Untersuchungen zur Prävalenz des Barrett-Syndroms …€¦ · einem älteren Patienten...
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Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Anton Gillessen
Dienstort: Herz-Jesu-Krankenhaus Münster Abteilung für Innere Medizin
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Untersuchungen zur Prävalenz des Barrett-Syndroms bei
Patienten ohne Refluxbeschwerden in einer
gastroenterologischen Schwerpunktpraxis
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
der Medizinischen Fakultät der
Ruhr-Universität-Bochum
vorgelegt von
Susanne Brinkmann
aus
Paderborn
2005
Dekan: Prof. Dr. med. Muhr
1. Referent: Priv.-Doz. Dr. med. A. Gillessen 2. Referent: Priv.-Doz. Dr. med. B. Henning Tag der mündlichen Prüfung: 31.01.2006
Abkürzungsverzeichnis LSBE Long-Segment-Barrett-Esophagus
SSBE Short-Segment-Barrett-Esophagus
IEN Intraepitheliale Neoplasie
GERD Gastroesophageal Reflux Disease
ÖGD Ösophagogastroduodenoskopie
BMI Body-Mass-Index
MALT-Lymphom Mucosa associated lymphoid tissue
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 1.1 Definition des Barrett-Syndroms
1.2 Ätiologie und Pathogenese des Barrett-Syndroms
1.3 Diagnostik des Barrett-Syndroms
1.4 Folgen und Komplikationen des Barrett-Syndroms
1.5 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori
1.6 Therapie des Barrett-Syndroms
1.7 Hiatushernie
1.8 Refluxösophagitis
1.9 Barrett-Syndrom bei Patienten ohne Refluxkrankheit
1.10 Zielsetzungen der Untersuchungen
2. Patienten und Methode
2.1 Patientenkollektiv
2.2 Endoskoptechnik
2.3 Befundinterpretation
2.3.1 Refluxkrankheit
2.3.2 Hiatushernie
2.3.3 Barrett-Metaplasie
2.3.4 Helicobacter pylori
2.4 Verarbeitung und Beurteilung der Biopsien
2.4.1 Technische Verarbeitung der Biopsien
2.4.2 Färbemethoden
2.4.3 Diagnostische Kriterien der Barrett-Mukosa
2.4.4 Diagnostische Kriterien der intraepithelialen Neoplasie
3. Ergebnisse
3.1 Symptome, die zur gastroskopischen Untersuchung führten
3.2 Gastroskopieergebnisse
3.3 Altersverteilung des Barrett-Syndroms
3.4 Geschlechtsverteilung des Barrett-Syndroms
3.5 Barrett-Ösophagus bei Patienten ohne Refluxkrankheit
3.6 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori
3.7 Barrett-Syndrom und Refluxkrankheit
3.8 Barrett-Syndrom und Hiatushernie
3.9 Barrett-Syndrom und Refluxösophagitis
4. Diskussion
4.1 Epidemiologie des Barrett-Syndroms
4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung des Barrett-Syndroms
4.2 Barrett-Syndrom bei Patienten ohne Refluxkrankheit
4.3 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori
4.4 Barrett-Syndrom und Refluxkrankheit
4.5 Barrett-Syndrom und Hiatushernie
4.6 Barrett-Syndrom und Refluxösophagitis
5. Zusammenfassung und Schlußfolgerung
6. Literaturverzeichnis
7. Bildanhang
1. Einleitung
1.1 Definition des Barrett-Syndroms
Unter einem Barrett-Syndrom versteht man den Ersatz des
orthotopen Plattenepithels im distalen Ösophagus durch
spezialisiertes intestinalisiertes metaplastisches Zylinderepithel
[Sampliner et al., 2002]. Der Barrett-Ösophagus ist eine
Komplikation der Refluxkrankheit und als präkanzeröse Läsion
anzusehen [Antonioli et al., 1994].
Der Barrett-Ösophagus wird eingeteilt in Long-Segment-Barrett-
Ösophagus (LSBE) und Short-Segment-Barrett-Ösophagus
(SSBE).
Von einem Long-Segment-Barrett-Ösophagus wird ausgegangen,
wenn sich oberhalb des gastroösophagealen Übergangs
Zylinderepithel mit histologisch nachgewiesener intestinaler
Metaplasie in einer Längenausdehnung von 3 cm und mehr
nachweisen lässt. Diese Veränderungen sind meist zirkulär.
Um einen Short-Segment-Barrett-Ösophagus handelt es sich,
wenn die Längenausdehnung weniger als 3 cm beträgt. Es kann
sich um zirkuläre Veränderungen, aber auch um zungenförmige
Ausläufer handeln, die von der Z-Linie des ösophagogastralen
Übergangs nach proximal verlaufen [Zentilin et al., 2002].
1.2 Ätiologie und Pathogenese des Barrett-Syndroms
Barrett-Epithel entsteht auf Grund einer chronischen Schädigung
durch Magen- und/oder Gallensäuren aus den pluripotenten
Stammzellen des Ösophagus. Diese Stammzellen reifen unter
entsprechend saurem pH-Milieu zu einem spezialisierten
intestinalisierten metaplastischen Zylinderepithel heran [Takubo et
al., 1991], welches sich wiederum über verschiedene
Dysplasiegrade zu einem Adenokarzinom entwickeln kann.
Dieser Vorgang ist an verschiedene molekulargenetische
Vorgänge gebunden. Bisher konnten Veränderungen an den
Genen p53 sowie p16 nachgewiesen werden [Wijnhoven et al.,
2001].
Eine neuere Studie, die ebenfalls nach genetischen Alterationen
während der neoplastischen Progression des Barrett-Ösophagus
gesucht hat, beschreibt eine Chromosom 4 Hyperdiploidie, die in
etwa 90% der Barrett-Mukosa und der verschiedenen
Dysplasiegrade sowie in 100% der Karzinome gefunden wurde
[Doak et al., 2003].
In einer experimentellen Untersuchung konnte in einer durch
Gallensäuren geschädigten Schleimhaut sowie in Barrett-
Schleimhaut die Expression von Cyclooxygenase 2 und
mikrosomaler Prostaglandin E Synthase 1 nachgewiesen werden,
die in normaler Ösophagusschleimhaut praktisch nicht
vorkommen [Jang et al., 2004].
Eine weitere experimentelle Untersuchung, in der es um die Rolle
des Gastrins und seine Auswirkungen auf die Barrett-Schleimhaut
2
ging, zeigt eine erhöhte Cholezystokinin (CCK2)
Rezeptorexpression bei Patienten mit Ösophagitis, Barrett-
Syndrom und Adenokarzinom. Eine Hyperproliferation der
Schleimhaut konnte durch die Zugabe eines CCK2-
Rezeptorantagonisten aufgehoben werden. Die Autoren
schlußfolgern, dass Gastrin über den CCK2-Rezeptor eine
Proliferation der Barrettmukosa induziert.
Pathophysiologisch ist der saure Reflux in den Ösophagus für die
Ausbildung einer Barrett-Schleimhaut entscheidend [Neumann et
al., 1994]. Dieser wird zum einen durch die häufig nachweisbare
Hiatushernie, zum anderen aber auch durch einen erniedrigten
basalen Sphinkterdruck des unteren Ösophagussphinkters
ermöglicht. Zudem spielen die Magen- und Ösophagusmotilität
eine wichtige Rolle [Singh et al., 1994].
Eine Barrett-Metaplasie entwickelt sich wahrscheinlich schon im
Anfangsstadium der Refluxkrankheit und verändert sich im Laufe
der Refluxkrankheit nicht mehr wesentlich, d.h. es findet weder
ein Wachstum noch eine spontane Rückbildung statt. Dafür
spricht, dass sich ein Long-Segment-Barrett-Ösophagus bei
einem jungen Refluxpatienten nicht hinsichtlich der Länge und
Ausdehnung von einem Long-Segment-Barrett-Ösophagus bei
einem älteren Patienten unterscheidet [Cameron et al., 1992].
3
1.3 Diagnostik des Barrett-Syndroms
Endoskopische Hinweise auf eine Barrett-Metaplasie sind
sogenannte „rote Zungen“ oder rötliche Inseln von
metaplastischem Zylinderepithel. Diese ragen in den distalen
Ösophagus hinein und grenzen sich scharf gegen das grauweiße
Plattenepithel der Speiseröhre ab.
Bei längeren Barrett-Segmenten sollte auf auffällige
Schleimhautbereiche geachtet werden, die durch verstärkte
Rötung, unregelmäßige Oberflächenstrukturen, Erhabenheiten
oder leichte Einsenkungen auffallen.
Allerdings ist es auch möglich, daß makroskopisch keine
Veränderungen sichtbar sind und trotzdem histologisch die
Diagnose Barrett-Schleimhaut gestellt wird (sog. Mikro-Barrett).
Der Stellenwert dieser Diagnose bezüglich Prognose und
Therapieoptionen ist unklar.
Bei gleichzeitig vorliegender Entzündung (z.B. Refluxösophagitis)
ist es ebenfalls schwierig, einen endoskopisch-makroskopischen
Verdacht auf eine Barrett-Schleimhaut zu erheben.
Biopsien sollten aus allen 4 Quadranten im Abstand von 1 cm,
beginnend bei der Z-Linie, durchgeführt werden [Ell et al., 2002].
1.4 Folgen und Komplikationen des Barrett-Syndroms
Die wichtigste Komplikation der Barrett-Metaplasie ist die
Entwicklung eines Adenokarzinoms des Ösophagus. Die
Entstehung eines Adenokarzinoms im Barrett-Ösophagus ist an
neoplastische Vorgänge gebunden [Spechler et al., 1999].
4
Man unterscheidet eine sogenannte geringradige intraepitheliale
Neoplasie (IEN) von einer hochgradigen IEN. Das Ausmaß der
Dysplasie wird durch den Grad des Kernpleomorphismus, des
Kernhyperchromatismus und durch eine veränderte Kernpolarität
bestimmt.
Sowohl die geringgradige IEN als auch die hochgradige IEN
können multifokal auftreten und lassen sich durch die in der
Praxis verfügbaren Endoskope makroskopisch nicht erkennen
[Weston et al., 2000a].
Das Risiko der Entwicklung eines Adenokarzinoms bei Patienten
mit alleiniger Barrett-Metaplasie ohne dysplastische
Veränderungen liegt bei 3%. Die Angaben zur Fortentwicklung
einer geringgradigen IEN in eine hochgradige IEN liegen
zwischen 10 und 28%.
Die Anzahl neu entstandener Adenokarzinome in einer
hochgradigen IEN liegen zwischen 16 und 59% [Skacel et al.,
2000] [Levine et al., 1993] [Weston et al., 2001]. Es gibt Hinweise
dafür, daß die Karzinomgefahr mit der Länge des Barrett-
Segments steigt [Rudolph et al., 2000].
1.5 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori
Die Rolle des Helicobacter pylori in der Pathophysiologie der
Refluxkrankheit wird seit Jahren kontrovers diskutiert.
Verschiedene Studien belegen inzwischen, daß Patienten mit
Refluxkrankheit –einschließlich der schwerwiegenden
5
Komplikationen Barrett-Syndrom und Adenokarzinom- seltener
Helicobacter pylori-infiziert sind als vergleichbare Kontrollen.
Auch begünstigt die Eradikation des Keims die Entwicklung einer
erosiven Ösophagitis, insbesondere dann, wenn eine Störung der
Antirefluxbarriere, z.B. eine Hiatushernie, vorliegt [Wu et al., 1999]
[Weston et al., 2000b] [Fallone et al., 2000] [Labenz et al., 1997].
Dieser protektive Effekt der Infektion beschränkt sich in erster
Linie auf die Helicobacter pylori mit dem Virulenzmarker CagA,
die Keime also, die auch in erster Linie für die Entstehung der
peptischen Ulkuskrankheit und des Magenkarzinoms
verantwortlich sind.
