der Therapie

hervorgerufen [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].

Invasive PCA-Therapie Die Applikation der kontinuierlichen parenteralen Infusion erfolgt mittels tragbarer

mikroprozessorgesteuerter Injektionspumpen, sogenannter PCA-Pumpen. Die

Einführung und Überwachung dieses Therapiekonzeptes muss immer durch

geschultes Personal oder am besten durch den Akutschmerzdienst erfolgen. Nicht zu

empfehlen ist sie bei eingeschränkter Kooperationsfähigkeit des Patienten. Für

Kinder ab 4 Jahren sind Verordnungen in der Literatur beschrieben, eine

Altersgrenze ist nicht bekannt [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Die WHO-

Empfehlungen für die Therapie von chronischen Schmerzen werden auch hier erfüllt.

Zusätzlich zur Basalinfusion über 24 Stunden kann dem Patienten ein Bolusgeber an

die Hand gegeben werden. Ohne auf medizinisches Personal warten zu müssen,

kann er sich per Knopfdruck eine Bolusgabe selbst applizieren.

Durchbruchschmerzen können auf diese Art am effektivsten gelindert werden. Vor

allem ohne Vorwarnung auftretender starker Schmerz belastet den Patienten sehr

und kann aufgrund großer Angst vor der nächsten Exazerbation zum dominierenden

Faktor im Alltag werden [Hoffmann-Menzel 2012]. In der vom Arzt einprogrammierten

Sperrzeit kann der Patient trotz erneutem Knopfdruck keine weitere

Schmerzmitteldosis abrufen. Bei mehr als drei Bolusgaben pro Tag sollte die

Basalinfusionsrate erhöht bzw. bei weniger als drei Bolusgaben vermindert werden.

13

Ein Vorteil der invasiven PCA-Therapie ist die optimale und schnelle Anpassung der

Dosis an die individuelle Schmerzintensität ohne zeitliche Verzögerung. Die Qualität

der Schmerztherapie wird verbessert, die Nebenwirkungen vermindert. Die

Kurzinfusion führt meist sowohl zu Nebenwirkungen durch eine hohe Initialdosis als

auch zur Schmerzzunahme durch Unterdosierung am Ende der Applikation. Durch

die kontinuierliche Basalrate der PCA-Infusion in Kombination mit der

Selbstapplikation von Boli, titriert sich der Patient so, dass sein Plasmaspiegel

oberhalb der minimalen Schmerzlinderung und unterhalb der Grenze für

Nebenwirkungen liegt. Da die Pumpen sehr leicht sind, wird der Patient in seiner

Mobilität nicht eingeschränkt und bleibt unabhängig [Rémi & Hagen 2012]. Das

Infektionsrisiko durch die invasive Technik und der Aufwand für das Pflegepersonal

scheinen wenig ins Gewicht zu fallen. Der Patient wird bedarfsgerecht und deutlich

effektiver therapiert [Pogatzki-Zahn et al. 2012].

Anwendung der invasiven PCA-Therapie In der perioperativen Schmerztherapie hat sich ein Wandel vollzogen, weg von der

On-demand-Therapie der Kurzinfusionen hin zur kontinuierlichen parenteralen

Applikation. Vor allem bei hohen Opioiddosen ist die PCIA auf diesem Gebiet der

Goldstandard. Starke Opioide wie Morphin, Hydromorphon, Oxycodon und Piritramid

kommen zum Einsatz. Obwohl alle Opioide in äquianalgetischen Dosen als

gleichwertig anzusehen sind, wird in den meisten Kliniken in Deutschland Piritramid

eingesetzt [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017]. Indiziert ist die PCIA bei größeren

Operationen bzw. Verbrennungen und bei Notwendikeit wiederholter schmerzhafter

Interventionen u.a. [Pogatzki-Zahn & Hinnerk 2017].

Postoperativ gilt die PCEA als die effektivste Methode, um die Schmerzintensität zu

senken [Pogatzki-Zahn et al. 2012]. Pulmonale, gastrointestinale und

kardiovaskuläre Komplikationen werden weitestgehend vermieden bei gleichzeitiger

schneller Mobilisation und damit Rekonvaleszenz des Patienten. Zur Anwendung

kommen die Lokalanästethika Bupivacain und Ropivacain alleine oder zusammen

mit einem Opioid. In Deutschland ist für die PCEA nur Morphin und Sufentanil

zugelassen. Aufgrund der Gefahr einer verzögerten Atemdepression durch das

hydrophile Morphin, sollte Sufentanil bevorzugt werden [Arnold 2012]. Die

Kombination aus Opioid und der Lokalanästhetika Bupivacain oder Ropivacain wirkt

synergistisch analgetisch. Der zusätzlich bakterizide Effekt kann von Vorteil sein

14

[Michel-Lauter et al. 2017]. Clonidin und Ketamin werden bei Bedarf zugemischt.

Beide Wirkstoffe besitzen aufgrund fehlender Daten zur Neurotoxizität keine

Zulassung für diesen Applikationsweg [Pogatzki-Zahn et al. 2013]. Die gleichzeitige

Gabe eines NSAR und eines Opioids wird postoperativ in der PCEA-Praxis

verordnet. Metamizol ist als Alternative zu NSAR wahrscheinlich ähnlich wirksam. Es

stehen nur wenige Daten zur Verfügung. Paracetamol hat keine klinische Relevanz

im Rahmen dieser Anwendung. Zur intravenösen Verabreichung sind in Deutschland

die Nichtopioide Metamizol, Paracetamol und Parecoxib zugelassen [Pogatzki-Zahn

et al. 2012].

Die Palliativmedizin wendet zur Linderung von Symptomen PCA-Pumpen

vorzugsweise subkutan an. Sie sind einfach anzuwenden und wird daher bei fast

35 % der palliativen Patienten durchgeführt [Rémi & Hagen 2012]. Im Gegensatz zur

PCIA ist das Infektionsrisiko geringer bei gleicher Effektivität [Dickmann & Schneider

2011]. Die subkutane Applikation kann z.B. bei Neigung zu Ödemen kontraindiziert

sein. Alternativ kommt die PCIA zur Anwendung [Kern 2016]. Indiziert sind beide

Applikationswege z.B. in der Terminalphase, bei Bewusstseinsstörungen und

Schwäche, unstillbarem Erbrechen oder Schluckbeschwerden. Schmerzen und

Dyspnoe werden mit Opioiden der Stufe drei behandelt. Metamizol wird im palliativen

Kontext mit am häufigsten appliziert [Kern 2016]. Sowohl in Monotherapie als auch

früh zusammen mit Opioiden wird es aufgrund seines günstigeren

Nebenwirkungsprofils in Gegensatz zu NSAR und zur Absenkung der Opioiddosis

eingesetzt [Kern 2016]. Bei Übelkeit und Erbrechen werden Dimenhydrinat,

Haloperidol oder Levomepromazin verordnet [Van Oorschot 2016]. Auch

Metoclopramid wird standardmäßig appliziert [Kern 2016]. Die Ursache von Übelkeit

und Erbrechen ist oft multifaktoriell. Daher werden entweder Arzneistoffe mit

unterschiedlichem Wirkspektrum kombiniert (z.B. Dimenhydrinat und Haloperidol)

oder das sogenannte Breitspektrum-Antiemetikum Levomepromazin eingesetzt. In

einem weiteren Schritt kann Odansetron als dritte Komponente beigemischt werden

[Jaroslawski & Becker 2013]. Butylscopolamin oder Dexamethason können

unterstützend zusätzlich angeordnet werden [Rémi & Hagen 2012]. Midazolam oder

Lorazepam lindern Angst und Unruhe. Haloperidol wird als Mittel der Wahl bei Delir

angewandt, Benzodiazepine sollten in diesem Zusammenhang vermieden werden.

Anticholinergika wie z.B. Butylscopolamin oder Atropin vermindern belastende

Rasselatmung und starke Sekretion bei Übelkeit und Erbrechen [Van Oorschot

15

2016]. Kolikartige Schmerzen werden durch Butylscopolamin oder Metamizol

gelindert. Amitriptylin kann zur Senkung des Speichelflusses appliziert werden [Rémi

2016]. Die meisten Patienten leiden gleichzeitig unter mehreren Symptomen, daher

werden in der Palliativmedizin verschiedene Arzneistoffe alltäglich in Kombination

angewendet [Kern 2016]. Anhaltend belastende Symtome werden durch

kontinuierliche Gabe prophylaktisch therapiert [Rémi & Hagen 2012]. Alle oben

erwähnten Analgetika und Koanalgetika können subkutan verabreicht werden, aber

nur Hydromorphon, Morphin und Butylscopolamin besitzen dafür eine Zulassung.

Vorteile der PCA-Therapie in der palliativen Situation sind vorallem die gute

Versorgung des Patienten zu Hause. Auch die PCEA und die intrathekale Applikation

werden in diesem Kontext angewandt. Beide sind aufgrund der Infektionsgefahr nur

kurzfristig über 4 bis 5 Tage anwendbar. Daher sind sie nur indiziert, wenn Schmerz

exazerbiert und die Symptome auf anderem Weg nicht kontrollierbar sind. Nach

Anlage des Katheters wird die Schmerzintensität in der Regel innerhalb von Minuten

reduziert. Morphin, Clonidin, Bupivacain, Baclofen und Ziconotid sind für die

intrathekale Infusion zugelassen [Benrath 2013].

In der Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg (UKF) werden zur invasiven

PCA-Therapie werden seit 1996 Mehrkomponenten-Mischinfusionen oder

umgangssprachlich Schmerzbeutel hergestellt. Meist wird ein Opioid mit Metamizol

und bis zu vier Koanalgetika in isotonischer Kochsalzlösung verordnet.

1.4 Off-label-Anwendung der Mehrkomponenten-Mischinfusionen Derartige Schmerzcocktails kommen im Sinne unbekannter physikalischer und

chemischer Reaktionen off-label zur Anwendung. Darunter ist der Einsatz von

Fertigarzneimitteln sowohl bezüglich der Indikation aber auch des Applikationsweges

oder –dauer außerhalb der zugelassenen Anwendung gemeint. Laut

Fachinformationen sind Beimischungen zu den bereits oben erwähnten Analgetika

und Koanalgetika meist nicht zu empfehlen, die Zubereitung sollte nicht über 30 °C

erwärmt werden und muss innerhalb von 24 Stunden appliziert sein. Die praktische

Realität sieht mit bis zu 4 bis 5 verschiedenen Wirkstoffen in einer Infusionslösung

anders aus. Problematisch sind unterschiedliche pH-Optima und Dosierungen bis zur

Löslichkeitsgrenze. Bei körpernaher Anwendung werden Temperaturen bis zu 40 °C

erreicht und die Infusionen im Durchschnitt über 7 Tage angewandt. Nahezu ein

Viertel der medikamentösen Behandlung wird in der Palliativmedizin off-label

16

verordnet. Beispiele sind gegen Atemnot appliziertes Morphin oder über der

zugelassenen maximalen Dosis oder über 14 Tage verordnetes Metoclopramid

[Rémi 2016]. Mischperfusoren sind in der Palliativmedizin gängige Praxis. Zur

Symptomlinderung werden z. B. Morphin mit Midazolam und Butylscopolamin oder

Morphin mit Midazolam und Metoclopramid gemischt [Van Oorschot 2016].

Dauerinfusionen mit Metamizol in Kombination mit Metoclopramid kommen zum

Einsatz [Redmann 2016]. Oft sind Standardkombinationen im stationären Umfeld

hinterlegt [Kern 2016]. Im Folgenden wird der aktuelle Stand der Wissenschaft

bezüglich Kompatibilität und Stabilität derjenigen Wirkstoffe behandelt, die in dieser

Arbeit untersucht worden sind. Nach ausführlicher Recherche waren bei diesen

Beimischungen am wahrscheinlichsten physikalisch-chemische Probleme zu

erwarten.

Kompatibilität und Stabilität von Morphin und Hydromorphon Eine Morphin-Injektionslösung muss unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert

werden [Fachinformation MSI Mundipharma®, Limburg Stand Februar 2015]. Morphin

ist oxidationsempfindlich und wird in Anwesenheit von Sauerstoff, mit zunehmender

Temperatur und pH-Wert zu Pseudomorphin und weiter zum N-Oxid oxidiert [Eger et

al. 1990]. In Anwesenheit von Schwermetallspuren trägt Pseudomorphin zur

Gelbfärbung der Lösung bei [Caronni et al. 2007]. Für Morphin ist ein pH-Optimum

zwischen 3 und 3,5 bekannt [Bracher et al. 2016]. Es wurden pH-Werte zwischen

2,5 und 6,5 für Morphinsulfat-Lösungen beschrieben [Trissel 2012]. In den bereits

untersuchten Morphin-Metamizol-Mischinfusionen bestand zum Zeitpunkt der

Herstellung ein pH-Wert von 5,5 bis 7. Je höher die Opioid-Konzentration, umso

saurer die Mischinfusion. Der pH-Wert sinkt über die Zeit aufgrund der wässrigen

Metamizol-Hydrolyse auf 4,6 bis 7 [Müller 2009]. Im stark sauren und stark

alkalischen Milieu wird Morphin zu unwirksamem Apomorphin umgelagert [Eger et al.

1990]. Sind sehr hohe Morphinkonzentrationen in den Schmerzreservoiren

angeordnet, kann es aufgrund seiner Löslichkeitsgrenze bei Lagerung im

Kühlschrank zu Ausfällungen kommen. Dies stellt jedoch kein großes Problem dar,

da es sich beim Erwärmen schnell wieder auflöst [Müller 2009]. Morphinsulfat kann in

Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-Lösung und 0,9 %iger Kochsalz-

Lösung verdünnt werden [Dickmann & Schneider 2011].

17

Laut Fachinformation des Morphin-Fertigarzneimittels treten zahlreiche physikalische

Unverträglichkeiten mit Wirkstoffen auf, die entweder nur in Alkali löslich sind oder

ein pH-Optimum im Alkalischen aufweisen. Dies ist z.B. bei Furosemid, Minocyclin-

Hydrochorid oder Pentobarbital-Natrium der Fall.

Eine Hydromorphon-Injektionslösung muss vor Licht geschützt gelagert werden

[Fachinformation Palladon® inject Mundipharma, Limburg Stand August 2015]. In

Anwesenheit von Sauerstoff wird Hydromorphon zu Pseudohydromorphon und

weiter zum N-Oxid oxidiert. Je höher die Temperatur und je höher der pH-Wert umso

größer das Ausmaß [Eger et al. 1990]. Für Hydromorphonhydrochlorid ist ein pH-

Optimum bekannt zwischen 4 und 5,5 [Trissel 2012]. Es wurden pH-Werte zwischen

3,5 und 5,5 für eine Hydromorphonhydrochlorid-Lösung ermittelt [Bracher et al.

2016]. Hydromorphonhydrochlorid kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger

Glucose-Lösung und 0,9 %iger Kochsalz-Lösung verdünnt werden [Dickmann &

Schneider 2011]. Inkompatibilitäten des Hydromorphons mit anderen Wirkstoffen

werden in der Fachinformation nicht beschrieben. Hydromorphon zeigt Interaktionen

mit Wirkstoffen, die alkalisch reagieren [McEvoy 2007], z.B. mit Thiopentalnatrium

bei einem pH-Wert von 10,5 [Striebel 2008] und Natriumbicarbonat bei einem pH-

Wert von 8,6 [Ph.Eur. Monographie 8.0 2014].

Hydromorphon und Morphin werden in der praktischen PCA-Therapie mit einem bis

zu vier weiteren Koanalgetika gemischt, darunter auch schwach alkalisch wirkende

Arzneistoffe wie z.B. Dexamethason. Der in den Opioid-Metamizol-Mischinfusionen

resultierende pH-Wert liegt außerhalb der pH-Optima der beiden Opioide, daher sind

Abbau- und Reaktionsprodukte verstärkt möglich.

Kompatibilität und Stabilität von Metamizol Metamizol hydrolysiert in wässriger Lösung schnell zu 4-MAA, Natriumhydrogensulfit

und Formaldehyd [Müller & Berg 1998]. Die Hydrolyse erfolgt umso schneller, je

niedriger der pH-Wert ist und je höher die Lagerungstemperatur [Ergün et al. 2004].

4-MAA färbt die Mischinfusion gelb [Garrido 2004; Hildebrand 2003; Vermeire &

Remon 1999; Schlunk et al. 1994]. Für Metamizol ist ein pH-Optimum zwischen 6,5

und 8,0 bekannt [Eger et al. 1990]. Es wurden pH-Werte zwischen 6 und 7 für eine

Metamizolnatrium-Lösung ermittelt [Ph.Eur. Monographie 8.0 2014]. In den bereits

untersuchten Opioid-Metamizol-Mischinfusionen besteht zum Zeitpunkt der

Herstellung ein pH-Wert von 5,5 bis 7. Je höher die Opioid-Konzentration, umso

18

stärker wird der pH-Wert der Mischinfusion ins schwach saure Milieu verschoben und

damit der hydrolytische Abbau von Metamizol weiter verstärkt [Müller & Berg 1998].

Gleichzeitig wird durch die Hydrolyse der pH-Wert im Schmerzreservoir weiter

abgesenkt. Metamizol kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-

Lösung, 0,9 %iger Kochsalz-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung verdünnt werden

[Fachinformation Novaminsulfon-ratiopharm® ratiopharm, Ulm Stand Januar 2014].

Die Fachinformation empfiehlt, die Injektionslösung aufgrund möglicher

Inkompatibilitäten nicht zusammen mit anderen Therapeutika zu injizieren oder

infundieren und verdünnte Metamizol-Lösungen sofort weiter zu verwenden, da sie

nur begrenzt stabil sind. Eigene statistische Auswertungen haben gezeigt, dass

Metamizol in Mehrkomponenten-Mischinfusionen am häufigsten zum Opioid

beigemischt wird. Stabilitätsdaten sind dafür nur schwer zu finden. Je höher das

Opioid in den Schmerzreservoiren konzentriert wird umso schwach saurer resultiert

der pH-Wert. Der Abbau und Reaktionen von bzw. mit Metamizol und seinen

Abbauprodukten sind unter diesen Bedingungen möglich. Durch die Hydrolyse von

Metamizol zu 4-MAA, Natriumhydrogensulfit und Formaldehyd werden im

Schmerzbeutel höchst reaktive Substanzen erzeugt. Durch hohe Temperaturen wird

die Reaktionsgeschwindigkeit weiter beschleunigt. Metamizol ist einer der

problematischeren Partner in den PCA-Mischpumpen [Müller 2009]. Die vor einigen

Jahren beschriebene Retro-Mannich-Reaktion von Morphin mit Metamizol zu

Metamorphin [Trittler 2007] spielt sich wahrscheinlich auch bei anderen Opioiden ab.

Kompatibilität und Stabilität von Dexamethason Eine Injektionslösung von Dexamethason muss vor Licht geschützt und dicht

verschlossen gelagert werden [Fachinformation Fortecortin® Inject Merck, Darmstadt

Stand April 2015]. Für Dexamethason ist ein pH-Optimum zwischen 7 und 10

bekannt [Bracher et al. 2016]. Es wurden pH-Werte zwischen 7,5 und 8,5 für eine

Dexamethasondihydrogen-Dinatrium-Lösung ermittelt [Trissel 2012]. Die

Ketolstruktur von Dexamethason ist oxidationsempfindlich. Es kann sowohl unter

aeroben als auch unter anaeroben Bedingungen in einer Retro-Aldol-Reaktion zum

Keton abgebaut werden. Im Alkalischen erfolgt die Glykol-Spaltung zum

Carbonsäure-Anion, im Sauren entsteht an dieser Stelle die Hydroxysäure [Eger et

al. 1990]. Dexamethason kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-

Lösung, 0,9 %iger Kochsalz-Lösung und Ringer-Lösung verdünnt werden. Es wird

19

laut Fachinformation empfohlen, die Injektionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln

zu mischen. Verdünnte Dexamethason-Lösungen müssen innerhalb 24 h verabreicht

werden [Fachinformation Fortecortin® Inject Merck, Darmstadt Stand April 2015].

Dexamethason wird in Opioid-Metamizol- Mischinfusionen gängig zugemischt. Bei

sehr hohen Opioid-Konzentrationen und damit fallendem pH-Wert in der Mischung

kann eine vorübergehende Trübung auftreten [Dickmann & Schneider 2011]. In der

klinischen Beobachtung ergeben sich bei der Herstellung von PCA-Mischpumpen mit

Dexamethason häufig Probleme [Kern 2016].

Kompatibilität und Stabilität von Haloperidol Eine Haloperidol- Injektionslösung muss vor Licht geschützt aufbewahrt werden

[Ph.Eur. Monographie 8.0 2014]. Für Haloperidol ist ein pH-Optimum zwischen 3 und

3,6 bekannt [Trissel 2012]. Es wurden pH-Werte zwischen 2 bis 3,8 für eine reine

Haloperidollactat-Lösung ermittelt [Dickmann & Schneider 2011, Ph.Eur.

Monographie 8.0 2014]. Haloperidol zersetzt sich beim Kochen in 1 mol HCl. Ein

Abbau findet in 1 mol NaOH nicht statt. Abbauprodukte sind nicht bekannt [Eger et

al. 1990]. Haloperidol kann in Wasser für Injektionszwecke, 5 %iger Glucose-Lösung,

0,9 %iger Kochsalz-Lösung verdünnt werden [Fachinformation Haloperidol-

ratiopharm® 5 mg Injektionslösung ratiopharm, Ulm Stand April 2015]. Angaben zu

Inkompatibilitäten sind in dessen Fachinformation nicht zu finden. Haloperidol wird

häufig zu einem Opioid und Metamizol verordnet. Aufgrund seines pH-Optimums

könnte es in Kombination mit Opioid und Metamizol zu physikalischen

Zwischenfällen kommen. Bei sehr hohen Opioid-Konzentrationen im

Schmerzreservoir kommt es zur Verschiebung des pH-Wertes ins schwach Saure.

Dies könnte die Stabilität von Haloperidol positiv beeinflussen.

