Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen ... · 2.2.1 Pelletherstellung mit Extruder und...

Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen Polymeren

durch Fluid-bed-Rotorgranulierung

Von der Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie

der Universität Leipzig

genehmigte

DISSERTATION

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor rerum naturalium

Dr. rer. nat.

vorgelegt

von Asal Qadan

geboren am 13.04.1967 in Riad / Saudi-Arabien

Dekan: Prof. Dr. Martin Schlegel

Gutachter: Prof. Dr. Wolfgang Süß (Universität Leipzig)

Prof. Dr. Peter Kleinebudde (Martin Luther Universität / Halle an der Saale)

Prof. Dr. Bertram Wolf (Universität Leipzig / Fachhochschule Magdeburg)

Tag der Verteidigung: 25. Oktober 2002

II

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis II Abkürzungsverzeichnis VII

1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit 1 1.1 Einführung 1 1.2 Problemstellung 4 1.3 Methodik 6 2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung 8 2.2 Konventionelle Pelletisierungsmethoden 8 2.2.1 Pelletherstellung mit Extruder und Sphäroniser 8 2.2.2 Pellet- und Granulatherstellung mit Schnell- oder Intinsivmischern 10 2.2.3 Pelletisierung im Wirbelschichtgranulator 11 2.2.4 Pelletherstellung im Rotorgranulator 16 2.2.4.1 Aufbau des Rotorgranulators 17 2.3 Grundlagen der Agglomeration 20 2.3.1 Definition und Untergliederung 20 2.3.1.1 Aufbauagglomeration 20 2.3.1.2 Pressagglomeration 20 2.3.2 Klassifizierung der Bindemechanismen bei der Agglomeration 21 2.3.2.1 Bindungskräfte 21 2.3.2.2 Kapillarkräfte 22 2.4 Grundlagen der Agglomerationskinetik 25 2.4.1 Bindungskräfte beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator 25 2.4.2 Wachstumsmechanismen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator 26 2.4.3 Wachstumsregionen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator 29 2.4.3.1 Die Keimbildungsregion oder „nuclei growth region“ 30 2.4.3.2 Die Übergangsregion oder „intermediate transition region“ 30 2.4.3.3 Die Sekundäragglomerationsregion oder „balling growth“ 30 3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im

Rotorgranulator 32 3.1 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC mit

wässrigen Flüssigkeiten 32 3.1.1 Allgemeines 32 3.1.2 Die Bedeutung der Prozessparameter für die Agglomeratbildung mit Wasser 33 3.1.3 Die Verarbeitung von HPMC mit wässrigen, bindemittelhaltigen

Granulierflüssigkeiten 37

III

3.2 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC / MCC-Mischungen mit wässrigen Flüssigkeiten 43

3.2.1 Allgemeines 43 3.2.2 Einfluss der MCC auf den Wasserverbrauch 44 3.2.3 Einfluss der MCC auf die Ausbeute 46 3.2.4 Einfluss der MCC auf die Teilchengrößenverteilung 47 3.2.5 Einfluss der MCC auf die Oberflächengüte 48 3.2.6 Interpretation des Verhaltens von HPMC und HPMC / MCC-Mischungen im

Rotorgranulator 51 3.3 Optimierung kritischer maschineller Prozessparameter bei der Herstellung von Kaliumchlorid-Pellets in einem Rotorgranulator 54 3.3.1 Allgemeines 54 3.3.2 Durchführung 55 3.3.3 Faktorenversuchsplan „factorial design“ 56 3.3.4 Ergebnisse 56 3.3.4.1 Beeinflussung der Ausbeute der Fraktion 500 – 1180 µm 58 3.3.4.2 Beeinflussung des Feinanteils (< 250 µm) 61 3.3.4.3 Beeinflussung des Grobanteils (> 1700 µm) 62 3.3.4.4 Beeinflussung der Teilchengröße (d63,2%) 65 3.3.4.5 Beeinflussung der Gleichmäßigkeitszahl (n) 69 3.3.4.6 Beeinflussung der Rundung und des Seitenverhältnisses (Aspect Ratio) 71 3.3.4.7 Beeinflussung des Hausner Faktors 76 3.3.4.8 Beeinflussung der Gesamtporosität 77 3.3.4.9 Beeinflussung der Friabilität 78 3.3.4.10 Optimierung der Prozessparameter 80 3.3.4.11 Diskussion der Ergebnisse und Zusammenfassung 83 4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in

Anwesenheit von HPMC 85 4.1 Allgemeines 85 4.2 Der Einfluss von Kaliumchlorid auf HPMC beim Pelletisierungsprozess 86 4.2.1 Viskosimetrische Untersuchungen 86 4.2.2 Trübungspunktbestimmungen 87 4.2.3 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator 89 4.3 Der Einfluss von wasserlöslichen Substanzen auf HPMC beim

Pelletisierungsprozess 91 4.3.1 Einfluss von wasserlöslichen Hilfsstoffen 91 4.3.2 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator 92 4.3.3 Untersuchungen mit Elektrolyten 97 4.3.3.1 Einfluss der Löslichkeit der Elektrolyte 98 4.3.3.2 Einfluss der Anionen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate 101 4.3.3.3 Einfluss der Kationen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate 108 4.3.3.4 Schlussfolgerungen zum Einfluss wasserlöslichen Substanzen auf HPMC

beim Pelletisierungsprozess 111

IV

4.4 Einfluss von wasserunlöslichen Substanzen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate 114

4.4.1 Untersuchungen zum Kontaktwinkel 115 4.4.2 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator 116 4.4.3 Schlussfolgerung zum Einfluss von wasserunlöslichen Substanzen

auf HPMC beim Pelletisierungsprozess 123 5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierprozess 125 5.1 Allgemeines 125 5.2 Untersuchungen zum Wassertransport 127 5.2.1 Untersuchungen zur Wasseraufnahme 127 5.2.2 Untersuchungen zur Wasserretention bzw. –speicherung 130 5.2.3 Untersuchungen zur Wasserabgabe 132 5.3 Untersuchungen zur plastischen Verformbarkeit 136

5.3.1 Untersuchungen zur Kohäsivität von Pulver / Wasser-Mischungen 137 5.3.2 Untersuchungen zur Abschätzung der plastischen und elastischen

Eigenschaften von Pulver / Wasser-Mischungen 140 5.4 Untersuchungen zur Beständigkeit der feuchten Agglomerate

beim Trocknen im Rotorgranulator 146 5.5 Thermoanalytische Untersuchungen zu den Flüssigkeit-Hilfsstoff

Wechselwirkungen 149 5.5.1 Differential Scanning Calorrimetry-Untersuchungen (DSC) 149 5.5.2 Thermogravimetrische Untersuchungen (TGA) 153 5.6 Untersuchungen zur Flüssigkeitsdynamik in Celloluseprodukten mit

unterschiedlicher Mikrostruktur mittels gepulster Feldgradienten- NMR und ihre Bedeutung für den Pelletisierprozess im Rotor-granulator 158

5.6.1 Problemstellung 158 5.6.2 Diffusionsverhalten von Flüssigkeiten in Cellulosepulvern 159 5.6.3 Die Wechselwirkungen zwischen Wasser und Cellulose 164 5.6.4 Die Bedeutung der Diffusion von Wasser in MCC und PC für den Pelletisierprozess 167 5.6.5 Schlussfolgerungen zum Mechanismus der Pelletbildung im Rotorgranulator 168 6. Experimenteller Teil 181 6.1 Verwendete Materialien 181 6.1.1 Cellulose 181 6.1.2 Hydroxypropylmethylcellulose 182 6.1.3 Sonstige Substanzen 184

V

6.2 Rezepturen 185 6.2.1. Rezepturen aus reiner HPMC 185 6.2.2 Rezepturen aus HPMC / MCC-Gemischen 185 6.2.3 Rezepturen aus HPMC / MCC / dritter Komponente 186 6.2.4 Herstellung von Agglomerate aus reinen Hilfsstoffen im Rotorgranulator 186 6.3 Granulationsverlauf im Rotor-Wirbelschicht-Granulator (GPCG 1) 187 6.3.1 Mischen 188 6.3.2 Granulieren bzw. Pelletisieren 189 6.3.2.1 Agglomeration 189 6.3.2.2 Ausrundung 190 6.3.2.3 Trocknung 190 6.4 Verfahren zur Qualitätsbeurteilung der erhaltenen Pellets 191 6.4.1 Korngrößenanalyse 191 6.4.1.1 Siebanalyse 192 6.4.1.2 Bildanalyse 193 6.4.2 Dichtebestimmungen und Hausner Faktor 193 6.4.2.1 Schüttdichte 193 6.4.2.2 Stampfdichte 193 6.4.2.3 Hausner Faktor 193 6.4.2.4 Wahre Dichte 194 6.4.3 Pelletfestigkeit (Abrieb oder Friabilität) 194 6.4.4 Fließverhalten 194 6.4.4.1 Böschungswinkel 194 6.4.4.2 Fließgeschwindigkeit 195 6.4.4.3 Gesamtporosität 195 6.4.4.4 Feuchtemessung 195 6.5 Verfahren zur Charakterisierung von Pulver 196 6.5.1 Partikelgrößenbestimmung mittels Laserstreulichtverfahren 196 6.5.2 Bestimmung der Feuchtigkeitsaufnahme des Pulvers mittels Enslin-Apparatur 196 6.5.3 Bestimmung des Benetzungswinkels 197 6.6 Prüfungen zur Charakterisierung von Granuliermassen 199 6.6.1 Bestimmung der Kohäsionskraft durch Messung der Eindringtiefe

mittels eines Penetrometers 199 6.6.2 Untersuchungen der plastischen Verformbarkeit verschiedener Substanzen 200 6.6.2.1 Eeasy-Tester (EZ-Tester) 200 6.6.3 Bestimmung der Wasserspeicherung nach dem Zentrifugieren 202 6.6.3.1 Methodik 202 6.6.3.2 Durchführung 202 6.6.4 Thermoanalytische Untersuchungen 203 6.6.4.1 Differential Scanning Calorimetry (DSC) 204 6.6.4.2 Thermogravimetrie (TGA) 204 6.6.5 PFG-NMR-Untersuchungen 206 6.6.5.1 Der Diffusionsprozess 206 6.6.5.2 Gepulste Feldgradienten NMR - Einordnung und Prinzip 208 6.6.5.3 Diffusionsmessung mit PFG-NMR 213

VI

6.7 Methoden zur Charakterisierung von Lösungen 214 6.7.1 Bestimmung der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit 214 6.7.2 Bestimmung des Trübungspunktes 214 6.7.3 Kapillarviskosimetrische Untersuchungen 214 6.7.4 Kugelfallviskosimetrische Untersuchungen 215 6.8 Aufbau des faktoriellen Versuchsplans 215 6.8.1 Auswahl des Faktorenversuchsplans 215 6.8.2 Herstellung und Charakterisierung der Pellets 216 6.8.3 Statistische Auswertung 217 7. Zusammenfassung der Arbeit 218 8. Literaturverzeichnis 223

VII

Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

AR Aspect Ratio = Seitenverhältnis

Carbopol quervernetzte Polyacrylsäure

CP/ MAS 13C-NMR Solid-State Cross-Polarization Magic-Angle Spinning Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance =

Hochaufgelöste Kernresonanz-Spektroskopie von Festkörpern

DP durschnittlicher Polymerisationsgrad

ET Eindringtiefe eines genormten Kegels in die feuchte

Masse (%)

FID „free induction decay“ oder freier Induktionszerfall

GAB-Isotherme Gasabsorption-Isotherme

GI-Trakt Gastro-Intestinal-Trakt (Magen-Darm-Passage)

GMP Good manufacturing Practices

HPMC Hydroxypropylmethylcellulose

KI Kristallinität (%)

LM Lösungsmittel

MCC mikrokristalline Cellulose

MW ± s Mittelwert Plus Minus Standardabweichung

PC Pulvercellulose

PFG-NMR Pulsed-Field-Gradient-Nuclear-Magnetic-Resonance

PVA Polyvinylalkohol

PEG Polyethylenglykol

PVP Polyvinylpyrrolidone

SAQ Summe der Abweichungsquadrate

Tab. Tabelle

VK Variabilitätskoeffezient (%)

WSG Wirbelschichtgranulator / Wirbelschichtgranulation

θ oder α Benetzungswinkel

∅ Durchmesser

Jv

Eigendrehimpuls

µv , Dipolmoment

VIII

Iγ magnetogyrisches Verhältnis

0Bv

Magnetfeld

Iω Larmorfrequenz

0Mv

, makroskopische Magnetisierung

∆ Beobachtungszeit

τ Zeitintervall zwischen zwei Impulsen im NMR

s Standardabweichung

T1 longitudinale Relaxationszeit

T2 transversale Relaxationszeit

g0 Gradientenintensität

S Sättigungsgrad

ε Porosität

σz Zugfestigkeit

Pk Kapillardruck

Bibliographische Angaben Qadan, Asal:

Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen Polymeren durch Fluid-Bed-Rotorgranulierung

VII + 240 Seiten, 134 Abbildungen, 34 Tabellen und 519 Literaturangaben

Universität Leipzig, Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie, Institut für

Pharmazie – Pharmazeutische Technologie, Dissertation, 2002

Kurzreferat

Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit durchgeführten Studien dienen der Herstellung von

Hydroxypropylmethylcellulose-haltigen Pellets mit wässriger Bindemittellösung mittels des

Wirbelschicht-Rotorgranulators. Um den Einfluss der Prozess- und der Produktparameter auf die

Pelletbildung zu untersuchen, wurden 23 bzw. 24 faktorielle Versuchspläne erstellt und analysiert. Die

Beurteilung der Rundung erfolgte mittels eines Bildanalyse-Systems. Der Einfluss von wasserlöslichen

bzw. –unlöslichen Zusätzen auf die Bildung von HPMC-haltigen Pellets wurde ebenfalls ausführlich

untersucht. Eine wichtige Rolle bei der Gelbildung von Hydroxypropylmethylcellulose und damit auch bei

der Pelletbildung spielen Elektrolyte. Daher wurde der Wachstumsmechanismus von Pellets mit diesen

Elektrolyten in der Arbeit genau nachvollzogen. Mit Hilfe der DSC-Methode und der Thermogravimetrie

konnte erstmalig eine qualitative Aussage über die Bildung von Pellets aus verschiedenen Pulvervorlagen

getroffen werden. Durch intensive Untersuchungen an verschiedenen pharmazeutischen Hilfsstoffen

konnte ein Beitrag zum Mechanismus der Pelletbildung geleistet werden. Die Testreihen zur Pelletbildung

im Rotorgranulator zeigten, dass die Wasserdynamik im Pulverbett während des Pelletiervorganges einen

wesentlichen Einfluss auf den Mechanismus der Pelletbildung hat. Zur Überprüfung dieses

Zusammenhanges wurde die PFG-NMR-Spektroskopie am Beispiel von Mikrokristalline und

Pulvercellulose verwendet.

Deskriptoren

Pellets - Wirbelschicht-Rotorgranulator- Fluid-Bed-Rotorgranulator - Bildanalyse -

Hydroxypropylmethylcellulose – Mikrokristalline Cellulose – Pulvercellulose - Elektrolyte –

Trübungspunkt – lyotrope Reihe – DSC – Thermogravimetrie – PFG-NMR-Spektroskopie-

Wasserdynamik

Danksagungen Zunächst möchte ich meinem Betreuer und Lehrer, Herrn Prof. Dr. habil. Wolfgang Süß, für die

Überlassung des interessanten Themas, die vielen fruchtbaren Diskussionen und Hinweise, seine

freundliche Unterstützung während des gesamten Verlaufs der Arbeit und das jederzeit mir

entgegengebrachte Vertrauen ganz herzlich danken.

Mein Dank gilt außerdem Herrn Prof. Dr. J. Kärger vom Institut für Grenzflächenphysik der

Universität Leipzig, der uns für die PFG-NMR-Messungen sein Spektrometer sowie seinen

fachlichen Rat zur Verfügung gestellt hat.

Für die Unterstützung bei der Durchführung der PFG-NMR-Messungen sowie für die zahlreichen

Fachgespräche und Analysen der Ergebnisse möchte ich Herrn Dr. habil. N. Nestle, ebenfalls vom

Institut für Grenzflächenphysik der Universität Leipzig, meinen besonderen Dank aussprechen.

Bedanken möchte ich mich ebenfalls bei Herrn J. Lenzner für die Durchführung der REM-

Aufnahmen.

Außerdem möchte ich mich bei Herrn Dr. I. Florian von der Firma Porotec in Frankfurt am

Main sowohl für die Durchführung der Wassersorptions- als auch der

Quecksilberporosimetrie-Untersuchungen bedanken.

Bei den Firmen Colorcon und Rettenmeier & Söhne bedanke ich mich für die zur Verfügung

gestellten Substanzen HPMC und MCC.

Den Mitarbeitern des Instituts für Pharmazie / Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig

möchte ich meinen Dank für die gute Zusammenarbeit ausdrücken.

Nicht zuletzt gilt mein Dank meiner Ehefrau, Petra Schwarz-Qadan, für Ihren Beistand bei der

Fertigstellung des Manuskripts und für ihre allgemeine Unterstützung während der gesamten

Promotionszeit. Für die Korrektur des Manuskripts danke ich weiterhin Fr. Prof. Dr. Kathrin Ackermann-

Pojtinger.

1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit

1.1 Einleitung

Die Agglomeration gliedert sich in die Teilgebiete der Granulierung und der Pelletisierung.

Nach RUMPF [1-3] wird das Zusammenfügen fein disperser Stoffe als Agglomeration

bezeichnet. Unter dem Begriff Granulation wird die Herstellung eines grobkörnigen

Feststoffes verstanden, dessen Einzelpartikel eine möglichst einheitliche Partikelgröße

aufweisen. Dieser Prozess umfasst zwei verschiedene physikalische Herstellungsverfahren,

die Kornvergrößerung „size enlargement“ und die Kornzerkleinerung „size reduction“.

Die Einteilung der Herstellungsmethoden zur Granulation nach RUMPF ist in Abbildung 1.1

anschaulich aufgeführt.

Abb.1.1: Methoden der Herstellung von körnigem Gut nach RUMPF [1]

Der Begriff „Pellets“ wird allgemein für kugelige Agglomerate unterschiedlicher Qualität

verwendet. Historisch kann man die beschriebenen Globuli in dem homöopathischen Werk

Zerkleinerngroßer Stücke

-hart: durch Schlagund Prall-weich: durchSchneiden undRaspeln

Zusammenfügenfeiner Teilchen

In flüssigerPhase

Ingasförmiger

Phase

Verfestigen vonFlüssigkeiten,

Lösungen,Schmelzen,

Suspensionen

SprühtrocknenKristallisationWirbelschicht-

Sprühgranulation

Aufbauagglomeration, Pelletierendurch Kapillarkräfte-, Abroll-und Mischbewegungen in / aufTeller, Konus, Trommel, Rotor,

Wirbelschicht

Pressagglomeration, Bindekräftezwischen den Teilchen durch

erhöhten Druck aktivieren(Brikettieren, Tablettieren)

durch Zusatzvon: Elektrolytenzur Verringerung

derelektrostatischen

AbstoßungKoagolation

Polymer zurBrückenbildung

Flockung

mit Suspensionsflüssigkeit nichtmischbar, feststoffbenetzendeHilfsflüssigkeit zur Erzeugung

von KapillarkräftenSpherical Agglomeration


1

„Organon der rationellen Heilkunst“ nach Samuel Hahnemann von 1810 als die erste

sphärische feste orale Arzneiform betrachten [4]

In der Pharmazie hat sich der Begriff Pellet für eine genau umschriebene Form der Granulate

durchgesetzt und wurde für kleine, kugelförmige oder nahezu kugelförmige, freifließende

Partikel zwischen 500 und 1500 µm, benutzt. Diese Partikel weisen eine nahezu glatte

Oberfläche auf und zeichnen sich durch geringe Porosität und eine enge

Korngrößenverteilung aus [5].

Die festen Darreichungsformen können in „Multiple Unit Dosage Forms“ und „Single Unit

Dosage Forms“ gegliedert werden. Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln, die auf

der Basis von Pellets hergestellt wurden und ihren Inhalt im GI-Trakt aus diesen Pellets frei

geben, gehören der Gruppe der „Multiple Unit Dosage Forms“ an.

Die Verwendung von Agglomeraten, Granulaten und Pellets bietet viele Vorteile gegenüber

der Verwendung von pulverartigen Produkten, weswegen der Agglomeration steigende

Bedeutung zukommt.

Der Hauptgrund dafür, dass die pharmazeutische Industrie stärkeres Interesse am Pellet bzw.

an „Multiple Unit Dosage Forms“ gegenüber „Single Unit Dosage Forms“ als

Arzneistoffträger zeigt, liegt in der großen Nachfrage nach festen oralen Darreichungsformen

mit kontrollierter Freisetzung. Durch kontrollierte Freisetzung kann die Arzneimittelsicherheit

(bessere Bioverfügbarkeit, geringere Nebenwirkungen) erhöht und die Akzeptanz des

Arzneimittels durch den Patienten („compliance“) verbessert werden [6-7].

Die Absorption und Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen im Gastro-Intestinal-Trakt wird

durch kritische Faktoren, die in ihrem Ursprung nach BECHGAARD [8] in zwei Gruppen

klassiffzierbar sind, beeinflusst. Die vereinfachte Darstellung dieser Klassifizierung nach

BECHGAARD [8] zeigt Tab. 1.1.

BECHGAARD [8], COUPE et al. [9-11], DAVIS et al. [12-14], CLARKE et al. [15] und

DEVEREUX et al. [16] haben gezeigt, dass beim Menschen die Reproduzierbarkeit einer

gastrointestinalen Passage nur mit einer „Multiple Unit Dosage Form“ zu erreichen ist. Das

gleiche Ergebnis erzielten TULEU et al. [17] bei Ratten. Im Gegensatz zu den Tabletten

zeichnen sich die „Multiple Unit Dosage Forms“ auch durch eine von der Änderung der

gastrointestinalen Mobilität unabhängigen Magen-Darm-Passage-Zeit [8-14] aus.

In der Literatur [15, 18] gibt es trotzdem differierende Aussagen über die Korrelation

zwischen der Verweildauer bzw. der Bioverfügbarkeit der „Multiple Unit Dosage Forms“ im

GI-Trakt und der scheinbaren Dichte der Pellets, aus denen die Darreichungsform hergestellt

wurde. CLARKE [15] et al. berichten über eine Verlängerung der Freisetzung bei Pellets mit


2

einer scheinbaren Dichte größer als 2,4-2,6 g/m3, im Gegensatz dazu berichten LIPPOLD et al. [18]

über eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit um 18% bei Schwemmgranulaten mit einer scheinbaren

Dichte von 0,65 g/cm3 gegenüber schweren Retardgranulaten mit einer Dichte von 1,3 g/cm3.

Tab. 1.1: Einfluss der physiologischen und physikochemischen Faktoren auf die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen nach BECHGAARD [8].

ZHANG et al. [19], MEHTA et al. [20] und ROBINSON et al. [21] haben auch festgestellt,

dass die physikalischen Eigenschaften wie z.B. das Freisetzungsverhalten der Pellets durch

das Herstellungsverfahren bestimmt werden können.

Pellets sind aufgrund ihrer Oberflächenbeschaffenheit hervorragend geeignet für die

Herstellung von Darreichungsformen mit unterschiedlichen modifizierten

Arzneistofffreisetzungen.

Durch Mischung und Überziehen verschiedener Sorten von Pellets bzw. durch gezielte Wahl

der Hilfsstoffe und deren Konzentration kann eine Veränderung der Freisetzung herbeigeführt

werden [22-29].

PhysiologischeFaktoren

Beispiele PhysikochemischeFaktoren

Beispiele

Magen-Darm-Passage - Füllungsgrad- Motilität

PhysikalischeEigenschaften desWirkstoffes

- pkaWert- Wasserlöslich- keit- Lipophilie

Luminal-Säfte - pH-Wert- Wechselwirkung mit der Galle

Eigenschaften derDarreichungsform

- Zerfall- Freisetzungs- Verhalten

Absorptionsort - Oberfläche- Darm-Metabolismus- spezifischer Transport

Art derDarreichungsform beikontrollierterFreisetzung

- Single-Unit- Multiple-Unit

Aspekte desMetabolismus

- extrahepatischer Metabolismus- hepatischer Metabolismus

Herstellungsprozess - Parameter

Krankheitszustand - Nierenleiden

PharmakologischeEffekte des Wirkstoffes

- First-Pass-Effekt


3

Bei Pellets besteht ein geringeres Risiko lokaler Irritationen, wie sie bei schleimhautreizenden

Substanzen auftreten können. Das bei manchen Tabletten auftretende „dose dumping“ ist

durch „Multiple Unit Dosage Forms“ zu vermeiden [5].

Der wichtigste Nachteil der Pelletisierungs-Prozesse liegt in der teuren und zeitaufwendigen

Produktion durch das mehrphasige Herstellungsverfahren (Mischen, Agglomerieren und

Trocknen) in verschiedenen Geräten.

Als Alternative, um die Herstellung in einem Gerät durchzuführen und die Zeit bei der

Herstellung zu verkürzen, hat sich die Wirbelschichtgranulation mit dem Rotoreinsatz

bewährt. Im nächsten Kapitel wird auf diese Methode genauer eingegangen werden.

1.2 Problemstellung und Zielsetzung

Den Schwerpunkt der Arbeit bildet die Pelletisierung von HPMC-haltigen Rezepturen mit

wässriger Lösung in einem in der Literatur zu diesem Zweck bisher noch nicht beschriebenen

Wirbelschicht-Rotorgranulator vom Typ GPCG1 (Glatt-Technology, D-Binzen).

Den Pelletisierprozess im Rotorgranulator behandeln erst wenige Arbeiten [55, 56, 129, 139].

Als Modellsubstanz für die Agglomeration wurden in diesen Arbeiten MCC, Laktose und Di-

Calciumphosphat verwendet. Keine dieser Arbeiten behandelt jedoch die Pelletherstellung mit

HPMC. HPMC gehört zu den hydrophilen Gelbildnern, die bei der Berührung mit Wasser

hydratisiert werden und damit zu starker Klumpenbildung neigen. Diese Klumpenbildung der

HPMC mit wässriger Lösung erschwert die Agglomeration der Substanz im Rotorgranulator.

HPMC als Vehikel für die Herstellung von retardierenden Arzneiformen mittels

Direktpelletisierung mit wässriger Lösung im Rotorgranulator bietet einige Vorteile

gegenüber anderen Methoden wie beispielsweise dem Überziehen von festen Arzneiformen

mit Polymeren in wässrigem oder organischem Lösungsmittel. Durch den Verzicht auf

organische Lösungsmittel reduziert sich das Explosionsrisiko, und die Umwelt wird geschont.

Auch die gesundheitsschädigende Wirkung der organischen Lösungsmittel auf die Personen,

die bei der Herstellung die Geräte bedienen, kann vermieden werden. Außerdem werden die

Herstellungskosten herabgesetzt, da die Produktion nach dem energiesparenden Ein-Topf-

Verfahren erfolgt, nicht so viele Ausgangsstoffe benötigt werden und keine Kosten für die


4

Entsorgung von Lösungsmittelresten anfallen. Die Herstellung nach dem Ein-Topf-Verfahren

bietet zusätzlich Vorteile wie kürzere Prozesszeiten und eine GMP-gerechte Produktion.

Ziel dieser Arbeit war es, einen Herstellungsprozess und eine Rezeptur für Pellets mit einem

möglichst hohen HPMC-Anteil als Retardierungsmittel zu entwickeln und das Problem der

Klumpenbildung dabei zu bewältigen. Als Ersatz für den Modellarzneistoff sollen sowohl

wasserlösliche als auch wasserunlösliche Hilfsstoffe verwendet werden. Die Pellets sollten

eine möglichst einheitliche Größe haben und eine runde Form sowie eine glatte Oberfläche

aufweisen.

In ersten Versuchen sollen zunächst geeignete Herstellungsparameter ermittelt werden, die

eine hohe Ausbeute an Agglomeraten, eine Verminderung der Klumpenbildung und eine

Verringerung der Verluste im Rotor durch Verklebung gewährleisten können. Basierend

hierauf ist der Einfluss wesentlicher Prozess- und Formulierungsvariablen im Hinblick auf die

hergestellten Agglomerate zu untersuchen und der Prozess zu optimieren. Besonderes

Gewicht soll dabei auf die Interaktion zwischen Produkt- und Prozessvariablen gelegt werden.

Der Verlauf der Pelletisierung soll in Zusammenhang mit den ermittelten Systemgrößen aus

den einzelnen untersuchten Parametern gebracht werden.

Anhand der Ergebnisse der Versuche im Rotorgranulator, der durchgeführten physikalisch-

chemischen Untersuchungen der verwendeten Mischungen und der allgemein in der Literatur

beschriebenen Wachstumsmechanismen bei der Granulation sollen allgemeingültige

Richtlinien für die Steuerung des Wachstumsmechanismus bei der Agglomeration von

HPMC-haltigen Rezepturen im Rotorgranulator erstellt werden.

Des weiteren sollen die in der Technologie eingesetzten Hilfsstoffe als Vehikel für die

Pelletbildung näher betrachtet werden. Aus der Literatur bekannte Wachstumsmechanismen

und die Pelletbildung mit MCC sollen an Hand der Versuche umfassend überprüft und ein

auch auf andere Hilfsstoffe übertragbares Orientierungsschema entwickelt werden. Durch die

Verwendung mehrerer Hilfsstoffe, die unterschiedliche physikalisch-chemische Eigenschaften

besitzen, unterscheiden sich auch die jeweiligen Wachstumsmechanismen bei der

Agglomeration dieser Substanzen. Die sich hieraus in Bezug auf den Pelletisierungsprozess

ergebenden Besonderheiten bei der Bildung der unterschiedlich zusammengesetzten Pellets

sollen überprüft und Erklärungsmodelle dazu aufgestellt werden.


5

Ausgehend von den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen mit HPMC-haltigen

Rezepturen und den aus den Versuchen mit verschiedenen Hilfsstoffen gewonnenen

Erkenntnissen zur Pelletbildung sollen schließlich übergreifende Vorgaben gewonnen werden

für die Herstellung von Matrixpellets im Rotorgranulator mit HPMC als retardierendem

Vehikel zur Wirkstofffreisetzung.

1.3 Methodik

Die Herstellung der Agglomerate erfolgte mittels eines Wirbelschicht-Rotorgranulators. Die

Beurteilung der hergestellten Agglomerate bezüglich Oberflächengüte wurde mit Hilfe eines

Bildanalysesystems vorgenommen. Für die Untersuchungen der Pelletfestigkeit wurde der

Tablettenabriebtester verwendet.

Die Bestimmung der wahren Dichte der Cellulose-Pellets erfolgte mittels des

Quecksilberporosimeters.

Die Feuchtigkeitsaufnahme von Pulvern wurde mit Hilfe der Enslin-Apparatur gemessen, und

die Bestimmung des Benetzungswinkels der Pulvervorlagen erfolgte mittels des

Kontaktwinkelmessgeräts nach der „Sessile Drop“-Technik.

Um die Granulier- bzw. Pelletisiermassen auf Eindringtiefe, Kohäsivität, Plastizität und

Verformbarkeit zu untersuchen, wurden die Pulvervorlagen entweder direkt nach Ende der

Flüssigkeitszugabe aus dem Rotorgranulator entnommen und geprüft oder mit

unterschiedlichen Wassermengen im Mörser behandelt und anschließend geprüft. Die

Untersuchungen zur Kohäsivität und Eindringtiefe feuchter Massen wurde mit Hilfe eines

Kegelpenetrometers ermittelt. Die Bestimmung der plastischen Verformbarkeit erfolgte

mittels eines „Texture Analysers“ mit einer Matrize und Oberstempel. Für die Bestimmung

der Feuchtigkeit der feuchten Massen wurde die IR-Waage verwendet.

Die hydrogelhaltigen Massen wurden in Anwesenheit von Elektrolyten zusätzlich bezüglich

des „Aussalzeffektes“ untersucht. Als Untersuchungsparameter wurde der Trübungspunkt

gewählt, der spektrophotometrisch bestimmt wurde.

Durch die Zugabe von Wasser zu den Hilfsstoffen und die Durchführung einer

Thermoanalyse mit diesen Mischungen wurde die Wechselwirkung zwischen Wasser und

Hilfsstoffen charakterisiert. Die thermoanalytischen Untersuchungen der Hilfsstoff / Wasser-

Mischungen erfolgten nach dem Verfahren der Differentialscanningkalorimetrie und der

Thermogravimetrie.


6

Die Prüfung auf Wasserretention in den Mischungen erfolgte durch Zentrifugieren der

feuchten Massen und anschließender Bestimmung des verbliebenen Wassergehalts mittels der

IR-Waage.

Die Flüssigkeitsdynamik in Hilfsstoffen wurde exemplarisch bei einem der meist

verwendeten Hilfsstoffe in der Arzneistoffformulierung, nämlich der Cellulose in Form von

MCC und PC, bestimmt. Die Untersuchungen zur Wasserdynamik wurden durch Behandlung

der Pulverproben mit unterschiedlichen Wassermengen und anschließender Messung der

Selbstdiffusion in den mit Flüssigkeit behandelten Proben mit Hilfe der PFG-NMR-

Spektroskopie vorgenommen.

2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung

8


2.2 Konventionelle Pelletisierungsmethoden

Für die Pelletherstellung werden verschiedene Techniken angewendet [30-39]. Die

„Extrusion/Sphäronisation“ [5, 40-45] und die Wirbelschichtgranulation [36, 46-48] sind zur

Zeit die meistgebräuchlichen Pelletisierverfahren im pharmazeutischen Bereich.

In zahlreichen wissenschaftlichen Schriften wurden die verschiedenen Prozessparameter

untersucht und deren Einfluss auf die resultierenden Pellets dokumentiert [49-57].

GHEBRE-SELLASSIE [5] beispielsweise teilt die Pelletisierverfahren folgendermaßen ein:

Abb. 1.2: Einteilung der Pelletisierverfahren nach GHEBRE-SELLASSIE [5]

2.2.1 Pelletherstellung mit Extruder und Sphäroniser

Die Herstellung der Pellets bei der Extrusion/Sphäronisation erfolgt, wie dies der Name

bereits aussagt, in zwei Geräteausstattungen: Als erstes wird die feuchte Masse im Extruder in

zylindrische Pellet-Vorstufen extrudiert, und anschließend werden diese Pellet-Vorstufen im

Sphäroniser zu gut gerundeten Pellets umgewandelt [43, 58, 59].

Pelletisierung

Agitation Kompression Beschichten Sonstige Methoden

Granulierung

Verdichtung

Extrudieren /Sphäronisieren

Lösungen/Suspensionen

Pulver Sprüh-trocknung

Sprüh-erstarrung


9

Die Extrusions-Technologie ist intensiv erforscht worden, und die dabei gewonnenen

Erkenntnisse können für die Untersuchungen anderer Methoden benutzt werden. Nach

langjährigen Forschungen auf dem Gebiet der Extrusion sind mehrere Typen von Extrudern

entwickelt worden. Man unterscheidet zwischen Zylinder-, Radial- und Ramextrudern [5].

Der Unterschied zwischen den einzelnen Typen liegt in der Art, wie die Materialführung und

ihre Öffnung aufgebaut sind sowie in der Anwendung und Ausrichtung des Drucks auf die

feuchte Masse. Insbesondere Ram- und Zylinderextruder erlauben die Messung der

Extrusionskraft und der Förderrate beim Extrudieren, so dass man das Verhalten der feuchten

Massen und die unterschiedlichen Qualitäten der resultierenden Pellets miteinander

vergleichen kann [60-63].

Um die hergestellten zylindrischen Pellet-Vorstufen zu sphärischen Strukturen zu verformen,

werden sie in den Sphäroniser weiter transportiert. Diese Maschine versetzt die oben

genannten Pelletvorstufen in eine Rollbewegung. Dies geschieht durch die hohe horizontale

Drehbewegung der Sphäroniser-Platte. Die Drehgeschwindigkeit der Platte ist variabel. Die

Extrudate werden durch den Kontakt mit der Platte sowie durch Kollision mit anderen

Partikeln und mit der Wand des Sphäronisers in kleinere Vorstufen zerteilt. Durch die

Drehbewegung, die auf die Pellet-Vorstufen einwirkt, werden diese zerkleinerten Pellet-

Vorstufen je nach Eigenschaft und Feuchtigkeitsgehalt der Masse in unterschiedlich langen

Zeiten zu runden Partikeln umgewandelt. Für die Verformung der Extrudate in sphärische

Strukturen ist ein hoher Grad an Plastizität der feuchten Masse erforderlich [5, 64-66]. Abb. 2.2

zeigt eine schematische Darstellung des Prozesses der Extrusion/Sphäronisation.

Abb. 2.2: Schematische Darstellung des Prinzips einer Extrusion/Sphäronisation

Extruder

Sphäroniser


10

FIELDEN et al. [66] haben in ihrer Arbeit den Einfluss des MCC- und des

Feuchtigkeitsgehaltes auf das Viskoelastizitätsverhalten der Extrudate in einer Formulierung

untersucht. Sie stellten fest, dass die Viskoelastizität der feuchten Masse ein Indikator dafür

ist, wie gut oder geeignet eine Masse für die Extrusion/Sphäronisation ist. Solche

Untersuchungen sind auch von anderen Autoren vorgenommen worden [67-70].

In Analogie dazu sind in Kapitel 5 der vorliegenden Arbeit auch einige Massen auf ihre

viskoelastischen Eigenschaften und ihre Eignung für die Pelletherstellung im Rotorgranulator

untersucht worden.

Aufgrund des hohen Zeitaufwandes und der hohen Kosten bei der Pelletherstellung mittels

Extrusion/Sphäronisation wurde die Entwicklung und die Forschung zur Verbesserung im

Bereich In-Prozess-Kontrolle immer stärker vorangetrieben. Das hatte zur Folge, dass

mehrere Modelle wie „mass transfer models“ [71] oder die Bestimmung der elektrischen

Leistungsaufnahme [44, 58] für die Prüfung der Viskoelastizität der unterschiedlichen

Formulierungen und deren Einfluss auf die entstehenden Pellets entwickelt wurden.

Weitere Untersuchungen in Bezug auf Prozessparameter [72, 73] und Charakterisierung der

hergestellten Pellets [74] mit diesem Verfahren wurden durchgeführt, um eine bessere

Kontrolle über den Prozess zu erreichen.

Die Sphäronisations-Technologie ist sehr weit in der pharmazeutischen Industrie verbreitet,

weil sie bis vor kurzem die einzige Methode darstellte, runde Pellets mit hohem

Arzneistoffgehalt herzustellen.

2.2.2 Pellet- und Granulatherstellung mit Schnell- oder Intinsivmischern

Eine anderes Verfahren, das auch sehr populär ist für die Pellet- und Granulatherstellung in der

pharmazeutischen Industrie, ist das Verfahren mit dem Schnellmischer, dem „high speed mixer“.

Diese Methode bietet gegenüber den traditionellen Verfahren wie Wirbelschichtgranulation oder

Extrusion/Sphäronisation den Vorteil, dass sie nicht so zeit- und kostenaufwendig ist.

Auf dem Markt existieren drei Typen von Schnellmischern, die in Abb. 2.3 schematisch

dargestellt werden, nämlich Vertikal-, Horizontal- oder Rühr-Schnellmischer. Sie unterscheiden

sich in der Position des Schafts des Mischwerkzeuges [75-78].

HOLM und SCHAEFER et al. [79-81] stellten fest, dass der Wachstumsmechanismus der

hergestellten Granulate im Schnellmischer sehr stark vom Gerätetyp abhängt. Die

Untersuchungen von LEUENBERGER und IMANIDIS [82] ergaben, dass die Granulate aus


11

dem Vertikal-Schnellmischer eine höhere Verdichtung besaßen als die Granulate aus den

anderen Schnellmischer-Typen. Die Granulate aus dem Schnellmischer sind außerdem

kompakter als solche Granulate, die in den üblichen Mischern hergestellt worden sind [76].

Abb. 2.3: Schematische Darstellung der drei Typen der Schnell- oder Intensivmischer. A) Horizontal- B) Vertikal- C) Rühr-Schnellmischer

2.2.3 Pelletisierung im Wirbelschichtgranulator

Die Geburtsstunde der Wirbelschichttechnik in der industriellen Anwendung liegt im Jahr

1922, als die damalige I.G. Farben ein Verfahren zur Vergasung von Braunkohle zum Patent

anmeldete [83]. Auch in anderen Bereichen wie in der Lebensmitttelindustrie [84] oder in der

Pharmazie [85, 86] fand die Wirbelschichttechnik ihren Einzug.

Die Wirbelschichtgranulation ist als sehr wichtige Methode für die Herstellung von

Granulaten in der Pharmazie seit längerer Zeit untersucht und in vielen Publikationen

detailliert beschrieben worden [85, 87-94].

Der Begriff Wirbelschichttechnologie oder „fluidized-bed-equipments“ umfasst vier Geräte-

Typen, die zum Mischen, Granulieren, Trocknen und Überziehen zur Verfügung stehen.

Diese Typen sind unter

- Top-Spray-Verfahren

- Bottom-Spray- oder Wurster-Verfahren

- Kugelcoater

- Rotorwirbelschicht-Verfahren oder Rotor tangential spray coater bekannt [95-97].

C

B A


12

Die ersten drei Typen sind im Prinzip die traditionellen Geräte zur Herstellung von

Granulaten bzw. zum Überziehen von vorgefertigten Kernen.

Zur optimierten Herstellung von Pellets in der Wirbelschicht steht der vierte Typ mit einem

besonderen Einsatz zur Verfügung.

Abbildung 2.4 zeigt die Wirbelschichtanlagen im Überblick:

Abb. 2.4: Schematische Darstellung der vier Typen der Wirbelschichttechnik. a) Top-Spray- b) Bottom-Spray- c) Kugelcoater- d) Rotorwirbelschicht-Verfahren

Im Top-Spray-Verfahren wurden zwar nahezu runde Granulate hergestellt, diese wiesen

jedoch nur eine sehr geringe Festigkeit auf [98]. Diese klassische Wirbelschichttechnologie

wird zwar auch zur Herstellung von Granulaten, hauptsächlich aber für das Filmüberziehen

von vorgefertigten Kernen oder Granulaten eingesetzt [86, 99-101].

EL-GINDY et al. [102] untersuchten das Mischvermögen der Wirbelschicht am Beispiel eines

Mehrkomponenten-Systems. GOTTHARDT et al. [103] berichteten in ihren Untersuchungen

über die Partikelbewegung und die Mischungskinetik in einem Wirbelschichtgranulator.

Die Wirbelschichtanlagen werden auch als Trocknungsanlagen für Granulate benutzt [104, 105].

Da der Feuchtigkeitsgehalt der resultierenden Granulate bzw. Pellets für die Stabilität des

Wirkstoffes bei der Lagerung bzw. bei der Weiterverarbeitung des Produktes (Filmüberziehung)

eine sehr entscheidende Rolle spielt, ist der Trocknungsprozess in einem Wirbelschichtgranulator

von mehreren Autoren untersucht worden [106-108].

Eine Einteilung der Wirbelschichtanlagen erfolgt über die beiden Betriebsarten:

- kontinuierliche Anlagen und

- diskontinuierliche Anlagen

a) b) c) d)


13

In der pharmazeutischen Industrie werden hauptsächlich diskontinuierliche Anlagen

verwendet. Die Gründe liegen vor allem in der direkten Zuordnungsmöglichkeit des

jeweiligen Produkts (Arzneimittel) zu der produzierten Charge. Dies ermöglicht ein schnelles

Erkennen eines fehlerhaften Endproduktes auch nach der Auslieferung an die Kunden.

Zusätzlich werden so die Kosten begrenzt, falls ein fehlerhaftes Produkt zurückgenommen

werden muss, da die Chargenmenge gering ist und die Preise der Wirk- und Hilfsstoffe hoch

sind. Der Nachteil dieses Anlagentyps dagegen ist der geringere Durchsatz.

Dafür bieten alle diskontinuierlichen Anlagen den Vorteil, dass die Prozesse der

Agglomeration, der Trocknung und evtl. des Überziehens in einer Anlage durchgeführt

werden können, ohne das Produkt aus der Anlage zu entfernen, d.h. die GMP-Richtlinien

können streng eingehalten werden.

Das der traditionellen Wirbelschichttechnik zugrundeliegende Prinzip besteht darin, dass ein

Haufwerk oder eine Schüttung von einem aufwärts gerichteten Gasstrom durchströmt wird

und in einen flüssigkeitsähnlichen Zustand versetzt wird (fluidized bed). Dabei bildet sich

eine horizontale Oberfläche aus. Die Wirbelschicht kann, genauso wie eine Flüssigkeit, zum

Überlaufen gebracht werden. Außerdem sinken spezifisch schwere Teilchen mit der Dichte ρ1

nach unten, und Körper oder Teilchen mit geringerer Dichte ρ2 schwimmen oben auf [109].

Abbildung 2.5 zeigt das Verhalten einer Wirbelschicht in Analogie zu derjenigen einer

Flüssigkeit.

Abb. 2.5: Schematische Darstellung der Analogie zwischen Wirbelschicht und Flüssigkeit

In Abhängigkeit von der Geschwindigkeit des Gasstroms können verschiedene

Wirbelschichtzustände unterschieden werden, wie in Abbildung 2.6 zu sehen ist. Die


14

homogene Wirbelschicht (a) ist ein Idealfall, der in der Praxis selten auftritt. Sie ist

gekennzeichnet durch eine gleichmäßige Verteilung der Teilchen innerhalb des Bettes.

Die Teilchenkonzentration ist konstant und daher orts- und zeitunabhängig. Dieser Zustand

bietet die besten Voraussetzungen für eine optimale Wärme- und Stoffübertragung.

Abb. 2.6: Wirbelschichtzustände nach BERANEK et al. [109]

Eine klassierende Wirbelschicht (b) entsteht durch Verwirbelung von Teilchen gleicher

Dichte, aber unterschiedlicher Korngröße. Die kleinen Teilchen halten sich hauptsächlich im

oberen, die größeren dagegen im unteren Bereich der Schicht auf.

Die kochende oder brodelnde Wirbelschicht (c) ist die in der Praxis am häufigsten

vorkommende Art. Ähnlichkeiten zu einer Flüssigkeit sind dabei zu erkennen. Die Oberfläche

ist in Bewegung, und bei einer Steigerung des Gasvolumens bilden sich feststofffreie

Gasblasen. Die Blasenkoaleszenz bewirkt, dass die lokale mittlere Blasengröße mit

zunehmender Höhe über dem Anströmboden ansteigt. Die stoßende Wirbelschicht (d) ist in

Apparaturen mit kleinem Durchmesser am häufigsten anzutreffen. Die Blasen erfüllen den

gesamten Querschnitt und teilen die Schicht in Feststoffkolben, die sie vor sich herschieben,

ähnlich einer pneumatischen Dichtstromförderung.

Die durchbrochene Wirbelschicht (e) ist als missglückter Versuch einer Verwirbelung

anzusehen. Es treten in Richtung der Durchströmung verlaufende Kanäle auf, da sehr kleine

Teilchen infolge elektrostatischer Aufladung oder Feuchtigkeit zur Kanalbildung neigen.

Die Sprudelschicht (f) beschrieben BERANEK et al. [109] als eine Abart der Wirbelschicht.

Auf Grund ihrer hohen Luftgeschwindigkeit in der Mitte des Querschnitts werden die

Teilchen fontänenartig aus der Schicht herausgeschleudert.

Die Zustandsänderung der Schüttung, d.h. der Übertragung vom Festbett zur Wirbelschicht,

a ) b ) c ) d ) e ) f )


15

ist am Verlauf des Druckverlustes erkennbar, wie Abbildung 2.7 zeigt. Mit zunehmender

Gasgeschwindigkeit steigt der durch den Strömungswiderstand des Gutes bewirkte

Druckverlust des Gasstroms linear an. Unterhalb des Lockerungs- oder Wirbelpunktes (uL)

strömt das Gas durch die Zwischenräume im Produkt, die Produktschicht ruht. Es handelt sich

hierbei um ein durchströmtes Festbett.

Abb. 2.7: Gasgeschwindigkeit und Druckverlust in der Wirbelschicht

Am Wirbelpunkt erfolgt die Übertragung der Schüttung vom Festbett in den

Wirbelschichtzustand. In diesem Zustand trägt die Strömungskraft gerade das Gewicht der

Schüttung. Überschreitet die Gasgeschwindigkeit die Sinkgeschwindigkeit der Partikel (uS),

kommt es zum Austrag der Partikel.

Der Bereich, in dem eine Wirbelschicht anzutreffen ist, wird begrenzt vom Lockerungspunkt

und von dem Punkt, an dem die Sinkgeschwindigkeit der Partikel von der

Gasgeschwindigkeit übertroffen wird. Allerdings ergibt sich nur für sehr enge Kornfraktionen

ein scharf definierter Lockerungspunkt. Die in der Praxis häufig vorkommende breite

Korngrößenverteilung weist einen Lockerungsbereich auf.

Festbett Wirbelschicht Förderung∆ p

Gasgeschwindigkeit

uL u > us


16

2.2.4 Pelletherstellung im Rotorgranulator

Zahlreiche Arbeitsgruppen untersuchten den Ablauf der Agglomeration in verschiedenen

Geräten, mit dem Ergebnis, dass die Bildung von Granulaten während der

Feuchtagglomeration primär durch die Flüssigkeitssättigung [110] der feuchten Agglomerate

bestimmt wird. Diese wird wiederum durch die zuzusetzende Granulierflüssigkeitsmenge und

die intragranuläre Porosität der Partikel beeinflusst [55, 78, 110-123]. Die zugesetzte

Feuchtigkeitsmenge wird neben der intragranulären Porosität der feuchten Partikel

maßgeblich von den Bedingungen während der Agglomeration [119, 124-128] und den

Eigenschaften der Ausgangsmaterialien [125, 129-131] bestimmt. Der Sättigungsgrad erlaubt

Aussagen über die Verformbarkeit [113, 121] der Agglomerate und damit deren Fähigkeit zur

Koaleszenz [114, 121, 123, 132].

Vom Rotorgranulator als Gerät zur Herstellung von sphärischen Agglomeraten wurde schon in

den 70er und 80er Jahren berichtet [133, 134]. Im Pharmabereich wird die

Wirbelschichtgranulationsanlage mit dem Rotor vor allem für die Direktpelletisierung von

Pulvern [55, 113-116, 124-127, 129, 130, 135-139] eingesetzt. Des Weiteren findet der

Rotorgranulator auch Anwendung in der Produktion von Pulverüberzügen um Neutralpellets

und Granulate [140-149] sowie in der Schmelzgranulierung [150, 151] und Mikroverkapselung

[152]. Außerdem wird der Rotorgranulator eingesetzt zum Überziehen von Pellets mit Filmen,

um die Arzneistofffreisetzung zu steuern und um die Pellets vor äußeren Einflüssen zu schützen

[5, 149, 153-158].

Die Rotor-Wirbelschichtgranulation hat gegenüber der klassischen Wirbelschichtgranulation

(WSG) einige Vorteile: Sollen die erzeugten Partikel eine sphärische Form aufweisen, so

verbleibt, zumindest wenn die Betrachtung auf das Verfahren mit der

Wirbelschichttechnologie eingeschränkt wird, nur die Rotorgranulation. Das Granulierprodukt

ist stärker verdichtet und besser ausgerundet [50, 133, 159, 160]. Die so entstehende gleich-

und regelmäßige Oberfläche schafft reproduzierbare Verhältnisse und bietet damit wesentlich

günstigere Voraussetzungen für eine Nachbehandlung, wie zum Beispiel für eine

Beschichtung. Da die Partikel uniform vorliegen, sind definierte Bedingungen für den

Wärme- und Stoffaustauch möglich. Durch die runde Form des Granuliergutes erhält man

Produkte mit geringerem Abrieb, sehr gutem Fließverhalten, enger Partikelgrößenverteilung,

großer spezifischer Oberfläche und ansprechendem Aussehen.

Da man im Rotor kugeliges und monodisperses Gut erhält, ist nur ein geringer Druckverlust

bei der Durchströmung zu beobachten. Darüber hinaus ist im Rotor zur Bewegung des


17

Granuliergutes vergleichsweise ein geringerer Luftdurchsatz nötig als zur konventionellen

WSG. Es können höhere maximale Gutfeuchten eingestellt werden, ohne dass es zum

Zusammenbruch der Wirbelschicht kommt. Verschmutzungen der Sprühdüse treten selten

auf, da das Lösungsmittel seitlich in das Produkt eingesprüht wird. Aufgrund der kürzeren

Prozesszeiten und der hohen Sicherheit während des Granulierprozesses hinsichtlich der

GMP-Richtlinien (Mischen, Granulieren und Trocknen in einem Topf) stellt diese

Aufbauagglomeration eine interessante Alternative zu den herkömmlichen

Herstellungstechnologien dar. In diesem Kapitel soll deshalb ausführlicher auf das Prinzip

bzw. auf die Verfahrens- und Gerätebeschreibung des Rotorgranulators eingegangen werden,

da die in der vorliegenden Arbeit untersuchten Pellets mit Hilfe dieser Apparatur hergestellt

wurden.

2.2.4.1 Aufbau des Rotorgranulators

Der von uns zur Herstellung von Pellets verwendete Rotorgranulator (GPCG 1, Glatt GmbH,

Binzen, Deutschland) ist in Abbildung 2.8 schematisch dargestellt.

Abb. 2.8: Der Rotorgranulator (GPCG 1, Glatt GmbH, D-Binzen)

Prinzipiell besitzt der Rotorgranulator den gleichen Aufbau wie die vorher beschriebene

konventionelle Wirbelschichtanlage. Neben dem üblichen Prozessraum verfügt das Gerät

jedoch zusätzlich über einen auswechselbaren Rotor-Einsatz (vgl. Abb. 2.9). Dieser Einsatz

hat den gleichen Durchmesser wie der Prozessraum und schließt sich unmittelbar an jenen an.

Die Trennung der beiden Teile erfolgt pneumatisch (vgl. Abb. 2.10).


18

Durch die Rotorscheibe mit 30 cm Durchmesser, die an den Rotor angeschraubt ist, teilt sich

der Rotor-Einsatz in zwei Bereiche (Abb. 2.9). Unterhalb der Rotorscheibe befindet sich der

Expansionsraum, oberhalb befindet sich der untere Teil des Prozessraumes. Vom Hersteller

stehen je nach Verwendung mehrere Scheiben mit unterschiedlicher Oberfläche zur

Verfügung. Zum Pelletisieren benutzt man üblicherweise eine gerillte, zum Überziehen eine

oberflächig glatte Rotorscheibe.

Abb. 2.9: Rotor-Einsatz des Rotorgranulators GPCG1 Abb. 2.10: Der Rotorgranulator im offenen Zustand

Die Drehzahl der Rotordrehscheibe, die über die Antriebswelle (Abb. 2.11) mit dem

Antriebsmotor verbunden ist, läßt sich durch die sich am Antriebsmotor befindliche Armatur

stufenlos von 0 bis 1800 U/min einstellen (Abb. 2.11-I).

I) II)

Abb 2.11: 1) Die Verbindung zwischen dem Antriebsmotor und dem Rotor-Einsatz II) Der Rotoreinsatz mit der

Antriebswelle

Einstellung der Rotordrehzahl


19

Über die Stellschraube (Abb. 2.9), die sich seitlich am Rotor-Einsatz befindet, kann die Höhe

der Scheibe verstellt und so die Spaltöffnung zwischen Scheibe und Prozessraum bzw. die

Luftströmungskraft durch den Prozessraum gesteuert werden.

Während der Sprühphase wird die Bindemittelflüssigkeit 6 cm oberhalb der Rotorscheibe

tangential mittels einer Zweistoff-Düse (0,8 mm Sprühöffnungsdurchmesser) mit

verlängertem Schaft in den Produktfluss eingesprüht. Die Förderung der Flüssigkeit erfolgt

mittels Schlauchpumpe, die Gewichtskontrolle durch Wägung. Die Düse ist begrenzt von

einem kreisförmigen schraubbaren Bauteil, wodurch ein verstellbarer kreisförmiger Spalt

entsteht, durch den die Zerstäubungsluft mit dem in „Atomizing Pressure“ angegebenen

Druck in Richtung der Gutbewegung gepresst wird. Eine Veränderung der Breite der

Spaltöffnung wirkt sich auf den entstehenden Sprühkegel und die relative Oberfläche der

Sprühlösung aus [50, 87, 88, 90, 124, 127, 161].


20

2.3. Grundlagen der Agglomeration

2.3.1 Definition und Untergliederung

Unter Agglomeration versteht man, wie bereits in der Einleitung beschrieben, das

Zusammenfügen feindisperser Teilchen in gasförmiger oder flüssiger Umgebung.

Die unterschiedlichen Agglomerationsverfahren können nach RUMPF [162] in zwei

Gruppen, die Aufbauagglomeration und die Pressaglomeration, unterteilt werden.

2.3.1.1 Aufbauagglomeration

Kennzeichend für die Aufbauagglomeration ist, dass sich die einzelnen Teilchen beim

Zusammentreffen infolge einer Relativbewegung und infolge der Haftkräfte zwischen den

Partikeln aneinanderlagern. Die verschiedenen Methoden zur Aufbauagglomeration kann man

nach SOMMER [163] einteilen in:

• Mischgranulierung (z.B. mit Tellermischer, Schneckenmischer oder Mischtrommel)

• Rollgranulierung (z.B. mit Teller, Trommel, Konus, Band, Vibration)

• Agglomeration in Flüssigkeiten (z.B. selektive Agglomeration mit zwei Flüssigkeiten)

• Wirbelschichtgranulierung

2.3.1.2 Pressagglomeration

Bei der Pressagglomeration werden die Partikel durch äußere Kräfte zusammengepresst. Der

äußere Druck reduziert die Porosität der Packung und damit auch den Abstand zwischen den

einzelnen Partikeln. Durch dieser Vorgang wird die Haftung unter den Einzelpartikeln

verstärkt. Folgende Methoden können unter Pressagglomeration eingeordnet werden [164]:

• Kompaktierung (z.B. Walzen- und Vibrationskompaktierung)

• Tablettieren

• Pressen (z.B. Loch- und isostatisches Pressen)


21

2.3.2 Klassifizierung der Bindemechanismen bei der Agglomeration

Die physikalische Grundlage für die Bildung von Agglomeraten liegt in der Eigenschaft

begründet, dass sich Partikel unter bestimmten Voraussetzungen zu mehreren vereinigen und

als Kollektiv bestehen bleiben. Eine unverzichtbare Bedingung hierfür ist die Existenz von

Haftkräften zwischen den Partikeln. Den Haftkräften stehen aber auch Trennkräfte der

Agglomeration, wie z.B. Scher-, Impuls- und Gewichtskräfte, entgegen.

Agglomerationswachstum tritt also dann ein, wenn die Haftkräfte größer sind als die Summe

der Trennkräfte.

2.3.2.1 Bindungskräfte

Die für die Kornvergrößerung und den Zusammenhalt der entstehenden Agglomerate

verantwortlichen Bindungskräfte sind von RUMPF et al. [1-3, 165, 166] und SCHUBERT et al.

[167-172] wie folgt eingeteilt worden:

1) Festkörperbrücken

• Erhärtende Bindemittel

• Chemische Reaktionen

• Schmelzhaftung, Kaltschweißung

• Kristallisation gelöster Stoffe beim Trocknen

• Sinterung, Rekristallisation, thermisches Kornwachstum

2) Adhäsion (Grenzflächenkräfte und Kapillardruck) durch frei bewegliche

Flüssigkeitsoberflächen

• Flüssigkeitsbrücken

• Hohlraum teilweise mit Flüssigkeit gefüllt

• Hohlraum vollkommen mit Flüssigkeit gefüllt

• Teilchen in oder an einem Flüssigkeitstropfen

3) Adhäsion und Kohäsion durch Flüssigkeiten, die nicht frei beweglich sind

• Zähflüssige Bindemittel, Klebstoffe

• Adsorptionsschichten


22

4) Adhäsion zwischen Feststoffteilchen

• Molekularkräfte: Van der Waals-Kräfte

• Elektrostatische Kräfte

• Magnetische Kräfte

5) Formschlüssige Bindungen

• Fasern, eingefaltete Blättchen

2.3.2.2 Kapillarkräfte

Da eine Aufbauagglomeration durch die Zugabe von Flüssigkeiten erreicht wird, hat der

Aspekt der Haftkräfte durch Flüssigkeitsbrücken bzw. durch Kapillarkräfte für diese

Agglomerationsform eine besondere Bedeutung.

Die charakteristische Größe für den Flüssigkeitsanteil eines Haufwerkes ist der

Sättigungsgrad S. Der Sättigungsgrad S gibt das Verhältnis von Flüssigkeitsvolumen VF zu

Hohlraumvolumen VH an, wie dies in Gleichung (2.1) darstellt wird.

HF VVS = (2.1)

PIETSCH [171] und SCHUBERT [172] definieren, abhängig von der Flüssigkeitsverteilung,

vier Bereiche des Sättigungsgrads S (s. Abb. 2.12 und vgl. auch Kap. 2.4):

• „pendular state“ (Brückenbereich) S < 0,3

• „funicular state“(Übergangsbereich) 0,3 ≤ S ≤ 0,8

• „capillary state“ (Kapillarbereich) 0,8 ≤ S ≤ 1

• „droplet state“ (Produktbeladener Flüssigkeitstropfen) S > 1

Somit konnten PIETSCH und RUMPF [171] die auftretenden Kräfte beschreiben.

Weitgehend haben RUMPF [166, 174] und SCHUBERT [173] die Festigkeit der

Agglomerate, d.h. die Stabilität bei nachfolgender Beanspruchung bestimmt.


23

Abb. 2.12: Flüssigkeitsverteilung in einem dispersen Feststoffsystem nach SCHUBERT [173]. a) Brückenbereich b) Übergangsbereich c) Kapillarbereich d) Produktbeladener Flüssigeitstropfen

Nach RUMPF [166] läßt sich die Zugfestigkeit σz eines Agglomerates unter der

Voraussetzung einer Zufallspackung gleich großer Partikel wie folgt berechnen:

)/(*)/)1(( 2xHz εεσ −= (2.2)

Hierin ist ε die Porosität des Agglomerates, H die mittlere Haftkraft an den Kontaktstellen

und x der agglomeratbildende Durchmesser.

Die Gültigkeit dieser Gleichung konnte SCHUBERT [173] für den Brückenbereich (S <0,3)

experimentell bestätigen.

Da die nicht flüssigkeitsgefüllten Räume an der Zugspannungsübertragung σz nicht

teilnehmen, ist die Zugfestigkeit nach SCHUBERT [173] für S ≥ 0,8:

Kz PS *=σ (2.3)

Hierbei sind Pk der Kapillardruck, S der Sättigungsgrad und σz die Zugfestigkeit eines

Agglomerates.

Die Abhängigkeit zwischen der Zugfestigkeit und dem Sättigungsgrad zeigt Abbildung 2.13:

a ) b )

c ) d )


24

Abb. 2.13: Zugfestigkeit σz (N/cm2) von feuchten Pellets in Abhängigkeit vom Flüssigkeitssättigungsgrad S

Bei einem Sättigungsgrad von Null kann keine Zugspannung übertragen werden. Durch

Zugabe von Flüssigkeit jedoch steigt die Zugfestigkeit, und bei einem Wert von S = 0,3

beginnt der Übergangsbereich. In diesem Bereich ist ein weiterer Anstieg der Zugfestigkeit

festzustellen. Das Maximum der Zugfestigkeit liegt bei ca. S = 0,9 und damit bereits im

Kapillardruckbereich, der bei S = 0,8 beginnt. Die schnelle Abnahme der Zugfestigkeit im

Kapillarbereich ist durch Übersättigung begründet. Für den Fall S = 1 beträgt der

Kapillardruck Pk = 0, d.h. für diesen Punkt existieren keine Kapillarkräfte mehr, die das

Agglomerat zusammenhalten könnten. Aus diesem Grund wird in der Praxis bei der

Herstellung von Agglomeraten mit einem gewissen Sicherheitsabstand zum Maximum

gearbeitet.

Die oben genannten Bereiche a) - c) werden im nächsten Abschnitt zur

Agglomerationskinetik näher beleuchtet, da sie den Arbeitsbereich der Aufbauagglomeration

betreffen. Da der Bereich „Produktbeladener Flüssigkeitstropfen“ wenig Bedeutung für die

Agglomeration hat, wird er im Folgenden nicht mehr genauer behandelt.

a / x = A bstand - D urchm esser - V erhältnis

K alksteinσ z

Sättigungsgrad

εw ahre = 0 ,415r50 = 71 µm X Entfeuchten

o B efeuchten

Ü berlagerung (1) (2)B rückenkräfte (1)K apillardruck (2)

0,02

0,05

a/x = 0

1,0

0,00,2 1,00,0 0,4 0,6 0,8

0,2

0,4

0,6

0,8


25

2.4. Grundlagen der Agglomerationskinetik

Um die Agglomerationskinetik besser verstehen zu können, sollten die Bindungsmechanismen in

den Agglomeraten während des Prozessverlaufes von denjenigen nach dem Pelletisierprozess

unterschieden werden.

Dabei wird in diesem Kapitel hauptsächlich auf die Bindungsmechanismen [119, 132, 175, 176]

sowie auf die Kinetik der Pelletentstehung beim Feuchtgranulieren eingegangen werden.

2.4.1 Bindungskräfte beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator

Während der Granulationsphase im Rotorgranulator wird Wasser bzw. eine wässrige

Bindemittellösung auf das Pulverbett gesprüht. Die Oberfläche der Pulverpartikel wird mit

der Flüssigkeit befeuchtet, und das System tendiert dazu seine freie Oberflächenenergie zu

reduzieren, indem die Bildung der Flüssigkeitsbrücken zwischen den Pulverpartikeln

begünstigt wird. Sind die Flüssigkeitsbrücken als Haftkraft größer als die Summe der

Trennkräfte durch die Agitation im Rotorgranulator, verkleben sich die einzelnen

Primärpartikel miteinander, und somit entstehen lose Agglomerate, die „nuclei“ oder

Keimgebilde genannt werden [132].

Dieser Prozess, der unter Keimbildung bzw. „nucleation“ bekannt ist, wurde zum ersten Mal

1958 von RUMPF [1] sowie von NEWITT et al. [132] in die vier bereits in Kapitel 2.3.2.2

eingeführten Bereiche Brückenbereich/„pendular state“, Übergangsbereich/„funicular state“,

Kapillarbereich/„capillary state“ und Produktbeladener Flüssigkeitstropfen/„droplet state

eingeteilt.

Nach der Zugabe von Flüssigkeiten auf Pulverpartikel entstehen Flüssigkeitsbrücken. Der

Zusammenhalt zwischen den Partikeln erfolgt durch den Kapillarunterdruck und die

Randkraft der Flüssigkeit. Beide Haftkräfte sind Funktionen der Oberflächenspannung der

Flüssigkeit, des Benetzungswinkels, der Partikelgröße und der Geometrie der

Flüssigkeitsbrücke [174, 176]. Diese erste Phase bei der Keimbildung wird deshalb „pendular

state“ oder Brückenbereich genannt und ist gekennzeichnet durch einen niedrigen

Sättigungsgrad < 0,3 (Abb.2.12a).

In der zweite Phase, dem „funicular state“ oder Übergangsbereich (Abb. 2.12b), sind die

Flüssigkeitsbrücken am Anfang immer noch bestimmend, aber darüber hinaus koagulieren


26

diese Flüssigkeitsbrücken im Laufe des Granulierprozesses ineinander, bedingt durch den

hohen Anteil an Flüssigkeit (0,3 ≤ S ≤ 0,8). Die kohäsiven und die kapillaren Haftkräfte sind

hier verantwortlich für den Zusammenhalt der Primärpartikel untereinander [3, 176-179].

Der Kapillarbereich oder „capillary state“ (Abb. 2.12c), die dritte Phase bei der Keimbildung

in einem Granulierprozess, ist gekennzeichnet durch einen hohen Sättigungsgrad (0,8 ≤ S ≤

1). In diesem Bereich sind alle Hohlräume mit Flüssigkeit gefüllt, und an der Oberfläche des

Agglomerates ragt die Flüssigkeit heraus und bildet in den Poren konkave Oberflächen.

Dadurch erhöht sich die Bindungskraft zwischen den Partikeln, und die Festigkeit des

Agglomerates ist etwa dreimal so groß wie bei der Bindung im Brückenbereich [173, 177].

Der Zusammenhalt entsteht im Kapillarbereich nur durch den kapillaren Unterdruck und nicht

mehr durch Flüssigkeitsbrückenbindung. In diesem Bereich sind die Agglomerate sehr stabil,

denn die angewandte Zugfestigkeit soll die Kapillardruckdifferenz und die

Oberflächenspannung der Flüssigkeit um die Agglomerate überwinden (Abb. 2.13).