Potenzielle Mechanismen der Schutzwirkung sind die Bildung von
säureneutralisierendem Ammoniak, eine Hemmung der gastralen
Säuresekretion –speziell bei stärkerer Korpusgastritis- und eine
Tonisierung des unteren Ösophagussphinkters durch Gastrin, das
im Rahmen der Helicobacter-Infektion durch Hemmung der
Somatostatinfreisetzung im Antrum verstärkt sezerniert wird
[Vaezi et al., 2000].
Auf der anderen Seite ist bekannt, dass Helicobacter pylori
Auslöser der atrophischen Gastritis ist, die wiederum als
Präkanzerose für das Magenkarzinom anzusehen ist [Chang et
al., 1997].
6
1.6 Therapie des Barrett-Syndroms
Auf Grund der heutigen Datenlage bezüglich der Entstehung
eines Adenokarzinoms aus einer Barrett-Metaplasie stellt sich die
Frage der Therapienotwendigkeit.
In den früheren Jahren wurde das Risiko der Karzinomentstehung
aus einer metaplastischen Barrett-Schleimhaut überschätzt. Das
realistische Risiko wird auf Grundlage einer umfangreichen
Metaanalyse derzeit mit 0,5% pro Jahr angegeben [Shaheen et
al., 2000].
Andererseits hat das Adenokarzinom des Ösophagus, wird es erst
im symptomatischen Stadium entdeckt, eine äußerst schlechte
Prognose, so dass Patienten mit einer Barrett-Metaplasie, die im
Rahmen eines Überwachungsprogrammes ein Adenokarzinom
entwickeln, eine sehr viel höhere Lebenserwartung haben [Van
Sandick et al., 1998].
Aufgrund der derzeitigen Datenlage ergibt sich, dass Patienten
mit Barrett-Ösophagus und Refluxbeschwerden in gleicher Weise
wie andere Patienten mit Refluxkrankheit behandelt werden
sollten. Bei völlig fehlender Symptomatik ist eine Behandlung
nicht obligat, da es zur Zeit keine Beweise dafür gibt, dass bei
Behandlung mit Medikamenten metaplastische Veränderungen
verhindert werden können.
Die medikamentöse Therapie besteht in der bedarfsadaptierten
Gabe von Protonenpumpeninhibitoren über einen längerfristigen
Zeitraum. Diese Behandlung führt zwar nicht zu einer
signifikanten Rückbildung der Barrett-Metaplasie [Peters et al.,
1999], jedoch konnte in experimentellen Untersuchungen gezeigt
7
werden, dass es zu einer Reduktion der Proliferationsmarker und
zu einem Anstieg der Differenzierungsmarker kommt [Ouatu-
Lascar et al., 1999].
Weitere Ansatzpunkte der medikamentösen Therapie, wenn auch
bisher nur auf experimenteller Ebene, sind der selektive COX-2
Inhibitor Rofecoxib sowie Medikamente, die zur Verbesserung der
Antirefluxbarriere führen (z.B. Atropin,
Cholecystokininrezeptorantagonisten, Morphin, NO u.a.) [Shirivani
et al., 2000].
Umstritten ist derzeit die Gabe des selektiven COX-2 Inhibitors
Rofecoxib. Dieses Medikament wurde bisher hauptsächlich zur
Behandlung der rheumatoiden Arthritis sowie der Osteoarthritis
eingesetzt. Im September 2004 wurde Rofecoxib („Vioxx“®) auf
Grund des erhöhten cardio- und cerebrovaskulären Risikos bei
Patienten, die täglich 400-800mg dieses Medikaments
einnahmen, vom weltweiten Markt zurückgezogen [Berenson,
2004].
Auch von dem verwandten Wirkstoff Valdecoxib ist bekannt, daß
nach längerer Einnahme das Risiko erhöht ist, einen
Myokardinfarkt zu erleiden [Ray et al., 2004]. Im Licht dieser
Daten ist der Einsatz von Coxiben in dieser Indikation, wie auch
bei anderen Sekundärindikationen, wie der Prophylaxe des
Kolonkarzinoms, zu diskutieren.
Weiterhin sollten Patienten mit Barrett-Ösophagus endoskopisch
überwacht werden. Das American College of Gastroenterology
schlägt vor, Patienten ohne Dysplasie alle 2-3 Jahre zu
endoskopieren.
8
Patienten mit einer geringgradigen IEN sollten im ersten Jahr alle
6 Monate untersucht werden, wenn keine weitere Progression
stattfindet, folgen jährliche Kontrollen. Goldstandard zur
Behandlung der Patienten mit hochgradiger IEN ist derzeit die
endoskopische Mukosaresektion. Alternativen dazu sind: 1.
intensive endoskopische Überwachung bis zur Entdeckung eines
intramuralen Karzinoms (alle 3 Monate)
2. Ösophagusresektion [Sampliner et al., 2002].
1.7 Hiatushernie
Bei der Hiatushernie kommt es zu einer Verlagerung von
Magenanteilen über den erweiterten Hiatus oesophageus des
Zwerchfells in den Thorax (axiale Gleithernie).
Die axiale Hiatushernie disponiert zur Refluxkrankheit.
Pathophysiologische Mechanismen sind der Verlust der
Sphinkterwirkung durch die Zwerchfellschenkel aufgrund der
anatomischen Trennung von internem und externem
Sphinkterapparat, eine Störung der Funktion des unteren
Ösophagussphinkters (UÖS) mit Abnahme des basalen Drucks
und Zunahme transienter Relaxationen sowie insbesondere
Säurereflux aus der Hernie bei schluckinduzierter
Sphinktererschlaffung.
Dies ist ein Phänomen, das bei Gesunden und Refluxkranken
ohne Hernie praktisch nicht auftritt [Mittal et al., 1997].
9
1.8 Refluxösophagitis
Die Refluxösophagitis ist eine Manifestation der
gastroösophagealen Refluxkrankheit.
Es handelt sich um eine Entzündung der Ösophagusschleimhaut
durch Einwirkung von Magen- und/oder Duodenalsaft. Die
gebräuchlichste Stadieneinteilung der erosiven
Schleimhautveränderungen ist die nach Savary und Miller, welche
die Refluxösophagitis in 4 Stadien einteilt.
Stadium I : einzelne Erosionen
Stadium II : konfluierende Erosionen
Stadium III : konfluierende Erosionen, die die gesamte
Zirkumferenz des Ösophagus einnehmen
Stadium IV : Ulcera, Ersatz des zerstörten Plattenepithels durch
Zylinderepithel, Vernarbungen in Form von Längsschrumpfungen
oder peptischen Stenosen
Symptome der Refluxkrankheit sind retrosternale, evtl.
epigastrische Schmerzen, Sodbrennen, Luftaufstoßen und
Dysphagien.
10
1.9 Barrett-Syndrom bei Patienten ohne Refluxkrankheit
Der Barrett-Ösophagus gilt als Komplikation und Folge der
gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) und stellt eine
anerkannte Präkanzerose dar. Endoskopische
Überwachungsstrategien mit dem Ziel die Mortalität oder gar die
Inzidenz des Adenokarzinoms des Ösophagus zu senken, können
nur greifen, wenn möglichst viele Barrett-Patienten als solche
erkannt werden. Genau hier gibt es aber offensichtlich ein Defizit.
In den letzten Jahren hat sich in verschiedenen Studien gezeigt,
daß zum Zeitpunkt der Diagnose eines Adenokarzinoms nur bei
einer Minderheit (4,7% bzw. 1,3%) ein Barrett-Ösophagus
bekannt war [Dulai et al., 2002] [Bytzer et al., 1999]. Daraus ergibt
sich die Frage, wie Patienten mit einem Barrett-Ösophagus
zuverlässiger erfasst werden können. Es wäre also wichtig zu
wissen, wie hoch die Prävalenz des Barrett-Syndroms nicht nur
unter Refluxkranken, sondern auch unter Patienten ohne
Refluxkrankheit ist.
11
1.10 Zielsetzungen der Untersuchungen
Die oben genannten Studienergebnisse geben Anlass, die
Prävalenz des Barrett-Syndroms sowohl unter Patienten mit
Refluxkrankheit als auch unter Patienten ohne Refluxkrankheit zu
untersuchen.
Grundlage für diese Untersuchung ist ein großes
Patientenkollektiv einer gastroenterologischen Schwerpunktpraxis
im Ruhrgebiet.
Zudem soll in der vorliegenden Untersuchung die Hypothese
geprüft werden, ob ein Zusammenhang zwischen einer
Helicobacter pylori-Besiedelung des Magens und dem Nachweis
einer Barrett-Metaplasie besteht.
Darüber hinaus soll der Zusammenhang zwischen dem Barrett-
Syndrom und der Hiatushernie sowie der Refluxösophagitis als
morphologische Manifestation der Refluxkrankheit untersucht
werden.
12
2. Patienten und Methode
2.1 Patientenkollektiv
In einer gastroenterologischen Schwerpunktpraxis in Herne
(Fachinternisten Wanne-Eickel, Praxisgemeinschaft Gerd
Dunkhase-von Hinckeldey, Dr. med. Johanna Preiss, Dr. med.
Jürgen Schlichting, Hauptstrasse 304, 44649 Herne) wurden
1653 Patienten ausgewählt, bei denen in der Zeit vom 01.03.01
bis 30.06.02 eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)
durchgeführt wurde.
Eingeschlossen wurden sämtliche Patienten, die in dieser Zeit
eine ÖGD mit Entnahme von Biopsien aus dem distalen
Ösophagus erhielten.
Die Biopsien wurden jeweils dann genommen, wenn
endoskopisch-makroskopisch oder anamnestisch in Bezug auf die
Refluxkrankheit ein pathologischer Befund zu erheben war. War
dies nicht der Fall, wurden keine Proben entnommen und der
Patient wurde aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden in dem genannten Untersuchungszeitraum
2458 Patienten endoskopiert, bei 1653 Patienten wurde eine
Biopsie aus dem distalen Ösophagus entnommen.
In Abbildung 1 ist dargestellt, wie viele Patienten in den jeweiligen
Monaten des Untersuchungszeitraumes eine ÖGD mit
Biopsieentnahme erhielten.
13
141
76
10889 86
98 100
137
10279
174156
134
182
140163
020406080
100120140160180200
Mrz 01
Apr 01
Mai 01
Jun 0
1Ju
l 01
Aug 01
Sep 01
Okt 01
Nov 01
Dez 01
Jan 0
2
Feb 02
Mrz 02
Apr 02
Mai 02
Jun 0
2
Abb. 1 : Anzahl der Gastroskopien mit Biopsieentnahme von März
´01 bis Juni ´02
In Abbildung 2 ist das Alter der Patienten dargestellt.
Das mittlere Alter betrug 53,8 Jahre.
037
125
286315 327 325
211
231
0
50
100
150
200
250
300
350
0-12 13-22 23-32 33-42 43-52 53-62 63-72 73-82 83-92 93-102
Altersgruppen (Jahre)
Anz
ahl (
n)
Abb. 2 : Altersverteilung der Patienten
14
In Abbildung 3 ist die Geschlechterverteilung der Patienten
dargestellt. Von den 1653 Patienten waren 830 weiblich (50,25%)
und 823 männlich (49,75%).
830 823
0
100
200
300
400
500
600
700
800
weibliche Patienten männliche Patienten
Abb.3 : Geschlechterverteilung der Patienten
2.2 Endoskoptechnik
Bei dem in der gastroenterologischen Schwerpunktpraxis in Herne
verwendeten Videoendoskop handelt es sich um den Typ Pentax
EG 2930 K mit dem Prozessor EPK-700.
In der Regel wurden die Patienten prämediziert mit 3-12 mg
Dormicum (Midazolam) sowie 20 mg Buscopan. Zudem wurde
eine Rachenanästhesie durchgeführt mit einem Xylocain-Spray.