1.5 Ziele der Arbeit Ziel dieser Arbeit ist es, die Stabilität von ternären Opioid-Metamizol-

Schmerzreservoiren unter realen Bedingungen festzustellen und Daten zur

Haltbarkeit zu generieren. Im Vorfeld wurden bereits binäre Opioid-Metamizol-

Mischinfusionen analysiert [Müller 2009]. Dreikomponenten-Reservoire wurden am

UKF über die Zeit von 2008 bis 2015 am häufigsten verordnet, daher war die

Untersuchung ternärer Mischinfusionen ein folgerichtiger Schritt. Durch Vergleich

20

der ternären mit den binären Mischungen soll der Einfluss der dritten Komponente

untersucht werden.

21

2 Material und Methoden Im Rahmen dieser Arbeit wurden zunächst die Verordungszahlen für

Schmerzreservoire am UKF dokumentiert und ausgewertet. Im Anschluss wurde zur

Sicherstellung der Arzneimittelsicherheit deren Herstellungsprozess in der

Sterilabteilung der Klinikumsapotheke validiert. Dazu wurde anhand eines

verlängerten Sterilitätstest die mikrobiologische Haltbarkeit nachgewiesen und die

physikalisch-chemische Stabilität der ternären Opioid-Metamizol-Mischinfusionen

untersucht. Die verwendeten Materialen und Geräte bzw. die angewandten

Methoden und deren Zweck sind im Folgenden aufgeführt.

2.1 Materialien 2.1.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest Substanzen zur Untersuchung Tabelle 2-1: Substanzen zur Herstellung der Media Fills

Nährmedium Qualität Bezugsquelle

Caso-Bouillon

9 ml

Ph.Eur. Merck KGaA,

Darmstadt

Caso-Bouillon

55/200 ml

Ph.Eur. Merck KGaA,

Darmstadt

Verbrauchsmaterial Siehe Tabelle 2-8. Mit den Nährmedien und Materialien in Tabellen 2-1 und 2-8

wurde die Herstellung der Schmerzreservoire simuliert.

22

2.1.2 Stabilitätsanalyse Substanzen zur Untersuchung Tabelle 2-2: Fertigarzneimittel zur Herstellung der Schmerzreservoire

Fertigarzneimittel Arzneistoff Molmasse [g/mol] Bezugsquelle

Fortecortin® Inject

4/100 mg

Dexamethason-

dihydrogen-

phosphat-

Dinatrium

Dexamethason

392,5

Merck Serono

GmbH,

Darmstadt

Haloperidol-

ratiopharm®

5 mg

Injektionslösung

Haloperidol Haloperidol

375,9

ratiopharm GmbH,

Ulm

Hydromorphon-

hydrochlorid

Injektionslösung

0,2/1 %

10 ml

Palladon® injekt

10/100 mg

Hydromorphon-

hydrochlorid

Hydromorphon

285,3

Eigenproduktion

Apotheke des

Universitäts-

klinikums

Freiburg

Mundipharma

GmbH,

Limburg

MSI

20/200 mg

Mundipharma

Morphinsulfat Morphin

285,3

Mundipharma

GmbH,

Limburg

Novalgin®

2,5 g

Injektionslösung

Metamizolnatrium Metamizolnatrium

333,3

Sanofi-Aventis

Deutschland

GmbH,

Frankfurt am Main

23

Novaminsulfon-

ratiopharm®

2,5 g/5 ml

Injektionslösung

ratiopharm GmbH,

Ulm

Tabelle 2-3: Arzneistoffe zur Herstellung der Schmerzreservoire

Die Fertigarzneimittel in Tabelle 2-2 wurden zur Herstellung der Schmerzreservoire

verwendet. Für sehr hohe Wirkstoffkonzentrationen stand kein Fertigarzneimittel mit

Hydromorphonhydrochlorid zur Verfügung. Der Arzneistoff (s.Tabelle 2-3) wurde in

wässrige Lösung zu 100 mg/ml gebracht und nach der Herstellung unter der LAF-

Bank sterilfiltriert. Das Vorgehen entspricht der gängigen Herstellungspraxis für

Schmerzreservoire in der Apotheke des UKF. Morphinsulfat,

Hydromorphonhydrochlorid, Metamizolnatrium und Dexamethason-

dihydrogenphosphatdinatrium werden im Folgenden Morphin, Hydromorphon,

Metamizol und Dexamethason genannt.

Trägerlösungen Tabelle 2-4: Trägerlösungen zur Herstellung der Schmerzreservoire

Trägerlösung Arzneistoff Molmasse [g/mol] Bezugsquelle

Isotone Kochsalz-

Infusionslösung

0,9 %

250/500 ml Ecoflac

Natriumchlorid 58,4 B. Braun AG,

Melsungen

Zur Herstellung der Schmerzreservoire wurden alle Arzneistoffe ad 300 ml Kochsalz-

Lösung 0,9 % (s.Tabelle 2-4) verdünnt.

Arzneistoff Qualität Molmasse [g/mol] Bezugsquelle

Hydromorphon-

hydrochlorid

Ph.Eur. Hydromorphon

321,8

Fagron GmbH &

Co KG,

Barsbüttel

24

Lösungsmittel Tabelle 2-5: Lösungsmittel zur Herstellung der Schmerzreservoire und analytischen

Untersuchungen

Lösungsmittel Qualität Molmasse [g/mol] Bezugsquelle

Acetonitril Reag. Ph.Eur.,

Gradient grade für

HPLC

41,0 Merck KGaA,

Darmstadt

Aqua ad injectabilia

100/500 ml

Glasflaschen

Ph.Eur. 18,0 B. Braun AG,

Melsungen

Aqua destillata Ph.Eur. 18,0 Eigenproduktion/

Destillation,

Apotheke des UKF

Methanol Reag. Ph.Eur.,

Gradient grade für

HPLC

32,0 Merck KGaA,

Darmstadt

VWR International

GmbH,

Darmstadt

Zur Produktion von Arzneistofflösungen wird in der Sterilabteilung der Apotheke des

UKF routinemäßig Aqua destillata verwendet. Anschließend werden die

Zubereitungen vor Weiterverarbeitung unter der LAF-Bank sterilfiltriert. Die höher

konzentrierte Hydromorphon-Lösung für diese Stabilitätsuntersuchung wurde auf

dieselbe Art hergestellt.Aqua ad injectabilia, Acetonitril und Methanol wurden für die

analytischen Untersuchungen eingesetzt. Acetonitril diente als lipophiler Anteil der

mobilen Phase nur in den HPLC-Vorversuchen. Für die Stabilitätsuntersuchung

wurde später Methanol benutzt.

25

Puffer und Zusammensetzung Tabelle 2-6: Puffer für die HPLC-Analytik

Puffer pH-Wert Zusammensetzung nach

Ph.Eur.

Ameisensäure-Formiat-

Puffer

5 Ameisensäure 1,0 ml

Ammoniak, konz. qs

Aqua destillata ad 1000 ml

Phosphat-Puffer 5 Natriumdihydrogen-

phosphat Monohydrat

13,8 g

Natriumhydroxid 1 mol/L

1,0 ml


Phosphorsäure 0,085 % 2,2 Phosphorsäure 85 %

1,0 ml


Tabelle 2-6 stellt die wässrigen Komponenten der mobilen Phase für die HPLC-

Versuche dar. Standardpuffer für die Stabilitätsuntersuchungen war der

Phoshphatpuffer, der mit Natriumhydroxid 1 mol/L auf pH 5 eingestellt wurde. Für die

LC-MS-Analytik war der Phosphatpuffer nicht geeignet, hier wurde der

Ameisensäure-Formiat-Puffer verwendet. Der pH-Wert wurde mit konzentriertem

Ammoniak auf pH 5 gebracht.

26

Sonstige Chemikalien Tabelle 2-7: Sonstige Chemikalien zur Herstellung und Analytik

Sonstige Chemikalien Qualität Molmasse

[g/mol]

Bezugsquelle

Ameisensäure 98-100 % Ph.Eur. 46,0 Merck KGaA,

Darmstadt

Ammonik 25 % Ph.Eur. 17,0 Merck KGaA,

Darmstadt

Ammoniumcarbonat p.a. 96,1 Merck KGaA,

Darmstadt

Ammoniumhydrogen-

carbonat

p.a. 79,1 Merck KGaA,

Darmstadt

Natriumdihydrogenphosphat

Monohydrat

Reag. Ph.Eur. 138,0 Merck KGaA,

Darmstadt

Natriumhydroxid 1mol/L

TitriPUR®

Ph.Eur.

Maßlösung

40,0 Merck KGaA,

Darmstadt

Ortho-Phosphorsäure 85 % Ph.Eur. 98,0 Merck KGaA,

Darmstadt

Salzsäure 1 mol/L TitriPUR® Ph.Eur.

Maßlösung

36,5 Merck KGaA,

Darmstadt

Standardpuffer pH 4, Citrat p.a. 192,1 Carl Roth GmbH

& Co KG,

Karlsruhe

Standardpuffer pH 7,

Phosphat

p.a. 136,1

142,0

VWR

International

GmbH,

Darmstadt

Standardpuffer pH 9,

Tetraborat

p.a. 201,2 Carl Roth GmbH

& Co KG,

Karlsruhe

Wasserstoffperoxid 3 % Ph.Eur. 32,0 Hedinger GmbH,

Stuttgart

27

Die Standardpuffer pH 4-9 wurden zur täglichen Kontrolle des pH-Meters eingesetzt.

Natriumhydroxid 1 mol/L, Salzsäure 1 mol/L und Wasserstoffperoxid 3 % waren

notwendig zur Durchführung der Stresstests.

Verbrauchsmaterial Tabelle 2-8: Verbrauchsmaterial zur Herstellung der Schmerzreservoire

Bezeichnung Typ Bezugsquelle

Infusionsset für

Pegasus Pumpen

300 ml

Pega®Set

EVA

Venner Medical GmbH,

Dänischenhagen b. Kiel

Reservoirbeutel für

Walkmed-Pumpe

250 ml

Walkmed®-Reservoirbeutel

PVC

OMT GmbH & Co KG,

Frittlingen

Schlauchset für

Walkmed®-Reservoirbeutel

Walkmed®-Schlauchset

0,22 µm Filter

OMT GmbH & Co KG,

Frittlingen

Tabelle 2-9: Verbrauchsmaterial zur Probenvorbereitung und analytischen

Untersuchungen


Reaktionsgefäße

1,5 ml

Eppendorf® Safe-Lock

Tubes

PP

Sigma-Aldrich Chemie

GmbH,

München

Schraubkappen mit

eingelegten Teflon/Silikon-

Septum

8 mm Wicom Germany GmbH,

Heppenheim

Schraubvials

1,5 ml

braun Wicom Germany GmbH,

Heppenheim

Septen für Schraubkappen

8 mm

weiß

PTFE

53° shore D

0,25 mm

Macherey-Nagel GmbH &

Co KG,

Düren

Tabelle 2-8 listet die sterilen Materialien auf, die zur aseptischen Herstellung der

Schmerzreservoire notwendig waren. Mit Hilfe des in Tabelle 2-9 dargestellten

28

Verbrauchsmaterials wurden die Proben gezogen, aliquotiert und den analytischen

Untersuchungen unterzogen.

2.2 Geräte 2.2.1 Prozessvalidierung und Sterilitätstest Herstellung der Media Fills Tabelle 2-10: Geräte zur Herstellung der Media Fills


LAF-Werkbank Gelaire BSB6A ICN Biomedicals GmbH,

Frankfurt

Ständer zur Befüllung der

Reservoire

Brücke

Edelstahl

Eigenbau

Werkstatt

Geschäftsbereich 5,

Universitätsklinikum

Freiburg

Die Media Fills zur Simulation des Herstellungsprozesses der Schmerzreservoire

wurden ebenfalls unter Reinraumbedingungen (Tabelle 2-10) in der Sterilabteilung

des UKF hergestellt. Zur Erleichterung der Herstellung wurde der Zuspritzport der

Reservoire zur Abfüllung in einen Ständer gespannt.

2.2.2 Stabilitätsanalyse Herstellung der PCA-Mischinfusionen

Die Schmerzreservoire wurden unter Reinraumbedingungen aseptisch in der

Sterilabteilung der Apotheke des UKF hergestellt. Die zur Herstellung benötigten

Geräte sind ind Tabelle 2-10 aufgeführt.

29

Lagerung unter kontrollierten Bedingungen Tabelle 2-11: Geräte zur Lagerung der Proben


Brutschrank B5025 Heraeus,

Hanau

Kühlschrank Profiline FKS/UKS 360 I Liebherr,

Ochsenhausen

Tiefkühlschrank Economic froster super Robert Bosch GmbH,

Gerlingen-Schillerhöhe

Im Brut- und Kühlschrank wurden die Schmerzreservoire unter kontrollierten

Temperaturen über die Zeit gelagert. Im Tiefkühlschrank wurden die gezogenen und

aliquotierten Proben bis zur analytischen Untersuchung eingefroren gelagert.

Analytik Tabelle 2-12: Geräte für die HPLC-Analytik


Autosampler SL 10 AD VP Shimadzu,

Kyoto Japan

Detektor Wellchrom DAD K-2700

Wellchrom Lamp K2701

Knauer,

Berlin

Entgaser Wellchrom Degasser Knauer,

Berlin

Pumpe Wellchrom K1001 Knauer,

Berlin

Mischkammer Dynamic Mixing Chamber Knauer,

Berlin

Säule CC 125/4 Nucleodur 100-

5C18


Co KG,

Düren

Säulenofen CTO 10 AS VP

Peltier-

Kolonnenthermostat

Shimadzu,

Kyoto Japan

W.O. Elektronics,

Langenzershof

30

Software EuroChrom for Windows,

Basic Edition V3.05,

V7568-5; 04/2004

Knauer,

Berlin

Solvent Organizer Wellchrom K1500 Knauer,

Berlin

Vorsäule CC 8/4 Nucleodur 100-

5C18 ec


Co KG,

Düren

LC-MS-Pumpe ISO-3100SD Dionex

isocratic pump for Ultimate

3000 HPLC

LPG-3400M Dionex

UltiMate 3000 Quaternary

Low Pressure

Proportioning Micro Pump

Dionex,

Sunnyvale,

Kalifornien,

Vereinigte Staaten

LC-MS-Säulenofen TCC-3000SD Dionex

Column Compartment for

Ultimate 3000 HPLC

Dionex,

Sunnyvale,

Kalifornien,

Vereinigte Staaten

LC-MS-Detektor VWD-3100 Dionex Single

Channel Variable

Wavelength Detector

Dionex,

Sunnyvale,

Kalifornien,

Vereinigte Staaten

LC-MS-Autosampler WPS-3000TSL Dionex

Sampler

Dionex,

Sunnyvale,

Kalifornien,

Vereinigte Staaten

31

Tabelle 2-13: Geräte für andere analytische Untersuchungen


iSight Kamera iPhone 6 Apple Inc.,

Cupertino, Kalifornien,

Vereinigte Staaten

Pipetten

5-5000 µl

Eppendorf®

Manuell

Kolbenhubsystem

Eppendorf Vertrieb

Deutschland GmbH,

Wesseling-Berzdorf

pH-Elektrode Sen Tix 41 WTW GmbH,

Weilheim

pH-Meter InoLab- pH Level 2 P WTW GmbH,

Weilheim

Partikelmesssystem Zuführgerät Syringe®

PC-Einsteckkarte PCI-1.0

Auswertesoftware SW-CA

Lasersensor LDS 23/25

usp (1-50 µm)

Markus Klotz GmbH, Bad

Liebenzell

Vortex-Schüttler K-550-GE MedingLab,

Freital

Analysenwaage AE 240/9 Mettler-Toledo,

Gießen

In Tabellen 2-12 und 2-13 sind alle Geräte, die zur Untersuchung der Stabilität der

Schmerzreservoire notwendig waren zusammengetragen.

2.3 Methoden

2.3.1 Aufbau einer Datenbank für Schmerzreservoire Die Bearbeitung von internen und externen Fragen zur Herstellung und Stabilität von

Schmerzreservoiren erfordert einen schnellen Zugriff auf unterschiedliche Daten.

Hierzu wurde eine Access-Datenbank mit allen von 2008 bis 2016 am

Universitätsklinikum Freiburg (UKF) verordneten Schmerzreservoiren erstellt. Die

Dokumentation und die Nutzbarkeit der Daten konnten damit erleichtert werden.

32

Weiterhin konnte die Entwicklung dieser Therapieform in Freiburg über die Jahre

einfach und übersichtlich visualisiert werden.

Dokumentation in Microsoft® Office Access 2010

Als Grundlage wurde das Access-Datenbankmanagementsystem von Microsoft® in

der Office-Version 2010 verwendet. In einer Arbeitsanweisung wurden die

Zugangsberechtigungen und die Vorgehensweise bei Eingabe der Daten genau

festgelegt. Die Arbeitsanweisung soll in das zentrale Qualitätsmanagement der

Apotheke des UKF aufgenommen werden.

Die Auswertung und übersichtliche Darstellung der Daten wurde in Microsoft® Office

Excel 2010 vorgenommen.

Einstellung der Pumpenparameter Anhand der eingestellten Pumpenparameter, wie Basalraten, Sperrzeiten und

Bolusvolumina wurde die durchschnittliche Laufzeit der Schmerzreservoire ermittelt.

Auswahl der ternären Schmerzreservoire zur Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität Die in dieser Arbeit auf physikalisch-chemische Stabilität untersuchten ternären

Schmerzreservoire wurden u.a. auf Grundlage dieser Auswertungen ausgewählt.

Sowohl die Wirkstoffkombinationen als auch der Dosisbereiche orientierten sich an

der Häufigkeit der Verordnungen am UKF. Die Reaktivität der einzelnen Arzneistoffe

spielte ebenfalls eine Rolle. Um den Einfluss der dritten Komponente auf die binären

Opioid-Metamizol-Mischinfusion genauer bestimmen zu können, wurden

Konzentrationsverhältnisse ausgewählt, für die in der Vergangenheit bereits

Stabilitätsdaten generiert worden waren [Müller 2009].

2.3.2 Validierung des Herstellungsprozesses Die Qualität einer Rezeptur ist laut Apothekenbetriebsordung durch den

Herstellungsprozess zu gewährleisten. Sie ist durch geeignete, validierte Verfahren

sicherzustellen. In der ADKA-Leitlinie von 2013 zur Herstellung und Prüfung von

applikationsfertigen Parenteralia ohne Anwendung eines Sterilisationsverfahrens ist

ein Vorschlag zur Vorgehensweise im Detail beschrieben [Herbig et al. 2013].

33

Kontrollen der Umweltbedingungen durch Partikel-, Luftkeimsammlung und

Abklatschtests von Oberflächen und Personal müssen parallel durchgeführt werden.

Die Validierung erfolgt durch Simulation des Herstellungsprozesses mittels

Nährmedien zu Media Fills. Die Simulation soll die Produktion möglichst genau

imitieren und einen möglichst komplexen Fall abgebilden. Die Validierung ist

erfolgreich absolviert, wenn in keinem der abgefüllten Nährmedien eine mikrobielle

Kontamination nachgewiesen wird [Herbig et al. 2013].

Der Prozess für die aseptische Herstellung von Schmerzreservoiren in der

Sterilabteilung der Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg wurde

leitliniengerecht und nach Arzneibuchvorschrift validiert. Sie erfolgte unter

Reinraumbedingungen der Klasse A in C. Die Umweltbedingungen während der

Produktion wurden von aktiver Luftkeimsammlung und Abklatschtests der

Oberflächen und des Personals kontrolliert. Das Verfahren der Umweltkontrolle ist in

einer internen Arbeitsanweisung der Sterilabteilung festgelegt. Die mikrobiologische

Auswertung der Luftkeimsammlung und Abklatschtests erfolgte routinemäßig im

Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Freiburg. Die

Media Fills wurden vom Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene (IUK)

des Universitätsklinikums Freiburg bebrütet und auf Sterilität gestestet [Ph.Eur.

Allgemeine Methoden, Prüfung auf Sterilität 2014].

Pro Mitarbeiter der Sterilabteilung wurden 3 Media Fills an drei aufeinanderfolgenden

Tagen produziert. An Tag 1 fand für jeden Mitarbeiter eine theoretische und

praktische Einführung statt. Der Herstellungsprozess der Schmerzreservoire wurde

realitätsnah simuliert. Die Entnahme mittels Spike konnte exakt mit TSB-

Durchstechflaschen simuliert werden. Zur Arbeit mit Kanüle wurden Glasampullen

durch 9ml TSB-Röhrchen ersetzt.

2.3.3 Sterilitätstest für Schmerzreservoire Analog der Media Fill Herstellung in 2.3.2 wurden zwei weitere Schmerzreservoire

mit Nähmedium hergestellt. Ein PegaSet®- und ein Walkmed®-Reservoir. Beide

wurden für vier Wochen im Brutschrank der Analytikabteilung der Apotheke des UKF

bei 37°C gelagert und anschließend zur Prüfung auf Sterilität an das IUK versendet

[Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf Sterilität 2014].

34

2.3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären Schmerzreservoiren

Die folgenden vier ternären Mischinfusionen wurden hergestellt, unter kontrollierten

Bedingungen gelagert und auf ihre physikalische und chemische Stabilität

untersucht.

Hydromorphon Metamizol Dexamethason

Mischinfusion Morphin Metamizol Dexamethason

Hydromorphon Metamizol Haloperidol

Morphin Metamizol Haloperidol

2.3.4.1 Herstellung der ternären Schmerzreservoire Alle Schmerzreservoire wurden in der Sterilabteilung der Apotheke des UKF unter

aseptischen Bedingungen hergestellt. Personal und Material wurden gemäß interner

Arbeitsanweisung zum Verhalten im Reinraum in einen Reinraum der Klasse C

eingeschleust. Zur Herstellung der Schmerzreservoire unter der LAF-Bank wurde

alles Material bis auf die Einmalartikel gründlich unter Einhaltung der Einwirkzeit mit

70 %igem Isopropanol wischdesinfiziert. Die Herstellung unter Bedingungen der

Reinraumklasse A wurde durch kontinuierliche Partikelmessung, aktive

Luftkeimsammlung und Abklatschtests der Oberfläche und des Personals kontrolliert.