Im Kapillarbereich verleiht der hohe Anteil an Flüssigkeit in den Hohlräumen den

pelletisierbaren Agglomeraten ihre gute plastische Verformbarkeit, durch die runde Pellets

entstehen können [180, 181].

Bei weiterer Zugabe von Flüssigkeit ist die Masse überfeuchtet, der Sättigungsgrad ist größer

als 1, und die Agglomerate werden durch die Oberflächenspannung des Tropfens

zusammengehalten (Abb. 2.12d). Da die Tropfen bei gegenseitiger Berührung der Koaleszenz

unterliegen, kommt es zur Ausbildung einer suspensionsartigen Masse, die zusammenklebt

und somit zu einem unkontrollierten Granulierprozess führt. Deswegen sollte die vierte Phase,

der „droplet state“, vermieden werden.

2.4.2 Wachstumsmechanismen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator

Eine summarische Zusammenstellung der an einer Kornvergrößerung beteiligten

Mechanismen kann bei SASTRY et al. [176] sowie CAPES et al. [182, 183] gefunden

werden. Neben den Mechanismen der Agglomeration führen die Autoren auch die

Mechanismen der Zerkleinerung an (Abb. 2.14):


27

Abb. 2.14: Mechanismen der Agglomeration und Zerkleinerung nach SASTRY [176]

Die Keimbildung („nucleation“) ist als Vorstufe der Kornvergrößerung anzusehen. Hier

bilden wenige Primärpartikel ein Kleinstgranulat. Die Keimbildung ist charakterisiert durch

die Änderung der Masse und die Zahl der Keimgebilde bzw. Primäragglomerate in

Abhängigkeit von der Zeit [5, 176].

Infolge der starken Agitation im Rotorgranulator ist ein weiterer

Kornwachstumsmechanismus während des Granulierprozesses zu erwarten. Dieser

nachfolgend erläuterte Mechanismus der Kornvergrößerung ist abhängig von verschiedenen

Parametern. Zu nennen sind die unterschiedlichen Feststoffeigenschaften, z.B.

Ausgangskorngröße und Gelbildungstendenz, die verschiedenen Flüssigkeitseigenschaften,

wie Zähigkeit und Oberflächenspannung, und die Herstellungsweise, wie z.B. Rotordrehzahl,

oder Flüssigkeitszugaberate.

Agglomeration Zerkleinerung

Keimbildung

Koaleszenz

+

Feingutanlagerung

+

Zerfall

Bruch

+

Abrieb

+

Kombiniertes Anlagern und Zerkleinern

+

+

+


28

Nach der Keimbildung können die Primäragglomerate sich nach Art der Koaleszenz

(„coalescence“) untereinander zu größeren Agglomeraten zusammenlagern [111]. Dieser

Prozess wird begünstigt, wenn die Keimgebilde bzw. die Primäragglomerate ein bestimmtes

Ausmaß an Oberflächenfeuchte besitzen. Diese Oberflächenfeuchte verleiht der Masse eine

Plastizität, welche die Deformation dieser Masse verbessert und somit während des

Granulierprozesses zu einer Kornvergrößerung führen kann. Die Koaleszenz ist dadurch

charakterisiert, dass die totale Masse der Primärpartikel konstant bleibt und nur ihre Zahl

reduziert wird [5, 176, 184].

Nach der Keimbildung kann es außerdem zu einem schrittweisen Anlagern von

Primärpartikeln kommen. Dieser Mechanismus, das „layering“, ist gekennzeichnet durch eine

gleichmäßige Zunahme der Partikelgröße bei gleichbleibender Anzahl der Partikel [5, 176].

In der Praxis wird immer eine Kombination aus Kornvergrößerung und Zerkleinerung

vorliegen. Die Feinpartikel, die bei der Zerkleinerung von Agglomeraten entstehen, werden

bei der Agglomeration wiederum an andere Agglomerate angelagert. Man kann daher von

einem Partikeltransfer zwischen verschiedenen Agglomeraten oder „abrasion transfer“

sprechen. Während dieses Prozesses bleibt die Anzahl der Partikel konstant, dagegen variiert

die Teilchengröße dieser Partikel ständig im Laufe der Zeit [176].

Die Kenntnis über die Wachstums-Mechanismen in einem Granulierprozess bietet folgende

Vorteile:

• Eine Beherrschung des Prozesses, da das Verhalten der Substanz beim Granulieren besser

verstanden werden kann [181, 185-187].

• Der gewünschte Teilchengrößenbereich ist besser zu steuern [188, 189].

• Es kann eine Aussage getroffen werden über die physikochemischen Eigenschaften von

Substanzen oder Substanzmischungen beim Granulieren [190].

• Die theoretischen Kenntnisse des Kornwachstums in einem Granulierprozess können

herangezogen werden, um die Parameteränderung bei Scale-up Experimenten zu nutzen

[191, 192].

• Auf diesem Weg kann eine Aussage über das elastische und das plastische Verhalten von

Substanzen und ihre Eignung in der Pelletisierung getroffen werden [193, 194].


29

2.4.3 Wachstumsregionen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator

Aus den bereits beleuchteten physikalischen Erwägungen heraus lässt sich die von Sastry und

Fuerstenau [176, 195, 196] in Abbildung 2.15 aufgezeichnete Unterteilung der Wachstumvorgänge

in drei Regionen verstehen. Diese drei Regionen sind:

• Die Keimbildungsregion oder „nuclei growth region“

• Die Übergangsregion oder „intermediate transition region“

• Die Sekundäragglomerationsregion oder „balling growth“

Die Plausibilität dieser Einteilung ist zudem von KAPUR und FUERSTENAU [178, 179, 197]

in einer rotierenden Trommel untersucht und bestätigt worden. Beide kamen zu dem Ergebnis,

dass das Kornwachstum der Agglomerate als Zeitfunktion einen S-förmigen Kurvenverlauf

nimmt und dass die Porosität der hergestellten Pellets in der Keimbildungsregion rapide

abnimmt und anschließend in der Übergangsregion einen stabilen Minimalwert erreicht, wie

Abbildung 2.15 zeigt.

Abb. 2.15: Einteilung der Agglomeratgrößenverteilung in den drei Wachstumsregionen

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

60

56

50

52

48

ε (% vol)

12

10

8

6

4

2

Anzahl der Trommelumdrehungen

d50 (mm)

Sekundäragglomerations-region

Übergangs-region

Keim-bildungs-region

d50-Kurveε-Kurve


30

2.4.3.1 Die Keimbildungsregion oder „nuclei growth region“

Im Bereich der kleinen Granulatdurchmesser (d50 < 250µm) erfolgt die Kornvergrößerung

durch den Vorgang der Verschmelzung von Primärpartikeln oder auch Kleinstgranulaten. In

dieser Region überwiegt die Flüssigkeitsbrückenbindung und hinsichtlich des

Sättigungsgrades befindet man sich im Brücken- bzw. Übergangsbereich. Das weitere

Wachsen der Keimgebilde erfolgt durch Koaleszenz. Die Partikelgröße der erzeugten

Keimgebilde hängt von den physikochemischen Eigenschaften der Pulverpartikel

(Teilchengröße, Feuchtigkeitsgehalt, Benetzung) und der Granulierlösung (Viskosität) ab.

2.4.3.2 Die Übergangsregion oder „intermediate transition region“

In dieser Region füllen sich die Kapillaren immer mehr mit Flüssigkeit, so dass der Anteil an

leeren Poren gegenüber den gefüllten abnimmt. Dies führt dazu, dass die Flüssigkeit in

Richtung Pelletoberfläche gepresst wird und das Pulverbett sich feucht und nicht mehr

trocken anfühlt. Die Agglomerate in dieser Region bestehen aus einer flüssigen und einer

festen Phase, wobei diese Region durch die Flüssigkeitsbewegung charakterisiert ist. Die

Agglomerate besitzen je nach Substanz mehr oder weniger plastische Verformbarkeit. Hier

kann das Granulatwachstum durch Abrieb und Anlagerung bzw. durch Bruch und Koaleszenz

stattfinden. In der Übergangsregion können auch verbliebene Primärpartikel angelagert

werden, oder es kann sogar in Abhängigkeit von den Prozessbedingungen bzw. von den

physikochemischen Eigenschaften des Pulvers überhaupt kein Wachstum mehr stattfinden.

2.4.3.3 Die Sekundäragglomerationsregion oder „balling growth“

Schließlich gelangen die Agglomerate in den Größenbereich, in dem sie normalerweise nur

noch durch Anlagerung von Partikeln, die kleiner als sie selbst sind, wachsen können und sind

damit in der „ball growth region“. Das Wachstum für Materialien mit enger

Teilchengrößenverteilung ist annähernd konstant. Bei Materialien mit breiter

Teilchengrößenverteilung ist die Wachstumsrate durch Bruch, Zerfall und Feingutanlagerung

nur in der ersten Phase konstant, während sie durch Koaleszenz, Abrieb und Bruch mit

Feingutanlagerung in der zweiten Phase abnehmen und es zu einem unkontrollierten

Pelletisierungsprozess kommen kann [184, 198].


31

In dieser Region kann ein hoher Feuchtigkeitsgehalt dazu führen, dass die Agglomerate am

Granulierzylinder kleben bleiben oder dass es zu einem unkontrollierten Kornwachstum

kommt.

Die hier vorgestellte Unterteilung gilt zwar für einen Trommelagglomerationprozess, sie lässt

sich aber auch problemlos auf andere Verfahrensabläufe wie im Fall des

Feuchtgranulierprozesses im Rotorgranulator übertragen.

Zusammenfassend kann man zum Mechanismus der Pelletherstellung folgende Feststellungen

treffen:

Das Wachstum sowie die Wachstumsrate in einem Rotorgranulatur sind sehr stark abhängig

von den physikochemischen Eigenschaften des Pulvers, das pelletisiert werden soll.

Keimbildung, Koaleszenz, Abrieb und Gutanlagerung sind die vier dominierenden

Mechanismen bei der Herstellung von Pellets in diesem Gerätetyp.

Bei genügender plastischer Verformung der feuchten Masse ist die rotierende Bewegung

verantwortlich für ein gut ausgerundetes und verdichtetes Pellet.

Je nach Zusammensetzung der Pulvermischung ist der Zusammenhalt der Agglomerate sowie

der getrockneten Pellets in der ersten Granulierphase, der „nucleation“, stark von der

Oberflächenspannung der Granulierlösung abhängig.

Die Flüssigkeitsaufnahme des Pulvers hat einen entscheidenden Einfluss auf das

Agglomeratwachstum und auf die Teilchengrößenverteilung. Durch die Feuchtigkeitsaufnahme

füllen sich die Poren mit Flüssigkeit, die sich bei einem bestimmten Füllungsgrad durch die

Agitation im Rotorgranulator in Richtung Oberfläche bewegt und somit die Koaleszenz

begünstigt, die ihrerseits einen positiven Einfluss auf die plastische Verformung der feuchten

Masse in runde Pellets hat.

Ein bestimmter Grad an Plastizität ist notwendig, um das Zusammenbrechen des

Granulierbettes durch Bruch und Kollision zu vermeiden. Denn ein Mangel an Plastizität führt

in vielen Fällen zu sehr ungünstigen Ergebnissen, wie z.B. sehr großen Granulaten oder

Pellets, extrem breiter Teilchengrößenverteilung, dem Zusammenkleben des gesamten Bettes

oder einer sehr geringen Ausbeute durch Festkleben an der Wand des Rotorgranulators.

Weitere Faktoren wie Geräte-, Prozess- und Produktparameter für die Herstellung von Pellets

im Rotorgranulator werden in den nächsten Kapiteln detaillierter behandelt.

3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator

32


3.1 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC mit wässrigen Flüssigkeiten

3.1.1 Allgemeines

Das erste Retardpräparat in Form von Matrixtabletten wurde Anfang der fünfziger Jahre

eingeführt [199]. HPMC als hydrophiler Gelbildner wurde für Matrixtabletten [200, 201] von

mehreren Autoren entweder einzeln [202-204] oder in Kombination mit anderen Polymeren

[205-209] eingesetzt, um die Liberation des Arzneistoffes zu steuern [210-212] bzw. zu

kontrollieren [213, 214].

Pellets dagegen sind gegenüber Tabletten ausreichend klein, um auch während der

Verdauungsphase durch den geschlossenen Pylorus entleert zu werden [8, 215, 216]. Aus

diesem Grund haben pellethaltige Arzneiformen eine große therapeutische Bedeutung erlangt.

Interessant könnte hier auch der Einsatz von Hydrokolloiden wegen ihres

freisetzungsverzögernden und mitunter auch bioadhäsiven Effektes sein. Als Modellhilfsstoff

sollte deshalb HPMC zu Pellets verarbeitet werden. Die physikalisch-chemischen

Eigenschaften dieser Substanz in Wechselwirkung mit wässrigen Flüssigkeiten, wie

Quellungsvermögen, Klebrigkeit und Elastizität, führten erwartungsgemäß nicht zur

Pelletbildung, jedoch zur Bildung von Granulaten [217, 218]. Das Problem bei der

Herstellung dieser Agglomerate lag darin, dass durch die Zugabe von Wasser auf das

gelbildnerhaltige Pulverbett eine schnelle Koaleszenz der einzelnen HPMC-Partikel

miteinander erfolgte und damit die Verklebung der Partikel trotz Rotier- und

Fluidisierbewegung an der Wand und untereinander nicht zu verhindern war. Aufgrund dieser

Tatsachen (starker Gelbildner, Mangel an Plastizität) war die Klumpenbildung sehr

begünstigt. Um das Problem der Klumpenbildung zu vermeiden, wurde die wässrige Lösung

in verschiedenen Arbeiten durch Ethanol [219-221] bzw. Isopropanol [222] als

Granulierlösung ersetzt, denn HPMC ist in den beiden Alkoholen unlöslich.

Das Ziel der Untersuchungen war explizit, aus HPMC bzw. HPMC-haltigen Mischungen mit

Wasser oder mit wässriger Lösung, trotz der oben genannten Probleme, Pellets herzustellen.

Die Ergebnisse der Untersuchungen zu dieser Problematik werden in den nächsten Kapiteln

detailliert dargestellt.


33

3.1.2 Die Bedeutung der Prozessparameter für die Agglomeratbildung mit Wasser

Die Eigenschaften der erhaltenen Granulate waren sehr stark von den Prozessparametern des

Rotorgranulators (Drehzahl der Rotorscheibe, Flüssigkeits-Sprührate, Prozesstemperatur) und

von der gesprühten Wassermenge abhängig. Um den Einfluss der Wassermenge, der

Sprührate der Flüssigkeit, der Drehzahl der Rotorscheibe und der Prozesstemperatur auf die

erhaltenen HPMC-Granulate zu beurteilen, wurden die Parameter Ausbeute (180 – 2000 µm),

Feinanteil (< 180 µm), Grobanteil (> 2000 µm) der Granulate sowie Verluste durch

Verklebung oder durch elektrostatische Aufladung an der Innenwand bzw. am Boden des

Rotors untersucht. Auf die Beurteilung der Rundung der erhaltenen Chargen wurde verzichtet,

da keine Pellets mit sphärischen Strukturen und glatten Oberflächen entstanden waren.

Prozess-

variante

Wasser-

menge

(g)

Sprührate

(g/min)

Rotor-

drehzahl

(U/min)

Prozess-

temperatur

(C)

Ausbeute

180 - 2000

µm in (%)

Feinanteil

< 180 µm

in (%)

Grobanteil

> 2000 µm

in (%)

A1 500 20 500 35 10,3 ± 0,41 22,2 ± 0,32 18,7 ± 0,35

A2 500 20 500 55 9,47 ± 0,4 30,5 ± 0,3 17,3 ± 0,56

A3 500 20 1200 35 14,0 ± 0,21 21,8± 0,1 17,8 ± 0,7

A4 500 20 1200 55 20,5 ± 0,46 34,4 ± 0,65 16,8 ± 0,55

A5 500 60 500 35 8,67 ± 0,55 21,0 ± 0,46 35,1 ± 0,86

A6 500 60 500 55 10,4 ± 0,35 26,5 ± 1,01 31,5 ± 0,52

A7 500 60 1200 35 6,37 ± 0,21 25,3 ± 0,57 29,0 ± 0,6

A8 500 60 1200 55 8,37 ± 0,4 35,1 ± 0,9 27,9 ± 0,2

A9 900 20 500 35 6,93 ± 0,25 17,4 ± 0,35 46,2 ± 0,25

A10 900 20 500 55 10,0 ± 0,3 18,3 ± 0,15 41,1 ± 0,3

A11 900 20 1200 35 9,53 ± 0,25 18,7 ± 0,46 43,6 ± 0,72

A12 900 20 1200 55 11,0 ± 0,74 18,4 ± 0,3 43,5 ± 0,32

A13 900 60 500 35 10 ± 0,15 20,2 ± 0,12 51,0 ± 0,67

A14 900 60 500 55 7,63 ± 0,12 18,6 ± 0,15 47,4 ± 0,44

A15 900 60 1200 35 9,43 ± 0,25 18,3 ± 0,51 48,0 ± 0,36

A16 900 60 1200 55 10,1 ± 0,45 21,2 ± 0,15 45,9 ± 0,25

Tab. 3.1: Ergebnisse der hergestellten Granulate aus HPMC-F4M mit verschiedenen Herstellungsparametern

(n=3, MW ± s )


34

Die Ergebnisse der hergestellten Granulate aus der HPMC-F4M bei verschiedenen

Prozessparametern sind in Tab. 3.1 dargestellt. Die Ausbeute sowie die Fein- und Grobanteile

wurden mittels der Siebanalyse bestimmt. Die Summe aus den drei Anteilen ergibt die

Gesamtausbeute an Granulaten. Die Differenz von Hundert entspricht dem Verlust, der

entweder durch Verklebung des Pulvers an der Innenwand bzw. am Boden des Rotors oder

durch Abscheidung im Abluftfilter entstanden ist. Bei sehr kleinen Partikeln tritt im

Granulierprozess leicht Agglomeration aufgrund elektrostatischer Aufladungen auf [223, 224]

die auch zur Verringerung der Gesamtausbeute führte. Um den Einfluss der Faktoren auf die

Ausbeute und auf die Teilchengrößenverteilung der hergestellten Granulate besser zu

veranschaulichen, wurde ein Statistikprogramm (Statgraphics Plus 5.0, Manugistics, Inc.,

USA-Rockville) für die dreidimensionalen Darstellungen der Faktoren und deren Einfluss auf

die oben genannten Parameter (Ausbeute, Fein- und Grobanteile) verwendet

Alle Faktoren, die untersucht wurden, haben einen Einfluss auf die Teilchengröße der

Fraktion 180 – 2000 µm bzw. der Fraktion > 2000 µm der hergestellten Granulate gezeigt

(Tabelle 3.1). Die Bedeutung der Sprührate und Sprühmenge auf die Ausbeute und den

Grobanteil zeigen Abb. 3.1 und Abb. 3.2.

Rotordrehzahl=1,0 / Prozesstemperatur=1,0

Sprührate Sprühmenge

Ausbeute

-10 1 -1

0

1

9,4

10,4

11,4

12,4

13,4

14,4

Abb. 3.1: Die Abhängigkeit der Ausbeute (%) der Fraktion 180 –2000 µm von der Sprührate und von der

Sprühmenge. (-1 entspricht eine Sprührate von 20 g/min bzw. einer Sprühmenge von 500 g; 1 entspricht einer

Sprührate von 60 g/min bzw. einer Sprühmenge von 900 g)

Eine hohe Ausbeute (180 – 2000µm) wird bei niedriger Sprührate und Wassermenge erreicht

(Abb. 3.1), dagegen bewirkt eine Erhöhung dieser Faktoren eine Zunahme des Grobanteils

(Abb. 3.2). Dies ist auch zu verstehen, da die Menge an Wasser, die im Rotor zur Verfügung

steht, höher ist als die Menge an Wasser, die verdampft. Daher bewirkt eine größere Sprührate


35

und eine hohe Wassermenge eine wesentlich stärkere Erhöhung der Gutfeuchte. Dies hat zur

Folge, dass die Wasserverteilung über dem gesamten Granulierbett eines Gelbildners wie

HPMC durch Quellung nicht gleichmäßig ist und somit Klumpenbildung begünstigt wird, so

dass der Grobanteil (Fraktion >2000 µm) höher wird. In Abb. 3.2 wird dieser Effekt

veranschaulicht. Dagegen konnte kein signifikanter Unterschied (P = 0,05) bezüglich der

Sprührate bei der Fraktion < 180 µm festgestellt werden.

Rotordrehzahl=1,0 / Prozesstemperatur=1,0

SprührateSprühmenge

Grobanteil

-10 1 -1

0

117

27

37

47

57

Abb. 3.2: Die Abhängigkeit des Grobanteils > 2000 µm (%) von der Sprührate und von der Sprühmenge. (-1 entspricht einer Sprührate von 20 g/min bzw. einer Sprühmenge von 500 g; 1 entspricht einer Sprührate von 60 g/min bzw. einer Sprühmenge von 900 g)

Den Einfluss der Prozesstemperatur und der Rotordrehzahl auf die Ausbeute und den

Feinanteil spiegeln die Abb. 3.3 und 3.4 wider. Für das Gelingen des Granulierprozesses ist

die eingestellte Temperatur ein entscheidender Faktor. Eine niedrig eingestellte Temperatur

ist bei HPMC-haltigen Rezepturen ungünstig für die Granulatbildung, denn bei niedriger

Temperatur wird die Bildung von Klumpen durch schnelle Koaleszenz [194] auf Grund des

Überschusses an Wasser im Granulierbett begünstigt, da das Oberflächenwasser in der Lage

ist, Feuchtigkeitsbrücken zwischen den Ausgangsstoffen auszubilden. Der Einfluss der

Feuchtigkeitsbrücken auf die Bindungskräfte in den entstehenden Agglomeraten ist beim

Granulieren reiner HPMC sehr hoch. Da HPMC ein hydrophiler Gelbildner ist, verursachen

solche Feuchtigkeitsbrücken, wenn sie im Überschuss vorliegen oder nicht gleichmäßig

verteilt sind, ein Zusammenkleben der Einzelpartikel durch Feststoffbrücken zu einem großen

Agglomerat. An den Stellen, wo Wasser HPMC berührt, quillt sie, und so entstehen große

Agglomerate durch Zusammenkleben. Bei höherer Temperatur dagegen fehlen die

Flüssigkeitsbrücken an Stellen, wo das Wasser verdampft und HPMC nicht benetzt wird. In


36

diesem Fall ist die Integrität eines Agglomerates nicht mehr gewährleistet, und der Feinanteil

nimmt zu (Abb. 3.4).

Sprührate=-1,0 / Sprühmenge=-1,0

Rotordrehzahl Prozesstemperatur

Ausbeute

-1 0 1 -10

1101112131415

Abb. 3.3: Die Abhängigkeit der Ausbeute der Fraktion 180 - 2000 µm (%) von der Rotordrehzahl und von der Prozesstemperatur. (-1 entspricht einer Rotordrehzahl von 500 U/min bzw. einer Temperatur von 35 °C; 1 entspricht einer Rotordrehzahl von 1200 U/min bzw. einer Temperatur von 55 °C)

Auf Grund der oben genannten Probleme, die durch die ungleichmäßige Verteilung von

Wasser im Granulierbett aus reiner HPMC entstehen, sind der Feinanteil und der Grobanteil

hoch und daher die Ausbeute sehr niedrig.

Rotordrehzahl= -1,0 / Sprührate= -1,0

Sprühmenge Prozesstemperatur

Feinanteil

-1 0 1 -10

1161922252831

Abb. 3.4: Die Abhängigkeit des Feinanteils < 180 µm (%) von der Sprührate und von der Prozesstemperatur. (-1 entspricht einer Sprühmenge von 500 g bzw. einer Temperatur von 35° C; 1 entspricht einer Sprühmenge von 900 g bzw. einer Temperatur von 55° C)

Um aber den groben Anteil zu reduzieren und die Ausbeute (180 – 2000 µm) zu verbessern,

sollte die Rotordrehzahl auch bei höheren Temperaturen erhöht werden, um so die


37

Wasserverteilung zu verbessern und die Verdichtung der Granulate zu begünstigen (Abb.

3.4). Auffällig ist dabei die deutliche Zunahme des Feinanteils und der Ausbeute bei niedriger

Flüssigkeitsmenge und niedriger Temperatur. Dies bestätigt, dass am Anfang der Granulation

die Koaleszenz als Mechanismus dominierend ist, die jedoch in der späteren Phase von den

beiden Mechanismen Zerkleinerung und „layering“ überdeckt wird [125, 185, 225] (vgl. 2.3).

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass durch Änderung der Prozessparameter eine

Optimierung der Granulatausbeute möglich ist, jedoch sich keine pelletähnlichen

Agglomerate herstellen lassen (Abb.3.5).

Abb. 3.5: HPMC-Agglomerate aus der Fraktion 1000 – 1400 µm nach dem Sprühen mit Wasser bei einer Drehzahl von 1200 U/min im Rotorgranulator. (Die Aufnahme der Granulate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 7-facher Vergrößerung.)

Da das Ziel der Untersuchungen in der Entwicklung von Vorschriften zur Herstellung von

HPMC-haltigen Pellets bestand, wurde im Folgenden versucht, den Einfluss der

Produktparameter wie beispielsweise den Zusatz von Bindemittel und MCC auf die

Entstehung von Pellets näher zu charakterisieren.

3.1.3 Die Verarbeitung von HPMC mit wässrigen, bindemittelhaltigen Granulierflüssigkeiten

Nach der erfolgten Bewertung des Einflusses des Wassers auf die Granulateigenschaften wird

nun die Rolle des Bindemittels in Art und Menge betrachtet. Da der Gegenstand dieser

Optimierung in einer weiteren Verbesserung der Oberflächenstruktur (Rundung) der

hergestellten Granulate und der Verringerung des Ausbeuteverlustes durch Verklebung im

Rotor bzw. durch Fein- und Grobanteilbildung liegt, ist die Verwendung von

Bindemittellösungen unverzichtbar, um dieses Ziel zu erreichen.

Die bereits angeführte hohe Gelbildungstendenz der HPMC mit Wasser wirkt sich in Form

von Diffusionsbarrieren nachteilig auf den Agglomerationsprozess aus. Die Oberfläche der

1 mm


38

HPMC-Partikel wird durch die eingesprühte Flüssigkeit leicht angelöst und nach der

Ausbildung der Gelschicht von den anstoßenden Feststoffteilchen abgedeckt und steht somit

für den weiteren Agglomerationsprozess nicht mehr zur Verfügung. Zwischen den

verbleibenden Primärpartikeln können sich durch das anwesende Wasser Flüssigkeitsbrücken

bilden, die jedoch durch die hohe Agitation und während der Trocknung wieder zerfallen. Das

erklärt den hohen Feinanteil der Granulate mit Wasser. Um dieses Problem auszuräumen, ist

die Verwendung von Bindemittellösung als Granulierlösung notwendig. WAN et al. [226]

verwendeten eine 2-7%-ige PVP K90-Bindemittellösung für die Granulierung von Laktose in

einem Wirbelschichtgranulator. Der Anteil an Laktose-Granulaten, die kleiner 250µm waren,

war niedrig, dagegen war die Bruchfestigkeit der so hergestellten Granulate hoch. Über solche

positiven Auswirkungen der Bindemittellösung PVP K90 auf die Eigenschaften der

hergestellten Granulate wurde mehrfach in der Literatur berichtet [227-230]. Durch die starke

Gelbildungstendenz der HPMC mit Wasser ist auch die Aggregation der Partikel miteinander

sehr stark, was zur Steigerung des Grobanteils führte. Ein Hilfsstoff, der sich im

pharmazeutischen Bereich aufgrund seiner positiven Eigenschaften bewährt hat, ist PEG. Da

sich die PEG-Typen wie PEG 6000 unterhalb ihrer Schmelztemperatur [231] verformen

lassen, werden sie in der Schmelzgranulierung [232, 233] eingesetzt, um Pellets herzustellen.

Auch in der Nasspelletisierung wurde PEG 6000 in 1:1-Mischung mit MCC verwendet [234].

Die erhaltenen Pellets waren gut ausgerundet und ließen sich aufgrund der hohen

Deformation des PEG zu Tabletten verpressen. Durch den Zusatz von PEG zu

Dicalciumphosphat bei der Tablettierung berichteten LARHRIB et al. [235] über eine

Verringerung des interpartikulären Abriebs sowie die Verbesserung der Plastizität dieser

Mischung. PEG 4000 bis PEG 6000 werden auch als wasserlösliches Schmiermittel bei der

Direkttablettierung eingesetzt [236]. HARTHAUS [227]. konnte in seinen Untersuchungen

eine Abnahme der Klebrigkeit und eine Steigerung der Ausbeute durch Verwendung von PEG

6000 bei der Pelletisierung von Laktose/MCC-Mischungen erzielen. Aufgrund der Summe an

positiven Eigenschaften, die die beiden oben genannten Bindemittel besitzen, ist eine

Verbesserung der Ausbeute bzw. eine Verringerung des Grob- und des Fein-Anteils bei der

Pelletisierung mit HPMC zu erwarten.

Zur Herstellung der Granulate mit HPMC kommen als Granulierflüssigkeiten wässrige

Lösungen aus PVP K90, PEG 6000 oder deren Gemische zum Einsatz. Da die Prozessvariante

A4 (vgl. Tab. 3.2) die besten Ergebnisse bezüglich Teilchengrößenverteilung und Ausbeute in

den vorherigen Untersuchungen zeigte, wurde diese für die weitere Untersuchung des

Einflusses von Bindemittel auf die Granulatherstellung gewählt. Um den Einfluss der


39

Bindemittellösung auf die erhaltenen HPMC-Granulate zu beurteilen, wurden die Parameter

Ausbeute (500 – 1180 µm), Feinanteil (< 500 µm), Grobanteil (> 1180 µm) der Granulate

sowie Verluste durch Verklebung oder durch elektrostatische Aufladung an der Innenwand

bzw. am Boden des Rotors untersucht. Tabelle 2 zeigt die Zusammensetzung der Bindemittel,

die in den Untersuchungen verwendet wurden, und deren Einfluss auf den Verlust an

Granulatmasse, die durch Veklebung im Rotor verblieb.

Rezept

Nr.

Bindemittel

PVP K90 (%)

Bindemittel

PEG 6000 (%)

Bindemittel-

lösung (g)

zusätzlichesWasser

zum Granulieren (g)

Verlust im

Rotor (%)

A4a 1 0 300 200 35,4 ± 2,3 A4b 3 0 300 200 37,6 ± 3,3 A4c 5 0 300 200 42,1 ± 3,6 A4d 0 5 300 200 22,7 ± 1,8 A4e 0 10 300 200 18,9 ± 2,1 A4f 0 15 300 200 19,5 ± 1,7 A4g 3 10 300 200 19,9 ± 1,8

Tab. 3.2: Die Zusammensetzung der Bindemittel und deren Einfluss auf den Verlust im Rotor (n=3;∅± s)

Der Einfluss des Bindemittels auf die hergestellten Granulate ist differenziert zu betrachten

(Abb. 3.6 bis 3.8).

Abb. 3.6: Einfluss der Konzentration und der Zusammensetzung des Bindemittels auf den Fein- und auf den Grobanteil der hergestellten Granulate (n = 3, MW ± s) Aus Abb. 3.6 ist ersichtlich, dass der Feinanteil (< 500 µm) der Granulate mit zunehmender

Konzentration des Bindemittels PVP abnimmt und der Grobanteil (> 1180 µm) dagegen

02468

1 01 21 41 61 8

P V P1 %

P V P3 %

P V P5 %

P E G5 %

P E G1 0 %

P E G1 5 %

P V P3 % +P E G1 0 %

Ant

eil (

%) d

er F

rakt

ion

< 50

0 µm

01 02 03 04 05 06 07 08 09 0

Ant

eil (

%) d

er F

rakt

ion

> 11

80 µ

m

F ra k tion < 5 0 0 µm F ra k tion > 1 1 8 0 µm


40

zunimmt. Dieser Verlauf war vorauszusehen, da eine größere Menge Bindemittel auch mehr

Bindemittelbrücken ausbilden kann. Überraschenderweise zeigt PEG dagegen keinen so

großen Einfluss auf die Ausbeute des Feinanteils bzw. des Grobanteils. Hier erweist sich

erneut, dass die Klebrigkeit von PEG 6000 niedriger ist als diejenige von PVP K90.

Den Einfluss von PVP K90, PEG 6000 und deren Gemischen auf den Grob- bzw. Feinanteil

der hergestellten Granulate zeigt Abbildung 3.7. Das eben erwähnte Phänomen wird nochmals

bestätigt, wenn man den Feinanteil und den Verlust im Rotor in dieser Abbildung genauer

beobachtet. Dann stellt man fest, dass sich die Gesamtausbeute mit zunehmender

Konzentration des Bindemittels PVP durch Kuchenbildung und Verklebungen an der

Rotorwand und an der -scheibe verringert hat.

Abb. 3.7: Einfluss der Konzentration und der Zusammensetzung des Bindemittels auf den Feinanteil und auf die Gesamtausbeute im Rotor (n = 3, MW ± s)

Das Ziel der Optimierung der vorliegenden Versuchsreihe bestand darin, die Ausbeute so weit

wie möglich zu erhöhen oder den Verlust so gut wie möglich zu verringern. Es lag daher der

Versuch nahe, die positiven Eigenschaften der Bindemittel zu vereinen. Daher wurden 3%

PVP K90 mit 10% PEG 6000 gemischt und weiter verwendet. Betrachtet man die

Abbildungen 3.6 – 3.8, so ist eine mögliche Gesamtausbeute von 80,1 ± 2,1 % zu erreichen.

Die sich auf die Gesamtausbeute (58 – 64,5 %) negativ auswirkende Klebekraft des PVP K90

wurde durch den Zusatz des PEG 6000 maskiert. Ein weiteres Ergebnis, welches sich auf die

Wirkung des PVP K90 zurückführen lässt, ist der geringere Feinanteil (6,49 ± 1%) der

Granulate mit der Bindemittel-Mischung gegenüber den nur mit dem Bindemittel PEG 6000

(12,22 – 13,67 %) gesprühten Granulaten. In allen Untersuchungen bestätigt sich der

Verdacht, dass die hohe Klebrigkeit des Bindemittels für den Verlust verantwortlich ist.

05

1 01 52 02 53 03 54 04 55 0

P V P1 %

P V P3 %

P V P5 %

P E G5 %

P E G1 0 %

P E G1 5 %

P V P3 % +P E G1 0 %

Ant

eil (

%)

F r a k t io n < 5 0 0 µ m V er lu s t im R o to r (% )


41

Dagegen zeigt PEG einen typischen Schmiereffekt bei der Pelletisierung, der an der Abnahme

des Verlustes im Rotor mit zunehmender PEG-Konzentration zu erkennen ist (Abb.3.7). Um

den Nachweis dafür zu erbringen, dass die Klebrigkeit für den Verlust an Granuliermasse im

Rotor verantwortlich war, wurde eine kapillarviskosimetrische Untersuchung verschiedener

konzentrierter Bindemittellösungen durchgeführt.

Abb. 3.8: Einfluss der Konzentration und der Zusammensetzung des Bindemittels auf die Ausbeute der Fraktion

500 – 1180 µm und auf die Gesamtausbeute im Rotor (n = 3, MW ± s)

Die Abhängigkeit der Viskosität der Granulierlösungen von der Polymerkonzentration zeigt

Abbildung 3.9.

Abb. 3.9: Die Abhängigkeit der Viskosität der Granulierlösung von der Polymerkonzentration. (n = 3, MW ± s)

Nach anfänglich flachem, fast linearem Anstieg nimmt die Viskosität ab etwa 3% PVP bzw.

5% PEG stark zu. Wenn man in Abb. 3.9 die Polymerkonzentrationen der beiden Polymere

im Bereich 3 – 7% und die dazugehörige Viskosität betrachtet und diese mit dem Verlust im

05

10152025303540

PV P1%

PV P3%

PV P5%

PE G5%

PE G10%

PE G15%

PV P3% +PE G10%

Aus

beut

e de

r Fr

aktio

n 50

0 - 1

180

µm

(%)

0102030405060708090

Ges

amta

usbe

ute

(%)

F raktion 500 - 1180 µ m G esam tausbeu te (% )

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Polymerkonzentration (%)

Vis

kosi

tät (

mPa

*s)

PVP K90 (25 °C)PVP K90 (45 °C)PEG 6000 (25 °C)PEG 6000 (45 °C)


42

Rotor aus Tab. 3.2 vergleicht, dann stellt man fest, dass in diesem Bereich PEG eine weniger

hohe Klebetendenz wie PVP besitzt. Diese Feststellung bestätigen die Abbildungen 3.6 bis

3.8 deutlich. Die niedrige Klebetendenz ist dafür verantwortlich, dass die Verluste durch

Kuchenbildung an der Wand und an der Rotorscheibe verringert (Tab. 3.2) werden. Dagegen

sollte das Bindemittel PVP K90 gerade durch seine höhere Klebrigkeit den Feinanteil

verringern. Denn durch die Klebrigkeitstendenzen des Bindemittels PVP K90 nimmt die

Anzahl der Festkörperbrücken zwischen den Pulverpartikeln nach der Trocknung zu [1, 188],

und damit sind auch die interpartikulären Bindungen stärker [228, 229]. Dadurch nahm der

Grobanteil zu und der Feinanteil ab. PEG 6000 hat sich aber als Bindemittel für die

Pelletisierung wegen seiner geringen Klebetendenz bewährt. Dieses Ergebnis bezüglich der

Klebetendenz von PEG 6000 konnte von HARTHAUS bestätigt werden[227].

Als Schlussfolgerung aus diesem Verhalten kann man also sagen: Wenn die beiden

Bindemittel PEG 6000 und PVP K90 als Mischung in gemäßigten Mengen eingesetzt werden,

bleiben die positiven Eigenschaften beider Bindemittel erhalten, und die negativen

Eigenschaften werden zum Teil maskiert. Auf Grund des positiven Einflusses der

Bindemittellösung aus 3% PVP K90 mit 10% PEG 6000 und 87% Wasserdemin (vgl. Tab. 3.2)

auf die Ausbeute und die Teilchengrößenverteilung wurde sie in den weiteren

Untersuchungen als Standard-Granulierlösung verwendet.


43

3.2 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC / MCC-

Mischungen mit wässrigen Flüssigkeiten

3.2.1 Allgemeines

Um die charakteristischen Eigenschaften der erhaltenen Agglomerate in Bezug auf ihre

Teilchengröße, Oberflächenstruktur, Ausbeute usw. zu verbesssern, wurde in einem weiteren

Schritt versucht, die Rezepturen aus reiner HPMC durch Mischen mit unterschiedlichen

Anteilen an MCC zu optimieren.

MCC hat als pharmazeutischer Hilfsstoff große Bedeutung erlangt [58, 64, 237-246].

Insbesondere in der Pelletisierung scheint MCC unverzichtbar zu sein [43, 64, 129, 247-249],

denn MCC ist in der Lage, bei der Agglomeration Pellets zu bilden [43, 51, 55, 58, 61, 64, 70,

74, 113, 121, 124, 129, 135-138, 245, 250-252]. Der positive Effekt der Cellulose auf die

Durchführbarkeit von Direktpelletisierungen wird von mehreren Autoren beschrieben [52,

113, 129, 135, 137]. Er ist um so ausgeprägter, je höher die Wasserlöslichkeit der weiteren

Pulverbestandteile ist [137, 253, 254].

Um die hergestellten Agglomerate bezüglich ihrer Oberflächenstruktur und Form zu

charakterisieren, bietet die Bildanalyse (Kap. 6.4) sehr gute Möglichkeiten [255-258]. Durch

die Charakterisierung der Struktur und der Form wird die Bezeichnung Pellet eingegrenzt und

besser nachvollziehbar [259, 260]. Zur Definition der Begriffe „gut ausgerundet“ und „Pellet“

findet man in der Literatur leider keine einheitliche Richtlinie, so dass die Terminologie bei

den verschiedenen Arbeitsgruppen unterschiedlich und kontrovers verwendet wird. Damit

sind die Ergebnisse der Bildanalyse der verschiedenen Gruppen quantitativ nicht miteinander

vergleichbar [73, 63, 126, 135, 138, 253, 256, 261-266]. Dies liegt nicht nur an der

uneinheitlichen Terminologie, sondern auch an den verschiedenen variablen Faktoren bei den

einzelnen Geräten [267], die den Vergleich erschweren [268]. Hinzu kommt das subjektive

Empfinden für die Rundung, denn eine unterschiedlich gewichtete Berücksichtigung der

Oberflächenstruktur (z.B. Rauigkeit, Glanz, Glätte) beeinflusst das individuelle Empfinden

für sphärische Strukturen. In dieser Arbeit werden die Agglomerate hinsichtlich ihrer

Rundungs-Werte nach folgendem Schema eingeteilt:

Rundung (%) Terminus Rundung (%) Terminus

< 60 - 75% Granulate 75 – 80% Semi-Pellets

80 – 85% Pellets 85 – 94,5% gut ausgerundete Pellets

94,6% Kugeln


44

Frühere Arbeiten betrachteten die Ausbeute und die Teilchengrößenverteilung, ebenso wie

Dichte, Friabilität und Formfaktor in Abhängigkeit von dem Gehalt an dem Gemisch aus

Modellarzneistoff und MCC [51, 55, 113, 115, 129, 136-139, 269, 270]. Die Untersuchungen

in der vorliegenden Arbeit gingen zwar in die gleiche Richtung, aber der Modellarzneistoff

wurde durch HPMC ersetzt, und die daraus entstehenden Agglomerate wurden nach

verschiedenen Kriterien charakterisiert.

Als Ausgangspunkt für die Optimierung der Pelletrezeptur wurde die Abhängigkeit einzelner

Pelleteigenschaften vom Gehalt an MCC gewählt. Um die Eigenschaften der hergestellten

Granulate bzw. Pellets zu beurteilen, wurden der Verbrauch an Wasser bis zur Granulat- bzw.

Pelletbildung, die Ausbeute, die Teilchengrößenverteilung und die Rundung als

Hauptkriterien betrachtet.

3.2.2 Einfluss der MCC auf den Wasserverbrauch

Im Rahmen der Optimierung der Pelletausrundung wird der Pulvervorlage MCC hinzugefügt.

Diese erhöht die plastische Verformbarkeit der Granuliermasse und ist ein bewährtes

Hilfsmittel zur Erzielung optimierter Pellets [43, 51, 58, 61, 64, 70, 74, 113, 121, 129, 137,

138, 245, 251, 265, 270]. Alle Rezepturen wurden mit 300 g Bindemittellösung granuliert und

unter den gleichen Prozessbedingungen hergestellt. Die zur Herstellung mit MCC / HPMC-

Mischungen eingestellten Standardwerte waren:

Rotordrehzahl Sprührate Prozesstemperatur Granulierlösung

500 U/min 20 g/min 45° C 300 g + (benötigte Menge an Wasser)

Tab. 3.3: Die Einstellungsparameter zum Pelletisieren von HPMC / MCC-Mischungen

Abweichungen von diesen Prozessbedingungen werden in den jeweiligen Abschnitten

vermerkt. Die Konzentration der Sprühlösung beruht auf den Ergebnissen der vorherigen

Versuche (Kap. 3.1.3). Je nach Zusammensetzung der Pulvervorlage muss zum Erreichen der

optimalen Gutfeuchte nach Einsprühen der gesamten verdünnten Polymerlösung mit Wasser

nachgesprüht werden, damit die Agglomeratbildung erfolgen kann (Kap. 2.4.1). Starkes

Kornwachstum oder erste Anzeichen von Partikeladhäsion an der Behälterwand dienten dabei

als Signal zur Beendigung des Sprühvorganges. In parallel durchgeführten In-Prozess-

Kontrollen der Feuchte wurde zunächst gravimetrisch die optimale Gutfeuchte ermittelt,

wobei eine Luftfeuchtigkeitskontrolle mittels Molierdiagramm erfolgte.


45

Die Zusammensetzung von 500 g Pulvervorlage zur Granulat- bzw. Pelletbildung und deren

Bindemittel- bzw. Wasserverbrauch sind in Tabelle 3.4 dargestellt.

Rezept

Nr.

MCC

(%)

HPMC F4M

(%)

Bindemittellösung

(g)

PVP

(g)

PEG

(g)

Wassermenge

(g)A17 10 90 300 9 30 577A18 30 70 300 9 30 626A19 50 50 300 9 30 1190A20 70 30 300 9 30 1660A21 90 10 300 9 30 2050

Tab. 3.4: Einfluss des MCC-Anteils in der Pulvermischung (HPMC/MCC) auf den Wasserverbrauch bis zur Agglomeratbildung (n = 3, VK= 4 - 5%)

Hieraus ist ersichtlich, dass mit dem Anstieg des Gehaltes an MCC aufgrund der absorptiven

Bindung des Wassers theoretisch höhere optimale Wassergehalte der Pulvermasse resultieren,

die zur Ausbildung von stabilen Agglomeraten notwendig sind [129, 265]. Der

Zusammenhang zwischen Wasserverbrauch und MCC-Anteil in der Pulvervorlage ist in

Abbildung 3.10 dargestellt.

Abb. 3.10: Der Zusammenhang zwischen Wasserverbrauch und MCC-Anteil in Pulvermischungen aus 500 g HPMC/MCC, gesprüht mit 300 g Granulierlösung im Rotorgranulator (n = 3, MW ± s).

Die Wasserimmobilität bei einem Anteil von weniger als 30% MCC in der Pulvervorlage ist

auf den hohen HPMC-Gehalt zurückzuführen. Man erkennt sehr deutlich, dass nach der

Befeuchtung der Pulvervorlage eine Gelbildung der HPMC erfolgte. Dies führte dazu, dass

das oberflächig gebundene Wasser in erster Linie eine Wechselwirkung mit dem Polymer

HPMC (Hydratation des Polymers) einging, das zu quellen anfing und in seinem Volumen

zunahm. Durch die Volumenzunahme wurde die Kapillarwirkung in das Innere der MCC

behindert, und somit war die benötigte Menge an Wasser zur Granulatbildung bei Rezepturen

mit geringem MCC-Gehalt niedriger als bei Rezepturen mit hohem MCC-Gehalt. Sprüht man

0500

1000150020002500

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

MCC-Anteil in der Pulvermischung (%)

Was

serm

enge

(g)


46

bei einem hohen Gehalt an MCC (> 30%) Wasser ein, wird das Wasser durch den

Kapillareffekt in das Innere der MCC gesogen [129, 271]. Der Wasserverbrauch ist folglich

auf das Aufnahmevermögen der HPMC und der Menge an MCC zurückzuführen. Das

Aufnahmevermögen der HPMC wird wiederum durch die Mobilität des Wassers in dem Gel

[272] sowie durch die Porosität des Pulvers [85] und die damit korrelierende Anzahl an

Kapillaren vorbestimmt.

Oberhalb eines MCC-Anteils von 30% zeigt sich ein linearer Zusammenhang zwischen der

MCC-Menge und der zur Agglomeratbildung notwendigen Wassermenge (Abb. 3.10). Die

Gleichung für diesen Zusammenhang lautet: Wassermenge [g] = 23,73 * MCC [%] + 257,75

r2 = 0,9932 30% < MCC-Anteil < 90%. Vecchio et al. [129] berichteten über einen

ähnlichen Zusammenhang bei der Pelletisierung von MCC / Indobufen-Pellets.

3.2.3 Einfluss der MCC auf die Ausbeute

Die Gesamtausbeute in Tabelle 3.5 erhielt man durch das Abwiegen der Gesamtmenge an

Agglomeraten. Die erhaltene Gesamtausbeute wurde mittels der Siebanalyse in die unter

Kapitel 3.1.2 genannten drei Teilchengrößenbereiche eingeteilt. Als Granulierlösung wurde

die wässrige Bindemittellösung aus 3% PVP K90 + 10 % PEG 6000 + 87 % Wasserdemin

benutzt. Aus den Vorversuchen wurden die günstigsten Parameter für die

Agglomeratherstellung bestimmt.

Rezept

Nr.

MCC

(%)

HPMC F4M

(%)

Gesamtausbeute

(%)

<180 µm

(%)

180-2000 µm

(%)

> 2000 µm

(%)

A17 10 90 65,3 ± 2,15 7,9 41,77 50,33 A18 30 70 73,4 ± 1,87 0,1 66 33,9 A19 50 50 89,7 ± 2,1 0,1 79,4 20,5 A20 70 30 88,6 ± 2,05 0,2 80,9 18,9 A21 90 10 89,4 ± 1,9 0,2 81,1 18,7

Tab. 3.5: Einfluss des Gehaltes an MCC auf die Ausbeute eines HPMC / MCC-Gemisches (n = 3, VK = 2 - 3%)

Die Gesamtausbeute an Agglomeraten ist in Abhängigkeit vom MCC-Anteil in einem

HPMC/MCC-Gemisch in Tabelle 3.7 dargestellt. Liegt der Gehalt an MCC zwischen 10%

und 50%, so ist eine merkliche Verbesserung zu verzeichnen. Liegt dagegen der Gehalt an

MCC zwischen 50% und 90%, so beträgt die erreichte Ausbeute durchschnittlich 89,23 ± 2%.

Da die Ausbeute in diesem Bereich konstant bleibt, ist eine weitere Optimierung durch die

Variation des MCC-Gehaltes nicht mehr möglich. Durch den von uns vorgegebenen hohen


47

Anteil von HPMC und damit der Begrenzung des mikrokristallinen Celluloseanteils in der

Pulvervorlage wird also unter den üblichen Herstellungsbedingungen bei der

Rotorgranulierung nur eine mäßige Gesamtausbeute an Granulaten zu erhalten sein (Tab. 3.5).

3.2.4 Einfluss der MCC auf die Teilchengrößenverteilung

Wie in 3.1 angedeutet, war die Herstellung von Granulaten mit HPMC mit guter Ausbeute

und einer vernünftigen Teilchengrößenverteilung nicht möglich. Eine Optimierung der

Teilchengrößenverteilung konnte man dann durch Zugabe von MCC als Pelletbildner [129,

137, 138] zu HPMC verzeichnen. In Tabelle 3.5 und in Abbildung 3.11 sind die Ergebnisse

der Siebanalyse in Bezug auf die Teilchengrößenverteilung bei den unterschiedlichen

MCC / HPMC-Mischungsverhältnissen zu vergleichen.

Abb. 3.11: Einfluss des Gehaltes an MCC % (m/m) auf die Teilchengrößenverteilung (%). (n = 3, MW± s)

Die aussagekräftigste Agglomerateigenschaft, die sich durch Zugabe von MCC verbessert hat,

ist also die Teilchengrößenverteilung. Man erkennt deutlich, dass durch den Zusatz von MCC

eine starke Verbessserung in der Teilchengrößenverteilung eingetreten ist. Die theoretisch zu

erwartende Verstärkung des Kornwachstums in dem Bereich 180 – 2000 µm (Tab. 3.5) zeigen

nur die HPMC-haltigen Rezepturen, die mindestens 30% MCC enthalten. In dem Bereich

kleiner 180 µm ist gegenüber dem Sprühen auf reiner HPMC eine signifikante Abnahme des

Kornwachstums zu verzeichnen. Die Auswirkung des Wassers auf die Korngrößenverteilung

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

1 0 3 0 5 0 7 0 9 0M C C -G eh a lt (% )

Häu

figke

it (%

)

< 5 0 0 µ m 5 0 0 - 1 1 8 0 µ m > 1 1 8 0 µ m


48

in dem Bereich größer 2000 µm ist geringer geworden. In allen Fällen der Granulatherstellung

aus MCC / HPMC-Gemischen kann eine Log-Normalverteilung der Korngröße zugrunde

gelegt werden. Nach Einstellung des Gehaltes an MCC in dem Gemisch auf 50% (m/m)

scheint eine Erhöhung des Kornwachstums in dem Bereich 180 – 2000 µm bzw. 500 – 1180

µm durch höhere Zugabe an MCC nicht mehr möglich. Ein wesentliches Problem der

Direktpelletisierung von HPMC / MCC- Gemischen sind Sekundäragglomerate, die sich im

Laufe des Prozesses bilden. Das heißt, sobald die notwendige Produktfeuchtigkeit zum

Granulieren ein wenig überschritten ist, wird das oberflächige Wasser durch die

Kapillarkräfte nicht mehr in das Innere der Cellulose gesogen, und so agglomerieren die

Ausgangsstoffe sukzessiv zu größeren Agglomeraten und Klumpen. Die bei alleiniger

Betrachtung der Fraktion 500 - 1180 µm resultierende Erhöhung der Granulatausbeute

relativiert sich bei Berücksichtigung des Verlustes durch Überkorn > 1180 (Abb. 3.11).

3.2.5 Einfluss der MCC auf die Oberflächengüte

Versuche mit größerem MCC-Gehalt (>50%) haben den Vorteil, dass sie keine plötzlichen

Überfeuchtungserscheinungen des Pelletiergutes (Ablagerung des Materials an der Wand und

an der Rotorscheibe durch Verklebung) zeigen. Die visuelle Bestimmung des Sprühendes ist

bei diesen Versuchen nicht sehr kritisch. Der positive Effekt der MCC auf die Rundung wird

von mehreren Autoren beschrieben [43, 55, 124, 129, 135, 138, 265]. Die Bestimmung der

Oberflächengüte erfolgte in unserer Arbeit durch Auswerten der im Stereomikroskop Hundt

SM 33 (Hundt GmbH, D-Wetzlar) zwischen 7- und 40-facher Vergrößerung betrachteten

Bilder. Zur Beurteilung der Oberflächengüte der Pellets wurde das Bildanalysesystem der

Firma Leco GmbH (D-München) verwendet (Kap. 6.2). Die Auswertung erfolgte mittels der

mitgelieferten Software „Leco Ia 3.01“ (Leco GmbH, München). Pellets, die in ihrer Form

einer Glaskugel entsprachen, wurden mit 94,6 % Rundung bewertet.

Rezept

Nr.

MCC

(%)

HPMC F4M

(%)

Rundung

(%)

Aspect Ratio Rauigkeit d50%

µmA17 10 90 70,2 ± 1,33 1,34 ± 0,026 1,08 ± 0,022 1830 ± 87,8A18 30 70 71,9 ± 1,32 1,31 ± 0,026 1,07 ± 0,022 1390 ± 48,7A19 50 50 75 ± 1,46 1,29 ± 0,025 1,06 ± 0,021 1090 ± 33,7A20 70 30 78,3 ± 1,55 1,28 ± 0,026 1,05 ± 0,02 1070 ± 28,89A21 90 10 80,6 ± 1,59 1,25 ± 0,025 1,04 ± 0,02 1020 ± 21,42

Tab. 3.6: Zusammenfassung der Ergebnisse der Bildanalyseuntersuchungen (n = 400 – 600 Partikel, MW ± s). Die Ergebnisse stammen aus der Fraktion 850 – 1000 µm. d50% stammt aus der Siebanalyse (n = 3, MW ± s).


49

Die Rundheit der Semi-Pellets in Mischungen aus MCC und HPMC, in denen der MCC-

Anteil weniger als 50% ausmacht, wird nur unwesentlich durch den Zusatz von MCC in der

Pulvervorlage verbessert (Tab. 3.6). Dagegen wirkt sich MCC ab einem Gehalt von 50%

insgesamt positiv auf die Oberflächencharakteristika aus (Abb. 3.12). Anscheinend hat das

Polymer HPMC, das im Laufe des Prozesses in die Pellets eingearbeitet wird, einen nicht

unwesentlichen Effekt auf die Rundheit, der die Wirkung der MCC um so stärker überdeckt,

je höher der HPMC-Anteil ist. Aber selbst auf niedrigerem Niveau des Polymers HPMC

zeichnet sich keine optimale Ausrundung ab (Abb. 3.12).

Abb. 3.12: Im linken Bild sieht man die Granulate aus Rezeptur A17. Im rechten Bild sieht man im Vergleich die Pellets aus Rezeptur A20. Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 7-facher Vergrößerung aus der Fraktion 500 – 1180.

Auch durch Einstellung hoher Gutfeuchten bei höherem MCC-Anteil (nicht zu sehen in der

Tabelle) ist keine merkliche Verbesserung der Rundheit zu verzeichnen, obwohl dies zu

erwarten wäre [117]. Ein wesentliches Problem bei der Einstellung hoher Gutfeuchten ist der

Verlust durch Sekundäragglomerate (> 4000 µm) (Abb. 3.14), die sich im Laufe des

Prozesses bilden (Abb. 3.13).

Abb. 3.13: Im linken Bild sieht man die Semi-Pellets aus Rezeptur A19. Im rechten Bild sieht man im Vergleich die Sekundäragglomerate aus Rezeptur A19 bei hoher Feuchtigkeitseinstellung. Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 7-facher Vergrößerung.

1 mm


50

Im Vergleich zu den reinen MCC-Pellets mit einer Rundheit von 85 – 86% ist die Rundheit

der HPMC-haltigen Matrixagglomerate (vgl. Tab. 3.6) generell schwächer ausgeprägt. Sie

werden daher im Folgenden grundsätzlich als Semi-Matrixpellets bezeichnet.

Durch die von uns vorgenommene Begrenzung des MCC-Anteils in der Pulvervorlage

(maximal 20%) sind also unter den üblichen Herstellungsbedingungen (Feuchtmaximum) im

Rotorgranulator nur mäßig ausgerundete Pellets mit hoher Oberflächenrauigkeit zu erhalten.

Abb. 3.14: Einfluss der Einstellung hoher Gutfeuchten auf die mittlere Teilchengröße d50% sowie auf die Rund- ung (%) bei der Rezeptur A20. (n= 3, MW ± s bei d50%,. n = 200 – 400, MW ± s bei der Rundung von a – d, n = 10, MW ± s bei der Rundung von e -f. Die Regressionsgleichung für die Wassermenge gegen d50 lautet: 618,31 * e0,4304x und R2 = 09834.

Eine weitergehende Optimierung der Rundung der Semi-Pellets ist in Anbetracht der

Zielsetzung, hochdosierte HPMC-Pellets herzustellen, nicht mehr zu erreichen. Zumindest

erscheint die Verbesserung der Rundung der Pellets mit HPMC ohne Erhöhung des Anteils an

MCC, d.h. ohne den HPMC-Gehalt in den Pellets sehr stark weiter zu reduzieren, sehr

unwahrscheinlich.

Aufgrund dieser Tatsache werden in Kapitel 4.1 verschiedene Stoffe zu HPMC zugesetzt, um

den Mechanismus der Ausrundung der Agglomerate zu Pellets besser verstehen zu können.

Die Wechselwirkungen zwischen diesen Substanzen und HPMC, die der Pelletisiermasse eine

gewisse Verformbarkeit verleihen, werden in einem weiteren Schritt näher untersucht.

70

75

80

85

1660 1680 1700 1720 1740 1760

Wassermenge (g)

Run

dung

(%)

0

2000

4000

6000

8000

10000

d50%

( µ

m)

Rundung d50%

a b c d e f


51

3.2.6 Interpretation des Verhaltens von HPMC und HPMC / MCC-

Mischungen im Rotorgranulator Im Rotorgranulator wird die Flüssigkeit tangential in das Produkt gesprüht, d.h. die Menge an

Flüssigkeit, die auf eine bestimmte Fläche gesprüht wird, ist von der Drehzahl der

Rotorscheibe abhängig. Daraus folgt, dass bei niedrigerer Geschwindigkeit die Zeit, mit der

auf eine definierte Fläche gesprüht wird, länger ist als bei höherer Geschwindigkeit. Das

bedeutet daher auch, dass bei niedrigerer Rotationsgeschwindigkeit die Menge Wasser, die

auf eine bestimmte Fläche gesprüht wird, höher ist als bei höherer Rotationsgeschwindigkeit,

und damit ist die Wasserverteilung innerhalb des Granulierbettes schlechter als bei höherer

Rotationsgeschwindigkeit. Deswegen ist die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von

Klumpen und das Zusammenkleben von HPMC-haltigen Mischungen an der Rotorwand bei

niedriger Geschwindigkeit sehr hoch, weshalb eine solche vermieden werden sollte.

Bei sehr hoher Rotorgeschwindigkeit dagegen ist die Zentrifugalkraft hoch, und dadurch wird

das Granulierbett sehr stark an die Innenwand des Rotors gedrückt. Auf diese Art und Weise

sind die Abstände zwischen den einzelnen Partikeln klein, und die Wahrscheinlichkeit, dass

das Granulierbett durch Zusammenkleben dieser Partikel miteinander oder durch

Klumpenbildung zusammenbricht, ist sehr hoch. Bei höherer Drehzahl können den

Haftkräften aber auch Trennkräfte der Agglomeration entgegen stehen. Und somit kann eine

sehr hohe Drehzahl der Rotorscheibe ebenfalls eine Ursache für die Zerstörung des gebildeten

Agglomerates sein. Die Rotationsgeschwindigkeit darf also weder zu niedrig noch zu hoch

sein, um optimale Ergebnisse erzielen zu können.

In anderen Arbeiten zum Fluidbett spielten der Sprühwinkel und die Tropfengröße eine

wichtige Rolle [87, 88, 161]. Wie in (Kap.2.2.4) der vorliegenden Arbeit angegeben, wird im

Rotor das Wasser durch Hineinragen der Düse in das Produkt gesprüht, d.h. die Menge an

Wasser ist bezogen auf die gesprühte Oberfläche deutlich größer als bei anderen traditionellen

Methoden, wie z.B. der Wirbelschichtgranulation, und somit ist die Wahrscheinlichkeit des

Entstehens großer Klumpen mit HPMC-haltigen Rezepturen bei unserer Methode höher als

bei den traditionellen Methoden. Dafür bietet unsere Methode gegenüber den anderen

traditionellen Methoden den entscheidenden Vorteil, dass eine gleichmäßige Verteilung der

Flüssigkeit im Bett gewährleistet wird sowie die Erzeugung von Agglomeraten mit einer

sphärischen Form möglich ist.

In den oben genannten Versuchen erhielten die Autoren Granulate und nicht Pellets durch

Sprühen mit Wasser [217, 218]. Unser Ziel jedoch bestand in der Herstellung von Pellets mit


52

Hilfe des Rotorgranulators. In anderen Arbeiten wurden zwar auch Pellets erzielt, aber nur

durch Anwendung von alkoholischer Lösung als Granuliermittel [222]. Die Agglomerate

wurden mit HPMC (95%) als Matrixbildner und Isopropanol als Granulierlösung mittels

Extrusion / Sphäronisation produziert.

Eine erschöpfende Optimierung führte bei unseren Versuchen zur Charakterisierung der

Bindemittel. Verwendet wurden zwei Bindemittel mit unterschiedlichen Eigenschaften. Zum

einen PVP K90, das eine hohe Klebetendenz besitzt und eine Verringerung des Feinanteils

verursacht. Als nachteilig erwies sich die gleichzeitig stark ausgeprägte Bildung eines die

Gesamtausbeute verringernden Kuchens an der Rotorwand. Zum andern wurde PEG 6000

benutzt, das durch die geringere Klebetendenz gekennzeichnet ist. Dieses Bindemittel

maximiert die Fraktion 500 – 1180 µm und minimiert die Bildung des oben genannten

Kuchens. Um eine optimale Verwendung von Bindemittel beim Granulieren von HPMC-

haltigen Rezepturen zu gewährleisten, sollte der Anteil an PVP K90 in der Mischung niedrig

und der Anteil an PEG 6000 mittelmäßig gehalten werden. D.h. die untere Grenze für die

Konzentration von PVP K90 stellt die gute Gesamtausbeute dar, die obere Grenze wird durch

den Verlust im Rotor bestimmt. Eine Optimierung der Mischung gelang also durch den

Zusatz des Bindemittels PEG 6000, und zwar so lange, bis die maximierte Ausbeute erreicht

wurde.

Die Adhäsivität des Polymers HPMC ist aufgrund der großen Wassermenge, welche während

der Sprühphase der Herstellung vorliegt, allerdings schon so hoch, dass sie durch PEG-

Zusätze in der Bindemittellösung leicht ein prozesstaugliches Maß übersteigt. Aufgrund

dieser Tatsache wurde die weitere Optimierung der hergestellten Granulate durch MCC-

Zusatz als absorptivem Stoff [129, 265, 271] getestet [247]. Unser primäres Ziel war jedoch

nicht lediglich die Herstellung von HPMC-haltigen Granulaten, sondern von optimal

rundgeformten HPMC-haltigen Pellets mit wässriger Lösung im Rotorgranulator. Pelletisierte

man 500 g der binären Mischung HPMC / MCC mit 300 g einer Mischung aus 3% PVP K90

+ 10 % PEG 6000 + 87 % Wasserdemin als Bindemittel, führte ein MCC-Anteil von 50% oder

größer zu einer zufriedenstellenden Gesamtausbeute, aber nicht zu befriedigenden

Rundungen. Die Rundungen bewegten sich in einem Bereich von etwa 70% bei einem MCC-

Anteil von 10% bis etwa 80% bei einem MCC-Anteil von 90%. Bei reiner MCC war die

Rundheit knapp unter 86%.

Bedingt durch die MCC war bei der Mischung nachweislich (Abb. 10) ein insgesamt höherer

Wasserverbrauch für die Granulierung nötig als mit reiner HPMC als Pulvervorlage. Zum

Erzielen von runden Pellets wurden nachweislich [116] hohe Feuchten benötigt, jedoch


53

sollten kurzfristige Überfeuchtungen dabei unterbleiben, da sie leicht zu unkontrolliertem

Kornwachstum bzw. Verklumpungen führen (vgl. Abb. 3.14).

Als Schlussfolgerung kann man an Hand der erzielten Ergebnisse sagen, dass die

Agglomerateigenschaften stark vom Gehalt an MCC abhängig sind. Nimmt der Anteil an

HPMC gegenüber MCC in der Rezeptur zu, so sinkt der Wasserverbrauch, die Ausbeute der

Fraktion 500 – 1180 µm und die Oberflächengüte der Pellets.

Prinzipiell ist mit Hilfe von Rotorgranulatoren wegen der spiralkranzförmigen Bewegung

durch die Rotorscheibe eine im Vergleich zur Wirbelschichtgranulation sehr hohe

Verdichtung und Ausrundung der Agglomerate zu erreichen, allerdings nur dann, wenn die zu

agglomerierende Masse eine gewisse plastische Verformbarkeit besitzt. Entsprechende

Versuche (Kap. 5) können dies bestätigen. Eine weitergehende Optimierung der plastischen

Verformbarkeit der feuchten Masse und damit der Rundung der Pellets durch MCC-Zusatz

war jedoch in Anbetracht der Zielsetzung, hochdosierte HPMC-Pellets mit einem HPMC-

Gehalt von mindestens 80% herzustellen, äußerst schwierig. Daher mussten die

Produktparameter so verändert werden, dass den sich ungünstig auswirkenden elastischen

Eigenschaften der HPMC entgegengesteuert werden konnte (vgl. insbes. Kap. 4.1).


54

3.3 Optimierung kritischer maschineller Prozessparameter bei

der Herstellung von Kaliumchlorid-Pellets in einem Rotorgranulator

3.3.1 Allgemeines

In diesem Teil der Arbeit sollte die für die Pelletherstellung aus HPMC-haltiger Pulvervorlage

und 40% Kaliumchlorid als wasserlöslichem Modell-Arzneistoff optimale Zusammenstellung

der maschinellen Prozessparameter für den verwendeten GPCG 1 Rotorgranulator ermittelt

werden.

Kaliumchlorid als wasserlösliches Pharmakon wird in der Therapie der Hypokaliämie und der

Acedose oral oder parenteral zugeführt [273-275]. Eine unzureichende Kaliumzufuhr findet

man bei chronischen Alkoholikern sowie bei Patienten mit Anorexia nervosa (psychisch

bedingter Ablehnung der Nahrungsaufnahme). Bei der Therapie mit Thiazid- und

Schleifendiuretika sowie bei einigen chronischen Nierenerkrankungen ist ein Mangel an

Kalium auch möglich [276].

Kaliumchlorid als wasserlöslicher Modell-Arzneistoff ist mehrfach von verschiedenen

Autoren in der Herstellung von festen Arzneiformen verwendet worden [277-286].

PINTYE-HÓDI et al. [278, 279] untersuchten die Pressbarkeit von Kaliumchlorid mit und ohne

Zusatz von Cellulose als Füllmittel. Sie stellten fest, dass Kaliumchlorid mit seinem kubischen

Kristallsystem aufgrund der plastischen Deformierbarkeit dieser Kristalle auch ohne Hilfsstoffe

pressbar ist. MÖCKEL [282] hatte aus der Mischung Polyvinylalkohol / Kaliumchlorid eine

Tablette mit gepulster Arzneistofffreisetzung entwickelt. Eine Steuerung der Arzneistofffreisetzung

aus einer Tablette, die aus 40% Kaliumchlorid und der Mischung aus dem hydrophoben,

wasserunlöslichen Polyacrylat Eudragit® RS-PM und dem wasserunlöslichen Sprengmittel PVP-CL

besteht, wurde von CARABALLO et al. [284-286] beschrieben. Diffusible und Osmotische

Mechanismen bieten eine Reihe von Vorteilen, wie z.B. die kontrollierte Freigabe des Arzneistoffes.