Bei dem sich in Linksseitenlage befindenden Patienten wird das
Endoskop unter optischer Kontrolle eingeführt und vorsichtig
vorgeschoben. Während der Patient zum Schlucken aufgefordert
wird, kann das Endoskop den oberen Ösophagussphinkter
passieren. Nach Intubation des Ösophagus wird das Endoskop
15
unter Luftinsufflation vorgeschoben. Nach Aufsuchen des
ösophagogastralen Übergangs passiert das Endoskop den Magen
und das Duodenum. Beim Zurückziehen des Endoskops erfolgt
die eigentliche exakte Inspektion. Nach Beurteilung des Magens
erfolgt die Einstellung der Z-Linie, die den Übergang des
grauweißen Plattenepithels des Ösophagus zum rötlichen
Zylinderepithel des Magens darstellt.
Gab es hier endoskopisch Hinweise auf eine Refluxkrankheit,
oder berichtete der Patient über Refluxbeschwerden, wurden hier
Biopsien entnommen. Auch bei endoskopischem Verdacht auf
eine Barrett-Metaplasie wurden aus den jeweiligen Inseln Proben
entnommen. Wenn endoskopisch-makroskopisch kein
pathologischer Befund zu erheben war, wurden keine Biopsien
entnommen und der Patient wurde nicht in die Studie
aufgenommen, dies waren 805 Patienten.
2.3 Befunddokumentation Die Befunddokumentation erfolgte unter Verwendung des
Praxisverwaltungssystems „Medistar“®.
Die Befunddokumentation ist in diesem System mit Hilfe einer
Befunddatei möglich, die kaskadiert aufgebaut ist. Dadurch wird
jedes Untersuchungsprotokoll nach vorgewähltem Raster
dokumentiert. Vorgegebene Indikatorbegriffe (z.B.
Refluxkrankheit, Barrett-Syndrom, Helicobacter pylori-positiv/-
negativ, Hiatushernie) werden obligat abgefragt und mit
16
Standardtexten beantwortet. Diese sind mit dem
Praxisverwaltungssystem statistisch auswertbar.
Zur statistischen Auswertung wurden nur die Befunde verwendet,
die bei der Gastroskopie bzw. histologischen Untersuchung
objektiviert werden konnten.
Die Dokumentation der gastroskopischen
Untersuchungsprotokolle erfolgte jeweils in unmittelbarem
Anschluss an die jeweilige Untersuchung.
2.4 Befundinterpretation
2.4.1 Refluxkrankheit
Die Refluxkrankheit wurde entsprechend der Stadieneinteilung
von Savary und Miller (s.o.) diagnostiziert.
Endoskopischer Verdacht auf eine Refluxkrankheit bestand bei
einzelnen oder konfluierenden Erosionen oder Ulzera bis hin zu
fibrinbelegten kurzstreckigen Stenosen.
Bei Refluxbeschwerden und endoskopisch sichtbaren
morphologischen Veränderungen erhielt der Reflux-Patient
zusätzlich die Diagnose Refluxösophagitis.
2.4.2 Hiatushernie
Das Vorliegen einer Hiatushernie wurde nach mehreren Kriterien
beurteilt. Zum einen spielt die Inkompetenz des unteren
Ösophagussphinkters eine wichtige Rolle.
17
Diese bemerkt der Endoskopiker schon beim Einführen des
Endoskops durch den leicht passierbaren Widerstand. Bei
Inversion des Endoskops steht der inkompetente Sphinkter meist
offen.
Befindet sich dann die Z-Linie und der untere Ösphagussphinkter
oberhalb der Ebene des Hiatus, wurde die Diagnose axiale
Hiatushernie gestellt.
2.4.3 Barrett-Metaplasie
Bei makroskopischem Verdacht auf eine Barrett-Metaplasie, der
bei Vorliegen von Inseln lachsroten Epithels in dem sonst eher
hellrosa bis grauweiß erscheinenden Plattenepithel des
Ösophagus besteht, wurden aus diesen Inseln Proben
entnommen, die zur Beurteilung in das pathologische Institut
geschickt wurden.
2.4.4 Helicobacter pylori
Ein Helicobacter-Urease-Test erfolgte routinemäßig bei jeder
Gastroskopie durch Entnahme je einer Biopsie aus Antrum und
Corpus. Die Biopsien wurden jeweils in einer Küvette mit 1 ml
Harnstoff-Phenolrot-Lösung entwickelt. Der Test wurde als
negativ gewertet, wenn nach 8 Stunden unter Zimmertemperatur
kein Farbumschlag von Gelb nach Himbeerrot sichtbar war.
Verwendet wurde eine in der Apotheke hergestellte 10%-ige
Harnstofflösung. Als Indikator wurde Phenolrot verwendet. Dieser
18
Indikator hat im sauren Bereich eine blassgelbe Farbe, während
bei einem alkalischen pH-Wert ein Farbumschlag nach himbeerrot
erfolgt. Die Indikatorlösung wurde ebenfalls von der Apotheke
bezogen. Es handelt sich um eine 0,1%-ige wässrige Lösung. Der
Farbstoff wurde von der Fa. Merck unter der Artikel-Nr. OC 322
365 vertrieben. Aus der Harnstofflösung wurde an jedem
Untersuchungstag entsprechend der zu erwartenden
Patientenzahlen eine Stammlösung im Reagenzglas hergestellt,
wobei der Harnstofflösung 1 Tropfen Phenolrot pro Milliliter
zugesetzt wurde. Um einen eindeutig sauren pH-Wert der
Stammlösung zu gewährleisten, wurde dieser 1 Tropfen 3%-ige
HCl zugesetzt.
Dieser Test wird seit 1993 in der Praxis verwendet. Um die
Ergebniskompatibilität mit handelsüblichen Helicobacter-Urease-
Testen zu ermitteln, wurde der Test bei Einführung zunächst mit
dem „CLO-Test“ der Firma Böhringer-Mannheim, der den Inhalt
der Stammlösung in einer gepressten Pille enthält, verglichen.
Dabei wurden Biopsien jeweils aus nicht mehr als 1 cm Abstand
den jeweiligen Testlösungen zugesetzt. Ein so durchgeführter
Vergleich ergab im März 1993 bei 138 Patienten identische
Resultate. Der Vergleich wurde im März 1994 an 201 Patienten
wiederholt und erbrachte ebenfalls identische Resultate, wobei
der handelsübliche Test jedoch im positiven Fall etwa 15 Minuten
später reagierte. Bis 1997 wurden jeweils zwei Kurzvergleiche pro
Jahr an jeweils 40 Patienten durchgeführt. In März 1998 erfolgte
noch einmal ein Vergleich mit 244 Patienten. In allen Fällen
wurden identische Resultate erzielt. 1999 wurden wieder im März
227 Patienten ausgewertet. In diesem Fall erfolgte der Vergleich
jedoch mit dem sog. „HUT-Test“ der Firma ASTRA. Auch in dieser
19
Auswertung waren die Ergebnisse identisch, wobei auch hier der
konfektionierte Test etwa 15 Minuten später ansprach. Seit 2000
wird eine halbjährliche Kontrolle der Kompatibilität an 40 Fällen
gegen den HUT-Test durchgeführt.
2.5 Verarbeitung und Beurteilung der Biopsien
2.5.1 Technische Verarbeitung der Biopsien
Die entnommenen Biopsien wurden verarbeitet und beurteilt
durch das pathologische Institut in Gelsenkirchen (Professor Dr.
med. Schlake, Professor Dr. med W. Kißler, Professor Dr. med
E.M. Meyer, Dr. med. U. Wessel, Rotthauser Str. 23, 45879
Gelsenkirchen).
Zur Asservierung der Biopsien wurden diese noch in der Praxis in
Formalin gegeben. Dieses besteht aus einer gesättigten Lösung
von Formaldehyd-Gas, das in Wasser gelöst ist (37-40% Gas).
Zur Herstellung von Schnittpräparaten wurden die in Formalin
fixierten Proben im pathologischen Institut in modifiziertes Paraffin
eingebettet.
Hierbei wird das Gewebe in einer aufsteigenden Alkoholreihe
(zunehmende Konzentration von Äthanol bis zum absoluten
Alkohol) entwässert und in Xylol oder Toluol von Alkohol befreit.
Anschließend wird das Gewebe mit durch Erwärmung
verflüssigtem Paraffin durchtränkt und schließlich in einer
Gießform in einen Paraffinwachsblock eingegossen, der nach
Erkaltung aushärtet. Mittels eines Mikrotoms werden dann
20
Schnitte hergestellt (Dicke ca. 5 µm), die im warmen Wasserbad
auf Objektträger gezogen werden.
2.5.2 Färbemethoden
Zur Färbung dieser Gewebeschnitte müssen diese zuerst in Xylol
oder anderen organischen Lösungsmitteln entparaffiniert und in
einer absteigenden Alkoholreihe rehydriert werden. Die so
vorbehandelten Gewebeschnitte wurden dann zunächst mittels
Hämatoxlyin-Eosin-(HE-)Färbung gefärbt. Bei Proben aus dem
Gastrointestinaltrakt wurden zusätzlich die Giemsa-Färbung
(Azur-Eosin-Lösung) und die PAS-Alcian-Blau-Färbung
verwendet, welche besonders zur Darstellung von sauren
Muzinen in Becherzellen geeignet ist.
2.5.3 Diagnostische Kriterien der Barrett-Mukosa
Die Diagnostik der Barrett-Schleimhaut und ihrer verschiedenen
Grade der Neoplasie gilt als schwierig. Daher wurde eine
Standardisierung der histopatholgischen Diagnostik in den
Punkten Diagnostik und Terminologie der Barrett-Mukosa sowie
diagnostische Kriterien der intraepithelialen Neoplasie erarbeitet,
nach denen die gewonnenen Biopsien beurteilt wurden.
Die Barrett-Mukosa ist definiert durch den Nachweis eines
metaplastischen Zylinderepithels im distalen Ösophagus.
Histologisch findet sich meist eine flach aufgebaute,
intestinalisierte Schleimhaut. Entscheidend für die Diagnose einer
Barrett-Mukosa ist der histologische Nachweis von Becherzellen.
Diese lassen sich durch Anfärbung der sauren Muzine mittels
21
Alzian-Blau-Färbung in Abgrenzung zu den Pseudobecherzellen,
reichlich mit Schleim gefüllte foveolär differenzierte Epithelien, gut
darstellen. Immunhistologische Analysen sind für die Diagnose
der Barrett-Mukosa in der Regel nicht erforderlich.
2.5.4 Diagnostische Kriterien der intraepithelialen Neoplasie
Die intraepitheliale Neoplasie wird klassifiziert in 1. keine
intraepitheliale Neoplasie, 2. fragliche intraepitheliale Neoplasie,
bzw. Verdacht auf intraepitheliale Neoplasie, 3. gering gradige
(„low-grade“) intraepitheliale Neoplasie, 4. hoch gradige („high-
grade“) intraepitheliale Neoplasie.
Zu den histologischen Kriterien der gering gradigen
intraepithelialen Neoplasie gehört eine weitgehend erhaltene
Kryptenarchitektur, wobei die Drüsenschläuche noch parallel
angeordnet sind. Die Epithelien haben noch eine erhaltene
Polarität mit stäbchenförmigen, mäßig hyperchromatischen
Zellkernen. Die Kern-Plasma-Relation ist schon zu Gunsten der
Kerne verschoben. Der Übergang des neoplastischen Epithels
zum nicht-neoplastischen Epithel ist meist abrupt.
Zu den histologischen Merkmalen der hoch gradigen
intraepithelialen Neoplasie gehören der Becherzellverlust und
Kernvergrößerung mit Hyperchromasien, ähnlich wie bei der
gering gradigen intraepithelialen Neoplasie. Die Zellpolarität ist
jedoch meist nicht mehr vorhanden, so dass die Zellkerne häufig
auch apikal lokalisiert sind. Zudem finden sich Mitosen, atypische
Mitosefiguren und prominente Nukleolen. Ein wichtiges
histologisches Kriterium zur Abgrenzung einer gering gradigen
22
IEN sind die Architekturstörungen der Drüsenschläuche mit
Ausknospungen und Verzweigungen [Faller et al., 2003].