Für die Zubereitung wurden etwa 75 % des benötigten Gesamtvolumens an

isotonische Kochsalzlösung 0,9 % über einen Spike in eine Einmalspritze

aufgezogen und in den Schmerzbeutel vorgelegt. Die Arzneistoffe wurden wenn

möglich über einen Spike oder mittels Kanüle in eine entsprechende Einmalspritze

aufgezogen und anschließend über einen Partikelfilter zur Trägerlösung gespritzt.

Dexamethason wurde gemäß Empfehlung [Dickmann & Schneider 2011] als letzte

Komponente dazugegeben, bevor der Partikelfilter und die Leitungen mit der übrigen

Kochsalzlösung 0,9 % gespült und die Beutel auf 300 ml aufgefüllt wurden. Die

fertigen Mischinfusionen wurden ordentlich gemischt, entlüftet und mit Combistopper-

Verschlusskonen verschlossen. Zur Kontrolle wurde jedes Schmerzreservoir

gewogen und mit der Soll-Angabe auf dem Herstellungsprotokoll verglichen. Die

erste Probe wurde sofort gezogen. Anschließend wurde das Schmerzreservoir

gekennzeichnet und zum Schutz in Plastikfolie eingeschweißt. Jede Mischinfusion

wurde sowohl in einem Walkmed®-Reservoir (PVC) als auch in einem PegaSet®-

35

Reservoir (EVA) hergestellt. Der EVA-Beutel ist durchlässiger für Sauerstoff und

Wasser (Tabelle 2-14) [Bauer et al. 2012].

Tabelle 2-14: Permeabilität von Kunststoffen für Wasser und Sauerstoff

Typ H2O

[g/m2 x d]

O2

[cm3/cm2 x d]

Walkmed®-Reservoir

Polyvinylchloride (PVC)

20 1500

Pegaset®-Reservoir

Ethylenvinylacetate (EVA)

33 4600

Durch die Auswahl verschiedener Reservoirtypen soll der Einfluss des

Primärpackmittels auf die Stabilität der Mischinfusionen untersucht werden. Die

Mischungen im Walkmed® -Reservoir werden im Folgenden mit Großbuchstaben

bezeichnet, die Mischungen im PegaSet®-Reservoir mit Kleinbuchstaben.

Für Mischinfusionen, die eine niedrige Opioid-Konzentration enthielten und im

Kühlschrank zwischen 2-8 °C gelagert wurden, wurden die Ergebnisse der HPLC-

Analytik dupliziert.

Zusammensetzung der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Tabelle 2-15 listet die Zusammensetzungen der Hydromorphon-Metamizol-

Dexamethason-Schmerzreservoire auf. Es wurden sechs verschiedene

Mischinfusionen in jeweils einem Walkmed®-Reservoir (A-F) und einem PegaSet®-

Reservoir (a-f) hergestellt. Die Wirkstoffkonzentrationen orientierten sich am

praktischen Verordnungsverhalten der Ärzte auf Station. Hydromorphon wurde in

einer minimalen, mittleren und einer maximalen Konzentration, Metamizol in einer

am häufigsten verordneten durchschnittlichen Konzentration und Dexamethason in

einer minimalen und maximalen verordneten Konzentration beigemischt. Im ersten

Ansatz wurden alle Mischungen der Tabelle 2-15 bei drei verschiedenen

Temperaturen über die Zeit gelagert (2.3.4.2). In einem zweiten Ansatz wurden

Mischung a und b nochmals auf Ihre Stabilität bei Lagerung im Kühlschrank

untersucht.

36

Tabelle 2-15: Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen

Bezeichnung

der

Mischinfusion

Konzentration [mg/ml] Konzentrations-

verhältnis

Hydromorphon

zu Metamizol

Hydromorphon Metamizol Dexamethason

A/a 0,4 83,3 0,01 1:200

B/b 0,4 83,3 0,32 1:200

C/c 1,0 60,0 0,01 1:60

D/d 1,0 60,0 0,32 1:60

E/e 10,0 60,0 0,01 1:6

F/f 10,0 60,0 0,32 1:6

Zusammensetzung der Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Tabelle 2-16 listet die Zusammensetzungen der Morphin-Metamizol-Dexamethason-

Schmerzreservoire auf. Die Konzentrationsverhältnisse sind gängig am UKF. Es

wurden dieselben Dexamethason-Konzentrationen wie für die ternären

Hydromorphon-Schmerzreservoire beigemischt. Der Einfluss der beiden Opioide auf

die dritte Komponente Dexamethason soll untersucht werden. Die dargestellten

Mischinfusionen sind in PegaSet®-Reservoiren (g und h) hergestellt und im ersten

Ansatz bei zwei verschiedenen Temperaturen über die Zeit gelagert (2.3.4.2)

worden. Beide sind in einem zweiten Ansatz nochmals auf Stabilität bei Lagerung im

Kühlschrank untersucht worden.

Tabelle 2-16: Morphin-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen

Bezeichnung

der

Mischinfusion


verhältnis

Morphin zu

Metamizol

Morphin Metamizol Dexamethason

g 0,4 60 0,01 1:150

h 0,4 60 0,32 1:150

37

Zusammensetzung des Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoirs Tabelle 2-17 listet die Zusammensetzung der Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-

Schmerzreservoire auf. Meist wird diese Mischinfusion in nur einem

Konzentrationsverhältnis von den Schmerztherapeuten angefordert. Die Mischungen

wurden in beiden Primärpackmittel (K für Walkmed®-Reservoir, k für PegaSet®-

Reservoir) hergestellt und im ersten Ansatz bei zwei verschiedenen Temperaturen

über die Zeit (2.3.4.2) gelagert. In einem zweiten Ansatz wurde Mischung k nochmals

auf Stabilität bei Lagerung im Kühlschrank untersucht.

Tabelle 2-17: Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion

Bezeichnung

der

Mischinfusion


verhältnis

Hydromorphon

zu Metamizol

Hydromorphon Metamizol Haloperidol

K/k 0,4 60,0 0,05 1:143

Zusammensetzung des Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoirs Tabelle 2-18 listet die Zusammensetzung der Morphin-Metamizol-Haloperidol-

Schmerzreservoirs auf. Die am häufigsten am UKF verordnete Morphin-Metamizol-

Haloperidol-Mischinfusion wurde hergestellt. Alle drei Komponenten kommen

überwiegend in nur einem Konzentrationsverhältnis im Praxisalltag vor. Als

Primärpackmittel wurden das Walkmed®-Reservoir (I) und das PegaSet®-Reservoir

(i) verwendet. Im ersten Ansatz wurden die Mischungen bei zwei verschiedenen

Temperaturen (2.3.4.2) über die Zeit gelagert. Mischung i wurde in einem zweiten

Ansatz nochmals auf Stabilität bei Lagerung im Kühlschrank untersucht.

Tabelle 2-18: Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion

Bezeichnung

der

Mischinfusion


verhältnis

Hydromorphon

zu Metamizol

Morphin Metamizol Haloperidol

I/i 1,0 60,0 0,05 1:50

38

2.3.4.2 Lagerung der Schmerzreservoire unter kontrollierten Bedingungen

Lagerung der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Im ersten Ansatz wurden die ternären Dexamethason-Mischinfusionen für sechs

Wochen unter drei verschiedenen Bedingungen gelagert:

- Kühlschrank zwischen 2-8 °C

- Raumtemperatur zwischen 15-25 °C

- Brutschrank bei 37°C.

Die Schmerzreservoire werden sowohl stationär als auch vor allem im palliativen

Kontext von Patienten zu Hause angewandt. Während der Applikation auf Station

hängt die Mischinfusion, verbunden mit der entsprechenden Pumpe, meist an einem

Infusionsständer im Raum. Daher war die Untersuchung der Stabilität bei

Raumtemperatur für diese Anwendung relevant. In der häuslichen Umgebung trägt

der Patient die Schmerzpumpe meist körpernah. Zum Zeitpunkt der Untersuchung

der Dexamethason-Schmerzreservoire wurden Temperaturen von bis zu 32 °C

angenommen. Daher wurden die Untersuchungsbeutel einem „Worst Case“ Szenario

bei 37 °C ausgesetzt. Eine Lagerung bei 2-8 °C im Kühlschrank wurde für die

Untersuchungen mit einbezogen, da viele Patienten zusätzlich zu den aktuell

applizierten Schmerzbeuteln einen Vorrat mit nach Hause bekommt. Dieser soll bis

zum Zeitpunkt der Anwendung im Kühlschrank gelagert werden, da bereits bekannt

ist, dass der Abbau von Opioid und Metamizol bei niedrigen Temperaturen verzögert

wird [Müller 2009]. Die Schmerzreservoire, die in einem zweiten Ansatz nochmals

untersucht wurden, sind für zwei Wochen bei 2-8 °C eingelagert worden.

Lagerung der Morphin-Metamizol-Dexamethason und Morphin-Metamizol- bzw. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire Die Mischinfusionen wurden im ersten Ansatz für zwei Wochen unter zwei

verschiedenen Bedingungen gelagert:

- Kühlschrank zwischen 2-8°C

- Brutschrank bei 37°C

Die Auswertung der Datenbank für Schmerzreservoire zeigte zu diesem Zeitpunkt

eine durchschnittliche Laufzeit der Mischinfusionen von maximal zwei Wochen. Die

39

Schmerzexperten auf Station bestätigten dieses Ergebnis. Daher wurde die

Lagerungszeit von sechs auf zwei Wochen verkürzt. Die Schmerzreservoire, die in

einem zweiten Ansatz nochmals untersucht wurden, sind für zwei Wochen bei 2-8 °C

eingelagert worden.

2.3.4.3 Probenziehung Die Proben aus den eingelagerten Schmerzreservoiren wurden aseptisch in der

Sterilabteilung der Apotheke am UKF gezogen. Jeder Beutel wurde zuvor eine

Minute geschüttelt, anschließend sowohl der Infusionsschlauch als auch der

Zuspritzport gründlich mit Lösung aus dem Beutel dreimal gespült und ein zweites

Mal für eine Minute geschüttelt. Zur pH-Analyse wurden 10 ml Lösung mit einer

entsprechenden Einmalspritze entnommen. Für die Prüfung auf nichtsichtbare

Partikel wurden 5 ml der Lösung in einer 60 ml-Einmalspritze auf 25 ml mit Aqua ad

injectabilia aufgefüllt [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf nichtsichtbare

Partikel 2014]. Nochmals 5 ml Lösung wurden für die HPLC-Analytik in drei

Reaktionsgefäße aliquotiert. Die Proben für die HPLC-Analytik wurden bis zum

Zeitpunkt der Analyse bei -20 °C tiefgefroren.

Probenziehung der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire Im ersten Ansatz wurden diese Proben direkt nach der Herstellung an Tag 0 und an

Tag 7, 14, 21 und 42 (d 7-42) entnommen. Im zweiten Ansatz wurden hierfür Proben

an Tag 0, 1, 2, 3, 7 und 14 (d 0-14) gezogen.

Probenziehung der Morphin-Metamizol-Dexamethason und Morphin-Metamizol- bzw. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen An Tag 0 (d 0) direkt nach der Herstellung und an Tag 1, 2, 3, 7 und 14 (d 1-14)

wurden im ersten und zweiten Ansatz Proben gezogen.

Die Bezeichnung der Proben fand analog der Tabellen 3-1 bis 3-7 statt, gefolgt von

der Lagerungstemperatur und dem Tag der Probenziehung. Probe a-RT-d 0 enthält

zum Beispiel 0,4 mg/ml Hydromorphon, 83,3 mg/ml Metamizol und 0,01 mg/ml

40

Dexamethason, wurde in einem PegaSet®-Reservoir bei Raumtemperatur für sechs

Wochen eingelagert .

2.3.4.4 Analytik Im Rahmen der Prüfung auf physikalische und chemische Stabilität wurden die

Schmerzreservoire der Tabelle 2-16 bis 2-19 auf Färbung, Partikel, pH-Wert,

Verunreinigungen und Gehalt untersucht. Die mikrobiologische Stabilität wurde durch

die Prozessvalidierung für die Herstellung von Schmerzreservoiren und einem

anschließenden Sterilitätstest bestimmt.

Färbung Die Färbung der Schmerzreservoire wurde jeweils direkt im Anschluss an die

Probenziehung dokumentiert. Die Aufnahmen erfolgten bei Tageslicht und

Zimmerbeleuchtung in der Sterilabteilung in der Apotheke des UKF.

Partikelmessung Parenteralia müssen im Rahmen der Qualitätskontrolle nach Ph.Eur. 8.0 und USP 36

auf Partikelkontamination geprüft werden. Als Partikelkontamination in Injektions-

und Infusionslösungen sind fremde, bewegliche und ungelöste Partikel außer

Gasbläschen definiert. Für das menschliche Auge sind Partikel ab 50 µm sichtbar

[Bauer et al. 2006]. Alle in Tabelle 2-16 bis 2-19 hergestellten Reservoire wurden der

gleichen Prüfung unterzogen.

Sichtbare Partikel Die Schmerzreservoire wurden an einer Betrachtungsstation in der Sterilabteilung

der Apotheke des UKF auf sichtbare Partikel untersucht. Zubereitungen in

Behältnissen aus Klar-, gefärbtem Glas und Kunststoff können hiermit überprüft

werden [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf sichtbare Partikel 2014]. Das

Etikett wurde zu diesem Zweck entfernt. Die Mischinfusion wurde leicht geschüttelt

und jeweils 5 Sekunden lang vor der weißen und schwarzen Platte betrachtet.

Nicht sichtbare Partikel Die Prüfung auf nichtsichtbare Partikel kann nach europäischem Arzneibuch (2014)

nach Methode 1 durch Lichtblockade oder – bei zu hoher Viskosität der Lösung oder

41

unvermeidbarer Bildung von Gasbläschen- nach Methode 2 unter dem Mikroskop

erfolgen. Für die Untersuchung der Schmerzreservoire aus Tabelle 2-16 bis 2-19

wurde die im europäischen Arzneibuch bevorzugte Methode der Lichtblockade

angewendet. Das Gerät wird zur Messung von Partikelzahl und –größe in

Flüssigkeiten eingesetzt. Das dazugehörige Programm wurde für den Medizin- und

Pharmabereich entwickelt und führt die Prüfung nach Arzneibuchstandard (Ph.Eur.

8.0 2014) aus. Der Lasersensor erfasst Partikel von 1-50 µm Durchmesser und wird

regelmäßig mit Referenzpartikeln kalibriert. Zur Feststellung ob die Umgebung und

die verwendeten Glasapparaturen nicht zu einer Partikelkontamination und damit zur

Verfälschung des Ergebnisses führen, muss vor jeder Prüfung ein Glaswaren-Test

durchgeführt werden. Für Parenteralia mit größerem Volumen als 25 ml werden

einzelne Einheiten überprüft. Bei weniger als 25 ml Volumengröße können 5 ml

Probenlösung auf 25 ml mit Aqua ad injectabilia verdünnt werden. Jede Prüfung

erfolgt viermal von je mindestens 5 ml Probe. Gezählt werden Partikel >= 10 µm und

Partikel >= 25 µm. Zur Auswertung sollen für Volumina größer 100 ml die Kriterien

der Prüfung 1 A und für Volumina von 100 ml und kleiner die Kriterien der Prüfung 1

B angewendet werden [Ph.Eur. Allgemeine Methode, Prüfung auf nichtsichtbare

Partikel 2014].

Unter aseptischen Bedingungen wurde je Schmerzreservoir eine 5 ml-Probe

gezogen und noch unter der LAF-Bank mit Aqua ad injectabilia in einer 60 ml-

Einmalspritze auf 25 ml verdünnt [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf

nichtsichtbare Partikel 2014]. Aufgrund des geringen Volumens der

Schmerzreservoire musste die Probenlösung zur Anwendung verdünnt werden.

Relative Ergebnisse waren so messbar. Die Prüfung erfolgte in der Analytikabteilung

der Apotheke des UKF. Vor jeder Prüfung wurde ein Glaswaren-Test durchgeführt.

Jede Probe wurde viermal mit jeweils 5 ml verdünnter Probenlösung gemessen. Das

Ergebnis wurde tabellarisch in Microsoft® Office Excel erfasst und ein Protokoll

ausgedruckt. Die Schmerzreservoire entsprachen den Arzneibuchkriterien der

Prüfung 1 B, wenn maximal 3 Partikel der Größe ≥ 25 µm und maximal 25 Partikel

der Größe ≥ 10 µm pro Behältnis enthalten waren. Zum Vergleich wurden

Walkmed®- und PegaSet®-Reservoire mit 300 ml isotonischer Kochsalzlösung befüllt

und analog den Schmerzbeuteln im Kühlschrank bei 2-8 °C, bei Raumtemperatur bei

15-25 °C und im Brutschrank bei 37 °C gelagert. Proben wurden an Tag 0 und 14

gezogen und auf Partikelkontamination geprüft.

42

pH-Wert Sämtliche Schmerzreservoire wurden hinsichtlich ihres pH Wertes untersucht. Die

Messung erfolgte nach dem Prinzip der Potentiometrie mittels einer Glaselektrode.

Hierzu wurden die Proben in 10 ml-Einmalspritzen gezogen und zur einfacheren

Handhabung in 10 ml Glasvials überführt. Vor jeder Messung wurde das Gerät

einmal täglich mittels Standardpuffer pH- 4, 7 und 9 auf Messgenauigkeit überprüft

und gegebenenfalls neu kalibriert. Jede Probenmessung wurde dreimal durchgeführt,

daraus der Mittelwert berechnet und als Ergebnis dargestellt. Die Glaselektrode

wurde zwischen jeder Messung mit Aqua destillata gespült.

HPLC-Analytik Standardmäßig wurde mit der Säule CC 125/4 Nucleodur 100-5C18 bei einem Fluss

von 1 ml/min und einer Säulentemperatur von 40 °C gearbeitet. Entsprechend dem

programmierten Gradienten wurden die Fließmittel von der Pumpe gefördert und in

der Mischkammer gemischt. Da der Diodenarraydetektor eine Auswertung bei

beliebigen Wellenlängen zwischen 200 und 500 nm auch nachträglich erlaubt,

konnte die zur Auswertung optimale Wellenlänge für jeden Arzneistoff ohne erneute

Messung ermittelt werden.

Entwicklung der HPLC-Methode Für die qualitative und quantitative Untersuchung wurde eine modifizierte pH5-

Methode entwickelt. Um alle drei Komponenten ausreichend zu trennen, musste der

Gradient verändert und die Laufzeit von 20 auf 25 Minuten verlängert werden. Als

lipophile Komponente der mobilen Phase wurde Methanol verwendet.

43

Modifizierte pH 5-Methode für Schmerzreservoire In Tabelle 2-19 sind die Parameter der in dieser Arbeit entwickelten pH5-Methode

zusammengetragen.

Tabelle 2-19: Modifizierte pH5-Methode für ternäre Schmerzreservoire

Parameter Einstellung

Volumen der

Schleife

40 µl

Flussrate 1 ml/min

Temperatur der

Säule

40 °C

Detektion 210 nm

Gradient Zeit [min] Anteil

Komponente A =

Phosphatpuffer

pH5 [%]

Anteil

Komponente B =

Methanol

[%]

00:00 99 1

10:00 70 30

10:02 70 30

15:00 70 30

20:00 1 99

20:02 99 1

25:00 99 1

Mit der entwickelten pH5-Methode konnten alle in dieser Arbeit untersuchten

ternären Mischungen qualitativ und quantitativ analysiert werden. Der Gehalt von

Metamizol wurde als Summe aus Metamizol und seinem aktiven Metaboliten 4-MAA

berechnet. In komplexen Fällen wurden zur Analyse der Peakidentität ergänzend LC-

MS-Messungen durchgeführt. Hierfür wurde die Flussrate halbiert und die

Analysendauer verdoppelt. Der für die Massenspektrometrie ungeeignete

Phosphatpuffer wurde gegen Ameisensäure-Formiat-Puffer ersetzt.

44

2.3.4.5 Stresstest Zur Überprüfung der pH5-Methode sowohl auf Erfassung des Gehaltsrückgangs der

Arzneistoffe durch Zersetzungsreaktionen aufgrund verändertem pH-Wert oder

oxidativen Umgebungsbedingungen als auch auf Erfassung deren Abbauprodukte

wurden alle vier ternären Mischinfusionen Stresstests unterzogen. Es wurden jeweils

wässrige Lösungen hergestellt und auf Reaktionen unter den in Tabelle 2-20

aufgelisteten Stressbedingungen untersucht.

Tabelle 2-20: Stressbedingungen

Art der Stressbedingung Zeitraum der Lagerung

unter Stressbedingungen

NaOH 1 mol/L im Verhältnis 1:1 24 Stunden

HCl 1 mol/Lim Verhältnis 1:1 24 Stunden

Wasserstoffperoxid-Lösung 3 %

im Verhältnis 1:1

24 Stunden

UV-Licht 254 nm 24 Stunden

Die Abbildungen 2-1 bis 2-10 zeigen die Chromatogramme der jeweiligen Wirkstoff-

Komponente und die unter Stressbedingungen detektierten Abbau- und

Reaktionsprodukte.

1 mol HCL Standardlösung 1 mol NaOH

Abbildung 2-1: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Morphin. Dargestellt ist die

Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].

Morphin Morphin

Morphin

45

Wasserstoffperoxid 3 % Standardlösung UV-Licht

Abbildung 2-2: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Morphin.

Dargestellt ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].

Unter stark alkalischen Bedingungen wird Morphin fast vollständig abgebaut. Im stark

Sauren ist es dagegen stabil. Unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid

3 % wird Morphin leicht zersetzt. Ein Abbauprodukt bei einer Retentionszeit von 6,5

ist erkennbar. UV-Licht zeigt keinen Einfluss auf das Opioid.


Abbildung 2-3: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Hydromorphon. Dargestellt

ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].

Hydromorphon

Hydromorphon

Hydromorphon

Morphin Morphin

Morphin

46

Wasserstoffperoxid 3% Standardlösung UV-Licht

Abbildung 2-4: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Hydromorphon.


Unter den hier gewählten stark alkalischen und stark sauren Bedingungen ist

Hydromorphon nicht stabil. Bei alkalischem pH-Wert wird das Opioid fast vollständig

abgebaut. Dies entspricht den Angaben in der gängigen Literatur [Eger et al. 1990].

Unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid 3 % wird Hydromorphon zu

ca. 50 % zersetzt. Im Chromatogramm sind zusätzlich hydrophilere

Zersetzungsprodukte zu sehen. Unter UV-Licht ist Hydromorphon stabil.


Abbildung 2-5: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Metamizol. Dargestellt ist

die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].

Hydromorphon

Hydromorphon Hydromorphon

4-MAA

Metamizol

4-MAA Metamizol 4-MAA

Metamizol

47


Abbildung 2-6: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Metamizol.


Unter den gewählten stark alkalischen und stark sauren Bedingungen wird Metamizol

noch weiter abgebaut. Unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid 3%

wird es fast vollständig zersetzt. Es sind zahlreiche Abbauprodukte erkennbar. Die

Einwirkung von UV-Licht hat auf Metamizol nur einen geringen Einfluss.


Abbildung 2-7: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Dexamethason. Dargestellt

ist die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].

4-MAA

Metamizol

4-MAA Metamizol 4-MAA

Metamizol

Dexamethason Dexamethason

48


Abbildung 2-8: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Dexamethason.


Dexamethason unterliegt unter den gewählten stark alkalischen Bedingungen nur

einem geringen Abbau. Bei stark saurem pH-Wert ist der Wirkstoff instabil. Unter

oxidativen Bedingungen (Wasserstoffperoxid 3 %) wird Dexamethason nur leicht

zersetzt. Ein Abbauprodukt bei einer Retentionszeit von 7,5 Minuten wurde

detektiert. UV-Licht beeinflusst das Kortikoid nicht.


Abbildung 2-9: Einfluss des pH-Werts auf den Gehalt von Haloperidol. Dargestellt ist

die Retentionszeit in [min] gegen die Absorption in [mAU].

Dexamethason Dexamethason Dexamethason

Haloperidol Haloperidol

49

Wasserstoffperoxid 3 % Standardlösung UV-Licht

Abbildung 2-10: Einfluss von Oxidationsmitteln auf den Gehalt von Haloperidol.


Bei alkalischem pH-Wert wird Haloperidol fast vollständig, dagegen im stark sauren

Millieu ebenso wie unter oxidativen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid 3 % nur zu

ca. 50% abgebaut. UV-Licht beeinflusst Haloperidol nicht.

Durch die Stresstests wurde für alle fünf Schmerzreservoir-Komponenten gezeigt,

dass die Methode sowohl deren möglichen Gehaltsrückgang als auch dessen

Abbauprodukte gegenüber Veränderungen des pH-Werts und der

Umgebungsbedingungen wie Sauerstoff und Licht erfasst.

2.3.4.6 Methodenvalidierung Spezifität Tabelle 2-21 gibt eine Übersicht über die Retentionszeiten von Morphin,

Hydromorphon, Metamizol, seinem aktiven Metaboliten 4-Methylaminoantipyrin,

Dexamethason und Haloperidol. 4-Methylaminoantipyrin wird im Folgenden mit 4-

MAA abgekürzt.

Haloperidol Haloperidol Haloperidol

50

Tabelle 2-21: Wirkstoffe und Retentionszeiten

Bezeichnung Retentionszeit [min]

Morphin 6,5

Hydromorphon 8,4

Metamizol 10,4

4-MAA 14,6

Dexamethason 20,1

Haloperidol 20,6

Die Quantifizierung von Hydromorphon und Morphin wurde bei 281 nm durchgeführt.

Bei dieser Wellenlänge konnte die beste Auflösung erzielt werden, da Abbau- und

Reaktionsprodukte, die den Hydromorphon- bzw. Morphin-Peak überlagern, bei 281

nm nicht absorbieren. Metamizol wurde als Summe aus Metamizol und seinem

aktiven Metaboliten 4-MAA quantifiziert. Beide Wirkstoffe wurden mit ausreichender

Auflösung bei 210 nm detektiert. Die Quantifizierung des Dexamethason-Peaks

wurde zur Verbesserung der Auflösung bei 240 nm und die des Haloperidol-Peaks

bei 245 nm durchgeführt. Mit der modifizierten pH5-Methode konnten Hydromorphon,

Metamizol, 4-MAA und Dexamethason qualitativ und quantitativ per HPLC erfasst

werden. Linearität und Reproduzierbakeit konnten für alle fünf untersuchten

Wirkstoffe durch Auswertung bei spezifischer Wellenlänge verbessert werden.

Linearität Zur Bestimmung des linearen Bereichs wurden jeweils 6 Standardlösungen für jeden

untersuchten Arzneistoff hergestellt. Die minimale und maximale

Standardkonzentration lagen 20 % unter bzw. über den untersuchten

Arzneistoffkonzentrationen. Abbildungen 2-11 bis 2-16 zeigt die lineare Korrelation

der Standardkonzentrationen [mg/ml] des jeweiligen Wirkstoffs mit der Absorption

[mAU]. Zur Bestimmung des Gehalts wurde die Fläche herangezogen. Die

Korrelationskoeffizienten lagen jeweils größer als 0,99.

51

Abbildung 2-11: Kalibrierung Morphin mit der modifizierten pH5-Methode bei 281 nm.

Dargestellt ist die Morphin-Konzentration in [mg/ml] gegen die Absorption in [mAU].

Abbildung 2-12: Kalibrierung Hydromorphon mit der modifizierten pH5-Methode bei

281 nm. Dargestellt ist die Hydromorphon-Konzentration in [mg/ml] gegen die

Absorption in [mAU].

52

y = 225,78x R² = 0,9988

0

100

200

300

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

Abs

orpt

ion

[mA

U]

Metamziol-Konzentration [mg/ml]


nm und Proben-Verdünnung 1:100. Dargestellt ist die Metamizol-Konzentration in

[mg/ml] gegen die Absorption in [mAU].


nm und 0,1 µl Einspritzvolumen. Dargestellt ist die Metamizol-Konzentration in

[mg/ml] gegen die Absorption in [mAU].

53

Abbildung 2-15: Kalibrierung Dexamethason mit der modifizierten pH5-Methode bei

240 nm. Dargestellt ist die Dexamethason-Konzentration in [mg/ml] gegen die


Abbildung 2-16: Kalibrierung Haloperidol mit der modifizierten pH5-Methode bei 245

nm. Dargestellt ist die Haloperidol-Konzentration in [mg/ml] gegen die Absorption in

[mAU].

Präzision Die Präzision der modifizierten pH5-Methode wurde zunächst anhand der

wiederholten Messung eines Hydromorphon-Standards innerhalb einer Messreihe

über 26 Stunden ermittelt. Die 11 Messwerte zeigten eine relative

Standardabweichung von 1,7. Desweiteren wurden 70 Messwerte eines Metamizol-

Standards mit einer relativen Standardabweichung von 5,1 in einer Messserie über

24 Tage bestimmt. Damit konnte die Qualität des Messverfahrens nachgewiesen

54

werden. Die angegebenen Standardabweichungen sind repräsentativ für die

Messergebnisse aller untersuchten Schmerzreservoire.

Robustheit Tabelle 2-22 zeigt Ergebnisse der Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-

Mischinfusion a. Die Proben von Tag 0 bis 14 waren zur Durchführung im

Autosampler bei Raumtemperatur gelagert. Jede Probe wurde dreimal vermessen

und dafür wurden ca. 26 Stunden benötigt. Die relativen Standardabweichungen der

drei Einzelmesswerte sind in Tabelle 3-8 beschrieben. Sie sind repräsentativ für die

HPLC-Ergebnisse aller Schmerzreservoire.

Tabelle 2-22: Relative Standardabweichungen der drei Einzelmesswerte der

Mischung a-KS an Tag 0 bis Tag 14.

Bezeichnung der Probe Relative Standardabweichung [%]

a-KS-d0 1,3

a-KS-d1 5,4

a-KS-d2 2,6

a-KS-d3 0,8

a-KS-d7 4,9

a-KS-d14 6,2

Über die Dauer der Messreihe konnten keine qualitativen und quantitativen

Veränderungen in den Chromatogrammen festgestellt werden.

2.3.4.7 Probenvorbereitung Die eingefrorenen Proben wurden auf Raumtemperatur gebracht und unmittelbar

nach dem Auftauen auf Reste von Eis und Niederschläge untersucht. Jede Probe

wurde für eine Minute im Vortex-Schüttler homogenisiert und anschließend

unverdünnt in HPLC-Vials überführt. Der Gehalt von Metamizol konnte auf diesem

Weg nicht bestimmt werden, die Konzentrationen in den Proben waren zu hoch. Im

Rahmen der Analyse der Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusion wurden Proben für

eine zweite Bestimmung 1:100 mit Aqua ad injectabilia verdünnt und vermessen.

Jeweils 15 µl Probe in 1,485 ml Lösungsmittel wurden direkt im HPLC-Vial gemischt.

Zur Kontrolle wurden die leeren Vials, das Probenvolumen und das Gesamtgewicht

55

gewogen. Für die Untersuchung von Metamizol in den Morphin- bzw. Hydromorphon-

Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen wurde das Einspritzvolumen von 20 µl auf

0,1 µl reduziert. Dafür wurde die Kalibrierung von Metamizol wiederholt.

2.3.4.8 Durchführung der HPLC-Messung In Tabelle 2-23 ist beispielhaft die HPLC-Bestimmung der Mischung a dargestellt. Sie

wurde jeweils dreimal nacheinander durchgeführt. Zur Kontrolle wurden zu Beginn

und Ende der Bestimmung sowohl die Einzelsubstanzen als auch die analysierte

Mischung als externer Standard vermessen.

Tabelle 2-23: HPLC-Bestimmung für Mischung a des Hydromorphon-Metamizol-

Haloperidol-Schmerzreservoirs.

Probennummer Probenbezeichnung

1 Aqua ad injectabilia

2 Hydromorphon-Standard 0,4 mg/ml

3 Metamizol-Standard 60 mg/ml

4 Haloperidol-Standard 0,05 mg/ml

5 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Standard, frisch hergestellt

6-11 a-rt-d0-d14

12-17 a-ks-d0-d14

18-23 a-bs-d0-d14

24 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Standard, frisch hergestellt

25 Hydromorphon-Standard 0,4 mg/ml

26 Metamizol-Standard 60 mg/ml

27 Haloperidol-Standard 0,05 mg/ml

28 Wasser

2.3.4.9 Auswertung der HPLC-Messung Anhand der Retentionszeiten und der UV-Spektren der Peaks konnten die

untersuchten Arzneistoffe und deren bereits bekannte Verunreinigungen identifiziert

werden. Zusätzlich wurden wenn zur Bestätigung notwenig LC-MS-Messungen

durchgeführt. Über die zugehörigen Molmassen aus der LC-MS-Messung konnte der

Peak auch in komplexen Fällen eindeutig der eluierten Substanz zugordnet werden.

Der Gehalt wurde in allen Fällen aufgrund des höheren Korrelationskoeffizienten

56

über die Fläche der Peaks berechnet und in % vom Ausgangsgehalt angegeben. Die

Haltbarkeit wurde auf mindestens 90 % des Ausgangsgehalts festgelegt

[Leuenberger 2002]. Zusätzlich wurden die Schmerzreservoire auf ihren Gehalt von

mindestens 80 % des Ausgangsgehalts ausgewertet. Ein Nachlassen der

analgetischen Wirkung macht sich erst ab einer Dosisreduktion von circa 17 %

bemerkbar [Müller 2009]. Relative Standardabweichungen bis 5 % wurden toleriert.

57

3 Ergebnisse 3.1 Auswertung der Datenbank für Schmerzreservoire In die für diese Arbeit eingerichtete Access-Datenbank wurden die Daten sämtlicher

Schmerzreservoire, die im Zeitraum von 2008 bis 2015 in der Sterilabteilung der

Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg (UKF) aseptisch hergestellt wurden,

eingegeben. Insgesamt handelt es sich dabei um insgesamt ca. 3500 Zubereitungen.

3.1.1 Produktionszahlen Seit 1996 werden in der Apotheke des UKF Schmerzreservoire hergestellt.

Abbildung 3-1 zeigt die Entwicklung der Jahresproduktion. 2012 fiel die Herstellung

für die Klinik für Tumorbiologie weg. Mischinfusionen zur patientenkontrollierten

Schmerztherapie werden am UKF in Perfusor-Spritzen, PegaSet®-, Walkmed®- oder

CADD®-Reservoiren hergestellt.

Abbildung 3-1: Produktionszahlen Schmerzreservoire 1996-2015.

58

Abbildung 3-2 zeigt den Anteil der Primärpackmittel an der Jahresproduktion von 2008 bis

2015.

Abbildung 3-2: Anteil Primärpackmittel pro Jahr

Die Verordnung von Schmerzreservoiren kommt in der Altersgruppe der 40- bis 80-

Jährigen am häufigsten vor. Abbildung 3-3 gibt eine Übersicht über die

Altersverteilung von 2008 bis 2016.

Abbildung 3-3: Altersverteilung Hauptsächlich die beiden Opioide Morphin und Hydromorphon werden für die

Herstellung von Schmerzreservoiren am UKF benötigt.. Da Oxycodon und L-

Polamidon praktisch nicht mehr in parenteralen Zubereitungen eingesetzt werden,

sind diese nicht in die Auswertung aufgenommen worden. Während bis 2013 deutlich

mehr Hydromorphon verwendet wurde, werden seit 2014 ca. gleich viele

Hydromorphon- und Morphinzubereitungen hergestellt (Abbildung 3-4).

59

Abbildung 3-4: Anteil Opioide pro Jahr

Abbildung 3-5 stellt die Häufigkeit des Einsatzes aller am UKF verordneten

Koanalgetika im Jahr 2008 und zum Vergleich im Jahr 2015 und 2016. Abgesehen

von Metamizol bleiben zum Zeitpunkt der Stabilitätsuntersuchung Dexamethason,

Metoclopramid und Haloperidol über die Jahre die am häufigsten beigemischten

zusätzlichen Komponenten. Während der Einsatz von Amitriptylin in den letzten

Jahren keine Rolle mehr spielt, werden Alizaprid und S-Ketamin immer häufiger

angefordert.

Abbildung 3-5: Anteil Adjuvantien und Koanalgetika 2008, 2015 und 2016

3.1.2 Anwendung der Wirkstoffe Abbildung 3-6 zeigt die Anzahl der Verordnungen von Mehrkomponenten-

Mischinfusionen aufgetrennt nach Anzahl der Komponenten im Reservoir. In den

60

Jahren 2008 bis 2016 sind Dreikomponentenmischungen mit Abstand am häufigsten

verordnet worden.

Abbildung 3-6: Anzahl 2- bis 5-Komponenten-Reservoire im Zeitraum 2008 bis 2015

Die Abbildungen 3-7 und 3-8 zeigen die Häufigkeit des Einsatzes der beiden Opioide

in 2- bis 5-Komponenten-Reservoiren von 2008 bis 2016. Sowohl Hydromorphon als

auch Morphin setzen sich 2016 als Dreiermischung deutlich ab.

Abbildung 3-7: Mehrkomponenten-Reservoire mit Hydromorphon

61

Abbildung 3-8: Mehrkomponenten-Reservoire mit Morphin Zum Zeitpunkt der Stabilitätsuntersuchung wird Hydromorphon in den

Schmerzreservoiren am UKF in Konzentrationen zwischen 0,02 bis 10 mg/ml

eingesetzt. Maximal verordnete Hydromorphon-Konzentrationen blieben über die

Jahre nahezu konstant (Abbildung 3-9). Der Konzentrationsbereich von Morphin liegt

zwischen 0,1 bis 45 mg/ml. Die Minimalkonzentration blieb im Gegensatz zur

Maximalkonzentration konstant.

Abbildung 3-9: Minimal und maximal verordnete Hydromorphon- bzw. Morphin-

Konzentration pro Jahr

62

Abbildung 3-10: Konzentrationsbereiche Hydromorphon in [%] pro Jahr

Abbildung 3-10 zeigt verordnete Konzentrationsbereiche von Hydromorphon und

deren Anteil in [%] im Verlauf der Jahre 2008 bis 2016. Die Konzentrationsbereiche

sind zum Vergleich entsprechend der untersuchten Konzentrationen bei Müller et al.

2009 ausgewählt. Die Verordnung von Hydromorphon tendiert über die Jahre immer

mehr zu niedrigeren Konzentrationen.

Abbildung 3-11: Konzentrationsbereiche Morphin in [%] pro Jahr

Abbildung 3-11 zeigt verordnete Konzentrationsbereiche von Morphin und deren

prozentualen Anteil im Verlauf der Jahre 2008 bis 2016. Die Konzentrationsbereiche

sind entsprechend der von Müller untersuchten Konzentrationen [Müller 2009]

ausgewählt. Auch bei den Verordnungen von Morphin ist über die Jahre eine

Tendenz zu niedrigeren Konzentrationen bemerkbar.

3.1.3 Einstellung der Pumpenparameter Mittels der in Abbildung 3-12 bis 3-14 dargestellten Kennzahlen wurde die ungefähre

Laufzeit der Schmerzreservoire berechnet. Derartige Parameter werden vom Arzt

63

verordnet und in das Pumpensystem einprogrammiert. Der Patient hat keine

Berechtigung die Eingaben zu verändern. Dargestellt ist jeweils der maximale und

minimale Einzelwert des Jahres. Die Analyse ergab, dass sowohl die Werte für die

Basalrate als auch für das Bolusvolumen bis auf wenige Ausnahmen konstant

verordnet werden. Aufgrund des Ergebnisses wurden die Stabilitätsuntersuchungen

ab 2014 von 42 auf 14 Tage verkürzt.

Abbildung 3-12: Minimal und maximal verordnete Basalrate pro Jahr

Abbildung 3-13: Minimal und maximal verordnetes Volumen pro Bolusgabe und Jahr

64

Abbildung 3-14: Minimal und maximal verordnete Sperrzeit pro Jahr 3.1.4 Auswahl der ternären Schmerzreservoire zur Stabilitätsuntersuchung Zur Stabilitätsuntersuchung der ersten Dreiermischung wurde aufgrund der

Verhältnisse wie in Abbildung 3-5 dargestellt Hydromorphon mit Metamizol und

Dexamethason kombiniert. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen

wurden Ende 2014 auf ihre Stabilität hin untersucht. Abbildung 3-5 zeigt das

Neuroleptikum als am zweithäufigsten eingesetzt nach Dexamethason. Auf

Grundlage der Abbildung 3-5 wurde auch Morphin mit Metamizol in Kombination mit

Dexamethason und Haloperidol untersucht. Metoclopramid wird mit Morphin zwar

häufiger als Haloperidol verordnet, aufgrund der besseren Vergleichbarkeit mit

Hydromorphon und den von Müller 2009 untersuchten Morphin-Haloperidol-

Mischinfusionen haben wir uns für die Studie mit Haloperidol entschieden. Zudem

sind mit Metoclopramid aufgrund seines pH-Optimums und seiner physikalisch-

chemischen Reaktivität wahrscheinlich keine Probleme in den Mischungen zu

erwarten.

3.2 Validierung des Herstellungsprozesses Nach 14 tägiger Bebrütung bei 25 °C und 35 °C [Ph.Eur. Allgemeine Methoden,

Prüfung auf Sterilität 2014] konnte in keinem der produzierten Media Fills eine

Kontamination festgestellt werden. Die Qualität des Herstellungsprozesses für

Schmerzreservoire in der Sterilabteilung der Apotheke des UKF ist somit

sichergestellt.

65

3.3 Sterilitätstest In dem für vier Wochen im Brutschrank gelagerte Media Fill wurde keine

Kontamination festgestellt [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf Sterilität

2014]. Schmerzreservoire, die unter kontrollierten aseptischen Bedingungen in der

Sterilabteilung der Apotheke des UKF hergestellt werden sind vier Wochen

mikrobiologisch haltbar.

3.4 Untersuchung der physikalisch-chemischen Stabilität von ternären Schmerzreservoiren 3.4.1 Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire 3.4.1.1 Physikalische Parameter Färbung Alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen waren

zum Zeitpunkt der Herstellung schwach gelblich gefärbt. Die Gelbfärbung nahm über

die Zeit zu, umso stärker je höher der Gehalt an Hydromorphon und je höher die

Lagerungstemperatur war.

Sichtbare Partikel In keinem der betrachteten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-

Schmerzreservoire wurde über die Zeit eine Trübung oder ein Niederschlag

beobachtet.

Nichtsichtbare Partikel In allen Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren wurden

nichtsichtbare Partikel detektiert. Die Belastung mit Partikeln ≥ 10 µm war höher als

mit Partikeln ≥ 25 µm. Innerhalb der Lagerungdauer stiegen die Partikelzahlen

mindestens bei einem Messpunkt über die vom Arzneibuch geforderten Grenzwerte.

Die vor jeder Probenmessung durchgeführte Blindprobe mit Aqua ad injectabilia war

arzneibuchkonform. Die Referenz-Reservoire mit isotonischer Kochsalzlösung

zeigten im Vergleich weder bei Lagerung im Kühlschrank noch im Brutschrank eine

Partikelbelastung außerhalb der vom Arzneibuch festgelegten Grenzen. Abbildungen

66

3-15 bis 3-17 vergleichen den Gehalt an nichtsichtbaren Partikeln bei drei

verschiedenen Lagerungstemperaturen und sind repräsentativ für alle untersuchten

Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen. Weder hinsichtlich der

unterschiedlichen Konzentrationsverhältnisse noch der Lagerungstemperatur bzw.

des Primärpackmittels ließ sich eine eindeutige Tendenz erkennen.

Abbildung 3-15: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung F im Walkmed®-

Reservoir und Lagerung im Kühlschrank bei 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit

in [d] gegen die Partikelanzahl.


Reservoir und Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25°C. Dargestellt ist die

Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelanzahl.

67


Reservoir und Lagerung im Brutschrank bei 37°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in

[d] gegen die Partikelanzahl.