BODMEIER et al. [280] stellten durch Überziehen des Wirkstoffes Kaliumchlorid mit

Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) eine Tablette her, die dieses Prinzip befolgt.

Da sich Kaliumchlorid als Modellarzneistoff bei der Tablettenherstellung bewährt hat und in

Anwesenheit von Hydrokolloiden [282] eine verzögerte Freisetzung verzeichnete, ist eine

Pelletentwicklung mit dem Gelbildner HPMC aufgrund der in 3.1.1 genannten Vorteile der

Pellets gegenüber Tabletten erstrebenswert. Im nächsten Abschnitt wird die Optimierung und

Entwicklung einer Rezeptur aus Kaliumchlorid und HPMC ausführlich dargestellt.


55

3.3.2 Durchführung

Um die Einflüsse der ausgewählten Prozessparameter (Faktoren) und um eventuell die

Wechselwirkungen zwischen diesen Parametern auf die Produkteigenschaften zu untersuchen,

wurde ein faktorieller Versuch durchgeführt.

Um die Einflüsse der Rezeptur und der Granulierflüssigkeit zum Beispiel über den

Sättigungsgrad von KRISTENSEN et al. [110, 119] auszuschließen zu können, wurden die

Formulierung und die Granulierflüssigkeitsmenge vorgegeben und standardmäßig verwendet.

Untersucht wurde der Einfluss der Rotationsgeschwindigkeit, der Sprührate und der

Nachmischzeit auf die hergestellten Pellets.

Die Nachmischzeit ist die Zeit, die zwischen dem eigentlichen Granulieren mit Sprühlösung

und der Trocknung liegt und in der die Prozesstemperatur und die Rotationsgeschwindigkeit

noch gleich geblieben sind wie beim eigentlichen Granulierprozess.

Die Matrixpellets, die durch die Direktpelletisierung in der rotierenden Wirbelschicht mit

wässriger Polymerlösung (10% PEG 6000 mit 3% PVP K90 auf 100 g Wasser) hergestellt

und untersucht wurden, bestanden aus 40% (m/m) HPMC, 20% MCC und 40% KCl. Diese

Zusammensetzung wurde in Vorversuchen ermittelt. Der Gehalt an MCC als Vehikel zur

Pelletausrundung wurde in der Pulverlage auf 20% beschränkt. Höhere Anteile sind aufgrund

des Zieles einer höheren Arzneistoff- und HPMC-beladung der Pellets abzulehnen. Ein

Verzicht auf MCC führte zu keinen zufriedenstellenden Eigenschaften der erhaltenen Pellets,

da die feuchte Masse aus der HPMC-haltigen Mischung eine sehr stark ausgeprägte

unerwünschte Elastizität in Verbindung mit Wasser zeigte (Kap. 3.1). Aus diesem Grund ist

eine Mindestmenge an MCC notwendig.

Der Endpunkt des Granulierprozesses und die optimale Granulierflüssigkeitsmenge für die

Formulierungszusammensetzung wurden aus 10 Vorversuchen bestimmt. Der Endpunkt des

Prozesses wurde außer durch Vorversuche auch noch durch In-Prozess-Feuchtkontrollen

festgestellt. Die Feuchte wurde gravimetrisch (Kap. 6.4.4.4) ermittelt. Nach Abschluss des

Prozesses wurden die Pellets schließlich auf die Ausbeute (500 – 1180 µm), den Feinanteil (<

250 µm) und den Grobanteil (> 1700 µm), die charakteristische Korngröße d63,2% µm, die

Rundheit (%), den Aspect Ratio, die Gleichmäßigkeitsverteilung der Teilchen (n), den

Hausner Faktor, die Friabilität (%) und die Gesamtporosität (%) untersucht. Die praktischen

Durchführungen der Untersuchung sind in Kapitel 6 erklärt. Weitere Veränderungen

bezüglich der Prozessparameter werden in dem jeweiligen Textabschnitt vermerkt.


56

3.3.3 Faktorenversuchsplan / „factorial design“

Die statistische Methode des faktoriellen Versuchsplans ist ein klassisches Verfahren, um die

Einflüsse und die Interaktionen zwischen bestimmten Prozessparametern zu untersuchen,

indem alle anderen Variablen konstant gehalten werden [287-289].

variabler Faktor Faktorbezeichnung Niveau

hohes (+) niedriges (-)

Umdrehungsgeschwindigkeit

(U*min-1)

A 750 250

Sprührate (g*min-1) B 40 20

Nachmischzeit (min) C 10 0 Tab. 3.7: Niveaus der variablen Faktoren des faktoriellen Versuchsplans

Es wurde ein 23 – Faktorenversuchsplan konzipiert, der drei Faktoren auf jeweils zwei

Niveaus untersuchte. Die in Tab. 3.7 gezeigten Parameter kommen als qualitätsbeeinflussende

Faktoren in Betracht. Besondere Sorgfalt wurde auf die Auswahl der Niveaus gelegt, da durch

eine geeignete Wahl der Niveauhöhen die Einflussgröße des zu untersuchenden Faktors auf

den Pelletisierprozess deutlicher gemacht werden kann. Da es sich um einen so genannten

vollständigen Versuchsplan handelte, ergaben sich acht mögliche Kombinationen, die jeweils

dreimal in einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt worden sind. Die

Faktorenkombinationen des faktoriellen Versuchsplans sind tabellarisch unter Kap. 6.8.1 zu

sehen. Die klassische Auswertung des Versuchsplans erfolgte mit dem Yates-Schema [287,

288, 290-293]. Dabei werden die Auswirkungen auf die Zielgrößen berechnet (Effekte), die

aus der Änderung der Niveaus der einzelnen Faktoren oder deren Interaktionen resultieren

(Kap.6.8). Zur Beurteilung dieser Effekte prüft man auf signifikante Unterschiede zwischen

der Versuchsvarianz und dem jeweiligen Effekt. Die Auswertung erfolgt durch mehrfache

Varianzanalyse [294] (Kap. 6.8.3) mit Hilfe eines Tabellenkalkulationsprogramms (Excel 97,

Fa. Microsoft©, USA, 1997). Für die dreidimensionalen Darstellungen der Faktoren wurde

das Programm „Statgraphics Plus 5.0“ (Manugistics, Inc., USA-Rockville) verwendet.

3.3.4 Ergebnisse

Die Ergebnisse des Pelletisierungsprozesses sind in den Tabellen 3.8a und 3.8b dargestellt.


57

Probe Ausbeute (%) Feinanteil (%) Grobanteil (%)

d63,2% (µm)

Gleichmäßigkeits-zahl

-1 1,3 ± 0,04 32,4 ± 2,196 2,63 ± 0,437 262 ± 2,99 0,86 ± 0,015 a 72,2 ± 1,83 0,92 ± 0,176 3,17 ± 0,246 895 ± 5,82 2,39 ±0,021 b 32 ± 1,43 10,9 ± 0,337 27,3 ± 0,275 1517 ± 8,74 1,06 ± 0,030 ab 40,8 ± 1,44 6,99 ± 0,803 23,3 ± 0,801 1008 ± 4,51 1,45 ± 0,050 c 7,68 ± 0,48 17,8 ± 0,685 2,97 ± 0,18 451 ± 5,31 1,26 ± 0,040 ac 80,7 ± 3,97 2,48 ± 0,282 5,52 ± 0,407 910 ± 8,13 2,58 ± 0,072 bc 32,6 ± 1,43 5,56 ± 0,468 18,2 ± 1,107 988 ± 6,36 1,59 ± 0,075 abc 40,5 ± 3,27 7,52 ± 0,692 33,6 ± 1,488 1547 ± 4,84 1,19 ±0,036

Tab. 3.8a: Ergebnisse der faktoriellen Versuchsplanung (MW ± s). Probe Rundung

(%) Seiten-

verhältnis Porosität

(%) Friabilität

(%) Hausner Faktor

-1 74,5 ± 0,54 1,31 ± 0,015 60,51 ± 1,17 6,58 ± 0,51 1,21 ± 0,006 a 76,8 ± 0,70 1,23 ± 0,012 57,41 ± 1,15 10,33 ± 0,59 1,17 ± 0,006 b 72,4 ± 0,42 1,51 ± 0,020 63,9 ± 1,45 14,6 ± 0,92 1,34 ± 0,012 ab 73,7 ± 0,42 1,39 ± 0,010 60,4 ± 1,53 4,41 ± 0,37 1,27 ± 0,020 c 79,6 ± 0,88 1,23 ± 0,021 59,3 ± 0,85 5,6 ± 0,44 1,11 ± 0,012 ac 85,5 ± 0,42 1,10 ± 0,012 53,66 ± 1,34 0,77 ± 0,06 1,04 ± 0,012 bc 82,3 ± 0,51 1,19 ± 0,010 55,06 ± 2,45 2,19 ± 0,18 1,12 ± 0,025 abc 88,8 ± 1,45 1,11 ± 0,015 52,23 ± 2,16 0,17 ± 0,03 1,04 ± 0,017

Tab. 3.8b: Fortsetzung - Ergebnisse der faktoriellen Versuchsplanung (MW ± s).

Die statistische Auswertung, deren Ergebnisse in den Tabellen 3.9a und 3.9b zusammengefasst

wurden, ergab für alle drei Faktoren einen signifikanten Einfluss auf die Eigenschaften der

Pellets und somit für die aufbauende Agglomeration in dem verwendeten Rotorgranulator:

Faktor Ausbeute Feinanteil Grobanteil d63,2% Gleichmäßigkeitszahl

Niveau + - + - + - + - + -

A *** *** *** *** *** B *** - *** *** *** C *** *** ** *** ***

Signifikanz

der Faktoren

***

***

***

***

***

Interaktionen AB *** *** *** ** *** AC - *** *** *** *** BC *** *** *** *** ***

ABC *** *** *** *** -

Tab. 3.9a: Einflussfaktoren und deren Signifikanzniveau. (p ≤ 0,05 ≈ *; p ≤ 0,01 ≈ **; p ≤ 0,001 ≈ ***)


58

Faktor Rundung Seitenverhältnis Porosität Friabilität Hausner Faktor

Niveau + - + - + - + - + -

A *** *** *** *** *** B ** *** ** *** *** C *** *** *** *** ***

Signifikanz

der Faktoren

***

***

***

***

***

Interaktionen

AB *** * * *** - AC *** - - - - BC *** *** - - ***

ABC *** - - *** -

Tab. 3.9b: Fortsetzung - Einflussfaktoren und deren Signifikanzniveau

Setzt man eine lineare Abhängigkeit der Zielgrößen von den Faktoren voraus, so kann man

die Ergebnisse des Faktorenversuchsplans graphisch darstellen.

3.3.4.1 Beeinflussung der Ausbeute der Fraktion 500 – 1180 µm

Die Ausbeute an Pellets wurde von allen untersuchten Parametern, besonders signifikant aber

von der Drehzahl der Rotorscheibe beeinflusst (Abb.3.15).

Abb. 3.15: Einfluss aller Faktoren auf die Ausbeute an Pellets der Größe 500 – 1180 µm. Die Mittelwertberechnungen stammen aus der mehrfachen Varianzanalyse bei der Prüfung auf Signifikanz.

Eine Erhöhung der Rotorgeschwindigkeit ergab eine erhebliche Verbesserung der Ausbeute

an Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm: Diese konnte von 18,4% bei niedriger auf 58,56% bei

0

10

20

30

40

50

60

Aus

beut

e (%

)

Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit

Faktoren

Niveau "hoch"Niveau "niedrig"


59

höherer Drehzahl gesteigert werden. Ebenfalls führte eine niedrige Sprührate der

Granulierflüssigkeit zu einer Erhöhung der Ausbeute an Pellets: Diese stieg von 30,25% auf

46,72%. Eine kleine Verbesserung wurde außerdem mit Nachmischung erzielt: Die Ausbeute

stieg um 3,82 % mit Nachmischung an. Um den Einfluss der Sprührate sowie der 10-

minütigen Nachmischung auf die Ausbeute zu verdeutlichen, zeigt Abb. 3.16 diese

Abhängigkeit in einer dreidimensionalen Darstellung, wobei die Rotordrehzahl auf das

niedrigere Niveau eingestellt wurde. Für beide untersuchten Sprühraten stieg die Ausbeute

mit steigender Rotorgeschwindigkeit an (Abb. 3.17). Der Anstieg der Ausbeute war jedoch

bei der niedrigen Sprührate höher. Entsprechend war die Ausbeute bei niedriger Sprührate

und hoher Rotationsgeschwindigkeit um 31,46% höher als bei den vergleichbaren Versuchen

mit höherer Sprührate der Sprühflüssigkeit.

Die statistische Auswertung der Daten ergibt allerdings keine signifikante Wechselwirkung

für AC. Dies ist zunächst verwunderlich, da die Faktoren A und C einen höchst signifikanten

Einfluss und eine positive Wirkung auf die Ausbeute der Fraktion 500 – 1180 µm haben (vgl.

Tab. 3.9).

Abb. 3.16: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der Ausbeute (500 – 1180 µm) in % von der Sprührate bzw. von der Nachmischung

Aus Abbildung 3.18 wird jedoch deutlich, dass der positive Einfluss auf die Ausbeute weniger

an der Interaktion Rotationsgeschwindigkeit / Sprührate als eher an dem sehr großen Einfluss

des Faktors Rotationsgeschwindigkeit selbst liegt.

Sprührate Sprührate

-1 -1 1

1

0 0

Nachmischzeit

Ausbeute

24

22

20

18

16

14

Rotordrehzahl = -1


60

Abb. 3.17: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Ausbeute an Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.

Insgesamt konnte eine signifikante Interaktion aller Parameter (ABC) für das Kriterium

Ausbeute festgestellt werden, wie aus Tab. 3.9 und in Abb. 3.15 deutlich wurde.

Abb. 3.18: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Nachmischung auf die Ausbeute an Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, a, ac.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

250 U/min 750 U/minRotordrehzahl

Aus

beut

e (%

)

ohne Nachmis chungmit Nachmis chung

0

10

20

30

40

50

60

70

80

250 U/min 750 U/minRotordrehzahl (U/min)

Aus

beut

e (%

)20 ml/min Sprührate40 ml/min Sprührate


61

3.3.4.2 Beeinflussung des Feinanteils (< 250 µm)

Die Faktoren Rotordrehzahl und Nachmischzeit, jeweils auf hohem Niveau, erwiesen sich als

wichtige Einflussfaktoren für die Abnahme des Feinanteils bei der Pelletherstellung (vgl.

Abb. 3.19). Der Feinanteil nahm mit steigender Rotationsgeschwindigkeit um 12,18% ab.

Pellets, die nachgemischt wurden, hatten durchschnittlich um 4,47% weniger Feinanteil als

solche, die nicht nachgemischt wurden. Dagegen hatte der Faktor Sprührate keinen

signifikanten Einfluss auf die Höhe des Feinanteils. Es konnten aber für diesen untersuchten

Abb. 3.19: Einfluss aller Faktoren auf den Feinanteil (<250 µm) bei der Pelletherstellung. Die Mittelwertberechnungen stammen aus der mehrfachen Varianzanalyse bei der Prüfung auf Signifikanz.

Faktor, der auch als Maß für die Vollständigkeit der Agglomeration angesehen werden kann,

nur die Interaktionen (Abb. 3.20) bestimmt werden.

Abb. 3.20: Interaktion des Faktors Sprührate mit den Faktoren Rotorgeschwindigkeit bzw. Nachmischzeit und deren Einfluss auf den Feinanteil (< 250 µm)

02468

1012141618

Fein

ante

il (%

)


Faktoren


0

1 0

2 0

3 0

4 0

1 C B A B C A B B C A C A

F a k t o r / I n t e r a k t i o n

Fein

ante

il (%

)


62

Die Berechnung der Effekte und der Interaktionen nach Yates in Abb. 3.21 (siehe dazu Kap.

6.8 ) zeigt deutlich, wie positiv oder negativ sich die drei Faktoren und deren

Wechselwirkungen auf den Feinanteil auswirkten.

Abb. 3.21: Effekte der Faktoren und Wechselwirkungen auf den Feinanteil nach Yates. Der Faktor B zeigt keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Feinanteils. Alle anderen Faktoren und Wechselwirkungen dagegen zeigen höchste Signifikanz bezüglich des Feinanteils.

Aus Abbildung 3.21 ist zu erkennen, wie negativ der Einfluss des Faktors B auf den

Feinanteil ist. Hier wird insgesamt deutlich, dass eine hohe Sprührate nicht günstig bei der

Pelletherstellung ist (AB und BC aus Abb. 3.21). Der Anstieg des Feinanteils bei AB und AC

beruhte zu einem hohen Prozentsatz auf der Erhöhung des Abriebes von den entstehenden

Agglomeraten. Bei höherer Rotationsgeschwindigkeit und Sprührate sowie beim Nachmischen

ist vermutlich der Mechanismus des Layering neben der Zerkleinerung dominierend gewesen.

Dies erkennt man an der geringeren Abnahme des Feinanteils bei der Wechselwirkung ABC.

3.3.4.3 Beeinflussung des Grobanteils (> 1700 µm)

Der Parameter Grobanteil wurde mit einer Partikelgröße > 1700 µm festgelegt, da Pellets

dieser Größe nicht mehr ideal für pharmazeutische Zwecke sind, und deswegen sollten sie

soweit es geht vermieden werden. Die Entstehung grober Partikel bei der Herstellung von

HPMC-haltigen Pellets kommt üblicherweise oft vor, da der Gelbildner HPMC sehr schnell

zur Klumpenbildung tendiert. Der Anteil an Grobpartikeln wurde insbesondere durch die

Faktoren A und B bestimmt (Abb. 3.22).

-15-10

-505

1015

A C B AB AC BC ABC

Faktor / Inte raktion

Fein

ante

il (%

)


63

Abb. 3.22: Einfluss der untersuchten Faktoren auf die Ausbeute an Pellets größer 1700 µm.

Der Prozentsatz an Grobpartikeln stieg auf höherem Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl)

um 3,6% gegenüber der niedrigeren Rotationsgeschwindigkeit an. Für den Faktor B

(Sprührate) wurde auch bei höherem Niveau ein höchst signifikanter Einfluss auf den

Grobanteil festgestellt, der zu einem um 14,4% höheren Anteil an Klumpen führte als bei dem

niedrigeren Niveau (Abb. 3.23). Offensichtlich erfolgte die Agglomeration bei hoher

Sprührate sehr schnell und unkontrolliert.

Abb. 3.23: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der Ausbeute an Grobpartikeln (> 1700 µm) in % von der Sprührate bzw. von der Rotationsgeschwindigkeit

0

5

10

15

20

25G

roba

ntei

l (%

)


Faktoren


30

25

20

15

10

5

0

Grobanteil

Nachmischzeit = -1

Sprührate -1 0

1

Rotordrehzahl

-1 0 1


64

Durch die schlechtere Verteilung des Wassers im Pulverbett entstanden rasch lokale

Überfeuchtungen des Gelbildners und damit Klumpen. Für diesen Faktor B war ebenfalls die

Zweier-Interaktion Sprührate / Rotationsgeschwindigkeit, wie Abb. 3.24 dies zeigt, deutlich

ausgeprägt. Während der Prozentsatz an Grobanteil bei niedriger Zugaberate der

Sprühflüssigkeit relativ unabhängig von der Rührgeschwindigkeit war, stieg dieser

Prozentsatz bei hoher Sprührate auf mehr als das Sieben- bis Neunfache an.

Abb. 3.24: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Ausbeute an Grobanteil (> 1700 µm). Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.

Der stark erhöhte Grobanteil bei abc in Abb. 3.25 und der erzielte niedrigere Feinanteil aus Abb.

3.21 deuten nochmals auf den Mechanismus des Layering hin. Hier wurde die hohe Sprührate

von 40 g/min und die damit verbundene lokale Überfeuchtung dafür verantwortlich gemacht.

Abb. 3.25: Interaktion des Faktors Sprührate mit den Faktoren Rotorgeschwindigkeit bzw. Nachmischzeit und deren Einfluss auf den Grobanteil (> 1700 µm)

0

5

10

15

20

25

30

250 U/min 750 U/minRotordrehzahl (U/min)

Gro

bant

eil (

%)

20 g /min Sprührate40 g /min Sprührate

0

1 0

2 0

3 0

4 0

a c a c b c a b c

F a k t o r e n / I n t e r a k t i o n e n

Gro

bant

eil (

%)


65

Man kann daraus schließen, dass die Sprührate von 40 g/min für die gewählte Ansatzgröße

von 500 g Pulvervorlage für den Rotorgranulator GPCG1 zu hoch war. Das heißt, dass die

hohe Rotationsgeschwindigkeit und die Nachmischzeit von 10 Minuten nicht ausreichten, um

eine lokale Überfeuchtung zu verhindern. Deswegen ist in unserem Fall eine niedrigere

Sprührate bei einer Pulvervorlage von 500 g für die Herstellung von Pellets ratsam.

3.3.4.4 Beeinflussung der Teilchengröße (d63,2%)

Als Maß für den Pelletaufbau dient die mittlere Korngröße. Wechselt die Verteilungsart der

Pellets innerhalb der Versuchsreihe, so ist dennoch ein direkter Vergleich des mittleren

Kornaufbaus zwischen den Versuchen möglich. Wie im Falle des Grobanteils wurde auch für

die statistisch gemittelte Teilchengröße d63,2% eine signifikante Interaktion aller Faktoren

festgestellt (Tab. 3.9). In Abb. 3.26 ist der Einfluss dieser untersuchten Faktoren auf die d63,2%

der Pellets graphisch dargestellt. Im Falle des Faktors A entstanden bei höherer

Rotationsgeschwindigkeit im Verhältnis größere Partikel (etwa 1090 µm) als bei niedrigerer

Rotationsgeschwindigkeit (etwa 805 µm), was zu einem durch die bessere Verteilung der

Flüssigkeit in der Pulvervorlage und zum anderen durch den intensiven Partikelkontakt bei

hoher Drehzahl begründet ist. Größere Pellets wurden auch bei der höheren Sprührate der

Granulierflüssigkeit gebildet. Entsprechend war d63,2% bei hohem Niveau der Sprührate um

367 µm höher als bei niedrigem Niveau.

Abb. 3.26: Einfluss aller Faktoren auf die statistisch gemittelte Teilchengröße d63,2%.

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

d 63,

2% (µ

m)

R otordre hza hl Sprühra te N a c hmisc hze it

Fak to re n

N iv ea u " h o ch "N iv ea u " n ie d rig "


66

Um den Einfluss und das Ausmaß der Beeinflussung der beiden Faktoren A und B auf d63,2%.

eindeutiger zu zeigen, wurden sie in einem dreidimensionalen Diagramm (Abb. 3.27)

einander gegenüber gestellt:

Abb. 3.27: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der d63,2% in µm von der Sprührate bzw. von der Rotationsgeschwindigkeit

Hieraus ist ersichtlich, dass die Sprührate einen viel größeren Einfluss auf d63,2% hat als die

Rotationsgeschwindigkeit. Während der Nachmischzeit liefen verschiedene

Wachstumsprozesse ab (Kap. 2.4), so dass die Pellets mit einer 10-minütigen Nachmischzeit

um 55 µm größer waren (Abb. 3.28) und eine engere Teilchengrößenverteilung aufwiesen

(siehe dazu auch 3.3.4.5). Diese Unterschiede im Wachstumsprozess kann man auch in

Abbildung 3.29 beobachten.

Abb. 3.28: Abhängigkeit des statistisch gemittelten Durchmessers d63,2% von der Nachmischzeit als einzelnem Faktor bzw. in Interaktion mit anderen Faktoren

Sprührate

0300600900

120015001800

1 c a ac b bc ab abc

Faktoren / Interaktionen

d 63,2

% (

µm)

ohne Nachmischungmit Nachmischung

d63,2%

Sprührate

Rotordrehzahl

Nachmischzeit = 1

1510

1310

1110

910

710

510 -1

1 -1

1

0

0


67

Im Falle von c wurden am Anfang durch Flüssigkeitszugabe Keime gebildet, die sich nach

dem Mechanismus der Koaleszenz zu größeren Primäragglomeraten zusammenlagerten [111].

Bei niedrigerer Sprührate wurde die Rekristallisation des Salzes durch die Abnahme der

Flüssigkeit beim Verdampfen im Granulierprozess vermutlich begünstigt. Dies führte dazu,

dass d63,2% höher wurde. Nach der Berechnung von Yates wurde eine signifikante Zunahme

für ac festgestellt. Dies ist vermutlich auf eine Kombination aus Kornvergrößerung und

Zerkleinerung zurückzuführen. Durch die hohe kinetische Energie bei höherer

Rotationsgeschwindigkeit wurde ein Teil der Pellets durch Abrieb zerkleinert, der andere Teil

dagegen durch die Zentrifugalkräfte verdichtet. Da vermutlich die Verdichtung überwog, war

insgesamt eine Zunahme der Teilchengröße zu verzeichnen. Im Laufe der Zeit, in der die

Nachmischung erfolgte, konnte mittels der Bildanalyse subjektiv eine ständige

Teilchengrößenveränderung der Partikel beobachtet werden (Abb. 3.29). Man kann daher von

einem Partikeltransfer zwischen verschiedenen Agglomeraten oder „abrasion transfer“

sprechen [176].

Abb. 3.29: Häufigkeitsverteilung der Agglomerate in Abhängigkeit von der Mischzeit und der Sprührate der Granulierlösung beim Versuch bc (n = 50 Partikel, MW ± s)

Im Falle einer Sprührate, die deutlich über der Trocknungsrate des Prozesses liegt (b), kann

die Nachmischung dazu beitragen die groben Partikel, die ein hohes Ausmaß an

Oberflächenfeuchte besitzen (b) und damit die Feuchtigkeit über das gesamte Pulverbett

gleichmäßiger zu verteilen und die groben Partikel zu zerkleinern. Durch diese Maßnahme

war eine Abnahme des Durchmessers d63,2% in dem Versuch bc zu verzeichnen. Bei

genügender plastischer Verformung der feuchten Masse (ab), ist die rotierende Bewegung

durch die Nachmischung auch verantwortlich für ein gut ausgerundetes und verdichtetes

Pellet.

0

5

10

15

20

25

26 28 30 32 34Zeit (min)

Häu

figke

it (%

) dm < 500 µm dm > 850 µm


68

Die Nachmischung bei höherer Rotationsgeschwindigkeit und bei höherer Oberflächenfeuchte

hat dazu geführt, dass die kleinen Partikel die großen über den Mechanismus des Layering

umhüllen oder dass sich die Partikel über den Mechanismus der Koaleszenz zu großen

Agglomeraten (Zwillingen, Drillingen) vereinigt haben (abc).

Die Varianzanalyse ergab auch eine Interaktion zwischen Sprührate und Rotordrehzahl (Abb. 3.30).

Abb. 3.30: Abhängigkeit des statistisch gemittelten Durchmessers d63,2% von der Interaktion Sprührate / Rotordrehzahl. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.

Aus der Abbildung 3.30 ist zu ersehen, dass bei niedrigem Niveau des Faktors A

(Rotordrehzahl) große Unterschiede hinsichtlich des statistisch gemittelten Durchmessers

d63,2% in Abhängigkeit von der Sprührate des Wassers festgestellt wurden. Auf dem hohen

Niveau des Faktors B, der Sprühgeschwindigkeit, entstanden bei niedriger

Rotationsgeschwindigkeit im Verhältnis größere Pellets als bei höherer Drehzahl und

niedriger Sprührate. Bei höherer Rotordrehzahl relativiert sich der negative Einfluss der

hohen Sprührate auf den statistisch gemittelten Durchmesser der Agglomerate, da die Höhe

der kinetischen Energie, die durch die Rotation entsteht und auf die Masse übertragenen wird,

dafür sorgt, dass die groben Agglomerate entweder stärker verdichtet oder zerkleinert werden.

Eine weitere Interaktion hinsichtlich des Beurteilungskriteriums der Pelletgröße ergab sich

zwischen der Sprührate und der Nachmischzeit (Abb. 3.31). Es konnte auch hier mittels

mathematischer Methoden nachgewiesen werden, dass eine längere Mischung nach beendeter

Flüssigkeitszugabe zu besserer Verteilung der Flüssigkeit im Garanulierbett (bc) und zu

besserer Verdichtung bzw. zu größeren Partikeln führt (c).

0250500750

1000125015001750

250 U/min 750 U/min

Rotordrehzahl (U/min)

d 63,

2% (µ

m)

20 g/min40 g/min


69

Abb. 3.31: Abhängigkeit des statistisch gemittelten Durchmessers d63,2% von der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, b, bc.

3.3.4.5 Beeinflussung der Gleichmäßigkeitszahl (n)

Die Gleichmäßigkeitszahl wurde aus dem RRSB-Netz abgelesen und lässt eine Aussage über

die Partikelgrößenverteilung zu. Je höher die Zahl ist, umso enger sind die Pellets verteilt. Die

Gleichmäßigkeitszahl wurde ebenfalls von allen drei Faktoren beeinflusst (Abb. 3.32).

Abb. 3.32: Einfluss aller Faktoren auf die Gleichmäßigkeitszahl (n)

0250500750

1000125015001750

20 g / min 40 g / min

Sprührate (g / min)

d 63,

2% (µ

m)


0,9

1,051,2

1,351,5

1,651,8

1,95

2,1

Gle

ichm

äßig

keits

zahl

"n"


Faktoren



70

Bei hoher Drehzahl war die Gleichmäßigkeitszahl im Verhältnis um 0,71 größer als bei

niedriger Drehzahl, was zum einen durch die bessere Granulierflüssigkeitsverteilung im

Pulverbett und zum anderen durch die hohe Verdichtung bei hoher Rotationsgeschwindigkeit

begründet ist. Bedingt durch die bezüglich der Nachmischzeit in Abschnitt 3.3.4.5 genannten

Gründe, wie zusätzlich ablaufende Agglomerationsprozesse und stärkere Verdichtung, wurde

eine engere Partikelverteilung erzielt. Abb. 3.33 zeigt den Einfluss der beiden Faktoren A und

C auf die Gleichmäßigkeitszahl n.

Abb. 3.33: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der Gleichmäßigkeitszahl von der Nachmischzeit bzw. von der Rotationsgeschwindigkeit

Durch die Bildung von größeren Agglomeraten und gleichzeitig feiner Partikel bedingt durch

schlechte Flüssigkeitsverteilung bei hoher Sprührate hat sich die Gleichmäßigkeitszahl um

etwa 65% verkleinert. Die Berechnung der Wechselwirkungen nach Yates zeigt, dass sich in

allen Fällen die positiven Wirkungen der beiden Faktoren A und C bei der Interaktion

gegenseitig aufhoben. Das gleiche galt für die Wechselwirkung mit dem Faktor B. Dort war

der negative Effekt durch die hohe Sprührate so hoch, dass die positiven Effekte von A und C

durch den negativen Effekt von B überdeckt wurden. Die Abnahme der Gleichmäßigkeitszahl

bei ac beruht vermutlich auf der Erhöhung des Abriebs, bedingt durch die vom Rotor auf die

entstehenden Agglomeraten übertragenen kinetischen Kräfte. Dagegen liegt die Abnahme der

Gleichmäßigkeitszahl bei ab und bc wahrscheinlich an der ungleichmäßigen Überfeuchtung

des Pulverbettes beim Pelletisieren auf hohem Niveau des Faktors B und dem damit

verbundenen stark erhöhten Anteil an Klumpen und Grobagglomeraten.

n-Wert

Sprührate = 1

1,86

1,66

1,46

1,26

1,06

0,86 0 1

-1 0 -1 1Rotordrehzahl Nachmischzeit


71

3.3.4.6 Beeinflussung der Rundung und des Seitenverhältnisses (Aspect Ratio)

Die weiteren Zielgrößen Rundung und Seitenverhältnis (Aspect Ratio) stellen direkte

Parameter für die Form der Matrixgranulate dar. Der angestrebte Aspect Ratio (AR) sollte

nicht zu groß sein, denn je größer der AR ist, desto ovaler ist das Pellet. Ein Kreis dagegen

besitzt das ideale Seitenverhältnis von 1, und diesem Wert gilt es möglichst nahe zu kommen.

In Abb. 3.34 und 3.35 wird der Einfluss der drei Faktoren auf diese Zielgrößen deutlich:

Abb. 3.34: Einfluss aller Faktoren auf die Rundung der Pellets bzw.Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm

Abb. 3.35: Einfluss aller Faktoren auf den Aspect Ratio der Pellets bzw. Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm

Es zeigt sich eindeutig, dass die Erhöhung der Rotationsgeschwindigkeit und eine 10-

minütige Nachmischung zur Verbesserung der Rundheit sowie des Aspect Ratio führt. Durch

die hohe Rotationsgeschwindigkeit verteilt sich die Flüssigkeit im Pulverbett besser.

Gleichzeitig haben die Partikel zueinander einen intensiveren Kontakt als bei niedriger

Rotationsgeschwindigkeit, und damit ist die Verdichtung auch höher. Da die plastische

Verformbarkeit der feuchten Masse eine Funktion der zugesetzten Flüssigkeitsmenge ist [121]

7274767880828486

Run

dung

(%)


Faktoren


11,05

1,11,15

1,21,25

1,31,35

1,4

Asp

ect R

atio


Faktore nNiveau "hoch"Niveau "niedrig"


72

und die Verdichtung der Partikel durch die Zentrifugalkräfte hoch ist, wird die Ausrundung

der feuchten Masse begünstigt (Abb. 3.36-I). Es ist deutlich zu sehen, dass PEG der

Oberfläche einen gewissen Glanz verleiht. Die Pellets haben eine Rundung von etwa 85,5%

und ein Seitenverhältnis von etwa 1,09. In Abb. 3.36-II wird insbesondere der Einfluss der

Nachmischung bei höherer Rotationsgeschwindigkeit und höherer Oberflächenfeuchte

deutlich. Einige Partikel haben sich über den Mechanismus der Koaleszenz zu großen

Agglomeraten (Zwillinge und Drillinge) vereinigt. Die Pellets haben eine Rundung von etwa

88, 8% und ein Seitenverhältnis von etwa 1,11.

I) II)

Abb. 3.36: I) Pellets aus dem Versuch ac in einer 10-fachen Vergrößerung II) Pellets aus dem Versuch abc in einer 7-fachen Vergrößerung. Die Aufnahmen stammen in beiden Fällen aus der Fraktion 500 – 1180 µm.

Bessere Werte des Seitenverhältnisses und der Rundung erhielt man auf dem niedrigen

Niveau der Sprührate. Die Ursache hierfür ist vermutlich die gleichmäßigere Verteilung der

Flüssigkeit im Pulverbett und die damit verbundene geringere Klumpen- und

Großagglomeratbildung.

Abb. 3.37: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Rundung und auf den Aspect Ratio der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab, -1, b, a, ab.

1 mm 1 mm

00,30,60,91,21,5

250 U / min 750 U / min

Rotordrehzahl ( U/min)

Asp

ect R

atio

20 g / min 40 g / min

687072747678

250 U / min 750 U / min


Run

dung

(%)

20 g / min 40 g / min


73

Die Varianzanalyse ergab eine Wechselwirkung zwischen Sprührate und Rotordrehzahl. Abb.

3.37 zeigt diese Wechselwirkung auf die beiden Zielgrößen Rundung und Seitenverhältnis.

Sowohl auf dem hohen als auch auf dem niedrigen Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl)

wurden Unterschiede hinsichtlich des Aspect Ratio bzw. der Rundung in Abhängigkeit von

der Sprührate der Flüssigkeit festgestellt. Auf niedrigem Niveau des Faktors B (Sprührate)

entstanden bei hoher Rotationsgeschwindigkeit im Verhältnis besser ausgerundete

Agglomerate als bei hoher Sprührate und hoher Rotationsgeschwindigkeit (Abb. 3.37 und 3.38).

Abb. 3.38: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit des Aspect Ratio von der Sprührate bzw. von der Rotordrehzahl

Trotzdem wurde auch auf dem hohen Niveau des Faktors B durch die höhere

Rotationsgeschwindigkeit die negative Wirkung der hohen Sprührate sowohl auf die Rundung

als auch auf den Aspect Ratio wieder relativiert, da die Flüssigkeit dennoch homogener

verteilt wird.

Eine weitere Interaktion hinsichtlich des Beurteilungskriteriums Rundung bzw. Aspect Ratio

ergab sich zwischen der Sprührate und der Nachmischzeit. Es konnte nun auch hier mittels

mathematischer Methoden nachgewiesen werden, dass eine längere Nachmischung nach

beendeter Flüssigkeitszugabe zu höheren Rundungs- bzw. kleineren Aspect Ratio-Werten

führte (Abb. 3.39). Zu beobachten war, dass die Ausrundung durch die Nachmischzeit bei

hohem Niveau des Faktors B (Sprührate) besser war als die Ausrundung auf dem niedrigen

Niveau des Faktors B. Die Ursache dafür kann wie folgt erklärt werden: Beim Sprühen der

Flüssigkeit mit hoher Sprührate wurde die Pelletisiermasse lokal überfeuchtet. Diese

Feuchtigkeit verteilte sich im Laufe der Nachmischzeit weitgehend über das gesamte

Rotordrehzahl

Sprührate

Nachmischzeit = -1 Aspect Ratio

1,5 1,45

1,4

1,35 1,3

1,25 1,2

10 -1 -1 0

1


74

Granulierbett, und in dieser Zeit verdampfte auch ein Teil des oberflächigen Wassers. Die

Granuliermasse war in dieser späten Phase der Pelletisierung durch die restliche vorhandene

Feuchtigkeit in der Masse plastisch verformbarer als die Masse, die auf dem niedrigen Niveau

des Faktors B granuliert wurde.

Abb. 3.39: Darstellung der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit auf die Rundung und auf den Aspect Ratio der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, c, bc, -1, b, c, bc.

Für den untersuchten Parameter Rundung konnte man im Gegensatz zu dem Aspect Ratio die

Zweier- und Dreier-Interaktion AC bzw. ABC nachweisen. Bei der Interaktion zwischen

Rotordrehzahl und Nachmischzeit (Abb. 3.40) war die Rundung bei hoher Rotordrehzahl und

10-minütiger Nachmischung um 8,7% höher als bei den Versuchen ohne Nachmischung. Bei

niedriger Rotationsgeschwindigkeit dagegen betrug der Unterschied zwischen den

nachgemischten und den nicht nachgemischten Proben nur noch etwa 5%.

Abb. 3.40: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Nachmischzeit auf die Rundung der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, a, ac.

Aus Abb. 3.41 ist zu ersehen, dass der Versuch abc das beste Ergebnis bezüglich der Rundung

ergeben hatte. Dies läßt sich folgendermaßen erklären: Alle Versuche, in denen nachgemischt

wurde, haben bessere Rundungen erzielt als die, in denen nicht nachgemischt wurde. Dies

6567,5

7072,5

7577,5

8082,5

85

ohne mitNachmischzeit (min)

Run

dung

(%)

20 g / min 40 g / min

00,20,40,60,8

11,21,41,6

ohne mitNachmischzeit (min)

Asp

ect R

atio

20 g / min 40 g / min

7072,5

7577,5

8082,5

8587,5

250 U / min 750 U / min


Run

dung

(%)



75

liegt daran, dass die Granuliermasse mehr Umdrehungen zurückgelegt hat und damit längere

Zeit der spiralkranzartigen Bewegung ausgesetzt war.

Abb. 3.41: Abhängigkeit der Rundung von den drei untersuchten Faktoren und deren Interaktion. (n = 3, ∅ ± s)

Der Faktor A (Rotationsgeschwindigkeit) auf hohem Niveau sorgte zusammen mit der

Nachmischung durch die damit länger einwirkende kranzartige Bewegung für eine noch

bessere Flüssigkeitsverteilung und stärkere Verdichtung der feuchten Masse. Dazu kommt

noch, dass mit einer Sprührate, die deutlich über der Trocknungsrate des Prozesses lag,

gewährleistet wurde, dass genügend Feuchtigkeit in der Masse vorhanden war. Und nach

NEWITT [132] sind Agglomerate mit hohem Feuchtigkeitsgehalt plastischer als mit

niedrigem. Diese Feuchtigkeit begünstigte zusammen mit den soeben genannten beiden

Faktoren demzufolge die plastische Verformbarkeit. In dieser Phase der Granulierung war die

hohe Menge an Flüssigkeit im Pulverbett auch dafür verantwortlich, dass mehr Salz angelöst

wurde. Diese salzhaltige Flüssigkeit ging eine Wechselwirkung mit dem Hydrogelbildner

HPMC ein (siehe dazu auch Abschnitt 4.1). Dadurch wurde die Granuliermasse, bedingt

durch ihre günstigen physikochemischen Eigenschaften, noch plastischer. Damit erklärt sich

die bessere Ausrundung der feuchten Masse zu annähernd sphärischen Agglomeraten. Die

drei untersuchten Faktoren Rotordrehzahl, Sprührate und Nachmischzeit ergaben zwar auf

dem hohen Niveau zusammen sehr gut ausgerundete Pellets (Rundung von etwa 89%),

anderseits besaßen diese Pellets aber auch ungünstige Eigenschaften, wie einen hohen Fein-

und Grobanteil (Abschnitt 3.3.4.2 und 3.3.4.3) oder die Bildung von Zwillingen und

Drillingen durch sekundäre Agglomeration. Die Vorteile und Nachteile einer hohen Sprührate

müssen also sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

7073767982858891

-1 a b ab c ac bc abcFaktore n / Inte raktione n

Run

dung

(%)


76

3.3.4.7 Beeinflussung des Hausner Faktors

Der Hausner Faktor stellt einen indirekten Parameter für die Oberflächengüte der Matrixgranulate

dar. Runde Granulate fließen besser und zeigen eine höhere Schütt- und Stampfdichte als unrunde

Granulate. Der Hausner Faktor von runden Granulaten tendiert idealerweise zu 1. Der Parameter

Hausner Faktor wurde durch alle Faktoren beeinflusst (Abb. 3.42). Der Hausner Faktor nahm auf

dem hohem Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl) um etwa 34% gegenüber der niedrigeren

Rotationsgeschwindigkeit ab. Der Faktor C (Nachmischzeit) führte auch auf hohem Niveau zu

einem ähnlich positiven Effekt. Der Wert des Hausners Faktors auf dem hohen Niveau des

Faktors C nahm sogar um 69,2% ab gegenüber dem Wert auf dem niedrigem Niveau.

Abb. 3.42: Einfluss aller Faktoren auf den Hausner Faktor der Pellets bzw. der Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm

Ein höchst signifikanter negativer Einfluss der hohen Sprührate der Granulierflüssigkeit

führte zu einem um 30% höheren Wert des Hausner Faktors. Offensichtlich erfolgte die

Agglomeration bei hoher Sprührate sehr schnell und unkontrolliert. Durch die schlechtere

Abb. 3.43: Darstellung der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit auf den Hausner Faktor der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, b, bc.

11,05

1,11,15

1,21,25

1,3

Hau

sner

Fak

tor


Faktore n


11,051,1

1,151,2

1,251,3

1,351,4

20 g / min 40 g / minSprührate (g / min)

Hau

sner

Fak

tor ohne Nachmischung

mit Nachmischung


77

Verteilung des Wassers im Pulverbett entstanden rasch lokale Überfeuchtungen und

sekundäre Agglomerate mit unregelmäßiger Oberfläche. Dies führte dazu, dass der Hausner

Faktor sich weiter von 1 entfernte. Die Zweier-Interaktion Sprührate / Nachmischzeit war,

wie Abb. 3.43 zeigt, ebenfalls deutlich ausgeprägt. Während der Hausner Faktor bei 10-

minütiger Nachmischung relativ unabhängig von der Sprührate war, stieg er ohne die 10-

minütige Nachmischung um mehr als 188% an und erhöhte sich mit steigender Sprührate

nochmals um 294%.

3.3.4.8 Beeinflussung der Gesamtporosität

Alle drei Parameter hatten einen signifikanten Einfluss auf die Gesamtporosität des

Pulverbettes (Abb. 3.44).

Abb. 3.44: Einfluss aller Faktoren auf die Gesamtporosität der Pellets bzw. Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm

Die Porosität fiel bei hoher Rotationsgeschwindigkeit um 3,77% auf 55,92% ab. Des

Weiteren fiel die Gesamtporosität bei einer Nachmischzeit von 10 Minuten um 5,44% auf

55,1%. Dagegen nahm die durchschnittliche Gesamtporosität auf dem hohem Niveau des

Faktors B (Sprührate) um 2,3% auf 58,95% zu. Für die untersuchten Parameter wurde nur die

Zweier-Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate nachgewiesen. Abb. 3.45 zeigt graphisch im

Vergleich den Einfluss der Interaktion AB auf die Gesamtporosität. Sowohl auf dem hohen

als auch auf dem niedrigen Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl) wurden große Unterschiede

bezüglich der Gesamtporosität in Abhängigkeit von der Sprührate des Granulierlösungsmittels

festgestellt. Die Gesamtporosität war bei niedriger Rotordrehzahl und bei niedriger Sprührate

um 3,35% niedriger als bei den Versuchen mit hoher Sprührate. Bei hoher Drehzahl betrug

der Unterschied in der Gesamtporosität zwischen den Proben, die auf dem hohen und

52

54

56

58

60

62

Poro

sitä

t (%

)


FaktorenNiveau "hoch"Niveau "niedrig"


78

denjenigen, die auf dem niedrigen Niveau des Faktors B (Sprührate) hergestellt wurden, in

etwa 2,95%.

Abb. 3.45: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Gesamtporosität der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.

3.3.4.9 Beeinflussung der Friabilität

Die Faktoren Rotordrehzahl und Nachmischzeit, jeweils auf dem hohen Niveau, erwiesen sich

als positive Einflussfaktoren auf den Abrieb der hergestellten Pellets, der sich dadurch

verringerte. Dagegen hatte die Sprührate auf dem hohen Niveau, wegen der ungleichmäßigen

Verteilung der Flüssigkeit im HPMC-haltigen Granulierbett, einen negativen Einfluss auf die

Standfestigkeit der Pellets (Abb. 3.46). Die Friabilität der Pellets fiel jeweils auf hohem

Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl) um 45,9% auf 3,92% und des Faktors C

(Nachmischzeit) um 75,7% auf 2,18% ab. Dagegen erhöhte sich die Friabilität der Pellets

durchschnittlich um 24,75% auf 6,12% bei den Versuchen mit dem hohen Niveau des Faktors

B (Sprührate).

Abb. 3.46: Einfluss der drei untersuchten Faktoren auf die Friabilität der Pellets bzw. Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm

5054586266

250 U / min 750 U / min

Rotordrehzahl (U / min)

Ges

amtp

oros

ität (

%)

20 g / min40 g / min

0123456789

Fria

bilit

ät (%

)


FaktorenNiveau "hoch"Niveau "niedrig"


79

Für den Parameter Friabilität wurden ebenfalls die Zweier (AB)- und die Dreier (ABC)-

Interaktionen festgestellt. Für die Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate (Abb. 3.47-I) konnte

Folgendes festgestellt werden: Die Annahme, dass die Erhöhung der Sprührate durch die

ungleichmäßige Verteilung der Flüssigkeit im Granulierbett generell zur

Gesamtporositätszunahme führt, wird nicht bestätigt (Abb. 3.47). Die stärkere Verdichtung

der Agglomerate durch die hohe Rotationsgeschwindigkeit und eine 10-minütige

Nachmischung haben den negativen Einfluss der hohen Sprührate (b) zum größten Teil

aufgehoben (ab, abc). Da die Agglomerate mit hohem Feuchtigkeitsgehalt, wie bereits

erwähnt, nach NEWITT [132] plastischer sind als solche, die weniger Feuchtigkeit enthalten,

führte die stärkere Verdichtung der Masse durch die hohe Rotordrehzahl zu einer

signifikanten Abnahme der Friabilität. Aus Abbildung 3.47-II geht hervor, dass die Friabilität

bei Versuch c niedriger als bei Versuch a ist. Dies liegt an der längeren Dauer der

Homogenisierung und Verteilung der Flüssigkeit in der Pulvervorlage.

Erstaunlich war, dass die Friabilität der Pellets, die bei hoher Rotordrehzahl und bei niedriger

Sprührate der Granulierflüssigkeit hergestellt wurden, durchschnittlich um 3,77% höher war als bei

solchen, die bei niedriger Rotordrehzahl und niedriger Sprührate hergestellt wurden. Vermutlich

kristallisierte partiell gelöstes Kaliumchlorid während des Trocknungsprozesses in den

Bindemittelbrücken aus und bildete dort Störstellen. Diese Störstellen können auch Trockennester

sein, die durch die ungleichmäßige Verteilung der Flüssigkeit bei nicht nachgemischten

Agglomeraten entstehen. Diese beide Störstellen schwächen zum Teil die interpartikuläre Bindung.

Durch die gleichzeitigen hohen Zentrifugalkräfte während des Granulierungsprozesses ging

vermutlich ein kleiner Teil der Oberflächenkristalle durch den Abrieb verloren (Rundung 76,75%,

Seitenverhältnis 1,23). Durch die Nachmischung hatte die Flüssigkeit länger Zeit, sich im Pulverbett

gleichmäßig zu verteilen, und damit wurde die Bildung neuer interpartikulärer Bindungen gefördert.

I) II)

Abb. 3.47: Darstellung der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit auf die Rundung und auf den Aspect Ratio der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, c, bc, -1, b, c, bc.

02468

1012141618

250 U / min 750 U / minDrehzahl (U / min)

Fria

bilit

ät (%

) 20 g / min40 g / min

02468

10121416

-1 a b ab c ac bc abc

Faktoren / Interaktionen

Fria

bilit

ät (%

)


80

3.3.4.10 Optimierung der Prozessparameter

Das Ziel in diesem Teil der Arbeit war, die optimalen Prozessparameter für die Entwicklung

von festen, runden HPMC-haltigen Pellets der Fraktion 500 bis 1180 µm herauszufinden.

Die drei untersuchten Parameter Rotordrehzahl, Sprührate und Nachmischzeit übten einen

höchst signifikanten Einfluss auf die untersuchten Produktcharakteristika aus. Es traten

zusätzlich komplexe Verflechtungen der Faktoren untereinander auf. Dies erschwerte die

Formulierung der optimalen Faktorenkonstellation. Basierend auf den vorherigen

Erkenntnissen war es nicht mehr möglich, nur durch „trial and error“ Pellets herzustellen, die

die gewünschten Eigenschaften besitzen. Zur Ermittlung der optimalen Konstellation wurde

daher eine Optimierung als „Multiple Response Optimization“ mittels der Software

„Statgraphics plus 5.0©“ durchgeführt. Die Variablen statistisch gemittelter Durchmesser

d63,2%, Grobanteil (> 1700 µm), Feinanteil (< 180 µm), Abrieb, Porosität, Aspect Ratio und

Hausner Faktor wurden als Minimum, dagegen die Ausbeute (500 – 11800 µm), die Rundung

und die Gleichmäßigkeitszahl als Maximum genommen. Als Maß für die Optimierung wurde

die „Desirability“, also die Nähe zum erstrebten Wert berechnet. Der maximale Wert, den die

„Desirability“ besitzen kann, ist die Eins, der kleinste ist die Null. Je näher der erwünschte

dem berechneten Wert kommt, um so größer ist die „Desirability“. Wenn die Optimierung

eines Prozesses den Wert Eins für die „Desirability“ besitzt, sind ihre berechneten und

erwarteten Werte für eine bestimmte Antwort („Response“) gleich. Auf Grund der großen

Anzahl an Variablen war die Berechnung der „Desirability“ allerdings nicht möglich.

Deswegen wurden die Berechnungen der „Desirability“ im nächsten Schritt mit minimal drei

und maximal sechs Variablen, die uns am wichtigsten waren, durchgeführt. In Tabelle 3.10

sind exemplarisch die besten erzielten Werte für die Optima der Antworten dargestellt:

Antwort

(Response)

Ausbeute

(%)

Feinanteil

(%)

Grobanteil

(%)

d63,2%

(µm)

Rundung

(%)

Abrieb

(%)

Desirability

Optimum (1) 62,47 5,06 5,85 - - 0,75 0,850

Optimum (2) 58,47 - - 1434 86,11 0,28 0,835

Optimum (3) 62,47 - - - 85,91 0,75 0,82

Optimum (4) 58,47 - - 1434,5 86,11 - 0,791

Optimum (5) 62,47 5,06 5,85 799 85,91 0,75 0,787

Optimum (6) 62,47 - - 799 85,91 - 0,694

Tab. 3.10: Das Ergebnis der Optimierung bei einer „Multiple Response Optimization“


81

Basierend auf diesen Berechnungen wurden die Ergebnisse in zwei Vorschläge eingeteilt. Für

Optimum 1, 3, 5 und 6 wurden folgende Einstellungen für die Faktoren vorgeschlagen:

Faktor Rotordrehzahl (U/min) Sprührate (g/min) Nachmischzeit (min)

Optimum 750 20 10

Tab. 3.10a: Die optimalen Einstellungen der Faktoren bei der „Multiple Response Optimization“ bei Optimum 1, 3, 5 und 6

Die dreidimensionale Antwortfläche von Optimum 5 stellt Abbildung 3.48 exemplarisch dar:

Abb. 3.48: Die Antwortfläche der „Multiple Response Optimization“ von Optimum 5; -1 entspricht einer Sprührate von 20 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 250 U/min, 1 entspricht einer Sprührate von 40 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 750 U/min

Dagegen wurden für Optimum 2 und 4 folgende Einstellungen für die Faktoren

vorgeschlagen:


Optimum 750 40 10

Tab. 3.10b: Die optimalen Einstellungen der Faktoren bei der „Multiple Response Optimization“ bei Optimum 2 und 4

Als Beispiel für die zweite Einstellungsmöglichkeit stellt Abb. 3.49 eine dreidimensionale

Antwortfläche von Optimum 2 dar:

Nachmischzeit = 1,0

RotordrehzahlSprührate

Desirability

-1 0 1 -10

10,4

0,5

0,6

0,7

0,8


82

Abb. 3.49: Die Antwortfläche der „Multiple Response Optimization“ von Optimum 2; -1 entspricht einer Sprührate von 20 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 250 U/min, 1 entspricht einer Sprührate von 40 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 750 U/min

Die im Folgenden beschriebene Faktorenzusammenstellung stellte den besten Kompromiss

für die Herstellung aus HPMC-haltigen Rezepturen in dem von uns verwendeten

Rotorgranulator GPCG 1 dar.

Für die Rotordrehzahl gilt: Je höher die Rotationsgeschwindigkeit des Rotorgranulators war,

desto höher wurde die Verdichtung des Pulverbettes während des Agglomerationsprozesses

und desto besser wurden die Pelletcharakteristika. Der intensive Partikelkontakt durch die

hohe Rotationsgeschwindigkeit wirkte sich sowohl auf den Agglomerationsprozess als auch

auf die Rundung sehr positiv aus. Außerdem wurde die Granulierflüssigkeit homogener

verteilt, und damit verbesserte sich die Verteilungsgeschwindigkeit der Granulierflüssigkeit in

der Pulvervorlage. Als Nachteil der hohen Rotationsgeschwindigkeit kann man nur die

Zunahme des Anteils an Grobagglomeraten mit steigender Rotationsgeschwindigkeit

feststellen. Da aber insgesamt der positive Einfluss der hohen Rotationsgeschwindigkeit auf

die produzierten Pellets überwiegt, wird sie für die Pelletherstellung als günstig beurteilt und

weiter empfohlen.

Eine Nachmischzeit von 10 Minuten nach Beendigung der Bindemittelzugabe förderte die

bessere Verteilung des Wassers, die Verminderung der Bildung von Trocken- und

Feuchtnestern, die Verdichtung des Pulverbettes (Porosität, Abrieb) sowie die Rundung.

Weitere positive Auswirkungen der Nachmischzeit fanden sich bei den Fließeigenschaften

und bei den Parametern Ausbeute, Grobanteil und Feinanteil, da die Flüssigkeit während

dieser Zeit homogener in dem Pulverbett verteilt wurde. Durch die zusätzlich ablaufenden

Nachmischzeit = 1,0

RotordrehzahlSprührate

Desirability

-10 1 -1

0

10.380.480,580,680,780,88


83

Wachstums- und Agglomerationsprozesse während der Nachmischzeit konnte eine engere

Teilchengrößenverteilung erzielt werden. Aus den oben genannten Gründen ist eine 10-

minütige Nachmischung bei der Herstellung von HPMC-haltigen Pellets unverzichtbar.

Die Sprührate der Bindemittellösung erwies sich außer bei der Zielgröße Feinanteil als

ebenfalls bedeutend für die Eigenschaften der erhaltenen Pellets. Eine entscheidende und

differenzierende Rolle hat die Sprührate bei den Interaktionen mit den beiden anderen

Faktoren Rotordrehzahl und Nachmischzeit gespielt. Deswegen läßt sich eine eindeutige

Aussage für die Sprührate nicht ohne Weiteres treffen. Aber eine möglichst homogene

Feuchtigkeitsverteilung in der gesamten Granuliermasse stellt im Allgemeinen bei der

Feuchtgranulierung ein entscheidendes Kriterium für eine gleichmäßig ablaufende

Agglomeration dar. Lokale Überfeuchtung führt bei Matrixbildnern sehr schnell zu

Klumpenbildungen und zu sehr großen Agglomeraten. Aus diesem Grund und wegen der

vielen anderen negativen Effekte der hohen Sprührate (40 g/min) beurteilen wir die geringere

Sprührate (20 g/min) zunächst dennoch als günstiger. Um aber trotzdem noch einige erzielte

positive Effekte (z.B. hohe Rundungswerte) der höheren Sprührate bei der Wechselwirkung

mit den anderen beiden Parametern (Rotordrehzahl, Nachmischzeit) nutzen zu können,

empfehlen wir eine Zugabegeschwindigkeit der Bindemittellösung, die etwas höher als

20 g/min, jedoch deutlich niedriger als 40 g/min liegt.

Aus der faktoriellen Versuchsplanung ergab sich nun für uns folgende optimale

Zusammenstellung der maschinellen Prozessparameter, die wir dann für die Untersuchungen

mit HPMC-haltigen Rezepturen standardmäßig einsetzten:


Einstellungswert 750 27 10

Tab. 3.11: Die optimalen Einstellungen der Faktoren bei der Herstellung von HPMC-haltigen Rezepturen

3.3.4.11 Diskussion der Ergebnisse und Zusammenfassung

Alle in Betracht gezogenen Parameter hatten einen Einfluss auf die untersuchten

Agglomerateigenschaften. Eine Erhöhung der Umdrehungsgeschwindigkeit wirkte sich

prinzipiell positiv auf den Agglomerationsprozess aus und führte zu einer verbesserten

Pelletqualität. Zu erklären ist dieses Ergebnis mit der auf die Agglomerate einwirkenden

spiralkranzartigen Bewegung und den daraus resultierenden mechanischen Kräften. Eine

Erhöhung der Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe führte zu einer Steigerung der

Anzahl von Kollisionen mit anderen Partikeln und mit der Rotorinnenwand pro Zeiteinheit.


84

Dadurch erhöhte sich die Partikelverdichtung, so dass das Agglomeratwachstum und die

Ausrundungsprozesse begünstigt wurden. Die hohe Rotationsgeschwindigkeit verbesserte auch

die Verteilung der Flüssigkeit und verminderte die Bildung von Feuchtigkeitsnestern. Die

Wachstums- und Ausrundungsprozesse wurden durch die hohe plastische Verformbarkeit der

Partikel, bedingt durch die hohe Rotationsgeschwindigkeit, begünstigt. Denn durch die erhöhten

Zentrifugalkräfte wurde die Diffusion der Feuchtigkeit aus dem Inneren der Agglomerate an

deren Oberfläche erleichtert, und damit besaß das Granulierbett einen höheren oberflächigen

Befeuchtungsgrad, der nach NEWITT [132] die plastische Verformbarkeit erhöht. Für den

Parameter Rotordrehzahl konnte zusammenfassend eindeutig festgestellt werden, dass die

Qualität der hergestellten Pellets um so besser war, je höher die Rotordrehzahl eingestellt wurde.

Für die Nachmischzeit nach beendeter Bindemittelzugabe konnten wie bei dem Faktor

Rotordrehzahl nur positive Auswirkungen auf sämtliche untersuchten Produktcharakteristika der

hergestellten Pellets festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den anderen beiden oben genannten Parametern konnte für die Sprührate

und deren Einfluss auf die produzierten Pellets keine eindeutige Aussage getroffen werden.

Während für die meisten Zielgrößen die hohe Sprührate von 40 g/min negativ beurteilt wurde,

war diese Sprührate in wenigen Interaktionen mit den anderen beiden Parametern vorteilhaft

(z.B. für die Rundung). Grundsätzlich wiesen aber die Pellets aus Versuchen, bei denen man

mit einer hohen Sprührate der Flüssigkeit arbeitete, eine niedrigere Ausbeute, einen höheren

Grob- und Feinanteil sowie schlechter ausgerundete Pellets auf. Dieses Resultat ist mit einem

schnelleren, jedoch unvollständigen Agglomerationsablauf bei hoher Sprührate zu begründen,

da die Feuchtigkeit nicht homogen in der Pulvervorlage verteilt wurde. Für die

Durchfeuchtungsgeschwindigkeit gilt die Gleichung nach Darsey:

xPBV k

durch **

η= (3.1)

Dabei entspricht B der Permeabilität, Pk dem Kapillardruck, η der Viskosität der

Granulierflüssigkeit und x der befeuchteten Schichtdicke.

Durch die Darsey-Gleichung lassen sich einige Interaktionen, bei denen die Sprührate

beteiligt ist, erklären. Die Gleichung erläutert auch die Klumpenbildung bei hoher Sprührate.

Basierend auf diesen Erkenntnissen ist eine niedrigere Sprührate der Flüssigkeit als günstiger

für den Agglomerationsablauf und die Pelleteigenschaften in dem untersuchten System zu

beurteilen.

4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC

85


4.1 Allgemeines

Die unter 3.2 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Herstellung hochdosierter HPMC-

Pellets durch Rotorgranulierung sehr schwierig ist, da die elastischen Eigenschaften der

HPMC bei Wasseraufnahme einer Pelletbildung entgegen wirken. Durch Zugabe von

Kaliumchlorid (vgl. 2.3) konnte diese Störung überwunden werden.

Ziel der folgenden Untersuchungen war es, nähere Kenntnisse über den Einfluss

verschiedener Substanzen auf die Gelbildungstendenz der HPMC zu erhalten und damit die

Voraussetzungen für die Pelletbildung aus HPMC-haltigen Rezepturen im Rotorgranulator

besser erklären zu können. Das Vorhandensein eines anderen Stoffes in einer HPMC-

haltigen-Mischung wird immer zu einer Veränderung der Art und Weise der Wasseraufnahme

bzw. Bindung an den Celluloseether führen [295-306]. Da jedoch die verschiedensten Stoffe

in der Lage sind, die Wasserverteilung in der HPMC zu verändern, so folgt daraus, dass sich

auch die Struktur des Gelbildners verändert. Trübungspunkt- und Viskositätsmessungen

sollen nach YUASA et al. [303, 305] bzw. nach MITCHELL et al. [306] Aufschluss darüber

geben, inwieweit Arzneistoffe und Hilfsstoffe die Bildung und die Eigenschaften der HPMC-

Lösungen beeinflussen. Durch die Änderung der Gelstruktur verändern sich auch die

viskoelastischen Eigenschaften der Pelletisiermasse, und über diese Eigenschaften lassen sich

Aussagen über den Pelletisierungsmechanismus treffen.

Untersuchungen zum Verhalten von HPMC mit anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen wie

Dicalciumphosphat, Laktose bzw. MCC bei der Pelletisierung mit wässrigen Lösungen im

Rotorgranulator wurden bisher noch nicht durchgeführt. Außerdem findet man relativ wenige

Arbeiten in der Literatur, die sich mit der Nassgranulierung von HPMC-haltigen Mischungen

beschäftigen [217, 218], da die Entwicklung sphärischer Agglomerate mit wässrigen

Lösungen aufgrund der hohen Klebetendenz und der Klumpenbildung des Polymers mit

Wasser große Probleme bereitet. Arbeiten zum Einfluss verschiedener Salze speziell auf das

Verformungsverhalten bei der Pelletisierung von Mischungen aus HPMC und Hilfsstoff

liegen auch nicht vor.

Über eine andere Art der Nutzung von Salzen im pharmazeutischen Bereich berichteten

NAKANO et al. [305]. Sie verwendeten verschiedene Salze bei der Überziehung von Pellets mit


86

HPMC-Filmen. Sie stellten fest, dass die Filmdicke der überzogenen Pellets vom Salz-Typ sowie

dessen Konzentration in der Sprühlösung abhängt. Die Abnahme der Filmdicke führten sie auf die

Unterdrückung der Gelbildung von HPMC durch die verwendeten Salze zurück.

Wenn die Wassermoleküle in die Zwischenräume der HPMC eindringen, verursacht der

Flüssigkeitseinschluss eine Hydratation des Polymers (Quellung). Die Polymerketten beginnen,

sich langsam zu entfalten und werden schrittweise solvatisiert. Dabei ist die Haftpunktbildung

sehr groß, und die Klumpenbildung wird deutlich begünstigt (vgl. Kap. 3.1). Dagegen kann

durch das Auseinanderdrängen von Polymerketten und somit die Erniedrigung der

Haftpunktbildung durch die rotierende Bewegung im Rotor und durch die Zugabe eines

inaktiven Füllstoffes wie MCC die Gelbildungstendenz und damit die Klumpenbildung

unterdrückt werden (vgl. Kap. 3.2).

Bei den unter 3.3 vorgestellten Versuchen entstanden runde Pellets, da eine verminderte

Quellung des HPMC-Anteils durch die Zugabe von Kaliumchlorid erfolgte. Der

Mechanismus bei der Pelletbildung dieser Mischung aus KCl / HPMC/ MCC sowie der

Einfluss von Elektrolyten und Nicht-Elektrolyten (wasserlöslichen, wasserunlöslichen,

hydrophilen und hydrophoben Substanzen) auf die Bildung von Matrix-Pellets aus HPMC-

haltigen Mischungen soll im Folgenden näher untersucht werden.

4.2 Der Einfluss von Kaliumchlorid auf HPMC beim Pelletisierungsprozess

4.2.1 Viskosimetrische Untersuchungen

Bereits 1938 stellten HEYMAN et al. [307] fest, dass die Fähigkeit der Elektrolyte, ein

Polymer wie Methylcellulose aus seiner Lösung auszusalzen, der lyotropen Reihe folgt. Der

Aussalzungsprozess beschreibt den Entzug des Hydratwassers des Polymers und damit seine

Dehydratation. Der Einfluss von Elektrolyten auf die Geltemperatur und die

Gelbildungstendenz der unterschiedlichsten Polymere wurde von verschiedenen Autoren

beschrieben [308-313]. Die Geltemperatur ist die Temperatur, bei der die Viskosität des

Polymers durch die steigende Temperatur ihr Minimum erreicht hat, wobei es durch eine

weitere Temperaturerhöhung zu einem sprunghaften Anstieg der relativen Viskosität kommt.

HPMC-Lösungen zeigen das typische rheologische Verhalten linearer Polymere, d.h. ihre

Viskosität nimmt mit steigender Polymerkonzentration drastisch zu [314]. Daneben üben auch


87

Temperaturerhöhung [306, 315], Alterung der Gele und verschiedene Zusätze zur

Polymerlösung Einfluss auf die scheinbare Viskosität aus [304, 306].

Um den Einfluss von Kaliumchlorid auf HPMC-Lösungen zu bestimmen, wurden mittels des

Kugelfallviskosimeters nach Höppler Viskositätsmessungen von 1% wässriger HPMC-

Lösung mit und ohne Kaliumchloridzusatz durchgeführt (Abb. 4.1).

Abb. 4.1: Einfluss von Kaliumchlorid und dessen Konzentration auf die Viskosität einer 1%-igen HPMC-Lösung (n = 3, MW ± s)

Die Messergebnisse zeigen erst ab einer Kaliumchlorid-Konzentration von 10% (m/v) einen

deutlichen Unterschied bezüglich der dynamischen Viskosität. Die Zugabe von Kaliumchlorid

zu HPMC-Lösungen verursacht ab einer bestimmten Konzentration eine Salz-Polymer-

Wechselwirkung. Damit verbunden sind Dehydratationserscheinungen und eine Abnahme des

ausgeschlossenen Volumens, wobei Kaliumchlorid einen „Aussalzeffekt“ hervorruft [303, 313].