3. Ergebnisse
3.1 Symptome, die zur gastroskopischen Untersuchung führten
Die Indikationen, die bei den Patienten zur Gastroskopie führten,
sind in Tab.1 dargestellt. Mehrfachuntersuchungen ergaben sich
im Rahmen von Kontrollen z.B. bei Refluxkrankheit,
gastrointestinalen Ulcera etc.
Tabelle 1: Indikationen zur Gastroskopie
Gastroskopie-Indikation n Prozent
Refluxkrankheit 603 36,4%
dauerhafte unklare
abdominelle Schmerzen
492 29,8%
V.a. Refluxkrankheit 290 17,5%
dauerhafte unklare
Dyspepsie
163 9,86%
V.a. Ulcus oberer GI-
Trakt
52 3,15%
V.a. obere
gastrointestinale
Blutung
33 1,99%
anhaltende Diarrhoe 28 1,69%
23
Effizienzkontrolle nach
Helicobacter-
Eradikation
21 1,27%
unklare Anämie 20 1,21%
unklarer
Gewichtsverlust
19 1,1%
Tumornachsorge 18 1,08%
V.a. Ulcus-Rezidiv
oberer GI-Trakt
13 0,78%
V.a. Refluxkrankheit mit
chron.
Bronchitis/Laryngitis
11 0,6%
V.a. Magen-Neoplasie 9 0,54%
nicht cardialer
Thoraxschmerz
4 0,24%
unklare Anämie, V.a.
Perniziose
2 0,12%
V.a. Crohn-
Manifestation
1 0,06%
V.a. Helicobacter-Befall 0 0%
Kontrolle bei
Ösophagus-Varikosis
0 0%
Vorbereitung auf
Cholezystektomie
0 0%
Gesamt: 1779
24
3.2 Gastroskopieergebnisse
Von insgesamt 1653 Patienten wurde bei 117 Patienten ein Long-
Segment-Barrett-Ösophagus (LSBE) diagnostiziert, bei 264
Patienten ein Short-Segment-Barrett-Ösophagus (SSBE)
(insgesamt 381 Patienten).
Bei 712 Patienten wurde mittels Urease-Schnell-Test ein
Helicobacter-pylori-Befall festgestellt.
603 Patienten hatten eine Refluxkrankheit.
Bei 1332 Patienten wurde eine Hiatushernie diagnostiziert.
1246 Patienten hatten endoskopisch eine Refluxösophagitis.
Tabelle 2a: Barrett-Syndrom
Barrett-Syndrom n Prozent
Long-Segment-
Barrett-Ösophagus
(LSBE)
117 7,08%
Short-Segment-
Barrett-Ösophagus
(SSBE)
264 15,9%
Gesamt 381 23,05%
25
Tabelle 2b: Helicobacter pylori-Infektion
Helicobacter pylori-
Infektion
n Prozent
ja 712 43,1%
nein 941 56,9%
Gesamt 1653 100%
Tabelle 2c: Refluxkrankheit
Refluxkrankheit n Prozent
ja 603 36%
nein 1050 64%
Gesamt 1653 100%
Tabelle 2d: Hiatushernie
Hiatushernie n Prozent
ja 1332 80,6%
nein 321 19,4%
Gesamt 1653 100%
Tabelle 2e: Refluxösophagitis
Refluxösophagitis n Prozent
ja 1246 75,4%
nein 407 24,6%
Gesamt 1653 100%
26
3.3 Altersverteilung der Patienten mit Barrett-Syndrom
Das Alter aller untersuchten Patienten lag zwischen 13 und 92
Jahren. Den höchsten Anteil an Patienten mit Barrett-Syndrom
findet sich in der Gruppe der 73-82jährigen Patienten mit 29,9%.
Dann folgt die Gruppe der 63-72jährigen Patienten mit einem
Anteil von 25,57% der Patienten mit Barrett-Syndrom. In der
Gruppe der 53-62jährigen hatten 22,02% von 327 Patienten eine
Barrett-Metaplasie. Von den 43-52jährigen hatten 22,22% eine
Barrett-Metaplasie. Von den 33-42jährigen Patienten hatten
15,3% von 286 Patienten eine Barrett-Metaplasie. In der Gruppe
der 23-32jährigen betrug der Anteil der Barrett-Patienten 10,4%.
In der Gruppe der 13-22jährigen gab es 5,4% mit Barrett-
Syndrom. Von den 83-92jährigen hatten 21,7% der Patienten ein
Barrett-Syndrom. Das Barrett-Syndrom fand sich also signifikant
häufiger in der Gruppe der 72-83jährigen Patienten als in dem
restlichen Patientenkollektiv (p=0,012).
5,40%
10,40%
15%
22,20%22,02%
25,50%
29,90%
21,70%
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
35,00%
13-22 23-32 33-42 43-52 53-62 63-72 73-82 83-92
Altersgruppen
Proz
entu
ale
Häu
figke
it de
s B
arre
tt-Sy
ndro
ms
Abb.4: Häufigkeit des Barrett-Syndroms in den Altersgruppen
27
3.4 Geschlechtsverteilung der Patienten mit Barrett-Syndrom
Eine Barrett-Metaplasie wurde bei 20,2% der 830 weiblichen
Patienten festgestellt. Die männlichen Patienten waren mit 25,9%
signifikant häufiger betroffen als die weiblichen Patienten
(p=0,006).
20,20%
25,90%
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
830 weibliche Patienten 823 männliche Patienten
Proz
entu
ale
Häu
figke
it de
s B
arre
tt-Sy
ndro
ms
Abb. 5: Geschlechtsverteilung des Barrett-Syndroms
28
3.5 Barrett-Ösophagus bei Patienten ohne Refluxkrankheit
Diese Patienten wurden wegen Beschwerden gastroskopiert, die
ursächlich nicht in Zusammenhang mit dem Barrett-Ösophagus
gebracht werden. 492 Patienten wurden wegen dauerhaften
unklaren abdominellen Beschwerden gastroskopiert, bei 60 dieser
Patienten wurde eine Barrett-Schleimhaut entdeckt. 163 Patienten
wurden wegen dauerhafter unklarer Dyspepsie gastroskopiert, bei
29 dieser Patienten wurde eine Barrett-Schleimhaut gefunden. 33
Patienten wurden gastroskopiert bei V.a. eine obere
gastrointestinale Blutung, bei 10 dieser Patienten wurde eine
Barrett-Schleimhaut entdeckt. Bei 19 Patienten wurde die
Gastroskopie wegen unklarem Gewichtsverlust durchgeführt, hier
fand man bei 6 Patienten eine Barrett-Schleimhaut. 20 Patienten
wurden wegen unklarer Anämie gastroskopiert, bei 6 dieser
Patienten wurde eine Barrett-Schleimhaut diagnostiziert. Von 52
Patienten, die wegen V.a. ein Ulcus des oberen GI-Traktes
gastroskopiert wurden, wurde bei 5 Patienten eine Barrett-
Schleimhaut entdeckt. 18 Patienten wurden im Rahmen einer
Tumornachsorge gastroskopiert, bei 4 Patienten wurde eine
Barrett-Schleimhaut diagnostiziert. 13 Patienten wurden wegen
V.a. ein Ulcus-Rezidiv des oberen GI-Traktes untersucht, bei 3
dieser Patienten fand man eine Barrett-Schleimhaut. 28 Patienten
wurden wegen anhaltender Diarrhoe gastroskopiert, hier fand
man bei 3 Patienten eine Barrett-Schleimhaut. 9 Patienten wurden
wegen V.a. Magen-Neoplasie untersucht, bei 2 Patienten fand
man eine Barrett-Schleimhaut. 21 Patienten wurden
gastroskopiert zur Effizienzkontrolle nach Helicobacter-
29
Eradikation, hier wurde bei 1 Patient eine Barrett-Schleimhaut
diagnostiziert.
Tabelle 3: Barrett-Syndrom bei Patienten ohne Refluxkrankheit
Gastroskopie-
Indikation
Gesamt
Barrett-
Syndrome
Prozent
unklare
abdominelle
Beschwerden
492 60 12,1%
unklare Dyspepsie 163 29 17,7%
V.a. obere
gastrointestinale
Blutung
33 10 30,3%
unklarer
Gewichtsverlust
19 6 3,16%
unklare Anämie 20 6 30%
V.a. Ulcus oberer
GI-Trakt
52 5 9,6%
Tumornachsorge 18 4 22,2%
V.a. Ulcus-Rezidiv 13 3 23,07%
anhaltende
Diarrhoe
28 3 10,7%
V.a. Magen-
Neoplasie
9 2 22,2%
Effizienzkontrolle
nach Helicobacter-
21 1 4,7%
30
Eradikation
nicht cardialer
Thoraxschmerz
4 0 0%
V.a. Helicobacter-
Befall
0 0 0%
V.a. Crohn-
Manifestation
1 0 0%
Kontrolle bei
Ösophagus-
Varikosis
0 0 0%
Vorbereitung auf
Cholezystektomie
0 0 0%
n=873 n=129
Von 873 Patienten, die nicht wegen refluxassoziierter
Beschwerden endoskopiert wurden, hatten 129 Patienten ein
Barrett-Syndrom (14,7%).
Im Gesamtkollektiv, in das sowohl Patienten mit Refluxkrankheit
als auch ohne Refluxkrankheit eingeschlossen waren, betrug der
Anteil der Patienten mit Barrett-Syndrom 23,05%.
Bei 129 von insgesamt 381 Patienten mit Barrett-Syndrom lagen
keine Refluxsymptome vor (33,8%).
31
3.6 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori-Infektion
Von 1653 untersuchten Patienten waren 43,07% der Patienten
Helicobacter pylori-infiziert.
In der Gruppe der Patienten mit Barrett-Syndrom waren 42,7%
Helicobacter-pylori-positiv getestet worden.
In der Gruppe der Patienten ohne Barrett-Syndrom waren 43,16%
Helicobacter pylori-positiv. Dieser Unterschied war statistisch
nicht signifikant (p=0,896).
Deutlicher wird der Unterschied der Helicobacter pylori-
Besiedlung im Vergleich der Gruppe der Refluxkranken mit der
Gruppe der Patienten ohne Refluxsymptome. Hier konnte eine
signifikant niedrigere Helicobacter pylori-Infektionsrate in der
Gruppe der Refluxkranken nachgewiesen werden.
43,07% 42,70% 43,16%
30,00%
34,00%
38,00%
42,00%
46,00%
50,00%
1653Patienteninsgesamt
381 Patientenmit Barrett-Syndrom
1272Patienten
ohne Barrett-SyndromH
äufig
keit
der H
elic
obac
ter p
ylor
i-Inf
ektio
n
Abb. 6: Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori-Infektion
32
35,60%
47,30%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
603 Patienten mitRefluxkrankheit
1050 Patienten ohneRefluxkrankheitPr
ozen
tual
e H
äufig
keit
der H
elic
obac
ter
pylo
ri-In
fekt
ion
Abb. 7: Refluxkrankheit und Helicobacter pylori-Infektion
3.7 Barrett-Ösophagus und Refluxkrankheit
Von 1653 Patienten wurde bei 36% der Patienten die Diagnose
Refluxkrankheit gestellt.
Von 381 Barrett-Patienten hatten 53% Refluxsymptome.
In der Gruppe der Patienten mit Refluxsymptomen war das
Barrett-Syndrom signifikant häufiger vertreten als in der Gruppe
der Patienten ohne Refluxssymptome. Von 603 Patienten mit
Refluxkrankheit hatten 33% eine Barrett-Metaplasie. Von 873
Patienten ohne Refluxsymptome hatten 129 Patienten (14,7%)
eine Barrett-Metaplasie (p<0,0001).
Weiterhin wurde die Gruppe der Patienten mit Barrett-Syndrom
unterteilt in Patienten mit LSBE und Patienten mit SSBE. Von 117
Patienten mit LSBE hatten nur 37% Refluxsymptome, von 264
Patienten mit SSBE hatten 60% der Patienten Refluxsymptome.