Die Mischungen sind bezüglich der Belastung durch nichtsichtbare Partikel zwischen

0 und 14 Tage haltbar [Ph.Eur. Allgemeine Methoden, Prüfung auf nichtsichtbare

PartikelDieses Ergebnis ist nicht stabilitätsmindernd einzustufen, da die

Partikelzahlen nicht in eine Richtung driften und eine u.U. beginnende

Präzipitätbildung anzeigen. Die Partikelzahlen haben außerdem klinisch keine

Relevanz, da vom Hersteller in beiden Reservoirtypen ein Partikelfilter von 0,22 µm

eingebaut ist.

pH-Wert Die Abbildungen 3-33 bis 3-35 zeigen den Verlauf der pH-Werte der

Schmerzreservoire a bis f über die Zeit bei drei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Die dargestellten Beispiele sind repräsentativ für alle

untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire. Die pH-

Werte lagen am Tag der Herstellung je nach Konzentrationsverhältnis im Neutralen

bis schwach Sauren zwischen 6,5 und 7,1 und sanken nach 14 Tagen Lagerungszeit

je nach Lagerungstemperatur auf Werte zwischen 6,1 und 6,2. Die pH-Werte direkt

nach der Herstellung lagen zwischen dem pH-Wert einer reinen Hydromorphon- (pH

5) und einer reinen Metamizol-Lösung (pH 7). Je höher der Gehalt an Hydromorphon

zu diesem Zeitpunkt umso niedriger lag der pH-Wert. Die Korrelation zwischen dem

Gehalt an Metamizol und dem pH-Wert verhielt sich umgekehrt. Je niedriger die

Temperatur umso geringer fiel die Absenkung des pH-Wertes über die Lagerungszeit

aus.

68


im Kühlschrank bei 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-

Wert.

Abbildung 3-19: pH-Wert von Mischung A bis F im Walkmed®-Reservoir und

Lagerung bei Raumtemperatur bei 15-25 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d]

gegen den pH-Wert.

69


im Brutschrank bei 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.

3.4.1.2 Chemische Parameter

Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-21, 3-23 bis 3-25 zeigen Veränderungen im Chromatogramm

hinsichtlich der Peakzahl und -größe in Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –

temperatur. Abbildung 3-21 zeigt die Zusammensetzung der Mischung C direkt nach

der Herstellung. Es sind außer den drei Peaks der Arzneistoffkomponenten bereits

erste Peaks von Abbau- und Reaktionsprodukten zu erkennen. Mit zunehmender

Lagerungszeit und -temperatur nimmt sowohl die Peakzahl als auch die -größe der

Abbau- und Reaktionsprodukte zu (Abbildung 3-23 bis 3-25). Bei Temperaturen im

Kühlschrank von 2-8 °C bzw. bei Raumtemperatur von 15-25 °C konnte

Hydromorphon noch detektiert werden. Im Brutschrank bei 37 °C wird das Opioid

schnell und vollständig zersetzt. Das Hauptabbauprodukt von Hydromorphon wurde

nach 5,7 Minuten eluiert. Der Dexamethason-Peak wird bei dieser Temperatur von

zahlreichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukten überlagert. Die Chromatogramme der

Abbildungen 3-21, 3-23 bis 3-25 sind repräsentative Beispiele für die untersuchten

Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire. Weder die zwei

verschiedenen Primärpackmittel PegaSet® und Walkmed® noch die beigemischte

Minimal- bzw. Maximalkonzentration von Dexamethason hatte einen Einfluss auf die

Retentionszeiten, Höhe und Anzahl der Peaks.

70

Abbildung 3-21: Chromatogramm Mischung C an Tag 0. Dargestellt ist die


Abbildung 3-22 gibt einen Überblick über die Retentionszeiten und der

dazugehörigen UV-Spektren der Wirkstoffe Hydromorphon, Metamizol und 4-MAA

und Dexamethason. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den

Wirkstoffen, Retentionszeiten und Absorptionsmaxima zugeordnet werden.

Dexamethason

Hydromorphon

Metamizol

4-MAA

71

Farbcode Retentionszeit

[min]

Absorption-

Maximum [nm]

5,6 205,280

8,4

Hydromorphon 205,280

10,4

Metamizol 250,290

14,6

4-MAA 250,290

18,0 230,280

20,1

Dexamethason 240

Abbildung 3-22: UV-Spektren Mischung C an Tag 0 und Zuordnung über Farbcode.

Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die Absorption in [mAU].

Abbildung 3-23: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 2-8°C an Tag 14.


Dexamethason Hydromorphon

Metamizol

4-MAA

72

Abbildung 3-24: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 15-25°C an Tag 14.


Abbildung 3-25: Chromatogramm Mischung C Lagerung bei 37°C an Tag 14.


Dexamethason Hydromorphon

Metamizol

4-MAA

Metamizol

4-MAA

73

Abbildung 3-26 und 3-27 zeigen die Retentionszeiten und UV-Spektren der

Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung C nach 14 Tagen

Lagerung im Brutschrank. Sowohl die im Arzneibuch aufgeführten Verunreinigugen

als auch die dort nicht beschriebenen sind bereits bekannt [Müller 2009]. Weitere

sind mit dieser Methode nicht detektiert worden. Über die Absorptionsmaxima lassen

sich erste Rückschlüsse auf die mögliche Struktur der unbekannten Substanz

ziehen.


[min]

Absorption-

Maximum [nm]

5,6 205,280

7,6 240

8,8 235

9,6 205,250,290

10,4

Metamizol 250,290


und Zuordnung über Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die


Farbcode

Retentionszeit

[min]

Absorption-

Maximum [nm]

12,0 205

14,0 205, 270

14,6

4-MAA 250,290

18,0 230,280

20,1

Dexamethason 240


und Zuordnung über Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die


74

Quantitative Analyse Gehalt Hydromorphon Die Abbildungen 3-28 bis 3-30 zeigen die Abnahme des Gehalts von Hydromorphon

in Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren abhängig von der

Lagerungstemperatur. Je höher die Temperatur umso stärker und schneller nahm die

Opioid-Konzentration unter 90 % des Ausgangsgehalts ab. Die verschiedenen

Primärpackmittel hatten darauf keinen Einfluss. Die Beispiele sind repräsentativ für

alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire.


über 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit

in [min] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.

75


über 14 Tage bei Lagerung bei Raumtemperatur 15-25°C. Dargestellt ist die

Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.


über 14 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37°C. Dargestellt ist die

Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.

Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-

Schmerzreservoiren als stabil erwiesen. Der Gehalt sank in keiner der

Mischinfusionen unter 90% des Ausgangsgehaltes.

Abbildung 3-31 zeigt den Verlauf der Metamizol-Konzentration über die Zeit bei

verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung A als

repräsentatives Beispiel.

76

Abbildung 3-31: Gehalt Metamizol in Mischung A bei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt in

[%] vom Ausgangsgehalt.

Gehalt Dexamethason Dexamethason ist in allen untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-

Schmerzreservoiren stabil. Der Gehalt sank in keiner der Mischinfusionen unter 90%

des Ausgangsgehaltes. Abbildung 3-32 zeigt den Verlauf der Dexamethason-

Konzentration über die Zeit bei verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt

ist Mischung b als repräsentatives Beispiel.

Abbildung 3-32: Gehalt Dexamethason in Mischung b bei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den Gehalt

in [%] vom Ausgangsgehalt.

Tabellen 3-1 bis 3-3 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten

Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire bei drei verschiedenen

77

Lagerungstemperaturen. Die Laufzeit wird durch die Abnahme des Opioid-Gehalts

bestimmt. Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen sind im

Kühlschrank zwischen 0 und 14 Tagen haltbar (Tabelle 3-11). Je höher die Opioid-

Konzentration umso länger die Laufzeit.

Tabelle 3-1: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Kühlschrank bei

2-8°C.

Mischung Hydromorphon-

Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Dexamethason-

Konzentration

[mg/ml]

Hydromorphon-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90% >80%

Binär 0,4 83,3 7 21

Binär

Ansatz 2

0,4 83,3 7 14

A/a, Ansatz 1 0,4 83,3 0,01 0 0

A/a, Ansatz 2 0,4 83,3 0,01 0 1

B/b

Ansatz 1

0,4 83,3 0,32 0 0

B/b

Ansatz 2

0,4 83,3 0,32 2 7

Binär 1 60 7 14

C/c 1 60 0,01 14 14

D/d 1 60 0,32 14 14

Binär 10 60 3 14

E/e 10 60 0,01 14 14

F/f 10 60 0,32 14 14

Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen, die bei höheren

Temperaturen gelagert werden, sind instabil (Tabelle 3-2 und 3-3). Bereits an Tag 0

sinkt in den meisten Fällen die Opioid-Konzentration unter 90 % des

Ausgangsgehalts.

Tabelle 3-2: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung bei

Raumtemperatur bei 15-25°C.

78


Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Dexamethason-

Konzentration

[mg/ml]

Hydromorphon-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90% >80%

Binär 0,4 83,3 0 0

A/a 0,4 83,3 0,01 0 0

B/b 0,4 83,3 0,32 0 0

Binär 1 60 0 1

C/c 1 60 0,01 0 0

D/d 1 60 0,32 0 0

Binär 10 60 0 4

E/e 10 60 0,01 0 0

F/f 10 60 0,32 0 0

Tabelle 3-3: Haltbarkeit von Mischung A-F bzw. a-f bei Lagerung im Brutschrank bei

37°C.


Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Dexamethason-

Konzentration

[mg/ml]

Hydromorphon-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90% >80%

Binär 0,4 83,3 0 0

A/a 0,4 83,3 0,01 0 0

B/b 0,4 83,3 0,32 0 0

Binär 1 60 0 0

C/c 1 60 0,01 0 0

D/d 1 60 0,32 0 0

Binär 10 60 0 1

E/e 10 60 0,01 0 0

F/f 10 60 0,32 0 0

Im Vergleich zu den entsprechenden binären Hydromorphon-Metamizol-

Mischinfusionen [Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz

Dexamethason-Beimischung bei Lagerung bei Raumtemperatur und im Brutschrank

keinen Unterschied in der Haltbarkeit (Tabelle 3-12 und 3-13). Im Kühlschrank

79

gelagerte ternäre Reservoire mit einer Minimal-Konzentration an Hydromorphon sind

allerdings kürzer haltbar als die binären Mischungen (Tabelle 3-12). In einem zweiten

Ansatz wurde diese Abweichung nochmals untersucht und bestätigt (Abbildung 3-

33).

Abbildung 3-33: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen in Mischung A

und B im Kühlschrank bei 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den

Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.

3.4.2 Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire

3.4.2.1 Physikalische Parameter

Färbung Zum Zeitpunkt der Herstellung waren die Beutel der Morphin-Metamizol-

Dexamethason-Mischinfusionen schwach gelblich gefärbt. Die Gelbfärbung nahm

über die Zeit und mit zunehmender Lagerungstemperatur zu.

80

Sichtbare Partikel In keinem der betrachteten Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire

wurde eine Trübung oder ein Niederschlag beobachtet.

Nichtsichtbare Partikel In allen Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren wurden Partikeln mit

≥ 10 µm Durchmesser detektiert. Größere Partikel mit ≥ 25 µm waren seltener.

Innerhalb der Lagerungdauer stiegen die Partikelzahlen in jedem Fall über die vom

Arzneibuch geforderten Grenzwerte. Sowohl die vor jeder Probenmessung

durchgeführte Blindprobe mit Aqua ad injectabilia als auch die Referenz-Reservoire

mit isotonischer Kochsalzlösung waren arzneibuchkonform. Abbildungen 3-34 bis 3-

35 zeigen eine repräsentative Morphin-Metamizol-Mischinfusion bei zwei

verschiedenen Lagerungstemperaturen.

Abbildung 3-34: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-Reservoir

bei Lagerung im Kühlschrank 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die

Partikelanzahl.

81

Abbildung 3-35: Anzahl nichtsichtbarer Partikel in Mischung h im PegaSet®-Reservoir

bei Lagerung im Brutschrank 37°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die

Partikelanzahl.

Die untersuchten Mischungen sind alle entsprechend der Vorgaben des

Arzneibuches nicht haltbar. Ein eindeutiger Einfluss durch die unterschiedlichen

Konzentrationsverhältnisse, das Primärpackmittel oder die Lagerungstemperatur auf

die Haltbarkeit der Schmerzreservoire war nicht zu erkennen. Im Kühlschrank waren

tendenziell mehr Partikel erkennbar.

pH-Wert Abbildung 3-36 bis 3-37 zeigen den Verlauf der pH-Werte der Schmerzreservoire g

und h über die Zeit bei zwei verschiedenen Lagerungstemperaturen. Die pH-Werte

lagen je nach Konzentrationsverhältnis zum Zeitpunkt der Herstellung im Neutralen

bis schwach Sauren zwischen 7,1 und 7,2 und nach 15 Tagen sanken die Werte auf

6,1 bis 6,9. An Tag 0 lagen die pH-Werte je niedriger die Konzentration der schwach

sauren Morphin-Lösung war umso näher beim pH-Wert einer reinen Metamizol-

Lösung (7). Je niedriger die Temperatur umso geringer fiel die Absenkung des pH-

Wertes über die Lagerungszeit aus.

82

Abbildung 3-36: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei Lagerung

im Kühlschrank 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.

Abbildung 3-37: pH-Wert von Mischung g und h im PegaSet®-Reservoir bei Lagerung

im Brutschrank 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.


Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-38, 3-40 bis 3-41 zeigen Veränderungen im Chromatogramm

bezüglich der Peakzahl und -größe in Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –

temperatur. Abbildung 3-38 zeigt die Zusammensetzung der Mischung g direkt nach

der Herstellung. Es sind die drei Peaks der Arzneistoffkomponenten und erste Peaks

von Abbau- und Reaktionsprodukten zu erkennen. Mit zunehmender Lagerungszeit

und -temperatur nimmt sowohl die Peakzahl als auch die -größe der Abbau- und

Reaktionsprodukte zu (Abbildung 3-40 und 3-41). Im Vergleich zu Temperaturen im

Kühlschrank von 2-8 °C nimmt der Morphin-Peak bei Temperaturen im Brutschrank

von 37 °C weiter ab. Morphin ist im Gegensatz zu Hydromorphon aber noch nicht

83

vollständig abgebaut. Das Hauptreaktionsprodukt von Morphin wurde nach 19

Minuten eluiert. Der Dexamethason-Peak wird bei dieser Temperatur von

zahlreichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukten überlagert. Die Chromatogramme der

Abbildungen 3-59 bis 3-61 sind repräsentative Beispiele für die untersuchten

Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire. Weder die zwei

verschiedenen Primärpackmittel PegaSet® und Walkmed® noch die beigemischte

Minimal- bzw. Maximalkonzentration von Dexamethason hatte einen Einfluss auf die

Retentionszeiten, Höhe und Anzahl der Peaks.

Abbildung 3-38: Chromatogramm Mischung g an Tag 0. Dargestellt ist die



dazugehörigen UV-Spektren der Wirkstoffe Morphin, Metamizol und 4-MAA und

Dexamethason. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den


Morphin

Metamizol

4-MAA

Dexamethason

84


[min]

Absorption-

Maximum [nm]

6,5

Morphin 210,280

10,4

Metamizol 250,290

14,6

4-MAA 250,285

20,1

Dexamethason 240

Abbildung 3-39: UV-Spektren Mischung g an Tag 0 und Zuordnung über den

Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die Absorption in [mAU].

Abbildung 3-40: Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 2-8 °C an Tag 15.


Morphin

Metamizol

4-MAA

Dexamethason

85

Abbildung 3-41: Chromatogramm Mischung g Lagerung bei 37 °C an Tag 15.


Abbildung 3-42 und 3-43 zeigen die Retenstionszeiten und UV-Spektren der

Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung h nach 14 Tagen





ziehen.

Morphin

Metamizol

4-MAA

Dexamethason

86


[min]

Absorption-

Maximum [nm]

5,5 230,280

6,5

Morphin 210,280

7,6 240

8,6 235

9,6 210,240,270

10,4

Metamizol 250,290


und Zuordnung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die



[min]

Absorption-

Maximum [nm]

12,0 210

14,0 240, 270

14,6

4-MAA 250,285

16,6 230,280

18,7

Metamorphin 210,220,270

20,1

Dexamethason 240




Quantitative Analyse

Gehalt Morphin Die Abbildungen 3-44 bis 3-45 zeigen die Abnahme des Gehalts von Morphin in den

zwei untersuchten Morphin-Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoiren abhängig

von der Lagerungstemperatur. Je höher die Temperatur, umso stärker und schneller

87

nahm die Morphin-Konzentration unter 90 % vom Ausgangsgehalt ab. Die

verschiedenen Primärpackmittel hatten keinen Einfluss auf die Haltbarkeit der

Schmerzreservoire. Die Beispiele sind repräsentativ für alle untersuchten Morphin-

Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire.

Abbildung 3-44: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischungen g und h in

PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.

Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.

Abbildung 3-45: Abnahme des Gehalt von Morphin der Mischung g und h in

PegaSet®-Reservoiren über 15 Tage bei Lagerung im Brutschrank bei 37 °C.


Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Morphin-Metamizol-Dexamethason-



88


verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung g als


Abbildung 3-46: Gehalt von Metamizol in Mischung g bei zwei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in


Gehalt Dexamethason Dexamethason ist in allen untersuchten Morphin-Metamizol-Dexamethaosn-

Schmerzreservoiren stabil. Der Gehalt sank in keiner der Mischinfusionen unter 90%

des Ausgangsgehaltes. Dargestellt ist Mischung g als repräsentatives Beispiel

Abbildung 3-47).

89

Abbildung 3-47: Gehalt von Dexamethason in Mischung g bei zwei verschiedenen



Tabelle 3-4 und 3-5 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten Morphin-

Metamizol-Dexamethason-Schmerzreservoire bei zwei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Ausschlaggebend für die Laufzeit der Mischinfusionist die

Abnahme des Opioid-Gehalts. Morphin-Metamizol-Dexamethason-

Schmerzreservoire sind im Kühlschrank zwischen 2 und 15 Tagen haltbar (Tabelle 3-

20).

Tabelle 3-4: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Kühlschrank bei

2-8 °C.

Mischung Morphin-

Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Dexamethason-

Konzentration

[mg/ml]

Morphin-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90 % >80 %

Binär 0,2 100 0 7

Binär 2,5 200 14 14

g 0,4 60 0,01 2 15

h 0,4 60 0,32 2 15

Morphin-Metamizol-Dexamethason-Mischinfusionen, die im Brutschrank bei 37 °C

gelagert werden, sind instabil (Tabelle 3-5). Bereits an Tag 0 sinkt die Opioid-

Konzentration unter 90 % des Ausgangsgehalts.

90

Tabelle 3-5: Haltbarkeit von Mischung g und h bei Lagerung im Brutschrank bei 37

°C.

Mischung Morphin-

Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Dexamethason-

Konzentration

[mg/ml]

Morphin-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90 % >80 %

Binär 0,2 100 0 1

Binär 2,5 200 1 3

g 0,4 60 0,01 0 0

h 0,4 60 0,32 0 0

Im Vergleich zu den entsprechenden binären Morphin-Metamizol-Mischinfusionen

[Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz Dexamethason-Beimischung

bei Lagerung im Kühlschrank bzw. im Brutschrank keinen Unterschied in der

Haltbarkeit (Tabelle 3-4 und 3-5). Die Konzentrationsverhältnisse der ternären

Mischinfusionen lagen zwischen den der beiden dargestellten binären Mischungen.

3.4.3 Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire


Färbung Alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen waren zum

Zeitpunkt der Herstellung schwach gelblich gefärbt. Das Primärpackmittel hatte

keinen Einfluss auf die Verfärbung der Lösung. Die Gelbfärbung nahm über die Zeit

und mit zunehmender Lagerungstemperatur zu.

Sichtbare Partikel Weder eine Trübung noch ein Niederschlag wurde in den betrachteten

Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoiren beobachtet.

91

Nichtsichtbare Partikel In allen Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoiren war eine

Belastung durch nichtsichtbare Partikel erkennbar. Innerhalb der Lagerungdauer

stieg die Anzahl an Partikel ≥ 10 µm in jedem Fall über die vom Arzneibuch

geforderten Grenzwerte. Größere Partikel mit ≥ 25 µm waren seltener. Sowohl die

vor jeder Probenmessung durchgeführten Blindproben mit Aqua ad injectabilia als

auch die Referenz-Reservoire mit isotonischer Kochsalzlösung waren

arzneibuchkonform. Die Abbildungen 3-48 und 3-49 vergleichen den Gehalt an

nichtsichtbaren Partikeln einer repräsentativen Hydromorphon-Metamizol-

Haloperidol-Mischinfusion bei zwei verschiedenen Lagerungstemperaturen. Die

Aufbewahrung im Kühlschrank erhöhte tendenziell den Gehalt an Partikeln. Eine

eindeutige Tendenz bezüglich Lagerungstemperatur und Primärpackmittel war hier

nicht zu erkennen.


Kühlschrank 2-8°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.

92


Brutschrank 37°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.

Alle Mischungen sind bezüglich der Partikelzahlen zwischen 0 und 1 Tag haltbar.

Dieses Ergebnis ist als nicht stabilitätsmindernd einzustufen, da die Partikelzahlen

nicht in eine Richtung driften und eine u.U. beginnende Präzipitätbildung anzeigen.

Die Partikelzahlen haben außerdem klinisch keine Relevanz, da vom Hersteller in

beiden Reservoirtypen ein Partikelfilter von 0,22 µm eingebaut ist..

pH-Wert Abbildung 3-50 und 3-51 zeigen den Verlauf der pH-Werte der Schmerzreservoire K

und k über die Zeit. Die pH-Werte lagen im Neutralen bis schwach Sauren bei 6,2 an

Tag 0 und sanken je nach Lagerungstemperatur auf 6,0 bis 5,6 an Tag 14.

Die pH-Werte direkt nach der Herstellung lagen zwischen dem pH-Wert einer reinen

Hydromorphon- (pH 5) und einer reinen Metamizol-Lösung (7). Je höher der Gehalt

an Hydromorphon umso niedriger lag der pH-Wert zu diesem Zeitpunkt. Bei

Metamizol verhielt es sich umgekehrt. Je niedriger die Temperatur umso geringer fiel

die Absenkung des pH-Wertes über die Lagerungszeit aus.

93

Abbildung 3-50: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8

°C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.