Die Dehydratationserscheinungen bei Kaliumchlorid mit HPMC könnten eine langsamere

Gelbildung bei der Pelletisierung erwarten lassen.

4.2.2 Trübungspunktbestimmungen

Ein anderes Phänomen, das in HPMC-Lösungen bei steigender Salzkonzentration beobachtet

wird, ist das Ausfällen von Polymermolekülen, was mittels Lichtemission gemessen werden kann

[303, 306]. Dabei wird die Temperatur, bei der die Transmission einen Wert von 50% gegenüber

dem Ausgangswert erreicht hat, Trübungspunkt genannt [306]. KLUG [316] bezeichnet die

niedrigste Temperatur, bei der sich eine Trübung entwickelt, auch als Trübungspunkt. Durch die

Bestimmung des Trübungspunktes kann festgestellt werden, ob Kaliumchlorid die HPMC aus

ihrer Lösung aussalzt. Die Bestimmung des Trübungspunktes wurde an 2%-iger HPMC-Lösung

0100200300400500600700800900

0 0,2 2 6 10 12 14

Kaliumchlorid-Konzentration (%)

Vis

kosi

tät -dyn

(mPa

*s)


88

mittels Lichttransmission nach MITCHELL et al. [306] vorgenommen. Die Wirkung von

Kaliumchlorid auf die HPMC-Lösung ist in Abb. 4.2 dargestellt.

Abb. 4.2: Einfluss der Kaliumchloridkonzentration auf den Trübungspunkt von 2%-igen HPMC-Lösungen (n = 3, MW ± 3%)

Die Beziehung zwischen Trübungspunkt und Salzkonzentration ist annähernd linear (r2 =

0,9985), wie in Abb. 4.3 zu sehen ist.

Abb. 4.3: Die Beziehung zwischen Trübungspunkt bei einer 2%-igen HPMC-Lösung und Kaliumchloridkonzentration (n = 3, MW ± 3%)

Kaliumchlorid mit der Molalität 0,01 erniedrigte den Trübungspunkt ganz schwach gegenüber

der reinen HPMC-Lösung. Bei höheren Salzkonzentrationen hingegen kam es zu einer

stärkeren Erniedrigung des Trübungspunktes, vergleichbar dem „Aussalzeffekt“ des

Polymers. Da die Ionen eine größere Affinität zu Wasser hatten als zu HPMC, kam es durch

den Entzug des Hydratwassers des Polymers und damit seiner Dehydratation, also der

„Aussalzung“, zur Abnahme der Trübungspunkttemperatur durch Kaliumchlorid.

0102030405060708090

100110

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80Temperatur (°C)

Lic

httr

ansm

issi

on (%

) 0 mol / Kg

0,01 mol / Kg

0,1 mol / Kg

0,2 mol / Kg

0,3 mol / Kg

0,4 mol / Kg

0,5 mol / Kg

62646668707274

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6Konzentration (mol / Kg)

T 50%

(° C

)


89

4.2.3 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator

In den bisherigen Untersuchungen wurde die Wechselwirkung zwischen HPMC und

Kaliumchlorid genauer untersucht und geklärt. Es wurden sehr gut ausgerundete Pellets

(Rundung 88,1) hergestellt. Im Folgenden soll durch die Veränderung der

Kaliumchloridkonzentration in der Pulvervorlage (HPMC / MCC / KCl) unter den üblichen

Herstellungsbedingungen im Rotorgranulator der Einfluss der Salzkonzentration auf die

Oberflächengüte der hergestellten Agglomerate untersucht werden. Dies ist von Interesse, um

den Einfluss der Salzkonzentration auf die Gelbildungstendenz zu prüfen.

Als erstes wurden fünf Versuche mit verschiedenen Kaliumchlorid- und HPMC-Anteilen

durchgeführt. Als Sprühflüssigkeit wurde, um einen Vergleich mit den zuvor durchgeführten

Versuchen zu ermöglichen, die unter 3.3 genannte Lösung (10% PEG 6000 mit 3% PVP K90

auf 100 g Wasser) verwendet. Als Untersuchungskriterium wurde die Rundung der

Agglomerate der Fraktion 850 – 1000 µm beurteilt. Die Ergebnisse der Versuche sind in

Tabelle 4.1 dargestellt.

HPMC (%) KCl (%) Rundung (%)

80 20 66,1 ± 1,03

60 40 70,98 ± 1,26

50 50 72,7 ± 1,05

40 60 69,45 ± 1,41

20 80 nicht granulierbar

Tab. 4.1: Einfluss von Kaliumchlorid auf die Agglomeration der Pulvermischung. ( n= 400 – 600 MW ± s)

Eindeutig positiv zu beurteilen ist der Effekt von Kaliumchlorid auf die Rundheit der

Agglomerate: Sogar HPMC-haltige Pulvermischungen, die überhaupt keine

Ausrundungstendenzen bei der Agglomeration im Rotorgranulator zeigen, können durch

Zugabe von Kaliumchlorid bis zu 50% dennoch zu runderen Granulaten geformt werden.

Die Ursache hierfür liegt an der Unterdrückung der Gelbildung und der damit verbundenen

Herabsetzung der elastischen Eigenschaften der HPMC. Die Herabsetzung der Elastizität der

HPMC mit Kaliumchlorid geht einher mit den günstigeren plastischen Eigenschaften dieser

Mischung. Eine Verbesserung der plastischen Eigenschaften hat grundsätzlich positive

Auswirkungen auf den Ablauf des Agglomerationsprozesses und wurde in den hier

vorgestellten Versuchen mit einer verbesserten Ausrundung der Agglomerate belegt. Durch

die rotierende Gutbewegung kam es bei den verbesserten plastischen Eigenschaften der


90

Mischung zu einer stärkeren Verdichtung und Ausrundung der Granulate. Eine weitere

Erhöhung der Kaliumchloridkonzentration in der Mischung (50-80 %) bewirkte durch die

hohe Löslichkeit des Kaliumchlorids eine Zunahme des flüssigen gegenüber dem festen

Anteil, und so stand nicht mehr genügend Feststoff zur Agglomeration zur Verfügung. Mit

80% und mehr Kaliumchlorid-Anteil in der Mischung ließ sich eine Agglomeration im

Rotorgranulator nicht mehr durchführen. Während der Granulation kam es durch

Überfeuchtung des Gutes zum Zusammenbruch des Wirbelbetts. Offenbar war auch hierfür

die hohe Löslichkeit des Kaliumchlorids verantwortlich. Beim Einsatz der gut wasserlöslichen

Ascorbinsäure wurde von KNOPP et al. [50] ebenfalls ein Zusammenbruch des Wirbelbetts

beim Granulieren beobachtet.

Als Untersuchungskriterien wurden die Stampfdichte, der Schüttwinkel, die Rundung und das

Seitenverhältnis der Fraktion 850 – 1000 µm herangezogen. Die Ergebnisse der Versuche

sind in Tab. 4.2 dargestellt.

Durch Zusatz von MCC konnten die Eigenschaften von HPMC / KCl-Agglomeraten

verbessert werden. Die Agglomerate zeigen signifikant verbesserte Fließ- und

Formeigenschaften. Die Fließeigenschaften (Stampfdichte, Schüttwinkel) sind bis zu einem

HPMC / KCl-Mengenverhältnis von 1:1 erheblich günstiger geworden.

HPMC / KCl-

Mengenverhältnis (%)

Stampfdichte

(g/ml)

Schüttwinkel

(°)

Rundung

(%)

Seitenverhältnis

70 : 10 0,59 ± 0,016 29,14 ± 0,49 77,23 ± 1,54 1,27 ± 0,025

50 : 30 0,69 ± 0,014 22,87 ± 0,51 83 ± 1,56 1,18 ± 0,024

50 : 50 0,75 ± 0,015 15,94 ± 0,47 88,1 ± 1,72 1,08 ± 0,021

30 : 50 0,71 ± 0,012 27,74 ± 0,51 80,93 ± 1,58 1,24 ± 0,025

10 : 70 0,61 ± 0,015 33,09 ± 0,51 76,23 ± 1,52 1,31 ± 0,026

Tab. 4.2: Einfluss des Elektrolytes Kaliumchlorid auf die Agglomeration der Mischung aus KCl / HPMC / MCC.Der MCC-Gehalt macht 20% der Mischung aus. (Rundung und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± s ) (Stampfdichte und Schüttwinkel n = 5, MW ± s)

Ebenso werden Rundung und Seitenverhältnis der Matrixpellets durch die Erhöhung der

Salzkonzentration in Anwesenheit von MCC um mehr als 11% verbessert. Aus diesen

Ergebnissen geht hervor, dass eine bestimmte Menge an Kaliumchlorid zur Unterdrückung

der Gelbildung und zur Verbesserung der plastischen Eigenschaften der HPMC-haltigen


91

Mischung nötig ist. Gleichzeitig ist die Verwendung von MCC sowohl als absorptivem Stoff

für Wasser [129, 265] als auch als Vehikel für die Pelletbildung [64, 247] notwendig.

Um den Effekt des MCC-Gehaltes bei dieser Mischung genauer zu untersuchen, wurde das

Mengenverhältnis HPMC : KCl von 1:1 beibehalten, und der MCC-Anteil wurde auf 10%

statt 20% verringert. Ein höherer Anteil an MCC in Anwesenheit von HPMC optimiert

nachweislich die Rundung (vgl. Kap. 3.2.5). Diese Verbesserung wurde mehrfach in der

Literatur bestätigt [43, 51, 129, 139]. Nun sollte ermittelt werden, welche Rundungswerte

man bei einem Gehalt von 10% MCC noch erhalten würde. Die Pelleteigenschaften bei dieser

Untersuchung sind in Tab. 4.3 dargestellt.

MCC-Anteil

(%)

Stampfdichte

(g/ml)

Schüttwinkel

(°)

Rundung

(%)

Seitenverhältnis

0 0,52 ± 0,014 34,87 ± 0,52 72,7 ± 1,03 1,34 ± 0,023

10 0,70 ± 0,012 23,37 ± 0,50 83,5 ± 1,56 1,23 ± 0,024

20 0,75 ± 0,015 15,94 ± 0,47 88,1 ± 1,72 1,08 ± 0,021

Tab. 4.3: Einfluss des MCC-Gehaltes auf die Agglomeration der Mischung aus KCl / HPMC / MCC. Das HPMC / KCl-Verhältnis in der Mischung ist 1:1. (Rundung und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± s ) (Stampfdichte und Schüttwinkel n = 5, MW ± s)

Insgesamt sind Mischungen mit MCC eindeutig besser zu beurteilen als ohne. MCC wirkte sich

sehr positiv auf die Bildung von HPMC-haltigen Pellets in Anwesenheit von Kaliumchlorid

aus. Auf die besonderen Eigenschaften der MCC (plastische Verformung, Wassermobilität,

Wasserspeicherung) wird in späteren Kapiteln noch detailliert eingegangen werden.

4.3 Der Einfluss von wasserlöslichen Substanzen auf HPMC beim Pelletisierungsprozess

4.3.1 Einfluss von wasserlöslichen Hilfsstoffen

Aus den vorherigen Untersuchungen war zu entnehmen, dass Elektrolyte wie Kaliumchlorid

eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung der Gelbildung der HPMC und damit der

Verdrängung der stark ausgeprägten elastischen Eigenschaften dieses Polymers spielen. Dies

lässt sich an der Verbesserung der Rundung durch die Zugabe einer bestimmten Menge an

Kaliumchlorid erkennen. Diese Verbesserung ist, wie vorher dargestellt, auf den

Aussalzeffekt des Kaliumchlorids und die damit verbundene Unterdrückung der Gelbildung

der HPMC zurückzuführen.


92

Um den Einfluss der wasserlöslichen Substanzen auf die Pelletbildung mit HPMC-haltigen

Rezepturen noch weiter zu erhellen, ohne wie beim Kaliumchlorid den Ioneneffekt

berücksichtigen zu müssen, wurden Rezepturen aus nicht-ionischen Substanzen untersucht.

Die Verwendung von verschiedenen wasserlöslichen Substanzen bei der Pelletisierung wurde

von mehreren Autoren beschrieben [50, 58, 253, 254, 317, 318, 332]. Sie haben alle den

Einfluss einer einzelnen Formulierung oder von Mischungen auf die Pelletbildung mittels

Extrudieren / Sphäronisieren untersucht. Dabei stellten sie fest, dass die Bildung von Pellets

mittels Extrudieren / Sphäronisieren unter anderem an den physiko-chemischen Eigenschaften

der Substanzen liegt.

In der vorliegenden Arbeit wurden Saccharose, Laktose, Mannitol und Sorbitol als Modell-

Hilfsstoffe für wasserlösliche nicht-ionische Substanzen verwendet. Diese Substanzen werden

normalerweise bei der Herstellung von festen Arzneiformen als Binde- bzw. Füllmittel

eingesetzt. In diesen Untersuchungen werden sie mit HPMC und MCC gemischt und im

Rotorgranulator pelletisiert bzw. granuliert. In der Grund-Rezeptur aus 40% HPMC, 20%

MCC und 40% Kaliumchlorid wurde der Elektrolyt in dieser Rezeptur durch einen der oben

genannten Stoffe ersetzt, um die Ergebnisse miteinander vergleichen zu können. Die

Löslichkeit (g/100 g) und die Wassersorption (%) (Die Angaben sind aus SUCKER et al.

[319] entnommen) der verwendeten Substanzen sind in Tab. 4.4 dargestellt:

Substanz Löslichkeit (g/100 g) Wassersorption (%) r.F. (90%), T = 20 °C Mannitol 15,6 2,35 Laktose 21,6 3,5

Saccharose 197 28,88 Sorbitol 488 50

Tab. 4.4: Die Löslichkeit und die Wassersorption der verwendeten wasserlöslichen Substanzen (SUCKER et al. [319])


Die Herstellung der Agglomerate im Rotorgranulator erfolgte unter den gleichen

Bedingungen wie in den vorherigen Untersuchungen. Die Pelletisierung bzw. die

Granulierung erfolgten jeweils drei bzw. zehn Mal, um die für den Prozess benötigte Menge

an Wasser zu bestimmen. Am meisten bereiteten die Stoffe Sorbitol und Saccharose Probleme

bei der Bestimmung der zur Pelletisierung benötigten Wassermenge, da sie beide eine hohe

Wassersorption aufweisen. Deswegen mussten mit ihnen jeweils zehn Versuche durchgeführt

werden. Der Sprühlösungsverbrauch sowie die Charakteristika der hergestellten Agglomerate

sind in Tab. 4.5 dargestellt.


93

Substanz Sprühlösungs-

Verbrauch (g)

Rundung

(%)

Seiten-

verhältnis

Rauigkeit d63,2%

(µm)

Mannitol 1066 73,6 1,28 1,07 760 Laktose 800 73,4 1,26 1,08 690

Saccharose 400 83,4 1,19 1,03 760 Sorbitol 270 82,7 1,21 1,05 1455

Tab. 4.5: Einfluss der wasserlöslichen Substanz auf die Agglomeration der Mischung aus wasserlöslicher Substanz / HPMC / MCC. (d63,2% n = 3 MW ± 3,2%), (Rundung, Rauigkeit und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± 1,8-2% ), (Sprühlösungsverbrauch n = 3 bzw. 10, MW ± 3,7 - 4,2%)

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Agglomeration stark sowohl von der Löslichkeit als auch

von der Sorption abhängig ist. Denn je höher die Löslichkeit bzw. die Wassersorption ist,

umso weniger Wasser wird für die Pelletisierung benötigt.

Die Untersuchungen von LUSTIG-GUSTAFSSON et al. [254] mit einer Mischung aus MCC

und Arzneistoff zeigen ähnliche Ergebnisse bezüglich der Löslichkeit.

Die Beziehung zwischen Sprühlösungsverbrauch und Löslichkeit bzw. Wassersorption in den

Versuchen der vorliegenden Arbeit zeigt Abb. 4.4.

Abb. 4.4: Die Abhängigkeit zwischen Sprühlösungsverbrauch und Löslichkeit bzw. Wassersorption

Die Korrelation zwischen Sprühlösungsverbrauch für 500 g Pulvervorlage und Löslichkeit

bzw. Wassersorption lässt sich mathematisch in Form einer exponentiellen Funktion

darstellen (Abb. 4.4).

Die Gleichung für die Löslichkeit lautet: Löslichkeit [g/100 g] = 1280*e-0,0045*Sprühlösungsverbrauch [g]

(r2 = 0,9468). Die Gleichung für die Wassersorption (90%r.F., 20 °C) lautet:

Wassersorption (90% r.F., 20 °C)[%] = 137,84*e0,0042*Sprühlösungsverbrauch [g] (r2 = 0,9628).

Aus den Ergebnissen in Tab. 4.5 ist ersichtlich, dass die statistisch gemittelte Korngröße

d63,2% bei der Mischung mit Sorbitol etwa doppelt so hoch ist wie bei den anderen drei

0102030405060

0 500 1000 1500Sprühlösungsverbrauch (g)

Was

sers

orpt

ion

(%)

( 90%

r.F

., 20

°C)

0100200300400500600

0 500 1000 1500

Sprühlösungsverbrauch (g)

Lös

lichk

eit (

g/10

0g)


94

verwendeten Substanzen, obwohl die Zugabe an Wasser unterbrochen wurde, als die

Agglomerate eine mittlere Teilchengröße von 600-650µm erreicht hatten. Die weitere

Vergrößerung erfolgte in der Nachmischzeit. Denn ohne die Nachmischzeit hätten

Agglomerate aus der Mischung mit Sorbitol nur eine Rundung von 79,3% statt 82,7% und

eine statistisch gemittelte Korngröße von 789µm statt 1445µm. Trotz der ungünstigen

Kornvergrößerung ist eine Nachmischzeit aber erforderlich, um die Ausrundung der

Pelletisiermasse in Pellets zu verbessern (vgl. Kap. 3.3.4).

Diese Vergrößerung ist auf die hohe Wassersorption des Sorbitols zurückzuführen. Durch die

höhere Absorption von Wasser vergrößerte sich die statistisch gemittelte Korngröße d63,2% mit

der Zeit.

Die Abhängigkeit sowohl des Sprühlösungsverbrauchs als auch des d63,2% von der

Granulationszeitzeit (mit Nachmischung) zeigt Abb. 4.5.

Abb. 4.5: Die Abhängigkeit des Sprühlösungsverbrauchs und des d63,2% von der Granulationszeit (mit Nachmischung)

Hieraus ist ersichtlich, dass die Granulationszeit direkt proportional zum

Sprühlösungsverbrauch ist. Dagegen ist keine Beziehung zwischen Granulationszeit (ohne

Trocknung) und statistisch gemittelter Korngröße d63,2% zu ermitteln. Dies liegt, wie bereits

erwähnt, an der hohen Hygroskopität des Sorbitols. Eine Teilchenvergrößerung durch

Hydratation des Gels ist dagegen auszuschließen, da Sorbitol eher eine Unterdrückung der

Gelbildung bewirkt. Bei den Untersuchungen von LEVY et al. [320] konnte eine

Unterdrückung der Gelbildung von Methylcellulose durch Sorbitol und Saccharose

festgestellt werden.

Um dieser Beobachtung nachgehen zu können, wurde zunächst auch die Viskosität der 1%-

igen Lösung aus HPMC ohne Zugabe der vier oben genannten Substanzen gemessen. Dann

erfolgten die Messungen mit den jeweiligen Substanzen. Die Ergebnisse der

0250500750

10001250

0 10 20 30 40 50 60

Granulationszeit (min)

Sprü

hlös

ungs

-ve

rbra

uch(

g)

0250500750

1000125015001750

0 20 40 60Granulationszeit (min)

d63

,2%

(µm

)


95

Viskositätsmessungen sind in Abb. 4.6 dargestellt. Eine Abnahme der Viskosität deutet dabei

auf eine Unterdrückung der Gelbildung hin.

Abb. 4.6: Der Einfluss der Zugabe von 10% der verwendeten wasserlöslichen Substanzen auf die Viskosität einer 1%-igen HPMC-Lösung (n = 3, MW ± s)

Mit Sorbitol zeigt sich wie erwartet eine Abnahme in der Viskosität der 1%-igen HPMC-

Lösung. Durch diese Abnahme ist die Unterdrückung der Gelbildung durch die Zugabe von

Sorbitol also nachgewiesen. Damit erklärt sich auch, dass die Zunahme der Teilchengröße

nicht durch die Gelbildung und Verklumpung der HPMC, sondern durch die Hygroskopität

der Substanz erfolgte. Die Zunahme der Viskosität bei der Lösung mit Saccharose liegt an der

gegenseitigen Kompensation der Viskosität der beiden Substanzen (HPMC, Saccharose) in

der Lösung und weniger an der Hydratation des Gels. Die Zunahme der Viskosität bei der

Mischung war nicht exponentiell oder direkt proportional zu der Konzentration der beiden

Substanzen, sondern im Verhältnis deutlich kleiner. Deswegen ist trotz der

Viskositätszunahme eine Unterdrückung der Gelbildung zu vermuten.

Als nächstes sollen die Oberflächengüte und die Struktur der hergestellten Agglomerate näher

betrachtet werden. Die Rundung der Agglomerate der Sorbitol- bzw. Saccharose-haltigen

Mischung ist im Gegensatz zu Laktose - bzw. Mannitol-haltigen Mischungen ziemlich gut

(Tab. 4.5). Die mit Sorbitol und Saccharose hergestellten Semi-Matrixpellets sind in

Abbildung 4.7 zu sehen.

Aus den Bildern ist zu erkennen, dass die Agglomerate mit Sorbitol die mattere Oberfläche

besitzen, trotz Verwendung von PEG. Dies korreliert mit den Werten der Rauigkeit aus der

600

650

700

750

800

850

HPMC Mannitol Saccharose Sorbitol Laktose

dyna

mis

che

Vis

kosi

tät (

mP*

s)


96

Bildanalyse (Tab. 4.5). Die Saccharose-haltigen Pellets haben eine Rundung von etwa 83,4%,

dagegen haben die Sorbitol-haltigen Pellets eine Rundung von etwa 82,7%.

I) II)

Abb. 4.7: I) Pellets aus der Mischung mit Saccharose in einer 15-fachen Vergrößerung. II) Pellets aus der Mischung mit Sorbitol in einer 15-fachen Vergrößerung. Die Aufnahmen stammen in beiden Fällen aus der Fraktion 500 – 1000 µm.

Die Ursache für die bessere Ausrundung der feuchten Masse bei den hier dargestellten

Agglomeraten liegt in der Unterdrückung der Gelbildung und der damit verbundenen

Verbesserung der plastischen Eigenschaften der Pelletisiermasse durch Sorbitol bzw.

Saccharose. Diese Unterdrückung der Gelbildung konnte außer mittels der oben genannten

viskosimetrischen Messung auch durch die Messung der Eindringtiefe (%) in die

Pelletisiermassen mittels des Kegelpenetrometers zu dem Zeitpunkt, an dem sich

Agglomerate im Rotorgranulator gebildet hatten, nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der

Untersuchungen sind in Abb. 4.8 dargestellt.

Abb. 4.8: Einfluss der wasserlöslichen Substanzen in der Pulvervorlage auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s).

700 µm

05

101520253035

HPMC Mannitol Saccharose Sorbitol Laktose

Ein

drin

gtie

fe (%

)


97

Die Ergebnisse zeigen, dass die elastischen Eigenschaften der feuchten Masse durch die

Zugabe von wasserlöslichen Substanzen insgesamt unterdrückt wurden. Dies lässt sich an

dem höheren Werten für die Eindringtiefe für die Massen, die wasserlösliche Substanzen

enthalten, erkennen. Durch die Zugabe dieser Substanzen wurde die Kohäsivität gegenüber

der reinen HPMC erniedrigt, und deshalb konnte der Penetrometerkegel tiefer in die feuchte

Masse eindringen. Am meisten ausgeprägt lässt sich dies bei Sorbitol-haltigen und danach bei

Saccharose-haltigen Massen beobachten. Damit lassen sich die Ergebnisse der

viskosimetrischen Untersuchungen bezüglich der Unterdrückung der Gelbildung von HPMC

bestätigen. Durch die Unterdrückung der Gelbildung wurden die elastischen Eigenschaften

der HPMC zurückgedrängt, und dadurch ließ sich die Masse durch die einwirkenden

Rotierkräfte zu Semi-Pellets ausrunden. Dagegen erhielt man aus den Mischungen mit

Laktose und Mannitol nur unzureichend ausgerundete Granulate. Die Erklärung für die

schlechte Verformung der feuchten Masse ist der hohe Anteil der elastischen Eigenschaften,

die durch die Hydratation des Gels HPMC beim Wasserkontakt entstanden. Durch die

Hydratation des Gels quoll die HPMC, und die feuchte Masse agglomerierte. Diese

Agglomerate ließen sich aufgrund des Mangels an Plastizität nicht ausrunden.

4.3.3 Untersuchungen mit Elektrolyten

Aus den vorherigen Untersuchungen lässt sich erkennen, dass Kaliumchlorid und Sorbitol die

Besonderheit besitzen, die Gelbildung zu unterdrücken und damit die unerwünschten

elastischen Eigenschaften der HPMC in den Hintergrund zu drängen. Dadurch verbesserten

sich die plastischen Eigenschaften der Pelletisiermassen, und sie ließen sich zu Pellets

ausrunden.

Festzustellen war, dass die beiden Substanzen die Gelbildung von HPMC in unterschiedlich

hohem Maß unterdrückten. Deswegen war es wichtig zu untersuchen, auf welche spezielle

Art und Weise die Elektrolyte die Gelbildungstendenz von HPMC beeinflussen.

Um diesen Einfluss der Elektrolyte bzw. der anorganischen Salze auf die plastischen

Eigenschaften genauer zu untersuchen, wurde das Kaliumchlorid der vorherigen Rezeptur

(40% Kaliumchlorid, 40% HPMC und 20% MCC) durch verschiedene andere Salze ersetzt.

Die hergestellten feuchten Massen sowie die hergestellten Agglomerate wurden auf

Verformbarkeit, Rundung usw. untersucht. Geprüft wurde auch die Veränderung der

physikalisch-chemischen Eigenschaften des Polymers bei Anwesenheit dieser Salze, und


98

somit sollte die Pelletbildung in Abhängigkeit vom Salztyp beleuchtet werden. Die

verwendeten Salze zeigt Tabelle 4.6.

Die Prozessparameter für die Agglomeration im Rotorgranulator wurden in gleicher Weise

wie in den vorherigen Versuchen mit Kaliumchlorid eingestellt, um zwischen den Chargen

vergleichen zu können. 500 g Pulvervorlage wurden mit 300 g Granulierlösung und der

erforderlichen Menge an Wasser besprüht. Vor dem Trocknen wurde eine Probe zur

Charakterisierung der plastischen Deformation durch Bestimmung der Eindringtiefe, wie

unter 6.6.1 beschrieben, entnommen. Die getrockneten Agglomerate wurden auf ihre

Teilchengrößenverteilung (Siebanalyse) und Oberflächengüte (Bildanalyse) geprüft.

4.3.3.1 Einfluss der Löslichkeit der Elektrolyte

Der Einfluss der Löslichkeit von Hilfsstoffen bzw. Wirkstoffen auf die Eigenschaften von

daraus hergestellten Agglomeraten wurde mehrfach dokumentiert [50, 58, 254, 252, 317, 318].

Auch in der vorliegenden Arbeit wurde zuerst geprüft, ob eine direkte Abhängigkeit zwischen

der Löslichkeit der verwendeten Salze und der Wasseraufnahme der Pulvervorlage bestand.

Die verwendeten Elektrolyte und deren Löslichkeit (g in 100 g Wasser) bei 20 °C sowie den

Wasserverbrauch der Pulvervorlage mit diesen Elektrolyten in der Grundrezeptur aus 40%

Elektrolyt, 40% HPMC und 20% MCC zeigt Tabelle 4.6.

Elektrolyt Chemische

Formel

Löslichkeit

(g/100 g H2O)

Granulierlösungs-

verbrauch (g / 500g)

Natriumhydrogencarbonat NaHCO3 9,6 900 Kaliumsulfat K2SO4 11,11 966

Natriumsulfat Decahydrat N2SO4 *10 H2O 19,19 850 Kaliumdihydrogenphosphat KH2PO4 22,7 833 Kaliumhydrogencarbonat KHCO3 33,3 916

Kaliumchlorid KCl 34,24 505 Natriumchlorid NaCl 35,8 533

Ammoniumchlorid NH4Cl 37,56 1011 Magnesiumchlorid-Hexahydrat MgCl2*6H2O 54,57 928

Kaliumbromid KBr 65,85 765 Calciumchlorid Hexahydrat CaCl2 *6 H2O 74 883

Natriumbromid NaBr 90,49 618 Kaliumiodid KI 144,51 350 Natriumiodid NaI 179,37 661

Tab. 4.6: Die in den Untersuchungen verwendeten Salze und deren Löslichkeit nach KALTOFEN [321] sowie der Granulierlösungsverbrauch (g / 500g Pulvervorlage) bei der Agglomeration im Rotorgranulator.


99

Eine generelle direkte Abhängigkeit zwischen Löslichkeit und Granulierlösungsverbrauch

konnte bei diesen Pulvermischungen nicht festgestellt werden. Bei der Pelletisierung wurde

allerdings das Phänomen beobachtet, dass die Wasserverteilung bzw. der Wasserverbrauch

der unterschiedlichen Mischungen nur ganz zu Beginn des Prozesses in einer direkten

Beziehung zur Löslichkeit standen. Am Anfang des Prozesses, in der ersten Minute nach dem

Sprühen, konnte beobachtet werden, wie sich das Wasser im Pulverbett schnell verteilte.

Festgestellt werden konnte auch, dass das Wasser umso schneller aufgenommen wurde und

sich verteilte, je höher die Löslichkeit des Salzes war. Nach dieser ersten Minute konnte keine

Abhängigkeit mehr zwischen Wasserverbrauch und Löslichkeit beobachtet werden. Dies liegt

vermutlich daran, dass nach dieser Zeit der dominierende Mechanismus die Unterdrückung

der Gelbildung nach der lyotropen Reihe war und weniger die Auflösung des Salzes. Denn

nach der ersten Minute ist vermutlich die Wassermobilität im Pulverbett von der

Gelbildungstendenz und der Viskosität der feuchten Masse abhängig. Um nachweisen zu

können, dass nur in der ersten Minute die Wasseraufnahme von der Löslichkeit des

verwendeten Salzes in der Pulvervorlage abhängig ist, wurde die Wasseraufnahme des

Pulverbetts, wie unter 6.5.2 beschrieben, bestimmt. Die Bestimmungsmethode stellt eine

leichte Modifizierung der ENSLIN-Apparatur dar. Sie besteht in der Erfassung des durch die

Pulvermischung verbrauchten Wassers durch Wägung der geprüften Pulvermenge nach und

vor der Wasseraufnahme. Die Messung erfolgte nach einer Minute und nach 15 Minuten. Die

Ergebnisse nach einer Minute sind in Abb. 4.9 graphisch dargestellt.

Abb. 4.9: Einfluss der Löslichkeit der verwendeten Salze auf die Wasseraufnahme (n = 5, MW ± s)

020406080

100120140160180200

NaH

CO

3

K2S

O4

Na2

SO4

NH

4HC

O3

KH

2PO

4

KH

CO

3

KC

l

NaC

l

NH

4Cl

MgC

l2

KB

r

CaC

l2

NaB

r

KI

NaI

Lös

lichk

eit

(g/1

00 g

Was

ser)

0

5

10

15

20

25

30W

asse

rauf

nahm

e (%

)Löslichkeit Wasseraufnahme


100

Die Wasseraufnahme in der ersten Minute ist wie erwartet von der Löslichkeit abhängig

(Abb. 4.9). Dies lässt sich mit der starken Affinität der Elektrolyte zu Wasser erklären. Die

weitere Kinetik der Wasseraufnahme wird nach anfänglich schneller Aufnahme zu einer

langsamen Diffusion hin verändert. Die Geschwindigkeit, mit der das Wasser sich in dem

System verteilt, ist dann, wie bereits vermutet, von dem Grad der Unterdrückung der

Gelbildung abhängig. Nach 15 Minuten konnte mittels dieser Methode keine derartige

Abhängigkeit mehr gefunden werden. Die Messungen nach 15 Minuten waren ohnehin

meistens nicht auswertbar. Da das Filterpapier durch die Gelbildung bei weniger starker

Dehydratation der HPMC verstopft war, erfolgte keine weitere Wasseraufnahme.

Deswegen wurde als nächstes geprüft, ob eine direkte Abhängigkeit zwischen der Löslichkeit

der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Salze und den Agglomerat-Eigenschaften wie

Rundung und mittlere Teilchengröße besteht.

Die Rundung und die mittlere Teilchengröße (d50%) der hergestellten HPMC-haltigen

Agglomerate sind in Abhängigkeit von der Löslichkeit der verwendeten Salze in der

Pulvermischung dargestellt (Abb. 4.10 und 4.11).

Abb. 4.10: Die Rundung der hergestellten Agglomerate in Abhängigkeit von der Löslichkeit des verwendeten Salzes in der Pulvermischung (n = 400 – 600, MW ± VK ≤ 2%)

7576,273,873,4 72,772

81,2

86,188,189

82,781,181,982,5

75,1

0

50

100

150

200

NaH

CO

3

K2S

O4

Na2

SO4

NH

4HC

O3

KH

2PO

4

KH

CO

3

KC

l

NaC

l

NH

4Cl

MgC

l2

KB

r

CaC

l2

NaB

r

KI

NaI

Lös

lichk

eit (

g/1

00 g

Was

ser)

65

70

75

80

85

90

95

Run

dung

(%)

LöslichkeitRundung


101

Abb. 4.11: Die mittlere Teilchengröße d50% der hergestellten Agglomerate in Abhängigkeit von der Löslichkeit des verwendeten Salzes in der Pulvermischung (n = 400 – 600, MW ± VK ≤ 2%)

Die beiden Diagramme zeigen deutlich, dass zwischen der Löslichkeit der verwendeten Salze

und der Rundung bzw. der mittleren Teilchengröße keine direkte Abhängigkeit besteht. Damit

wird nochmals bestätigt, dass vermutlich die lyotrope Reihe und nicht die Löslichkeit für die

Verformung der feuchten Masse in Pellets verantwortlich ist. Deswegen wurde bei den

nächsten Untersuchungen die Rolle der lyotropen Reihe der Salze bei der Pelletisierung mit

HPMC näher beleuchtet.

4.3.3.2 Einfluss der Anionen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate

Bei den Versuchen mit Kaliumchlorid konnte nachgewiesen werden, dass die Unterdrückung

der Gelbildung durch den „Aussalzeffekt“ erfolgte. Bei den vorherigen Untersuchungen

konnte gezeigt werden, dass die Ausrundung der feuchten Massen in Pellets nicht von der

Löslichkeit abhängig war. Dies lässt vermuten, dass die Unterdrückung der Gelbildung und

die damit verbundene Verbesserung der plastischen Verformbarkeit der Pelletisiermasse ihrer

Position in der lyotropen Reihe[307, 308] folgt. Deswegen wurden die verwendeten Salze

nach der lyotropen Reihe geordnet, und es wurde nach einer Beziehung zu den untersuchten

Parametern Rundung, mittlere Teilchengröße und Eindringtiefe gesucht. Der Einfluss der

Anionen der Kalium-Salze auf die geprüften Parameter ist in den Abbildungen 4.12 und 4.13

dargestellt, wobei die Verbindung der Messpunkte (Eindringtiefe) keine mathematische

Abhängigkeit bedeutet.

656676

495

1024,5

519

1008

12201089

844 815

939

642

1030974

637

0

50

100

150

200

NaH

CO

3

K2S

O4

Na2

SO4

NH

4HC

O3

KH

2PO

4

KH

CO

3

KC

l

NaC

l

NH

4Cl

MgC

l2

KB

r

CaC

l2

NaB

r

KI

NaI

Lös

lichk

eit (

g/1

00 g

Was

ser)

4005006007008009001000110012001300

d 50%

(µm

)

Löslichkeitmittlere Teilchengröße


102

Abb. 4.12: Einfluss der Anionen der Kalium-Salze in der Pulvervorlage auf die mittlere Teilchengröße der hergestellten Agglomerate (n = 3, MW ± s ) sowie auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s) (lyotrope Reihe von links nach rechts)

Abb. 4.13: Einfluss der Anionen der Kalium-Salze in der Pulvervorlage auf die Rundung der hergestellten Agglomerate (n = 400 – 600 Partikeln, s ± 1,5 - 1,8 ) (lyotrope Reihe von links nach rechts)

Auf den ersten Blick lassen die Abbildungen 4.12 und 4.13 keine Abhängigkeit zwischen der

mittleren Teilchengröße und den Anionen der Kalium- bzw. Natrium-Salze in der lyotropen

Reihe erkennen, da die Teilchengröße von Iodid bis Chlorid zunahm und dann wieder abnahm.

Dies lässt sich wie folgt erklären: Die Unterschiede in der Wasseraufnahme am Anfang der

Pelletisierung sind in der Löslichkeit der verwendeten Salze zu suchen (vgl. Kapitel 4.3.2.1). In

der Pulvervorlage mit Kaliumbromid bzw. –iodid lösen sich die Salze aufgrund deren hoher

Löslichkeit sehr schnell auf, und damit erhöht sich der flüssige Anteil in der Pulvervorlage. Da

aber die Iodide und die Bromide aufgrund ihrer Position in der lyotropen Reihe die Hydratation

durch den „Aussalzeffekt“ nicht stark zurückdrängen können, fängt die HPMC in der

Pulvervorlage an zu quellen, und die zur Agglomeration der Partikel benötigte Menge Wasser

in der Vorlage ist somit niedriger als bei anderen Salzen, die eine niedrigere Löslichkeit

besitzen und höher in der lyotropen Reihe angeordnet sind. Da die mittlere Teilchengröße mit

0250500750

100012501500

I Br Cl HCO3 H2PO4 SO4Kalium-Salze

d 50%

(µm

)

0

10

20

30

40

50

Ein

drin

gtie

fe (%

)

d50% Eindringtiefe

707478828690

I Br Cl HCO3 H2PO4 SO4

Kalium-Salze

Run

dung

(%)

I ─ Br ─ Cl ─ HCO3─ H2PO4

─2 SO4─2

I ─ Br ─ Cl ─ HCO3─ H2PO4

─2 SO4─2


103

zunehmendem Wassergehalt in der Vorlage zunahm (Kap. 3.2.5) [85, 322], war sie bei Salzen

mit einem geringen Verbrauch an Wasser kleiner als bei solchen, die mehr Wasser zum

Pelletisieren benötigen (Chlorid- bzw. Hydrogenkarbonat-Salzen). Die beiden oben genannten

Faktoren (Position in der lyotropen Reihe, Wasserverbrauch) sind dafür verantwortlich, dass die

feuchten Massen mit den Iodid- und Bromid-Salzen nicht gut zu sphärischen Agglomeraten

ausgerundet werden konnten. Denn die Ausrundung der Agglomerate ist eine Funktion der

Plastizität der feuchten Massen, aus denen die Agglomerate gebildet werden [323]. Diese

plastischen Eigenschaften sind wiederum vom Wassergehalt in der Pulvervorlage abhängig [180].

Eine Steigerung der Wassermenge bei der Agglomeration mit den Rezepturen, die

Kaliumbromid bzw. -iodid enthalten, war also aufgrund der beiden genannten Faktoren nicht

möglich. Wie bereits erwähnt reichte die Position der beiden Ionen in der lyotropen Reihe

nicht aus, um die Gelbildung zu unterdrücken und damit die elastischen Eigenschaften der

HPMC, die für die schlechte Ausrundung der Masse verantwortlich waren, zum Teil

ausschalten zu können. Dadurch wurde die Agglomeration der einzelnen Partikel und die

damit verbundene Verklumpung durch den Gelbildner nicht verhindert. Durch den niedrigen

Verbrauch an Wasser erhielt man zudem eine kleinere Teilchengröße und schlecht

ausgerundete Agglomerate. Die äußere Struktur der mit Kaliumbromid hergestellten

Granulate zeigt Abbildung 4.14.

Abb. 4.14: Agglomerate aus der Fraktion 710 – 850 µm. Sie bestehen aus einer HPMC/MCC/KBr-Mischung (Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 15-facher Vergrößerung.)

Die Agglomerate in Abb. 4.14 sind nicht rund, sondern uneben und besitzen keine glatte

Oberfläche. Sie zeigen wenig Unterschiede zu den Agglomeraten, die ohne Salze hergestellt

wurden (vgl. Kap. 3.2.5).

Der Einfluss des Chlorids und Hydrogenkarbonats des Kaliums auf die Ausrundung der

feuchten Massen ist dagegen positiv zu bewerten. Denn diese Mischungen lassen sich am

günstigsten im Rotor zu Pellets verformen (Abb. 4.15). Die positiven Effekte der beiden Salze

500 µm


104

auf die plastischen Eigenschaften der feuchten Massen (Abb. 4.12) lassen sich anhand der gut

ausgerundeten Pellets aus Abbildung 4.15 erkennen.

I) II)

Abb. 4.15: I) Pellets aus der Mischung mit Kaliumchlorid in einer 10-fachen Vergrößerung. II) Pellets der Mischung mit Kaliumhydrogenkarbonat in einer 10-fachen Vergrößerung. Die Aufnahmen stammen in beiden Fällen aus der Fraktion 850 – 1180 µm.

Die Pellets der Mischung mit Kaliumchlorid haben eine Rundung von etwa 88,1% und einen

Oberflächenglanz, der durch PEG verursacht ist. Die Pellets der Mischung mit

Kaliumhydrogenkarbonat haben sogar eine Rundung von etwa 89%.

Nachdem die Rundung bei Kaliumchlorid und Kaliumhydrogenkarbonat einen Idealwert

erreicht hatte, nahm sie bei den anderen Salzen wieder ab. Dies liegt vermutlich an der starken

Zunahme der Dehydratation des Gelbildners und der damit verbundenen deutlichen Zunahme

der plastischen Verformbarkeit der feuchten Massen. Durch diese Zunahme waren die

Partikel weniger widerstandsfähig gegenüber den einwirkenden mechanischen Kräften, die

durch die rotierende Gutbewegung auf die Partikel übertragen wurden. Auf diese Art und

Weise erhöhte sich die Koaleszenz zwischen den Partikeln [132], und viele Agglomerate

ließen sich entweder miteinander verschmelzen, oder sie wiesen Einbuchtungen auf. Diese

Verschmelzungen oder Einbuchtungen lassen sich bei der Mischung mit

Kaliumdihydrogenphosphat in Abb. 4.16 gut erkennen.

Die Frage der Verformbarkeit lässt sich mit den Ergebnissen aus den Untersuchungen zur

Eindringtiefe beantworten. Diese Untersuchungen lassen normalerweise Aussagen über die

Kohäsivität eines Stoffes bzw. eines Systems [324-326] zu. Deswegen können die

Untersuchungen zur Kohäsivität und zum Verformungsverhalten eine entscheidende Rolle bei

der Einschätzung der Haftkräfte und der Tendenz zur Koaleszenz bei der Pelletisierung

spielen [64, 325, 326]. Je niedriger der Wert der Eindringtiefe ist, umso stärker ist bekanntlich

die Kohäsivität [326].

1 mm 1 mm


105

Abb. 4.16: Agglomerate aus der Fraktion 500 – 1000 µm. Sie bestehen aus einer HPMC/MCC/Kaliumdihydrogenphosphat-Mischung. In der Abbildung sind die Einbuchtungen in den Agglomeraten bzw. die Mehrlinge zu erkennen (Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 10-facher Vergrößerung.)

Den bisher erhaltenen Ergebnissen ist zu entnehmen, dass die feuchten Massen ein

bestimmtes Maß an elastischen bzw. an plastischen Eigenschaften besitzen müssen [327], um

gut zu Pellets ausgerundet werden zu können. NEWTON et al. [328] stellten ebenfalls fest,

dass die MCC-Pelletisiermasse eine gewisse Plastizität bzw. Elastizität besitzen muss, damit

sie sich zu Pellets ausrunden lässt. Dieses genau austarierte Maß konnte bei den Massen, die

Kaliumchlorid bzw. Kaliumhydrogenkarbonat enthielten, erreicht werden (Abb. 4.12). Denn

dort lagen die Werte zur Eindringtiefe nicht so niedrig wie bei solchen Rezepturen, die

Kaliumiodid enthielten, und auch nicht so hoch wie bei solchen Rezepturen, die Kaliumsulfat

enthielten.

Als Resümee ist also zu sagen, dass die Kohäsivität der feuchten Massen, die HPMC und

Salze enthalten, vom Grad der Dehydratation des Polymers durch das beigemischte Salz

abhängt. Je höher die Dehydratation des Gels durch das Salz ist, umso niedriger ist die

Kohäsivität des Systems. Für die Herstellung von HPMC-Pellets sind solche feuchten Massen

wünschenswert, die Salze enthalten, die die Gelbildung nicht zu stark und nicht zu schwach

unterdrücken.

Die Stärke der Unterdrückung der Gelbildung einer 2%-igen HPMC-Lösung durch die

Anionen des Kaliumsalzes zeigt Abbildung 4.17. Die logarithmische Eintragung von T50% in

Abhängigkeit von der Molalität weist eine Linearität auf. Die Steigung zeigt das Ausmaß der

Hydratation bzw. Dehydratation. D.h. je höher der absolute Wert der Steigung ist, umso höher

ist die Hydratation bzw. Dehydratation. Dabei ist eine negative Steigung ein Hinweis auf eine

Dehydratation, eine positive Steigung hingegen ein Hinweis auf eine Hydratation.


106

Abb. 4.17: Der Effekt der Kalium-Salze und deren Konzentration auf den Trübungspunkt (n =3, MW ± 2,8 –3,3%)

Abbildung 4.17 zeigt, dass die Dehydratation des Polymers durch die Anionen in der

Reihenfolge Iodid < Bromid < Chlorid < Hydrogenkarbonat < Dihydrogenphospat < Sulfat

zunimmt. Diese Reihenfolge verläuft parallel zu der Zunahme der Eindringtiefe in Abb. 4.12.

Damit ist auch bewiesen, dass eine direkte Beziehung zwischen der Kohäsivität und der

Dehydratation des Polymers besteht. Da aber ebenfalls eine Beziehung zwischen der

Kohäsivität und der plastischen Verformbarkeit besteht [326], ist zugleich der Nachweis dafür

erbracht, dass die Ausrundung der feuchten Masse von der Stärke der Dehydratation des

Polymers bzw. von der Stärke des „Aussalzeffektes“ abhängt.

Der Einfluss der Anionen der Natrium-Salze auf die untersuchten Parameter Rundung,

mittlere Teilchengröße und Eindringtiefe wurde anschließend gleichfalls untersucht. Dieser

Einfluss ist in Abb. 4.18 und 4.19 graphisch dargestellt.

Auch die Natrium-Salze verhielten sich ähnlich wie die Kalium-Salze in Anwesenheit von

HPMC, mit Ausnahme von NaI. Die mittlere Teilchengröße bei Zugabe von NaI war größer

als bei Zugabe von NaBr. Dies liegt vermutlich an der Zunahme der Hydratation durch die

Zugabe von NaI und der damit verstärkten Quellung und Klumpenbildung der HPMC [305].

Dies konnte an Hand der Verluste im Rotor bestätigt werden, denn der Verlustanteil im Rotor

lag bei der Pelletisierung mit NaI bei etwa 74%.

Um den Nachweis dafür zu erbringen, dass die untersuchten Parameter tatsächlich der

lyotropen Reihe folgten und dass die Ausnahme bei NaI an der Hydratation der HPMC lag,

1,6

1,65

1,7

1,75

1,8

1,85

1,9

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6Molalität (mol/Kg)

log

T50

% (°

C)

KI

KBr

KCl

KHCO3

KH2PO4

K2SO4


107

wurde eine 2%-ige HPMC-Lösung hergestellt und mit verschiedenen Salzen in

unterschiedlichen Konzentrationen versetzt.

Abb. 4.18: Einfluss der Anionen der Natrium-Salze in der Pulvervorlage auf die Rundung der hergestellten Agglomerate (n = 400 – 600 Partikel, s ± 1,5 - 1,8 )

Abb. 4.19: Einfluss der Anionen der Natrium-Salze in der Pulvervorlage auf die mittlere Teilchengröße der hergestellten Agglomerate (n = 3, MW ± s ) sowie auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s)

Anschließend wurde der Trübungspunkt wie unter 4.2.2 bzw. nach MITCHELL et al. [306]

gemessen. In Abb. 4.20 sind die Ergebnisse der Untersuchung graphisch dargestellt.

Abbildung 4.20 zeigt, dass mit Ausnahme von Iodid die Dehydratation des Polymers durch

die Anionen in der Reihenfolge Bromid < Chlorid < Hydrogenkarbonat < Sulfat zunimmt.

Diese Reihenfolge verläuft parallel zu der Zunahme der Eindringtiefe in Abb. 4.11 und

entspricht der Anordnung in der lyotropen Reihe.

7073767982858891

I Br Cl HCO3 SO4

Natrium-Salze

Run

dung

(%)

0200400600800

10001200

I Br Cl HCO3 SO4Natrium-Salze

d 50%

(µm

)

0

10

20

30

40

Ein

drin

gtie

fe (%

)

d50%Eindringtiefe

I ─ Br ─ Cl ─ HCO3─ SO4

─2

SO4─2 HCO3

─Cl ─Br ─I ─


108

Abb. 4.20: Der Effekt der Na-Salze und deren Konzentration auf den Trübungspunkt (n = 3, MW ± 2,8 -3%)

Damit ist auch hier nachgewiesen, dass die direkte Beziehung zwischen Kohäsivität und

Dehydratation des Polymers in Anwesenheit von Natrium-Salzen genau so gilt wie in

Anwesenheit von Kalium-Salzen.

Da Natriumiodid im Gegensatz zu den anderen verwendeten Salze eine verstärkte Hydratation

und somit einen „Einsalzeffekt“ auf das Polymer zeigt (Abb. 4.20), ist die unerwartete

Zunahme bei der mittleren Teilchengröße durch die Hydratation der HPMC und die damit

verbundene Zunahme der Quellung und der Viskosität der Mischung zu erklären.

4.3.3.3 Einfluss der Kationen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate

Als nächstes sollte festgestellt werden, ob der Einfluss der Kationen auf die Dehydratation der

HPMC bei der Pelletisierung ebenfalls ihrer lyotropen Reihe folgt, d.h. ob eine Beziehung

sowohl zwischen der Kohäsivität der feuchten Masse als auch der mittleren Teilchengröße als

auch der Rundung und der Unterdrückung der Gelbildung durch den „Aussalzeffekt“ besteht.

Untersucht wurden verschiedene Kationen der Chlorid-Salze. Die Wirkung dieser Kationen

auf die Pelletisiermasse spiegeln die oben genannten Parameter Eindringtiefe, mittlere

Teilchengröße und Rundung wider. Der Einfluss der Kationen der verwendeten Salze auf die

HPMC-haltigen Mischungen ist in Abb. 4.21 und 4.22 graphisch dargestellt.

Der Effekt, der bei den Anionen beobachtet wurde, dass die Rundung, die mittlere

Teilchengröße und die Eindringtiefe vom Grad der Unterdrückung der HPMC-Gelbildung

abhängt, lässt sich auch hier bei den Kationen feststellen. Bei den Kationen darf der

1,6

1,65

1,7

1,75

1,8

1,85

1,9

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

Molalität (mol/Kg)

log

T50

% (°

C)

NaI

NaBr

NaCl

NaHCO3

Na2SO4


109

„Aussalzeffekt“ ebensowenig zu groß oder zu klein sein, damit gut ausgerundete Pellets

erhalten werden können.

Abb. 4.21: Einfluss der Kationen der Chlorid-Salze in der Pulvervorlage auf die Rundung der hergestellten Agglomerate (n = 400 – 600 Partikel, s ± 1,55 - 1,75)

Abb. 4.22: Einfluss der Kationen der Chlorid-Salze in der Pulvervorlage auf die mittlere Teilchengröße der hergestellten Agglomerate (n = 3, MW ± s) sowie auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s)

Bei Ammonium- und Natriumchlorid war die Unterdrückung der Gelbildung nicht so stark

ausgeprägt wie bei den anderen Kationen (Abb. 4.23), und deswegen war die benötigte

Menge an Wasser für die Pelletisierung geringer als bei den anderen Rezepturen, die Kalium,

Calcium oder Magnesium enthielten. Die Begrenzung der Wassermenge war notwendig, wie

bereits in Kap. 4.3.2.2 ausgeführt, um die Klumpenbildung durch den hohen Anteil an freiem

Wasser zu vermeiden.

Da die Quellung mit der Zunahme des Volumens und der Viskosität der feuchten Masse

verbunden war, bewirkte dagegen die Unterdrückung der Quellung keine Zunahme des

Volumens und der damit verbundenen Viskosität. Dies ist die Ursache dafür, dass ab

Kaliumchlorid die mittlere Teilchengröße mit zunehmender Unterdrückung der HPMC-

7073767982858891

NH4 Na K Ca Mg

Chlorid-Salze

Run

dung

(%)

0

500

1000

1500

NH4 Na K Ca MgChlorid-Salze

d 50%

(µm

)

01020304050

Ein

drin

gtie

fe (%

)

d50%Eindringtiefe

NH4+

NH4+ Na+

Na+

K+

K+

Ca++

Ca++

Mg++

Mg++


110

Gelbildung kleiner geworden ist. D.h. die Unterdrückung der Gelbildung war so stark, dass

sich die mittlere Teilchengröße durch mehr Wasserzugabe nicht weiter erhöht hat.

Gleichzeitig wurden die elastischen Eigenschaften der feuchten Massen, die Calcium- bzw.

Magnesiumchlorid erhielten, so verdrängt, dass diese Massen sich nicht mehr zu runden

Pellets verformen ließen.

Die Werte der Eindringtiefen der feuchten Massen nahmen bei den Rezepturen, die Chlorid-

Salze enthalten, in der Reihenfolge Ammonium < Natrium < Kalium < Calcium <

Magnesium zu. Diese Reihenfolge des „Aussalzeffektes“ entspricht der sogenannten

Hofmeisterschen Reihe [311]. Die Reihenfolge der Unterdrückung der Gelbildung bei einer

2%-igen HPMC-Lösung durch die Kationen der Chlorid-Salze zeigt Abbildung 4.23.

Abb. 4.23: Der Effekt der Chlorid-Salze und deren Konzentration auf den Trübungspunkt (n =3, MW ± 2,9 –3%)

In Abb. 4.23 wurde die T50% gegen die Molalität eingetragen. Den höchsten absoluten Wert

für die Steigung zeigt die Gerade von Magnesiumchlorid, denn Magnesiumchlorid bewirkte

die stärkste Unterdrückung der Gelbildung. Dementsprechend zeigt Abb. 4.23, dass die

Dehydratation des Polymers durch die Kationen in der Reihenfolge Ammonium < Natrium <

Kalium < Calcium < Magnesium zunimmt. Diese Reihenfolge verläuft parallel zu der

Zunahme der Eindringtiefe in Abb. 4.22. Damit ist nachgewiesen, dass auch eine direkte

Beziehung zwischen der Kohäsivität und der Dehydratation des Polymers bei den Kationen

der Chlorid-Salze besteht. Da aber ebenso eine Beziehung zwischen der Kohäsivität und der

plastischen Verformbarkeit besteht [326], wie dies bereits bei den Anionen der Fall war, ist

der Nachweis gleichfalls bei den Kationen erbracht, dass die Ausrundung der feuchten Masse

von der Stärke der Dehydratation des Polymers bzw. von der Stärke des „Aussalzeffektes“

abhängt.

1,761,78

1,81,821,841,86

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

Molalität (mol/Kg)

log

T 50%

(°C

) NH4Cl

NaCl

KCl

CaCl2

MgCl2


111

4.3.3.4 Schlussfolgerungen zum Einfluss wasserlöslichen Substanzen auf HPMC beim Pelletisierungsprozess

Eine Direktpelletisierung von einer Mischung 20% MCC, 40% HPMC und 40% Nicht-

Elektrolyt als Pulvervorlage mit wässrigen Lösungen ist möglich. Die Agglomeration der

Pulverpartikel im Rotorgranulator ist sehr stark von den physikochemischen Eigenschaften

der dritten Komponente in der Mischung abhängig.

Die Agglomeratbildung bei wasserlöslichen Substanzen verläuft unterschiedlich, je nachdem

welche Wechselwirkung zwischen HPMC und der wasserlöslichen Substanz eintritt. Eine

direkte Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und Agglomeration konnte nicht festgestellt

werden. Die Teilchenvergrößerung war von der Sorptionsisotherme der verwendeten

Substanz abhängig. Dies konnte insbesondere bei der Agglomeration der Sorbitol-haltigen

Rezeptur beobachtet werden. Denn mit dieser Mischung war eine drastische Erhöhung der

mittleren Teilchengröße zu beobachten, da Sorbitol eine höhere Sorptionsisotherme besitzt als

die anderen Substanzen. Festgestellt werden konnte ebenfalls, dass der Verbrauch an

Lösungsmittel zum Granulieren bei Nicht-Elektrolyten als Drittkomponente in der Mischung

indirekt proportional zu der Löslichkeit war.

Saccharose- bzw. Sorbitol-haltige Mischungen zeigten im Gegensatz zu Laktose- bzw.

Mannitol-haltigen Mischungen eine Ausrundung der Pelletisiermasse in Pellets, da diese

Massen eine gewisse Plastizität bzw. Elastizität besitzen, um sich durch die Einwirkung von

mechanischen Kräften in Pellets verformen zu lassen. Diese günstige Eigenschaft konnte

durch die teilweise Unterdrückung der Gelbildung von HPMC erzielt werden. Denn durch die

Unterdrückung wird ein großer Teil der ungünstigen elastischen Eigenschaften der HPMC in

den Hintergrund gedrängt, wie dies mit Kaliumchlorid (Kap. 4.2) der Fall war. Gleichzeitig

erhöhte sich die Wassermobilität im System, und so konnte eine Wasseraufnahme durch die

MCC erzielt werden, da bekanntlich MCC dem System eine gewisse Plastizität verleiht und

damit eine bessere Verformung der Pelletisiermasse zu Pellets ermöglicht [55, 115, 180].

Da die Ionen eine größere Affinität zu Wasser haben als zu HPMC [329], kommt es in

Anwesenheit von Salzen durch Entzug des Hydratwassers des Polymers zur Dehydratation,

also zur „Aussalzung“. Durch die hohe Löslichkeit von Salzen wie z.B. Kaliumchlorid

(34,24 g/100 g Wasser) erfolgt die Aufnahme des Wassers schneller und günstiger, und somit

werden die Salzkristalle zum Teil aufgelöst. Gleichzeitig nimmt der Anteil an Flüssigkeit in

dem Gemisch, das mit Salz beladen ist, zu. Die Salzlösung kommt bei dieser Mischung in


112

Kontakt mit dem Polymer HPMC. Dadurch entsteht eine Interaktion zwischen dem Salz und

dem Polymer. Diese Interaktion führt zu einer Unterdrückung der Gelbildung, und damit wird

die Gelbildungsgeschwindigkeit erniedrigt. Auf dieser Art und Weise wird gewährleistet, dass

die HPMC-Partikel nicht aggregieren oder infolge von Quellung bzw. Gelbildung in

Anwesenheit von Wasser zusammenkleben. Die Interaktion führt zu einer Verbesserung der

Plastizität der Pelletisiermasse, was sich an der besseren Ausrundung der Agglomerate

erkennen lässt. Für die Verbesserung der Plastizität gibt es zwei Gründe:

Zum einen wurden die unerwünschten elastischen Eigenschaften der HPMC durch den

„Aussalzeffekt“ verringert und damit die Gelbildung unterdrückt (Kap. 4.3). Zum anderen

wurde durch die Verringerung der Gelbildung die Wasserimmobilität durch die HPMC [330,

331] in dem System unterdrückt und damit die Aufnahmefähigkeit des Wassers durch die

MCC, die in der Mischung vorhanden ist, erhöht. Denn MCC bewirkt bei einer ausreichenden

Menge an Wasser in ihren Kapillaren eine Verbesserung der Oberflächenplastizität, und MCC

überträgt diese positive Eigenschaft darüber hinaus auf Mischungen, in denen sie enthalten ist

[55, 115, 180].

Durch die Verbesserung der plastischen Eigenschaften der Pelletisiermasse aufgrund der

beiden oben genannten Faktoren ist es möglich, durch Einwirkung der rotierenden Kräfte im

Rotorgranulator Pellets zu bilden.

Um eine plastische HPMC-haltige Pelletisiermasse erhalten zu können, müssen die

Bestandteile der Pulvervorlage folgende Eigenschaften besitzen:

• Eine bestimmte Menge an Salz muss vorhanden sein - nicht zu viel und nicht zu wenig -,

um die Elastizität der HPMC zu unterdrücken. Denn die Unterdrückung der Gelbildung ist

von der Salzkonzentration abhängig [306] (vgl. Kap. 4.2.2). Eine zu hohe Menge an Salz

in der Mischung führt jedoch dazu, dass der Flüssigkeitsanteil beim Pelletisieren drastisch

zunimmt, und damit bricht das Pulverbett durch die hohe Menge an freiem Wasser in der

Pulvervorlage zusammen.

• Das Salz muss eine gewisse Wasserlöslichkeit haben – auch hier nicht zu stark und nicht

zu gering -, um eine bestimmte Menge an Wasser zu Beginn der Pelletisierung aufnehmen

zu können. Die Begrenzung der Löslichkeit ist folgendermaßen zu begründen: Eine sehr

hohe Löslichkeit verursacht eine schnelle Wasseraufnahme in das Pulverbett, das dann

rasch eine große Menge an Flüssigkeit enthält. Die Ausnutzung des Wassers im weiteren

Verlauf des Pelletisierprozesses ist wiederum von der Unterdrückungsstärke der

Gelbildung der HPMC durch die verwendeten Anionen bzw. Kationen in der lyotropen

Reihe abhängig [307]. Eine schwache Unterdrückung der Gelbildung führt zu


113

unzureichender Erniedrigung der elastischen Eigenschaften der HPMC und damit zu nicht

zufriedenstellender Ausrundung und zur Verklebung der Agglomerate. Hingegen führt

eine starke Unterdrückung der Gelbildung zu einer zu starken Erniedrigung der

elastischen Eigenschaften der HPMC und damit ebenfalls zu nicht zufriedenstellender

Ausrundung der Agglomerate. Eine niedrige Löslichkeit des Salzes wie z.B. bei

Kaliumsulfat (11,11 g/100 g Wasser) wiederum bewirkt, dass am Anfang der

Pelletisierung die gesprühte Flüssigkeit nicht nur vom Elektrolyt aufgenommen wird,

sondern auch von den HPMC-Partikeln, die dann schon vor Eintritt der Wirkung des

„Aussalzeffektes“ zum Teil anquellen und agglomerieren. Da die Unterdrückung der

Gelbildung, wie vorher erwähnt, von der Salzkonzentration in der Flüssigkeit abhängig

ist, kann die Konzentration im Pulverbett hier nicht ausreichen, um die Gelbildung

zurückzudrängen und die damit verbundene Elastizität der HPMC teilweise zu hemmen.

Die so erhaltene Pelletisiermasse besitzt dann nicht die Plastizität, die für die gute

Ausrundung der Masse zu Pellets nötig ist.

Aus den oben genannten Gründen sind also bestimmte Löslichkeitswerte und ein bestimmtes

Maß an Unterdrückung des Gelbildners bei den Salzen notwendig, um eine Verformung der

feuchten Masse aus 40% HPMC / 20% MCC / 40% Salz zu Pellets erreichen zu können. Denn

die feuchte Masse benötigt – wie bereits mehrfach festgestellt - sowohl eine gewisse

Plastizität als auch eine gewisse Elastizität, damit sie zu Pellets ausgerundet werden kann

[328]. Dabei erhöht eine sehr hohe Plastizität die Wahrscheinlichkeit der schnellen Kollision

der Partikel untereinander und hat damit eine rasche Koaleszenz zur Folge [132]. Dies lässt

sich an der Verschmelzung mehrerer kleiner Agglomerate zu einem größeren

traubenförmigen Agglomerat erkennen. Ist die Plastizität der Pelletisiermasse dagegen zu

niedrig, dann werden die Teilchen nicht in ausreichendem Maß durch die im Rotor

einwirkenden Kräfte zu Pellets ausgerundet. Die erhaltenen Agglomerate zeigen außerdem

nur eine unebene und raue Oberfläche. Dieser Mangel bei der Verformung lässt sich mit dem

Energiezustand der Materie erklären. Da die feuchte Masse in diesem Zustand überwiegend

elastische Eigenschaften besitzt, und bekanntlich ist der elastische Zustand energiegünstiger

als der plastische Zustand, lässt sich die Masse nicht durch die im Rotor einwirkenden Kräfte

irreversibel verformen. D.h. die Masse geht in ihren alten, günstigeren Energiezustand zurück

und lässt sich nicht zu Pellets ausrunden.


114

Als Resümee ist Folgendes festzustellen: Das Verhältnis von Salz zu HPMC ist sehr wichtig

bei der Pelletisierung der HPMC-Mischungen, da die Unterdrückung der Gelbildung von der

Konzentration des Salzes und von der Platzordnung in der lyotropen Reihe abhängt.

Die Löslichkeitsspanne ist entscheidend für die anfängliche Wasseraufnahme in das

Pulverbett und damit auch für den Verlauf der Pelletisierung, denn die Wassermenge im

Pulverbett ist ein entscheidender Faktor für die Verformbarkeit der Pelletisiermasse zu gut

ausgerundeten Pellets.

Nach der anfänglichen Wasseraufnahme in die Pulvermischung folgt die Fähigkeit der

Elektrolyte, das Polymer aus seiner Lösung auszusalzen und somit die Unterdrückung der

Gelbildung und die damit verbundene Stärke der Verformung zu erreichen, ihrer Stellung in

der lyotropen Reihe.

Eine Mindestmenge an MCC ist nötig, um die plastischen Eigenschaften der Mischung und

die Wassermobilität im System zu verbessern.

Nach dem Gesetz von NOYES und WHITNY [333] ist die Auflösungsgeschwindigkeit u.a.

proportional zu dem Diffusionskoeffizienten. Dieser ist nach der Gleichung von STOKES und

EINSTEIN [334] indirekt proportional zur Viskosität des Auflösungsmediums. Daher ist bei

einer Erhöhung der Dehydratation durch das Salz und damit einer Viskositätserniedrigung

eine Verbesserung der Wassermobilität zu erreichen. Durch die Verbesserung der

Wassermobilität verbessert sich zugleich die Wasseraufnahme durch die MCC, die wiederum

dem System eine gewisse Oberflächenplastizität verleiht, die für die Ausrundung der feuchten

Masse notwendig ist.

Eine Erhöhung der Wassermobilität führt zusätzlich zu einer erhöhten Diffusion der

Feuchtigkeit aus dem Inneren der Agglomerate an deren Oberfläche, wodurch die plastische

Verformbarkeit der Partikel nochmals erhöht wird und so weitere Wachstums- und

Ausrundungsprozesse begünstigt werden. Damit ist die Beobachtung bewiesen, dass die

Elektrolyte die Fähigkeit besitzen, ein Polymer aus seiner Lösung auszusalzen und

dementsprechend, ihrer lyotropen Reihe folgend, die Ausrundung der feuchten Masse zu

beeinflussen.

4.4 Einfluss der wasserunlöslichen Substanzen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate

Die wasserunlöslichen Substanzen sind genau so wichtig wie die wasserlöslichen Substanzen

bei der Herstellung von Arzneiformen, denn viele Arzneistoffe sind wasserunlöslich [211,

335, 336]. Um den Einfluss dieser Substanzen auf die Pelletbildung mit HPMC zu


115

untersuchen, wurden drei Modell-Hilfsstoffe, nämlich Tricalciumphosphat, Talkum und

Magnesiumstearat, als Ersatz für wasserunlösliche Arzneistoffe verwendet. Bei der

Herstellung von festen Arzneiformen findet Tricalciumphospat als Füll- und Bindemittel

Anwendung. Talkum und Magnesiumstearat werden u.a. als Gleit- und Schmiermittel

verwendet.

4.4.1 Untersuchungen zum Kontaktwinkel

Der Kontaktwinkel wird von RUMPF [1] als wichtiger Faktor für die Agglomerationstheorie

betrachtet, da die Festigkeit der Agglomerate u.a. vom Kontaktwinkel abhängig ist (vgl.

2.3.2). In der vorliegenden Arbeit wurden die Kontaktwinkel sowohl von den einzelnen

verwendeten wasserunlöslichen Substanzen als auch von deren Kombination mit HPMC und

MCC gemessen. Die Mischung mit HPMC und MCC hatte die gleiche Zusammensetzung wie

die Rezeptur, die für die Pelletisierung verwendet wurde, um damit die Abhängigkeit

zwischen Agglomeratbildung und Benetzung nachvollziehen zu können. Als

Benetzungsflüssigkeit wurden Wasser und Granulierlösung (3% PVP K90 + 10 % PEG 6000

+ 87 % demineralisiertes Wasser) verwendet. Die Ergebnisse der Messung sind in Tab. 4.7

und 4.8 dargestellt.