33
Somit kamen in der Gruppe der Patienten mit SSBE
Refluxbeschwerden signifikant häufiger vor als in der Gruppe der
Patienten mit LSBE (p<0,0001).
33,60%
14,70%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
603 Patienten mitRefluxkrankheit
873 Patienten ohneRefluxkrankheit und
refluxassoziierteBeschwerden
Proz
entu
ale
Häu
figke
it de
s B
arre
tt-Sy
ndro
ms
Abb. 8: Barrett-Syndrom und Refluxkrankheit
37,00%
60,00%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
117 Patienten mitLSBE
264 Patienten mitSSBE
Proz
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ome
Abb. 9: Häufigkeit der Refluxsymptome bei LSBE und SSBE
34
3.8 Barrett-Ösophagus und Hiatushernie
Von den 1653 untersuchten Patienten wurde bei 80% eine
Hiatushernie festgestellt.
Von 381 Patienten mit Barrett-Ösophagus hatten 380 Patienten
(99,7%) eine Hiatushernie.
Somit kam in der Gruppe der Patienten mit Barrett-Syndrom die
Hiatushernie signifikant häufiger vor (95% Konfidenzintervall 99-
100%) als in der Gruppe der Patienten ohne Barrett-Syndrom
(95% Konfidenzintervall 72-77%) (p<0,0001). Hier hatten 952 von
1272 Patienten eine Hiatushernie (74,8%).
99,70%
74,80%
0,00%
20,00%
40,00%
60,00%
80,00%
100,00%
381 Patienten mitBarrett-Syndrom
1272 Patienten ohneBarrett-Syndrom
Proz
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Abb. 10: Barrett-Syndrom und Hiatushernie
35
3.9 Barrett-Ösophagus und Refluxösophagitis
Von 1653 Patienten hatten 75,4% endoskopisch eine
Refluxösophagitis. In der Gruppe der Patienten mit Barrett-
Syndrom kam die Refluxösophagitis weniger häufig vor als bei
Patienten ohne Barrett-Syndrom. Von insgesamt 381 Barrett-
Patienten wurde bei 71,9% der Patienten eine Refluxösophagitis
festgestellt. In der Gruppe der Patienten ohne Barrett-Syndrom
hatten 76,5% eine Refluxösophagitis. Dieser Unterschied war
jedoch statistisch nicht signifikant (p=0,054). Von 117 Patienten
mit Long-Segment-Barrett-Ösophagus hatten 75,24% eine
Refluxösophagitis, von 264 Patienten mit Short-Segment-Barrett-
Ösophagus hatten 70,07% der Patienten eine Refluxösophagitis.
Auch hier zeigte sich keine statistische Signifikanz (p=0,305).
Von 1246 Patienten mit Refluxösophagitis sind 44,6% der
Patienten Helicobacter pylori-positiv getestet worden.
71,90%
76,50%
60,00%
65,00%
70,00%
75,00%
80,00%
381 Patienten mitBarrett-Syndrom
1272 Patienten ohneBarrett-Syndrom
Proz
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s
Abb. 11: Barrett-Syndrom und Refluxösophagitis
36
4. Diskussion
4.1 Epidemiologie des Barrett-Syndroms
Die Angaben zur Häufigkeit der Barrett-Metaplasie schwanken in
der Literatur beträchtlich.
In einem unselektionierten Patientengut liegt die Prävalenz der
Barrett-Metaplasie bei ca. 1%, bei Patienten mit Refluxkrankheit
findet man in 6-12% eine Barrett-Metaplasie [Sarr et al., 1985]
[Winters et al., 1987] [Cameron et al., 1990] [Bonelli et al., 1993]
[Falk et al., 2002].
Sowohl der Long- als auch der Short-Segment-Barrett sind
häufiger bei der weißen als bei der schwarzen Bevölkerung und
wesentlich häufiger bei Männern als bei Frauen anzutreffen
[Cameron et al., 1992].
Allerdings sind Frauen bei steigendem Body-Mass-Index stärker
gefährdet, eine Refluxkrankheit zu entwickeln als Männer. Dieser
Zusammenhang wird von einer Studie aus Norwegen
beschrieben, in der sich zwar bei beiden Geschlechtern eine
Beziehung zwischen steigendem BMI und Refluxsymptomen
nachweisen ließ, wobei jedoch bei Frauen die Korrelation
ausgeprägter war. Eine postmenopausale Hormontherapie
verstärkte das Risiko, was auf eine Rolle der Östrogene in der
Ätiologie der Refluxkrankheit hinweisen könnte [Nilsson et al.,
2003].
37
Bezüglich ethnischer Unterschiede in der Häufigkeit der
Refluxkrankheit und ihrer Komplikationen wie peptisches Ulkus,
Strikuren, Barrett-Syndrom wurden vier Gruppen miteinander
verglichen. Komplikationen der Refluxkrankheit fanden sich bei
12,3% der weissen Patienten, bei 2,8% der farbigen Patienten
sowie bei 4,8% und 0% der west- bzw. ostasiatischen Patienten.
Als mögliche Ursachen für die Differenzen werden genetische
Faktoren, aber auch Unterschiede in der Helicobacter pylori-
Infektionsrate diskutiert [Spechler et al., 2002].
In verschiedenen Studien wird eine familiäre Häufung des Barrett-
Syndroms bzw. der Refluxkrankheit beschrieben [Crabb et al.,
1985] [Jochem et al., 2002] [Fahmy et al., 1993]. Diese lässt sich
entweder durch eine gemeinsame Exposition gegenüber
Umgebungs- und Ernährungsfaktoren oder durch eine genetische
Prädisposition erklären. Eine Zwillingsstudie aus Grossbritannien
analysierte den Beitrag der genetischen Prädisposition zur
Entwicklung von Refluxsymptomen. Die Konkordanzraten für
Reflux waren bei den eineiigen Zwillingen signifikant höher als bei
zweieiigen Zwillingen (42% versus 26%) [Mohammed et al.,
2003].
Eine andere Studie zur familiären Häufung des Barrett-Syndroms
bestätigt diese Ergebnisse nicht. Es wurden Verwandte ersten
Grades von Patienten mit Barrett-Syndrom untersucht. Hier fand
sich im Vergleich zur Kontrollgruppe kein signifikanter Unterschied
im Auftreten eines Barrett-Syndroms (8% bei Verwandten ersten
Grades versus 5% in der Kontrollgruppe) [Romero et al., 2000].
Die Autoren stellten fest, dass männliches Geschlecht, höheres
38
Alter sowie langjährige Refluxsymptome größere Risikofaktoren
für die Entwicklung eines Barrett-Syndroms darstellen.
Unter den Ösophaguskarzinomen nimmt das
Plattenepithelkarzinom noch einen höheren Stellenwert ein als
das Adenokarzinom, dessen Inzidenz jedoch zumindest in den
USA und in Westeuropa rapide zunimmt.
Das Plattenepithelkarzinom kommt in asiatischen Ländern mit 130
Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern sehr viel häufiger vor
als in westlichen Ländern mit 10 Neuerkrankungen pro 100.000
Einwohnern.
Zahlen aus Dänemark zeigen, dass die Inzidenz des
Adenokarzinoms innerhalb von 20 Jahren (1970-1990) um den
Faktor 8 zugenommen hat [Bytzer et al., 1999]. Dies könnte
darauf hindeuten, dass auch die Inzidenz der Barrett-Metaplasie,
die als Präkanzerose des Adenokarzinoms anzusehen ist, in den
letzten 20 Jahren rapide zugenommen hat [Prach et al., 1997].
Sowohl das Plattenepithelkarzinom als auch das Adenokarzinom
des Ösophagus sind am häufigsten in der weißen männlichen
Bevölkerung zwischen 60 und 65 Jahren anzutreffen [Devesa et
al., 1998] [Hamilton et al., 1988].
In einer Studie aus England wurden Daten von 5717 Patienten mit
Barrett-Ösophagus erhoben. Männer erkrankten wesentlich
häufiger und früher als Frauen (Verhältnis 1,7), bei denen die
Diagnose im mittleren Alter von 67,5 Jahren im Gegensatz zu 62
Jahren bei den Männern gestellt wurde. Von 3880 Patienten mit
Barrett-Ösophagus entwickelten 136 (3,5%) ein Adenokarzinom,
welches bei Männern fast doppelt so häufig vorkam als bei
39
Frauen (4% versus 2,5%). Auch das mittlere Alter zum Zeitpunkt
der Karzinomdiagnose lag mit 64,7 Jahren bei Männern
wesentlich niedriger als bei Frauen (mittleres Alter bei
Karzinomdiagnose 74 Jahre) [Caygill et al., 2003].
In unserer Studie, die sich auf eine gastroenterologische
Schwerpunktpraxis im Ruhrgebiet bezieht, fand sich bei 23,05%
aller untersuchten Patienten ein Barrett-Ösophagus. Bei 30,7%
der Patienten mit Barrett-Ösophagus wurde ein Long-Segment-
Barrett-Ösophagus festgestellt, bei 69,3% ein Short-Segment-
Barrett-Ösophagus. Jedoch war das Patientengut in dieser
gastroenterologischen Schwerpunktpraxis vorselektioniert, da die
Patienten aufgrund verschiedenster gastroenterologischer
Beschwerden eine Ösophagogastroduodenoskopie erhielten und
ein positiver Befund bezüglich der Refluxkrankheit und damit auch
des Barrett-Syndroms eher zu erwarten war als in einer völlig
symptomfreien Bevölkerungsgruppe.
Jedoch konnte auch in unserer Studie eine signifikante Häufung
des Barrett-Syndroms bei dem männlichen Geschlecht festgestellt
werden.
Hirota et al. untersuchten 889 Patienten eines gemischten
Patientenkollektivs (Mitarbeiter eines Medical Centers), wobei die
Patienten, die sich wegen einer Barrett-Metaplasie in einem
Überwachungsprogramm befanden, ausgeschlossen wurden. Es
wurde bei 7,6% der Patienten eine Barrett-Metaplasie
diagnostiziert, davon 1,6% mit Long-Segment-Barrett-Ösophagus
und 6,0% mit Short-Segment-Barrett-Ösophagus. Wären die
40
Patienten aus dem Überwachungsprogramm in die Studie
eingeschlossen worden, hätte sich der Anteil der Patienten mit
Long-Segment-Barrett-Ösophagus auf 4,5% erhöht [Hirota et al.,
1999].
Auch hier kann der Grund für diese Differenz zwischen unseren
Ergebnissen und denen Hirotas in dem unterschiedlichen
Patientenkollektiv liegen, da Hirota gesunde Probanden
untersuchte, wohingegen unsere Patienten einem
vorselektionierten Patientengut entsprachen, bei denen entweder
eine gastroenterologische Symptomatik oder eine andere
medizinische Indikation zur ÖGD vorlag.
In einer Studie von Rajendra et al. wurden 1985 Patienten
asiatischer Herkunft gastroskopiert. 38% der Patienten hatten
Refluxsymptome, wobei die Patienten mit vorbekannter
Ulkuskrankheit, Motilittätsstörung, gastroösophagealen
Operationen, Helicobacter pylori-Eradikationstherapie sowie
Patienten, die sich in einem Überwachungsprogramm befanden,
ausgeschlossen wurden. Die Anzahl diagnostizierter Barrett-
Syndrome war mit 6,2% für Patienten asiatischer Herkunft, bei
denen das Barrett-Syndrom eher eine Rarität ist, relativ hoch
[Rajendra et al., 2004].
Die Prävalenz des Barrett-Ösophagus ist in den westlichen
Industrienationen also relativ hoch, wohingegen der Barrett-
Ösophagus in der asiatischen Bevölkerung und in
Entwicklungsländern seltener vorkommt. Dies könnte einerseits
damit zusammenhängen, daß die Durchseuchung mit cagA-
positiven Helicobacter pylori in Asien hoch ist und damit
41
möglicherweise ein gewisser Schutz vor der Entwicklung eines
Barrett-Ösophagus gegeben ist, andererseits mit dem selteneren
Vorkommen einer Hiatushernie, was vermutlich u.a. mit den
Ernährungsgewohnheiten der Menschen in dieser Region
zusammenhängt [Ho et al., 1999] [Chang et al., 1997] [Wu et al.,
1999].