Abbildung 3-51: pH-Wert von Mischung K und k bei Lagerung im Brutschrank bei

37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den pH-Wert.


Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-52, 3-54 bis 3-55 zeigen Veränderungen im Chromatogramm der

Hydrmorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion k bezüglich der Peakzahl und -

größe in Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –temperatur. In Abbildung 3-52 ist

die Zusammensetzung der Mischung k direkt nach der Herstellung dargestellt. Die

drei Peaks der Arzneistoffkomponenten und erste Peaks von Abbau- und

Reaktionsprodukten sind zu erkennen. Die Peakzahl und -größe der Abbau- und

Reaktionsprodukte nehmen mit steigender Lagerungszeit und -temperatur zu

(Abbildung 3-79 und 3-80). Analog zur Mischung mit Dexamethason konnte

94

Hydromorphon bei Temperaturen im Kühlschrank von 2-8 °C im Gegensatz zu

Temperaturen im Brutschrank von 37 °C noch detektiert werden. Das

Hauptreaktionsprodukt von Hydromorphon wurde nach 5,7 Minuten eluiert. Der

Haloperidol-Peak wird bei dieser Temperatur von zahlreichen Abbau- bzw.

Reaktionsprodukten überlagert. Die Chromatogramme der Abbildungen 3-78 bis 3-80

sind repräsentative Beispiele für die untersuchten Hydromorphon-Metamizol-

Haloperidol-Schmerzreservoire. Weder die zwei verschiedenen Primärpackmittel

PegaSet® und Walkmed® noch die dritte Komponente Haloperidol hatte einen

Einfluss auf die Retentionszeiten, Höhe und Anzahl der Peaks.

Abbildung 3-52: Chromatogramm Mischung k an Tag 0. Dargestellt ist die

Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].


dazugehörigen UV-Spektren der Wirkstoffe Hydromorphon, Metamizol und 4-MAA

und Haloperidol. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den


Hydromorphon

Metamizol

4-MAA

Haloperidol

95


[min]

Absorption-

Maximum

[nm]

7,6 240

8,4

Hydromorphon 205,280

10,4

Metamizol 250,290

14,6

4-MAA 250,285

18,8 230,280

20,6

Haloperidol 245

Abbildung 3-53: UV-Spektren Mischung k an Tag 0 und Zuordnung über den


Abbildung 3-54: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.

Dargestellt ist die Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].

Hydromorphon

Metamizol

4-MAA

Haloperidol

96

Abbildung 3-55: Chromatogramm Mischung k Lagerung bei 37 °C an Tag 14.


Abbildung 3-56 und 3-57 zeigen die Retentionszeiten und UV-Spektren der

Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung k nach 14 Tagen





ziehen.

Metamizol

4-MAA

Haloperidol

97


[min]

Absorption-

Maximum

[nm]

5,6 205,280

7,8 240

8,8 235

9,6 205,240,270

10,4

Metamizol 250,290





[min]

Absorption-

Maximum

[nm]

13,1 240,270

13,8 240, 270

14,6

4-MAA 250.285

20,1 240,270

20,6

Haloperidol 245





Gehalt Hydromorphon Die Abbildung 3-58 zeigt die Abnahme des Gehalts von Hydromorphon in Mischung

k abhängig von der Lagerungstemperatur.Je höher die Temperatur, umso stärker

und schneller nahm die Hydromorphon-Konzentration im Reservoir ab. Das Beispiel

ist repräsentativ für alle untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-

98

Schmerzreservoire. Ein Unterschied zwischen den zwei Primärpackmittel war nicht

erkennbar.

Abbildung 3-58: Abnahme des Gehaltes von Hydromorphon in Mischung k über 14

Tage bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C und im Brutschrank bei 37 °C.


Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-




verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung k als


Abbildung 3-59: Gehalt Metamizol in Mischung k bei verschiedenen



99

Gehalt Haloperidol Der Gehalt von Haloperidol nahm über die Lagerungsdauer von 14 Tagen ab

(Abbildung 3-60). Je höher die Temperatur umso ausgeprägter war dieser Effekt.

Abbau- und Reaktionsprodukte wurden nicht weiter untersucht und sind unbekannt.

Bestimmend für die Haltbarkeit der Schmerzreservoire ist Hydromorphon.

Abbildung 3-60: Gehalt von Haloperidol in Mischung k bei verschiedenen



Tabellen 3-6 bis 3-27 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten

Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire bei zwei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Die Abnahme des Opioidgehalts ist entscheidend für die

Laufzeit der Mischinfusion. Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire

sind im Kühlschrank nicht haltbar (Tabelle 3-6).

100

Tabelle 3-6: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8

°C.


Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Haloperidol-

Konzentration

[mg/ml]

Hydromorphon-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90 % >80 %

Binär 0,4 83,3 7 21

Binär

Ansatz 2

0,4 83,3 7 14

k/K

Ansatz 1

0,4 60 0,05 1 2

k/K

Ansatz 2

0,4 60 0,05 0 0

Hydromorphon-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen, die im Brutschrank bei 37 °C

gelagert werden, sind instabil (Tabelle 3-7). Bereits an Tag 0 sinkt die Opioid-

Konzentration unter 90 % des Ausgangsgehalts.

Tabelle 3-7: Haltbarkeit von Mischung k bzw. K bei Lagerung im Brutschrank bei 37

°C.


Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Haloperidol-

Konzentration

[mg/ml]

Hydromorphon-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90 % >80 %

Binär 0,4 83,3 0 0

k/K 0,4 60 0,05 0 0

Im Vergleich zu den entsprechenden binären Hydromorphon-Metamizol-

Mischinfusionen [Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz Haloperidol-

Beimischung bei Lagerung im Brutschrank keinen Unterschied in der Haltbarkeit

(Tabelle 3-7). Im Kühlschrank gelagerte ternäre Reservoire mit Hydromorphon sind

allerdings kürzer haltbar als die binären Mischungen (Tabelle 3-6). In einem zweiten

Ansatz wurde diese Abweichung nochmals untersucht und bestätigt (Abbildung 3-

61).

101

Abbildung 3-61: Vergleich Abnahme Hydromorphon-Konzentrationen der Mischung K

im Kühlschrank bei 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [min] gegen den

Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.

3.4.4 Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire


Färbung Die untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-Beutel zeigten an Tag 0 alle eine

leichte gelbliche Verfärbung. Die Gelbfärbung nahm über die Zeit und mit

zunehmender Lagerungstemperatur zu.

Sichtbare Partikel In keinem der betrachteten Morphin-Metamizol-Schmerzreservoire wurde eine

Trübung oder ein Niederschlag beobachtet.

102

Nichtsichtbare Partikel In allen Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoiren stieg innerhalb der

Lagerungdauer die Anzahl an Partikel ≥ 10 µm über die vom Arzneibuch geforderten

Grenzwerte. Größere Partikel mit ≥ 25 µm waren seltener. Die vor jeder

Probenmessung durchgeführte Blindprobe mit Aqua ad injectabilia war

arzneiibuchkonform. Die Referenz-Reservoire mit isotonischer Kochsalzlösung

zeigten weder bei Lagerung im Kühlschrank noch im Brutschrank eine

Partikelbelastung außerhalb der Grenzen des Ph. Eur. (2014). Anhand der

Abbildungen 3-62 und 3-63 kann der Gehalt an nichtsichtbaren Partikeln bei zwei

verschiedenen Lagerungstemperaturen verglichen werden. Eine eindeutige Tendenz

bezüglich des Einflusses der Temperatur und des Primärpackmittels war nicht

erkennbar. Im Kühlschrank scheint die Partikelbelastung höher.

Abbildung 3-62: Anzahl nichtsichtbarer Partikel der Mischung i bei Lagerung im

Kühlschrank 2-8 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.

Abbildung 3-63: Anzahl nichtsichtbarer Partikel der Mischung i bei Lagerung im

Brutschrank 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen die Partikelzahl.

103

Die Mischungen entsprechen zwischen 0 und 14 Tagen den

Haltbarkeitsbedingungen des Arzneibuchs. Dieses Ergebnis ist als nicht

stabilitätsmindernd einzustufen, da die Partikelzahlen nicht in eine Richtung driften

was eine beginnende Präzipitätbildung anzeigt. Die Partikelzahlen haben außerdem

klinisch keine Relevanz, da vom Hersteller in beiden Reservoirtypen ein Partikelfilter

von 0,22 µm eingebaut ist.

pH-Wert Abbildung 3-64 und 3-65 zeigen den Verlauf der pH-Werte der Schmerzreservoire I

und i bei Lagerung im Kühl- und Brutschrank über die Zeit. Die pH-Werte lagen im

Neutralen bis schwach Sauren bei 6,8 an Tag 0 und zwischen 6,5 und 5,5 an Tag 14.

Die pH-Werte direkt nach der Herstellung lagen zwischen dem pH-Wert einer reinen

Morphin- (pH 3-4) und einer reinen Metamizol-Lösung (7). Je höher die Morphin-

Konzentration im Reservoir umso saurer war der pH-Wert zu diesem Zeitpunkt.

Die Temperatur hat Einfluss auf die Veränderung des pH-Wertes. Je niedriger die

Lagerungstemperatur umso geringer fiel die Absenkung des pH-Werts über die Zeit

aus.

Abbildung 3-64: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Kühlschrank 2-8 °C.

Dargestellt ist die Lagerungstemperatur in [d] gegen den pH-Wert.

104

Abbildung 3-65: pH-Wert von Mischung I und i bei Lagerung im Brutschrank 37 °C.

Dargestellt ist die Lagerungstemperatur in [d] gegen den pH-Wert.


Qualitative Analyse Die Abbildungen 3-66, 3-68 bis 3-69 zeigen Veränderungen im Chromatogramm der

Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusion I bezüglich der Peakzahl und -größe in

Abhängigkeit von der Lagerungszeit und –temperatur. In Abbildung 3-66 ist die

Zusammensetzung der Mischung I direkt nach der Herstellung dargestellt. Die drei

Peaks der Arzneistoffkomponenten und erste von Abbau- und Reaktionsprodukten

sind zu erkennen. Die Peakzahl und -größe der Abbau- und Reaktionsprodukte

nehmen mit steigender Lagerungszeit und -temperatur zu (Abbildung 3-68 und 3-69).

Im Vergleich zu Temperaturen im Kühlschrank von 2-8 °C nimmt der Morphin-Peak

bei Temperaturen im Brutschrank von 37 °C über die Zeit weiter ab. Morphin ist im

Gegensatz zu Hydromorphon aber noch nicht vollständig abgebaut. Das

Hauptreaktionsprodukt von Morphin wurde nach 19 Minuten eluiert. Der Haloperidol-

Peak wird bei dieser Temperatur von zahlreichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukten

überlagert. Die Chromatogramme der Abbildungen 3-93 bis 3-95 sind repräsentative

Beispiele für die untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire.

Weder die zwei verschiedenen Primärpackmittel PegaSet® und Walkmed® noch die

dritte Komponente Haloperidol hatte einen Einfluss auf die Retentionszeiten, Höhe

und Anzahl der Peaks.

105

Abbildung 3-66: Chromatogramm Mischung I an Tag 0. Dargestellt ist die

Retentionszeit in [d] gegen die Absorption in [mAU].


dazugehörigen UV-Spektren der vier Wirkstoffe Morphin, Metamizol und 4-MAA und

Haloperidol. Die UV-Spektren können über den zugehörigen Farbcode den


Farbcode

Retentionszeit

[min]

Absorption-

Maximum [nm]

6,5

Morphin 210,280

10,4

Metamizol 250,290

14,6

4-MAA 250,290

20,6

Haloperidol 245

Abbildung 3-67: UV-Spektren Mischung I an Tag 0 und Zuordnung über den


Morphin

Metamizol

4-MAA

Haloperidol

106

Abbildung 3-68: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 2-8 °C an Tag 14.


Abbildung 3-69: Chromatogramm Mischung I Lagerung bei 37 °C an Tag 14.


Morphin

Metamizol

4-MAA

Haloperidol

Metamizol

4-MAA

Morphin Haloperidol

107

Abbildung 3-70 und 3-71 zeigen die Retenstionszeiten und UV-Spektren der

Wirkstoffe und Abbau- bzw. Reaktionsprodukte der Mischung I nach 14 Tagen





ziehen.

Farbcode

Retentionszeit

[min]

Absorption-

Maximum [nm]

5,5 230,280

7,6 240

8,8 235

9,6 210, 250,290

10,4

Metamizol 250,290

12,0 210





[min]

Absorption-

Maximum [nm]

14,0 240,270

14,6

4-MAA 250,290

16,9 230,280

18,6

Metamorphin 210,220, 270

20,1 240,270

20,6

Haloperidol 245


und Zuordung über den Farbcode. Dargestellt ist die Wellenlänge in [nm] gegen die


108


Gehalt Morphin Die Abbildung 3-72 zeigt die Abnahme des Gehalts von Morphin in Mischung i

abhängig von der Lagerungstemperatur. Je höher die Temperatur, umso stärker und

schneller nahm die Morphin-Konzentration im Reservoir ab. Das Beispiel ist

repräsentativ für alle untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-

Schmerzreservoire. Einen Unterschied zwischen den zwei Primärpackmitteln war

nicht erkennbar.

Abbildung 3-72: Abnahme des Gehalt von Morphin in Mischung i über 14 Tage bei

bei 2-8 °C und bei 37 °C. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen den Gehalt in


Gehalt Metamizol Metamizol hat sich in allen untersuchten Morphin-Metamizol-Haloperidol-




verschiedenen Lagerungstemperaturen. Dargestellt ist Mischung I als


109

Abbildung 3-73: Gehalt Metamizol in Mischung I bei verschiedenen



Gehalt Haloperidol Der Gehalt von Haloperidol nahm über die Lagerungsdauer von 14 Tagen ab

(Abbildung 3-74). Diese Veränderung war umso ausgeprägter je höher die

Temperatur war. Abbau- und Reaktionsprodukte wurden nicht weiter untersucht und

sind derzeit unbekannt. Bestimmend für die Haltbarkeit der Schmerzreservoire ist der

Gehalt von Hydromorphon. Der Gehalt an Haloperidol bei 37 °C konnte aufgrund der

Überlagerung im Chromatogramm durch zahlreiche Abbau- und Reaktionsprodukte

ab Tag 7 nicht quantifiziert werden.

Abbildung 3-74: Verlauf Haloperidol-Konzentration bei verschiedenen

Lagerungstemperaturen in Mischung i. Dargestellt ist die Lagerungszeit in [d] gegen

den Gehalt in [%] vom Ausgangsgehalt.

110

Tabelle 3-8 und 3-9 zeigen die ermittelten Haltbarkeiten der untersuchten Morphin-

Metamizol-Haloperidol-Schmerzreservoire bei zwei verschiedenen

Lagerungstemperaturen. Der Opioid-Gehalt im Reservoir bzw. seine Abnahme

bestimmt die Laufzeit der Mischinfusion. Morphin-Metamizol-Haloperidol-

Schmerzreservoire sind im Kühlschrank 14 Tage haltbar (Tabelle 3-8).

Tabelle 3-8: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8

°C.

Mischung Morphin-

Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Haloperidol-

Konzentration

[mg/ml]

Morphin-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90 % >80 %

Binär 5 250 14 14

i/I 1 60 0,05 14 14

Morphin-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen, die im Brutschrank bei 37 °C

gelagert werden sind 2 Tage haltbar (Tabelle 3-9).

Tabelle 3-9: Haltbarkeit von Mischung i bzw. I bei Lagerung im Brutschrank

bei 37 °C.

Mischung Morphin-

Konzentration

[mg/ml]

Metamizol-

Konzentration

[mg/ml]

Haloperidol-

Konzentration

[mg/ml]

Morphin-

Gehalt vom

Ausgangsgehalt [d]

>90 % >80 %

Binär 5 250 3 3

i/I 1 60 0,05 2 2

Im Vergleich zu den entsprechenden binären Morphin-Metamizol-Mischinfusionen

[Müller 2009] zeigen diese ternären Mischungen trotz Haloperidol-Beimischung bei

Lagerung im Kühlschrank bzw. im Brutschrank keinen Unterschied in der Haltbarkeit.

111

4 Diskussion und Ausblick Die Stabilität und Kompatibilität von den in der patientenkontrollierten

Schmerztherapie eingesetzten Mehrkomponenten-Mischinfusionen ist nach wie vor

ein ebenso gefragtes wie komplexes Thema. Steigende Verordnungszahlen für

Schmerzreservoire z.B. in der spezialisierten Palliativversorgung zeigen, dass trotz

hohem Schulungsbedarf für Pflege und Angehörige und Off-Label-Anwendung in den

meisten aller Fälle auf dieses Konzept nicht verzichtet werden möchte. Wie von der

WHO empfohlen, werden am UKF nach dem Prinzip der balancierten Analgesie

Opioide und Metamizol häufig mit einem oder mehreren Koanalgetika gemischt. Sie

werden eingesetzt, um Schmerz umfassend zu therapieren, Opioide einzusparen

bzw. weitere Symptome und therapiebedingte Nebenwirkungen zu lindern. Die

Kombination aus Opioid mit Metamizol stellt sicher die problematischste Mischung

dar [Müller 2009]. Die Stabilität von Mehrkomponenten-Mischinfusionen lässt sich

aber nicht einfach aus den Ergebnissen der binären Mischungen ableiten.

Verschiedenste pH-Optima und Reaktivitäten der Koanalgetika (Tabelle 3-37), hohe

Lagerungstemperaturen und lange Applikationsperioden machen eine belastbare

Vorhersage schwierig. Valide Daten zur Stabilität von Mehrkomponenten-

Mischinfusionen mit Metamizol sind schwer zu finden. Das kann daran liegen, dass

die Anwendung von Metamizol zwar in Deutschland noch weit verbreitet ist. In den

USA, Japan, Skandinavien, Indien u.a. Metamizol jedoch keine Zulassung besitzt.

Dreikomponenten-Mischinfusionen werden am UKF sehr häufig verordnet. Nachdem

von Müller (2009) bereits Haltbarkeitsdaten für binäre Opioid-Metamizol-

Mischinfusionen generiert wurden, ist daher die Untersuchung der Stabilität ternärer

Schmerzreservoire ein systematisch richtiger Schritt, um die rationale Grundlage für

dieses Therapiekonzept und die Patientensicherheit weiter auszubauen.

4.1 Validierung des Herstellungsprozesses für Schmerzreservoire Die Qualität einer Rezeptur muss nach Apothekenbetriebsordnung durch den

Herstellungsprozess garantiert werden. Um die Arzneimittelsicherheit für

Schmerzreservoire in der Apotheke des UKF nachzuweisen, wurde in dieser Arbeit

zunächst der Herstellungsprozess nach Vorgaben der Apothekenbetriebsordnung

und der ADKA-Leitlinie (2013) validiert. Es wurde ein Simulationsverfahren mit

höchstmöglichem Kontaminationrisiko erarbeitet. Die Anzahl der Mediafill-

Abfüllungen entsprachen dem üblichen täglichen Produktionsumfang. Das mit der

112

Prüfung auf Sterilität beauftragte Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene

des UKF konnte in keinem Fall mikrobielles Wachstum nachweisen. Die Qualität der

in der Apotheke des UKF hergestellten Schmerzreservoire ist anhand dieser ersten

Hinweise gesichert, muss aber durch jährliche Wiederholung der Validierung

bestätigt werden.

4.2 Sterilitätstest Eine lange Haltbarkeit der PCA-Pumpen ist aus bereits eingangs erwähnten

Gründen von großem Vorteil. Die mikrobiologische Stabilität ist oft ein begrenzender

Faktor für die Gesamtstabilität der Rezeptur. Valide Daten zur mikrobiologischen

Haltbarkeit von Schmerzreservoiren waren bisher in der Apotheke des UKF nicht

vorhanden. Die dort in der Sterilabteilung unter kontrollierten Bedingungen aseptisch

hergestellten Mischinfusionen sind nachgewiesen mindestens 4 Wochen

mikrobiologisch unbedenklich. Grundlage ist die im Rahmen dieser Arbeit

durchgeführte Validierung des Herstellungsprozesses nach geltenden

pharmazeutischen Regeln.

4.3 Datenbank für Schmerzreservoire Das Spektrum an möglichen Arzneistoffkombinationen in den Schmerzbeuteln ist

breit und Stabilitätsanalysen sind obgligatorisch, aber aufwendig und langwierig. Bis

valide Daten zur Anwendbarkeit zur Verfügung stehen, muss der Arzt häufig anhand

von Beobachtungen physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten und klinischer

Wirksamkeit über die Off-label-Anwendung einer Mehrkomponenten-Mischinfusion

entscheiden. Eine geeignete und notwendige Therapie muss dem Patienten so nicht

vorenthalten werden. Einschlägige Literatur verweist die praktischen Anwender auf

Datenbanken kooperiender Apotheken, um sich über Inkompatibilitäten zu

informieren. Eine ständig aktualisierte Datenbank von erfolgreich applizierten

Schmerzreservoiren bietet einen klaren Vorteil gegenüber gängigen

Nachschlagewerken und ist für die Beratung von Arzt und Apotheker daher wertvoll.