Substanz ⇒

Benetzungsmittel

⇓

Talkum Tricalciumphosphat Magnesiumstearat HPMC MCC

Wasser 60,8 0 140,2 68,1 12,1 Granulierlösung 55,4 43,1 146,3 78 21,1

Tab. 4.7: Kontaktwinkelbestimmung der verwendeten Substanzen in der Pelletisierung (n = 5 ± VK ≤ 0,8%)

Mischung ⇒

Verhältnis ⇒

Benetzungsmittel

⇓

HPMC / MCC

(2:1)

HPMC / MCC /

Talkum

(2:1:2)

HPMC / MCC /

Tricalciumphosphat

(2:1:2)

HPMC / MCC /

Magnesiumstearat

(2:1:2)

Wasser 63,7 59,4 32 107,9 Granulierlösung 64,9 66,2 58 112,9

Tab. 4.8: Kontaktwinkelbestimmung der verwendeten Substanzkombinationen in der Pelletisierung (n = 5 ± VK ≤ 1,7%)


116

Die Ergebnisse in Tab. 4.7 und 4.8 zeigen, dass die drei wasserunlöslichen Substanzen eine

unterschiedliche Benetzbarkeit mit Wasser bzw. Granulierlösung besitzen. Die polare

Hydroxylgruppe der Hydroxypropyl-Substituenten verleiht HPMC hydrophile Eigenschaften. Die

Hydrophilie des Tricalciumphosphates ist stärker als die des Talkums. Die Mischung weist in

etwa die gleiche Affinität zu Wasser und zur Granulierlösung auf. Die Pulvermischung

Talkum / HPMC / MCC und die Mischung HPMC / MCC kennzeichnet ähnliche Benetzbarkeit.

Zusammen mit der Mischung aus HPMC / MCC / Tricalciumphosphat sind die

Zusammensetzungen als hydrophil und relativ gut benetzbar einzuordnen. Magnesiumstearat

besitzt von den untersuchten Hilfsstoffen die ausgeprägteste Hydrophobie. Das Molekül ist aus

einer polaren Carboxylgruppe und einer unpolaren C17-Kohlenwasserstoffkette aufgebaut,

welche die Benetzungseigenschaften bestimmen. Zu den schlecht benetzbaren Substanzen (θ >

90 °) gehört die Pelletisiermischung HPMC / MCC / Magnesiumstearat (2:1:2).


Die Herstellung der Agglomerate erfolgte im Rotorgranulator mit den gleichen

Prozessparametern wie unter 4.3. Die Grundrezeptur aus 20% MCC, 40% HPMC und 40%

Hilfsstoff aus den vorherigen Untersuchungen wurde wieder für die Pelletisierung verwendet.

Anstelle von Hilfsstoffen wurden in der Rezeptur jeweils die drei oben genannten Substanzen

(Talkum, Tricalciumphosphat und Magnesiumstearat) eingesetzt und die Masse pelletisiert. Um

den Einfluss der wasserunlöslichen Substanzen auf die Agglomeratbildung zu beurteilen,

wurden sowohl die Untersuchungskriterien Oberflächengüte (Rundung, Seitenverhältnis,

Rauigkeit), Fließeigenschaften (Böschungswinkel, Fließzeit), Dichte (Schütt- und Stampf-)

und Teilchengrößenverteilung der hergestellten Agglomerate als auch der

Sprühlösungsverbrauch (g) herangezogen. Der Granulierlösungsmittelverbrauch für die

Pelletisierung sowie die Oberflächengüte und die Ausbeute der hergestellten Agglomerate

sind in Tab. 4.9 und 4.10 dargestellt.

Substanz Lösungsmittel (g) Rundung (%) Seitenverhältnis Rauigkeit

Tri-Calciumphosph.* 600 76,7 1,27 1,06 Talkum* 633 79,8 1,23 1,03

Mg-Stearat* 600 79,2 1,25 1,05

Tab. 4.9: Einfluss der wasserunlöslichen Substanz auf die Agglomeration der Mischung aus wasserunlöslicher Substanz / HPMC / MCC (Rundung, Rauigkeit und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± VK = 1,8 - 2% ), (Sprühlösungsverbrauch n = 3, MW ± VK = 2,69 – 2,92%), (* = Wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC = 4:4:2)


117

Substanz Gesamtausbeute

(%)

Ausbeute

(500 – 1180 µm)

(%)

d63,2%

(µm)

d50%

(µm)

Gleichmäßig-

keitszahl

n

Tri-Calciumphosph.* 93,3 66,97 880 750 3,1 Talkum* 96,4 64,55 780 690 3,1

Mg-Stearat* 85,1 76,49 850 680 3,5

Tab. 4.10: Einfluss der wasserunlöslichen Substanz auf die Ausbeute und auf die Teilchengrößenverteilung der hergestellten Agglomerate aus der Mischung wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC. (d63,2% und d50% n = 3 MW ± VK = 2,44 – 2,76%), ( Ausbeute n = 3 , MW ± VK = 2,1 - 3,1%) (* = Wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC = 4:4:2)

Die Ergebnisse in Tab. 4.9 und 4.10 zeigen deutlich, dass der Wasserverbrauch bei dieser

Mischung unabhängig von dem Benetzungswinkel der Mischung war. Die Agglomerate mit

Talkum als dritter Komponente in der oben genannten Mischung zeigten die besten Werte für

Rundung, Seitenverhältnis und Rauigkeit. Insgesamt konnte also keine Beziehung zwischen

Oberflächengüte und Benetzbarkeit festgestellt werden.

Die mittlere Teilchengröße d50% bzw. die statistisch gemittelte Korngröße d63,2% zeigen auch

keine direkte Abhängigkeit von der Benetzbarkeit der Mischung.

Die Ausbeute (500 – 1180 µm), die Gesamtausbeute und die Teilchengrößenverteilung der

hergestellten Granulate zeigten zufriedenstellende Ergebnisse. Bedingt durch die sehr geringe

Löslichkeit und schlechte Benetzung des Magnesiumstearats, lag die Flüssigkeit als freies

Oberflächenwasser vor. Die Trocknungskapazität der Zuluft reichte unter den untersuchten

Bedingungen nicht aus, um ein Gleichgewicht zwischen Bindemittelzugabe und Verdunstung

zu gewährleisten. Deshalb fungierte HPMC in Anwesenheit dieses Oberflächenwassers als

Klebemittel und verursachte eine Verklebung der Masse an der Wand bzw. am Boden der

Rotorscheibe. Dadurch war der Verlust bei dieser Mischung am höchsten. Unter den in

unseren Versuchen eingestellten Prozessbedingungen entstanden Semi-Pellets (Rundung 75 –

80%). Eine weitere Verbesserung der Rundung mit HPMC als Gelbildner und

wasserunlöslichen Substanzen war nicht mehr möglich. D.h. die feuchte Masse war nicht

plastisch genug, um durch die einwirkenden Kräfte im Rotor in gut ausgerundete Pellets

verformt zu werden. Diese für die Ausrundung der feuchten Masse in Pellets ungünstige

Eigenschaft lässt sich mit der Quellung der HPMC in der Mischung beim Kontakt mit Wasser

erklären. Dadurch überwogen die elastischen Eigenschaften der HPMC in der Mischung, und

diese ließ sich somit nicht mehr in Pellets ausrunden.

Die folgenden Zielgrößen stellen indirekte Parameter für die Form der Matrixagglomerate

dar. Runde Agglomerate fließen besser und zeigen höhere Schütt- und Stampfdichten als


118

unrunde Agglomerate. Sie sollten außerdem einen Hausner-Faktor besitzen, der möglichst

nahe an 1 liegt. In Tabelle 4.11 werden die verschiedenen Messergebnisse zusammengefasst.

Substanz Böschungs-

Winkel α

(°)

Ausfluss-

zeit

(sec)

Schütt-

dichte

(g/ml)

Stampf-

dichte

(g/ml)

Hausner-

Faktor

Carr-

Index

(%)

Tri-Calciumphosph.* 35,99 13,08 0,52 0,58 1,12 11,54

Talkum* 28,4 8,86 0,76 0,78 1,03 2,56

Mg-Stearat* 33,91 11,78 0,54 0,58 1,07 7,41

Tab. 4.11: Einfluss der wasserunlöslichen Substanz auf Fließeigenschaften, Dichte und Verdichtung der hergestellten Agglomerate aus der Mischung wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC (n = 5 MW ± VK ≤ 2,2 %, m = 100 g für die Ausflusszeit) (* = Wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC = 4:4:2)

Es zeigt sich deutlich, dass mit der Mischung mit Talkum die besten Ergebnisse bezüglich

Fließeigenschaften und Verdichtung erzielt wurden. Dies äußert sich in der Abnahme des

Böschungswinkels sowie der Zunahme der Schütt- und Stampfdichte. Diese Unterschiede in

den Fließeigenschaften der Talkum-haltigen Semi-Pellets liegen höchstwahrscheinlich an der

glatten Oberfläche, die diese Semi-Pellets im Gegensatz zu den anderen beiden Semi-Pellets

besitzen (Abb. 4.24).

I) II) III)

Abb. 4.24: I) Semi-Pellets aus der Mischung mit Tricalciumphosphat II) Semi-Pellets aus der Mischung mit Talkum. Diese Semi-Pellets sind durch die glatte Oberfläche gekennzeichnet. III) Semi-Pellets aus der Mischung mit Magnesiumstearat. Die Aufnahmen stammen alle aus der Fraktion 500 – 1000 µm (in einer 10-fachen Vergrößerung).

Durch die glatte Oberfläche der Talkum-haltigen Mischung (Abb. 4.24-II) verringerte sich die

interpartikuläre Reibung zwischen den Agglomeraten, und damit verbesserten sich

gleichzeitig die Fließeigenschaften dieser Agglomerate relativ zu den anderen. Aus diesem

Grund waren die Ergebnisse bezüglich des Böschungswinkels auch besser (Abb. 4.25).


119

Die Werte der Rauigkeit bei den untersuchten Semi-Pellets aus HPMC, MCC und

wasserunlöslicher Substanz korrelieren mit den Werten zu Böschungswinkel bzw. Fließzeit

(Abb. 4.25).

Abb. 4.25: Die Abhängigkeit zwischen Rauigkeit und Böschungswinkel bzw. Fließzeit (Rauigkeit n = 400 – 600 , MW ± VK ≤ 2 %), (Fließzeit und Böschungswinkel n = 5 , MW ± VK ≤ 2,2 %) (1 = Tricalciumphosph. / HPMC / MCC 4:4:2), (2 = Talkum / HPMC / MCC 4:4:2), (3 = Mg-Stearat / HPMC / MCC 4:4:2)

Die Abbildung bestätigt, dass die Unterschiede in den Ergebnissen der Fließfähigkeit bei den

untersuchten Semi-Pellets hauptsächlich an deren Oberflächenstruktur liegen. Aus den

Ergebnissen geht hervor, dass die Bildung von Pellets (Rundung > 80%) mit der

Zusammensetzung 40% HPMC, 20% MCC und 40% wasserunlösliche Substanz nicht

möglich ist, dagegen lassen sich unter den gewählten Bedingungen Semi-Pellets von einer

Rundung zwischen 77 - 80% aufbauen. Eine weitere Verbesserung der Rundung war, wie

bereits erklärt, nicht möglich, weil die elastischen Eigenschaften der HPMC bei der

Pelletisierung dominierten. Eine Verringerung der elastischen Eigenschaften der HPMC hätte

nur durch Gelbildungsunterdrückung (vgl. 4.2 und 4.3) erfolgen können, doch diese war in

diesem Fall nicht möglich.

Um den Verlauf der Agglomeratbildung während des Pelletisierprozesses im Rotorgranulator

besser zu verstehen, wird hier zunächst auf den Bindungsmechanismus bei der

Kornvergrößerung eingegangen. Eine Übersicht über den Verlauf der Agglomeration im

Rotorgranulator wurde bereits unter 2.4.1 detailliert besprochen. Die Analyse des

Bindungsmechanismus bei der Kornvergrößerung lässt sich u.a. an Hand der

Teilchengrößenverteilung aus den einzelnen Fraktionen der hergestellten Agglomerate und

05

10152025303540

1,025 1,03 1,035 1,04 1,045 1,05 1,055 1,06 1,065Rauigkeit

Bös

chun

gsw

inke

l(°) b

zwFl

ießz

eit (

sec)

BöschungswinkelFließzeit (sec)

1

1

2

2 3

3


120

der Berechnung der mittleren Teilchendurchmesser vornehmen [185, 190]. In Abb. 4.26 sind

die Ergebnisse der Siebanalyse graphisch dargestellt.

Abb. 4.26: Häufigkeitsverteilung der hergestellten Agglomerate aus der Siebanalyse (n =5, MW ± VK ≤ 2,3%) Die Agglomerate bestehen aus der Mischung wasserunlösliche Substanz, HPMC und MCC (4 : 4 : 2)

Die Häufigkeitsverteilung der hergestellten Agglomerate von Talkum- bzw.

Tricalciumphosphat-haltigen Rezepturen zeigt im Prinzip ähnliche Ergebnisse.

Magnesiumstearat-haltige Agglomerate weisen dagegen eine merkliche Abweichung in der

Teilchengrößenverteilung in dem Bereich 250 – 850 µm auf. Diesen Unterschied könnte man

auf die schlechte Benetzbarkeit von Magnesiumstearat zurückführen (Tab. 4.8).

An Hand der Teilchengrößenverteilung ist im Prinzip der Verlauf der Agglomeration bei allen

drei Mischungen ähnlich. Der Unterschied liegt, wie bereits erklärt, nur in der

Häufigkeitsverteilung in einem bestimmten Teilchengrößenbereich.

Der Agglomerationsprozesss lässt sich folgender Maßen erklären: Während der

Granulationsphase wurde eine wässrige Lösung auf das Pulverbett gesprüht. Die Oberfläche

der Partikel wurde mit der Flüssigkeit befeuchtet, und das System tendierte dazu,

Flüssigkeitsbrücken zwischen den Pulverpartikeln zu bilden. Gleichzeitig fing die HPMC an

zu quellen. In dieser primären Phase dominierten, für das Wachsen der Agglomerate, die

beiden Mechanismen Keimbildung (Nucleation) und Koaleszenz, da die Pulvervorlage aus

feinem Pulver mit einer breiten Teilchengrößenverteilung 30 – 100 µm bestand, so dass

stabile Granulate gebildet wurden [1]. Die Bildung der Granulate wurde begünstigt, da die

Verbrückung zwischen den Partikeln in Anwesenheit von Wasser über Flüssigkeitsbrücken

bzw. Feststoffbrücken durch das Anlösen von HPMC als Klebemittel erfolgte. Da die

05

10152025303540

< 250 250-355

355-500

500-710

710-850

850-1000

1000-1180

1180-1400

> 1400

Fraktion (µm)

Ant

eil (

%)

TalkumTricalciumphosphatMagnesiumstearat


121

Haftkräfte aus den Flüssigkeits- bzw. Feststoffbrücken größer als die Trennkräfte durch die

Agitation im Rotor waren, verklebten die einzelnen Partikel miteinander zu Keimgebilden

oder Agglomeraten [177]. Dies konnte bestätigt werden durch die Zunahme der Fraktion >

250 µm (0% → 37%) bzw. die Abnahme der Fraktion < 250 µm (100% → 63%), nachdem

etwa 22% der zu sprühenden Menge an Flüssigkeit gesprüht war. Die Bestimmung der

mittleren Teilchengröße der Agglomerate geschah mittels Bildanalyse und Mikroskopie. Im

weiteren Verlauf der Agglomeration nahm der Feinanteil in der Pulvervorlage immer mehr

durch Anlagerung der feinen Partikel an die größeren Agglomerate ab [132, 177]. Dieser

Vorgang wurde durch die Quellung der HPMC begünstigt, da HPMC in diesem Fall als

adhäsiver Stoff die Klebekraft der Partikel an der Oberfläche verstärkte [1]. Da die Mobilität

des Wassers durch die Quellung der HPMC beschränkt war [330, 331], nahm der Anteil an

freiem Wasser zu, und somit konnte die Koaleszenz [194, 197] in den Vordergrund treten.

Dabei ist eine Teilchenvergrößerung der Agglomerate durch Viskositätserhöhung [92] zu

vermuten (Abb. 4.27).

Abb. 4.27: Semi-Pellets aus der Fraktion 500 – 1180 µm. Sie bestehen aus einer HPMC/MCC/Magnesiumstearat-Mischung (Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 15-facher Vergrößerung)

Eine Kombination aus Zerkleinern und Anlagern (crushing and layering) als

Hauptmechanismus ist nicht zu vermuten, da eine Zunahme des Fein- und gleichzeitig des

Grobanteils in Abb. 4.26 nicht zu sehen ist [185]. Außerdem deuten sowohl die Ergebnisse

aus der Siebanalyse als auch die theoretischen Überlegungen aus der Literatur darauf hin, dass

die Koaleszenz der bestimmende Mechanismus ist. ENNIS et al. [193] haben ein

Agglomerationsmodell entwickelt, in dem die Flüssigkeitsbrücken in einem dynamischen

Zustand betrachtet werden.


122

Diese Theorie basiert auf der dimensionslosen Zahl Stv, die auch „viscous Stokes´ number“

genannt wird:

µρ9

8 0auStv = (4.1)

ρ = Dichte der Partikel oder des Granulats (g/cm3) U0 = Die anfängliche relative kollisionale Geschwindigkeit (cm/s) a = Partikel oder Granulatradius (µm) µ = Viskosität der Bindemittellösung

Diese Zahl beschreibt das Verhältnis der kollisionalen kinetischen Energie zu der

verschwundenen Energie bei einer Agglomeration.

In einem Rotor kann man U0 durch a*ω (⇒ Schergeschwindigkeit) ersetzen, wobei ω die

Rotationsgeschwindigkeit (1/s) ist. Daraus folgt:

µρω9

8 2aStv = (4.2)

Eine Koaleszenz bzw. eine Kollision zwischen zwei Partikeln erfolgt nach ENNIS et al.,

wenn die Stv-Zahl unter einem bestimmten Wert liegt. Diesen Wert kann man auch als

„critical value of the viscous Stokes` number“ Stv* bezeichnen.

)ln(*)11(* av hhk

St += (4.3)

k = Partikelkoeffizient (e = 1 bei sehr starren Substanzen, kleiner 1 bei deformierbaren

Substanzen)

h = die Dicke der Füssigkeitsschicht auf der Oberfläche bei kollidierten Granulaten

ha = eine charakteristische Länge für eine unebene bzw. raue Oberfläche

In der Praxis ist die Bestimmung von k und h sehr schwierig, aber es besteht ein spezifisches

Verhältnis zwischen ihnen und dem Flüssigkeitssättigungsgrad (S) = „liquid saturation“.

Aus Gleichung (4.2) und (4.3) kann man Folgendes feststellen: Eine Koaleszenz als

dominierender Wachstumsmechanismus von Agglomeraten erfolgt, wenn der Stv* einen


123

großen und der Stv einen kleinen Wert hat. Die Wachstumsrate bei einer Koaleszenz nimmt zu

bei kleiner Dichte, kleiner Teilchengröße der Partikel, niedrigerer Rotordrehzahl, hoher

Viskosität des Bindemittels, hoher Deformabilität der Granulate, Zunahme der

Flüssigkeitsschicht und Vorhandensein von kleiner, unebener Oberfläche.

Da die Rezepturen HPMC-haltig sind und die Viskosität durch Wasserzugabe zunimmt bzw.

die Wassermobilität durch die Quellung von HPMC abnimmt, treffen einige der oben

genannten Faktoren für die Agglomeration der Mischungen aus HPMC, MCC und

wasserunlöslicher Substanz zu. D.h. je höher der Wasseranteil in der Pulvervorlage ist, umso

höher ist der Sättigungsgrad (S) bzw. umso höher ist der Wert von Stv*. Im Laufe eines

Prozesses nehmen die Stv-Werte zu, wobei die Teilchengröße auch zunimmt.

Wenn theoretisch die Stv-Werte gleich die Stv*-Werte sind, erfolgt kein Wachstum der

Agglomerate mehr. Diese Theorie wurde auch von ADETAYO [337] bestätigt.

An Hand dieser Kenntnisse kann man Abbildung 4.27 folgendermaßen auswerten: Die

Abbildung zeigt Semi-Pellets, die aus mehreren Agglomeraten bzw. aus Mehrlingen bestehen.

Die Bildung der Semi-Pellets deutet auf die Koaleszenz zwischen den kleineren

Agglomeraten untereinander hin und zwar durch das Vorhandensein von Oberflächenwasser

und gleichzeitig durch die klebrige Oberfläche der HPMC-Partikel bzw. durch das

Bindemittel (PEG-Glanz). Die kleinen Agglomerate bestehen wiederum aus den einzelnen

Partikeln (Keimgebilde), die in der erste Phase entstanden sind. In der Abbildung ist wie

erwartet zu sehen, dass die mechanischen Kräfte aus dem Rotor wegen des Mangels an

Plastizität der Pelletisiermasse nicht in der Lage waren, diese in Pellets auszurunden.

4.4.3 Schlussfolgerungen zum Einfluss von wasserunlöslichen Substanzen auf HPMC beim Pelletisierungsprozess

Die verwendeten wasserunlöslichen Substanzen in den oben genannten Mischungen wurden

nach der Benetzbarkeit mit Wasser eingeteilt (4.4.1). Die drei verwendeten Substanzen

(Tricalciumphosphat, Talkum, Magnesiumstearat) zeigten einen ähnlichen

Sprühlösungsverbrauch, trotz ihrer Unterschiede bezüglich der Benetzung.

Die Agglomeration mit wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente in der

Mischung ergab nur Semi-Pellets als Endprodukt. Dies liegt daran, dass keine

Wechselwirkung zwischen HPMC und dieser dritten Komponente stattfand und damit die

Unterdrückung der Gelbildung und die damit verbundene Unterdrückung der elastischen


124

Eigenschaften der HPMC nicht möglich war. Dies führte schließlich dazu, dass die plastische

Verformung der Masse in gut ausgerundete Pellets nicht möglich war.

Die Talkum-haltige Mischung wies bezüglich Oberflächengüte und Fließeigenschaften die

besten Ergebnisse auf. Dies liegt an der Oberflächenstruktur der erhaltenen Agglomerate aus

dieser Mischung, denn die erhaltenen Semi-Pellets zeigten im Gegensatz zu den anderen

Agglomeraten eine glänzende Oberfläche.

Als mögliche Wachstumsmechanismen für die Agglomerate sind vorzuschlagen:

Keimbildung (Nucleation) und Koaleszenz in der ersten Phase, Anlagern kleiner Partikel an

größere und Koaleszenz in der zweiten Phase.

Als Resümee ist Folgendes zu sagen: Die Herstellung von Semi-Pellets mit wasserunlöslichen

Substanzen aus der Mischung 20% MCC, 40% HPMC und 40% wasserunlösliche Substanz

war unter Berücksichtigung der physiko-chemischen Eigenschaften der dritten Komponente

in der Mischung möglich, nicht jedoch die Bildung von Pellets.

Für die Herstellung von Pellets muss notwendigerweise eine Unterdrückung der Gelbildung

durch die dritte Komponente gewährleistet sein, damit die Pelletisiermasse eine gewisse

Plastizität besitzt und damit die Verformung der Pelletisiermasse in gut ausgerundete Pellets

im Rotorgranulator möglich wird.

5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess

125


5.1 Allgemeines

In dieser Arbeit wurde MCC bisher in vielen Versuchen als Vehikel für die Verbesserung der

Ausrundung beim Pelletisierprozess eingesetzt; sie ist auch als Bestandteil in den meisten in

der Literatur beschriebenen Pellets enthalten [323]. Aufgrund ihrer großen Bedeutung in der

Pelletisierung sollen die Eigenschaften von MCC, die für diesen Prozess interessant sind,

näher betrachtet werden.

Um die physikalisch-chemischen Eigenschaften, die für die Agglomeration von

Pulvervorlagen verantwortlich sind, besser nachvollziehen zu können, wurden verschiedene

Hilfsstoffe bzw. Wirkstoffe, granuliert bzw. pelletisiert. Aus dem Verhalten dieser Stoffe im

Rotorgranulator sollte eine Beziehung zu ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften

hergestellt werden. Die gemeinsamen Eigenschaften von MCC und den pelletisierbaren

Substanzen wurden detaillierter untersucht, um der Ursache für die Aggregation bei der

Pelletisierung näher zu kommen.

Für die Erklärung des auffälligen Aggregationsverhaltens der MCC und der damit

verbundenen Pelletbildung existieren zur Zeit nur zwei Modelle [271, 338]. Das erste Modell

wurde von FIELDEN et al. [271] entworfen. Die Autoren gehen davon aus, dass sich MCC

wie ein molekularer Schwamm verhält, der in der Lage ist, eine große Menge Wasser

aufzunehmen, welches leicht durch Trocknen wieder entfernt werden kann. Das zweite

Modell von KLEINEBUDDE [338] beschreibt das Verhalten von MCC bei der Pelletbildung

mit einem Kristallit-Gel-Modell. Nach KLEINEBUDDE werden die Pulverpartikel der MCC

beim Extrudieren in kleinere Partikel bzw. in kolloidale Einzelpartikel (Kristallite) zerlegt.

Mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt und mit steigender Scherbelastung vervollständigt sich

die Dispergierung. Dadurch fließt die Suspension frei. In dieser Phase bilden die MCC-

Mikrokristalle ein gequollenes, kolloidales Gelgerüst aus, welches den Zusammenhang der

Extrudate bewirkt (Gelbildung). Die Masse ist in diesem Feuchtebereich auch gut plastisch

verformbar, und dadurch lassen sich die Extrudatstränge in Pellets ausrunden. Durch den

Wasserentzug aus dem Gel beim Trocknen kollabiert die Matrix, die Pellets schrumpfen, und


126

es bilden sich zusätzliche Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den einzelnen MCC-

Partikeln aus, wodurch die Matrix stabil bleibt.

SUZUKI et al. [337, 339] untersuchten in ihren Arbeiten die Pelletisiermasse aus MCC und

Wasser mittels IR-Spektroskopie, Thermogravimetrie, isothermischer Wasserdampfadsorption

und Röntgen-Diffraktometrie. Sie stellten an Hand der erhaltenen Ergebnisse fest, dass MCC

während des Pelletisierprozesses ein Netzwerk bildet, und deswegen plädieren sie für das

Kristallit-Gel-Modell bei der Pelletisierung von MCC mit Wasser.

Um die Agglomeration in Gang zu setzen, ist eine gewisse Menge an Flüssigkeit nötig [110,

114, 340, 341]. Die optimale Menge an Flüssigkeit bei der Agglomeration ist stark von den

Geräte- [250, 342], Prozess- [55, 126] und von den Produktparametern [58] abhängig.

Zusätzlich spielen die Verteilung bzw. die Mobilität [343-347] des Wassers, die

„Wasserspeicherung“ bzw. die „Wasserretention“ [348, 349] und die Migration [350, 351] der

Flüssigkeit im Pulverbett eine entscheidende Rolle. Durch die zunehmende

Flüssigkeitszugabe bei erfülltem Porenraum von nicht wasserlöslichen Substanzen wie MCC

vergrößern sich die Abstände zwischen den einzelnen Partikeln. Damit sinken die Viskosität

und die Fließgrenze ab. Dadurch wiederum verbessern sich die plastischen Eigenschaften der

zu agglomerierenden Masse, und das Ausrunden durch die Kollisionen der Partikel

untereinander und gegen die Behälterwand, falls die physiko-chemischen Eigenschaften des

Pulvers dies erlauben, wird ermöglicht [116, 352]. Mit der plastischen Verformbarkeit und der

Eignung der Pelletisiermasse für die Herstellung von Pellets beschäftigten sich mehrere

Arbeitsgruppen [58, 62, 64, 245, 353, 354].

Es gibt verschiedene Bindungszustände des Wassers in Materialien [355-357]. Das Wasser

kommt in Form von Konstitutions-, Kristall-, Hydrat-, adsorbiertem, Quellungs-,

Hydratations-, Kapillar- oder Haftwasser vor. Dabei nimmt die Wasserbeweglichkeit in der

Reihenfolge der obigen Bindungszustände zu [358]. Die Art der Bindung von Wasser an

amorphe Substanzen und an amorphe Substanzen mit teilkristallinen Bereichen wurde u.a.

von der Arbeitsgruppe ZOGRAFI untersucht [359-367]. Für die zuletzt genannten Substanzen

teilen sie die Wasserbindung in drei Typen ein: in gebundenes oder Hydratwasser, leicht

gebundenes oder intermediäres und in Bulkwasser. LUUKKONEN et al. [368] untersuchten

mittels Thermogravimetrie und des „Lösungsmittelaufschlusses“ die Wasserbindung in

befeuchteten Massen aus MCC bzw. silifizierter MCC. Sie stellten fest, dass das Wasser in

vier Fraktionen eingeteilt werden kann: in nicht ausfrierbares, gebundenes ausfrierbares, freies


127

und Bulkwasser. Das gebundene Wasser kann nicht durch Ausfrieren aus dem Polymergefüge

entfernt werden. Durch NMR- und IR-Messungen [369-374] wurde ein Nachweis der

Wasserarten erbracht, die sich durch die Stärke ihrer intermolekularen H-Brücken und durch

ihre Molekülbeweglichkeit unterscheiden. FIELDEN et al. [271] führten thermoanalytische

Untersuchungen an Pelletisiermassen mit MCC durch und berechneten den Gehalt an nicht

ausfrierbarem Wasser. ZOGRAFI et al. [360, 361] stellten fest, dass bei amorphen Substanzen

die Sorption nicht der GAB-Isotherme folgt, sondern eine Anpassung nach dem Flory-Huggins-

oder Vrentas-Modell möglich ist. Das Flory-Huggins-Modell gilt für Polymerlösungen und

eignet sich nur für den Bereich hoher relativer Feuchten [360]. Das Vrentas-Modell

berücksichtigt auch den Weichmachereffekt des Wassers [361].

In den im Folgenden dargestellten Untersuchungen auf Agglomerierbarkeit wurden 15

Substanzen mit verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften integriert. Die

Agglomeration erfolgte mit Wasser und mit Bindemittellösung (3% PVP K90 mit 10% PEG

6000 und 87% Wasserdemin).

Untersucht wurden die Wasseraufnahme, die „Wasserretention“ und die Wasserabgabe der

verwendeten Substanzen. Zusätzlich wurden Versuche zur Thermoanalyse (DSC, TGA) und

zur Verformbarkeit durchgeführt.

5.2 Untersuchungen zum Wassertransport

Die Bedeutung des Wassers bei der Agglomeration von Hydrokolloid-haltigen Rezepturen

wurde an mehreren Stellen in dieser Arbeit genannt. Diese Bedeutung gilt auch für die

Agglomeration von den verschiedensten Hilfsstoffen. Um den Einfluss von Wasser auf die

Agglomeration bzw. auf die Pelletbildung zu untersuchen, werden in diesem Kapitel die

Prüfungen mit verschiedenen Hilfsstoffen, die in der Pharmazie eine Verwendung finden,

beschrieben.

5.2.1 Untersuchungen zur Wasseraufnahme

Um eine erfolgreiche Agglomeration bei der Feuchtgranulierung zu erzielen, ist eine

Mindestmenge an Flüssigkeit erforderlich. Die Wasseraufnahme bei der Granulierung bzw.

Pelletisierung von Pulvern ist sehr stark abhängig von den chemisch-physikalischen

Eigenschaften der verwendeten Substanzen bzw. Pulvermischungen. Diese Unterschiede


128

bezüglich des Wasserverbrauchs in Abhängigkeit von der Pulvermischung konnten bereits bei

den HPMC-haltigen Rezepturen in Kap. 3 und 4 gezeigt werden. In diesem Kapitel werden

nun die reinen Hilfsstoffe genauer betrachtet.

Die Untersuchung hinsichtlich der Wasseraufnahme wurde in zwei Schritten durchgeführt.

Der erste Schritt führte zu einer Aussage darüber, wieviel Wasser die reinen Hilfsstoffe im

Rotorgranulator aufnehmen können, damit die Masse agglomeriert. Der zweite Schritt der

Untersuchung zeigte die Wasseraufnahme des Pulvers mit Hilfe der Enslin-Apparatur. Die

Beurteilung des Wasserverbrauches ist unabhängig davon, ob die hergestellten Agglomerate

nach der Trocknung zerfallen bzw. ihre Form stabil bleibt. Die Untersuchungen lassen nur

eine Aussage darüber zu, wieviel Flüssigkeit das Pulver aufnehmen kann und nicht darüber,

wie die Flüssigkeit zurückgehalten bzw. gespeichert wird. Denn interessant war hier in erster

Linie die Wasseraufnahme, die eine Grundvoraussetzung für die Feuchtagglomeration ist.

Den Sprühlösungsmittelverbrauch bis zur Agglomeration im Rotorgranulator zeigt Abbildung

5.1.

Abb.. 5.1: Sprühlösungsmittelverbrauch für die Agglomeration von 400 g Hilfsstoff im Rotorgranulator (n = 3, MW ≤ VK 3,9%)

Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass PVPquer als Sprengmittel eine sehr hohe

Aufnahmekapazität an wässriger Flüssigkeit besitzt. PC besitzt aufgrund ihrer kapillaren

Struktur auch ein sehr hohes Aufnahmevermögen für Flüssigkeiten. Bei Bentonit ist ebenfalls

eine Mindestmenge von etwa 565 g nötig zur Bildung von Agglomeraten. Ähnliches gilt für

MCC, denn MCC benötigt auch aufgrund ihrer Struktur eine relativ große Menge an

PC

MC

C

Di-C

a-Ph

osph

.

Stä r

ke

Talk

um

Cal

c ium

carb

ona t

Lakt

ose

0200400600800

100012001400

PVPq

uer

Ben

toni

t

Di-C

a-Ph

osph

.D

i-Hyd

rat

Tri-C

a-Ph

osph

.

Car

bam

azep

in

Schw

efel

Zink

oxid

Sprü

hlös

ungs

mitt

elve

rbra

uch

(g/4

00g)


129

Flüssigkeit. FIELDEN et al. [271] verglichen MCC mit einem Schwamm, der eine hohe

Menge an Flüssigkeit in sich aufnehmen kann.

Die drei wasserunlöslichen Calciumphosphat-Typen zeigten bei den statistischen Tests keine

signifikanten Unterschiede bezüglich des Flüssigkeitsverbrauchs, trotz des Unterschiedes in

ihrer chemischen Struktur.

Der Sprühlösungsmittelverbrauch für die Agglomeration von Stärke lag in der Nähe des

Verbrauchs bei Tri-Ca-Phosphat, trotz des Unterschieds der physikalisch-chemischen

Eigenschaften der beiden Substanzen.

Der Lösungsmittelverbrauch bei Carbamazepin lag höher als bei Talkum, Schwefel und Zinkoxid,

obwohl alle Substanzen wasserunlöslich sind. Dies liegt vermutlich daran, dass Carbamazepin

eine höhere Menge an Wasser für die Bildung seiner Di-Hydrat-Form [375] benötigt.

Laktose benötigte aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit am wenigsten Flüssigkeit für die

Agglomeration, da der Anteil an flüssiger gegenüber der festen Phase schneller steigt als bei

wasserunlöslichen Substanzen. Diese flüssige Phase ist für die Flüssigkeitsbrückenbildung

und die Stabilität der Agglomerate verantwortlich.

Der zweite Untersuchungsschritt, der der Wasseraufnahme von Pulvern galt, erfolgte mit

Hilfe der Enslin-Apparatur bei 26 °C und 45% relativer Luftfeuchte.

Substanz Enslin-Zahl (ml/g) Substanz Enslin-Zahl (ml/g)

MCC 2,8 Tri-Ca-Phosph. 2,6

PC 5,25 Di-Ca-Phosph. 2,8

Bentonit 0,24 Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat 1,9

Stärke 5,5 Carbamazepin 2,4

Talkum 1,9 PVPquer 2,95

Schwefel 0 Calciumcarbonat 0,75

Zinkoxid 0,6 Laktose 0,9

Tab. 5.1: Enslin-Zahl verschiedener Hilfsstoffe nach 30 min bezogen auf 1g Pulver (äußere Bedingungen während der Messung 26 °C und 45% r.F.)

Die Ergebnisse in Tab. 5.1 zeigen ein jeweils unterschiedliches Verhalten der verwendeten

Hilfsstoffe bezüglich der Wasseraufnahme. Die Pulvercellulose wies eine höhere Enslin-Zahl

auf als die mikrokristalline Cellulose. Dieses Resultat stimmt mit den Erfahrungen

hinsichtlich des Wasserbedarfs bei der Agglomeration überein. Die festgestellte Saugfähigkeit

der Pulvercellulose kann zunächst mit dem niedrigeren Kristallinitätsgrad und dem höheren

Prozentsatz an amorphen Bestandteilen begründet werden. Außerdem besitzt PC über weite


130

Bereiche lange Kapillare, weshalb über die Kapillarkondensation insgesamt mehr Wasser

aufgenommen wird. Bentonit zeigte bei der Messung der Wasseraufnahme nach Enslin einen

niedrigen Wert. Dies ist auf die Gelbildung des Bentonits zurückzuführen. Durch die

Gelbildung entsteht eine Schicht, die den Wassertransport verhindert und so die niedrige

Enslin-Zahl erklärt. Dagegen benötigte Bentonit eine höhere Menge an Flüssigkeit im

Rotorgranulator. Dies liegt an der besseren Verteilung der Flüssigkeit in der Pulvervorlage

durch die rotierende Bewegung im Gerät.

Ähnlich wie im Rotorgranulator zeigten die Phosphate trotz ihrer Wasserunlöslichkeit eine

besonders hohe Wasseraufnahme bei der Messung mittels der Enslin Apparatur. Dies konnte

auch beim wasserunlöslichen Carbamazepin festgestellt werden. Eine Erklärung für dieses

Verhalten könnte in der Hydratbildung zu suchen sein, denn die Hydrat-Form des Tri-Ca-

Phosphats nahm im Gegensatz zur wasserfreien Form weniger Wasser auf.

Die restlichen wasserunlöslichen Substanzen waren aufgrund des Mangels an kapillaren

Strukturen nicht in der Lage, Wasser aufzunehmen.

Bei Laktose wurde nur eine geringe Menge an Wasser aufgenommen. Diese Menge war

lediglich für das Anlösen der Laktose verantwortlich, und danach konnte keine weitere

Wasseraufnahme mehr festgestellt werden.

5.2.2 Untersuchungen zur Wasserretention bzw. -Speicherung

Nachdem eine gewisse Menge an Wasser vom System aufgenommen worden ist, sollte dieses

in einer solchen Art und Weise an die Substanz gebunden sein, dass die Agglomeration

möglich wird. Denn eine schnelle Migration des Wassers durch die Zentrifugalkräfte an die

Oberfläche und die anschließende Verdampfung dieses Wassers kann zu einer

Phasentrennung (flüssig/fest) und dementsprechend zu einer unvollständigen Agglomeration

bzw. zu einer Missagglomeration führen. Deswegen ist eine Wasserretention bzw. -

Speicherung ein sehr wichtiger Faktor bei der Agglomeration. Die Untersuchungen bezüglich

der Wasserretention erfolgten mittels der Zentrifugen-Technik. Diese Technik wurde von

RONDAY et al. [376] in der Mineralogie und von CHEN et al. [69] in der Chemie für die

Untersuchungen der Wassermigration in Pasten verwendet. Über die Anwendung dieser

Methode in der Pharmazie berichteten TOMMER et al. [348, 349]. Sie untersuchten damit, in

welchem Ausmaß sich Wasser in MCC-Pulver bewegt bzw. verteilt. Zum Zweck der

Vergleichbarkeit wurden alle Pulverproben außer der Laktose-Probe auf die gleiche

Feuchtigkeit eingestellt. Laktose ist bei einer Feuchtigkeit von 62% zum größten Teil in


131

Wasser löslich, und um dies zu vermeiden, wurde Laktose auf eine Feuchtigkeit von nur etwa

26% eingestellt. Dies ist die Feuchtigkeit, bei der Laktose im Rotorgranulator Agglomerate

bildet. Die Ergebnisse der Untersuchungen zur Wasserretention sind in Abb. 5.2 zu sehen.

Abb. 5.2: Die Wasserretention der verwendeten Hilfsstoffe (n = 6-8, MW ± s)

An den Ergebnissen ist wieder deutlich zu erkennen, dass sich die wasserunlöslichen

Substanzen unterschiedlich verhielten. Calciumcarbonat und Schwefel waren nicht in der

Lage, das Wasser zurückzuhalten, dagegen zeigten Carbamazepin und die Phosphate

aufgrund der Bildung von Hydraten eine höhere Kapazität der Wasserspeicherung.

Da Stärke in kaltem Wasser unlöslich ist, erfolgte keine Kleisterbildung und damit auch keine

Gelbildung. Dies führt dazu, dass die Wasserspeicherung nicht so hoch war, wie dies bei

warmem Wasser zu erwarten gewesen wäre.

Zinkoxid besitzt einen Benetzungswinkel von etwa null, und deswegen ist es in der Lage, in

seinem Porensystem [377] Wasser aufzunehmen, das Wasserstoffbrücken bildet, die im

feuchten Zustand über die Oberflächenspannung zum Teil stabil bleiben. Stärke konnte

anscheinend bedingt durch ihre dreidimensionale Struktur auch Wasser aufnehmen und

speichern.

Durch die Gelbildung bei Bentonit und PVPquer war dort die Wasserretention am größten.

PC war im Vergleich zu MCC nicht in der Lage, das Wasser zu binden bzw. zurück zu halten.

Die Wasserretention von MCC begründen TOMMER et al. [349] mit der

Wasserstoffbrückenbindung. Die Wasserretention bei PC ist vermutlich mit der Quellung der

Zellulosefasern verbunden. Durch die Quellung ist PC in der Lage, das Quellungswasser

PC

Schw

efel

Di-C

a-Ph

osph

at-

Dih

ydra

t

Talk

um

Ben

toni

t

MC

C

Di-C

a-Ph

osph

.0,0020,0040,00

60,0080,00

100,00PV

P-qu

er

Car

bam

azep

in

Tri-C

a-Ph

osph

.

Stär

ke

Zink

oxid

Lakt

ose

Cal

cium

carb

onat

Was

serr

erte

ntio

n (%

)


132

zurückzuhalten. Dagegen wird das freie Wasser durch die Zentrifugalkräfte aus den

Kapillaren herausgepresst.

5.2.3 Untersuchungen zur Wasserabgabe

Eine Untersuchung zur Wasserabgabe bei den verschiedensten Hilfsstoffen kann hilfreich

sein, um nähere Kenntnisse über die Wasserbindung bei diesen Stoffen und die damit

verbundene Mikrostruktur dieser Stoffe zu erlangen. Da das Wasser eine entscheidende Rolle

für den Agglomerationsprozess spielt und die Trocknung ein Teil dieses Prozesses ist, ist die

Abgabe des Wassers dabei auch von nicht geringer Bedeutung. Die Untersuchungen zur

Wasserabgabe erfolgten auf zwei Wegen. Zum einen wurde eine bestimmte Menge Pulver im

Mörser mit Wasser behandelt und anschließend bei 105 °C und einer konstanten Heizrate in

der IR-Waage getrocknet. Die Wasserabgabe gegen die Zeit wurde bis zur völligen

Trocknung beobachtet und registriert. Zum anderen wurde bei der Agglomeration mit dem

Rotorgranulator die Differenz zwischen Ablufttemperatur (exhaust temperature) und

Produkttemperatur am Ende des Trocknungsprozesses beobachtet und analysiert.

Die Wasserabgabekinetik verschiedener Substanzen bei den Trocknungsversuchen mit der IR-

Waage zeigt Abb. 5.3.

Abb. 5.3: Wasserabgabekinetik verschiedener Substanzen (n = 5, MW ± VK ≤ 2,57%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 10 20 30 40 50 60Zeit (min)

Prod

uktf

euch

tigke

it (%

)

MCCPCPVP (quer)BentonitCarbamazepinDi-Ca-Phosph.ZinkoxidTalkumSchwefelCa-CarbonatDi-Ca-Phosph.-DihydratTri-Ca-PhosphatStärkeLaktose


133

Bei diesen Untersuchungen zeigte sich, dass die Wasserabgabe bei dem Sprengmittel PVPquer

und dem Gelbildner Bentonit nur sehr langsam erfolgte. Dies ist mit den physiko-chemischen

Eigenschaften der beiden Substanzen zu begründen. Bei dem Gelbildner Bentonit kommt das

Wasser im Polymer als Quellungswasser vor. Die Beweglichkeit des Wassers in einem

solchen Bindungszustand ist gering, und deswegen erfolgte die Abgabe des Wassers nur

verlangsamt. PVP war als Sprengmittel in der Lage, aufgrund seiner Struktur eine große

Menge Wasser aufzunehmen (vgl. 5.2.1) und das aufgenommene Wasser, trotz hoher

Zentrifugalkraft beim Zentrifugieren, auch zurückzuhalten (vgl. 5.2.2). Die Bindungskapazität

des Wassers an das stark quellende PVPquer [378] war ebenfalls sehr hoch. Dies liegt wieder

an dem Bindungszustand des Wassers (Quellwasser) und an der sterischen Behinderung der

Wasserdynamik in den beiden Substanzen. Um die Wasserabgabekinetik der restlichen

untersuchten Substanzen übersichtlicher zu machen, wurde bei der zweiten, vergrößerten

Darstellung in Abb. 5.4 auf die Aufnahme der beiden oben genannten Substanzen in das

Diagramm verzichtet.

Abb. 5.4: Wasserabgabekinetik verschiedener Substanzen (n = 5, MW ± VK ≤ 2,57%)

Aus dieser Abbildung ist ersichtlich, dass das Wasser bei den wasserunlöslichen Substanzen,

außer bei Carbamazepin, schnell und ohne einen flachen Abstieg am Ende der Trocknung,

abgegeben wurde. Dies liegt vermutlich daran, dass das Wasser durch Wärmezugabe ohne

große Behinderung entfernt werden konnte. Die Wasserabgabe bei Schwefel und Talkum

erfolgte dagegen sehr schnell, da ein großer Teil des Wassers frei und ungebunden vorliegt.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 2 4 6 8 10Zeit (min)

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Zinkoxid

Talkum

Schwefel

Ca-Carbonat

Di-Ca-Phosph.-Dihydrat

Tri-Ca-Phosphat

Stärke

Laktose


134

Bei den Ca-Phosphaten wurde am Anfang das Bulkwasser und anschließend das

Kristallwasser entfernt. Da Zinkoxid eine hohe Benetzbarkeit und ein Porensystem besitzt

[377], in welchem das Wasser aufgenommen und gespeichert wird, war eine höhere

Energiemenge nötig, um das Wasser zu entfernen (Abb. 5.4).

Aus der Literatur ist bekannt, dass Carbamazepin in mehreren Modifikationen vorkommt

[375, 379], unter anderem in der Dihydrat-Modifikation, die durch den Wasserkontakt

entsteht. Für die Abspaltung des Kristallwassers wird bei dieser Modifikation

höchstwahrscheinlich mehr Energie benötigt als für die Abspaltung des Kristallwassers bei

Di-Ca-Phosphat Dihydrat. Deswegen war eine Verzögerung der Abgabe des Wassers aus

Carbamazepin in Abb. 5.4 zu beobachten.

Die spätere Abgabe von Wasser bei der Trocknung der Celluloseprodukte bekräftigt die

Behauptung von FIELDEN et al. [271, 347], dass das Wasser bei diesen Produkten

physikalisch gebunden und abgegeben wird.

Während die Feuchtigkeit bei MCC physikalisch über das anisotrope innere Porensystem

adsorbiert wird, kommt es bei PC durch den höheren Anteil an langen Kapillaren zu einer

Sorption und Kapillarkondensation des Wassers. Durch die langen Kapillaren wird bei PC

mehr Wasser als bei MCC aufgenommen und gleichzeitig schneller abgegeben. BAEHR

[380] untersuchte mittels Röntgenkleinwinkelmessungen dieses Phänomen bei MCC und PC

genauer und fand heraus, dass das Wasser bei MCC im Gegensatz zu PC nicht als

Bulkwasser, sondern interfibrillär aufgenommen wird. BAEHR konnte ausserdem durch

Auswertung der im Röntgenkleinwinkelbereich gestreuten Absolutintensität nachweisen, dass

die Hohlraumvolumina von PC und MCC im unbehandelten Zustand genau gleich groß

waren, die Poren der PC im gequollenen Zustand jedoch um 22,64% größer als die von MCC

waren. Die Verzögerung der Abgabe des Wassers bei PC am Ende der Trocknung ist auf die

Gelbildung zurückzuführen. Denn das Quellungswasser lässt sich schwerer als Bulkwasser

aus der Cellulose entfernen, und deswegen war bei dem hier dargestellten Versuch eine

Verzögerung der Wasserabgabe zu beobachten.

Die Verzögerung der Wasserabgabe bei Stärke ist mit der Gelbildung zu begründen, denn

durch die hohe Temperatur (105 °C) wurde in Verbindung mit Wasser Stärkekleister gebildet,

der das Wasser nur langsam abgab. Die Wasserabgabe bei Laktose dauerte länger als erwartet,

da sich die Laktose bei 65% Produktfeuchte zum größten Teil in Wasser gelöst hatte und der

Anteil an freiem Wasser somit hoch war, was die Trocknung dementsprechend verlängerte.


135

Die zweite Untersuchung zeigt das Verhalten der untersuchten Substanzen bezüglich der

Wasserabgabe im Rotorgranulator. Die Trocknung erfolgte bei allen Versuchen bei 60 °C.

Hier wurde das Ende des Trocknungsprozesses so eingestellt, dass das Gerät eine

Produkttemperatur von 50 °C zeigte. In diesem Moment wurde die Ablufttemperatur am

Gerät abgelesen.

Die Ablufttemperatur ist ein Indikator für die aus der Pulvervorlage zur Verdampfung

gebrachte Wassermenge. Je leichter die Verdampfung erfolgt, um so stärker wird die

Ablufttemperatur absinken. Die Temperaturdifferenz zwischen Guttemperatur und

Ablufttemperatur ist in Abb. 5.5 dargestellt.

Diese Temperaturdifferenz gibt Aufschluss über die Bindungsstärke des Wassermoleküls an

die Substanz bzw. über die sterische Behinderung des Wassers im System fest/flüssig. Je

beweglicher das Wasser ist bzw. je schwächer der Bindungzustand des Wassers an die

Substanz ist, um so mehr Wasser pro Zeiteinheit verdampft bzw. wird abgegeben. Diese

leichte Abgabe des Wassers hat zur Folge, dass durch die Verdunstung eine schnelle

Zunahme der Ablufttemperatur verhindert wird. D.h. das Volumen an Wasserdampf im

Granulierraum ist hoch, und dementsprechend hoch ist die Verdunstungswärme.

Abb. 5.5: Die Differenz zwischen Produkt- und Ablufttemperaturen verschiedener Substanzen

(n = 3, MW ± VK ≤ 3,1%)

PVP(

quer

)

Zink

oxid

Ca-

Car

bona

t

Schw

efel

Lakt

ose

Car

bam

azep

in

Tri-C

a-Ph

osph

.9101112131415161718

Ben

toni

t

Di-C

a-Ph

osph

*2H

2O

Stär

ke

Di-C

a-Ph

osph

.

MC

C

Talk

um PC

Tem

pera

turd

iffer

enz

(°C

)


136

Bei starkem Bindungszustand des Wassers dagegen ist die Menge an Wasser, das aus dem

Produkt entfernt wird, nicht so hoch, so dass durch die Verdunstung die Ablufttemperatur

nicht in dem Maße abnimmt, wie dies bei schwach gebundenem Wasser der Fall ist.

Aus der Abbildung ist zu erkennen, dass bei dem Gelbildner Bentonit sowie bei Substanzen,

die Kristallwasser enthalten (Di-Ca-Phosphat) die Temperaturdifferenz niedrig ist. Dies weist

darauf hin, wie stark das Wasser an die Substanz gebunden ist. Bei Carbamazepin wird der

starke Bindungszustand des Wassers durch die Di-Hydrat-Modifikation des Carbamazepins

verursacht. Da Stärke bei dieser Temperatur in der Lage ist, Kleister zu bilden, ist hier

ebenfalls eine langsame Abgabe des Wassers zu beobachten, was an der niedrigen

Temperaturdifferenz in Abb. 5.5 zu sehen ist. Die geringe Temperaturdifferenz bei PVPquer ist

auch mit der Quellung dieser Substanz zu begründen. Di- und Tri-Ca-Phosphate enthalten

nach der Behandlung mit Wasser sowohl Hydrat- als auch Bulkwasser. Das Bulkwasser wird

zu Anfang der Trocknung rasch abgegeben, während das Hydratwasser mehr Energie

benötigt, um abgespalten zu werden. Deswegen ist die Temperaturdifferenz bei den beiden

Substanzen weder sehr hoch noch sehr niedrig. Zinkoxid ist in der Lage, eine hohe Menge an

Wasser in seinem Porensystem aufzunehmen. Diese große Wassermenge ist jedoch nicht stark

an die Substanz gebunden, so dass sie schnell wieder abgegeben wird (vgl. 5.2.2). Dies lässt

sich an der hohen Temperaturdifferenz erkennen.

Die wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Talkum und Ca-Carbonat besitzen eine hohe

Menge an freiem Wasser, das durch Wärmezugabe leicht abgegeben wurde und damit zu

einer hohen Temperaturdifferenz zwischen Produkt und Abluft führte.

Auch bei Laktose ist durch ihre Wasserlöslichkeit der Anteil an freiem Wasser sehr hoch.

Durch die Wärmezugabe verdampfte dieses Wasser und führte zur Sättigung des

Prozessraumes, was an der hohen Temperaturdifferenz zu erkennen ist.

Die Pulvercellulose nimmt im Vergleich zu MCC das Wasser zusätzlich zu der Adsorption

über Sorption und Kapillarkondensation auf. Dieses Wasser kann durch Wärmezufuhr auch

leicht wieder abgeben werden. Deswegen zeigte PC eine derart hohe Temperaturdifferenz

zwischen Abluft und Produkt.

5.3 Untersuchungen zur plastischen Verformbarkeit

Nach der Zugabe von Flüssigkeiten zu einer Pulvervorlage tendiert das System dazu, in

Abhängigkeit von den physiko-chemischen Eigenschaften der verwendeten Pulver, seine

Oberflächenenergie unter Bildung von Flüssigkeitsbrücken zwischen den Partikeln zu


137

vermindern. Durch den Zusammenhalt dieser Partikel miteinander erfolgt die Nukleation.

Eine unverzichtbare Bedingung hierfür ist die Existenz von Haftkräften zwischen den

Partikeln. Agglomerationswachstum tritt also dann ein, wenn die Haftkräfte größer sind als

die Summe der Trennkräfte.

Durch die Erhöhung der benetzbaren Flüssigkeitsmenge erfolgt unter bestimmten

Bedingungen die Koaleszenz zu größeren Agglomeraten. Dieser Prozess ist nur möglich,

wenn ein Überschuss an Flüssigkeit an der Partikeloberfläche vorhanden ist, so dass die

Oberfläche eines Agglomerates plastisch verformbar ist. Ausreichende Oberflächenplastizität

ist auch hinsichtlich der Ausrundung zu größeren Agglomeraten erforderlich.

Durch den Einsatz verschiedener rheologischer Methoden wurde die Eignung der feuchten

MCC- bzw. Laktose-Massen für die Pelletbildung von mehreren Autoren dokumentiert

[64, 70, 245, 324, 352, 381-387, 406].

In dieser Arbeit soll die Eignung verschiedener pharmazeutischer Hilfsstoffe für die

Pelletbildung untersucht werden. Durch die Versuche zur Eindringtiefe mittels eines

Penetrometers soll die Kohäsivität der jeweiligen Substanz ermittelt werden (Kap. 6.6.1).

Außerdem wird die plastische Verformbarkeit der befeuchteten Masse mit Hilfe des Texture

Analysers getestet (Kap.6.6.2).

5.3.1 Untersuchungen zur Kohäsivität von Pulver / Wasser-Mischungen

Die Messung der Eindringtiefe des Fallkegels eines Kegelpenetrometers in befeuchtete

Massen ist eine Möglichkeit, die Kohäsivität einer Pulvermischung in Abhängigkeit von der

zugesetzten Flüssigkeitsmenge zu bestimmen. Die Eindringtiefe des Fallkörpers korreliert

direkt mit den Kohäsionskräften eines feuchten Pulverbettes [324, 326, 388]. Die

Kohäsionskraft war jeweils von der verwendeten Substanz abhängig. Die Ergebnisse der

Untersuchungen zeigen Abb. 5.6 – 5.8.

Die Kohäsivität des Pulverbettes, beziehungsweise die Eindringtiefe des Fallkörpers, änderte

sich zunächst bis zu einem bestimmten Wasserzusatz bei allen untersuchten Substanzen nicht

signifikant. Bei weiterer Wasserzugabe stieg die Kohäsivität kontinuierlich an, entsprechend

nahm die Eindringtiefe des Penetrometerkegels ab und durchlief ein Minimum. Auffallend

war, dass bei MCC und PC die Eindringtiefe am Pelletbildungspunkt vorübergehend anstieg,

um danach wieder abzufallen (Abb. 5.6 und 5.7). Nach diesem Abfall erreichten die

Substanzen durch das überschüssige Wasser in den Poren bzw. Kapillaren den „droplet state“

(vgl. Kap. 2.3.2.2), was sich an der Zunahme der Eindringtiefe bzw. an der Abnahme der


138

Kohäsivität widerspiegelte. Bei Zusatz von geringen Feuchtigkeitsmengen wird die

Flüssigkeit in die Poren bzw. Kapillaren aufgenommen. Wird die Flüssigkeitsmenge erhöht,

erhöht sich auch die Kontaktfläche und damit die Kohäsionskraft des gesamten Pulverbettes

[324]. Entsprechend sinkt die Eindringtiefe des Fallkörpers. Bei weiterem Wasserzusatz wird

dabei ein Minimum erreicht, was bei MCC laut HENG et al.[326] mit der maximalen

Kohäsivität des Pulverbettes korreliert. An diesem Punkt ist die maximal mögliche Anzahl an

Flüssigkeitsbrücken zwischen den Partikeln aufgebaut worden. Bei einer weiteren Erhöhung

des Wasserzusatzes stieg bei MCC und Bentonit die Eindringtiefe wieder an, was auf einen

Gleiteffekt der Flüssigkeit auf den Oberflächen der nun überfeuchteten, aber gut

ausgerundeten Agglomerate sowie auf deren bessere Fließeigenschaften zurückzuführen ist.

Diese Zunahme der Eindringtiefe im Bereich der Bildung der Pellets kann somit als Abnahme

der Kohäsionskraft des gesamten Pulverbettes durch die Bildung einzelner Agglomerate

interpretiert werden.

Abb. 5.6: Eindringtiefe des Penetrometerkegels in verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten (n = 3, MW ± VK ≤ 3,7%)

Einen speziellen Verlauf wiesen die Kurven von PC, Schwefel und Calciumcarbonat auf. Die

Kurve von PC (Abb. 5.7) zeigte zwei schwach ausgeprägte Maxima. Der zweite Peak wurde

hauptsächlich durch die höhere Wasseraufnahmefähigkeit von PC verursacht, die durch die

stärkere Quellung der mikrofeinen Cellulose erreicht wurde.

Die Penetrationskurve von Laktose (Abb. 5.7) wies ein Minimum an dem Punkt auf, an dem

die Masse die maximale Verdichtung des Pulverbettes erreicht hatte. Durch minimale

Wasserzugabe wandelte sich das Pulverbett danach in eine „matschig-feuchte“ Masse um,

denn die Laktose bildete unter den vorgegebenen Bedingungen keine Agglomerate.

50

60

70

80

90

100

110

0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3Sprühlösung (g Lösungsmittel / g Feststoff)

Ein

drin

gtie

fe (%

)

MCC

Bentonit

Talkum

Stärke

Zinkoxid


139

Stattdessen entstand während des gesamten Anfeuchtungsprozesses nur eine angefeuchtete

Masse. Eine solche matschige Masse konnte bei minimaler Menge an überschüssigem Wasser

auch bei PVPquer beobachtet werden.

Abb. 5.7: Eindringtiefe des Penetrometerkegels in verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten (n = 3, MW ± VK ≤ 3,9%)

Die Kurven der wasserunlöslichen Substanzen Schwefel und Calciumcarbonat (Abb. 5.8)

wiesen weder ein Maximum noch ein Minimum auf. Schwefel und Calciumcarbonat waren

die einzigen Substanzen, die im befeuchteten Zustand dem Fallkörper keinen Widerstand

entgegensetzten. Dies ist mit der schlechten Benetzung und Löslichkeit der Substanzen zu

erklären. Die Substanzen gingen keine Wechselwirkung mit dem Lösungsmittel ein, und

damit war die Kohäsionskraft sehr niedrig.

Abb. 5.8: Eindringtiefe des Penetrometergels in verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten (n = 3, MW ± VK ≤ 3,9%)

5060708090

100110

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00

Sprühlösung (g Lösungsmittel / g Feststoff)

Ein

drin

gtie

fe (%

)

Laktose

PC

PVPquer

60

70

80

90

100

110

0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8Sprühlösung (g Lösungsmittel / g Feststoff)

Ein

drin

gtie

fe (%

)

Tri-Ca-Phosph.

Carbamazepin

Di-Ca-Phosph.Di-Hydrat

Calciumcarbonat

Schwefel


140

Trotz der Wasserunlöslichkeit von Carbamazepin und Tri-Ca-Phosphat zeigten die beiden

Substanzen einen anderen Kurvenverlauf als Schwefel und Calciumcarbonat (Abb. 5.8). Dies

lässt sich mit der Wechselwirkung zwischen Wasser und Carbamazepin bzw. Tri-Ca-Phosphat

begründen. Denn die beiden Substanzen sind in der Lage, bei einem bestimmten

Feuchtigkeitsgehalt dem Fallkörper einen Widerstand entgegen zu setzen, der an der

Abnahme der Eindringtiefe erkennbar wurde.

5.3.2 Untersuchungen zur Abschätzung der plastischen und elastischen Eigenschaften von Pulver / Wasser-Mischungen

Wie aus vorherigen Untersuchungen zum Prozess der Pelletisierung im Rotorgranulator

deutlich wurde, ist für diesen Prozess ein bestimmter Rezepturanteil an MCC notwendig.

Offensichtlich hängt die Pelletbildung im Rotorgranulator, an die sich Ausrundungs- und

Koaleszenzprozesse anschließen, eng mit einer guten Plastizität der Agglomerate zusammen.

MCC ist im Allgemeinen für ihre gute plastische Verformbarkeit während des

Extrusionsvorganges bekannt [323]. Der Feuchtigkeitsgehalt einer Formulierung spielt dabei

eine Schlüsselrolle bei der Plastizität einer Pulvermischung. Deswegen wurde der Einfluss der

Feuchtigkeit auf die Plastizität im Zusammenhang mit MCC intensiv untersucht [66, 323, 382].

Abb. 5.9: Ein Kraft-Weg-Diagramm aus dem EZ-Tester für die Bestimmung der plastisch-/elastischen Eigenschaften einer befeuchteten Probe

SHIMADZU CORPORATION

Test mode: Test speed:Test name: MCC mit Date: Jun 14(N)

9080

40

20

00 1 2 3 4 5

(mm)


141

Um die anderen verwendeten Substanzen auf plastische Verformbarkeit prüfen zu können,

wurden sie mit MCC bezüglich Elastizität bzw. Plastizität verglichen. Die elastischen

Eigenschaften einer Probe bei einer bestimmten Feuchtigkeit lassen sich näherungsweise

bestimmen, indem der Kurventeil des Kraft-Weg-Diagramms des EZ-Testers (Abb. 5.9) für

sehr kleine Wegstrecken linearisiert wird (vgl. 6.6.2.1).

Für die Darstellung der Ergebnisse wurden die maximale Oberstempelkraft (N) und der

elastische Anteil, der Quotient aus Oberstempelkraft und Weg des linearen Kurventeils, gegen

die benötigte Sprühflüssigkeit (g Flüssigkeit / g Feststoff) eingetragen. Die Ergebnisse der

Untersuchungen sind in Abb. 5.10 – 5.16 zu sehen.

Abb. 5.10: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei I) MCC, II) Bentonit, III) Talkum und IV) Stärke

Die feuchten Massen aus MCC, Bentonit, Talkum, Stärke und Zinkoxid ließen sich durch die

Rotierbewegung im Rotorgranulator bei den Feuchtigkeiten, bei denen der elastische Anteil

und die Oberstempelkraft ein Maximum zeigten, ausrunden (Abb. 5.10 und 5.11).

II) Bentonit

01530456075

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung

(g Lösungsmittel / g Feststoff)

Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) / e

last

. Ant

eil (

N/m

m)

Oberstempelkraft elast. Anteil

IV) Stärke

01530456075

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /el

ast.

Ant

eil (

N/m

m)


III) Talkum

01530456075

0 0,2 0,4 0,6 0,8Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /el

ast.

Ant

eil (

N/m

m)


I) MCC

01530456075

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /el

ast.A

ntei

l (N

/mm

)



142

Dies bedeutet, dass die feuchten Massen aus

den verwendeten Substanzen bei diesen

Feuchtigkeiten plastisch verformbar waren,

und deswegen konnten im feuchten Zustand

runde bis annähernd runde Agglomerate

gebildet werden. Zinkoxid hatte von den fünf

untersuchten Substanzen ausnahmsweise einen

Sättigungsgrad von über 100% und befand

sich nicht mehr im Kapillarzustand, sondern

im „droplet state“ (vgl. 2.3.2.2).

Abb. 5.11: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei V) Zinkoxid

Bei den Ergebnissen in Abb. 5.10 und 5.11 liegt der elastische Anteil von MCC bei der

Pelletbildung bei etwa 15 (N/mm) und von den anderen vier untersuchten Substanzen

zwischen 10 - 20 N/mm. Dieser Wert für den elastischen Anteil scheint bei diesen Substanzen

für die plastische Verformbarkeit der feuchten Massen in sphärische Agglomerate günstig zu sein.

Aus der Literatur ist bekannt, dass die Pelletisiermasse aus MCC und Wasser ein bestimmtes

Ausmaß an plastischen und zugleich an elastischen Eigenschaften besitzt [328]. Dieses

Gleichgewicht zwischen den beiden Eigenschaften ist dafür verantwortlich, dass aus der

Masse Pellets gebildet werden können. Dies bedeutet, dass die physiko-chemischen

Eigenschaften der Formulierung selbst der entscheidende Faktor für die Verformung der

Masse in Pellets sind.

Abb. 5.12: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei VI) Tri-Ca-Phosphat und VII) Carbamazepin

V ) Zinkoxid

01530456075

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) bzw

elas

t. A

ntei

l (N

/mm

)Oberstempelkraft elast. Anteil

VI) Tri-Ca-Phosph.

01530456075

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /el

ast.

Ant

eil (

N/m

m)


VII) Carbamazepin

01530456075

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /el

ast.

Ant

eil (

N/m

m)



143

VIII) Laktose

0369

1215

0,00 0,10 0,20 0,30 0,40Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) / e

last

. Ant

eil (

N/m

m)


Die beiden Substanzen Tri-Ca-Phosphat und Carbamazepin bildeten bei der Feuchtigkeit, bei

der der elastische Anteil und die Oberstempelkraft ein Maximum zeigten, ebenfalls

Agglomerate (Abb. 5.12). Diese Agglomerate wurden jedoch nicht so gut ausgerundet wie bei

MCC bzw. Bentonit. Dies könnte daran liegen, dass der elastische gegenüber dem plastischen

Anteil überwog und sich deswegen nicht das notwendige Gleichgewicht für eine gute

Ausrundung einstellte. Der elastische Anteil bei Carbamazepin und Tri-Ca-Phosphat (Abb.

5.12) war merklich höher als bei MCC und Bentonit (Abb. 5. 10).

Nach der Flüssigkeitszugabe wurde bei der wasserlöslichen Substanz Laktose (Abb. 5.13) ein

Teil angelöst und ein Teil aufgrund der

langsamen Lösungsgeschwindigkeit suspendiert.

Diese Suspension zeigte keinerlei Zusammenhalt

und war nicht plastisch verformbar. Die

Oberstempelkraft und der elastische Anteil

waren hier dementsprechend niedrig. Diese

Ergebnisse aus dem Texture Analyser

bestätigen wieder, dass Laktose im

Rotorgranulator nicht agglomerieren kann.