4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung des Barrett-Syndroms
Das Barrett-Syndrom war prozentual am häufigsten vertreten in
der Gruppe der 72-83jährigen. Bei insgesamt 29,9% dieser
Gruppe wurde eine Barrett-Metaplasie festgestellt. Dies ist
signifikant mehr, als der durchschnittliche Anteil der Barrett-
Syndrome am gesamten Patientenkollektiv, welcher nur bei
23,05% lag. Ähnliche Daten findet man auch in der Literatur. In
einer Studie von Cameron und Lomboy konnte gezeigt werden,
dass die Prävalenz des Barrett-Syndroms mit zunehmendem
Lebensalter zunahm und ihr Maximum bei den 70jährigen
Patienten erreichte [Cameron et al., 1992].
Ein sehr viel niedrigeres Durchschnittsalter zeigt die Studie von
O´Connor et al., in der das durchschnittliche Alter bei Diagnose
eines Barrett-Ösophagus bei 57,8 Jahren lag [O´Connor et al.,
1999].
Auch in der Studie von Conio et al. lag das Durchschnittsalter der
Patienten mit Barrett-Ösophagus, die in diese Studie
eingeschlossen wurden, bei nur 59,9 Jahren [Conio et al., 2003].
42
Allerdings handelte es sich bei beiden Studien um prospektive
Analysen mit Überwachungsprogrammen, die regelmäßige
Gastroskopien einschlossen, so dass ältere Patienten, denen das
Programm aufgrund komorbider Erkrankungen nicht zumutbar
war, von vorneherein ausgeschlossen wurden.
In unserer Studie konnte eine signifikante Häufung des Barrett-
Syndroms bei den männlichen Patienten festgestellt werden
(p=0,006).
55,9% der Patienten mit Barrett-Syndrom waren männlich, 44,1%
waren weiblich.
Mögliche Gründe könnten zum einen in unterschiedlichen
Lebensgewohnheiten liegen (Alkohol- und Nikotinabusus,
Ernährungsgewohnheiten etc.), zum anderen könnten genetische
Faktoren eine Rolle spielen.
In der Studie von O´Connor waren 66,9% der Patienten mit
Barrett-Ösophagus männlich, nur 33,1% weiblich (Anzahl
Studienteilnehmer: 136) [O´Connor et al., 1999]. Noch größer war
der Unterschied in der Studie von Conio et al., in der 81,3% der
Patienten mit Barrett-Syndrom männlich waren und nur 18,7%
weiblich (Anzahl Studienteilnehmer: 177) [Conio et al., 2003].
Allerdings handelte es sich hier um relativ kleine Kollektive, die
aus ausgesuchten Patienten bestanden, wohingegen unsere
Studie ein weitaus größeres Patientenkollektiv einschloss.
In einer etwas größeren Studie von Csendes et al. mit 582
Patienten waren nur 46% der Patienten mit Short-Segment-
43
Barrett-Ösophagus männlich und 53% weiblich. Beim Long-
Segment-Barrett-Ösophagus waren die männlichen Patienten
wieder häufiger betroffen als die weiblichen Patienten (52% vs.
48%) [Csendes et al., 2002].
In einer Studie von Gudlaugsdottir et al. wurden insgesamt 395
Patienten mit Barrett-Ösophagus untersucht, von denen 66,8%
männlich und 33,2% weiblich waren [Gudlaugsdottir et al., 2001].
Es wird deutlich, dass die Zahlen bezüglich der
Geschlechtsverteilung des Barrett-Syndroms stark variieren und
hier keine allgemeingültige Aussage getroffen werden kann.
Jedoch konnte in allen Studien eine Bevorzugung des männlichen
Geschlechts festgestellt werden.
4.2 Barrett-Syndrom bei Patienten ohne Refluxkrankheit
Da die rasch zunehmende Inzidenz des Adenokarzinoms des
Ösophagus nicht allein durch die erhöhte Prävalenz der GERD
erklärt werden kann, ist es möglich, daß viele Fälle von Barrett-
Syndrom auch bei Patienten auftreten, die keine Refluxsymptome
aufweisen.
Um dieser Frage nachzugehen, wurden in dieser Studie 1653
Patienten aus einer internistischen Facharztpraxis ausgewählt
und auf bestimmte Kriterien hin untersucht. Ein Aspekt war die
Häufigkeit des Barrett-Syndroms unter Patienten, bei denen keine
Refluxkrankheit vorbekannt war und die aus anderen Gründen
endoskopiert wurden.
44
Von 873 asymptomatischen Patienten, also Patienten, bei denen
keine Refluxkrankheit vorlag, hatten 129 Patienten ein Barrett-
Syndrom (14,7%). Wenn man bedenkt, dass bei diesen
Patienten ein wesentlicher Risikofaktor zur Entstehung einer
Barrett-Metaplasie nicht vorhanden war, erscheint diese Zahl sehr
hoch.
Andere Ergebnisse zeigt eine Studie aus Stanford, in der 110
asymptomatische männliche Patienten über 50 Jahre
gastroskopiert wurden. Hier fand man bei 25% der Patienten eine
Barrett-Metaplasie [Gerson et al., 2002].
Diese relativ hohe Zahl lässt sich dadurch erklären, daß in dieser
Studie eine Risikogruppe endoskopiert wurde (männliche
Patienten über 50 Jahre mit vermutlich erhöhtem Alkohol- und
Tabakkonsum), wohingegen unsere Studie alle Patienten
unabhängig von Alter und Geschlecht einschloss.
Zwei prospektive Studien von Csendes et al., in denen
Patientengruppen mit und ohne Refluxkrankheit miteinander
verglichen werden, zeigen, daß unter Patienten ohne
Refluxkrankheit in nur 2% eine Barrett-Metaplasie gefunden
wurde. Bei Patienten mit GERD wurde in 10-12% eine Barrett-
Metaplasie diagnostiziert.
Hier handelte es sich jedoch um Patientenkollektive, die nicht nur
Risikopatienten einschloss, sondern auch Patienten, die aufgrund
ihres Alters und Geschlechts kein erhöhtes Risiko für die
Entwicklung einer Barrett-Metaplasie hatten [Csendes et al., 1998]
[Csendes et al., 1999].
45
Connor et al. hat 264 Patienten mit Dyspepsie gastroskopiert, bei
denen in 6% eine Barrett-Metaplasie diagnostiziert wurde. Connor
schlußfolgert, dass nicht nur Patienten mit Refluxsymptomen,
sondern auch Patienten mit anderen Symptomen, wie zum
Beispiel Dyspepsie, in ein Screeningprogramm auf Barrett-
Syndrom aufgenommen werden sollten [Connor et al., 2004].
In einer Studie von Cameron et al. wurde die Anzahl klinisch
diagnostizierter Fälle von Barrett-Syndrom mit der Anzahl
autoptisch registrierter Fälle von Barrett-Syndrom verglichen.
Hier wurde ein enorme Differenz festgestellt: die klinisch
diagnostizierten Barrett-Syndrome betrugen 23 pro 100.000
Patienten, bei Autopsien wurde in 376 Fällen pro 100.000
Autopsien ein Barrett-Syndrom registriert. Dies bedeutet, dass
95% der Patienten mit Barrett-Syndrom zu ihren Lebzeiten
unentdeckt bleiben [Cameron et al., 1990]. Beruht diese Tatsache
nun auf der Vermutung, daß das Barrett-Syndrom viel häufiger
unter asymptomatischen Patienten vorkommt als bisher
angenommen oder gibt es zu viele indolente Patienten, die
Warnsymptome wie Sodbrennen, Dysphagie oder retrosternales
Brennen missachten?
Eine Barrett-Metaplasie kann jedenfalls auch ohne
Refluxsymptome bestehen, bzw. können die Refluxsymptome so
gering sein, dass sie von den Betroffenen nicht als bedrohlich
wahrgenommen werden.
Es ist aber auch möglich, dass asymptomatische Patienten früher
einmal Refluxsymptome hatten und sich dann rasch ein Barrett-
Ösophagus entwickelt hat. Durch den Ersatz des orthotopen
46
Plattenepithels durch spezialisiertes Zylinderepithel sinkt die
Schmerzempfindlichkeit des Ösophagus und der Patienten nimmt
die Refluxbeschwerden möglicherweise nicht mehr wahr [Johnson
et al., 1987]. Dies würde bedeuten, daß die Patienten zwar
asymptomatisch sind, der Reflux aber dennoch weiterhin besteht.
Da nur 3-5% der Refluxpatienten einen Long-Segment-Barrett
und 10-15% einen Short-Segment-Barrett haben [Cameron et al.,
1997] [Hirota et al., 1999], auf der anderen Seite ein Barrett-
Ösophagus auch in der symptomfreien Bevölkerung vorkommt, ist
ein umfassendes Screening auf das Vorliegen einer Barrett-
Metaplasie unmöglich. Verstärkt wird die Screeningproblematik
durch die Beobachtung, dass etwa die Hälfte der Patienten mit
einem Adenokarzinom des Ösophagus nicht über
Refluxbeschwerden in der Vorgeschichte berichten [Lagergren et
al., 1999].
Eine Studie aus Dänemark zeigt, daß sogar nur 22% der
Patienten mit einem Adenokarzinom des Ösophagus über
Refluxsymptome in der Vorgeschichte berichten [Bytzer et al.,
1999].
Die derzeit vorherrschende Meinung ist, dass eine
Screeningendoskopie vorrangig solchen Patienten angeboten
werden sollte, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer
Barrett-Metaplasie und damit zu einem Karzinom im
gastroösophagealen Übergang haben. Das sind männliche
Patienten über 50 Jahre, bei denen eine langjährige und
ausgeprägte Refluxsymptomatik besteht [Lagergren et al., 1999].
47
Aufgrund unserer Ergebnisse und der Beobachtungen der
vorgestellten Studien ist jedoch angebracht, die Risikogruppe
auszuweiten auf Patienten, die zwar zur Zeit asymptomatisch
sind, aber früher einmal Refluxbeschwerden hatten. Nur so ist es
möglich, ein sinnvolles Screening auf Barrett-Metaplasie
durchzuführen, Überwachungsstategien einzuleiten und damit das
Adenokarzinom in einem möglichst frühen Stadium zu entdecken.
Da auch Patienten ohne Refluxkrankheit ein Barrett-Syndrom
haben können und eine Barrett-Metplasie endoskopisch-
makroskopisch nicht immer sichtbar sein muß, stellt sich die
Frage, ob die bisherigen Praktiken der Biopsieentnahme
gerechtfertigt sind.
Auch wenn nicht jedem Patienten eine Screeningendoskopie
angeboten werden kann, sollte diese Studie doch zumindest dafür
Anlass geben, bei den Patienten, die sich einer Endoskopie
unterziehen, obligat Biopsien aus dem Bereich der Z-Linie zu
entnehmen. Nur so können Patienten mit einem Barrett-Syndrom
effizient herausgefiltert und Überwachungsprogrammen zugeführt
werden.
48
4.3 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori
Die Assoziation der Helicobacter-pylori-Infektion mit der
gastroösophagealen Refluxkrankheit und der Entwicklung des
Barrett-Ösophagus wird nach wie vor kontrovers diskutiert.
Als gesichert gilt heute, dass der Keim bei jedem Infizierten zu
einer unterschiedlich stark ausgeprägten chronisch aktiven
Gastritis führt. Auch ist bekannt, dass die peptische
Ulkuskrankheit, das Magenkarzinom und das niedrig-maligne
Magenlymphom vom MALT-Typ Folgeleiden einer Helicobacter-
Infektion sind [Labenz et al., 1999].
