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  • Untersuchung funktioneller Parameter pharmazeutischer Hilfsstoffe mittels

    Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS)

    Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades (Dr. rer. nat.)

    der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät

    der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

    vorgelegt von

    Elizabeth Irmgard Storz aus New York

    Bonn 2003

  • Angefertigt mit Genehmigung der

    Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der

    Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

    Erster Referent: Professor Dr. K.-J. Steffens

    Zweiter Referent: Professor Dr. H. Büning-Pfaue

    Tag der Promotion: 10.04.2003

  • Inhaltsverzeichnis

    I

    1. EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG ....................................................................... 1

    2. MATERIALIEN UND METHODEN......................................................................... 5

    2.1. Materialien....................................................................................................... 5

    2.1.1. Lactose-Monohydrat .............................................................................................. 6

    2.1.2. Mikrokristalline Cellulose........................................................................................ 8

    2.1.3. Hochdisperses Siliciumdioxid ................................................................................10

    2.1.4. Gefälltes Siliciumdioxid .........................................................................................12

    2.1.5. Maltodextrin ..........................................................................................................13

    2.1.6. Sprühgetrockneter Glucosesirup ...........................................................................16

    2.1.7. Magnesiumstearat.................................................................................................17

    2.1.8. Stärken .................................................................................................................19

    2.2. Methoden ...................................................................................................... 21

    2.2.1. Nahinfrarot-Spektroskopie.....................................................................................21

    2.2.1.1. NIR-Spektralbereich .......................................................................................21

    2.2.1.2. NIR-Messmethoden........................................................................................22

    2.2.1.3. Polarisations-Interferometer ...........................................................................25

    2.2.1.4. Fourier-Transformation (FT) ...........................................................................26

    2.2.2. Laserbeugungsspektroskopie ...............................................................................27

    2.2.2.1. Licht und Streuung .........................................................................................27

    2.2.2.2 Laserdiffraktometrie.........................................................................................28

    2.2.3. Oberflächenbestimmung .......................................................................................31

    2.2.3.1. Begriffsdefinitionen .........................................................................................31

    2.2.3.2. Gasadsorption nach BET................................................................................32

    2.2.3.3. Trägergasverfahren ........................................................................................36

    2.2.4. Dextrose-Equivalent (DE-Wert) .............................................................................37

  • Inhaltsverzeichnis

    II

    2.2.5. Röntgendiffraktometrie..........................................................................................38

    2.2.5.1. Grundlagen.....................................................................................................38

    2.2.5.2. Messverfahren................................................................................................40

    2.2.6. Chemometrie ........................................................................................................42

    2.2.6.1. Hauptkomponentenanalyse ............................................................................43

    2.2.6.2. Principal Component Regression (PCR).........................................................46

    2.2.6.3. Partial Least Squares Regression (PLS) ........................................................47

    2.2.6.4. Clusteranalyse................................................................................................47

    2.2.6.5. Datenvorbehandlungen ..................................................................................48

    2.2.6.6. Validierung .....................................................................................................49

    2.2.6.7. NIR-Leistungsparameter.................................................................................51

    3. EXPERIMENTELLER TEIL.................................................................................. 54

    3.1. Aufnahme und Auswertung der NIR-Spektren .......................................... 54

    3.2. Bestimmung der Partikelgröße ................................................................... 58

    3.3. Bestimmung der spezifischen Oberfläche................................................. 62

    3.4. Bestimmung des DE-Werts ......................................................................... 64

    3.5. Bestimmung der Kristallinität ..................................................................... 64

    4. ERGEBNISSE UND DISKUSSION ...................................................................... 65

    4.1 Partikelgröße ................................................................................................. 65

    4.1.1. Partikelgröße von Lactose-Monohydrat.................................................................66

    4.1.1.1. Laserdiffraktometrie........................................................................................66

    4.1.1.2. Modelle mit Nircal® .........................................................................................72

    4.1.1.3. Modelle mit Unscrambler® ..............................................................................82

    4.1.2. Partikelgröße von Mikrokristalliner Cellulose .........................................................86

    4.1.2.1. Laserdiffraktometrie........................................................................................86

  • Inhaltsverzeichnis

    III

    4.1.2.2. Modelle mit Nircal® .........................................................................................92

    4.1.2.3. Modelle mit Unscrambler® ..............................................................................96

    4.2. Spezifische Oberfläche................................................................................ 99

    4.2.1. Spezifische Oberfläche von hochdispersen Siliciumdioxiden.................................99

    4.2.1.1. BET-Oberfläche..............................................................................................99

    4.2.1.2. Modelle mit Nircal® .......................................................................................101

    4.2.1.3.Modelle mit Unscrambler® .............................................................................106

    4.3. DE-Wert ....................................................................................................... 109

    4.3.1. Modelle mit Nircal®..............................................................................................111

    4.3.2. Modelle mit Unscrambler®...................................................................................116

    4.4. Qualitative Untersuchungen...................................................................... 119

    4.4.1. Hochdisperses und gefälltes Siliciumdioxid .........................................................119

    4.4.2. Magnesiumstearat...............................................................................................124

    4.4.2.1. Röntgendiffraktometrie .................................................................................124

    4.4.2.2. NIR-Modelle .................................................................................................126

    4.4.3. Stärken ...............................................................................................................132

    5. ZUSAMMENFASSUNG ..................................................................................... 136

    6. ANHANG............................................................................................................ 139

    6.1. Geräte.......................................................................................................... 139

    6.2. Hilfsstoff-Hersteller .................................................................................... 140

    6.3. Materialien und Messungen ...................................................................... 141

    6.4. Kalibrationsmodelle ................................................................................... 168

    7. LITERATURVERZEICHNIS ............................................................................... 169

    8. ABKÜRZUNGSVE