Abb. 5.13: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei VIII) Laktose

Abb. 5.14: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei IX) PC und X) PVPquer

Bei PC und PVPquer ist auch festzustellen, dass die Oberstempelkraft und der elastische Anteil

im Vergleich zu den meisten anderen untersuchten Substanzen relativ klein waren (Abb.

5.14). Dies lässt sich mit dem Verformungsverhalten der beiden Substanzen wie folgt erklären:

IX) PC

0369

1215

0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) / e

last

. Ant

eil (

N/m

m)


X) PVP(quer)

0369

1215

0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) / e

last

. Ant

eil (

N/m

m)



144

Die Verformung von PVPquer und PC in Agglomerate war mit reinem Wasser als Sprühlösung

nur begrenzt möglich. Die niedrige plastische Verformbarkeit ist offenbar die Folge der

Partikelstruktur der beiden Stoffe. PVPquer ist als Sprengmittel in der Lage, eine große Menge

Wasser aufzunehmen, ohne dabei eine direkte Interaktion mit diesem Wasser einzugehen. Die

Funktion von PVPquer war also nur diejenige eines Speichers für Wasser. Dies konnte bei den

Untersuchungen zur Wasserspeicherung bestätigt werden (vgl. 5.2.2). An dem Punkt, an dem

PVPquer mit Wasser gesättigt war, konnten kleine Agglomerate gebildet werden, denn das

Wasser trat hier als Weichmacher und als Schmiermittel auf. Dadurch wurde die Verformung

der feuchten Masse in Agglomerate möglich.

Die geringe plastische Verformbarkeit der Pulvercellulose führt BAEHR hauptsächlich auf

die Partikelarchitektur, verbunden mit einem Oberflächeneffekt, zurück [380]. Er begründet

dieses Verhalten auch mit dem geringeren Kristallinitätsgrad der PC gegenüber der MCC. Der

damit verbundene höhere Anteil an amorphen Hemicellulosen und anderen biogenen

Verunreinigungen, insbesondere an Xylanen, die vor allem an der Oberfläche der

Cellulosefasern zu finden sind, beeinflussen die Verformungseigenschaften.

Weitere Untersuchungen hinsichtlich der Verformbarkeit wurden auch mit den

wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat

durchgeführt. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Abb. 5.15 und 5.16 dargestellt.

Abb. 5.15: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei XI) Schwefel und XII) Calciumcarbonat

Der Kurvenverlauf von Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat

unterscheidet sich von demjenigen der restlichen Substanzen. Dies liegt vermutlich an der

XI) Schwefel

0369

1215

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /el

ast.

Ant

eil (

N/m

m)


XII) Calciumcarbonat

036

91215

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) / e

last

. Ant

eil (

N/m

m)



145

XIII) Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat

0

3

6

9

12

15

0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung


Obe

rste

mpe

lkra

ft (N

) /

elas

t. A

ntei

l (N

/mm

)

Obers tempelkraft elas t. Anteil

schlechten Löslichkeit und Benetzung der Substanzen mit Wasser. Das heißt, es erfolgte mit

zunehmendem Wasserzusatz eine Trennung zwischen der festen und der flüssigen Phase. Dadurch

war der Zusammenhalt zwischen den Partikeln über die Flüssigkeitsbrücken bzw. über

andere physikalische Bindungen nicht mehr möglich.

Die bei niedriger Flüssigkeitsmenge gemessene Oberstempelkraft ist vermutlich auf das

Pulver zurückzuführen, das dem Oberstempel

einen Widerstand entgegensetzte. Diese Kraft

lässt mit zunehmender Wassermenge aufgrund

der Dispersion der festen in der flüssigen

Phase immer weiter nach. Deshalb konnten

diese Substanzen in Anwesenheit von Wasser

keine Agglomerate bilden, und die

befeuchteten Massen ließen sich durch die

Rotierbewegungen nicht verformen.

Abb. 5.16: Die Abhängigkeit des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei XIII) Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat

Aus den Ergebnissen ist zu erkennen, dass der Diagrammverlauf jeweils unterschiedlich und

von den Eigenschaften der verwendeten Substanz abhängig war. Sowohl die aufzuwendende

Extrusionskraft als auch der elastische Anteil waren vom Feuchtigkeitsgehalt abhängig. Diese

beiden Parameter sind ein indirekter Indikator für die Feuchtigkeit, die benötigt wird, um die

Agglomeration in Gang zu setzen. Korreliert man diese Parameter mit dem

Agglomerationsprozess beim Pelletisiervorgang im Rotorgranulator, so zeigt sich, dass bei

den gefundenen Feuchtigkeitswerten, bei denen maximale Oberstempelkraft auftrat, eine

Ausrundung bzw. eine Agglomeration der befeuchteten Massen stattfand.

Die meisten Kurven - außer die von Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat Di-

Hydrat - zeigen bei einer bestimmten Feuchtigkeit ein Maximum. An diesen Maxima lassen

sich die feuchten Massen – wie oben festgestellt – zwar in Agglomerate verformen, aber es

kann noch keine Aussage über die Form und die Stabilität dieser Agglomerate nach dem

Trocknen getroffen werden. Die Untersuchung lässt nur eine Aussage über die

Verformbarkeit der Massen im befeuchteten Zustand zu,- d.h. also darüber, ob sich

Pulvervorlagen in Anwesenheit von Wasser verformen lassen. Der Grad der Verformbarkeit

ist vom plastischen Anteil in der Masse bzw. von den physiko-chemischen Eigenschaften der

Substanz abhängig.


146

5.4 Untersuchungen zur Beständigkeit der feuchten Agglomerate beim Trocknen im Rotorgranulator

In Kapitel 5.3 dieser Arbeit wurde auf die Verformbarkeit der Substanzen im feuchten

Zustand eingegangen. In diesem Kapitel wird nun das Verhalten dieser Massen nach dem

Trocknen weiter beobachtet. Die Agglomeration der oben genannten Substanzen erfolgte zum

einen mit reinem Wasser und zum anderen mit der gleichen Bindemittellösung, die unter 3.3.2

verwendet wurde. Die Menge an Lösungsmittelverbrauch ist bereits unter 5.2.1 in Abb. 5.1

graphisch dargestellt worden. Als Untersuchungskriterium wurde die Agglomeration beurteilt.

Im Falle einer positiven Agglomeration wurde die Rundung (%) als Maß für den

Agglomerataufbau angegeben. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tab. 5.2 und 5.3

dargestellt.

Substanz Wasser Bindemittel Substanz Wasser Bindemittel

MCC + + Tri-Ca-Phosph. - +

PC - + Di-Ca-Phosph. - +

Bentonit + + Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat - -

Stärke + + Carbamazepin ± +

Talkum ± + PVPquer - -

Schwefel - - Calciumcarbonat - ±

Zinkoxid - - Laktose - -

Tab. 5.2: Das Verhalten von Hilfsstoffen nach der Trocknung im Rotorgranulator (+ = Agglomeration, - = keine Agglomeration bzw. wieder in Pulver zerfallen, ± = Teilagglomeration bzw. Agglomerate mit einem hohen Anteil an Pulver)

Substanz Wasser Bindemittel Substanz Wasser Bindemittel

MCC 80,3 85,9 Tri-Ca-Phosph. - 77,3

PC - 89,9 Di-Ca-Phosph. - 76,7

Bentonit 84,7 90,4 Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat - -

Stärke 81,3 84,5 Carbamazepin 69,3 73,8

Talkum 81,2 85,7 PVPquer - -

Schwefel - - Calciumcarbonat - -

Zinkoxid - - Laktose - -

Tab. 5.3: Ergebnisse der Rundung (%) im Rotorgranulator (n = 400 – 600 Parikel, MW ± VK ≤ 2%) (- = keine Angabe möglich)


147

Aus den Ergebnissen unter Kap. 5.3 und aus den Tabellen 5.2 bzw. 5.3 ist ersichtlich, dass der

Granulat- bzw. Pelletaufbau nicht nur von der plastischen Verformbarkeit der feuchten Masse

abhängig ist, sondern auch von der Struktur und den damit verbundenen physiko-chemischen

Eigenschaften der zu agglomerierenden Substanzen.

Damit überhaupt eine Agglomeratbildung in einem feuchten Pelletisierungs- bzw.

Granulierungsprozess möglich ist, müssen die Pulvervorlagen im feuchten Zustand eine

hinreichende Neigung zur Agglomeration besitzen. Hierfür bietet ein schwammartiges

Porensystem, wie es von FIELDEN et al. [271] für MCC dargestellt wurde, eine gute

Voraussetzung. Dieses Porensystem muss praktisch vollständig mit Flüssigkeit gefüllt sein.

Kommen sich zwei derartige, flüssigkeitsgefüllte Gefüge nahe, kommt es u.a. durch

Kapillarkräfte zwischen den flüssigkeitsbeladenen Oberflächen der beiden Poren zur

Aggregation. Auf diese Weise kann eine zusammenhängende Agglomerat-Vorstufe gebildet

werden, die im feuchten Zustand in ihrer Form stabilisiert wird. Diese Stabilisierung ist um so

stärker, je stärker die Flüssigkeit in Wechselwirkung mit der Oberfläche tritt.

Die Agglomeration ist außerdem von der plastischen Verformbarkeit der Granuliermasse

abhängig. Denn für die Bildung von sphärischen Agglomeraten darf die plastische

Verformbarkeit wiederum weder zu groß noch zu klein sein, so dass sich trotz der Wirkung

der Zentrifugal- und Scherkräfte im Rotorgranulator weder beliebig große Agglomerate

bilden noch die Partikel keinerlei Bindung miteinander eingehen.

Für die Stabilität der gebildeten Agglomerate und die Erhaltung der Form der hergestellten

Agglomerate nach dem Trocknen sind andere Mechanismen entscheidend. Dies erkennt man

bei genauer Betrachtung der in Tab. 5.2 dargestellten Ergebnisse und beim Vergleich dieser

Ergebnisse mit den Resultaten aus Kap. 5.3. Dort wurde gezeigt, dass einige der untersuchten

Hilfsstoffe wie Di- und Tri-Ca-Phosphat in der Lage waren, mit Wasser Agglomerat-

Vorstufen zu bilden. Sie sind aber nach dem Trocknen zum größten Teil wieder in Pulver

zerfallen. Diese Hilfsstoffe konnten jedoch durch Bindemittelzusatz stabile Agglomerate

bilden, die auch im trockenen Zustand ihre Form beibehielten. Dies konnte z.B. bei Zinkoxid

nicht beobachtet werden. Auch durch höhere Bindemittelzugabe konnte eine Stabilisierung

der Agglomerat-Vorstufen nicht erreicht werden. Damit es also zur Bildung stabiler

Agglomerate kommen kann, muss es zwischen den Oberflächen der einzelnen Körnchen der

Agglomerat-Vorstufen zu einer Verbrückung kommen, die auch nach dem Trocknen noch

besteht. Diese Verbrückung beginnt zumeist schon im feuchten Zustand und führt dann zu

einer deutlich über die Phase der Trocknung hinausgehenden mechanischen Stabilisierung.


148

Die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen bei MCC ist an das Vorhandensein von Wasser

gebunden. Das Modell von KLEINEBUDDE [338] ist eine gute Basis zur Beschreibung der

Verbrückung zwischen den MCC-Partikeln. Es legt die Vermutung nahe, dass die

Verbrückung durch eine Änderung der Kristallstruktur an der Oberfläche der MCC-Körnchen

ausgelöst wird, die zu einem Reißverschluss-artigen Ineinandergreifen von Molekülketten aus

verschiedenen MCC-Körnchen führt. Da die Randbereiche kristalliner Cellulose-Domänen

ungeordnete Molekülketten aufweisen, ist ein derartiges Ineinandergreifen von Molekülketten

gut vorstellbar. Die durch das Lösungsmittel erzielte Annäherung der Kristallite unter Bildung

von Wasserstoffbrückenbindungen führt zu einer gemeinsamen geordneten Struktur, zu der

sich die Polymerketten ausrichten können [389]. Ein solches Ineinandergreifen von

Polymerkettenenden ist unter anderem in der Farben-, Klebstoff- und Kunststoffindustrie

unter dem Begriff Autohäsion bekannt. MILLILI et al. geben in ihrem Übersichtsartikel [390]

einen detaillierten Überblick über das Autohäsions-Phänomen.

Eine weitere Art der Verbrückung der Agglomerat-Vorstufen konnte bei Bentonit

beispielsweise über die Gelbildung und Verhärtung der Partikel erfolgen. Bei der ebenfalls

untersuchten Agglomeratbildung bei Calciumphosphaten bzw. Carbamazepin kommt die

Brückenbildung dagegen vermutlich durch chemische Reaktionen, d.h. durch das

Resthydratationsvermögen und die Kristallwasserbildung zustande. Bei Stärke z.B. kann die

Verbrückung durch Kleisterbildung erfolgen, denn bei einer Trocknungstemperatur von 50 bis

60 °C bildet die Stärke Kleister, der nach dem Trocknen die Agglomerate über die

Feststoffbindung stabilisiert.

Neben diesen Möglichkeiten zur Verbrückung gibt es offenbar noch eine Reihe anderer

Mechanismen, die im Stande sind, Verbrückungseffekte auszulösen, die wiederum für die

Entstehung stabiler Pellets bzw. Granulate mit Flüssigkeiten verantwortlich sind.


149

5.5 Thermoanalytische Untersuchungen zu den Flüssigkeit-Hilfsstoff-Wechselwirkungen

Wie bereits unter 5.1 dargestellt wurde, kommt das Wasser in verschiedenen

Bindungszuständen vor. Diese Bindungszustände wurden von mehreren Arbeitsgruppen

untersucht. Ein Überblick über diese Thematik wurde ebenfalls unter 5. 1 gegeben. Das Ziel

in diesem Abschnitt der Arbeit besteht darin, mit Hilfe der thermoanalytischen Verfahren

(vgl. Kap. 6.6.5) DSC (Differential Scanning Calorimetry) und TG (Thermogravimetrie) eine

qualitative Aussage bezüglich der physikalischen Eigenschaften der verwendeten Substanzen

und deren Einsatz beim Pelletisierungsprozess treffen zu können. Diese Untersuchungen

sollen zudem durch die Analyse der Wechselwirkungen zwischen dem Wasser und den

verwendeten Substanzen dazu beitragen, den Pelletisierungsvorgang besser zu erklären.

5.5.1 DSC-Untersuchungen

LUUKKONEN et al. [368] stellten fest, dass die Wasserbindung an MCC bzw. silifizierte

MCC in vier Fraktionen eingeteilt werden kann und dass das gebundene Wasser nicht durch

Ausfrieren aus dem Polymergefüge entfernt werden kann (vgl. Kap. 5.1). FIELDEN et al.

[271] hatten mittels TG und DTA herausgefunden, dass der größte Teil des Wassers bei den

MCC-Extrudaten als freies Wasser vorliegt und durch Trocknen leicht zu entfernen ist. Sie

stellten aber auch fest, dass bei 100 g MCC etwa 0,856 Mol Wasser als adsorbiertes Wasser

vorliegt. Dieses Wasser wurde als „strukturiertes Wasser“ bezeichnet. Sie beobachteten bei

der DTA-Messung während der Abkühlung einen exothermen Peak bei –10 °C. Das bei den

Cellulosen in solchen Bereichen natürlicherweise immer vorhandene adsorbierte Wasser zeigt

laut CZIHAK [389] zwischen 200 K < T < 273 K ein anomales Verhalten. Er konnte mit

Hilfe der elastischen Neutronenstreuung und selektiver Deuterierung in diesem Bereich eine

Phasenseparation beobachten, wobei eine Phase eine neue Art von niedrigdichtem amorphem

Eis zeigt und die andere Phase sich wie eine ungekühlte Flüssigkeit verhält. Mit steigender

Temperatur wächst der Anteil der flüssigen Phase auf Kosten des amorphen Eises. Die

Wassermoleküle sollen in diesem Temperaturbereich hoch mobil sein.

In dieser Arbeit soll mittels der DSC-Methode das Vorhandensein von nicht ausfrierbarem

Wasser in den verwendeten Substanzen geprüft und nach der Rolle dieser Art von Wasser bei

der Agglomeration gefragt werden. Dieses anomale Verhalten des Wassers ließ sich an dem


150

Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K

nach dem Abkühlen und Wiedererwärmen der Probe erkennen.

Die zu untersuchende Substanz wurde zuerst auf –100 °C abgekühlt und nach einer gewissen

Zeit dann kontrolliert wieder erwärmt. Die Auswertung der erhaltenen Ergebnissen wurde mit

der mitgelieferten Software des DSC-Gerätes vorgenommen und in Form eines

Thermogramms dargestellt (Abb. 5.17 – 5.19).

Abb. 5.17: Thermogramm von Bentonit-Pulver. Das Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K ist zu erkennen.

Die Auswertung der erhaltenen Kurven ist rein qualitativ. Es wird nur beurteilt, ob die

untersuchten Substanzen ein solches anomales Verhalten zeigen (Abb. 5.17 und 5.18) oder

nicht (Abb. 5.19). Und falls sie dieses Verhalten zeigen, dann wird beurteilt, ob die Fläche des

exothermen Peaks groß (Abb. 5.17) oder klein (Abb. 5.18) ist. Zur Bestimmung des Beginns

der mit diesem Verfahren gemessenen thermischen Effekte wird die Onset-Temperatur

berechnet. Diese ist die Temperatur des Schnittpunktes der extrapolierten Basislinie mit der

Wendetangente des DSC-Signals. Obwohl diese Konstruktion nur bei der DSC-Schmelzkurve

eines reinen Stoffes physikalisch sinnvoll ist, wird sie dennoch häufig für Mischungen zu

Vergleichszwecken angewandt [391]. Vor den DSC-Untersuchungen wurden die Substanzen

über einer gesättigten Magnesiumchlorid-Lösung (Luftfeuchtigkeit 33,07%) im Exsikkator für

-100 0 100 200 300 350 Temperature (°C)

Heat Flow (mCal / sec)

-0,2 -0,4 -1,6


151

14 Tage gelagert. Die DSC-Untersuchungen wurden für jede Substanz mehrfach

durchgeführt.

Abb. 5.18: Thermogramm von Carbamazepin-Pulver. Das Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K ist zu erkennen.

Abb. 5.19: Thermogramm von Dicaliumphosphat Di-Hydrat Pulver. Das Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K ist nicht erkennbar.

1,0 -0,0 -4,0


-100 0 100 200 250 Temperature (°C)

-100 0 100 200

Temperature (°C)

3,0 1,0 -9,0



152

Aus den Ergebnissen in Tab. 5.4 ist zu entnehmen, dass Bentonit, Stärke, Talkum,

Carbamazepin, Tri-Ca-Phosphat und Di-Ca-Phosphat einen exothermen Peak in dem

Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K aufweisen, eben so wie dies bei MCC und

PC der Fall ist.

Substanz Produkt-

feuchtigkeit

(%)

Onset-

Temperatur

(°C)

Substanz Produkt

feuchtigkeit

(%)

Onset-

Temperatur

(°C)

MCC 4,85 -70,22 Di-Ca-Phosph.

Di-Hydrat

3,11 -

PC 6,5 -58,6 Stärke 8,24 -77,17

Bentonit 6,42 -74,2 Talkum 1,26 -74,42

PVPquer 5,11 - Zinkoxid 1,58 -

Tri-Ca-Phosph. 2,11 -56,9 Schwefel 0,78 -

Di-Ca-Phosph. 3,21 -52,22 Calciumcarbonat 1,9 -

Carbamazepin 1,14 -72,33 Laktose 5,05 -

Tab. 5.4: Ergebnisse der DSC-Untersuchungen (n = 3-5, MW ± Vk ≤ 5%) (- = ein exothermer Peak tritt nicht auf) (Lagerbedingungen der untersuchten Substanzen 25 °C und 33,07% Luftfeuchtigkeit)

Für diese Substanzen wurde unter 5.4 gezeigt, dass sie entweder mit Wasser oder durch die

Zugabe einer kleinen Menge Bindemittel Agglomerate bilden können. Diese exothermen

Peaks können also ein Hinweis dafür sein, ob die zu granulierende Pulvervorlage stabile

Agglomerate bildet, die nach der Trocknung erhalten bleiben. DSC-Thermogramme für

Pulvervorlagen, die diesen exothermen Peak nicht enthalten, können vermuten lassen, dass

diese Substanzen im befeuchteten Zustand Agglomerate bilden, die aber nach dem Trocknen

wieder zerfallen. Dies konnte z.B. bei Zinkoxid beobachtet werden, wobei bei dieser Substanz

explizit der Sättigungsgrad bei der Agglomeratbildung nicht im Kapillarbereich, sondern viel

höher lag.

Das Auftreten eines exothermen Peaks in diesem Temperaturbereich bei den oben genannten

Substanzen ist ein Indikator dafür, dass diese Stoffe höchstwahrscheinlich, wie die

Celluloseprodukte, nicht ausfrierbares Wasser enthalten. Dieses Wasser ist also wohl weder

bei den lipophilen Substanzen noch bei der gut wasserlöslichen Laktose vorhanden, da der

exotherme Peak bei den Thermogrammen dieser Substanzen nicht zu beobachten war.


153

5.5.2 TG-Untersuchungen

Die Massenänderung einer Probe wird bei der Thermogravimetrie aufgezeichnet. Diese

Methode wird hauptsächlich zur Untersuchung von Zersetzungsreaktionen und zur

Gehaltbestimmung von flüchtigen Substanzen eingesetzt. Mittels dieser Methode untersuchten

FIELDEN et al. [271] die Interaktion zwischen Wasser und MCC sowohl in Anwesenheit als

auch in Abwesenheit von Laktose in den zu prüfenden Pulvervorlagen. Sie stellten fest, dass die

Median-Temperatur für 50% Wasserverlust bei einer mit Wasser extrudierten Mischung aus

50% Laktose und 50% MCC um 10 °C höher ist als diejenige bei reiner MCC.

Ziel der Untersuchungen in dieser Arbeit ist es zu prüfen, wie stark die energetische Bindung in

dem System fest / flüssig ist und welchen Einfluss diese Wasserbindung auf den

Agglomerierprozess im Rotorgranulator hat. Außerdem soll ermittelt werden, wieviel Energie

benötigt wird, um das Wasser aus dem System fest / flüssig zu entfernen.

Alle untersuchten Proben wurden mit Wasser behandelt und auf 30% Produktfeuchtigkeit

eingestellt. Die Wasserabgabe wurde bei 25 °C bis zum Gleichgewicht im Gerät aufgezeichnet,

und dann wurde die Probe unterschiedlichen Temperaturen ausgesetzt. Die genaue

Durchführung sowie die für diese Untersuchungen ausgewählten Parameter sind in Kap. 6.6.5.1

dargestellt. Der Wasserverlust gegen die Zeit wurde aufgezeichnet, und die Auswertung erfolgte

qualitativ. Ausgewertet wurde, ob das Wasser stark oder schwach im System gebunden war.

Zusätzlich wurde die Art der Wasserabgabe ausgewertet, ob die Abgabe auf einmal erfolgte

oder stufenweise.

Die geprüften Substanzen lassen sich in drei Gruppen einteilen. In der ersten Gruppe findet man

Proben, die in einer Stufe bis 25 °C den gesamten Wasserverlust aufweisen. Der

Gesamtwassergehalt dieser Substanzen wird unabhängig von der angewandten Wärme

abgegeben (Abb. 5.20). Das Wasser ist in diesem Fall nicht stark energetisch gebunden und

verdampft bei Zimmertemperatur.

Bei den Substanzen der zweiten Gruppe erfolgt der Wasserverlust in mehreren Stufen. Er kann

bis zu über 98% bis 25 °C betragen und anschließend in mehreren Stufen in Abhängigkeit von

der eingestellten Temperatur erfolgen (Abb. 5.21). Das Wasser ist in diesem Fall

unterschiedlich stark energetisch gebunden, und die Bindungsstärke ist sowohl von der Struktur

als auch von der Wechselwirkung zwischen Wasser und Feststoff abhängig. Diese Substanzen

enthalten bei Zimmertemperatur Restwasser, das nur durch höhere Temperaturen zu entfernen

ist.


154

Die dritte Gruppe unterscheidet sich von den beiden anderen Gruppen dadurch, dass die

Substanzen Kristallwasser enthalten, das unter Wärmezufuhr zu entfernen ist. Die zugehörigen

Substanzen bilden eine zusätzliche Stufe an dem Punkt, an dem das Kristallwasser abgespalten

wird. Das Wasser kann, außer bei der Kristallwasserabspaltung, entweder stark oder schwach

energetisch gebunden sein. Als Beispiel hierfür sei Di-Ca-Phosphat Dihydrat genannt.

Abb. 5.20: Thermogramm einer TG-Untersuchung aus Zinkoxid mit einer Produktfeuchte von 30% (Gruppe 1)

Abb. 5.21: Thermogramm einer TG-Untersuchung aus Bentonit mit einer Produktfeuchte von 30% (Gruppe 2)

Method Sample every 3 sec ISO at 25 °C for 420 min ISO at 35 °C for 60 min ISO at 45 °C for 60 min ISO at 55 °C for 60 min ISO at 70 °C for 60 min ISO at 110 °C for 60 min ISO at 150 °C for 60 min

0 100 200 300 400 500 600 700 800 Time (min)

100 82,5

70

Weight (%)

Method Sample every 3 sec ISO at 25 °C for 420 min ISO at 35 °C for 60 min ISO at 45 °C for 60 min ISO at 55 °C for 60 min ISO at 70 °C for 60 min ISO at 110 °C for 60 min ISO at 150 °C for 60 min

Weight (%)

0 100 200 300 400 500 600 700 800Time (min)

100 75

70


155

Die thermogravimetrischen Untersuchungen ergaben für die geprüften Substanzen eine

jeweils unterschiedliche Wasserverlustkinetik. Es handelt sich dabei um unterschiedlich

gebundenes Wasser, das in bis zu sieben Stufen abgegeben wird. Die genauen Ergebnisse der

Versuche sind in Tab. 5.5 zusammengefasst.

Substanz Gruppe Anzahl

der Stufen

Zeit (min) bis

zum

Gleichgewicht

Wasserverlust (%)

bis zum

Gleichgewicht

MCC 2 7 210 93,1 PC 2 7 150 94,9

Bentonit 2 7 195 76,24 PVPquer 2 5 240 58,6

Tri-Ca-Phosph. 2 7 127 95,84 Di-Ca-Phosph. 2 7 122 91,2 Carbamazepin 3 2 55 64,41

Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat 3 3 220 100 Stärke 2 7 220 73,6

Talkum 1 1 98 100 Zinkoxid 1 1 91 100 Schwefel 1 1 110 100

Calciumcarbonat 1 1 190 100 Laktose 3 2 243 90,9

Tab. 5.5: Ergebnisse der TG-Untersuchungen (n = 3-5, MW ± Vk ≤ 2,9%) bei einer Produktfeuchte von 30%

Die Wasserverluste in Tab. 5.5 beziehen sich auf das extern zugefügte Wasser bzw. auf die

eingestellte Produktfeuchte von 30%.

Der Wasserverlust bei den wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Zinkoxid, Di-Ca-Phosphat

Di-Hydrat und Calciumcarbonat erfolgte nicht sehr schnell. Trotzdem bildeten diese Substanzen

nach dem Trocknen keine stabilen Agglomerate, weder mit Wasser noch mit Bindemittellösung.

Bei diesen Substanzen verbesserte die Anwesenheit von Wasser also nicht die plastischen

Eigenschaften der feuchten Masse, was für die plastische Verformung jedoch nötig wäre. Das

Wasser verdampfte an der Oberfläche, ohne mit diesen Substanzen in Wechselwirkung zu treten.

Laktose zeigte aufgrund ihrer Löslichkeit einen hohen Anteil an flüssiger Phase, so dass die Zeit

bis zum Erreichen der Gleichgewichts-Phase länger war. Deswegen war die bis zum Verdampfen

benötigte Zeit relativ lang im Vergleich zu anderen Substanzen. Ein Teil des Wassers (etwa 10%)

wurde ab 110 °C abgegeben. Dies ist Kristallwasser. Auch die feuchte Masse aus Laktose zeigte,

wie die vorher genannten Substanzen, keine plastische Verformbarkeit trotz der hohen Menge an


156

Wasser und trotz der langen Zeit bis zum Verdampfen. Diese Untersuchungen bestätigen somit

wieder die schlechte Plastizität der Laktose.

Die oben genannten Substanzen (Zinkoxid, Schwefel und Calciumcarbonat) haben alle eines

gemeinsam: Die energetische Bindung des Wassers an sie ist nicht stark. Das Wasser wurde daher

in einer und nicht in mehreren Stufen abgegeben. Es handelte sich offensichtlich um oberflächlich

adsorbiertes Wasser, das sich an der Luft verflüchtigte. Die Substanzen zeigten auch bei den

DSC-Untersuchungen keinen exothermen Peak und bildeten im Rotorgranulator sowohl mit

Wasser als auch mit Bindemittellösung keine Agglomerate. Nach den Ergebnissen dieser

Untersuchungen sind also Substanzen, die weder einen exothermen Peak bei den DSC-

Untersuchungen aufweisen noch bei den TG-Untersuchungen mehr als eine Stufe bei der

Wasserabgabe zeigen, höchstwahrscheinlich nicht in der Lage, Agglomerate zu bilden.

Carbamazepin, Di- und Tri-Ca-Phosphat bildeten mit wässriger Lösung Agglomerate. Die drei

Substanzen enthielten durch die Behandlung mit wässriger Lösung Kristallwasser. Sie verloren

das gesamte Wasser bei den TG-Untersuchungen entweder in zwei oder in mehreren Stufen. Die

erste Stufe entsprach bei allen drei Substanzen dem Verlust des adsorbierten Wassers, bei

Temperaturen von höher als 70 °C verdampfte dann in einer weiteren Stufe das Kristallwasser.

Die Stabilisierung der Agglomerate erfolgte, wie bereits unter Kap. 5.4 erwähnt, unter

Hydratwasser-Bildung. Dagegen fehlte diese Verbrückung über chemische Reaktionen bei

Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat, da es bereits Hydratwasser enthielt und keine freien

Bindungsstellen besaßen, um zusätzliches Wasser stereometrisch an sich zu binden.

Deswegen konnte diese Substanz in Wechselwirkung mit Wasser keine Agglomerate bilden.

Bentonit und PVPquer besitzen Quellwasser, da die beiden Substanzen in der Lage sind, ein Gel zu

bilden. Dieses Wasser ist stark an die Substanz gebunden, und deswegen erfolgte die

Wasserabgabe langsam und stufenweise. Diese langsame Abgabe des Wassers bei PVPquer

während des Pelletisierprozesses ist vermutlich dafür verantwortlich, dass Agglomerate im

feuchten Zustand gebildet wurden, die allerdings beim Trocknen wieder zerfielen. Die sperrige

dreidimensionale Struktur von Bentonit als Gelbildner erschwerte zusätzlich den schnelleren

Verlust an Wasser, das für die plastische Verformung nötig ist. Diese positiven Eigenschaften und

damit die gute plastische Verformbarkeit von Bentonit im befeuchteten Zustand erlaubten die

Ausrundung der Masse in Agglomerate, die bei dieser Substanz nicht zerfielen. Die Verbrückung

erfolgte nach der Wasserabgabe vermutlich über die Xerogel-Bildung, und die entstandenen

Agglomerate blieben rund und stabil.

Ein ähnliches Verhalten zeigte Stärke. Sie besitzt eine Helix-Struktur, in der das Wasser

eingelagert wird. Diese sperrige Struktur erschwerte vermutlich die schnelle Abgabe von Wasser.


157

Zusätzlich bildete die Stärke bei höheren Temeraturen > 60 °C eine Kleisterlösung bzw. ein Gel,

was die Wasserabgabe bei noch höheren Temperaturen weiter erschwerte. Deswegen war auch in

diesem Fall eine mehrstufige Abgabe von Wasser zu beobachten. Talkum ist ein wasserunlösliche

Substanz und besteht aus verschiedenen Schichten, in denen das Wasser eingelagert werden kann.

Dieses Wasser wird über den Oberflächen- und Kapillardruck zurückgehalten. Diese beiden

Kräfte sind jedoch nicht sehr stark, und deswegen erfolgte der Wasserverlust bis zum

Gleichgewicht weder sehr schnell noch sehr langsam. Die Eigenschaften waren aber günstig

genug, so dass Agglomerate gebildet werden konnten.

Eine Besonderheit zeigten die beiden Cellulosen. Sie bestehen zwar beide aus Holzfasern, aber sie

weisen ein unterschiedliches Wasserverlustverhalten auf. Bei der eingestellten Feuchtigkeit

befand sich PC im funikulären Stadium, und in diesem Stadium werden die Partikel über

Flüssigkeitsbrückenbindungen und die Oberflächenspannung der Flüssigkeit zusammengehalten.

Dagegen befand sich MCC näher am Kapillarbereich. Der Zusammenhalt der Partikel erfolgt bei

MCC in diesem Stadium über den kapillaren Druck der Flüssigkeit, der größer ist als die beiden

oben genannten Kräfte [3]. Da die MCC näher am Kapillarbereich war und das Wasser in diesem

Bereich stärker energetisch gebunden ist als im funikulären Stadium, erklärt sich die langsamere

Abgabe des Wassers bei MCC gegenüber PC. Auffällig war, dass PC das Wasser in Stufen abgab.

Dies ist mit der starken Quellung der PC während des Versuches zu begründen. Offensichtlich

verblieb das Wasser nicht nur frei in den Kapillaren und an der Oberfläche, sondern wurde auch

von den amorphen Bereichen sorbiert. Es kam so zu einer Quellung der fibrillären Struktur.

Aufgrund der Strukturunterschiede der beiden Substanzen ergaben sich verschiedene

Agglomerationstendenzen. Bei MCC erfolgte die Agglomeration sogar nur mit Wasser, bei PC

dagegen benötigte man eine Bindemittellösung.

Bei den untersuchten Substanzen konnte also beobachtet werden, dass diejenigen, die bei den

DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak zeigten und gleichzeitig das Wasser in Stufen

abgaben, in jedem Fall in der Lage waren, mit Wasser oder mit Hilfe einer kleinen Menge an

Bindemittellösung Agglomerate zu bilden. Diese Agglomerate waren stabil und besaßen eine

annähernd sphärische bis sphärische Struktur. Das bedeutet, dass höchstwahrscheinlich mit dieser

Methode eine qualitative Entscheidung getroffen werden kann, ob eine Pulvervorlage stabile und

annähernd runde Agglomerate bildet oder nicht. Zukünftige Untersuchungen mit anderen

Hilfsstoffen werden diese Aussage sicher noch weiter bekräftigen können.


158

5.6 Untersuchungen zur Flüssigkeitsdynamik in Celloluseprodukten mit unterschiedlicher Mikrostruktur mittels gepulster Feldgradienten- NMR und ihrer Bedeutung für den Pelletisierprozess im Rotor-granulator

5.6.1 Problemstellung

Die Wichtigkeit der Wassermobilität bei der Pelletisierung von MCC-haltigen Rezepturen in

Verbindung mit den beiden Modellvorstellungen von FIELDEN et al. [271] und

KLEINEBUDDE [338] (vgl. Kap. 5.1) lassen erwarten, dass die Mikrostruktur der Cellulosen für

die Wasserdynamik der Pulvervorlagen von großer Bedeutung ist. Dies bildete den

Ausgangspunkt für die hier vorgestellten Untersuchungen, die in Zusammenarbeit mit dem

Institut für Grenzflächenphysik der Universität Leipzig (Prof. Dr. J. Kärger) durchgeführt wurden.

Erste Arbeiten zur Bestimmung von Selbstdiffusionskoeffizienten mit der Methode des

konstanten Gradienten liegen seit den fünfziger Jahren vor [392]. Diese Methode wurde ab

1965 durch die Anwendung gepulster Gradienten ergänzt [393]. Die Methode des gepulsten

Feldgradienten wurde so weiter entwickelt, dass es möglich wurde, Systeme mit kleiner

Beweglichkeit zu untersuchen und zu beobachten [394]. Insbesondere die Feldgradienten

NMR- Methode hat sich bei der Untersuchung von dynamischen Prozessen einen festen Platz

erobert, da sie im thermischen Gleichgewicht angewandt werden kann [395].

Untersuchungen an Cellulose-Produkten mittels PFG-NMR-Technik sind in einschlägigen

Literaturstellen genannt. EK et al. [396] hatten die Zunahme der Porengröße durch die

Quellung in Cellulose mit dieser Messtechnik nachweisen können. Sie zeigten auch, dass mit

der PFG-NMR-Spektroskopie die Charakterisierung der Porengröße [397] und die

Bestimmung der Tortuosität [398] bei porösen Cellulose-Produkten möglich ist. Die

Mikrostruktur der Holzfasern und der Holzschliff wurde von LI et al. [399] durch die PFG-

NMR mit Wasser als Diffusionsmittel untersucht. Innere Gradienten als mögliche Quelle von

Artefakten wurden zwar von LI et al. bereits zuvor diskutiert, aber an Hand von ausgedehnten

Cellulosefasern mit flüssigkeitsgesättigten Suspensionen, bei denen nur geringe

Suszeptibilitätsunterschiede und größere Längenskalen auftreten. In der Arbeit von EK et al.

wurde nur mit einfachen Spinecho- und stimulierten Echosequenzen gemessen, ohne die

Frage nach möglichen inneren Magnetfeldgradienten zu stellen. Dies war der Anlass für eine

erneute systematische Untersuchung des Diffusionsverhaltens im System Wasser-Cellulose.


159

Das Ziel in dieser Phase der Arbeit bestand darüber hinaus in der Aufklärung der

Mikrostruktur von MCC bzw. PC als wichtigen Hilfsstoffen in der Pelletisierung unter

Nutzung der NMR mit gepulster Feldgradiententechnik und 5-Sequenz-Folge, um somit eine

Aussage über das Verhalten und die Wechselwirkung des Lösungsmittels mit den beiden

Cellulose-Typen treffen zu können. Die PFG-NMR ist sehr nützlich, um die Mobilität eines

Lösungsmittelmoleküls in einem porösen System zu bestimmen und darüber Informationen zu

seiner Struktur gewinnen zu können [400].

Durch die Beschreibung der anomalen Diffusionsprozesse in den Polymersystemen, die durch

„dynamische“ und „feste“ Grenzflächen verursacht werden, wird versucht, eine

Unterscheidung der Struktur beider Substanzen vorzunehmen und den daraus resultierenden

Einfluss auf die Pelletisierkinetik zu deuten.

5.6.2 Diffusionsverhalten von Flüssigkeiten in Cellulosepulvern

Die ersten Untersuchungen zum Diffusionsverhalten von Wasser in den beiden Cellulose-

Typen wurden mittels des stimulierten Echos durchgeführt(vgl. Kap.6.6.7), da diese Mess-

Sequenz in Abwesenheit von inneren Magnetfeldgradienten die zuverlässigste Methode für

die Bestimmung des Selbstdiffusionskoeffizienten darstellt [401]. Wegen der hohen Reinheit

der Celluloseproben waren innere Magnetfeldgradienten zunächst nicht zu erwarten.

Bei der Durchführung der PFG-Experimente mittels der Methode des stimulierten Echos

nahm die Intensität des Signals im Laufe der Beobachtungszeit deutlicher ab als dies aufgrund

der longitudinalen Relaxationszeit von 2 sec zu erwarten gewesen wäre. Eine solche

Signalabnahme beim stimulierten Echo ist in Systemen ohne zu erwartende dipolare

Korrelationseffekte allerdings ein deutlicher Hinweis auf das Vorhandensein innerer

Magnetfeldgradienten [402]. Eine Überprüfung der Proben auf mögliche

Kontaminationsquellen zeigte jedoch, dass derartige Effekte nicht auf Verunreinigungen

zurückzuführen waren. Nach mehreren Untersuchungen ergab sich schließlich, dass die

Ursache der beobachteten Magnetfeldgradienten vorwiegend in kleinräumigen

Suszeptibilitätssprüngen zwischen Luft und Wasser zu suchen war. Ein systematischer

Vergleich der Ergebnisse von PFG-NMR-Messungen mittels des stimulierten Echos und

mittels der Sequenz von COTTS et al. [403] zeigte Abweichungen um mehr als den Faktor

zwei zwischen den mit beiden Methoden bestimmten Diffusionskoeffizienten bei langen

Beobachtungszeiten [402]. Außerdem hatte sich der qualitative Verlauf der Zeitabhängigkeit

der Diffusionskoeffizienten verändert.


160

Als Konsequenz daraus wurden die Cellulose-Proben mit 5-Puls-PFG-Sequenz weiter

gemessen, um dem Einfluss von inneren Magnetfeldgradienten durch Spinecho

entgegenzuwirken (vgl.6.6.7 ).

Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von der Beobachtungszeit wurde in dieser

Reihe der Untersuchungen ermittelt, um den Einfluss der Beobachtungszeit auf das

Diffusionsverhalten beurteilen zu können. Dies ist exemplarisch in Abb. 5.22 für PC bei zwei

verschiedenen Sättigungsgraden zu sehen.

Abb. 5.22: Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von der Beobachtungszeit in PC mit einer Wasserbeladung von 2 ml/g bzw. 0,66 ml/g

Die longitudinale Relaxation in Cellulosepulvern mit hoher Wasserbeladung (≥ 1 ml/g) lief

mit langen Relaxationszeiten monoexponentiell ab. Die Abnahme des Diffusionskoeffizienten

im Laufe der Beobachtungszeit bei höherer Sättigung der PC mit Wasser ist ein Hinweis auf

poröses Material. Der Anstieg des Diffusionskoeffizienten in der Probe mit der

Wasserbeladung von 0,66 ml/g wurde durch den Relaxationsfilterungs-Effekt hervorgerufen.

Bei niedriger Beladung war eine mehrkomponentige Relaxation bei längerer

Beobachtungszeit zu erkennen. Deshalb erwies sich die Messung von aussagekräftigen

beobachtungszeitabhängigen Diffusionskoeffizienten für Wasser als problematisch. Ein

Vergleich der Diffusionskoeffizienten bei kurzen Beobachtungszeiten war dagegen ohne

größere Probleme möglich. Die für die Diffusionskoeffizientenbestimmung gewählte

Beobachtungszeit von 5 ms für MCC- und PC-Proben unterschiedlicher Wassersättigung

erwies sich als geeignet.

0,00E+00

2,00E-10

4,00E-10

6,00E-10

8,00E-10

1,00E-09

1,20E-09

1,40E-09

1 10 100 1000

Zeit (ms)

D (m

²/s)

2 ml/g0,66 ml/g

ih


161

Die für die Diffusionszeit von 5 ms gemessenen Diffusionskoeffizienten für die beiden

verwendeten Cellulose-Typen unterschiedlicher Wasserbeladung sind in Abb. 5.23

wiedergegeben.

Die in der Graphik enthaltenen Anpassungskurven beziehen sich auf ein phänomenologisches

Modell zur Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten vom Flüssigkeitsgehalt c:

))exp(1()( bacoDcD +−= (5.1)

D0 = Diffusionskoeffizient der freien Flüssigkeit

a und b = Anpassungsparameter mit negativem Vorzeichen

Abb. 5.23: Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten vom Wassergehalt in PC und MCC bei einer Beobachtungszeit von 5ms

Die Werte für die Diffusion in PC liegen unterhalb von denjenigen in der MCC. Die

Diffusionskoeffizienten bei den Wasserbeladungsgraden, bei denen im Rotorgranulator das

erste Zeichen für eine Pelletbildung zu erkennen ist (senkrechte Linien), zeigen für PC und

MCC ziemlich ähnliche Werte von etwa 10-9 m2/s.

Bei kleinerer Wasserbeladung kommt es in der PC zu einer deutlich stärkeren Abnahme der

Diffusionskoeffizienten, als dies in der MCC der Fall ist. Eine mögliche Ursache für die

starke Abnahme des Diffusionskoeffizienten von Wasser in PC ist die Quellung der amorphen

Bereiche der Cellulose, da der Diffusionskoeffizient des in der gequollenen Cellulose-Matrix

enthaltenen Wassers aufgrund der sterischen Behinderung kleiner ist als derjenige für das

0,0E+00

2,5E-10

5,0E-10

7,5E-10

1,0E-09

1,3E-09

1,5E-09

1,8E-09

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Wasserbeladung (ml/g)

D (m

²/s)

PCMCC


162

freie Wasser. Um dies nachweisen zu können, wurden die Diffusionskoeffizienten von nicht

wässrigen Lösungsmitteln in den beiden Celluloseproben bestimmt. Eine entsprechende

Quellung der amorphen Anteile der Cellulose war für nicht wässrige Lösungsmittel nicht zu

erwarten. Die Bestimmung der Diffusionskoeffizienten mit Hexadecan und n-Octanol zeigt

Abb. 5.24.

Abb. 5.24: Die Beladungsabhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von n-Octanol bzw. Hexadecan in PC und MCC

In den Experimenten mit Hexadecan und n-Octanol als Beladungsmittel wurde tatsächlich in

den beiden Cellulose-Typen keine derartig ausgeprägte Abnahme des Diffusionskoeffizienten

im Niedrigbeladungsbereich beobachtet (Abb. 5.24). Es ergab sich vielmehr für beide

Flüssigkeiten in der PC eine geringere Abnahme des Diffusionskoeffizienten als in MCC.

Auffallend in Abb. 5.24 ist, dass sich die für hohe Flüssigkeitsbeladungen erreichten

Diffusionskoeffizienten beim unpolaren Hexadecan mit zunehmender Sättigung schneller an

den für die freie Flüssigkeit bekannten Wert (die Diffusionskoeffizienten der freien

Flüssigkeiten bei 25 °C liegen bei 1,4.10-10 m2/s für n-Octanol und 3,1.10 –10 m2/s für

Hexadecan) annähern als beim polaren n-Octanol. Dies kann folgendermaßen erklärt werden:

Octanol konnte in die kleinen Porenräume vordringen, während Hexadecan aufgrund seiner

Lipophilie nicht alle Porenräume erreichen konnte. Dieser Effekt ist bei PC mit ihren langen

Kapillarporen ausgeprägter als bei der MCC mit dem eher offenen, schwammartigen

Porensystem.

Bei PFG-NMR-Messungen mit Hexadecan in Cellulose kommt es im Gegensatz zu den

Messungen mit Wasser nicht zu unerwünschten Relaxationszeit-Gewichtungseffekten, so dass

0,0E+00

5,0E-11

1,0E-10

1,5E-10

2,0E-10

2,5E-10

3,0E-10

0 0,5 1 1,5 2Lösungsmittelbeladung (ml/g)

D (m

2/s)

MCC, OctanolMCC, HexadecanPC, OctanolPC, Hexadecan


163

für diese Flüssigkeit aussagekräftige Messungen zur Zeitabhängigkeit des

Diffusionskoeffizienten durchgeführt werden konnten. Die Resultate dieser Untersuchungen

sind in Abb. 5.25 wiedergegeben.

Abb. 5.25: Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von der Beobachtungszeit in PC und MCC mit verschiedenen Hexadecanbeladungen

Die Abnahme des Diffusionskoeffizienten mit der Beobachtungszeit wurde in beiden

Materialien mit abnehmender Flüssigkeitsbeladung zunehmend ausgeprägter. Festzustellen

war, dass die Diffusionskoeffizienten für kleine Flüssigkeitsmengen in der MCC unterhalb

der Werte für die PC lagen, während beim höchsten untersuchten Beladungsgrad die

Diffusion in der MCC bei langen Beobachtungszeiten schneller erfolgte.

Nun wurde versucht, die Diffusionskoeffizienten-Beobachtungszeit mittels Potenz-

Funktionen D(s(t)) = As(t)-b zu nähern, wobei A und b Anpassungsparameter sind. Diese

Näherung erlaubt einen direkten Vergleich der Kurven miteinander. Auffallend war, dass b

bei einem Sättigungsgrad von 1,32 ml/g für MCC relativ klein war. Dies könnte auf einen

Perkolationsübergang hindeuten, der möglicherweise mit dem ersten Zeichen einer

Pelletbildung bei vergleichbarer Volumensättigung mit Wasser in Verbindung steht. Für PC

wäre dieser Perkolationsübergang erst bei einem höheren Sättigungsgrad zu erwarten.

0

5E-11

1E-10

1,5E-10

2E-10

2,5E-10

3E-10

3,5E-10

1 10 100 1000Zeit (ms)

D (m

²/s)

PC 0.33 ml/g

PC 0.66 ml/g

PC 1.32 ml/g

MCC 0.16 ml/g

MCC 0.33 ml/g

MCC 0.66 ml/g

MCC 1.32 ml/g


164

5.6.3 Die Wechselwirkungen zwischen Wasser und Cellulose

Zur Herstellung von Agglomeraten wurden zwei Produkte aus Cellulose verwendet: MCC

und Pulvercellulose (PC). Obwohl beide Materialien zu über 95% aus Cellulose bestehen,

unterscheiden sie sich in der Poren- und Oberflächenstruktur (Abb. 5.26).

Abb. 5.26: Die Oberflächenstruktur von Pulvercellulose (oben) und MCC (unten). Die Aufnahmen erfolgten unter dem Raster-Elektronen-Mikroskop (links entspricht ein Teilstrich 30 µm, rechts 3 µm).

Die elektronenmikroskopischen Aufnahmen von MCC und PC lassen deutlich erkennen, dass

die Poren- und die Oberflächenstruktur der beiden Materialien nicht gleich beschaffen sind.

Während die PC eine glatte Oberfläche, ein anisotropes inneres Porensystem mit nur wenigen

Öffnungen von langem Kapillarporen aufweist, ist die Oberfläche der MCC rau und besitzt

ein isotropes, unstrukturiertes Porensystem mit Öffnungen, die nach außen zeigen.

Untersuchungen zur Wasserdiffusion in Holzpulpen von LI et al. [399] mittels PFG-NMR

ergaben, dass die Fibrillen eine Länge von ein paar Millimetern und eine Breite von etwa

40 µm haben. Aus den Messungen zum „Lösungsmittel Ausschluss“ erhielten andere Autoren

eine Kapillarporengröße zwischen 2 und 20 nm [400, 404]. Diese Angaben für Holz lassen

vermuten, dass PC in ihrer Struktur Ähnlichkeit mit den Holzpulpen zeigt. Dass jedoch die

Fibrillen bei PC kürzer sind, ist durch den Herstellungsprozess bedingt. Dagegen zeigen die


165

Untersuchungen von BAEHR et al. [380], dass MCC aus Kristallitbündeln besteht, die eine

poröse Struktur haben und eine Kristallitlänge von unter 200 nm besitzen. Die Messungen

mittels Quecksilberporosimetrie von vakuumgetrockneter MCC zeigen, dass MCC Poren in

der Größenordnung von 230 nm besitzt [405]. Diese Unterschiede in der Struktur können

einen Einfluss auf die Dynamik des Wassers in den Porensystemen der Cellulose haben.

In den vorherigen Kapiteln wurde erwähnt, dass Pulvercellulose im Gegensatz zu MCC im

feuchten Zustand nur eine leichte Tendenz zur Agglomeration zeigt, die allerdings beim

Trocknen verloren geht, so dass in diesem Fall nur unter Zugabe eines Bindemittels Pellets

erzeugt werden können.

Ab der Zugabe einer bestimmten Wassermenge von 1,5 ml/g zu MCC-Pulver kommt es im

Mörser zur Bildung von gut ausgerundeten Aggregaten zwischen den einzelnen

Pulverpartikeln, die nach dem Trocknen stabil bleiben, ohne dass dem Gemisch aus Cellulose

und Wasser ein Bindemittel zugesetzt werden muss. Mit zunehmender Wassermenge nimmt

die Größe dieser gut ausgerundeten feuchten Masse zu und zwar bis zu einer kritischen

Wassermenge von 2,5 g/ml; danach liegen die MCC-Partikel in Wasser suspendiert vor. PC

dagegen zeigt keinen vergleichbaren makroskopischen Aggregationseffekt. Bei ihr ist zwar

eine leichte Adhäsion zwischen den Partikeln zu beobachten, aber sie behält ihre pulverartige

Konsistenz bis zur Bildung einer Suspension bei einem Wassergehalt von 3 ml/g.

Die Unterschiede im Agglomerationsverhalten zwischen den beiden Substanzen ohne

Bindemittel zeigt Abb. 5.27.

Abb. 5.27: Das Agglomerationsverhalten von PC (links) und MCC (rechts) mit Wasser.

Neben diesem Aggregationsverhalten zeigt MCC gegenüber der PC im Rotorgranulator eine

deutlich verringerte Feuchtigkeitsaufnahme beim Pelletisieren mit Bindemittellösung (Abb. 5.28).


166

Abb.5.28: Die Zunahme der mittleren Teilchengröße d50% (µm) in Abhängigkeit vom Lösungsmittelverbrauch bei der Pelletisierung von MCC bzw. PC als Pulvervorlage (n = 5, MW ± VK ≤ 5,1%)

Die Messung der mittleren Teilchengröße erfolgte erst ab dem Punkt, an dem die ersten

Pellets entstanden waren. Der Verbrauch an Lösungsmittel für die Pelletbildung aus MCC ist

deutlich niedriger als dies bei PC der Fall ist (Abb. 5.28). Man erkennt bei MCC auch, dass

eine Zugabe von einer kleineren Menge Flüssigkeit nach der Pelletbildung zu einem

exponentiellen Teilchenwachstum führte. Dagegen konnte bei PC 50% mehr Flüssigkeit als

die zum Pelletisieren benötigte Menge zugefügt werden, ohne dass ein solches exponentielles

Wachstum der Teilchengröße zu beobachten war. Ab einer kritischen Menge an Flüssigkeit

bildete die PC mit Wasser eine Suspension, ging aber im Unterschied zu MCC direkt in eine

solche über.

Die Unterschiede der beiden Cellulose-Typen bezüglich der Flüssigkeitsaufnahme beim

Pelletisieren ist auf die Verschiedenheit der Oberflächenstruktur bzw. des Porensystems der

beiden Cellulosen zurückzuführen. PC ist wegen ihres gerichteten Porensystems (echte

Kapillaren) und der glatten Porenoberfläche in der Lage, über längere Strecken hinweg

Wasser über den Kapillardruck aufzunehmen (Pflanzen-Funktionalität). Dagegen besitzt

MCC eine isotrop-schwammartige Struktur, bei der das Wasser über die

Oberflächenspannung zurückgehalten wird. Ein weiterer Grund, der für die unterschiedliche

Wasserdynamik bzw. Wasseraufnahme der beiden Cellulose-Typen verantwortlich ist, ist

vermutlich der Kristallinitäts-Index (KI). Da Pulvercellulose einen kleineren KI als MCC

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Lösungsmittelverbrauch (g)

mitt

lere

Tei

lche

ngrö

ße (µ

m) MCC

PC

010002000300040005000

460 470 480 490 500 510Lösungsmittelverbrauch (g)

mitt

lere

T

eilc

heng

röße

(µm

)

MCC


167

besitzt [380], ist der amorphe Anteil bei PC höher, und dementsprechend ist sie besser in der

Lage, Wasser aufzunehmen.

5.6.4 Die Bedeutung der Diffusion von Wasser in MCC und PC für den Pelletisierprozess

Die Messung der PFG-NMR ergab nähere Informationen über die Dynamik eines

Flüssigkeitsmoleküls in den porösen Systemen der MCC und PC. Durch die Messung des

Diffusionskoeffizienten konnte eine unterschiedliche Wasserdynamik in den Mikrobereichen

der beiden Celluloseprodukte festgestellt werden. Die Zunahme der

Selbstdiffusionskoeffizienten in Abhängigkeit von der Wasserbeladung ist bei MCC größer

als bei PC. Die stärkere Abnahme des Diffusionskoeffizienten in PC als in MCC bei

niedrigem Beladungsgrad ist ein Hinweis auf die verstärkt ablaufenden Quellungsvorgänge.

Die Unterschiede des Diffusionsverhaltens von Wasser und organischen Flüssigkeiten

bestätigen die durch die REM-Aufnahmen gestützte Auffassung, das zwischen der

Mikrostruktur von MCC und PC grundsätzlicher Unterschiede bestehen. Obwohl schon durch

die unterschiedlichen Herstellungsbedingungen von MCC und PC solche Unterschiede zu

erwarten sind, werden beispielsweise von EK et al. [407] die Mikrostrukturen von Holzpulpen

und MCC gleich gesetzt.

Beim Pelletisierprozess im Rotorgranulator konnte festgestellt werden, dass die

Wasserbeladung von PC höher sein muss als von MCC, damit erste Zeichen der Pelletbildung

erkennbar sind.

Interessant ist hierbei, dass bei den resultierenden Wasserbeladungen der beiden Cellulosen

ein Selbstdiffusionskoeffizient von etwa 10-9 m2/s auftritt. Wenn man berücksichtigt, dass der

Selbstdiffusionskoeffizient für freies Wasser bei 2,26 *10-9 m2/s liegt, kann man erkennen,

dass genügend strukturelle Hindernisse und Wechselwirkungsmöglichkeiten in der

Pulvervorlage vorhanden sein müssen, damit sich die wässrige Phase mit einer ausgewogenen

Geschwindigkeit zur Partikeloberfläche bewegen kann, um eine optimale

Oberflächenplastizität zu erzeugen. Ob diese Zusammenhänge auch auf Pulvervorlagen

anderer Substanzen übertragbar sind, muss weiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben.


168

5.7 Schlussfolgerungen zum Mechanismus der Pelletbildung im Rotorgranulator

Die Agglomerat- und Pelletbildung erfolgt normalerweise in zwei Phasen. In der erste Phase

werden die Agglomerat-Vorstufen über die Aggregation der Partikel miteinander gebildet. In

der zweiten Phase werden die Agglomerat-Vorstufen durch physikalische oder chemische

Vorgänge zu Agglomeraten stabilisiert bzw. verbrückt.

Für die Bildung von Agglomerat-Vorstufen in der ersten Phase müssen folgende

Grundvoraussetzungen erfüllt sein:

Die Pulvervorlage im Rotorgranulator muss eine ausreichende Wassermenge aufnehmen. Die

Speicherung dieser Wassermenge muss so erfolgen, dass trotz der Zentrifugal- und

Scherkräfte genügend Oberflächenwasser in der feuchten Masse zur Gewährleistung der

Schmierwirkung und Oberflächenplastizität vorhanden ist. Dies ist einerseits von der

Intensität der Zentrifugalkräfte und andererseits von den physikalisch-chemischen

Eigenschaften des porösen Feststoff / Flüssigkeits-Systems abhängig. Wird zuviel Flüssigkeit

während der Pelletisierung entfernt, so dass zu wenig Oberflächenwasser zur Verfügung steht,

dann findet zu wenig plastische Deformation statt, was mit einer unzureichenden Ausrundung

der Aggregate verbunden ist. Wird bei diesem Prozess zu wenig Wasser entfernt, besitzen die

Agglomerat-Vorstufen kein hinreichende Widerstandskraft gegenüber den Scher- und

Zentrifugalkräften, und es kommt zur Verklumpung.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Feststoff / Flüssigkeits-Systems gehen auf

die Mikro- und Makrostruktur der Pulvervorlage in Wechselwirkung mit den eingesetzten

Flüssigkeiten zurück. Die Wasseraufnahme während der Agglomeration ist stark abhängig

sowohl von der Wechselwirkung zwischen dem Wasser und der Substanz als auch von der

Struktur der untersuchten Substanzen. Die Abhängigkeit der Wasseraufnahme von der

Struktur ist z.B. bei MCC, PC, Bentonit, Stärke und PVPquer besonders gut zu erkennen

(Tab. 5.6). Sie besitzen alle eine dreidimensionale Struktur aus Poren bzw. aus Kapillaren.

Diese Mikrostruktur spielt eine entscheidende Rolle bei der Wasseraufnahme während der

Agglomeration. Die Strukturunterschiede beeinflussen außerdem die Wassermobilität

zwischen den Partikeln und damit auch die plastische Verformbarkeit der befeuchteten Masse.


169

Substanz W-Auf WR (%) W-Ab AB (W) AB (Bind)

HPMC ++ /Gelbild. 100 + + + + + + + / Gelbild. + + / Gelbild.

MCC + + 51 + + + + + + + + + + + + +

PC + + + + 39 + + + - + + + + +

Bentonit + + + 96 + + + + + + + + + + + + + +

PVPquer + + + + + 98,2 + + + + + - -

Tri-Ca-Phosph. + + 49,5 + + - + + +

Di-Ca-Phosph. + + 50 + + - + + +

Carbamazepin + + 54 + + + + + + +

Di-Ca-Phosph.

Di-Hydrat

+ +

14,3

+ +

-

-

Stärke + + 39 + + + + + + + + + + +

Talkum + 19 + + + + + + +

Zinkoxid + 29,4 + + - -

Schwefel + 5,9 + - -

Calciumcarbonat + 9,4 + - -

Laktose + 18,3 + + - -

Tab.. 5.6: Zusammenfassung der Ergebnisse (W-Auf = Wasseraufnahme, W-Ab = Wasserabgabe, WR = Wasserretention, AB (W) = Agglomeratbildung mit Wasser, AB (Bind) = Agglomeratbildung mit Bindemittel, Gelb. = Gel- bzw. Klumpenbildung) (+++++ = sehr hoher Effekt,++++ = hoher Effekt, +++ = mittelmäßiger Effekt, ++ = niedriger Effekt + = sehr niedriger Effekt, - = keine Agglomeratbildung)

Die Bedeutung der Struktur für die Agglomeration zeigte sich an weiteren Beispielen wie

Bentonit und Stärke. Diese Substanzen besitzen auch eine dreidimensionale Struktur und

können eine gewisse Menge an Wasser aufnehmen. Ein Teil davon wurde als freies Wasser in

die Substanz eingelagert, ein weiterer Teil wurde an das Polymer gebunden und stand nicht

als freies Wasser zur Verfügung. Durch die Wasserbindung erhöhte sich der Wasserverbrauch

beim Granulieren, damit der gleiche Sättigungsgrad erzielt werden konnte wie bei

Substanzen, die kein Wasser an sich binden. Der erhöhte Wasserverbrauch resultiert auch aus

der besseren Wasserverteilung in der Pulvervorlage durch die Rotierbewegung, wodurch

feuchte Nester vermieden wurden. Durch die bessere Verteilung vergrößerte sich die mit

Wasser beladene Oberfläche und damit die Verdunstung. Dementsprechend war die

Wassermenge höher, die zum Erreichen des für die Agglomeration erforderlichen

Sättigungsgrades benötigt wurde.


170

Insgesamt sind also die Wasseraufnahmekapazität der Substanz und die Wechselwirkungen

zwischen Flüssigkeit und Feststoff die ersten wichtigen Bedingungen für eine Agglomeration.

Bei den wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat

Dihydrat zeigte sich nämlich, dass bei einer fehlenden Interaktion zwischen Flüssigkeit und

Feststoff keine Agglomerate gebildet werden konnten.

Entscheidend bei der Agglomeration ist darüber hinaus der Sättigungsgrad (vgl. Kap. 2.3.2.2).

Diese bestimmte Menge an Flüssigkeit, die für die Agglomeratbildung nötig ist, ist wiederum

für die erforderliche Kohäsivität und die plastische Verformbarkeit der Masse verantwortlich.

Sowohl die Kohäsivität als auch die plastische Verformbarkeit sind ihrerseits wieder vom

Sättigungsgrad abhängig. Dies konnte unter Kap. 5.3 gezeigt werden.

Außerdem ist die Wasserspeicherung in den Substanzen selbst während der Rotation im Gerät

sehr wichtig. Da eine Mindestmenge an Flüssigkeit für die Agglomeration nötig ist, darf die

Flüssigkeit trotz Zentrifugalkräften und Verdampfung die benötigte Menge an Wasser nicht

unterschreiten. Ist diese nämlich unterschritten, nimmt die Kohäsivität ab, und somit kann der

Agglomerationsaufbau nicht mehr stattfinden. Das liegt vor allem daran, dass solche

Substanzen keine Wechselwirkung mit dem Wasser eingehen und deswegen eine schwache

Wasserbindung haben. Dies war z.B. bei Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat und Schwefel zu

beobachten (Tab. 5.6).

Durch die Zentrifugalkräfte im Rotorgranulator wird eine gewisse Menge Flüssigkeit an die

Oberfläche der Partikel gepresst. Dieses Wasser ist für die Schmierwirkung und die

Verringerung des Abriebs zwischen den Partikeln von großer Bedeutung. Denn durch die

hohe Wassermenge an der Oberfläche verbessert sich, wie bereits dargestellt, die plastische

Verformbarkeit sowie die Kohäsivität und die damit verbundene Verdichtung der Partikel.

Besonders gut war dies bei MCC und Stärke zu erkennen. Durch die Schmierwirkung mittels

Wasser verringert sich gleichzeitig der Abrieb, der durch die Scher- und Zentrifugalkräfte

entsteht. Dagegen kann die hier dargestellte gute plastische Verformbarkeit und die

Schmierwirkung nicht erzielt werden, wenn die Wasserretention bei einer Substanz zu stark

ist, wie z.B. bei PVPquer.

Selbst wenn die bei der Pelletisierung verwendeten Substanzen die grundlegenden

Bedingungen für die Agglomeratbildung wie Wasserspeicherung über ein Porensystem,


171

Wasserretention, Kohäsivität und plastische Verformbarkeit gewährleisten können, ist dies

noch nicht ausreichend für eine erfolgreiche Agglomeration. Als zusätzliche Voraussetzung

muss für die Agglomeratbildung und Ausrundung von Pulvervorlagen im feuchten Zustand

unbedingt erfüllt sein, dass die gebildeten Agglomerate neben der guten

Oberflächenplastizität eine hinreichende Widerstandskraft gegenüber Zentrifugal- und

Scherkräften besitzen (vgl. Kap. 2.3.2.1). Eine ausreichende Stabilität der feuchten

Agglomerate in der Sprühphase ist die Bedingung für die Bildung von Protopellets bzw.

Pellet-Vorstufen, denn in dieser Phase können die Partikel untereinander über verschiedene

Kräfte wie Oberflächenspannung, Wasserstoffbrückenbindung, Kapillardruck,

Flüssigkeitsbrückenbildung u.s.w. zusammengehalten werden. Diese Kräfte müssen stark

genug sein, um den Trennkräften während der Agglomeration entgegen zu wirken. Die

Widerstandsfähigkeit einer befeuchteten Masse zeigen die Untersuchungen zur Kohäsivität

mittels des Kegelpenetrometers (vgl. Kap. 5.3.1), denn der Parameter Kohäsivität ist ein

indirekter Indikator für die Bindungskräfte innerhalb eines Granulier- bzw. Pelletisierbettes.

Eine andere Möglichkeit für die Prüfung der Bindungsstärke innerhalb einer Granulier- bzw.

Pelletisiermasse ist die Untersuchung zur Wasserretention (Kap. 5.2.2), denn die Kohäsivität

eines Pulverbettes wird erst mit Hilfe des Wasserzusatzes messbar. Die Wasserbindung bzw.

die Interaktion zwischen Wasser und Feststoff sind damit auch indirekte Indikatoren für die

Stabilität der Agglomerat-Vorstufen.

Aus diesen Ergebnissen kann man erkennen, dass die Agglomeration von Pulvervorlagen

mittels Wasser in Pellet- bzw. in Granulat-Vorstufen erfolgreich sein kann, wenn die

einzelnen Faktoren in einem ganz bestimmten Verhältnis zueinander stehen.

Nach der Beendigung der Sprühphase entstanden aus der feuchten Masse auf dem oben

dargestellten Weg Agglomerat-Vorstufen, die anschließend getrocknet wurden. Damit aus den

hergestellten Agglomerat- bzw. Pellet-Vorstufen stabile Agglomerate bzw. Pellets gebildet

werden konnten, waren einige Bedingungen zu erfüllen. Diese Stabilisierung war umso

stärker, je stärker die Flüssigkeit mit der Oberfläche der Substanz in Wechselwirkung trat.

Die in der ersten Phase gebildeten Agglomerat-Vorstufen waren meistens nicht besonders

stabil und zerfielen bei der Trocknung wieder, da die im feuchten Zustand stabilisierende

Wirkung durch Flüssigkeitsbrückenbildung oder Kapillardruck nach der Trocknung nicht

mehr bestand. Dies war beispielsweise bei der Trocknung von mit Wasser hergestellten ZnO-

bzw. PVPquer-Agglomerat-Vorstufen zu beobachten. Hier bildeten sich im feuchten Zustand


172

relativ stabile Agglomerate, die dann jedoch beim Trocknen zerfielen. Damit es also zur

Bildung stabiler Agglomerate kommen kann, muss es zwischen den Oberflächen der

einzelnen Körnchen der Agglomerat-Vorstufen zu einer Verbrückung kommen, die nach dem

Trocknen weiter besteht. Eine solche Verbrückung beginnt in den meisten Fällen schon

während der Sprühphase im Granulier- bzw. Pelletisierprozess und führt dann zu einer

deutlich über diejenige im feuchten Zustand hinausgehenden mechanischen Stabilisierung.