Diskutiert wird zur Zeit die Frage, ob der Helicobacter-Infektion
eine protektive Rolle bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit
(GERD) zukommt. Es gibt sowohl Studien, die eine
Verbesserung der Refluxsymptomatik nach Eradikation des Keims
nachweisen, als auch Studien, die eine Verschlechterung der
Refluxsymptomatik zeigen bzw. keinen Effekt von Helicobacter
pylori auf die Refluxsymptomatik zeigen [Talley et al., 1994]
[Tefera et al., 1999].
In einigen Studien wird jedoch zumindest den CagA-positiven
Helicobacter-pylori ein protektiver Effekt auf die Entwicklung eines
Barrett-Ösophagus zugesprochen.
Dieser Effekt wird von Vaezi et al. beschrieben, der zwischen
CagA-positiven und CagA-negativen Helicobacter pylori
unterschieden hat. Die Prävalenz von CagA-positiven
Helicobacter pylori war unter Kontrollpatienten und Patienten mit
49
Refluxkrankheit signifikant höher als unter Patienten mit Barrett-
Ösophagus (44% und 36% vs. 20%). Die Autoren schlußfolgern
daraus einen protektiven Effekt der CagA-positiven Helicobacter
pylori auf die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus [Vaezi et al.,
2000].
In einer Studie von Labenz et al. wurde die Inzidenz einer
Ösophagitis nach Helicobacter-Eradikation und nach
persistierender Infektion untersucht. Die Inzidenz einer
Ösophagitis nach Helicobacter-Eradikation betrug 26% im
Gegensatz zu einer Inzidenz von 13% bei Patienten mit
persistierender Infektion. Auch diese Ergebnisse sprechen also
für einen protektiven Effekt von Helicobacter pylori [Labenz et al.,
1997].
Im Gegensatz dazu fanden die Autoren einer Studie aus Bochum
heraus, dass die Häufigkeiten von Helicobacter pylori unter
Patienten mit Refluxsymptomen und ohne Refluxsymptome kaum
differieren (33% vs. 32%). Jedoch war auch in dieser Studie die
Prävalenz von Helicobacter pylori bei Barrett-Patienten signifikant
geringer als in Kontrollgruppen ohne Barrett-Syndrom (23%).
Einen unterschiedlichen Effekt von CagA-positiven im Gegensatz
zu CagA-negativen Helicobacter pylori konnten die Autoren nicht
nachweisen [Kiltz et al., 2002].
In unserer Studie waren 43,1% aller Patienten Helicobacter pylori-
infiziert. Von den Patienten mit Barrett-Syndrom waren 42%
helicobacter-positiv, unter den Patienten mit Short-Barrett-
Syndrom gab es 47,8% Helicobacter pylori-positive Patienten.
50
Diese unvermutet hohen Zahlen weichen zum Teil von den in der
Literatur gefundenen Zahlen ab. Der Unterschied zwischen
beiden Gruppen war nicht signifikant.
In der Studie von Vaezi et al. waren 20% der Patienten mit
Barrett-Ösophagus mit CagA-positiven Helicobacter pylori infiziert
[Vaezi et al., 2000].
In einer Studie von Weston et al. gab es unter den Barrett-
Patienten 32,9% mit Helicobacter pylori-Infektion [Weston et al.,
2000].
In der Studie aus Bochum lag bei 23% der Barrett-Patienten eine
Helicobacter pylori-Infektion vor [Kiltz et al., 2002].
Diese Ergebnisse lassen sich zum Teil dadurch erklären, dass in
unserer Studie auch Patienten als Helicobacter pylori-positiv
gewertet wurden, wenn sie zwar nicht zum aktuellen Zeitpunkt
infiziert waren, aber eine Helicobacter pylori-positive Anamnese
hatten und dann eine Eradikationstherapie erhielten.
Der Gesamtanteil der Helicobacter pylori-infizierten Patienten
(43,1%) entspricht weitesgehend den in anderen Studien
gefundenen Zahlen. In einer Studie von Xia et al. betrug der Anteil
der Helicobacter pylori-positiven Patienten 42% [Xia et al., 2000].
Bei Vaezi et al. waren 35% aller Patienten Helicobacter pylori-
positiv [Vaezi et al., 2000].
In der Studie von Wu et al. waren 61% der Patienten mit
Helicobacter pylori infiziert [Wu et al., 1999].
Da die Refluxkrankheit einen Risikofaktor für die Entwicklung des
Barrett-Ösophagus darstellt, ist es wichtig, auch diese bei der
Beurteilung des Helicobacter pylori-Status zu berücksichtigen.
51
Die Gesamtzahl der Patienten mit Refluxkrankheit lag in unserer
Studie bei 603 Patienten (36%).
Von diesen 603 Patienten mit Refluxkrankheit wurde bei 215
Patienten ein Helicobacter pylori-positiver Status festgestellt
(35%). Somit zeigt sich in der Gruppe der Patienten mit
Refluxkrankheit eine signifikant niedrigere Helicobacter pylori-
Infektionsrate (95% Konfidenzintervall 31-39%) als bei den
Patienten ohne Refluxkrankheit (95% Konfidenzintervall 44-50%)
(p<0,0001). Ein Vergleich mit in der Literatur gefundenen Zahlen
zeigt ähnliche Ergebnisse.
In der Studie von Vaezi et al. waren 36% der Patienten mit
Refluxkrankheit Helicobacter pylori-infiziert [Vaezi et al., 2000], bei
Wu et al. betrug der Anteil der Helicobacter pyori-Infizierten unter
Refluxpatienten 31% im Gegensatz zu 61% bei Patienten ohne
Refluxkrankheit [Wu et al., 1999].
In der Studie von O´Connor et al. betrug der Anteil der
Helicobacter pylori-positiven Patienten unter Refluxkranken 40%
[O´Connor et al., 1999].
Verschiedene weitere Fall-Kontroll-Studien zeigen ebenfalls eine
niedrigere Prävalenz von Helicobacter pylori bei Refluxpatienten
im Gegensatz zur Kontrollgruppe ohne Refluxkrankheit
[Werdmuller et al., 1997] [Hackelsberger et al., 1998] [Vicari et al.,
1998].
In der Studie von Vicari et al. zeigte sich in der Patientengruppe
mit cagA-negativen Helicobacter pylori höhergradige
Ösophagitiden mit einer höheren Komplikationsrate sowie eine
52
höhere Prävalenz des Barrett-Syndroms im Gegensatz zur
Gruppe mit cagA-positiven Helicobacter pylori [Vicari et al., 1998].
Fallone et al. konnten zeigen, dass die Inzidenz neu aufgetretener
GERD-Symptome bei Patienten nach erfolgreicher Helicobacter
pylori-Eradikation höher war als bei Patienten, die keine
Eradikationstherapie erhielten [Fallone et al., 2000].
Auch Weston et al. schlußfolgern einen protektiven Effekt von
Helicobacter pylori, da sie eine höhere Prävalenz des Barrett-
Syndroms mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und des
Adenocarcinoms bei Patienten nachweisen konnten, die keine
antibiotische Behandlung des Keims erhielten [Weston et al.,
2000].
Allerdings fanden McColl et al. keine Beweise für die Vermutung,
dass eine Helicobacter pylori-Eradikation de novo GERD-
Symptome auslösen kann [McColl et al., 2000].
Schließlich konnten Schenk et al. in ihrer Studie zeigen, daß
Helicobacter pylori-negative Patienten häufiger Ösophagitiden
sowie eine höhere Prävalenz des Barrett-Syndroms aufwiesen
[Schenk et al., 1999].
Anhand dieser Zahlen lässt sich ein protektiver Effekt von
Helicobacter pylori zumindest auf die Entwicklung einer
Refluxkrankheit vermuten, der Effekt auf die Entwicklung eines
Barrett-Ösophagus ist eher fraglich. Weitere, prospektive Studien
sind notwendig, um dieser Frage nachzugehen.
53
4.4 Barrett-Syndrom und Refluxkrankheit
Die Refluxkrankheit ist in Ländern der westlichen Welt
außerordentlich häufig. Während die Häufigkeit der im letzten
Jahrhundert dominierenden peptischen Ulkuskrankheit stetig
abgenommen hat, nahm die Prävalenz der GERD und auch ihrer
Komplikationen deutlich zu [El Serag et al., 1999].
Die Pathogenese der GERD ist multifaktoriell. Eine Vielzahl von
Störungen kann zur Entwicklung einer Refluxkrankheit beitragen,
wobei die Erkrankung jedoch primär durch eine Inkompetenz der
Antirefluxbarriere charakterisiert ist. Diese kann grundsätzlich in
drei Formen vorkommen: 1. transiente Sphinkterrelaxationen 2.
permanent erniedrigter Sphinkterdruck 3. veränderte Anatomie
(z.B. Hiatushernie) [Labenz et al., 2003]. Über eine chronische
Schleimhautschädigung kann es dann zur Entwicklung einer
Barrett-Metaplasie kommen.
Symptome der Refluxkrankheit werden von ca. 30% der
erwachsenen Bevölkerung geklagt [Kennedy et al., 2000]. Man
nimmt an, daß bei ca. 10-15% der Patienten mit
Refluxsymptomen ein Barrett-Ösophagus nachweisbar ist [Hirota
et al., 1999] [Stein et al., 1992] [Tytgat et al., 1992] sowie bei etwa
10% der Patienten mit Barrett-Syndrom ein Adenokarzinom [Stein
et al., 1993] [Spechler et al., 1996] [Orlando et al., 1999].
Auf der anderen Seite sind aber nicht bei allen Barrett-Patienten
Refluxsymptome vorhanden. Etwa ein Drittel der Patienten mit
Barrett-Ösophagus leidet nicht an Refluxbeschwerden [Murphey
et al., 1998].
54
In unserer Studie zeigt sich, daß 33% der Patienten mit
Refluxkrankheit eine Barrett-Metaplasie hatten. Nur 53% der
Patienten mit Barrett-Ösophagus hatten Refluxbeschwerden. Man
weiß jedoch, dass die Schmerzempfindlichkeit der Barrett-
Schleimhaut gegenüber Säure geringer ist als die des
Plattenepithels, so dass Patienten mit ausgeprägtem Barrett-
Ösophagus häufig keine Refluxbeschwerden aufweisen [Johnson
et al., 1987], was die hohe Zahl der asymptomatischen Patienten
z.T. erklären könnte.
Interessant ist die Tatsache, dass in der Gruppe der Patienten mit
SSBE Refluxbeschwerden signifikant häufiger vorkamen als in der
Gruppe der Patienten mit LSBE. Diese Feststellung könnte die
Vermutung unterstützen, dass Patienten mit ausgedehnter
Barrett-Metaplasie Refluxbeschwerden nicht in der Art
wahrnehmen wie Patienten mit zum Teil erhaltenem
Ösophagusplattenepithel beim SSBE.
Der Anteil der Patienten mit Barrett-Syndrom unter den
Refluxkranken war in unserer Studie mit 33% höher als bisher in
anderen Studien gezeigt werden konnte. Allerdings wurden in
unserer Studie Patienten einer gastroenterologischen
Schwerpunktpraxis untersucht, so dass anzunehmen ist, daß hier
Patienten mit einer ausgeprägten und über längere Zeit
bestehenden Refluxsymptomatik behandelt wurden.
In der Studie von Wetscher et al. wurden GERD-Patienten
untersucht, die unter der Therapie mit H2-Blockern bzw.
Omeprazol ein Barrett-Syndrom entwickelten. Innerhalb des
55
Untersuchungszeitraumes von zwei Jahren entwickelten 33,8%
der GERD-Patienten unter medikamentöser Behandlung eine
Barrett-Metaplasie. Es handelt sich hier jedoch um eine Studie mit
einem relativ kleinen Patientenkollektiv (138 Patienten) mit
ausgesuchten Patienten, die alle eine endoskopisch und pH-
metrisch gesicherte Refluxkrankheit hatten [Wetscher et al.,
1997].
Die Ergebnisse der verschiedenen Studien variieren auf Grund
der unterschiedlichen Patientenkollektive erheblich.