Durch die Erfassung aller von 2008 bis 2016 in der Apotheke des UKF produzierten

Schmerzpumpen konnte die praktische Erfahrung sowohl mit der Herstellung als

auch mit der klinischen Anwendung wiederverwendbar gemacht werden. Die

statistische Auswertung der Daten hat das Verordnungsverhalten am UKF sichtbar

gemacht. Die Produktionszahlen waren über die Jahre stabil. Seit Anfang des Jahres

113

2016 verzeichnet die Apotheke des UKF einen starken Anstieg von PCA-

Verordnungen um ca. 50% im Vergleich zu den letzten Jahren. Nicht nur in Freiburg,

auch deutschlandweit ist eine Zunahme der Schmerzpumpen-Verordnungen

registriert worden. Mehrere Gründe könnten dafür verantwortlich sein. In Fachkreisen

wird die Praxis zunehmend bekannter, die spezialisierte Palliativversorgung wird

immer weiter ausgebaut und laut Spezialisten vor Ort werden immer mehr komplexe

Fälle zu Hause versorgt. Mehrere Kurzinfusionen am Tag und das Aufstellen von

Perfusorpumpen in der häuslichen Umgebung sind nicht praktikabel. Eine Pumpe mit

allen notwendigen Arzneistoffen über mehrere Tage laufen zu lassen ist für alle

Beteiligten eine einfache Alternative. Die Konzentrationsbereiche der beigmischten

Opioide nahmen in den letzten Jahren immer weiter ab. Die Anzahl an Verordungen

mit niedrigen Morphin-Konzentrationen ist seit 2008 von ca. 30% auf über 90%

angestiegen. Hydromorphon wurde schon immer aufgrund seiner höheren

analgetischen Potenz niedriger dosiert. Aber auch hier ist eine Verschiebung in den

niedrigsten Konzentrationsbereich um 50 % wahrzunehmen. Dies ist insofern

problematisch, als dass vor allem PCA-Reservoire mit sehr niedrigen Opioid-

Konzentrationen weniger als 24 Stunden haltbar sind [Müller 2009]. Die

Schmerzexperten berichten von beobachteten Unverträglichkeiten und der damit

verbundenen vorsichtigeren Dosierung von Opioiden. Durch Kombination mit

Metamizol ist die Senkung der Opioid-Konzentration möglich und unerwünschte

Nebenwirkungen können vermieden werden. Auch in der aktuellen Literatur wird ein

umsichtigerer Umgang mit diesen hochpotenten Analgetika empfohlen.

4.4 Stabilität von ternären Schmerzreservoiren Erste Untersuchungen zur Stabilität und Kompatibilität von binären

Mehrkomponenten-Mischinfusionen wurden von Müller (2009) durchgeführt. Für

Morphin- bzw. Hydromorphon-Metamizol-Schmerzreservoire sind Laufzeiten ermittelt

und wichtige theoretische Grundlagen gelegt worden. Die Zweikomponenten-

Mischungen sind am längsten bei Aufbewahrung im Kühlschrank stabil. Deren

Haltbarkeit ist von der Gehaltsabnahme der Opioide abhängig, welche durch hohe

Lagerungstemperaturen beschleunigt wird. PCA-Pumpen mit sehr niedriger Morphin-

bzw. Hydromorphon-Konzentration im Verhältnis zur Metamizol-Konzentration sind

nicht haltbar. Es ist bekannt, dass die einzelnen Arzneistoffe und deren Abbau- bzw.

Reaktionsprodukte physikalisch-chemisch miteinander reagieren. Für die binäre

114

Morphin-Metamizol-Mischinfusion ist Metamorphin, ein Reaktionsprodukt aus

Morphin und Metamizol, in der gängigen Literatur beschrieben [Trittler 2007]. Die

Beimischung von Metamizol ist problematisch. Es hydrolysiert leicht in wässriger

Lösung zu 4-Aminoantipyrin, Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit (Abbildung 4-

1) [Krötsch et al.].

Abbildung 4-1: Wässrige Hydrolyse von Metamizol.

Die reaktiven Zersetzungsprodukte reagieren in einer Retro-Mannich-Reaktion mit

Morphin zu Metamorphin. Für die binäre Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusion

wird eine ähnliche Reaktion angenommen [Müller 2009]. Seither hat sich das

Verordnungverhalten sowohl hin zu Mischinfusionen mit mehr als zwei Komponenten

als auch zu niedrigerer Opioid-Dosierung verschoben (3.1). Opioid, Metamizol und

eine weiteres Koanalgetikum werden bis heute sehr häufig verordnet. In dieser Arbeit

wurden vier ternäre Mischinfusionen auf Stabilität untersucht. Morphin oder

Hydromorphon wurde mit Metamizol und den am UKF gängigsten Koanalgetika dem

Kortikoid Dexamethason oder dem Neuroleptikum Haloperidol gemischt. Die Opioid-

Konzentrationen wurden an die veränderte Dosierung der Ärzte angepasst. Das

Verhalten der Koanalgetika Dexamethason und Haloperidol im Opioid-Metamizol-

Cocktail wurde untersucht und umgekehrt deren Einfluss auf die binäre Mischung

beobachtet. Mit Dexamethason wurde eine alkalisch, mit Haloperidol eine sauer

reagierende Lösung beigemischt. Weder für das Opioid bzw. für Metamizol noch für

Dexamethason oder Haloperidol ist das resulteirende pH-Milieu optimal. Daher

wurden für die Dreiermischungen mit Dexamethason und Haloperidol physikalisch-

chemische Schwierigkeiten angenommen. In den meisten Fällen verhalten sich die

untersuchten ternären Mischinfusionen entgegen der Erwartung wie die Binären.

N

N

O

CH3 CH3

NCH3

SO

O

O Na+

NN

CH3 CH3

NH

O

CH3

SOH

O

O

CH2O

OH2

Na+OH2

+ +

+-

115

Ternäre Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusionen mit der niedrigsten Opioid-

Konzentration und bei Lagerung im Kühlschrank sind kürzer haltbar als die

entsprechenden binären Mischinfusionen. Sie sind je nach Konzentrationsverhältnis

und Lagerungstemperatur zwischen 0 und 14 Tagen haltbar. Dexamethason ist

stabil, Haloperidol nimmt über die Zeit ab. Die Haltbarkeit ist abhängig von der

Stabilität des Opioids. Schmerzreservoire müssen aus Gründen der oxidativen

Zersetzung gut entlüftet und unter Lichtschutz im Kühlschrank bis zum

Applikationszeitpunkt gelagert werden.

Primärpackmittel Alle untersuchten Dreikomponenten-Schmerzreservoire wurden jeweils in einem

Walkmed® (PVC)- und einem PegaSet® (EVA)-Reservoir hergestellt. Der EVA-Beutel

ist für Sauerstoff und Wasser durchlässiger. Aufgrund der unterschiedlichen

Permeabilität wurde ein Einfluss auf die Haltbarkeit der Mischinfusionen postuliert.

Weder die bei Müller (2009) noch die in dieser Arbeit untersuchten ternären

Schmerzreservoire zeigten einen Einfluss des Primärpackmittels auf die Stabilität.

Durch Sauerstoff und Licht wird die Reaktion von Morphin zu Pseudomorphin

beschleunigt. Dieser oxidative Abbau kann an der mit dessen Abbau zunehmenden

Gelbfärbung der Opioid-Lösung beobachtet werden [Caronni 2007]. Für

Hydromorphon wird dieselbe Abbaureaktion angenommen. Da die Gehaltsabnahme

sowohl von Morphin als auch von Hydromorphon in den beiden Primärpackmitteln

keinen signifikanten Unterschied zeigt, scheint das größere Angebot an Sauerstoff im

EVA-Beutel nicht relevant zu sein. Zum einen wird die Gelbfärbung durch das Opioid

wahrscheinlich von den ebenfalls gelblichen Hydrolyseprodukten des im Überschuss

vorhandenen Metamizols überlagert. Zum anderen sinkt in den untersuchten

Mischungen der Opioid-Gehalt so schnell unter 90 % des Ausgangsgehalts, dass die

oben erwähnte Reaktion möglicherweise nicht ins Gewicht fällt.

Färbung Alle vier ternären Schmerzreservoire waren abhängig von

Konzentrationsverhältnissen und Lagerungstemperatur mehr oder weniger gelb

gefärbt. Eine relevante Änderung der Verfärbung im Vergleich zu den binären

Mischinfusionen war nicht erkennbar. Die visuell nicht detektierbaren Unterschiede

könnten durch weitere spektrometrische Messungen erkannt werden.

116

Anhand der gelblichen Verfärbung kann das Fortschreiten des Opioid- bzw.

Metamizol-Abbaus abgeschätzt werden. Je stärker die Färbung, umso geringer kann

der Gehalt angenommen werden [Müller 2009]. Wie oben bereits beschrieben tragen

sowohl Abbauprodukte der beiden Opioide als auch von Metamizol dazu bei. Die

Gelbfärbung einer reinen Morphin- bzw. Hydromorphon-Lösung ist in der gängigen

Literatur beschrieben [Fachinformation Palladon® inject Mundipharma, Limburg

Stand November 2014]. Die gelblichen Hydrolyseprodukte des Metamizols sind

ebenfalls bekannt [Müller & Berg 1998].

Partikel In sterilen Zubereitungen, die als Injektion, Infusion oder Implantation appliziert

werden, müssen aus Gründen der Patientensicherheit partikuläre Verunreinigungen

vermieden werden. Partikelgrößen > 1 µm sind problematisch und können durch

Einschleppung in die Blutbahn zu schweren Organschäden z. B. an Lunge, Leber,

Niere oder Milz führen. Vor allem starre Fasern, die > 5 µm lang und > 3 µm im

Durchmesser sind können gefährlich sein [Bauer 2016]. Zur Kontamination können

z.B. Ausfällungen bzw. Auskristallisationen von Inhaltsstoffen oder Verunreinigungen

aus der Luft –sogenannte „airborne particles“- führen. Das Durchstechen der

Kunstoffstopfen von Injektions- und Infusionsflaschen kann Partikel loslösen. Der

Hersteller versucht dies durch Kennzeichnung von bestimmten Durchstichstellen zu

verhindern [Bauer 2016]. Zur Qualitätskontrolle wurden in dieser Arbeit alle

Schmerzreservoire der Prüfung auf Partikelkontamination nach Arzneibuch

unterworfen. Sie müssen frei von sichtbaren Partikeln sein und strenge

Anforderungen an die Zahl nichtsichtbarer Partikel erfüllen. Analog zu den binären

Opioid-Metamizol-Schmerzreservoiren [Müller 2009] wurde in keinem der hier

untersuchten Dreiermischungen eine sichtbare Trübung oder Niederschlag

festgestellt. Das milchige Beutelmaterial ist limitierend. Geringe Abweichungen sind

schwer zu erkennen. Die Grenze für die Erfassung von Partikeln mit dem Auge liegt

bei ca. 50 µm [Bauer 2016]. Die Belastung durch nichtsichtbare Partikel stieg in allen

Dreiermischungen mehr oder weniger schnell über die Anforderungen der

Arzneibuchprüfung an. Dieses Ergebnis ist vor allem bei Zytostatikainfusionen

bekannt [Graham 2010]. Auch für die binären Mischinfusionen stellte Müller (2009)

mittels Photonenkorrelationsspektroskopie eine Kontamination mit nichtsichtbaren

Partikeln fest. In den Dreikomponentenmischungen war eine eindeutige Tendenz

117

bezüglich des Einflusses der unterschiedlichen Konzentrationsverhältnisse, der

Temperatur oder des Primärpackmittels nicht zu erkennen. Weitere Untersuchungen

mit größeren Chargen können mehr Aufschluss bringen. Bei der Herstellung der

Schmerzreservoire wurden Stopfen von Ausgangsstoffen durchstochen, die aber

nicht zu solchen Partikelzahlen wie oben dargestellt führen können.

Auskristallisationen während der Lagerung aufgrund der Gasdurchlässigkeit der

Kunsstoffbeutel sind möglich. Mischinfusionen im PegaSet®-Reservoir hätten dann

zu größeren Partikelzahlen führen müssen, da dessen Permeabilität für Wasser und

Sauerstoff um ca. 70 % bzw. 40 % größer ist. Ein Unterschied zwischen den

unterschiedlichen Packmitteln war aber nicht zu erkennen. Ausfällungen durch

Abbau- und Reaktionsprodukte können nicht ausgeschlossen werden. Die

Schmerzbeutel sind im Reinraum unter der LAF-Bank hergestellt und von

kontinuierlichem Partikelmonitoring begleitet worden. Die Prüfung auf nichtsichtbare

Partikel erfolgte außerhalb des Reinraums. Zum einen ist die Methode aber validiert

zum anderen entsprachen Blind- und Referenzproben den Anforderungen des

Arzneibuches. Daher ist auch aus diesen Gründen keine Kontamination zu erwarten.

Die Entwicklung und Art der Partikel sind unbekannt. Zum Einfluss der dritten

Komponente kann aufgrund fehlender adäquater Daten binärer Mischinfusionen

keine Aussage getroffen werden. Der Hersteller für Primärpackmittel stellt

Anstrengungen an, um tatsächliche Partikelkontaminationen nicht im Patienten

ankommen zu lassen. Sowohl in das Schlauchset des Walkmed®- als auch in das

des PegaSet®-Reservoirs ist ein Partikelfilter von 0,22µm eingebaut, weswegen die

im Rahmen der Arbeit beobachteten Partikel keine klinische Relevanz haben.

pH-Wert Die pH-Werte direkt nach der Herstellung der ternären Opioid-Metamizol-

Dexamethason-Mischinfusionen lagen aufgrund des schwach alkalisch wirkenden

Dexamethason höher als bei den entsprechenden binären Mischungen. Diejenigen

der ternären Opioid-Metamizol-Haloperidol-Mischinfusionen lagen zu diesem

Zeitpunkt aufgrund des schwach sauer wirkenden Haloperidols niedriger als bei den

entprechenden binären Mischungen. Die Abnahme des pH-Wertes über die Zeit, im

Ausmaß abhängig von der Lagerungstemperatur war in jedem Fall mit der pH-

Erniedrigung der Zweiermischungen vergleichbar. Weder Dexamethason noch

Haloperidol hatten auf die Änderung des pH-Werts einen Einfluss. Die Erniedrigung

118

des pH-Werts über die Zeit wird maßgeblich durch die wässrige Hydrolyse des

Metamizols beeinflusst. Metamizol wird umso stärker hydrolysiert, je höher die

Lagerungstemperatur, je saurer der pH-Wert der Ausgangslösung und je niedriger

die Metamizol-Konzentration ausfällt [Ergün et al. 2004; Müller & Berg 1998]. In

schwach sauren Lösungen muss mit Wirkstoffen, deren Stabilitätsoptimum im

neutralen bis schwach alkalischen liegt mit Trübungen gerechnet werden. Dazu zählt

z.B. Dexamethason. Oft verschwindet diese physikalische Instabilität wieder

[Dickmann & Schneider 2011]. Auf jeden Fall muss diese Beimischung als letztes

zum maximalen Volumen des Schmerzreservoirs zugespritzt werden. Nach

Rücksprache mit den verordnenden Ärzten wird Dexamethason – wie in der Literatur

empfohlen [Dickmann & Schneider 2011] - wenn möglich als Bolus verabreicht.

Qualitative Analyse Sowohl in den binären [Müller 2009] als auch in den hier untersuchten ternären

Opioid-Metamizol-Schmerzreservoiren sind Verunreinigungen detektiert worden, die

im Arzneibuch nicht beschrieben sind. Die Chromatogramme der Dreiermischungen

zeigten aber keine zusätzlichen Abbau- bzw. Reaktionsprodukte im Vergleich zu den

Zweiermischungen. Weder die dritte Komponente Dexamethason noch Haloperidol

hat qualitativ einen Einfluss auf die in dieser Arbeit untersuchten Opioid-Metamizol-

Mischinfusionen. Über die Absorptionsmaxima lassen sich erste Rückschlüsse auf

die mögliche Struktur der unbekannten Substanz ziehen. Bei den UV-Spektren der

Hydromorphon-Metamizol-Dexamethason- bzw. -Haloperidol-Mischinfusionen mit

den Retentionszeiten 5,6 bzw. 12 und 14 Minuten handelt es sich möglicherweise um

Abbau- bzw. Reaktionsprodukte des Hydromorphons. Diejenigen mit den

Retentionszeiten 7,6 bzw. 8,8 bzw. 13,1 bzw. 13,8 bzw. 18 und 20,1 Minuten

könnten Abbau- bzw. Reaktionsprodukte des Metamizols sein. Das UV-Spektrum mit

der Retentionszeit von 9,6 Minuten könnte ein Reaktionsprodukt aus Hydromorphon

und Metamizol sein, da es die UV-Maxima beider Einzelspektren enthält. In den

Morphin-Metamizol-Dexamethason- bzw. –Haloperidol-Mischinfusionen können die

UV-Spektren mit den Retentionszeiten 5,5 bzw. 7,6 bzw. 8,6 bzw. 8,8 bzw. 14,0 bzw.

16,6 bzw. 16,9 und 20,1 Minuten Abbau- bzw. Reaktionsprodukten des Metamizol

zugeordnet werden. Das UV-Spektrum des Abbauproduktes bei einer Retentionszeit

von 18,7 ist als Metamorphin bekannt. Die Struktur wurde bereits aufgeklärt [Trittler

2007]. Das UV-Spektrum mit der Retentionszeit 9,6 und 12 Minuten könnten Abbau-

119

bzw. Reaktionsprodukte des Morphins sein. Mit Ausnahme des UV-Spektrums der

dritten Komponente entsprechen die UV-Spektren der ternären Mischinfusionen in

Art und Anzahl den der binären Schmerzreservoire. Weder Dexamethason noch

Haloperidol hat keinen Einfluss auf die Anzahl der Abbau- bzw. Reaktionsprodukte in

der Opioid-Metamizol-Mischung.

Hydromorphon zeigt im HPLC-Spektrum mit Metamizol eine Reihe unbekannter

Reaktionsprodukte. Die Strukturen sind noch nicht aufgeklärt. Hydromorphon besitzt

im Gegensatz zu Morphin eine reaktive Ketogruppe, die mit Sulfoxonium- oder

Immoniumionen leicht reagieren kann. Hydromorphon könnte wie sein Analogon

Morphin mit Abbauprodukten des Metamizols über eine Mannich-Reaktion in

Reaktion treten. Metamizol hydrolysiert wie oben bereits erwähnt in wässriger

Lösung je nach Bedingungen schnell zu seinem aktiven Metaboliten 4-

Methylaminoantipyrin (4-MAA) [Ergün et al. 2004; Müller & Berg 1998].

Strukturaufklärung der Reaktionsprodukte in Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusionen Im Folgenden sind Möglichkeiten beschrieben, wodurch Abbau- bzw.

Reaktionsprodukte in den oben genannten Mischinfusion entstehen könnten.

Hauptreaktionsprodukte sind zwei Verbindungen mit der Molmasse 380 g/mol und

515 g/mol.

Es wurden Überlegung zur radikalischen Substitution, zur elektrophilen aromatischen

Substitution über den Wheland-Komplex u.a. angestellt. Am wahrscheinlichsten

scheint die Mannich Reaktion. Sie ist beschrieben als α-Funktionalisierung von

Carbonaylverbindungen und läuft über tautomere Enole ab [Brückner 2009].

α-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen über tautomere Enole und

Mannich-Reaktion C=O-doppelbindungshaltige Moleküle isomerisieren in Anwesenheit kleinster

Mengen Säure oder Base als Katalysator zu Enolen. Diese Tautomerisierung

ermöglicht die elektrophile Funktionalisierung neben der C=O-Doppelbindung. Die

Enolreaktion ist für Ketone (Hydromorphon), Aldehyde und Carbonsäurehalogenide

gängig, für Carbonsäuren und –ester nicht bekannt. Dies liegt an der Stabilisierung

der C=O-Doppelbindung. α-ständige Alkyl- und Arylreste erhöhen den Enolgehalt.

120

Die Enolbildung verläuft zweistufig über ein Carboxoniumion und dessen

Deprotonierung. Aus Formaldehyd und S- oder N-Nucleophilen enstandene

Sulfoxonium bzw. Immoniumionen reagieren als Elektrophil mit einem Enol

(Hydromorphon) zu einem α-methylenierten Keton oder Aldehyd. Diese Art der

Reaktion nennt man Mannich-Reaktion. Formaldehyd, Sulfit und 4-MAA entstehen

bei der wässrigen Hydrolyse von Metamizol im Schmerzreservoir. Das Sulfoxonium-

Ion entsteht über Halbacetalbildung durch Addition des S-Nucleophils Sulfit an die

Carbonylverbindung Formaldehyd [Kerp & Baur 1904], das Immonium-Ion analog

durch Addition des N-Nucleophils 4-MAA an Formaldehyd [Brückner 2009].

Hydromorphon reagiert wahrscheinlich über die Mannich-Reaktion mit dem

Sulfoxonium-Ion zum Produkt mit der Molmasse 380 g/mol und mit dem Immonium-

Ion zum Produkt mit der Molmasse 515 g/mol.

Quantitative Analyse Bis auf die im Kühlschrank bei 2-8°C gelagerten Hydromorphon-Metamizol-

Dexamethason bzw. -Haloperidol-Mischinfusionen mit der niedrigsten Opioid-

Konzentration verhielten sich die in dieser Arbeit untersuchten ternären

Schmerzreservoire wie die entsprechenden binären Schmerzreservoire. Im

Kühlschrank verkürzt sich die Laufzeit der ternären im Vergleich zu den binären

Opioid-Metamizol-Mischungen. Möglicherweise wirkt bei niedrigen Temperaturen das

schwach alkalisch reagierende Dexamethason bzw. das schwach sauer reagierende

Haloperidol als Katalysator für die Abbaureaktionen im Beutel. Bei höheren

Temperaturen wird aufgrund der Reaktiongeschwindigkeit der Unterschied nicht

sichtbar. Dexamethason war in allen Mischinfusionen stabil. Die Haloperidol-

Konzentration nahm über die Zeit abhängig von der Temperatur ab. Auf die

Haltbarkeit der ternären Mischinfusionen hat der Gehaltsrückgang von Haloperidol

keinen Einfluss. Sie ist analog zu den binären Mischinfusionen von der Stabilität des

Opioids abhängig. Sowohl die Untersuchung der binären [Müller 2009] als auch der

ternären Opioid-Metamizol-Schmerzereservoire waren ein wertvoller Beitrag zur

Erhöhung der Arzneimittel- und Patientensicherheit. Es konnten Laufzeiten für die

am UKF gängigsten Mischinfusionen generiert werden. Interessant für zukünftige

Projekte wäre die Analyse von weiteren ternären Opioid-Metamizol-

Schmerzreservoiren mit den Koanalgetika Levomepromazin bzw. Alizaprid. Sowohl

das Neuroleptikum als auch das Antiemetikum sollten aufgrund ihres pH-Optimums

121

und ihrer Reaktivität wenn möglich besser als Bolusgabe verabreicht werden. 4-

Komponenten-Mischinfusionen auf ihre Stabilität hin zu untersuchen wäre ein

wichtiger nächster Schritt.