Die Verbrückung der Agglomerate bzw. die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen kann

entweder intern oder extern erfolgen. Eine interne Stabilisierung setzt voraus, dass die

Substanz eine gewisse Neigung zu Wasser besitzt und mit ihm in Wechselwirkung tritt. Die

externe Stabilisierung erfolgt durch Zugabe eines weiteren Stoffes. Eine interne Stabilisierung

kann über physikalische bzw. chemische Prozesse wie Kristallit-Gelbildung, Hydratbildung,

Gelbildung, Komplexbildung usw. erfolgen. Eine externe Stabilisierung kann z.B. durch

Zusatz von Bindemittel erfolgen.

Wie die in Kap. 5.4 und in Tab. 5.6 dargestellten Beobachtungen zum Verhalten von MCC,

Bentonit, Stärke, Carbamazepin und Talkum in Anwesenheit von Wasser im Rotorgranulator

zeigen, ist für die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen bei diesen Substanzen das

Vorhandensein von Wasser als Sprühlösung ausreichend. Dies legt die Vermutung nahe, dass

die Verbrückung bzw. Stabilisierung durch eine physikalische oder chemische Veränderung

der Struktur an der Oberfläche der Partikel durch das Wasser ausgelöst wird. Eine derartige

Stabilisierung durch physikalisch-chemische Strukturveränderung ist bereits aus der Farben-,

Klebstoff- und Kunststoffindustrie bekannt [390].

Ein Beispiel für die physikalische Stabilisierung ist die Bildung von MCC-Pellets aus MCC-

Agglomerat-Vorstufen nach dem Trocknen. Diese Stabilisierung beschreibt das Kristallit-Gel-

Modell von KLEINEBUDDE [338] (s. dazu auch Kap. 5.1 und 5.4).

Eine weitere Form der Stabilisierung bzw. Verbrückung erfolgt über einen chemischen

Vorgang. Eine solche Verbrückung zeigt die Kristallwasser-Bildung unter Hydratation bei

Carbamazepin.

Bei einigen Substanzen reichte die Interaktion zwischen Wasser und Feststoff nicht für die

Stabilisierung der gebildeten Agglomerat-Vorstufen aus. Dies liegt an mehreren Faktoren,

unter anderem an der Mikrostruktur der verwendeten Substanz. Ein Beispiel dafür ist PC.

Diese Substanz war nur unter Zugabe eines externen Stabilisators zu verbrücken. Der


173

Stabilisator war im Falle von PC ein Bindemittel, d.h. erst die Zugabe von Bindemittellösung

ermöglichte durch die Feststoffbrückenbildung die Verbrückung zwischen den Partikeln und

somit die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen.

Bei anderen Substanzen war die Verbrückung auch über die externe Zugabe eines

Stabilisators nicht möglich. Dies war bei den ZnO-Agglomerat-Vorstufen der Fall, die sogar

unter Zugabe von größeren Mengen an Bindemittellösung nicht zu stabilisieren waren. Zu

begründen ist dies vermutlich mit der Mikrostruktur dieser Art von Substanzen sowie mit der

mangelhaften Wechselwirkung zwischen der Feststoffoberfläche und dem Wasser.

Die Bedeutung von Wassermobilität und Mikrostruktur auf die Agglomeratbildung und

–verbrückung, die Ausrundung und die anderen charakteristischen Parameter konnte am

Beispiel von MCC und PC gezeigt werden [389]. PC besitzt lange Kapillaren und ist in der

Lage, mehr Wasser aufzunehmen als MCC, die ein echtes Porensystem besitzt. Die

Wasserdynamik in PC im Gegensatz zu MCC ist durch die strukturelle Abgrenzung durch die

Zellwand und durch die langen Kapillaren behindert. Aufgrund der Trennung zwischen den

mit Wasser befüllten Räumen reicht das Oberflächenwasser bei PC nicht aus, um eine gute

plastische Verformbarkeit zu erzielen. Denn generell gilt, dass eine Masse umso weniger

plastisch verformbar ist, je geringer die Feuchte an der Oberfläche ist. Daher war die

Verwendung von Bindemittellösung bei der Pelletisierung von PC erforderlich. Denn die

Zugabe von Bindemittellösung wirkte sich bei PC positiv auf die Rundung aus. Da die

Bindemittellösung viskoser als Wasser ist, drang die Granulierlösung nicht ganz in die tiefsten

Kapillaren ein, und somit war der Anteil an Oberflächenwasser bei der Agglomeration mit

Bindemittellösung höher als mit Wasser als Sprühlösung. Dadurch verbesserte sich die

plastische Verformbarkeit der Massen, und eine Stabilisierung durch die Zugabe an

Bindemittel wurde gewährleistet. D.h. PC bildet im Rotorgranulator bei der Pelletisierung mit

nur Wasser im Gegensatz zu MCC keine stabilen Netzgefüge aus.

In Tab. 5.7 sind die charakteristischen Eigenschaften von Pellets, hergestellt aus PC oder

MCC, jeweils mit wässriger Bindemittellösung aufgeführt.

Bezüglich Ausbeute, Fein- und Grobanteil konnte kein Unterschied zwischen den aus MCC

und den aus PC als Pulvervorlage hergestellten Pellets festgestellt werden. PC-Pellets weisen

eine bessere Rundung und eine kleinere mittlere Teilchengröße auf als diejenigen aus MCC.

MCC-Pellets haben wiederum eine geringere Porosität als diejenigen aus PC. Dies liegt an der


174

Struktur und am unterschiedlichen Rückhaltevermögen des Wassers in den beiden Cellulose-

Produkten, denn bei den Untersuchungen zur „Wasserretention“ (vgl. Kap. 5.2.2) zeigte MCC

eine höhere Wasserspeicherungsfähigkeit als PC.

charakteristische Parameter MCC PC

Gesamtausbeute (%) 99,5 96,55

Ausbeute 500 –1180 µm (%) 85,76 85,38

Feinanteil < 250 µm 5,4 6,16

Grobanteil > 1700 µm 5,7 3,7

Gleichmäßigkeitszahl n 2,56 2,5

d50% (µm) 1090 974

Rundung (%) 85,9 89,9

Seitenverhältnis 1,12 1,09

Rauigkeit 1,04 1,01

Porosität (%) 29,897 50,817

Porenvolumen (mm3/g) 262,3 611,03

Mittlerer Porenradius (µm) 0,31 2,3

Spezifische Oberfläche (mm2/g) 13,18 11,44

Wasseraufnahme (%) bei 90% RH 3,6 4,2

Trocknungsverlust (%) bei 0% RH 14,3 19,7

Friabilität (%) 1,647 6,707

Schüttdichte (g/ml) 0,676 0,503

Stampfdichte (g/ml) 0714 0541

Tab. 5.7: Die charakteristischen Eigenschaften der hergestellten Pellets

Bei PC jedoch verdampft das Wasser beim Trocknen aus den Kapillaren, ohne dass das Wasser

eine Wechselwirkung mit der Cellulose eingeht. Auf diese Art und Weise bleiben die zuvor mit

Wasser gefüllten Poren nach dem Trocknen leer, wodurch sich die hohe Porosität der PC-

Pellets erklärt. Die MCC-Pellets dagegen können nach dem Kristallit-Gel-Modell stabile

Agglomerate bilden, die durch die Rotierbewegung während des Prozesses noch verdichtet

werden. Deshalb weisen die MCC-Pellets eine niedrigere Porosität auf als die PC-Pellets.

Eine Bestätigung für diese Annahme liefern die Unterschiede in den mittleren Porenradien

sowie in den spezifischen Porenvolumina bei MCC- und PC-Pellets. Die häufigsten

Porenradien von MCC-Pellets liegen im Bereich von 0,22 µm. Dagegen zeigen PC-Pellets


175

ihre häufigsten Porenradien im Bereich von 2,3 µm. Die spezifischen Porenvolumina von PC-

Pellets sind um 130% größer als die von MCC-Pellets.

Im Vergleich zu PC-Pellets nehmen MCC-Pellets bei den entsprechenden relativen Feuchten

weniger Wasser auf (Tab.5.7). Dies wurde bei der Pelletisierung (vgl. 5.6.2) auch beobachtet.

Diese Ergebnisse stimmen mit den Quecksilberintrusions-Messungen überein, die für die PC-

Pellets ein höheres spezifisches Porenvolumen ausweisen.

Die PC-Pellets gewinnen ihr Standhaltungsvermögen und ihre Stabilität gegen äußere

Einflüsse im Gegensatz zu den MCC-Pellets vermutlich nur durch die Bildung von

Feststoffbrücken durch das zugesetzte Bindemittel. Dies reicht aber nicht aus, um ebenso

stabile Pellets zu erhalten wie bei MCC, denn MCC kann, wie bereits oben erwähnt, ihre

Stabilität über einen zweiten Mechanismus verbessern. Deswegen waren die Friabilitätswerte

von MCC-Pellets niedriger als die von PC-Pellets.

Überraschenderweise sind die PC-Pellets besser ausgerundet als die MCC-Pellets. Dies lässt

sich folgendermaßen erklären: Nachdem die beiden Celluose-Typen mit Wasser gesättigt

sind, besitzen ihre feuchten Massen gute plastische Eigenschaften. D. h. sie lassen sich unter

der Einwirkung von mechanischen Kräften im Rotor zu Pellets verformen, und die Pellets aus

beiden Cellulose-Typen sind gut ausgerundet. Dabei unterscheiden sich die beiden Typen

vermutlich in der „Wasserretention“. Da - wie aus der Literatur bekannt ist – sich das Wasser

durch die Zentrifugalkräfte beim Prozess des Sphäronisierens von MCC zur Oberfläche

bewegt, verleiht es der Pelletisiermasse eine gewisse Plastizität, und gleichzeitig wirkt es als

Schmiermittel [383]. Der Unterschied zwischen PC- und MCC-haltigen Massen liegt also

darin, dass sich durch die geringere Wasserspeicherung bei PC-Massen mehr Wasser zur

Oberfläche bewegt und dort dann mehr Wasser zur Verfügung steht. Dadurch lässt sich die

PC-Pelletisiermasse in noch besser ausgerundete Pellets verformen als die MCC-Masse. Eine

Abhängigkeit zwischen Wassergehalt und Verformbarkeit der feuchten Massen wurde

mehrfach in der Literatur beschrieben [66, 180]. Die Formstabilität bei PC-Pellets nach dem

Trocknen ist der Menge an Bindemittel aus der Sprühlösung zu verdanken. Die Phasen des

Pelletaufbaus aus PC als Pulvervorlage sind mittels der Bildanalyse untersucht worden und in

Abb. (5.29) graphisch dargestellt. Aus den Bildern ist zu erkennen, dass eine gewisse

Feuchtigkeit notwendig ist, damit ein Agglomerataufbau gewährleistet werden kann

(Abb. 5.29a). Bei ausreichender Wasserzugabe ist die Masse plastisch genug, um sich in

sphärische Agglomerate verformen zu lassen Abb. (5.29b) und (5.29c). Die Nachmischzeit ist

notwendig, um die Masse zu verdichten und den Agglomeraten dadurch eine gewisse

Stabilität zu verleihen sowie um die Ausrundung der Masse zu verbessern Abb. (5.29d).


176

a) b) c)

d) e) f)

Abb. 5.29: Die Entwicklung von PC-Pellets; die Aufnahmen erfolgten unter dem Stereomikroskop bei 40-facher Vergrößerung; a) die erste Aggregatbildung b) die erste Formbildung c) Ende der Wasserzugabe und Anfang der Nachmischzeit d) Ende der Nachmischzeit und Anfang der Trocknung e) während der Trocknung f) nach der Trocknung (fertige Pellets)

Während der Trocknung verdampft das Wasser, und die Einwirkung der Rotationsbewegung

auf die Pelletisiermasse ist noch intensiver. Die Agglomerate werden in dieser Zeit runder,

und die Oberfläche wird glatter Abb. (5.29e). Durch das Bindemittel werden die Pellets

widerstandfähig gegen äußere Einflüsse, und deshalb können sie ihre Form behalten. Der

Glanz an der Oberfläche entsteht durch das rekristallisierte Bindemittel.

Aus den Bildern ist ebenfalls zu ersehen, dass die Agglomeratbildung am Anfang der

Pelletisierung durch Keimbildung erfolgt, denn durch das Bindemittel kleben die Partikel

aneinander. Danach nehmen die Agglomerate durch Feingutanlagerung an Größe zu. Bei

ausreichender Feuchtigkeit spielt die Koaleszenz als Mechanismus des Agglomeratwachstums

auch eine gewisse Rolle Abb. (5.29f). Anhand der Siebanalyse konnte festgestellt werden,

dass noch eine kleine Menge an Feinanteil vorhanden war. Dies deutet auf einen Abrieb

während des Trocknungvorgangs hin.

FIELDEN et al. [270] stellten in ihren Untersuchungen an MCC mittels der DTA-Methode

fest, dass während der Abkühlung der Pulverprobe bei –10° ein exothermer Peak auftritt.

Dieser Peak wurde dem adsorbierten Wasser zugeordnet, das von den Autoren als

„strukturiertes Wasser“ bezeichnet wurde. Dieses Wasser setzten ZOGRAFI et al. [359] in

Verbindung mit dem Vorhandensein einer inneren Oberfläche bei einem Pulversystem.

Das bei den Cellulosen im Bereich 200 K < T < 273 K natürlicherweise immer vorhandene

adsorbierte Wasser konnte mit Hilfe der elastischen Neutronenstreuung und selektiver


177

Deuterierung von CZIHAK [389] nachgewiesen werden. Laut CZIHAK zeigt diese Art von

Wasser ein anomales Verhalten und ist nicht ausfrierbar.

Die Anwesenheit einer inneren Oberfläche bzw. strukturiertes Wasser bei einer Substanz lässt

sich jedoch auch mit Hilfe einer weniger aufwendigeren Methode - wie z.B. der DSC -

nachweisen. In dieser Arbeit konnte eine qualitative Beurteilung der Agglomeratbildung

mittels der DSC- und TG-Untersuchungen getroffen werden. Im Bereich 200 K < T < 273 K

zeigten einige Substanzen bei den DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak. Dieser Peak

ist ein Indikator für das anomale Verhalten des Wassers (vgl. 5.5.1). Das Ziel der DSC- bzw.

TG-Untersuchungen war heraus zu finden, ob eine Korrelation herzustellen ist zwischen dem

Vorhandensein von strukturiertem Wasser bei den untersuchten Pulvervorlagen bzw. der Art

der Wasserabgabe mittels dieser beiden Methoden und der Bildung von stabilen

Agglomeraten nach dem Trocknungsprozess. Tab. 5.8 fasst die erhaltenen Ergebnisse

zusammen.

Substanz TGA DSC AB (W) AB

(Bind.)

Rundung

(W) %

Rundung

(Bind.) % HPMC * * * + + /

Gelbild.

+ + /

Gelbild.

Gelbild. Gelbild.

MCC * * * + + + + + + + + + 80,3 85,9 PC * * * - + + + + + - 89,9

Bentonit * * * + + + + + + + + + 84,7 90,4 PVPquer * - - - - -

Tri-Ca-Phosph. * * - + + + - 77,3 Di-Ca-Phosph. * * - + + + - 76,7 Carbamazepin Hyd. * + + + + 69,3 73,8 Di-Ca-Phosph.

Di-Hydrat

Hyd.

-

-

-

-

- Stärke * * * + + + + + + + 81,3 84,5

Talkum - * * + + + + + + 81,2 85,7 Zinkoxid - - - - - - Schwefel - - - - - -

Calciumcarbonat - - - - - - Laktose Hyd. - - - - -

Tab. 5.8: Zusammenfassung der Ergebnisse (** = großer exothermer Peak bei DSC-Untersuchung, * = kleiner exothermer Peak bei DSC-Untersuchung, stufenweiser Wasserverlust bei TG-Untersuchung, - kein exothermer Peak bei DSC-Untersuchungen, Wasserverlust mit einer Stufe bei TG-Untersuchungen) (Hyd = Hydratwasserabspaltung) (AB (W) = Agglomeratbildung mit Wasser, AB (Bind) = Agglomeratbildung mit Bindemittel, Gelb. = Gel- bzw. Klumpenbildung) (+++++ = sehr hoher Effekt,++++ = hoher Effekt, +++ = mittelmäßiger Effekt, ++ = niedriger Effekt + = sehr niedriger Effekt, - = keine Agglomeratbildung) ( (W) = Wasser, (Bind.) = Bindemittel)


178

Bei den TG-Untersuchungen wiesen einige Substanzen bei der Wahl (Tab. 5.8)

unterschiedlicher Temperaturen eine stufenweise Abgabe des Wassers auf (vgl. 5.5.2). Dies

deutet auf die unterschiedliche energetische Bindung des Wassers bei diesen Substanzen hin.

Aus Tab. 5.8 geht auch hervor, dass manche Substanzen strukturiertes Wasser besitzen und

manche nicht. Substanzen, die beide Phänomene zeigten, sowohl den Peak bei den DSC- als

auch die stufenweise Wasserabgabe bei den TG-Untersuchungen, waren in der Lage, mit

Wasser oder mit nur einer kleinen Menge an Bindemittellösung ausgerundete Agglomerate zu

bilden.

Die Thermogramme der bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 33,07% aufbewahrten

Pulvervorlagen MCC, PC, Stärke, Carbamazepin, Di- und Tri-Calciumphosphat zeigen diesen

exothermen Peak. Diese Substanzen besitzen also strukturiertes Wasser und demzufolge eine

innere Oberflächenstruktur. Im Gegensatz dazu zeigen die Thermogramme von PVPquer,

Zinkoxid, Schwefel, Calciumcarbonat, Laktose und Di-Calciumphosphat Di-Hydrat keinen

exothermen Peak in dem Bereich 200 K < T < 273 K. Dies lässt vermuten, dass diese

Substanzen kein strukturiertes Wasser und damit auch keine innere Oberflächenstruktur

aufweisen.

Eine erfolgreiche Agglomeratbildung der feuchten Massen ist noch kein Indikator für die

Stabilität der erhaltenen Agglomerate nach dem Trocknungsprozess. Im feuchten Zustand

nehmen PVPquer und Zinkoxid aufgrund ihrer dreidimensionalen Struktur eine gewisse Menge

an Wasser auf, das beim Trocknen wieder abgegeben wird, ohne dass die beiden Substanzen

stabile Agglomerate bilden können. Befeuchtet zeigen diese Substanzen allerdings

unterschiedliches Verhalten. Im feuchten Zustand bildet Zinkoxid ausgerundete Agglomerate,

die beim Trocknen zerfallen. PVPquer dagegen bildet einzelne Granulate, die sich nicht in gut

ausgerundete Agglomerate verformen lassen und ähnlich wie Zinkoxid nicht stabil sind,

sondern nur teilweise durch das Bindemittel zusammengehalten werden. Ebensowenig

entstehen stabile Agglomerate bei Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Calciumphosphat Di-

Hydrat, und dies korreliert damit, dass sie bei den DSC-Untersuchungen keinen exothermen

Peak zeigen. Dieses Ergebnis bestätigt die Vermutung, dass nur Substanzen, die einen

exothermen Wasserpeak aufweisen, Agglomerate bilden können, die nach dem Trocknen

stabil bleiben. Das bedeutet, dass diese Substanzen strukturiertes Wasser und damit eine

innere Oberflächenstruktur besitzen. Die innere Oberfläche ist also entscheidend für die


179

Stabilität des Systems und die dreidimensionale Struktur für die Wasseraufnahme während

der Agglomeration und damit für die Verformbarkeit der Masse.

Die bei den TG-Untersuchungen festgestellten verschiedenen Arten der Wasserabgabe sind

von großer Bedeutung für die Agglomerationsphase selbst, nicht aber für die Verbrückung

bzw. Stabilisierung der erhaltenen Agglomerate. Eine stufenweise Wasserabgabe wirkt sich

positiv auf die Verformbarkeit der feuchten Masse aus, denn durch die langsame

Wasserabgabe steht das Oberflächenwasser längere Zeit zur Verfügung und kann so

wiederum länger als Schmiermittel und als Vehikel zur Verbesserung der plastischen

Verformbarkeit fungieren.

Bei der durchgeführten Untersuchung weist HPMC als Pulver bzw. mit Wasser eine Besonderheit

auf. Das DSC-Thermogramm von HPMC-Pulver zeigt im Bereich 200 K < T < 273 K einen

exothermen Peak, und die Wasserabgabe aus der feuchten Masse erfolgte stufenweise. Trotzdem

ließ sich die feuchte Masse aus dieser Substanz nicht, wie bei den vorherigen Beispielen, in gut

ausgerundete Agglomerate verformen. Dies lässt sich wie folgt erklären: HPMC bildet mit

Wasser ein Gel, das sehr elastisch ist. Aufgrund dieser Tatsache und der hohen Klebekraft der

feuchten Masse aus HPMC tendiert dieses System zur Klumpenbildung. Demzufolge ist die

Wassermobilität in dem System durch die Gelbildung sterisch behindert. Durch diese

Behinderung wiederum mangelt es dem System an Oberflächenwasser, das für die plastische

Verformbarkeit verantwortlich ist. Wird die Gelbildung dagegen unterdrückt, z.B. durch

Kaliumchlorid-Zugabe (vgl. Kap. 3.3), neigt das System nicht mehr derart stark zur

Klumpenbildung, und dadurch verbessert sich die Wassermobilität. Somit erhöht sich auch der

Anteil an Oberflächenwasser, und demzufolge verbessert sich die plastische Verformbarkeit der

feuchen Masse, die nun in Pellets verformt werden kann. Auf diese Weise lassen sich die DSC-

bzw. TG-Untersuchungen auch auf Gelbildner-Systeme erweitern.

Die Untersuchungen, die mit den 15 oben genannten Substanzen durchgeführt wurden, lassen

vermuten, dass die Pulvervorlagen eine dreidimensionale Struktur für die Wasseraufnahme

besitzen müssen, damit die Bildung von Agglomeraten erfolgen kann. Denn das Wasser ist

einer der wichtigsten Faktoren für die Agglomeration. Für die Verformbarkeit muss das

System eine Mindestmenge an Oberflächenwasser besitzen. Gleichzeitig soll dieses System in

der Lage sein, eine bestimmte Menge Wasser an sich zu binden, und dieses Wasser darf sich

nicht zu leicht verflüchtigen. Deswegen ist eine stufenweise Wasserabgabe für den

Pelletisierprozess von großer Bedeutung. Die Art der Wasserabgabe lässt sich mittels der TG-


180

Methode nachweisen. Die Bildung von stabilen Agglomeraten aus einer Pulvervorlage mit

wässriger Lösung lässt sich mittels der DSC-Methode nachweisen. Zeigt das DSC-Thermogramm

einer Pulvervorlage einen exothermen Wasser-Peak in dem Bereich 200 K < T < 273 K, dann

kann diese Pulvervorlage mit Wasser bzw. mit kleinen Mengen wässriger Bindemittellösung

Agglomerate bilden. Die Untersuchungen lassen weiterhin vermuten, dass eine dreidimensionale

Struktur der Pulvervorlage, der exotherme Peak bei der DSC-Untersuchung und die stufenweise

Abgabe des Wassers aus der feuchten Masse auch für die Stabilität und die gute Ausrundung der

Agglomerate zu Pellets von entscheidender Bedeutung sind.

Aus den Ergebnissen der Untersuchungen in diesem Kapitel ist durch die Einteilung in zwei

Phasen und insbesondere durch die ausführliche Darstellung der zweiten Phase eine neue

Überlegung zur Agglomerat- bzw. Pelletbildung hervorgegangen, die zur Klärung des

Pelletisiervorgangs insgesamt einen Beitrag leistet. Denn die in dieser Arbeit entwickelte

Systematik führt die Bemühungen um die Analyse dieses Prozesses und der Voraussetzungen

für die Bildung von stabilen Agglomeraten und Pellets wieder ein Stück weiter. Für die

Zukunft ist daher die Prüfung weiterer Hilfsstoffe unter diesem Aspekt anzuraten, um die hier

erarbeiteten Ergebnisse noch weiter abzusichern.

6. Experimenteller Teil

181


6.1 Verwendete Materialien

6.1.1 Cellulose

Cellulose ist ein lineares Kondensationspolymer, das aus D-Anhydroglycopyranose-Einheiten

besteht [408]. Die Glucoseeinheiten sind 1,4-ß-glykosidisch verknüpft, und jede zweite ist um

180 ° gedreht (Abb.6.1).

n-2

CH2OH O

O

O

OO

OHHOHO

HO

OH

HO OHOH

CH2OH

CH2OH

Abb. 6.1: Strukturformel der Cellulose

Cellulosepulver für pharmazeutische Zwecke lassen sich in Pulvercellulose (PC) und

mikrokristalline Cellulose (MCC) unterteilen, die auf unterschiedliche Art und Weise

hergestellt werden.

Als Rohstoffquellen für die Cellulosegewinnung kommen hauptsächlich Baumwolle und Holz

in Frage. Zellstoff aus Holz steht aber wegen des geringeren Preises als Ausgangsmaterial für

die Herstellung pharmazeutisch genutzter Cellulosepulver an erster Stelle. Das mechanisch

zerkleinerte Holz wird einem chemischen Aufschlussverfahren unterworfen, um die Cellulose

aus dem Zellverband zu lösen und von Begleitstoffen (Lignin, Pektin, Wachsen,

Hemicellulosen) zu befreien. Die nachfolgende Bleiche mit Hypochlorit oder Peroxiden führt

zu einer weiteren Entfernung der Begleitstoffe, aber auch zu einem weiteren Abbau des DP

(durschnittlichen Polymerisationsgrades) der Cellulose [409].

Pulvercellulose wird durch mechanische Zerkleinerung des Holzzellstoffes hergestellt. Sie

weist einen DP von ca. 950-1150 und eine KI (Kristallinität) von 38-43% auf [410].

Pulvercellulose besteht aus Mikrofibrillen, die durchschnittlich 6-10 hintereinander liegende

Kristallite enthalten, wobei die Kristallite noch durch amorphe Bereiche verbunden sind [411].


182

Mikrokristalline Cellulose wird nach einem von BATTISTA [412] patentierten Verfahren

hergestellt, wobei der Zellstoff mit Mineralsäure (15 min in 2,5 N HCl bei 105 °C)

hydrolysiert wird. Die entstehende kolloidale Suspension wird geschert, gereinigt und

sprühgetrocknet. Das hergestellte Produkt zeichnet sich aus durch eine hohe KI von etwa 70-

80% und durch einen geringeren DP von ca. 150-300 [410].

LARSSON et al. [413, 414] und WICKHOLM et al. [415] konnten mittels „Solid-State Cross-

Polarization Magic-Angle Spinning Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance“ (CP/MAS 13C-

NMR) neben den amorphen und den kristallinen Bereichen einen dritten, para-kristallinen

nachweisen. Der para-kristalline Bereich zeichnet sich durch höhere Mobilität und weniger

Ordnung als der kristalline Bereich aus.

Die beiden Parameter DP bzw. KI werden zur Charakterisierung der Cellulose herangezogen.

Da die erhaltenen Werte sowohl von der Herstellung [416] als auch von der

Bestimmungsmethode [410, 396, 417-422] abhängen, können die beiden Parameter nicht als

absolute Größen angesehen werden. Dichtemessungen [417], NMR- [396, 418, 420], IR-

[419, 421], und Röntgenmethode [419-422] zur Kristallinitätsbestimmung liefern miteinander

nicht unmittelbar vergleichbare Werte, da jede Methode nur jeweils einen Aspekt des

Ordnungszustandes erfasst.

6.1.2 Hydroxypropylmethylcellulose

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) gehört zu den Celluloseethern (Abb.6.2).

Abb. 6.2: Strukturformel des Celluloseethers HPMC

Die Herstellung von HPMC erfolgt im ersten Schritt durch Umsetzen von gereinigter

Cellulose mit Natronlauge zu gequollener Alkalicellulose. Durch die Reaktion von

Alkalicellulose mit einer Mischung aus Methylchlorid und Propylenoxid erhält man ein

faseriges Reaktionsprodukt, das zu einem weißen bis gelblichweißen geruchlosen Pulver

gereinigt und zermahlen wird [423]. Diese Celluloseether sind in den verschiedensten Typen

mit unterschiedlichen Viskositäten, abhängig von der Molekülkettenlänge, und mit

n- 2R = H , C H3, C H 2C H(OH )C H3

C H2OH

C H2OH

C H2OHO

OR

OR O

O

OR

H OR O O O

OR

R OOH


183

variierenden Substitutionsgraden erhältlich. Celluloseether sind im Gegenteil zu nativer

Cellulose in kaltem Wasser kolloidallöslich. Die Löslichkeit der Celluloseether nimmt mit

steigendem Substitutionsgrad zu, wobei die Art und Größe der Substituenten, die

Gleichmäßigkeit der Substitution, der Polymerisationsgrad sowie das Lösungsmittel eine

Rolle spielen. Celluloseether haben je nach Typ unterschiedliche Flockungspunkte bzw.

Gelierungstemperaturen [424]. Salze beeinflussen diese [306]. HPMC ist über einen pH-

Bereich von 2 – 12 stabil und löslich in Wasser-Ethanol-Mischungen und in binären

organischen Lösungsmitteln.

Im Rahmen unserer Untersuchungen kam die Hydroxypropylmethylcellulose “Methocel©“

der Firma Colorcon zum Einsatz. In HPMC sind neben den hydrophoben Methoxy-

Substituenten noch hydrophile Hydroxypropylgruppen enthalten, die den Prozeß der

Dehydratation verzögern. Die verwendeten Typen hatten nach Angaben des Herstellers

folgende Substituenten:

Handelsname % Methoxyl % Hydroxypropyl Abkürzung im Text Methocel F 4M Premium 27-30 4-7,5 F 4M Methocel E 4M Premium 28-30 7-12 E 4M Methocel K 4M Premium 19-24 4-12 K 4M Methocel K 15M Premium 19-24 4-12 K 15M Methocel K 15M CRPremium 19-24 4-12 K 15M CR Methocel K 100M Premium 19-24 4-12 K 100M Methocel K 100M CR Premium 19-24 4-12 K 100M CR Die im Handelsnamen enthaltenen Buchstaben deuten darauf hin, wie schnell eine

Hydratation erfolgt. Die relative Hydratationsrate nimmt von oben nach unten zu. Die Zahlen

nach den Buchstaben geben die Viskosität einer 2%igen Lösung bei 20 °C in (c.P.) an, geteilt

durch Tausend.

HPMC als Hilfsstoff findet auf Grund seiner physiologischen Indifferenz und seiner

biologischen Abbaubarkeit u.a. als viskositätserhöhender Zusatz für Augentropfen [425],

Verdickungsmittel für Suspensionen [426], Überziehungsmaterial für Liposome [427],

Filmbildner [428-439] und Bindemittel für die Feuchtgranulierung [440, 441] eine breite

Anwendung. Neue Anwendungsmöglichkeiten finden sich bei der Entwicklung adhäsiver

Arzneiformen [442-447] sowie als Medikamente zur Senkung des Blutcholesterinspiegels

[448]. Ein wichtiges Einsatzgebiet hat HPMC als Matrixbildner bei der Herstellung von

Retardarzneiformen [201, 449-458], die jeweils eine unterschiedliche Freisetzungskinetik

besitzen [459-464].


184

6.1.3 Sonstige Substanzen

Des Weiteren wurden nachfolgend tabellarisch aufgeführte Chemikalien verwendet:

Name

Im Text

verwendete

Abkürzung

Handelsübliche Bezeichnung,

Hersteller

Amoniumchlorid NH4Cl VEB Laborchemie ApoldaAmmoniumhydrogencarbonat NH4HCO3 Merck AG

Bentonit Bentonit Carl Roth GmbH (Quellton)Calciumcarbonat Ca(CO3)2 Kohlensauerer Kalk, Merck AG

Calciumchlorid Hexahydrat CaCl2 x 6 H20 Merck AG Carbamazepin Carbamaz. Carbamazepin II, AWD-Dresden

Di-Calciumphosphat Di-Ca-Phosph. Dicalciumphosphat, BudenheimDi-Calciumphosphat Dihydrat Di-Ca-Phosph. hyd. Di-Cafos,Budenheim

Kaliumbromid KBr VEB Laborchemie ApoldaKaliumchlorid KCl Isocommerz

Kaliumdihydrogenphosphat KH2PO4 Merck AG Kaliumhydrogencarbonat KHCO3 VEB Laborchemie Apolda

Kaliumiodid KI VEB Laborchemie ApoldaKaliumsulfat K2SO4 Chemapol

Kolloidale Kieselsäure Aerosil Aerosil 200, Degussa Laktose Laktose Tablettose 80, Meggle

Magnesiumchlorid Hexahydrat MgCl2 Grüssig GmbH Magnesiumstearate Mg-Stearat Merk AG

Maisstärke Maisstärke Cerestar Mannitol Mannit Vaselinefabrik E.-Wasserfuhr GmbH

Natriumbromid NaBr VEB Laborchemie ApoldaNatriumchlorid NaCl Isocommerz

Natriumhydrogencarbonat Na2HCO3 VEB Laborchemie ApoldaNatriumiodid NaI VEB Feinchemie Sebnitz

Natriumsulfat Decahydrat Na2SO4 x 10 H20 VEB Laborchemie ApoldaPolyethylenglykol PEG 6000 PEG 6000, Merk-Schuchardt

Polyvinylpyrrolidone K 25 PVP K 25 Kollidon 25, BASF AG Polyvinylpyrrolidone K 90 PVP K 90 Polyvinylpyrrolidone 350, Serva

Polyvinylpyrrolidonequervernetzt Polyplasdone XL Polyplasdone XL 10, ISP Polysorbat 80 Tween Tween 80, BASF

Saccharose Saccharose Merck AG Schwefel Schwefel Caesar & Lorenz GmbH

D-Sorbitol Sorbit Fluka Talkum Talkum Merck AG

Tricalciumphosphat Tri-Ca-Phosph. Tricalciumphosphat, BudenheimZinkoxid Zinkoxid Caesar & Lorenz GmbH

Tab. 6.1: Verwendete Substanzen


185

6.2. Rezepturen

6.2.1. Rezepturen aus reiner HPMC

Für alle hier beschriebenen Versuche A1 bis A16 wurden 500 g HPMC (F4M, K4M, E4M,

K15M, K100M) verwendet. Dieses Pulver wurde mit der entsprechenden Menge

demineralisiertem Wasser (500 bzw. 900 g) granuliert. Die eingestellten Prozessparameter für

die einzelnen Versuche sind in Kapitel 3.1.2 beschrieben. Jeder Versuch wurde drei Mal

wiederholt und daraus der Mittelwert gebildet. Auf Grund der ähnlichen Resultate bei den

hergestellten Granulaten aus den verschiedenen HPMC-Typen, in Bezug auf die

Oberflächengüte und Ausbeute, werden wir in dieser Arbeit exemplarisch nur die Ergebnisse

der Granulate aus der HPMC F4M vorstellen. Insgesamt haben die Versuche ohnehin gezeigt,

dass sich aus reiner HPMC keine Pellets herstellen lassen.

Nachdem es nicht mehr möglich war, die Ausbeute bei der wässrigen Granulierung reiner

HPMC durch Änderung der Prozessparameter zu optimieren, erfolgte anschließend die

Granulierung von 500 g HPMC mit 300 g verschiedener Bindemittel und 200 g

demineralisiertem Wasser, um so die Bildung der Granulate zu gewährleisten. Die

Zusammensetzungen der jeweiligen Lösungen ist unter Kap. 3.1.3 zu sehen. Als Bindemittel

fungierten PVP K90, PVP K25 und PEG 6000. Die Bindemittellösungen wurden wie folgt

hergestellt: 200 g Wasser wurden in einem austarierten Becherglas auf 60 bis 70 °C erhitzt.

Diesem Wasser wurde sukzessive das Bindemittel (Bindemittelgemisch) zu und bei 750

U/min kalt gerührt. Diese Bindemittellösung wurde mit der restlichen Menge Wasser ergänzt.

6.2.2. Rezepturen aus HPMC / MCC-Gemischen

Die Rezepturen A17 bis A21 wurden aus 500 g einer Mischung aus HPMC und MCC

hergestellt. Als Granulierlösung wurde in allen Rezepturen 300 g der Bindemittellösung (3%

PVP K90 + 10 % PEG 6000 + 87 % Wasserdemin) verwendet. Die Zusammensetzung und die

zusätzlich benötigte Menge Wasser zum Granulieren sind in Kapitel 3.2.2 tabellarisch

dargestellt worden. Für die Versuche A20a bis A20f in Kap. 3.2.5 wurde die benötigte

Wassermenge zum Granulieren von 1660 g für Versuch A20a bis 1760 g für Versuch A20f in

Zwanziger-Schritten erhöht, um den Einfluss der hohen Feuchte auf die Rundung zu

untersuchen.


186

Die zur Pelletisierung / Granulierung von HPMC-haltigen Rezepturen eingestellten

Geräteparameter waren folgende:

Zulufttemperatur 40 °C

Rotationsgeschwindigkeit 750 U/min

Sprührate 27 g/min

Luftumsatz 60 m³/h

Trocknungstemperatur 60 – 70 °C

6.2.3. Rezepturen aus HPMC / MCC / dritter Komponente

Die Rezepturen aus Kapitel 4 wurden aus 500 g einer Mischung aus 40% HPMC, 20% MCC

und 40% einer dritten Komponente (wasserlösliche bzw. wasserunlösliche Substanz,

Elektrolyt) hergestellt. Als Granulierlösung wurde in allen Rezepturen 300 g der

Bindemittellösung (3% PVP K90 + 10% PEG 6000 + 87% Wasserdemin) verwendet. Die

Zusammensetzung und die zusätzlich benötigte Menge Wasser zum Granulieren sind bereits

unter Kapitel 4 tabellarisch dargestellt worden.

Die Grundeinstellungen der Prozessparameter, die für die Agglomeration dieser

Pulvermischung geeignet sind, wurden in mehreren Vorversuchen ermittelt und sind:

Zulufttemperatur 40 °C

Rotationsgeschwindigkeit 750 U/min

Sprührate 27 g/min

Luftumsatz 60 m³/h

Zerstäubungsluftdruck an der Düse 1,8 bar

Rütteln der Abluftfilter 5 x für 3 sec

Trocknungstemperatur 60 °C

Nach der Flüssigkeitszugabe und vor dem Trocknen wurde zusätzlich 10 min nachgemischt.

6.2.4 Herstellung von Agglomeraten aus reinen Hilfsstoffen im Rotorgranulator

Für die Entwicklung und Herstellung von Agglomeraten aus reinen Hilfsstoffen wurden 400 g

Pulvervorlage verwendet. Als Sprühlösung wurde entweder Wasser oder wässrige

Bindemittellösung und Wasser verwendet.


187

Die Prozessparameter, die am besten für die Agglomeration der oben genannten Pulvervorlagen

geeignet sind, wurden in mehreren Vorversuchen ermittelt und sind in Tab. 6.2 dargestellt.

Nach der Flüssigkeitszugabe und vor dem Trocknen wurde zusätzlich 10 Minuten

nachgemischt, um die Rundung zu verbessern.

Prozessparameter während der Agglomeration während der Trocknung Zulufttemperatur (°C) 40 60 Luftdurchsatz (m3/h) 60 / 90 60

Sprührate (g/min) 25 - Zerstäubungsluftdruck an der

Düse (bar) 1,8 -

Rotordrehzahl (U/min) 500 / 750 150 Rütteln der Abluftfilter

(Intervall bzw. Dauer in sec) 5/3 10/3

Tab. 6.2: Prozessparameter zur Herstellung von Agglomeraten aus reinen Hilfsstoffen

6.3. Granulationsverlauf im Rotorgranulator (GPCG 1)

In diesem Teil der Arbeit wird die Arbeitsweise mit dem Rotorgranulator GPCG 1 (Abb. 6.3)

der Firma Glatt GmbH Process Technology dargestellt.

Abb. 6.3: Der Rotorgranulator GPCG 1 der Firma Glatt während eines Granuliervorgangs

Das Volumen des Rotorbehälters beträgt etwa 7000 cm³. Für die maximale Beschickung des

Rotorgranulators gibt JONES [47] als allgemeinen Richtwert ungefähr 50% des gesamten

Behältervolumens und für die minimale üblicherweise 15 – 20 % dieser Maximalkapazität an.

Für die Direktpelletisierung von Pulvern mittlerer Schüttdichte, wie dies bei uns der Fall ist,

liegt die Arbeitskapazität erfahrungsgemäß zwischen 300 und 500 g. Ist die Beladungsmenge


188

zu hoch oder zu niedrig bemessen, ist eine effektive Umwälzung und damit auch eine

gleichmäßige und ausreichende Befeuchtung des Gutes nicht mehr gewährleistet.

6.3.1 Mischen

Die Feststoffmischung wird in den Rotor eingebracht, und die Apparatur wird hermetisch

verschlossen. Auf die entsprechende Temperatur erwärmte Luft durchströmt 5 Minuten lang

das Gut und fluidisiert und mischt die Komponenten durch eine spiralkranzförmige

Umwälzbewegung [142, 159]. JÄGER et al. [159, 160] untersuchten diese Bewegung des

Gutes während des Granuliervorganges im Rotorgranulator (Rotor-WSG) und kamen zu dem

Ergebnis, dass die gleichmäßige spiralkranzförmige Umwälzbewegung des Granuliergutes,

wie sie in Abb. 6.4 schematisch dargestellt ist, durch ein optimales Zusammenwirken von

Luftströmungskräften, Zentrifugal- und Gravitationskräften erreicht wird.

Abb. 6.4: Gutbewegung im Rotorgranulator; c = Zentrifugalkräfte, f = Luftströmungskräfte, g = Gravitationskräfte

Diese gleichförmige, kranzartige Gutbewegung entsteht durch die gegenseitige Überlagerung

zweier verschiedener Umwälzbewegungen: einer, die um eine gedachte Achse in der Mitte

des Spiralkranzes rotiert, und einer anderen, die senkrecht dazu steht bzw. parallel zur Achse

der Rotorscheibe verläuft. Diese kombinierte Gutbewegung verstärkt den Mischeffekt. Daraus

resultiert, dass sich die Pulvermischung durch eine hervorragende “Content Uniformity”

auszeichnet [130, 159].

Ein Problem, das während der Aufwärm- und Mischphase auftreten kann, ist die

elektrostatische Aufladung des Pulvers an der Geräteinnenwand des Prozessraumes [465],

womit eine schlechte Ausbeute bzw. „Content Uniformity“ nicht zu vermeiden wäre.

Deswegen wird gelegentlich durch Klopfen an die Außenwand das an der Innenwand


189

haftende Pulver abgerüttelt. Die zweite Möglichkeit um das Problem der elektrostatischen

Aufladung zu lösen, besteht darin, einen Teil des für die Granulierung benötigten Wassers

bereits direkt nach dem Mischen einzusprühen. Das Einsprühen von Wasser bietet gleich zwei

Vorteile: Zum einen wird die elektrostatische Aufladung eingedämmt [466], und zum anderen

verbessert sich die Benetzbarkeit des Gutes [85].

6.3.2 Granulieren bzw. Pelletisieren

Während der Direktpelletisierung bzw. Granulierung kann der Agglomerierprozess in drei

Phasen unterteilt werden, nämlich in Agglomeration, Ausrundung und Trocknung.

6.3.2.1 Agglomeration

In der Agglomerationsphase wird eine bestimmte Menge Flüssigkeit auf eine bestimmte

Pulverkomponente eingesprüht, die zur Bildung von Primärkernen bzw. pelletartigen

Agglomerate benötigt wird (Kap. 2.3.2, 2.4.2, 2.4.3). Sobald der Rotor läuft und das Produkt

zufriedenstellend fluidisiert ist, kann mit dem Einsprühen der Sprühlösung begonnen werden.

Als Sprühlösung fungiert entweder demineralisiertes Wasser oder eine Bindemittellösung

(PVP oder ein Gemisch aus PVP und PEG). Das zur Primärkernbildung eingesetzte

Bindemittel ist zwar an der Bildung von Bindemittelbrücken beteiligt, es dient aber auch,

durch die oberflächige Befeuchtung der Pulverkomponenten, zur Verbesserung der

Benetzbarkeit [85]. Eine gute Benetzbarkeit kann maßgeblich die Effektivität des eingesetzten

Bindemittels bestimmen [223].

Die Pulvermasse wird nach und nach feuchter und bewegt sich schwerfälliger. Durch häufiges

Abrütteln der Abluftfilter fällt Pulver, das sich zu Beginn des Prozesses dort abgesetzt hat,

herunter und wird wieder mit der feuchten Mischung vereinigt.

Die hergestellten Bindemittellösungen enthalten in den meisten Fällen nicht genügend

Wasser, um pelletartige Agglomerate entstehen zu lassen. Da aber eine definierte Menge an

Bindemittel zugesetzt werden soll, muss nach dem Beenden des Bindemittellösungsprühens

noch so viel Wasser zugegeben werden, bis pelletartige Agglomerate entstanden sind. Haben

die Agglomerate die gewünschte Korngröße erreicht, muss die Pumpe sofort abgestellt

werden, um eine weitere Korngrößenzunahme zu vermeiden. Eine Quantifizierung des

zugesetzten Wassers ist von den Prozessbedingungen [126, 250], dem Mischungsverhältnis

der Pulverkomponenten [114, 136] und der Viskosität der Bindemittellösung [467, 468]


190

abhängig. Eine Aussage über den Wasserverbrauch ist daher erst in Vorversuchen empirisch

unter Berücksichtigung der Raumluftfeuchtigkeit möglich. Um den Wasserverbrauch durch

Trocknung nicht ansteigen zu lassen und damit die Pelleteigenschaften zu verändern, muss

sich die Wasserzugabe ohne Verzögerung an das Einsprühen der Bindemittellösung

anschließen. Hat die Bettfeuchte einen bestimmten Grad überschritten, beginnen die

Pulverbestandteile spontan und exponentiell zu agglomerieren. Der Beginn der

Agglomeration geht einher mit einer deutlich sichtbaren Verdichtung des Pulverbettes. Da die

eingesprühte Menge an Granulierflüssigkeit ein sehr kritischer Parameter im

Agglomerationsprozess ist, haben sich viele Arbeitsgruppen mit dieser Problematik

beschäftigt, um den Prozess besser nachzuvollziehen und zu kontrollieren [186, 322, 469-

475]. Die Kontrolle erfolgt hauptsächlich über die Bestimmung des Endpunktes des

Granulierprozesses. Durch Überwachung der Granulatoren mit der Stromleistungs- [44, 58,

82, 475-477], Drehmoment- [322, 353, 478, 479], akustischen Emissions- [480],

Leitfähigkeits- [481, 482], Infrarot- [469, 471], Widerstand- und Dehnungsmessung [483]

bzw. durch „ Fast Fourier Transform Technique“ [484] ist die Bestimmung des Endpunktes

heute weitgehend gelöst.

6.3.2.2 Ausrundung

Je nach Plastizität der Mischung müssen die feuchten Massen anschließend während einer

bestimmten Zeitdauer ausgerundet werden. Über die optimale Ausrundungsdauer und

Drehzahl können erfahrungsgemäß keine allgemeingültigen Angaben gemacht werden. Sie

sind stark abhängig von den Produkt- und Prozessparametern und müssen normalerweise

experimentell ermittelt werden. In den Versuchen mit Formulierungen, die HPMC enthielten,

wurde festgestellt, dass eine 10-minütige Nachmischung zur Ausrundung der feuchten

Agglomerate ausreichend ist.

6.3.2.3 Trocknung

Nach KNOPP und SUCKER [104] nimmt die Agglomerattrocknung einen biexponentiellen

Verlauf. In der ersten Phase bewirkt eine Temperaturdifferenz von ca. 1 °C eine Abnahme der

relativen Abluftfeuchte von 12% auf ca. 3,5%. In der zweiten Phase ist die Abnahme der

relativen Abluftfeuchte durch eine bedeutend größere Temperaturdifferenz gekennzeichnet.


191

Der Wechsel von Granulaten zu Pellets verändert den Trocknungsverlauf, da das Verhältnis

Oberfläche zu Volumen unterschiedlich ist [104]. HLINAK et al. [485] stellten dabei auch

fest, dass eine Zunahme der Zuluftmenge und –temperatur die Trocknungszeit reduziert.

Außerdem haben sowohl die Bedingungen, unter denen getrocknet wird, als auch die Geräte,

mit denen die Trocknung erfolgt, einen Einfluss auf das Endprodukt [486-488].

Die Trocknung und die damit verbundene Wirkstoff- bzw. Hilfsstoffmigration sind von der

Zusammensetzung der zu trocknenden Pulvervorlage abhängig. Dies konnte in den

Untersuchungen unter 5. 2.3. festgestellt werden. KAPSIDOU et al. [489] bemerkten zudem,

dass das Trocknungsverhalten und die Migration des Wirkstoffes von der Löslichkeit des

zugesetzten Hilfsstoffes abhängig sind.

Für das Trocknen der nachgemischten, jedoch noch sehr feuchten Agglomerate wurden die

Zuluftmenge und die Zulufttemperatur erhöht. Zur Vermeidung eines stärkeren Abriebs

während der Trocknung wurde die Drehzahl auf einen geringeren Wert reduziert. Nach einer

Ausgleichzeit begann die Produkt- und die Ablufttemperatur langsam anzusteigen. Sobald die

jeweils vorbestimmte Ablufttemperatur erreicht war, konnte der Prozess beendet werden.

Nach der Trocknung wurden die Pellets bis zur Prüfung in dicht verschlossenen Polyethylen-

Beuteln aufbewahrt.

6.4. Verfahren zur Qualitätsbeurteilung der erhaltenen Pellets

Die wie oben beschrieben hergestellten Pellets bzw. Granulate wurden vor der Prüfung

gewogen und in hermetisch verschlossenen Gefäßen bis zur Prüfung aufbewahrt.

6.4.1 Korngrößenanalyse

Die erzeugten Granulate / Pellets werden im einfachsten Fall durch die Korngröße und deren

Verteilung charakterisiert. Die einzelnen Bestimmungsmethoden sind in der Literatur [490,

491] ausführlich beschrieben. Um den Einfluss der Prozess- und Produktparameter auf die

Korngrößenverteilung der erhaltenen Pellets zu prüfen, wurden in dieser Arbeit in erster Linie

die klassische Siebanalyse und die elektronische Bildanalyse zur Untersuchung herangezogen.


192

6.4.1.1 Siebanalyse

Zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung der Agglomerate wurde ein Siebturm der

Firma Retsch, Typ AS 200 (Retsch, Haan), und Analysesiebe mit den Maschenweiten 2000,

1700, 1400, 1180, 1000, 710, 500, 355, 250, 125, 90 µm des gleichen Herstellers verwendet.

Im Vorversuch wurde nach DIN-Vorschrift 53477 die optimale Siebzeit bei einer

Rüttelintensität von 40% mit 10 Minuten bestimmt und danach standardmäßig verwendet.

Jeweils 100-125 g Agglomerate wurden nach den oben genannten Bedingungen vollständig

getrennt. Die Mittelwerte aus 4 Siebanalysen (gesamte Charge) wurden nach dem Auswiegen

der jeweiligen Siebrückstände bestimmt. Die Auswertung von Häufigkeitsverteilung,

Verteilungssummenkurven und der mittleren Korngröße d50% erfolgte mit Hilfe des

Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel 97.

Im Falle der vorliegenden RRSB-Verteilung [378] wurde der statistisch gemittelte

Teilchendurchmesser (d63,2% oder d`), die Oberflächenkennzahl (Ok) und die spezifische

volumenbezogene Oberfläche (Ov) der Pellets sowie die Gleichmäßigkeitszahl (n) der

Verteilung mit Hilfe eines im Institut für Pharmazeutische Technologie der Universität

Leipzig entwickelten Programms (RRSB-Münch®) bestimmt.

Der statistisch gemittelte Teilchendurchmesser stellt eine für die Verteilung charakteristische

Korngröße dar, für die gilt, daß d`= d ist. d` erhält man bei einer Rückstandssumme von

36,8% bzw. einer Durchgangssumme von 63,2% im RRSB-Diagram. Des Weiteren wurde

durch Verschieben der RRSB-Geraden durch den Pol P die Gleichmäßigkeitszahl (n) der

Verteilung und die dimensionslose Oberflächenkennzahl (Ok) erhalten und für die

Charakterisierung der Partikelverteilung herangezogen.

Die spezifische volumenbezogene Oberfläche von RRSB-verteilten Agglomeraten berechnet

sich nach Gleichung 6.1 von KIESSKALT und MATZ [492] folgendermaßen:

=2

795,1

*)`(

39,6 nV e

KdO (cm-1) (6.1)

d`(K): statistisch gemittelte Korngröße in cm e: Eulersche Zahl (2,718283) n: Gleichmäßigkeitszahl der Verteilung


193

6.4.1.2 Bildanalyse

Zur Bildanalyse wurde in der vorliegenden Arbeit das System Leco IA 3.11 (Leco

Instrumente GmbH, D-Kirchheim) verwendet. Das zugrundeliegende Prinzip des interaktiven

Bildanalysesystems ist bei LINDNER und KLEINEBUDDE [255] detailliert beschrieben.

Das System besteht aus einem PC mit einer Framegrabber-Karte, die zur Digitalisierung der

Aufnahmen der angeschlossenen Videokamera dient. Die Kamera ist an einem

Stereomikroskop befestigt. Abweichend von der zitierten Literatur wurden in dieser Arbeit

Rundung, Seitenverhältnis, Rauigkeit, mittlere Teilchengröße, Länge, Breite und Oberfläche

der untersuchten Agglomerate mittels der mitgelieferten Software (Leco IA 3.1) ermittelt. Die

Software ist über die Windows-Oberfläche zu bedienen. Der Schwellenwert, der zur korrekten

Umwandlung des Graustufenbildes in ein binäres Bild dient, wurde für jede Charge neu

bestimmt. Während der Messung dürfen die Agglomerate sich nicht berühren. Eine

Berührung der Agglomerate kann zu Verfälschung der ermittelten Ergebnisse führen.

In der Hauptmessung wurden je Charge 400 – 600 Agglomerate vermessen, da die

Vermessung von kleineren Partikelzahlen meist mit Fehlern behaftet ist und eine hohe

Standardabweichung besitzt. Die Anzahl der vermessenen Partikel orientiert sich am

Variabilitätskoeffizienten. Der Variabilitätskoeffizient darf nicht größer als 2% sein.

6.4.2 Dichtebestimmungen und Hausner Faktor

6.4.2.1 Schüttdichte

Die Schüttdichte wurde mit dem Stampfvolumeter (Erweka, D-Heusenstamm) und dem

Verfahren nach DIN 53912 mit n = 5 bestimmt.

6.4.2.2 Stampfdichte

Die Bestimmung der Stampfdichte erfolgte im Stampfvolumeter (Erweka, D-Heusenstamm)

in Anlehnung an DIN 53194 mit jeweils 1250 Stößen bis zur Volumenkonstanz mit n = 5.

6.4.2.3 Hausner Faktor Die Berechnung des Hausner-Faktors erfolgt aus dem Quotienten aus Stampf- und

Schüttdichte [236].


194

6.4.2.4 Wahre Dichte

Zur Bestimmung der wahren Dichte wurde mit dem Heliumpyknometer (Micromeritics

Multivolume Pycnometer 1305, One Micromeritics, USA-Norcross) gearbeitet. Die

Kalibrierung des Heliumpyknometers erfolgte durch je fünfmaliges Vermessen der leeren

Probezelle mit und ohne Kalibrierungskugel und anschließende Bildung des Mittelwertes.

Danach wurde zehnmal das Volumen einer genau gewogenen Probe gemessen und die

Porosität errechnet.

6.4.3 Pelletfestigkeit (Abrieb oder Friabilität)

Die Bestimmung des Abriebs von Pellets und Granulaten ist in der Literatur mehrfach

dokumentiert [493-497], aber nicht standardisiert, was dazu führt, dass die Ergebnisse

untereinander nicht direkt vergleichbar sind. Zur Bestimmung der Pelletfestigkeit in dieser

Arbeit wurde der Abrieb von etwa 10 g Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm unter Zugabe von

200 Glaskugeln (∅ 4 mm) nach 30 Minuten im Tablettenabriebtester (TAP, Erweka, D-

Heusenstamm) bestimmt.

6.4.4 Fließverhalten

6.4.4.1 Böschungswinkel

Die Bestimmung des Böschungswinkels wurde in Anlehnung an DIN 53916 durchgeführt.

Ein Pulvertrichter (oberer ∅ 80 mm, innerer ∅ 18 mm) wurde an einem Stativ befestigt. Der

Abstand zwischen Boden und Trichteröffnung betrug 20 mm. Das ausfließende Gut

(Einwaage von 50-75 g) wurde auf einer am Mittelpunkt markierten Petrischale (∅ 25 cm)

aufgefangen. Der Radius des gebildeten Kegels wurde an 8 Punkten gemessen, und daraus

wurde der Mittelwert gebildet. Die Berechnung des Schüttwinkels α erfolgte nach:

920tan

0 −=−= rrrhα (6.2)

h: Höhe zwischen dem Boden und der Trichteröffnung in mm r: Mittelwert der Radien der Pulverkegel in mm r0: Radius der inneren Öffnung des Trichters in mm


195

Die Bestimmung aus der gleichen Probe wurde jeweils fünfmal durchgeführt.

6.4.4.2 Fließgeschwindigkeit

Zur Bestimmung der Fließgeschwindigkeit wurden jeweils 100 g der Fraktion 500 – 1180 µm

des zu prüfenden Gutes in einen Trichter in Anlehnung an DIN 53916 eingefüllt und die Zeit

bis zur vollständigen Entleerung gemessen. Die Bestimmung wurde jeweils fünfmal

vorgenommen.

6.4.4.3 Gesamtporosität Die Berechnung der Gesamtporosität [498] erfolgte nach der Gleichung 6.3:

wahr

schüttgesamt ρ

ρε −= 1 (6.3)

εgesamt: Gesamtporosität ρschütt: Schüttdichte ρwahr: Wahre Dichte

6.4.4.4 Feuchtemessung

Die Feuchtigkeitskontrolle während und nach dem Granulier-/ Pelletisierprozess erfolgte

durch Abnahme verschiedener Proben nach unterschiedlichen Zeiten aus dem Rotor. Diese

Proben wurden in Plastikgefäßen dicht verschlossen bis zur Feuchtigkeitsmessung

aufbewahrt. Zur Bestimmung der absoluten Massenfeuchte wurde eine IR-Waage (Typ MA

40, Sartorius, D-Göttingen) verwendet. Die Proben zur Feuchtigkeitsmessung wurden auf 2,0

g ± 3% festgelegt. Als Temperatur zum Trocknen wurde 105 °C gewählt. Sobald der Endwert

beim Trocknen konstant blieb, wurde die Heizung automatisch abgeschaltet. Die

Bestimmungen wurden jeweils dreimal durchgeführt.


196

6.5. Verfahren zur Charakterisierung von Pulver

6.5.1 Partikelgrößenbestimmung mittels Laserstreulichtverfahren

Durch die Verwendung unterschiedlicher Linsen in dem benutzten Malvern Mastersizer X

(Malvern Instruments, D-Herrenberg) waren Teilchengrößenbestimmungen in den Bereichen

0,1 – 0,8 µm sowie 0,5 – 180 µm und 1,2 – 600 µm möglich.

Vor der eigentlichen Probenmessung erfolgte ein Hintergrundausgleich mit reinen

Dispersionsmitteln. Danach wurden je Probe 100 – 200 mg Substanz in dem jeweiligen

Dispersionsmittel in die Probenaufgabevorrichtung überführt. Die Rührgeschwindigkeit des

Propellers wurde auf halbmaximale Geschwindigkeit eingestellt und die Messung nach 30

Sekunden gestartet. Die Auswertung erfolgte mit der mitgelieferten Software (Mastersizer -

Long Bed, Vision 2.18, D-Herrenberg) im Standard-Modus. Die folgende von der Software

errechnete Kenngröße wurde zur Bestimmung der Partikelgröße verwendet. Für die

Untersuchung war vor allem der mittlere Teilchendurchmesser der Substanzen von Interesse.

Verwendet wurde hauptsächlich das gewogene Mittel der Volumenverteilung Dmittel, das sich

aus folgender Berechnung ergibt:

∑∑= 3

4

ndnd

Dmittel (6.4)

n: Anzahl der Partikel in jedem Korngrößenbereich d: mittlerer Teilchengrößendurchmesser im Korngrößenbereich

Die Messung wurde drei Mal durchgeführt, und aus den Ergebnissen wurden die Mittelwerte

gebildet.

6.5.2 Bestimmung der Feuchtigkeitsaufnahme des Pulvers mittels Enslin-Apparatur

Die Enslin-Apparatur ist eine Glasfilternutsche, die über einen 20 cm langen Schlauch mit

einer 3 cm³ Pipette mit 0,01 cm³-Einteilung verbunden ist [499].

Die Enslin-Zahl ist definiert als diejenige Menge Wasser (g bzw. ml), die maximal von 1 g

Substanz nach höchstens 15 Minuten aufgenommen worden ist. Die Enslin-Zahl erklärt man

folglich über den Quotienten Zeit (min) / aufgesaugte Flüssigkeitsmenge (ml). Die äußeren


197

Bedingungen blieben während allen Messungen konstant: 27 °C und 51% relative

Luftfeuchtigkeit, bestimmt mittels eines Haar-Hygrometers.

Für die Bestimmung der Wasseraufnahme von HPMC/Salz-haltigen Mischungen wurde ein

Stück Filterpapier auf den Frittenboden gelegt, um die Verstopfung der Glasfritte durch

HPMC zu vermeiden. Die Substanz und das Filterpapier wurden genau gewogen (Sartorius-

Analysenwaage, D-Göttingen), und anschließend wurde der Versuch sofort gestartet. Nach 15

Minuten wurde die befeuchtete Masse mit dem Filterpapier wieder gewogen. Dann wurde das

Ganze bei 70 °C für 24 Stunden bis zum Massengleichgewicht getrocknet. Die Berechnung

der Wasseraufnahme erfolgte nach folgender Formel:

100*)(

)()((%)AB

ABDCahmeWasseraufn−

−−−= (6.5)

A = Einwaage des Filterpapiers vor Versuchsbeginn B = Einwaage der Substanz mit Filterpapier vor Versuchsbeginn C = Einwaage der feuchten Masse mit dem befeuchteten Filterpapier nach Versuchsende D = Einwaage des befeuchteten Filterpapiers ohne Substanz

Diese Versuchsordnung gilt nur dann, wenn der Salzanteil in der Mischung hoch ist. Dies

bedeutet, dass eine gewisse Wasseraufnahme in Anwesenheit von HPMC gewährleistet sein

muss. Der Salzanteil bei den untersuchten Mischungen war 40%; darüber hinaus enthielten

die Mischungen zusätzlich 20% MCC.

6.5.3 Bestimmung des Benetzungswinkels

Die Messung von Benetzungswinkeln wurde im Falle von pulverförmigen Substanzen an

Presslingen, die mit hohem Pressdruck (10 t auf 13 mm Presslingdurchmesser) hergestellt

wurden, vorgenommen, um ebene Flächen und geringere Oberflächenrauigkeit [500] zum

Aufsetzen der Tropfen und somit reproduzierbare Messwerte zu erhalten. Eine Erhöhung des

Pressdrucks führt zu einer Abnahme der Porosität. Gleichzeitig verkleinert sich infolge der

Abnahme des Anteils an Poren und Kapillargängen die spezifische Oberfläche des Presslings.

Damit kann man die Abnahme des Kontaktwinkels auf gut benetzbaren Oberflächen durch die

Kapillarkräfte vermeiden. Durch dieses Vorgehen verringert sich auch der Fehler bei schlecht

benetzbaren Pulverpresslingen, indem der Kontaktwinkel aufgrund der vergrößerten


198

spezifischen Oberfläche zunimmt, wobei die Messung des Kontaktwinkels davon

unbeeinflusst bleibt. Jeweils fünf Formlinge (500 mg) einer Rezeptur aus pulverförmigen

Reinsubstanzen bzw. aus Pulvermischungen wurden direkt nach dem Bearbeiten mit Hilfe

von Mörser und Pistill bei dem entsprechenden Druck in einer hydraulischen Presse (Perkin

Elmer, D-Überlingen) verpresst. Die Benetzungwinkelmessung erfolgte mittels des

Kontaktwinkelmessgeräts „Krüss G 10“ (Krüss GmbH, D-Hamburg) mit definierter

Tropfengröße bzw. Menge an Wasser (10 µl) und Granulierlösung (20 µl) nach der „Sessile

Drop“-Technik. Der Messwert wurde 5 Sekunden nach dem Absetzen des Tropfens auf der

Tablette abgelesen, und das Ergebnis stellt einen Mittelwert dar, der aus jeweils 5 Messungen

pro Ober- bzw. Unterseite resultiert.


199

6.6. Prüfungen zur Charakterisierung von Granuliermassen

6.6.1 Bestimmung der Kohäsionskraft durch Messung der Eindringtiefe mittels eines Penetrometers

Die Messung der Eindringtiefe eines genormten Fallkegels aus Messing oder Aluminium in ein

feuchtes Pulverbett kann mittels eines Penetrometers (Labof, Labor Müszerinari, Ungarn)

(Abb.6.5) bestimmt werden [325, 326], wie er üblicherweise für halbfeste Zubereitungen

eingesetzt wird. Die Eindringtiefe des Fallkegels korreliert normalerweise direkt mit den

Kohäsionskräften des feuchten Pulverbettes [324-326]. Mit dieser Methode ist es möglich, die

für einen Granulierprozess erforderliche Granulierflüssigkeitsmenge zu bestimmen [324, 326].

Das angefeuchtete Pulver wurde in Glasschalen ( ∅ 70 mm, h 50 mm) abgefüllt und glatt

gestrichen.

Abb.6.5: Der Penetrometer mit dem Messingfallkegel auf der Pulveroberfläche vor der eigentlichen Messung

Dann wurde der Fallkegel auf die Oberfläche der feuchten Masse gebracht. Die Fallzeit

betrug grundsätzlich 3 Sekunden. Jede Messung wurde jeweils drei- bis fünfmal wiederholt.

Die erhaltenen Messwerte wurden auf den maximalen Wert, entsprechend dem Fall des

Kegels bis auf seinen Anschlag (253), als 100%-Wert bezogen. Die Kohäsivität der feuchten

Masse wurde in der jeweiligen Versuchsreihe in Korrelation zur prozentualen Eindringtiefe

des Fallkegels gesetzt (konventionelle Methode).


200

6.6.2 Untersuchungen der plastischen Verformbarkeit verschiedener Substanzen

Da die Begriffe Plastizität und Elastizität für die Pelletherstellung eine bedeutende Rolle

spielen, soll im Folgenden kurz auf die Hintergründe dieser Begriffe eingegangen werden.

Während eines Komprimierungsprozesses treten in einer Substanz Materialspannungen (σ)

auf, die als Teilkräfte (F) je Flächeneinheit (A) definiert sind. Gemäß dem Hookeschen Gesetz

[501] verformt sich ein elastischer Körper proportional zur einwirkenden Kraft im Sinne einer

relativen Längenänderung (∆l) bezogen auf seine ursprüngliche Länge (l). Das Hookesche

Gesetz (Gl. 6.1) besitzt je nach physikochemischer Eigenschaft des Festkörpers einen mehr

oder minder großen Gültigkeitsbereich. Wird die relative Längenänderung so groß, dass der

Gültigkeitsbereich überschritten wird, tritt eine überelastische Verformung auf, bei der die

Materialspannung (σ) nicht proportional mit abnehmender Steilheit zunimmt. In der

Gleichung (6.6) entspricht (E) dem Elastizitäts- bzw. Youngschen-Modul.

AEF

ll

*=

∆ (6.6)

In einem solchen Fall wird die Verformung irreversibel und geht in das sogenannte plastische

Fließen über oder wird mit einem Bruch beendet. Ein elastischer Stoff dagegen verformt sich

unter Druck reversibel und spontan.

6.6.2.1 Eeasy-Tester (EZ-Tester)

Für die Durchführung der Extrusionsversuche wurde ein „Texture Anyalyser“ (EZ-Tester,

Shimadzu, HP und MPT, D-Nossen) verwendet (Abb. 6.6). Der Extrusionsvorgang wurde

durch eine Kraft-Weg-Messung dokumentiert. Die Signale der Messverstärker mussten für die

Weiterverarbeitung und Speicherung in eine auswertbare Form übertragen werden. Zur

Datenerfassung, Auswertung und Datenspeicherung dieser Signale wurde ein

Personalcomputer mit entsprechender Hardwareerweiterung benutzt. Der IBM-AT

kompatible Rechner verfügte über ein INTEL II Prozessorsystem, welches mit einer

Taktfrequenz von 200 MHz arbeitete. Der verfügbare Arbeitsspeicher umfasste 16 MB. Der

Rechner war für die Umwandlung der analogen in digitale Signale mit einer

Multifunktionskarte ausgestattet. Die verwendete Software (Win AGS Lite for Windows 95)


201

zur Berechnung von Kraft, Spannung, Weg, Dehnung, Energie, E-Modul im linearen Bereich

und weiterer Parameter wurde von der Firma HP & MPT (D-Nossen) programmiert und uns

zur Verfügung gestellt.