Es ist anzunehmen, dass das Barrett-Syndrom bei Patienten mit
ausgeprägter und lange bestehender Refluxkrankheit häufiger
vorkommt. Jedoch müssen auch die Patienten mit Barrett-
Syndrom, die nicht über Refluxbeschwerden klagen,
berücksichtigt werden.
Dieser Anteil lag in unserer Studie bei 14,7%, was die
Screeningproblematik verdeutlicht.
4.5 Barrett-Syndrom und Hiatushernie
Die Hiatushernie gehört zu den häufigen endoskopischen
Befunden. Die Prävalenz der Hiatushernie ist in westlichen
Ländern mit ca. 16-17% [Berstad et al., 1986] [Peterson et al.,
1991] im Vergleich zu asiatischen Ländern mit ca. 4-5% [Yeom et
al., 1999] hoch. Die Hiatushernie ist ein häufig vorkommendes
Krankheitsbild bei Patienten mit Barrett-Ösophagus.
56
In verschiedenen Studien konnte die Hiatushernie in insgesamt
94% der Fälle mit Barrett-Syndrom gefunden werden [Allison et
al., 1953] [Burgess et al., 1971] [Naef et al., 1972] [Borrie et al.,
1976] [Robbins et al., 1978].
Cameron stellte bei 96% seiner Patienten mit Barrett-Ösophagus
eine Hiatushernie fest [Cameron et al., 1999]. Er fand außerdem
heraus, dass die Hernien bei Patienten mit Barrett-Ösophagus
länger und die Öffnungen im Hiatus größer sind als bei
Kontrollpatienten. Diese Beobachtungen führen zu der
Überlegung, dass die Hiatushernie ein bisher unterschätzter
Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus sein
könnte. Die Ergebnisse unserer Studie bestätigen diese
Vermutung.
Eine Hiatushernie fand sich im vorliegenden Patientenkollektiv in
insgesamt 80%.
In einer Studie von Kaul et al. [Kaul et al., 1986] aus
Skandinavien, wurde bei 50% der Patienten eine Hiatushernie
festgestellt. Im Vergleich dazu erscheint unsere Zahl hoch, was
sowohl auf unterschiedliche Patientenzahlen (1653 vs. 101) wie
auch auf geographische Unterschiede zurückgeführt werden
kann.
Die Häufigkeit einer Hiatushernie bei Patienten mit Barrett-
Syndrom liegt in unserer Studie bei 99,7%. Somit war die
Hiatushernie bei Patienten mit Barrett-Syndrom ein signifikant
häufigerer Befund als in der Gruppe der Patienten ohne Barrett-
Syndrom (p<0,0001). Diese Ergebnisse bestätigen, dass die
57
Hiatushernie ein häufiger Befund ist und eine enge Korrelation
zwischen Hiatushernie und Barrett-Syndrom besteht.
Eine Studie von Wakelin et al. ging sogar so weit, ein Modell zu
entwickeln, das anhand von der Länge der Hiatushernie und der
Dauer des Refluxes das Vorhandensein und die Länge eines
Barrett-Ösophagus vorhersagen soll. In dieser Studie hatten
100% der Patienten mit Barrett-Syndrom eine Hiatushernie. Die
Hiatushernie war bei Patienten mit Long-Segment-Barrett-
Ösophagus signifikant länger als bei Patienten mit Short-
Segment-Barrett-Ösophagus [Wakelin et al., 2003].
Unsere Ergebnisse unterstützen die Vermutung, daß die
Hiatushernie eng mit dem Barrett-Syndrom korreliert.
4.6 Barrett-Syndrom und Refluxösophagitis
Die Refluxösophagitis ist eine Manifestation der
gastroösophagealen Refluxkrankheit.
Die Angaben in der Literatur zur Häufigkeit der Refluxösophagitis
schwanken beträchtlich. In einer Studie aus Japan wird die
Häufigkeit der Refluxösophagitis mit 7,7% angegeben.
Diese sehr niedrige Zahl erklären die Autoren mit der
Beobachtung, daß viele Japaner unter einer atrophischen
Gastritis leiden, welche vor der Entwicklung einer
Refluxösophagitis möglicherweise schützen kann [Prach et al.,
1997].
58
In den westlichen Ländern ist die Prävalenz der Refluxösophagitis
bedeutend höher.
Eine Untersuchung aus den USA beschreibt den Zusammenhang
zwischen der Häufigkeit der Refluxösophagitis bei Patienten mit
Refluxsymptomen und bei Patienten mit Refluxsymptomen und
Verwandten ersten Grades mit Barrett-Syndrom.
Die Refluxösophagitis kam signifikant häufiger bei Patienten mit
Refluxsymptomen und positiver Familienanamnese vor als bei
Patienten ohne Verwandte mit Barrett-Syndrom. Die Häufigkeit
der Refluxösophagitis lag hier bei 57%, bei Patienten mit
Refluxsymptomen und positiver Familienanamnese sogar bei 74%
[Caygill et al., 2003].
In unserer Studie wurde bei 75% der Patienten eine
Refluxösophagitis festgestellt. Diese hohe Zahl lässt sich dadurch
erklären, dass nicht zwischen den verschiedenen Stadien der
Refluxösophagitis unterschieden wurde und dass auch Patienten
mit nur einzelnen Erosionen die Diagnose Refluxösophagitis
erhielten.
Von den Patienten mit Refluxkrankheit hatten 81% eine
Refluxösophagitis. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die
internistische Facharztpraxis in Herne auf Gastroenterologie
spezialisiert ist und dort womöglich schwerere Fälle von
Refluxkrankheit zu finden sind als in der Allgemeinbevölkerung.
Die Hypothese, daß bei höhergradiger Refluxösophagitis eine
Helicobacter pylori-Infektion seltener nachzuweisen ist, konnte in
der vorliegenden Untersuchung nur tendenziell bestätigt werden.
59
Etwa 44% der Patienten mit Refluxösophagitis waren Helicobacter
pylori-infiziert. Dies sind weitaus mehr als in der Literatur
gefundene Zahlen es angeben.
In einer Studie von Kiltz et al. waren nur 33% der Patienten mit
Refluxösophagitis Helicobacter pylori-infiziert [Kiltz et al., 2002].
Auch Untersuchungen aus Asien bestätigen die Beobachtung,
daß Patienten mit Refluxkrankheit, Barrett-Syndrom und
Refluxösophagitis seltener Helicobacter pylori-infiziert sind [Wu et
al., 1999] [Varanasi et al., 1998].
60
5. Zusammenfassung
Die vorliegende Studie befasste sich mit der retrospektiven
Auswertung von Patientendaten einer gastroenterologischen
Facharztpraxis.
Der Untersuchungszeitraum betrug 16 Monate (01.03.01 bis
30.06.02). Es wurden alle Patienten ausgewählt, die in dieser Zeit
gastroskopiert wurden und bei denen Biopsien aus dem distalen
Ösophagus entnommen wurden.
Den Patientendaten lagen standardisierte
Untersuchungsprotokolle zu Grunde, die auf die Kriterien Barrett-
Ösophagus, Refluxkrankheit, Hiatushernie, Helicobacter pylori
und Refluxösophagitis hin untersucht wurden.
Insgesamt wurden die Daten von 1653 Patienten ausgewertet.
Ziel dieser Studie war es zum einen, die Prävalenz des Barrett-
Syndroms bei Patienten ohne Refluxbeschwerden festzustellen.
Weiterhin sollte der Zusammenhang zwischen Barrett-Syndrom
und einer Helicobacter pylori-Infektion, der Refluxkrankheit, der
Hiatushernie sowie der Refluxösophagitis untersucht werden.
Ein Barrett-Syndrom konnte bei 23% des untersuchten
Patientenkollektivs diagnostiziert werden.
Um eine Aussage über die Prävalenz des Barrett-Syndroms bei
Patienten ohne Refluxbeschwerden treffen zu können, wurde das
Patientenkollektiv differenziert in 1. Patienten mit
Refluxbeschwerden und 2. Patienten ohne Refluxbeschwerden.
61
Unter den Patienten mit Refluxbeschwerden lag der Anteil der
Patienten mit Barrett-Syndrom bei 33%. Die Prävalenz des
Barrett-Syndroms bei Patienten ohne Refluxbeschwerden lag bei
14,7%. Zwar muss davon ausgegangen werden, dass auch die
Patienten ohne Refluxbeschwerden bezüglich einer
gastroenterologischen Problematik vorselektioniert waren,
dennoch ist der Anteil der Barrett-Syndrome unter Patienten ohne
Refluxbeschwerden beachtlich hoch. Die Tatsache, dass
Patienten mit SSBE signifikant häufiger über Refluxbeschwerden
klagten als Patienten mit LSBE unterstützt die Hypothese, dass
die Schmerzempfindlichkeit mit der Länge des Barrett-Segmentes
abnimmt.
Eine Helicobacter-pylori Infektion konnte bei 42% der Patienten
mit Barrett-Syndrom nachgewiesen werden. Dieser Anteil ist
sicherlich zu hoch, um die These zu unterstützen, eine
Helicobacter-pylori Infektion schütze vor der Entwicklung einer
Barrett-Metaplasie. Jedoch muss bedacht werden, dass in
unserer Studie auch Patienten Helicobacter-pylori positiv gewertet
wurden, die früher einmal eine Helicobacter-pylori Infektion hatten
und daraufhin eine Eradikationstherapie erhielten.
Das Barrett-Syndrom korrelierte in der vorliegenden Studie eng
mit dem Nachweis einer Hiatushernie. Dies erklärt sich zum einen
dadurch, dass die Hiatushernie allgemein ein häufiger Befund ist
(80% im vorliegenden Patientenkollektiv), zum anderen wird durch
die Hiatushernie Säurereflux begünstigt, der wiederum als
Risikofaktor für das Barrett-Syndrom anzusehen ist.
62
Schlußfolgerungen:
1. Das Barrett-Syndrom ist unter asymptomatischen Patienten
eines selektierten Patientenkollektivs häufiger als bisher
angenommen und unterstützt in der Diskussion über Praktiken der
Biopsieentnahme sowie Screening- und
Überwachungsstrategien die Forderung nach regelmäßiger
Probenentnahme aus dem Bereich der Z-Linie.
2. Ein inverser Zusammenhang zwischen einer Helicobacter
pylori-Infektion und der Entwicklung eines Barrett-Syndroms ist
zwar möglich, konnte jedoch durch unsere Ergebnisse nicht
bestätigt werden.
63
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7. Bildanhang
Bild 1: Refluxkrankheit Grad 2
Bild 2: Barrett-Ösophagus
Bild 3: Barrett-Ösophagus
Danksagung
Ganz herzlich möchte ich mich bei Herrn Dr. med. Anton
Gillessen für die freundliche Überlassung des Themas sowie für
die großartige Betreuung bedanken.
Besonders möchte ich mich auch bei Herrn Gerd Dunkhase
bedanken, der mir die Daten des Patientenkollektivs sowie die
endoskopischen Bilder zur Verfügung stellte und mir jederzeit mit
Rat und Tat zur Seite stand.
Ebenso gilt mein herzlicher Dank Herrn Tim Holland-Letz, der mir
bei der statistischen Auswertung der Arbeit eine große Hilfe war.
Lebenslauf Persönliche Daten
Name: Susanne Brinkmann
Wohnort: Riemekestr. 78 in 33102 Paderborn
Tel.: 05251/6886625
Geburtsdatum/-ort: 08.06.1979 in Emsbüren
Familienstand: ledig
Schulischer Werdegang 1985-1989 Michael-Grundschule in Rheine
1989-1998 Emsland-Gymnasium in Rheine
Abschluss: Abitur
Studium Ab Oktober 1998 Humanmedizin an der
Ruhr-Universität Bochum August 2000 Ärztliche Vorprüfung
August 2001 Erstes Staatsexamen
September 2003 Zweites Staatsexamen
April 2005 Drittes Staatsexamen
Beruflicher Werdegang Ab Juni 2005 Assistenzärztin in der Kinderklinik des
St. Vincenz-Krankenhauses in
Paderborn