4.5 Empfehlung zur Mischbarkeit von ternären Opioid-Metamizol-Schmerzreservoiren

Im Folgenden wurde der Stand der Wissenschaft bezüglich Kompatibilität und

Stabilität von Mehrkomponenten-Schmerzereservoiren recherchiert und zusammen

mit der praktischen Erfahrung in Herstellung und Anwendung dieser PCA-Pumpen

eine Empfehlung zur Mischbarkeit derjenigen ternären Mischinfusionen erarbeitet,

die gängig am UKF verordnet werden.

Morphin in binären Mischinfusionen

Morphin und Metamizol Nach Müller (2009) sind die untersuchten Morphin-Metamizol-Mischinfusionen je

nach Konzentrationsverhältnis und Lagerungstemperatur zwischen 3 und 21 Tagen

physikalisch-chemisch stabil.

Morphin und Dexamethason Eine Dexamethason-Ketamin-Mischinfusion ist bei 4-37 °C unter Lichteinwirkung

physikalisch-chemisch stabil. Es wurden keine Abbauprodukte detektiert, der pH-

Wert lag unverändert bei 5,3 [Watson et al. 2005].

Dexamethason-Haloperidol-Mischinfusionen sind physikalisch instabil [Negro et al.

2002].

Dexamethason und Levomepromazin sind physikalisch instabil [Dickmann &

Schneider 2011].

Morphin und Haloperidol Morphin und Haloperidol sind in der Mischinfusion je nach Lagerungsbedingungen

bis zu 14 Tagen stabil. Der pH-Wert der Mischinfusion lag über die Lagerungszeit

unverändert bei 3,5-4,4 im schwach sauren Milieu [Müller 2009].

122

Morphin und Metoclopramid Morphin-Metoclopramid-Mischinfusionen sind bei 32 °C über 7 Tage physikalisch-

chemisch haltbar [Vermeire et al. 2002]. Für eine reine Metoclopramid-Lösung sind

pH-Werte zwischen 3 und 6 gemessen worden [Dickmann & Schneider 2011]. Das

pH-Optimum von Metoclopramid liegt zwischen 3 und 10 [Bracher et al. 2016].

Morphin und Levomepromazin Chandler et al. (1996) wies für diese Kombination in 5 %iger Glucose 24h

physikalische Stabilität nach. Physikalisch-chemische Stabilität wurde für 4 h bei 37

°C nachgewiesen [Al-Tannak et al. 2012]. Um Irritationen im Reservoir zu vermeiden,

findet man Empfehlungen Levomeproamzin als Bolus zu applizieren [Dickmann &

Schneider 2011]. Für eine reine Levomepromazin-Lösung sind pH-Werte zwischen

3,5 und 5,0 gemessen worden [Bracher et al. 2016]. Das pH-Optimum von

Levomepromazin liegt zwischen 4 und 6 [http://online.lexi.com/action/home].

Levomepromazin ist chemisch sehr reaktiv. Es ist empfindlich gegenüber Licht,

Wärme und Sauerstoff und lässt sich an der Thiazinstruktur leicht oxidieren [Eger et

al. 1990]. Die Lösung zeigt in diesem Fall eine lila Verfärbung [Dickmann &

Schneider 2011].

Morphin und Butylscopolamin Eine Morphin-Butylscopolamin-Mischinfusion ist 5 Tage physikalisch-chemisch stabil

[Barcia et al. 2005]. Für eine reine Butylscopolamin-Lösung sind pH-Werte zwischen

5,5 und 6,5 gemessen worden [Bracher et al. 2016]. Das pH-Optimum von

Butylscopolamin liegt zwischen 4 und 6 [Fachinformation Buscopan® Boehringer

Ingelheim, Ingelheim am Rhein Stand Dezember 2014].

Morphin und Dimenhydrinat Morphin-Dimenhydrinat-Mischinfusionen in einer Sechsermischung mit Octreotid,

Famotidin, Haloperidol und Metoclopramid ist 96 h bei 25 °C physikalisch-chemisch

stabil [Nassr et al. 2000]. Für eine reine Dimenhydrinat-Lösung sind pH-Werte

zwischen 7,1 und 7,6 gemessen worden [Bracher et al. 2016]. Das pH-Optimum von

Dimenhydrinat liegt zwischen 6,4 und 7,2 [Trissel 2016].

123

Morphin und Alizaprid Morphin-Alizaprid-Mischinfusionen sind bei 32 °C 7 Tage physikalisch-chemisch

stabil [Vermeire et al. 2002]. Für eine reine Alizaprid-Lösung sind pH-Werte <4

gemessen worden. Das pH-Optimum von Alizaprid liegt unter 4 [Trissel 2016].

Morphin und S-Ketamin Für Morphin-S-Ketamin-Mischinfusionen wurden 91 Tage physikalisch-chemisch

Stabilität nachgewiesen [Donnelly 2009]. Für eine reine Ketamin-Lösung sind pH-

Werte zwischen 3,5 und 4,1 gemessen worden [Bracher et al. 2016].

Morphin in höheren Mischinfusionen

Morphin u.a. Zu ternären Mischinfusionen mit Morphin in Kombination mit

• Dexamethason und Haloperidol

• Dexamethason und Metoclopramid

• Dexamethason und Butylscopolamin

• Haloperidol und Metoclopramid

• Haloperidol und Butylscopolamin

• Metoclopramid und Butylscopolamin

findet man Angaben zu deren physikalischer Stabilität. Bis auf die Kombination

Morphin, Dexamethason und Haloperidol wurden für die oben genannten

Mischinfusionen jeweils 7 Tage physikalische Stabilität nachgewiesen [Negro et al.

2002]. Die Morphin-Haloperidol-Butylscopolamin-Infusion ist 7 Tage physikalisch-

chemisch stabil [Negro et al. 2006].

Auch 4- bis 5-Komponenten-Infusionen mit Morphin sind nur stabil, wenn entweder

Haloperidol oder Dexamethason beigemischt werden [Negro et al. 2002].

Hydromorphon in binären Mischinfusionen

Hydromorphon und Metamizol Hydromorphon-Metamizol-Mischinfusionen sind je nach Konzentrationsverhältnis

und Temperatur zwischen 0 und 21 Tagen physikalisch-chemisch stabil [Müller

2009].

124

Hydromorphon und Dexamethason Die binäre Mischung von Hydromorphon und Dexamethason ist physikalisch-

chemisch 24h stabil [Walker et al. 1991]. Bei Herstellung dieser Mischinfusion kann

eine vorübergehende Trübung auftreten. Es wird empfohlen, Dexamethason als

Bolus zu verabreichen [Dickmann & Schneider 2011]. Dexamethason muss als letzte

Beimischung zum maximalen Volumen des Reservoirs zugespritzt werden. Das pH-

Optimum von Dexamethason liegt im schwach Alkalischen. Der pH-Wert einer reinen

Hydromorphon-Lösung liegt zwischen 3,5 und 6,2.

Hydromorphon und Haloperidol Für Hydromorphon und Haloperidol wurde in 5 %iger Glucose und Aqua ad

injactabilia 24 h physikalische Stabilität nachgewiesen [Huang et al. 1994].

Hydromorphon und Metoclopramid Für eine Hydromorphon-Metoclopramid-Mischinfusion existieren Daten über 24 h

physikalisch-chemische Stabilität [Storey et al. 1990].

Hydromorphon und Levomepromazin Hydromorphon-Levomepromazin-Mischungen sind in Aqua ad injectabilia 7 Tage

physikalisch-chemisch stabil [Storey et al. 1990].

Hydromorphon und Dimenhydrinat Hydromorphon ist in Kombination mit Dimenhydrinat sowohl im Kühlschrank als auch

bei 37 °C 24 h physikalisch-chemisch stabil [Walker et al. 1993].

Hydromorphon und Ketamin Hydromorphon und Ketamin sind in Mischinfusionen 7 Tage physikalisch-chemisch

haltbar [Ensom et al. 2009]. Zur Stabilität der Kombination Hydromorphon und

Butylscopolamin oder Alizaprid existiert keine Literatur.

125

Hydromorphon in höheren Mischinfusionen Hydromorphon u.a. Zu ternären Hydromorphon-Mischinfusionen in Kombination mit

• Haloperidol und Metoclopramid

findet man Angaben zu deren physikalisch-chemischen Stabilität von 96 h [Nassr et

al. 2003].

Die Fünfermischung aus Hydromorphon, Haloperidol, Dimenhydrinat,

Butylscopolamin und Famotidin ist physikalisch-chemisch 12 h stabil [Nassr et al.

2003]. Das Stabilitäsoptimum von Hydromorphon, Haloperidol und Butylscopolamin

liegt im schwach Sauren. Dimenhydrinat und Famotidin sind im Neutralen stabil.

Famotidin ist eine basische Verbindung, die wenig stabil in Säure ist und eine starke

Löslichkeitsabnahme im Neutralen zeigt. Der pH-Wert einer reinen Famotidin-Lösung

liegt bei 5,2-6,4 [Katsunori et al. 2006].

Mischbarkeit ternärer Schmezreservoire Der Tabelle 3-10 sind Empfehlungen zur Mischbarkeit von ternären Opioid-

Metamizol-Schmerzreservoiren zu entnehmen.

Tabelle 3-10: Mischbarkeit ternärer Opioid-Metamizol-Schmerzreservoire

Opioid-Metamizol-Schmerzreservoir

Beimischung Mischbarkeit

Dexamethason +

Haloperidol +

Metoclopramid (+)

Levomepromazin -

Butylscopolamin ?

Dimenhydrinat (+)

Alizaprid -

Ketamin ?

[+] Valide Stabilitätsdaten sind vorhanden.

[(+)] Aufgrund der chemisch-physikalischen Eigenschaften der dritten Komponente

(Breites pH-Optimum, geringe Reaktivität) kann die Beimischung als unbedenklich

126

betrachtet werden. Konkrete Haltbarkeitsangaben sind in der Literatur nicht zu

finden.

[?] Aufgrund der chemisch-physikalischen Eigenschaften der dritten Komponente

(Saures pH-Optimum, geringe Reaktivität) kann die Beimischung zu

Inkompatibilitäten führen. Auf Trübungen ist zu achten! Konkrete

Haltbarkeitsangaben sind in der Literatur nicht zu finden.

[-] Aufgrund der chemisch-physikalischen Eigenschaften der dritten Komponente

(Saures pH-Optimum, hohe Reaktivität) ist die Beimischung nicht zu empfehlen.

4.6 Superfusionstest Binäre und ternäre Opioid-Metamizol-Schmerzreservoire sind in niedrigen Opioid-

Konzentrationen im Verhältnis zu Metamizol kürzer als 24 Stunden haltbar. Die

Wirksamkeit von diesen bereits nachgewiesen instabilen Mischungen ist aber

unstrittig. Sie ist durch klinische Beobachtung der Ärzte belegt. Trotz der starken

Abnahme des Opioidgehalts noch am Tag der Herstellung kann eine Zunahme der

Schmerzintensität nicht festgestellt werden. Auch die Anzahl an den vom Patienten

selbst applizierten Boli nimmt nicht zu. Um diese Beobachtung rational begünden zu

können, sind zwar harte Daten nach pharmazeutischen Regeln zum Nachweis der

Wirksamkeit notwendig, die Ermittlung jedoch zeitaufwändig und teilweise auch noch

schwer zu interpretieren. Eine alternative, schnellere biologische Testung von

Schmerzmischungen, wie die hier begonnenen Rezeptorbindungs- und

Rezeptorfunktionsanalysen an menschlichen Synaptosomen, würde die Beurteilung

der Rezepturen erheblich erleichtern. In diesen Tests können entweder vorher

isolierte einzelne Reaktionsprodukte oder die Mischungen so eingesetzt werden, wie

sie am Patient angewendet werden. Eine zeitintensive Isolierung könnte in ersten

Tests umgangen werden. Dies wäre auch mit Tierversuchen möglich, hier wird aber

eine tierversuchsfreie Methode mit ähnlicher Aussagekraft vorgestellt. In Kooperation

mit dem Departement Klinische Neuropharmakologie des Neurozentrums am

Universitätsklinikum Freiburg wurden Superfusionstests durchgeführt. Mit dieser

Technik kann die Freisetzung von Neurotransmitter aus vitalem Gewebe in vitro

untersucht werden. Die Synaptosomenpräparationen werden mit dem gewünschten

radioaktiv markierten Neurotransmitter inkubiert und anschließend chemisch

stimuliert. Synaptosomen sind isolierte freie Nervenendigungen. Sie können durch

mehrere Zentrifugationsschritte aus Hirngewebe abgetrennt werden. Die Freisetzung

127

kann durch Zugabe von pharmakologisch wirksamen Substanzen beeinflusst

werden. Durch Vergleich mit bereits bekannten Wirkstoffen, können auf diese Art

Hinweise auf die Funktion neuartiger Substanzen erhoben werden. In 5-Minuten-

Fraktionen werden die freigesetzten Neurotransmitter gesammelt und mittels

Flüssigkeits-Szintillationsmessung vermessen. Erste Funktionstests mittels

Superfusion lieferten einen wichtigen Hinweis bezüglich der pharmakologischen

Funktion von in den Schmerzreservoiren entstehenden Reaktionsprodukten. In

Morphin-Metamizol-Schmerzreservoiren entsteht das Reaktionsprodukt Metamorphin

[Trittler 2007]. Pharmakologische und toxikologische Daten zu dieser neuen

Verbindung aus Morphin und Metamizol fehlen bisher. Der Einfluss von Metamorphin

auf die Ausschüttung des Neurotransmitters Glutamat im zentralen Nervensystem

wurde untersucht. Die bekannten Analgetika Morphin und Metamizol wurden als

Kontrollsubstanzen eingesetzt. Opioide hemmen spinal die Ausschüttung von

Glutamat und unterbrechen damit die Schmerzweiterleitung. Glutamat ist der

wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem und

hauptsächlich beteiligt an der Entstehung von Schmerz [Mutschler et al. 2016].

Metamorphin zeigt möglicherweise keinen Effekt auf die Glutamatfreisetzung im

Hirngewebe der Ratte, reduziert aber eventuell die Glutamatfreisetzung im

menschlichem Cortex-Gewebe. Um diese ersten Hinweise auf eine rationale Basis

zu stellen, sind weitere Untersuchungen notwendig. In einem zweiten Schritt könnten

Hydromorphon-Metamizol-Schmerzreservoire nach der gleichen Vorgehensweise

untersucht werden. Die Strukturen und Wirkungen deren Reaktionsprodukte sind

noch gänzlich unbekannt.

4.7 MIMO-Studie Die Stabilitätsanalysen der binären [Müller 2009] und ternären Morphin-Metamizol-

Mischinfusionen zeigten je nach Opioid-Konzentration bereits nach einem Tag eine

Abnahme des Morphingehalts unter 90 % bzw. 80 % des Ausgangsgehalts.

Trotzdem werden diese Schmerzreservoire seit Jahrzehnten erfolgreich in der Praxis

eingesetzt. Betreuende Ärzte auf Station beobachten zeitgleich keinen

Analgesieverlust beim Patienten. Auch das Spektrum der Nebenwirkungen ändert

sich nicht. Um diese Hypothese auf eine rationale Basis zu stellen, wurde im Oktober

2015 die MIMO (Untersuchung von Mischinfusionen mit Morphin)-Studie ins Leben

gerufen. In Kooperation mit dem Akutschmerzdienst (Dr. K. Offner) und der

128

Palliativmedizin (Professor Dr. G. Becker, PD Dr. J. Gärtner, Dr. K. Jaroslawski, Dr.

F. Baron-Dörfel) des UKF wird im Rahmen einer von der Ethikkommission positiv

bewerteten Anwendungsbeobachtung der Morphingehalt in routinemäßig applizierten

Schmerzreservoiren und im Blut über den Anwendungszeitraum analysiert und

verglichen. Die Apotheke des UKF ist verantwortlich für die Aufbereitung und

Lagerung der Blutproben. Sie analysiert sowohl Reservoir- als auch Serumprobe

hinsichtlich des Morphin-Gehalts. Je nach Zahl bereits rekrutierter Patienten soll die

Untersuchung im Jahr 2017 zum Abschluss gebracht werden.

Die in dieser Arbeit auf Stabilität und Kompatibilität untersuchten Dreikomponenten-

Mischinfusionen sind so wie sie derzeit häufig in niedrigen Opioid-Konzentrationen

verordnet werden nicht stabil. Aus pharmazeutischer Sicht muss die Anwendung

solcher Mischungen, die nachgewiesen kein Opioid mehr enthalten abgelehnt

werden. Trotzdem lässt sich die gegen alle Erwartung anhaltende analgetische

Wirksamkeit dieser Schmerzreservoire nicht leugnen.

Die Arzneimittelsicherheit darf gerade im Anwendungsbereich der PCA-Pumpen

nicht vernachlässigt werden. Vor allem in der Palliativmedizin sind die Patienten sehr

verletzlich. Aber eine vermeintlich risikoarme Pharmakotherapie ist nicht von großem

Nutzen, wenn die Maßnahme nicht mit der aktuellen Situation des Patienten

zusammenpasst. Wie bereits erwähnt, müssen sowohl physische, psychische und

soziale Aspekte in die Therapieentscheidung mit eingehen. Wenn alle medizinischen

Alternativen, für die es valide Daten gibt ausgeschöpft sind, die Off-label-Anwendung

ausreichend begründet und der Nutzen für den Patienten größer ist als der Schaden

durch unerwünschte Wirkungen kann die Indikationsstellung sowohl ethisch als auch

moralisch vertreten werden.

Im Bereich der Off-label-Anwendung ist eine intensive Zusammenarbeit zwischen

allen an der Schmerztherapie beteiligten Berufsgruppen notwendig. Der Apotheker

kann den Arzt sowohl mit seiner praktischen als auch experimentellen Erfahrung

hilfreich beraten. Nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ist dieses seit Jahren

erfolgreich angewandte Konzept in der Schmerztherapie trotzdem sinnvoll.

129

5 Zusammenfassung In der Therapie von akuten und chronischen Schmerzen ist die kontinuierlich

intravenöse, subkutane oder spinale Infusion im Rahmen der patientenkontrollierten

Analgesie gängige Praxis. Die Herstellung von Mehrkomponenten-Mischinfusionen

für dieses Konzept ist von großer Bedeutung und nimmt deutschlandweit immer

mehr zu. Meist sind einem Opioid Metamizol und bis zu vier weitere Koanalgetika

beigemischt. Vor allem im palliativen Kontext können Patienten damit auch über

einen längeren Zeitraum adäquat versorgt werden. Entsprechend belegte

Haltbarkeitsdaten dieser Schmerzcocktails sind daher von großem Interesse. Da die

mikrobiologische Stabilität meist begrenzender Faktor für die Gesamtstabilität ist,

wurden die Schmerzreservoire in dieser Arbeit zunächst auf ihre mikrobiologische

Stabilität hin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass unter kontrollierten und

aseptischen Bedingungen hergestellte Mischinfusionen mikrobiologisch vier Wochen

haltbar sind. Physikalisch-chemische Reaktionen zwischen den einzelnen

Komponenten sind für einige binäre Mischungen bereits bekannt. In dieser Arbeit

wurden erstmalig eine Reihe von in der Praxis viel häufiger eingesetzten

Dreikomponenten-Mischinfusionen untersucht. Hierzu wurden alle von 2008 bis 2015

angeforderten Schmerzreservoire in einer Datenbank gesammelt und auf ihre

Zusammensetzung analysiert. Anhand der Verordnungszahlen wurden die vier am

häufigsten vorkommenden ternären Opioid-Metamizol-Mischungen ausgewählt und

auf deren Stabilität geprüft. Um den Einfluss der dritten Komponente zu ermitteln,

wurden die untersuchten ternären mit den entsprechenden binären Opioid-

Metamizol-Mischungen verglichen. Hydromorphon- bzw. Morphin-Metamizol-

Dexamethason-Mischinfusionen und Hydromorphon- bzw. Morphin-Metamizol-

Haloperidol-Mischinfusionen wurden jeweils in zwei für Sauerstoff und Wasser

verschieden permeable Primärpackmitteln hergestellt, bei drei verschiedenen

Temperaturen für 14 Tage gelagert und anschließend auf Färbung, Partikel, pH-

Wert, Identität und Gehalt untersucht. Hierfür wurden spezielle HPLC-Methoden

entwickelt, die die simultane Bestimmung der Hauptkomponenten und der in

Stresstests ermittelten Abbauprodukte ermöglichen. Zur Absicherung wurden

massenspektrometrische Untersuchungen vorgenommen. Die getesteten

Primärpackmittel hatten keinen Einfluss auf die Stabilität. Sichtbare Partikel waren in

keinem Fall erkennbar. Die Zahl der nichtsichtbaren Partikel lag bei jeder

untersuchten Mischung mindestens bei einem Messpunkt über den Anforderungen

130

des europäischen Arzneibuches. Der pH-Wert nahm in allen Dreiermischungen

analog zu den Zweiermischungen über die Lagerungszeit ab. Qualitativ und

quantitativ verhielten sich die ternären Schmerzreservoiren in fast allen Fällen wie

die entsprechenden Zweikomponentenmischungen. Bei ternären Hydromorphon-

Metamizol-Mischungen mit Dexamethson bzw. Haloperidol in niedrigster Opioid-

Konzentration und im Kühlschrank gelagert zeigte sich eine Abweichung. Sie waren

kürzer haltbar als die entsprechenden binären Mischungen. Diese Ergebnisse

bestätigen, dass aus pharmazeutischer Sicht eine Anwendung von

Schmerzreservoiren außerhalb der ermittelten Haltbarkeitsdaten nicht vertretbar ist.

In der Praxis werden jedoch viele Mischungen trotzdem länger verwendet, weil

bisher bei keiner Mischung ein Verlust der analgetischen Wirkung wahrgenommen

wurde. Aus diesem Grund sind weitergehende Untersuchungen notwendig, die den

scheinbaren Widerspruch zwischen dem Ergebnis der pharmazeutischen

Qualitätskontrolle und dem klinischen Ansprechen klären.

131

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Untersuchung der Stabilität von 3-Komponenten ...

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