Abb. 6.6: Der Texture Analyser für die Extrusions- und Adhäsionsversuchsreihe (links). Im rechten Bild ist die Matrize mit dem Oberstempel zu sehen.

In die Matrize des „Texture Anyalysers“ mit 20,2 mm Durchmesser und 7 mm Höhe wurde

eine bestimmte Menge der untersuchten feuchte Masse abgefüllt und glatt gestrichen (vgl.

Abb. 6.6). Am „Texture Anyalyser“ wurde ein Oberstempel aus Metall mit einem

Durchmesser von 10,4 mm befestigt. Dann wurde der Oberstempel auf die Oberfläche der

feuchten Masse gebracht. Der Stempel wurde mit einer Geschwindigkeit von 1 mm/min

insgesamt 5 mm tief oder bis zur maximal eingestellten Kraft von 90 N in die feuchte Masse

gefahren. Die Kraft-Weg-Kurven wurde nach mehreren Methoden ausgewertet. Die aus dem

EZ-Tester erhaltenen Daten der Kraft-Weg-Kurven wurden mittels der mitgelieferten

Software ausgewertet und beurteilt. Aus den erhaltenen Werten wurden zusätzlich die

maximale Energie (J) und die Plastizität (N/mm-2) des untersuchten Systems extern mit Hilfe

eines Tabellenkalkulationsprogramms (Excel 97, Fa. Microsoft©, USA, 1997) berechnet. Die

maximale Energie (Arbeit) wurde durch die Multiplikation der maximalen Kraft mit dem

maximal zurückgelegten Weg erhalten. Die Plastizität [325] berechnete sich aus der Division

der ermittelten Spannung durch die Längenänderung im linearen Bereich (bis 1-10N).

Eine andere Möglichkeit zur Auswertung ergibt sich aus dem Versuch, die Kraft-Weg-Kurven

mittels verschiedener Polynomfunktionen zu nähern. Diese Näherung ist nötig, um Kurven

untereinander zu unterscheiden sowie die Daten auf eine simple Funktion zu bringen. Eine

Regression wurde in den meisten Fällen mittels polynomischer Funktion 3. Grades versucht,

denn die Näherung bei niedrigeren Funktionsgraden war schlecht, da der

Regressionskoeffizient (r2) Werte kleiner 0,8 ergeben hatte. In den Fällen, bei denen der


202

Polynom 2. Grades der Kurven eine sehr gute Näherung (R2 >0,99) ergeben hatte,

verzichteten wir auf eine Regression höherer Ordnung. Die elastischen Eigenschaften einer

Probe lassen sich bestimmen, indem der Kurvenanteil des Kraft-Weg-Diagramms des EZ-

Testers für sehr kleine Wegstrecken linearisiert wird, da bekanntlich für sehr kleine

Auslenkungen ∆l das Hookesche Gesetz gelten sollte. Es müsste also ∆l ∼ ∆σ sein bzw. ∆l ∼

∆F. Dieser Ansatz ist jedoch nur eine Idealisierung. Man wird nie nur den elastischen Anteil,

sondern immer auch plastische und andere Anteile mit erfassen. Diese Betrachtungsweise

stellt aber eine hinreichende Näherung dar. Im Anschluss werden jeweils die Kraftwerte für

den ausgewählten Weg sowie die elastischen Eigenschaften der Proben verglichen. So wird

ein dem E-Modul ähnlicher Parameter gewonnen, der dem Anstieg der Kraft-Weg-Kurve im

Bereich kleiner Auslenkungen entspricht. Somit kann man eine Kurve aufnehmen, welche die

Kraft in Abhängigkeit von der Probenzusammensetzung widerspiegelt. Dies wird jeweils nur

für Proben eines Ansatzes getan, um eine reproduzierbare Vergleichbarkeit zu gewährleisten.

6.6.3 Bestimmung der Wasserretention (Wasserspeicherung) nach dem Zentrifugieren

6.6.3.1 Methodik

Die Wasserretention bzw. Wasserspeicherung bei den Pelletisier- bzw. Granuliermassen spielt

eine entscheidende Rolle für die Agglomeration (vgl. 5.2.2). Diese Untersuchungen wurden in

Anlehnung an die Methode von RHEE et al. [502] durchgeführt. Sie bestimmten die

Wasserspeicherung in Lebensmitteln mittels einer Zentrifuge bei einer definierten

Bahngeschwindigkeit.

6.6.3.2 Durchführung

Jeweils 10 g Pulverprobe wurde mit 17,5 g Wasser im Mörser für 5 min homogen gemischt.

Anschließend wurde die Feuchtigkeit der Probe ermittelt. Nach der Behandlung des Pulvers

mit Wasser wurde 1,0 g der befeuchteten Probe eingewogen. Für jede untersuchte Substanz

wurden 6-8 Proben eingewogen.

Für die Untersuchungen mit Hilfe der Zentrifuge wurden die Proben in eine Kappe mit einem

Deckel eingefüllt (Abb. 6.7).

Anschließend wurden die Reagenzgläser in eine Zentrifuge mit einem Durchmesser von 20

cm gegeben und bei einer Drehzahl von 5500 U/min für 30 min zentrifugiert. Die


203

Feuchtigkeit der Masse wurde vor und nach dem Zentrifugieren mittels der IR-Waage (vgl.

6.4.4.4) ermittelt.

Abb. 6.7: Schematische Darstellung der Ausstattung für die Untersuchungen mittels der Zentrifuge

Die Berechnung der Wasserretention erfolgte nach folgender Formel:

100*(%)c

b

mm

ntionWasserrete = (6.7)

mb = Einwaage (g) nach dem Zentrifugieren mc = Einwaage (g) vor dem Zentrifugieren

6.6.4 Thermoanalytische Untersuchungen

Zu der Thermoanalyse gehören alle Verfahren, bei denen physikalisch-chemische

Eigenschaften von Stoffen in Abhängigkeit von der Temperatur untersucht werden.

Bei der DSC wird der Wärmefluss gemessen, d.h. die umgesetzte Wärmeenergie pro Zeit, die

erforderlich ist, um eine Substanzprobe und eine Referenzprobe im Rahmen eines

vorgegebenen Temperaturprogramms auf der gleichen Temperatur zu halten. Als

Referenzprobe wird meist ein leerer Probentiegel verwendet. Bei energieverbrauchenden

Vorgängen wie Schmelzen, Modifikationsumwandlungen, Verdampfen von adsorbiertem

Wasser oder Kristallwasser werden endotherme Signale beobachtet. Exotherme Signale treten

Kappe mit Deckel

befeuchtete Probe

Membranfilter (0,2 µm)

perforierter Boden

Reagenzglas

Wasser


204

bei Prozessen wie Kristallisationen oder Zersetzungsreaktionen auf. Die erhaltenen DSC-Peaks

sind hinsichtlich ihrer Lage und Stärke von Bedingungen wie Aufheizrate, Substanzeinwaage,

Packungsdichte, Strömungsgeschwindigkeit der Inertgasspülung usw. abhängig.

Die Thermogravimetrie wird als zuverlässige Methode zur Prüfung von

Zersetzungsreaktionen und zur Bestimmung des Gehaltes an flüchtigen Substanzen

verwendet. Bei der Thermogravimetrie (TG) wird die Massenänderung der Probe gegen die

Zeit aufgezeichnet.

6.6.4.1 Differential Scanning Calorimetry (DSC-Untersuchungen)

Die genau eingewogenen Proben von 10 – 11 mg wurden im geschlossenen Aluminiumtiegel

gemessen. Dafür wurde ein Temperaturintervall von –100 °C bis 300 °C bei einer Aufheizrate

von 2, 5 bzw. 10 K/min und ein Messwert alle 3 Sekunden gewählt. Die zweite Reihe der

Untersuchungen erfolgte durch Waschen der Proben mit Cyclohexan und anschließender

Verdampfung des Lösungsmittels. Nach dieser Vorbehandlung erfolgte die eigentliche

Messung nach den vorher genannten Parametern. Die Behandlung der Proben mit Cyclohexan

diente dazu, die Einflüsse des Quellwassers bei der Messung zu beseitigen. Die Substanzen

wurden vor der Verarbeitung bei 25 °C ± 1 °C und vier verschiedenen relativen

Feuchtigkeiten 14 Tage lang equilibriert. Die Lagerung erfolgte in Exsikkatoren über

gesättigten Salzlösungen. Die gesättigten Lösungen (Feuchtigkeit im Exsikkatorraum) waren:

Lithiumchlorid (11,3%), Magnesiumchlorid (33,07%), Magnesiumnitrat (54,4%) und

Natriumchlorid (75,5%). Die Untersuchungen der Proben erfolgte mit dem Gerät der Firma

Polymer Laboratories Ltd Thermal Sciences Division / Amherst (USA) vom Typ PL-DSC.

Die Bestimmung der Onset-Temperatur erfolgte mit Hilfe der mitgelieferten Software Vision

V5.44. Für die Untersuchungen wurden pro Charge 3 bis 5 Messungen durchgeführt und

daraus der Mittelwert gebildet.

6.6.4.2 Thermogravimetrie (TG-Untersuchungen)

Die zu untersuchenden Substanzen wurden im Mörser mit Wasser behandelt, bis sie eine

Produktfeuchtigkeit von 30% erreicht hatten. Die feuchte Masse wurde für fünf Minuten

homogen gemischt. Anschließend wurden die zu untersuchenden Proben genau eingewogen,

und folgende Parameter wurden gewählt:


205

Einwaage: 10 –12 ± 0,01 mg

Temperaturprogramm: 25 °C für 420 Minuten

35 °C für 60 Minuten






Eine Bestimmung des Wasserverlustes der einzelnen Stufen wurde jeweils durch Ermittlung

des Schnittpunktes aus der verlängerten Basislinie für die jeweilige Verdampfungsstufe mit

dem verlängerten linken Schenkel diese Stufe vorgenommen. Das Ablesen des

Feuchtigkeitsverlustes erfolgte auf der Y-Achse. Die Summe aller Stufen soll auf etwa 30%

kommen. Für die Untersuchungen wurden pro Charge 2 - 3 Messungen durchgeführt und

daraus der Mittelwert gebildet.

Die Untersuchungen der Proben erfolgte mit dem Gerät der Firma Polymer Laboratories Ltd

Thermal Sciences Division / Amherst (USA) vom Typ TGA 1000+. Die Bestimmung des

Wasserverlustes erfolgte mit Hilfe der mitgelieferten Software Vision V5.44.


206

6.6.5 PFG-NMR-Untersuchungen

6.6.5.1 Der Diffusionsprozess

Das Transportphänomen der Diffusion stellt eine wesentliche Grundlage für die Existenz und

die Entwicklung der Materie dar. Diffusionsprozesse werden durch die räumliche

Inhomogenität der Konzentrationen eines Stoffes verursacht. Infolge ihrer thermischen Energie

bewegen sich die Teilchen aber auch ohne einen makroskopischen Konzentrationsgradienten im

Raum. Dieser Vorgang wird als Selbstdiffusion bezeichnet [395, 503]. Da in technologischen

Stoffwandlungsvorgängen immer Diffusionsvorgänge auftreten und diese die

Reaktionsgeschwindigkeit häufig wesentlich beeinflussen, ist die Untersuchung von

Selbstdiffusionprozessen für die Grundlagenforschung wie zum Beispiel beim Granulieren sehr

wichtig, um sich von einem Phänomen ein besseres Bild machen zu können.

Da man heute weiß, dass durch Diffusionsprozesse Veränderungen in den Materien auftreten,

ist in den letzten Jahren das Interesse an der Entwicklung effizienter Methoden zur Messung

von Diffusionsprozessen deutlich gestiegen. Unter diesen Methoden hat die NMR

Feldgradiententechnik einen festen Platz eingenommen [395, 503]. Mit der Anwendung sehr

großer magnetischer Feldgradienten ist es möglich geworden, das Studium dynamischer

Prozesse auf weniger bewegliche Systeme wie Polymere, Flüssigkristalle oder auch

biologisch interessante Stoffe auszudehnen [330, 396, 397, 399, 503-505].

Wenn sich die diffundierenden Teilchen ohne Einschränkungen bewegen können, dann

spricht man von „normaler“ Selbstdiffusion [504] oder „Normaldiffusion“. In diesem Fall

findet man einen über die Beobachtungszeit konstanten Selbstdiffusionskoeffizienten. Wenn

der experimentell gemessene „scheinbare“ Diffusionskoeffizient bei Vergrößerung der

Beobachtungszeit immer kleiner wird, bezeichnet man diesen Effekt als „anomale“ Diffusion.

Ein solcher Effekt ist ein charakteristisches Zeichen für eine Behinderung der molekularen

Beweglichkeit der diffundierenden Teilchen [399]. Diese Behinderung wird durch Strukturen,

die im System vorhanden sind, bewirkt. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, solche

Strukturen durch die Untersuchung des Selbstdiffusionsprozesses abzutasten.

In Abhängigkeit vom untersuchten Stoffsystem unterscheiden sich auch ihre

Diffusionsbarrieren. Allgemein betrachtet lassen sich die Hindernisse für den molekularen

Transport in „feste“ und „dynamische“ Grenzflächen einteilen [504].


207

Als „feste“ Grenzflächen werden Hindernisse für den Molekulartransport bezeichnet, die

durch den Diffusionsprozess nicht beeinflusst werden. Ein Beispiel dafür sind große innere

Oberflächen in heterogenen Systemen. Im Gegensatz dazu wird die Struktur „dynamischer“

Grenzflächen durch die Brownsche Bewegung der Teilchen verändert. Derartige

Diffusionshindernisse sind typisch für Polymerensysteme mit großen molaren Massen, bei

denen sich die einzelnen Ketten in ihrer Bewegungen gegenseitig behindern. Dieser Effekt

wird als „topologische“ Behinderung bezeichnet und ist von großer Bedeutung für die

mechanischen Eigenschaften und die Strukturaufklärung von Polymeren [504, 506-510].

Zur Erklärung dieses Verhaltens werden in der Literatur im Allgemeinen Verhakungen

(„entanglements“) zwischen den Polymerketten angenommen, die die laterale Freiheit der

Bewegung einer diffundierenden Kette einschränken. Da die longitudinale Bewegung der

Kette nicht beeinflusst wird, bewegen sich die Polymerketten innerhalb einer Röhre wie ein

Reptil entlang des eigenen Profils[511, 512].

Neben diesen „dynamischen“ Grenzflächen, deren Struktur durch den Diffusionsprozess

verändert wird, kann anomales Diffusionsverhalten auch durch starke Beeinflussung der

molekularen Beweglichkeit der Teilchen auf Grund ihrer Wechselwirkung mit den

Grenzflächen in heterogenen Systemen verursacht werden. Wenn die typischen Längenskalen

der einschränkenden Geometrien in einem experimentell zugänglichen Ortsbereich liegen und

die während der Beobachtungszeit von den diffundierenden Teilchen vollzogenen

Verschiebungen vergleichbar mit dem Abstand der Diffusionsbarrieren sind, können aus der

Orts- und Zeitabhängigkeit des NMR-Signals Rückschlüsse auf die Struktur des heterogenen

Systems gezogen werden. Diese Art von Untersuchungen wird als „dynamisches Imaging“

bezeichnet und wird als zuverlässige Aufklärungsmethode für die behindernde Hyperstruktur

heterogener Systeme betrachtet [395, 506].

Auf das Prinzip der NMR-Feldgradiententechnik wird hier nur kurz eingegangen. Eine

genauere Beschreibung dieses Prinzips findet man an mehreren Stellen in der einschlägigen

Literatur [395, 403, 503, 514, 515].


208

6.6.5.2 Gepulste Feldgradienten NMR - Einordnung und Prinzip

Die Anwendung gepulster magnetischer Feldgradienten (PFG) an Stelle von konstanten

Gradienten ermöglicht die Bestimmung kleiner Diffusionskoeffizienten, so dass die

Experimente auch auf weniger bewegliche Systeme wie Polymere [330, 516], Emulsionen

[504] und biologisch interessante Proben [399, 517] ausgedehnt werden können.

Viele Atomkerne besitzen einen Eigendrehimpuls )(Jv

, der auch als Kernspin bezeichnet

wird. Ein solcher Kernspin stellt einen mikroskopischen Kreisstrom dar und besitzt damit ein

permanentes magnetisches Dipolmoment )(µv , welches dem Kernspin direkt proportional ist:

Ji

vv *γµ = (6.8)

Die Proportionalitätskonstante )( Iγ heißt magnetogyrisches Verhältnis und ist universell und

charakteristisch für jede Kernsorte.

Bringt man (N) Atomkerne mit einem von Null verschiedenen magnetogyrischen Verhältnis

in ein äußeres Magnetfeld )( 0Bv

, so richten sie sich parallel und antiparallel zu diesem Feld

aus und präzedieren um die Richtung von )( 0Bv

mit der Larmorfrequenz )( Iω

0* BiI γω −= (6.9)

Da die Zustände antiparallel zum Magnetfeld eine höhere Energie haben als die Zustände

parallel zu )( 0Bv

, verteilen sich die Spins ungleichmäßig auf die Energie-Niveaus. Daraus

folgt eine makroskopische Magnetisierung )( 0Mv

, die ebenfalls mit )( Iω um )( 0Bv

rotiert. Sie

stellt sich nicht konstant ein, sondern nähert sich exponentiell einem Gleichgewichtswert.

Die weiteren Betrachtungen werden in einem Koordinatensystem angestellt, dessen z-Achse

mit der Richtung des statischen Magnetfeldes )( 0Bv

zusammenfällt. Strahlt man während eines

Zeitintervalls t ein zusätzliches Hochfrequenzfeld )cos2( tBB III ω=v

ein, das senkrecht zu

)( 0Bv

polarisiert ist, so wird die Magnetisierung aus der z-Richtung über die x,y-Ebene in die

z-Richtung gedreht.


209

In der Empfangsspule des NMR-Spektrometers, die auf einer Achse senkrecht zur

Magnetfeldrichtung angebracht ist, induziert die präzedierende Magnetisierung eine

Spannung mit der Larmorfrequenz. Daraus resultiert eine makroskopische Magnetisierung,

die als NMR-Signal beobachtet wird. Abbildung 6.8 zeigt eine schematische Darstellung der

zeitlichen Entwicklung einer Kernspinmagnetisierung während und nach einer HF-Anregung.

Die Zeitkonstante T1 beschreibt die Relaxation der Magnetisierungkomponente entlang der

Richtung des Magnetfeldes und wird longitudinale oder Spin-Gitter-Relaxation genannt. Sie

erfordert einen resonanten Energieaustausch zwischen Spinsystem und Umgebung. Die

Zeitkomponente T2 beschreibt dagegen die Relaxation der Magnetisierungskomponente

senkrecht zu der Richtung des Magnetfeldes und wird transversale Relaxation genannt. Die

transversale Relaxation ist auch ohne resonanten Energieaustausch möglich.

Abb. 6.8: A) zeigt eine schematische Darstellung der Kernspinresonanz als Vektormodell B) zeigt die Blochgleichungen [395] während und nach der HF-Anregung bei der Magnetisierung der x-, y-, und z-Ebene und beschreibt so das Kernresonanz-Vektormodell.

Gibt man auf das Spin-System einen (π/2)-Puls, so wird die Magnetisierung in die x-y-Ebene

gedreht und präzediert in dieser Ebene mit der Larmorfrequenz um die z-Achse des Systems.

Aufgrund der Existenz einer kleinen Inhomogenität des Magnetfeldes über der Probe, rotieren

die Spins nicht gleich schnell. Durch diese Aufspaltung der Spins zerfällt die Magnetisierung

in die x- und y-Ebene (Abb. 6.9). Dieser Abbau der messbaren präzedierenden

Magnetisierung nach Anregung in der NMR-Spektroskopie wird FID - „free induction decay“

- oder freier Induktionszerfall genannt

Ein π-Impuls nach einem Zeitintervall τ bewirkt, dass die Spins höherer Frequenz nur eine

Phase haben, die um genau den Betrag zurück ist, den sie vor dem π-Impuls voraus war. Zum

Zeitpunkt 2τ haben damit die schnelleren Spins die langsameren eingeholt. Es bildet sich

wieder eine messbare Magnetisierung in der x, y-Ebene, die nach dem Entdecker der Spin-

Echos [392] HANSCHES Spin-Echo genannt wird. Zusätzlich zur reversiblen Aufspaltung

durch die Magnetfeldinhomogenität verursachen Wechselwirkungen der Spins untereinander

B 0

B 1

B 0

2B 1cos ω t

ω t

ω t

(A)

2)/(

TMBM

dtdM x

royx −−= γωγ

2)/(

TM

BMdt

dM yrox

y −−= γωγ

1TMM

dtdM zoz −

= 12 TT ≤

(B)


210

eine irreversible Demagnetisierung in der x, y-Ebene. Dadurch nimmt die Magnetisierung

exponentiell mit der Zeit ab. Dadurch wiederum wird die Möglichkeit, lange

Beobachtungszeiten ∆ zu realisieren, wie sie z.B. bei Polymeren notwendig sind, stark

eingeschränkt.

Abb. 6.9: Schematische Darstellung des freien Induktionszerfalls

Abbildung 6.12 zeigt die Entstehung des Hahnschen Echos und die Refokussierung

reversibler Phasenverluste zur Messung T2.

Abb. 6.10: Das Hahnsche Spin-Echo. Schematische Darstellung der HF-Impulse und des Spinechos sowie Aufspaltung und Refokussierung der Spins im inhomogenen statischen Magnetfeld )( 0B

v[518]

Um mit Beobachtungszeiten messen zu können, die länger sind als die transversale

Relaxationszeit, benutzt man das stimulierte Echo. Anstelle eines einzelnen π-Impulses

werden zwei weitere π/2-Impulse zu den Zeiten τ1 und τ2 nach dem ersten π/2-Impuls

angelegt. Im Abstand (τ1 +τ2) entsteht dadurch ein stimuliertes Echo. Dieses Impulsprogramm

ist in Abb. 6.11 schematisch dargestellt.

t = 0Z

y

Z

y

t ~ T2Z

y

t » T2

t = 0

Z

y

Z Z

t = 2 τx t = τx

yx

y

x

y

Z

T < τ

M a g n e tis ie ru n g

H F -Im p u lse

9 0 ° 9 0 °

τ

1 8 0 ° 9 0 ° 1 8 0 °

2 τ


211

Da in den meisten Fällen T1 länger als T2 ist, können mit dem stimulierten Echo wesentlich

längere Beobachtungszeiten realisiert werden als mit dem primären Echo. Dieser Effekt wird

bei den untersuchten Polymeren in dieser Arbeit ausgenutzt.

Der Unterschied zum Hahnschen Echo besteht darin, dass der π-Impuls bei t = τ durch zwei

π/2-Impulse bei t = τ1 bzw. t = τ2 ersetzt wird, so daß das stimulierte Echo zur Zeit (τ1 + τ2)

gebildet wird. Es entstehen damit drei Zeitintervalle, die auch als Evolutionszeit (0 ≤ t ≤ τ1),

Experimentierzeit (τ1 ≤ t ≤ τ2) und Detektionszeit (τ2 ≤ t ≤ τ1+τ2) bezeichnet werden. Sowohl

in der Evolutions- als auch in der Detektionsperiode relaxiert die Magnetisierung mit T2,

während sie innerhalb der Experimentierzeit mit T1 abgebaut wird.

Abb. 6.11: PFG-NMR mit stimuliertem Echo; zeitlich aufgelöste Messung von Selbstdiffusionskoeffizienten. Magnetische Feldgradienten der Intensität g und Breite δ werden dem konstanten Magnetfeld sowohl in der Evolutions- als auch in der Detektionszeit überlagert.

Zum Zeitpunkt (t = τ1 + τ2) folgt unter Berücksichtigung des Einflusses von Relaxation und

Diffusion [400] die gesamte Magnetisierung und damit die Amplitude des stimulierten Echos.

Mit der Normierung des NMR-Signals auf die Amplitude des Spinechos ohne angelegte

Feldgradienten kann der Einfluss der kernmagnetischen Relaxation eliminiert werden. Die

normierte Spinechodämpfung ist damit ein Maß für den durch Diffusion verursachten Anteil

der Dämpfung des Spinechos. Auch die Impulsfolge des stimulierten Echos wird zusätzlich zu

den gepulsten Feldgradienten mit einem konstanten Gradienten g0 überlagert, um eine

Abnahme der Breite des Spinechos zu erzielen. Durch die Dämpfung der Amplitude des

stimulierten Echos muß davon ausgegangen werden, dass die Intensität des konstanten

Gradienten klein im Vergleich zur Intensität der gepulsten Feldgradienten ist, wie Abb. 6.12

zeigt.

τ1

τ2

Diffusionszeit

StimuliertesEchoπ/2 π/2π/2

τ1+τ2

δ ∆ , t

g


212

Abb. 6.12: Schematische Darstellung der Entstehung des PFG-NMR mit stimuliertem Echo

Bei der Realisierung dieser Impulsfolge wird die Evolutions- und damit auch die

Detektionszeit so gehalten, dass gerade noch der entsprechend breite Feldgradient zwischen

die ersten zwei HF-Impulse bzw. den HF-Impuls und den Beginn des Echos passt. Damit wird

der Zeitbereich, in dem die schnellere transversale Relaxation stattfindet, klein gehalten. Da

insbesondere in Polymersystemen die longitudinale Relaxationszeit häufig mehrere hundert

Millisekunden beträgt, kann bei der Verwendung des gepulsten stimulierten Echos die

Experimentier- und Diffusionszeit bis in den Sekundenbereich ausgedehnt werden [503].

Das Problem der inneren Magnetfeldgradienten (vgl. Kap. 5.6.3), die zu einer irreversiblen

Phasenverschiebung führen und damit zur Verringerung der Signalintensität, ist in Abb.

6.13A schematisch dargestellt.

Abb. 6.13: Schematische Zeichnung des Problems der inneren Magnetfeldgradienten und des Einsatzes der 5-Puls-PFG-Sequenz zur Aufhebung des Gradienteneinflusses während der τ2-Phase

t 0 t 0 + δ t 0 + ∆ t 0 + ∆ + δt

0

0

π / 2 π

π / 2 π / 2 π / 20

t

t

tτ 1 + τ 2 2 τ 1 + τ 2

2 τ 1τ

τ 1

( G ) I

( G ) I I

( R F ) a

( R F ) b

π / 2 π π / 2 π / 2 π

τ 1τ 2

τ 2

A )

B )

„ K la s s i s c h e s “ s t i m u l ie r t e s E c h o m it g e p u ls t e n G r a d ie n t e n u n dW ir k u n g in n e r e r M a g n e t fe l d g r a d ie n t e n


213

Durch diese Verringerung des Signalintensität erhält man kleine Diffusionskoeffizienten

[403]. Um dieses Problem zu minimieren, wurde mit 5-Puls-Folge gemessen (Abb. 6.13B).

Damit wurde der Effekt von inneren Magnetfeldgradienten durch Spinecho zurückgedrängt,

und der Diffusionskoeffizient lag im messbaren Bereich.

6.6.5.3 Diffusionsmessung mit PFG-NMR

Die Herstellung der zu prüfenden Massen erfolgte durch Zugabe verschiedener

Wasservolumina mit Hilfe einer normierten Spritze zu der Pulvervorlage im Mörser. Die

Homogenisierung der Masse erfolgte durch fünfminütiges Mischen mit dem Pistill. Für die

NMR-Messungen wurde die Masse in spezielle Probenröhrchen (mit einer Füllhöhe von 2/3)

abgefüllt, die bis zur Messung verschlossen gehalten wurden. Diese Röhrchen liefern unter

den hier verwendeten Messbedingungen keinen Beitrag zum NMR-Signal und können

leichter bearbeitet werden als Glas. Alle Messungen der Selbstdiffusionskoeffizienten mit

PFG-NMR wurden von Herrn Dr. Nikolaus Nestle an dem Feldgradienten-

Impulsspektrometer FEGRIS 400 NT (Eigenbaugerät der Fakultät für Physik und

Geowissenschaften der Universität Leipzig, Abt. Grenzflächenphysik) im Rahmen einer

Kooperation mit dem Institut für Pharmazie -Pharmazeutische Technologie- der Universität

Leipzig durchgeführt. Die Geräte arbeiten mit einem wassergekühlten Elektromagneten bzw.

mit einem supraleitenden 400 MHz-Magneten und Feldgradienten. Die Probenköpfe sind mit

einer Genauigkeit von 1 °C temperierbar. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Messungen

bei 23 °C ausgeführt. Wegen der mechanischen Erschütterungen, die bei hohen

Feldgradienten auftreten können, wird die Probe durch Einspannen im Probenkopf fixiert. Bei

Wiederholung einer Diffusionsmessung ergibt sich ein gerätebedingter Fehler von 5 bis 10%.


214

6.7. Methoden zur Charakterisierung von Lösungen

6.7.1 Bestimmung der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit

Die Bestimmung der Löslichkeit wurde bei einer Temperatur von 25 °C und von 45 °C

vorgenommen. Die erforderliche Pulvermenge wurde in einem Iodzahlkolben am

Versuchsbeginn zu 100 ml Lösungsmedium zugesetzt, wobei eine Durchmischung mittels

Magnetrührer stattfand. Eine Probenentnahme erfolgte nach 4, 8 und 24 Stunden. Das

Probenvolumen von jeweils 5,0 ml wurde in Petrischalen gefüllt. Insgesamt wurden drei

Parallelversuche durchgeführt. Die Bestimmung des gelösten Anteils erfolgte gravimetrisch

durch Trocknung bei 70 °C im Trockenschrank bis zur Massenkonstanz. Den

Restwassergehalt des Pulvers bestimmte man mittels Thermogravimetrie (n = 2) vor Beginn

und nach der Trocknung. Das Vorgehen für die Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit war

ähnlich, mit dem Unterschied, dass als Probe nur 2,0 ml entnommen wurden und dass nach

jeder Minute und nach 10 Minuten im 10-Minuten-Abstand über einen Zeitraum von 90

Minuten (maximale Dauer einer Granulation) hinweg die Konzentration des Pulvers in der

Lösung UV-spektrometrisch ermittelt wurde. Vor Versuchsbeginn wurden die

Absorptionsmaxima und die Regressionsgleichung der Eichgrade des zu untersuchenden

Pulvers im UV-Spektrometer (Lambda 11, Perkin-Elmer, D-Überlingen) bestimmt.

6.7.2 Bestimmung des Trübungspunktes

Die HPMC-Lösungen (1 bzw. 2%-ig) wurden nach der Herstellung in Küvetten gefüllt, diese

anschließend in ein Wasserbad gegeben, dessen Temperatur schrittweise um 5 °C erhöht

wurde. In der Nähe des Trübungspunktes erfolgt eine Erhöhung um je ein 1 °C. Zur Messung

wurden die Proben aus dem Wasserbad entfernt und spektrophotometrisch bei 600 nm

vermessen. Als Trübungspunkt galt die Temperatur, bei der die Lichttransmission 50% des

Ausgangswertes des jeweiligen Blindwertes betrug. Es erfolgten jeweils drei

Parallelbestimmungen.

6.7.3 Kapillarviskosimetrische Untersuchungen

Die Bestimmung der Viskositäten der HPMC-Lösungen erfolgte mittels eines UBBELODE-

Kapillarviskosimeters mit hängendem Kugelniveau (Firma Schott-Geräte GmbH, D-Hofheim),


215

welches in einem Wasserbad auf 25 °C ± 0,1 °C temperiert wurde. Für jede Konzentration

wurden 5 Messungen durchgeführt. Der Mittelwert der Durchflusszeiten ging in die

Berechnung der Viskosität. Vor Versuchsbeginn wurde die Dichte der Polymerlösung mit

Hilfe einer MOHR-WESTPHAL`schen Waage bei 25 °C ermittelt und der Mittelwert aus drei

Bestimmungen verwendet.

6.7.4 Kugelfallviskosimetrische Untersuchungen

Für die Untersuchungen wurden die Lösungen luftblasenfrei in das am unteren Ende mit

Gummistopfen verschlossene Viskosimeterrohr bis etwa 2,5 cm unterhalb der Fallrohrrandes

des Kugelfallviskosimeters nach HÖPPLER eingefüllt. Die Kugel wurde vorsichtig

eingebracht, und das Rohr wurde verschlossen. Alle Bestimmungen erfolgten bei 25 °C.

Die Zeit, in der sich die Kugel von der oberen bis zur untersten Marke bewegte, wurde

gemessen. Die Dichte der Polymerlösung wurde auch hier mit Hilfe einer MOHR-

WESTPHAL`schen Waage bei 25 °C ermittelt und der Mittelwert aus drei Bestimmungen

verwendet.

6.8. Aufbau des faktoriellen Versuchsplans

6.8.1 Auswahl des Faktorenversuchsplans

In der vorliegenden Arbeit sollten die Einflüsse der drei in Kap. 3.3 ausführlich dargestellten

Faktoren Rotordrehzahl, Sprührate und Nachmischzeit untersucht und wenn möglich von

einander getrennt werden. Besonderes Interesse legte man auch auf die eventuell auftretenden

Wechselwirkungen zwischen den untersuchten Parametern. Deshalb genügte es in unserem

Fall, aus der großen Anzahl der zum Teil recht komplexen Versuchspläne einen einfachen

Typus (23- Design) auszuwählen. Da es sich um einen sogenannten vollständigen

Versuchsplan handelte, ergaben sich acht mögliche Kombinationen, die jeweils dreimal in

einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt wurden, wie Tab. 6.3 zeigt.


216

Experiment Niveau des Faktors

A B C

Niveau der Interaktion

AB AC BC ABC

Reihenfolge des

Versuches

-1 - - - + + + - 8a – 8c

a + - - - - + + 4a – 4c

b - + - - + - + 7a – 7c

ab + + - + - - - 3a – 3c

c - - + + - - + 6a – 6c

ac + - + - + - - 2a – 2c

bc - + + - - + - 5a – 5c

abc + + + + + + + 1a – 1c

Tab. 6.3: Faktoren und Interaktionenkombinationen für ein 23-Design ( + = hohes Niveau, - = niedriges Niveau)

6.8.2 Herstellung und Charakterisierung der Pellets

Ein Versuchsansatz von insgesamt 500 g setzte sich aus 40% (m/m) HPMC, 20% MCC und

40% KCl zusammen. Diese Mischung wurde mit 300 ± 3 g Granulierlösung und 205 ± 2 g

demineralisiertem Wasser pelletisiert. Die Granulierlösung besteht aus 3% PVP K90 und 10%

PEG-6000 in Wasser gelöst. Nach beendeter Flüssigkeitszugabe wurden die hergestellten

Pellets entweder sofort bei 70 °C getrocknet (ohne Nachmischung) oder für genau 10 Minuten

(Stoppuhr!) bei der vorgegebenen Zulufttemperatur nachgemischt und anschließend bei 70 °C

getrocknet. Nach Abschluss des Prozesses wurden die Pellets schließlich auf die Ausbeute,

den Feinanteil und den Grobanteil, den statistisch gemittelten Durchmesser (d63,2%), die

Rundheit, den Aspect Ratio, die Gleichmäßigkeitsverteilung der Teilchen (n), den Hausner

Faktor, die Friabilität und die Gesamtporosität untersucht. Die Ergebnisse des

Granulierprozesses sind tabellarisch unter Kapitel 3.3.4 dargestellt.

Als Ausbeute wurden Pellets bzw. Agglomerate mit einer Teilchengröße von 500 bis 1180

µm definiert. Als Feinanteil wurden Partikel mit einer Teilchengröße kleiner 250 µm und als

Grobanteil Agglomerate größer 1700 µm bezeichnet.


217

6.8.3 Statistische Auswertung

Der Faktorenversuchsplan wurde nach den Vorgaben von Yates ausgewertet [287, 288, 290-

293]. Die experimentellen Daten der jeweils 8 Versuche wurden in standardisierter

Reihenfolge wie in Tab. 6.3 aufgelistet. Zur Beurteilung der Effekte wurde auf signifikante

Unterschiede zwischen der Versuchsvarianz und dem jeweiligen Effekt geprüft. Zur

Schätzung der Versuchsvarianz wurden die jeweiligen Versuche 3 Mal wiederholt [292]. Die

Auswertung erfolgte durch mehrfache Varianzanalyse [291, 294, 519] mit Hilfe eines

Tabellenkalkulationsprogramms (Excel 97, Fa. Microsoft©, USA, 1997). Bei dem Test auf die

Gesamtsignifikanz mit mehrfacher Varianzanalyse wurde so vorgegangen, dass man die

Summe der Abweichungsquadrate SAQ zwischen und innerhalb der Gruppen berechnete und

dann mit Hilfe der Prüfgröße F überprüfte, ob signifikante Unterschiede auftraten. Zur

Bestimmung von SAQ wurde zunächst die Summe und die Quadratsumme aller Werte

ermittelt. Aus den SAQs und den zugehörigen Freiheitsgraden wurde anschließend die

mittleren Quadrate zwischen und innerhalb der Gruppen berechnet, aus deren Verhältnis sich

die Prüfgröße F ergab [287, 294]. Diese Werte wurden zum Abschluss mit Hilfe einer F-

Tabelle auf Signifikanz überprüft [290, 291, 293, 294, 519]. Die Auswertung auf Signifikanz

mit der mehrfachen Varianzanalyse [294] wurde in Kap. 3 von 3 Faktoren und 4 Faktoren

dargestellt, um den Einfluss der Prozessparameter auf die hergestellten Pellets zu prüfen. Die

Ergebnisse der Signifikanzprüfung sind tabellarisch in Kap.3 dargestellt. Für die

dreidimensionalen Darstellungen der Faktoren wurde das Statistikprogramm „Statgraphics

Plus 5.0“ (Manugistics, Inc., USA-Rockville) verwendet.

218

7. Zusammenfassung der Arbeit Die Herstellung von Pellets als festen Arzneiformen in der Pharmazie wurde von einigen Autoren

mehrfach dokumentiert. Dabei wurden für die Entwicklung von Pellets verschiedene Geräte wie

Rotorgranulator, Extruder / Sphäronisierer und Intensivmischer eingesetzt. Mit der Herstellung von

Pellets mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens haben sich allerdings bisher nur wenige

Arbeitsgruppen beschäftigt. Die meisten davon verwendeten mikrokristalline Cellulose (MCC)

bzw. Mischungen aus MCC und Laktose als Pulvervorlage bzw. als Modellsubstanz für die

Pelletisierung. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand die Entwicklung einer

Pelletformulierung, bei der Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) einen großen Anteil an der

Rezeptur hat und die mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens hergestellt werden sollte. Sowohl

die Agglomeratbildung im Rotorgranulator mit HPMC als auch die Mechanismen, die dabei

beteiligt sind, wurden ausführlich untersucht. Analysiert wurden ebenso die möglichen für die

Pelletbildung wichtigen Mechanismen bei verschiedenen in der pharmazeutischen Technologie

relevanten Hilfsstoffen. Die Pulvervorlagen, Granuliermassen und die erhaltenen Agglomerate

wurden in der vorliegenden Arbeit mittels bildgebender Verfahren wie der Bildanalyse einerseits

und spektroskopischer Methoden wie Pulsed-Field-Gradient-NMR (PFG-NMR) andererseits

charakterisiert und geprüft. Für die Untersuchungen wurden außerdem verschiedene physikalisch-

chemische Prüfmethoden, wie beispielsweise die Trübungspunktbestimmung, herangezogen. Dabei

ergaben sich folgende wesentliche Ergebnisse:

Aus einem faktoriellen Versuchsplan ergaben sich die Prozessparameter für die Agglomeration mit

reiner HPMC als Pulvervorlage mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens. Die Einflussgrößen

Sprührate, Wassermenge, Rotordrehzahl und Prozesstemperatur erwiesen sich als besonders

wichtig. Die hergestellten Agglomerate wurden bezüglich Klumpenbildung, Ausbeute und

Teilchengrößenverteilung charakterisiert. Eine Erhöhung der Ausbeute war danach bei niedriger

Sprührate und Wassermenge zu erzielen. Die Erhöhung der Prozesstemperatur wirkte sich positiv

auf die Ausbeute an Granulaten aus, denn bei niedrig eingestellten Temperaturen wurde die

Klumpenbildung begünstigt. Um die Ausbeute zu verbessern und den Grobanteil zu verringern, war

die Rotordrehzahl zu erhöhen. Durch die höhere Drehzahl verbesserte sich die Wasserverteilung

und die Verdichtung der Granulate. Aus reiner HPMC ließen sich in der rotierenden Wirbelschicht

mit Wasser aber auch unter optimierten Bedingungen aufgrund der elastischen Eigenschaften der

feuchten Masse keine Pellets herstellen. Dagegen war unter optimierten Verfahrensbedingungen

eine Granulatherstellung aus HPMC möglich. Allerdings wiesen die Granulate einen hohen Anteil

an Fein- und Grobanteil auf, und der Verlust durch Verklebung bzw. elektrostatische Aufladung an

219

der Rotorwand war hoch. Die Verbesserung der Ausbeute und Verringerung des Grob- und

Feinanteils konnte außer durch Optimierung der Prozessparameter auch durch die Verwendung

einer wässrigen Sprühlösung aus 10% PEG 6000 und 3% PVP K 90 erzielt werden.

Da die elastischen Eigenschaften der HPMC-Granuliermasse gegenüber den plastischen überwiegen

und die Wasserdynamik, die zur Agglomeration nötig ist, durch die Gelbildung behindert ist, konnte

allein durch Veränderung der Prozessparameter bei reiner HPMC als Pulverlage keine

Verbesserung der Ausrundung der feuchten Masse erzielt werden. Erst durch Optimierung der

Produktparameter konnte eine Verbesserung der Oberflächengüte der erhaltenen Agglomerate

erreicht werden. Der Zusatz von MCC in unterschiedlichen Anteilen zu HPMC führte hinsichtlich

der Rundung der hergestellten Agglomerate zu unterschiedlichen Ergebnissen. Sie führte bei einem

niedrigen Anteil in der Mischung (etwa 20%) nicht wie erhofft zu einer besseren plastischen

Verformbarkeit der feuchten Massen und damit zu gut ausgerundeten Pellets. Erst ab einem MCC-

Anteil von > 80% in der Formulierung war dies zu erreichen. Ziel der Arbeit war aber die

Herstellung von Pellets mit möglichst hohem HPMC-Anteil. Allerdings wurde der Granulierprozess

durch die Zugabe einer hohen Menge an MCC in der Pulvervorlage weniger kritisch gegenüber

Sprühmenge und Sprührate, da MCC im Vergleich zu HPMC eine größere Menge an Wasser in

sich aufnehmen kann, ohne dabei große Klumpen zu bilden, wie dies bei HPMC als Pulvervorlage

der Fall ist.

Die Anwesenheit von diversen wasserunlöslichen und wasserlöslichen Substanzen zeigte

verschiedene Auswirkungen auf die plastische Verformbarkeit der feuchten Massen aus HPMC,

MCC und dritter Komponente (2:1:2) und damit auf die Pelletbildung. Dies liegt in der

unterschiedlichen Intensität der Wechselwirkungen zwischen HPMC und der dritten Komponente

begründet. Die Agglomerate mit wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente im oben

genannten Mischungsverhältnis zeigten selbst unter optimierten Bedingungen keine Rundung

> 80%. Aber es konnten Semi-Pellets mit einer Rundung von 75 - 80% hergestellt werden. Die

Produktion von Pellets mit einer Rundung > 80% war nicht möglich, da die Unterdrückung der

Gelbildung durch die dritte Komponente in dieser Mischung für die Ausrundung der feuchten

Massen in Pellets nicht ausreichend war.

Es konnte nachgewiesen werden, dass die Benetzbarkeit der dritten Komponente keinen Einfluss

auf die Rundung zeigt. Als Mechanismen beim Agglomeratwachstum mit wasserunlöslichen

Substanzen als dritter Komponente konnten Keimbildung, Koaleszenz, Abrieb und Anlagern

ermittelt werden.

220

Es wurde nachgewiesen, dass sich die Erhöhung der Wasserdynamik im System positiv auf die

Rundung auswirkt. Dies konnte durch die Unterdrückung der Gelbildung von HPMC erzielt

werden. Der Einfluss der Zusätze auf die Unterdrückung der Gelbildung wurde dabei mittels

viskosimetrischer Untersuchungen und der Trübungspunktbestimmung analysiert. Eine zusätzliche

Methode zu Beurteilung der Unterdrückung der Gelbildung bietet die Bildanalyse. Aus ihr ergab

sich, dass die feuchten Massen jeweils einen gewissen plastischen und elastischen Anteil besitzen

müssen, um in Pellets ausgerundet werden zu können. Dies konnte aus den bei der Bildanalyse

erhaltenen Ergebnissen zum Seitenverhältnis und zur Rundung der stabilen Agglomerate abgeleitet

werden, denn diese Zielgrößen stehen in Korrelation zu den plastischen und den elastischen

Eigenschaften der Granuliermassen.

Der Zusatz von wasserlöslichen Substanzen als dritter Komponente zu HPMC und MCC führte bei

der Agglomeration im Rotorgranulator sowohl zu runden als auch zu unrunden Agglomeraten. Als

dritte Komponente wurden bei diesen Untersuchungen Elektrolyte und Nicht-Elektrolyte eingesetzt.

Die Löslichkeit der Substanzen erwies sich als entscheidend für die anfängliche Wasseraufnahme in

das Pulverbett. Die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse wiederum hängt von der

Intensität der Wechselwirkung zwischen dem Gelbildner HPMC und der dritten Komponente ab

und damit von der Intensität der Unterdrückung der Gelbildung. Denn durch die Unterdrückung der

Gelbildung verbessert sich die Wassermobilität in der Pulvervorlage, und dementsprechend erhöht

sich der Anteil an Oberflächenwasser, das für die plastische Verformbarkeit von großer Bedeutung

ist.

Bei den Untersuchungen mit Elektrolyten als dritter Komponente war der „Aussalzeffekt“ für die

Unterdrückung der Gelbildung und somit für die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse

verantwortlich. Die Ausrundung zu Agglomeraten war von der Lage des verwendeten Elektrolytes

in der lyotropen Reihe abhängig. Durch die Anwendung der Bildanalyse ist erstmalig eine

Korrelation zwischen der Rundung bzw. plastischen Verformbarkeit und dem „Aussalzeffekt“ bzw.

der Lage des Elektrolyten in der lyotropen Reihe hergestellt worden.

Eine Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und Agglomeration konnte nicht ermittelt werden. Es

konnte aber bei Nicht-Elektrolyten festgestellt werden, dass der Sprühlösungsmittelverbrauch

indirekt proportional zu der Löslichkeit der dritten Komponente ist. Die Teilchenvergrößerung war

dabei von der Wassersorption der verwendeten Substanz abhängig.

221

Unter optimierten Verfahrensbedingungen konnten mit Hilfe des Rotorgranulators Kaliumchlorid-

Pellets mit einer Rundung von über 88,8% hergestellt werden. Die Pulvervorlage (40%

Kaliumchlorid, 40% HPMC und 20% MCC) wurde mit wässriger Bindemitttellösung zu Pellets

agglomeriert. Aus einem faktoriellen Versuch haben sich u.a. die Einflussgrößen Rotordrehzahl,

Sprührate und Nachmischzeit als wichtig ergeben. Untersucht wurden die Zielgrößen Ausbeute,

Grobanteil, Feinanteil, Rundung, Seitenverhältnis, Friabilität, Gesamtporösität, Hausner Faktor und

Gleichmäßigkeitszahl. Alle in Betracht gezogenen Parameter hatten einen Einfluss auf die

untersuchten Agglomerateigenschaften. Eine Erhöhung der Rotordrehzahl wirkte sich prinzipiell

positiv auf den Agglomerationsprozess aus und führte zu einer verbesserten Pelletqualität. Für die

Nachmischzeit konnten nur positive Auswirkungen auf die untersuchten Zielgrößen festgestellt

werden. Im Gegensatz zu diesen beiden Parametern konnte für die Sprührate und deren Einfluss auf

die untersuchten Zielgrößen keine eindeutige Aussage getroffen werden. Allerdings wiesen die

Agglomerate bei hoher Sprührate eine niedrigere Ausbeute und eine schlechtere

Teilchengrößenverteilung auf. D.h. eine hohe Sprührate erwies sich als negativ für die homogene

Verteilung der Flüssigkeit in der Pulvervorlage.

An Hand der Agglomeration von 15 Hilfsstoffpulvervorlagen mit wässriger Sprühlösung im

Rotorgranulator konnte eine neue Systematik für die Agglomerat- bzw. Pelletbildung entwickelt

werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Agglomeration im Rotorgranulator in zwei

Phasen erfolgt. In der erste Phase werden Agglomerat-Vorstufen gebildet, wobei hier jedoch noch

keine Aussage über die Stabilität der trockenen Agglomerate zu treffen ist. Erst die zweite Phase

gibt Aufschluss darüber, ob eine Pulvermischung im Rotorgranulator mit wässriger Lösung stabile

Agglomerate bilden kann oder nicht. Die Abhängigkeit der Agglomeratbildung von der

Wasseraufnahme , -speicherung , und -abgabe sowie der plastischen Verformbarkeit der feuchten

Massen wurde bestätigt. Es konnte auch nachgewiesen werden, dass das Verhältnis der Faktoren zu

einander entscheidend für beide Phasen der Agglomeratbildung ist.

Zur Beurteilung der elastischen und plastischen Eigenschaften der Granulier- bzw. Pelletisiermassen

wurde der „Texture Analyser“ eingesetzt. Die elastischen Eigenschaften einer Probe bei einer

bestimmten Feuchtigkeit lassen sich näherungsweise bestimmen, indem der Kurventeil des Kraft-

Weg-Diagramms für sehr kleine Wegstrecken linearisiert wird. Für die Darstellung der Ergebnisse

wurde die maximale Oberstempelkraft (N) und der elastische Anteil, der Quotient aus

Oberstempelkraft und Weg des linearen Kurventeils, gegen die benötigte Sprühflüssigkeit

222

(g Flüssigkeit / g Feststoff) eingetragen. Damit konnten die Proben bezüglich der Verformbarkeit

untereinander verglichen werden.

Die Bedeutung der Mikrostruktur für die Wasserdynamik bei der Agglomeration konnte an Hand

der beiden untersuchten Substanzen PC und MCC mittels PFG-NMR nachgewiesen werden.

Gemessen wurde der Selbstdiffusionskoeffizient. Durch die Abnahme des Diffusionskoeffizienten

im Laufe der Beobachtungszeit bei höherer Sättigung der Celluloseprodukte mit Wasser wurden die

REM-Aufnahmen von den beiden Substanzen bestätigt, dass diese Produkte zu den porösen

Materialien gehören und dass PC lange Kapillarporen besitzt, im Gegensatz zu MCC, die ein eher

offenes, schwammartiges Porensystem aufweist. Die Wasserdynamik in PC ist im Gegensatz zu

MCC durch strukturelle Abgrenzung durch die Zellwand und durch lange Kapillaren behindert.

Dies wirkt sich negativ auf die plastische Verformbarkeit mit Wasser als Sprühlösungsmittel aus.

Deswegen war u.a. eine Zugabe von Bindemittel notwendig, um stabile Agglomerate herstellen zu

können.

In dieser Arbeit ist erstmalig durch die Anwendung der DSC- und der TG-Methode eine qualitative

Beurteilung der Agglomeratbildung erfolgt. Im Bereich 200 K < T < 273 K zeigten einige

Pulvervorlagen bei den DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak. Dieser Peak ist ein Hinweis

für die Anwesenheit von inneren Oberflächen bzw. strukturiertem Wasser. Das Auftreten dieses

Peaks im DSC-Thermogramm in dem oben genannten Temperaturbereich beweist, dass eine

Pulvervorlage mit Wasser bzw. mit kleinen Mengen wässriger Bindemittellösung Agglomerat

bilden kann. Kommt hinzu, dass die Pulvervorlage eine dreidimensionale Struktur besitzt und das

Wasser bei den TG-Untersuchungen stufenweise aus der feuchten Masse abgegeben wird, dann

lassen sich aus der feuchten Masse Agglomerate bilden, die stabil und gut ausgerundet sind.

Aus den Untersuchungen in der vorliegenden Arbeit und aus den dabei erhaltenen Ergebnissen ist

eine ausführliche Darstellung zur Agglomerat- bzw. Pelletbildung von HPMC-haltigen

Pulvervorlagen mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens hervorgegangen, die zur Klärung des

Pelletisiervorgangs mit dieser Substanz beiträgt. Außerdem eröffnen die Resultate der

Untersuchungen mit den Hilfsstoffen eine neue Sichtweise zur Agglomerat- bzw. Pelletbildung,

indem die Agglomeration im Rotorgranulator in zwei Phasen eingeteilt wird. Dabei liefert diese

Einteilung und darin insbesondere die ausführliche Darstellung der zweiten Phase zur Klärung des

Pelletisiervorgangs insgesamt einen nicht unwesentlichen Beitrag, auf den zukünftige

Forschungsarbeiten aufbauen können.

223

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Zusammenfassung der wissenschaftlichen Ergebnisse zur Dissertation (Thesen)

Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen Polymeren durch Fluid-Bed-Rotorgranulierung

Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie Eingereicht von: Asal Qadan Angefertigt an der: Universität Leipzig

Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie Institut für Pharmazie Pharmazeutische Technologie

Juni 2002 Für die Entwicklung von Pellets wurden verschiedene Geräte wie Rotorgranulator, Extruder / Sphäronisierer und Intensivmischer eingesetzt. Mit der Herstellung von Pellets mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens haben sich allerdings bisher nur wenige Arbeitsgruppen beschäftigt. Die meisten davon verwendeten mikrokristalline Cellulose (MCC) bzw. Mischungen aus MCC und Laktose als Pulvervorlage bzw. als Modellsubstanz für die Pelletisierung. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand die Entwicklung einer Pelletformulierung mit möglichst hohem Anteil an Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hergestellt mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens. Sowohl die Agglomeratbildung im Rotorgranulator als auch die hierbei beteiligten Mechanismen wurden ausführlich untersucht. Analysiert wurden ebenso die möglichen für die Pelletbildung wichtigen Mechanismen bei verschiedenen in der pharmazeutischen Technologie relevanten Hilfsstoffen. Die Pulvervorlagen, Granuliermassen und die erhaltenen Agglomerate wurden in der vorliegenden Arbeit mittels bildgebender Verfahren wie der Bildanalyse einerseits und spektroskopischer Methoden wie Pulsed-Field-Gradient-NMR (PFG-NMR) andererseits charakterisiert und geprüft. Für die Untersuchungen wurden außerdem verschiedene physikalisch-chemische Prüfmethoden, wie beispielsweise die Trübungspunktbestimmung, herangezogen. Dabei ergaben sich folgende wesentliche Ergebnisse:

1. Aus einem faktoriellen Versuchsplan ergaben sich die Prozessparameter für die Agglomeration mit reiner HPMC als Pulvervorlage mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens. Die Einflussgrößen Sprührate, Wassermenge, Rotordrehzahl und Prozesstemperatur erwiesen sich als besonders wichtig. Die hergestellten Agglomerate wurden bezüglich Klumpenbildung, Ausbeute und Teilchengrößenverteilung charakterisiert. Eine Erhöhung der Ausbeute war danach bei niedriger Sprührate und

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Wassermenge zu erzielen. Die Erhöhung der Prozesstemperatur wirkte sich positiv auf die Ausbeute an Granulaten aus, denn bei niedrig eingestellten Temperaturen wurde die Klumpenbildung begünstigt. Um die Ausbeute zu verbessern und den Grobanteil zu verringern, war die Rotordrehzahl zu erhöhen. Durch die höhere Drehzahl verbesserte sich die Wasserverteilung und die Verdichtung der Granulate.

2. In der rotierenden Wirbelschicht ließen sich aus reiner HPMC mit Wasser unter optimierten Bedingungen aufgrund der elastischen Eigenschaften der feuchten Masse keine Pellets, jedoch Granulate herstellen. Allerdings wiesen die Granulate einen hohen Anteil an Fein- und Grobanteil auf, und der Verlust durch Verklebung bzw. elektrostatische Aufladung an der Rotorwand war hoch. Die Verbesserung der Ausbeute und Verringerung des Grob- und Feinanteils konnte außer durch Optimierung der Prozessparameter auch durch die Verwendung einer wässrigen Sprühlösung aus 10% PEG 6000 und 3% PVP K 90 erzielt werden.

3. Da die elastischen Eigenschaften der HPMC-Granuliermasse gegenüber den plastischen überwiegen und die Wasserdynamik, die zur Agglomeration nötig ist, durch die Gelbildung behindert ist, konnte allein durch Veränderung der Prozessparameter bei reiner HPMC als Pulvervorlage keine Verbesserung der Ausrundung der feuchten Masse erzielt werden. Erst durch Optimierung der Produktparameter konnte eine Verbesserung der Oberflächengüte der erhaltenen Agglomerate erreicht werden.

4. Der Zusatz eines niedrigen Anteils an MCC (etwa 20%) in der Mischung führte nicht wie erhofft zu einer besseren plastischen Verformbarkeit der feuchten Massen. Erst ab einem MCC-Anteil von > 80% in der Formulierung war dies zu erreichen. Ziel der Arbeit war aber die Herstellung von Pellets mit möglichst hohem HPMC-Anteil. Allerdings wurde der Granulierprozess durch die Zugabe einer hohen Menge an MCC in der Pulvervorlage weniger kritisch gegenüber Sprühmenge und Sprührate, da MCC im Vergleich zu HPMC eine größere Menge an Wasser in sich aufnehmen kann, ohne dabei große Klumpen zu bilden, wie dies bei reiner HPMC als Pulvervorlage der Fall ist.

5. Die Anwesenheit von verschiedenen wasserunlöslichen und wasserlöslichen Substanzen zeigte unterschiedliche Auswirkungen auf die plastische Verformbarkeit der feuchten Massen aus HPMC, MCC und dritter Komponente (2:1:2) und damit auf die Pelletbildung. Dies liegt in der unterschiedlichen Intensität der Wechselwirkungen zwischen HPMC und der dritten Komponente begründet.

6. Die Agglomerate mit wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente im oben genannten Mischungsverhältnis zeigten selbst unter optimierten Bedingungen keine Rundung > 80%, da die Unterdrückung der Gelbildung durch die dritte Komponente in dieser Mischung für die Ausrundung der feuchten Massen in Pellets nicht ausreichend war. Es konnten jedoch Semi-Pellets mit einer Rundung von 75 - 80% hergestellt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Benetzbarkeit der dritten Komponente keinen Einfluss auf die Rundung zeigt. Als Mechanismen beim Agglomeratwachstum mit

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wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente konnten Keimbildung, Koaleszenz, Abrieb und Anlagern ermittelt werden.

7. Es wurde nachgewiesen, dass sich die Erhöhung der Wasserdynamik im System positiv auf die Rundung auswirkt. Dies konnte durch die Unterdrückung der Gelbildung von HPMC erzielt werden. Der Einfluss der Zusätze auf die Unterdrückung der Gelbildung wurde dabei mittels rheologischer Untersuchungen und der Trübungspunktbestimmung analysiert. Die Zielgrößen Rundung und Seitenverhältnis der Pellets stehen in Korrelation zu den plastischen und den elastischen Eigenschaften der Granuliermassen.

8. Der Zusatz von wasserlöslichen Substanzen (Elektrolyte und Nicht-Elektrolyte) als dritte Komponente zu HPMC und MCC zeigte, dass die Löslichkeit der Substanzen sich als entscheidend für die anfängliche Wasseraufnahme in das Pulverbett erwies. Die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse wiederum hängt von der Intensität der Wechselwirkung zwischen dem Gelbildner HPMC und der dritten Komponente ab und damit von der Intensität der Unterdrückung der Gelbildung. Hierdurch verbessert sich die Wassermobilität in der Pulvervorlage, und dementsprechend erhöht sich der Anteil an Oberflächenwasser, das für die plastische Verformbarkeit von großer Bedeutung ist.

9. Bei den Untersuchungen mit Elektrolyten als dritter Komponente war der „Aussalzeffekt“ für die Unterdrückung der Gelbildung und somit für die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse verantwortlich. Die Ausrundung zu Agglomeraten war von der Lage des verwendeten Elektrolytes in der lyotropen Reihe abhängig.

10. Durch die Anwendung der Bildanalyse ist erstmalig eine Korrelation zwischen der Rundung bzw. plastischen Verformbarkeit und dem „Aussalzeffekt“ bzw. der Lage des Elektrolyten in der lyotropen Reihe hergestellt worden.

11. Eine direkte Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und Agglomeration konnte nicht ermittelt werden. Es konnte aber bei Nicht-Elektrolyten festgestellt werden, dass der Sprühlösungsmittelverbrauch indirekt proportional zur Löslichkeit der dritten Komponente ist. Die Teilchenvergrößerung war dabei von der Wassersorption der verwendeten Substanz abhängig.

12. Unter optimierten Verfahrensbedingungen konnten mit Hilfe des Rotorgranulators Kaliumchlorid-Pellets mit einer Rundung von über 88,8% hergestellt werden. Die Pulvervorlage (40% Kaliumchlorid, 40% HPMC und 20% MCC) wurde mit wässriger Bindemittellösung zu Pellets agglomeriert. Mittels faktorieller Versuchsplanung wurden die Zielgrößen Ausbeute, Grobanteil, Feinanteil, Rundung, Seitenverhältnis, Friabilität, Gesamtporösität, Hausner Faktor und Gleichmäßigkeitszahl untersucht. Eine Erhöhung der Rotordrehzahl wirkte sich prinzipiell positiv auf den Agglomerationsprozess aus und führte zu einer verbesserten Pelletqualität. Für die Nachmischzeit konnten nur positive Auswirkungen auf die untersuchten Zielgrößen festgestellt werden. Bei hoher Sprührate

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wiesen die Agglomerate eine niedrigere Ausbeute und eine schlechtere Teilchengrößenverteilung auf.

13. An Hand der Agglomeration von 15 Hilfsstoffpulvervorlagen mit wässriger Sprühlösung im Rotorgranulator konnte eine neue Systematik für die Agglomerat- bzw. Pelletbildung entwickelt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Agglomeration im Rotorgranulator in zwei Phasen erfolgt. In der ersten Phase werden feuchte Agglomerat-Vorstufen gebildet, wobei hier jedoch noch keine Aussage über die Stabilität der trockenen Agglomerate zu treffen ist. Erst die zweite Phase gibt Aufschluss darüber, ob eine Pulvermischung im Rotorgranulator mit wässriger Lösung stabile Agglomerate bilden kann.

14. Zur Beurteilung der elastischen und plastischen Eigenschaften der feuchten Granulier- bzw. Pelletisiermassen wurde der „Texture Analyser“ eingesetzt. Die Proben konnten bezüglich der Verformbarkeit durch die maximale Oberstempelkraft (N) und hinsichtlich des elastischen Anteils- der Quotient aus Oberstempelkraft und Weg des linearen Kurventeils- untereinander verglichen werden.

15. Die Bedeutung der Mikrostruktur für die Wasserdynamik bei der Agglomeration konnte an Hand der beiden untersuchten Substanzen PC und MCC mittels PFG-NMR nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Diffusionsuntersuchungen mittels Wasser, Octanol und Hexadecan bestätigen die Bedeutung der langen Kapillaren bei PC und des eher offenen, schwammartigen Porensystems bei MCC für die Wasserdynamik beim Pelletisierprozess. Im Gegensatz zu MCC ist die Wasserdynamik in PC durch strukturelle Abgrenzung durch die Zellwand und durch lange Kapillaren behindert. Dies wirkt sich negativ auf die plastische Verformbarkeit mit Wasser als Sprühlösungsmittel aus. Deswegen war u.a. eine Zugabe von Bindemittel notwendig, um stabile Agglomerate herstellen zu können.

16. In dieser Arbeit ist erstmalig durch die Anwendung der DSC- und der TG-Methode eine qualitative Beurteilung der Agglomeratbildungstendenz möglich geworden. Im Bereich 200 K < T < 273 K zeigten einige Pulvervorlagen bei den DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak. Dieser Peak ist ein Hinweis für die Anwesenheit von inneren Oberflächen bzw. strukturiertem Wasser. Das Auftreten dieses Peaks im DSC-Thermogramm in dem oben genannten Temperaturbereich beweist, dass eine Pulvervorlage mit Wasser bzw. mit kleinen Mengen wässriger Bindemittellösung Agglomerate bilden kann. Kommt hinzu, dass die Pulvervorlage eine dreidimensionale Struktur besitzt und das Wasser bei den TG-Untersuchungen stufenweise aus der feuchten Masse abgegeben wird, dann lassen sich aus der feuchten Masse Agglomerate bilden, die stabil und gut ausgerundet sind.

Lebenslauf von Asal Qadan 1

Lebenslauf Asal Qadan Geboren am 13.04.1967 in Riad/Saudi-Arabien.

Nationalität: Palästinenser (aus den Autonomiegebieten). Staatsangehörigkeit: Deutsch. Verheiratet mit Fr. Petra Schwarz-Qadan.

Bildungsweg 1973 - 1985 Grundschule und Gymnasium in Nablus / Westbank Juli 1985 General Secondary Education for Westbank (Abitur) August 1985 - Februar 1986 Sprachkurs am Goethe-Institut in Freiburg und am Sprachinstitut für Ausländer in Hamburg 1986 - 1987 Studienkolleg für ausländische Studierende in Münster; September 1987: Feststellungsprüfung April 1988 Immatrikulation an der Eberhard-Karls-Universität

Tübingen, Fachbereich: Pharmazie November 1994 2. Abschnitt der pharmazeutischen Approbations- ordnung (2. Staatsexamen) Januar - Dezember 1995 Pharmazeutisches Praktikum in der Linden-Apotheke in

Walbeck (Niederrhein) Februar 1996 3. Abschnitt der pharmazeutischen Approbations- ordnung (3. Staatsexamen) Februar – April 1996 Übersetzung des jemenitischen Arzneimittelgesetzes aus

dem Arabischen ins Deutsche Seit April 1996 Promotion an der Universität Leipzig, Pharmazeutische

Technologie Mai 1996 – Mai 1998 Wissenschaftliche Hilfskraft am Institut für

Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig bei Prof. Dr. W. Süß

Juni 1998 – September 2001 Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für

Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig August 2002 Approbation als Apotheker Oktober 2001 – März 2002 Angestellter Apotheker in der Werratal-Apotheke, Wasungen


Seit April 2002 Trainee-Programm bei AWD-pharma in Dresden; derzeit Laborleitertätigkeit in der Abt. Pharmazeutische Ent-wicklung und Prozessoptimierung

Weitere Praktika und berufliche Erfahrungen während der Promotionszeit April 1996 – September 2001 Praktikumsleitung und -organisation der 7. Semester

(Arzneiformenlehre II / Teil 2) und Praktikumsbetreuung der 1., 6. und 8. Semester (Arzneiformenlehre I & II / Teil 1) im Studiengang Pharmazie an der Universität Leipzig

April 1996 – Dezember 1997 Forschungsauftrag für das Arzneimittelwerk Dresden

(Herstellung einer carbamazepinhaltigen Retardtablette auf der Basis hydrophiler Matrix)

Januar 1998 – September 2001 Betreuung des Siamed-Programms im Rahmen eines WHO-

Projektes (Vorschriften für Arzneimittel-Prüfungen für Entwicklungsländer)

Januar 1998 – Juni 2000 Forschungsauftrag für das Arzneimittelwerk Dresden

(Herstellung einer carbamazepinhaltigen Retardtablette mit einer diffusionskontrollierten Freisetzung). Das Programm enthält: a) die Herstellung und Optimierung von carbamazepinhaltigen Pellets mit dem Rotorgranulator b) die Überziehung der hergestellten Pellets, um eine kontrollierte Freisetzung zu erzielen c) Herstellung und Optimierung von Tabletten unter Berücksichtigung einer diffusionskontrollierten Freigabe aus Pellets

März 2001 – September 2001 Beteiligung an dem FAH-Forschungsprojekt „Entwicklung

einer reproduzierbaren Messmethode zur Evaluierung verdünnter und potenzierter Stoffe“

(Asal Qadan) Leipzig, im Dezember 2002


Eidesstattliche Erklärung Hiermit erkläre ich an Eides statt, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne fremde

Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht verwendet und die

den benutzten Werken wörtlich und inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich

gemacht habe. Diese Arbeit wurde keiner weiteren Universität oder Hochschule vorgelegt. Leipzig, im Dezember 2002 (Asal Qadan)

Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen ... · 2.2.1 Pelletherstellung mit Extruder und...

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